JP3929545B2 - Method for producing 3-acetyl-cyclopentanecarboxylic acid ester - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、農薬中間体等として有用な３−アセチル−シクロペンタンカルボン酸エステルの製造方法に関する。さらに詳しく言えば、３−アセチル−シクロペンタンカルボン酸エステルは、特開平7-82240号やヨーロッパ特許第338992号に 農薬の中間体として開示されているビシクロ［３．２．１］オクタン−２，４−ジオンの有用な合成中間体となり得る化合物であり、本発明はその工業的に有利な製造方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術及びその課題】
農薬の中間体として知られるビシクロ［３．２．１］オクタン−２，４−ジオンは工業的に合成が困難な化合物であり、有利な合成法が求められている。本発明で製造する３−アセチル−シクロペンタンカルボン酸エステルは公知な化合物であり、ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，４−ジオンの有用な合成中間体となり得る化合物であるが、この化合物についても工業的に有利な合成法は知られていない。
【０００３】
先行技術としては、例えば、１，３−シクロペンタンジカルボン酸無水物をモノエステル化し、次いでフリーのカルボン酸をクロル化して、得られた酸クロル体をＭｅＺｎＩと反応させケト・エステル体を製造する方法が開示されている（Ber., 69B, 1199-1206 (1936)）。しかしながら、この反応は収率が低く、工業 的に有利な方法とは言い難い。
従って、本発明の目的は３−アセチル−シクロペンタンカルボン酸エステルを工業的に有利な製造方法を提供せんとするものである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者等は、上記目的を達成するために鋭意検討した結果、入手容易であり、また製造も容易であるノルカンファーを出発原料として得られるメチレンノルカンファーを特定の条件で酸化開裂反応に付し、さらにアルコールでエステル化することにより３−アセチル−シクロペンタンカルボン酸エステルが効率よく得られることを確認して本発明を完成した。
【０００５】
すなわち、本発明は
１）メチレンノルカンファーを酸化開裂反応に付し、酸化開裂反応と同時あるいはこれに続いてアルコールと反応させることを特徴とする３−アセチル−シクロペンタンカルボン酸エステルの製造方法、
２）酸化剤として、過酸化水素、ペルオキソ硫酸及び有機過酸から選択される少なくとも１種類の酸化剤を用いて酸化開裂反応を行なう前記１に記載の方法、
３）酸の存在下に酸化開裂反応を行なう前記１〜２に記載の方法、及び
４）酸として硫酸、塩酸、リン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸及び酸性イオン交換樹脂から選択される少なくとも１種類の酸を使用する前記３に記載の方法を提供するものである。
【０００６】
次に本発明の方法を詳しく述べる。
本発明による３−アセチル−シクロペンタンカルボン酸エステルの製造は、
（１）メチレンノルカンファーをアルコール存在下に、酸化剤を用いて酸化開裂反応を行ない、１段階にて３−アセチル−シクロペンタンカルボン酸エステルを得る方法、あるいは
（２）メチレンノルカンファーを酸化剤を用いて酸化開裂反応を行ない、３−アセチル−シクロペンタンカルボン酸とし、次いでアルコールを用いてエステル化を行ない、３−アセチル−シクロペンタンカルボン酸エステルとする方法により行なうことができる。
【０００７】
本発明方法で使用する酸化剤としては、過酸化水素、有機過酸、ペルオキソ硫酸などを用いることができる。
過酸化水素は任意の濃度で用いることができるが、３０〜６０％の水溶液として使用するのが簡便である。有機過酸としては、例えば、過ギ酸、過酢酸、トリフルオロ過酢酸、過安息香酸、メタクロロ過安息香酸、モノペルオキシフタル酸など及びそれらの混合物が使用でき、またペルオキソ硫酸としては、例えばペルオキソ一硫酸、ペルオキソ二硫酸及びその塩等が使用できる。これら酸化剤の中では主に経済性から、過酸化水素、過酢酸、ペルオキソ硫酸を用いるのが好ましい。酸化剤の使用量は、メチレンノルカンファー１モルに対して１モル当量以上で反応させることができるが、副反応の点及び経済的な面から１〜５モル当量が好ましい。
【０００８】
これらの酸化剤は、市販のもの、合成したもの、あるいは反応系中で発生させたものを用いることができる。
反応系中で酸化剤を発生させるには、例えば硫酸酸性下にカルボン酸と過酸化水素を用いることにより有機過酸が得られ、また、硫酸と過酸化水素あるいはペルオキソ二硫酸塩を用いることによりペルオキソ硫酸が得られる。
【０００９】
上記酸化剤を調製する際に用いる過酸化水素の使用量は、メチレンノルカンファー１モルに対して１モル当量以上あればよいが、副反応及び経済面から１〜５モル当量が好ましい。有機過酸を調製する際に用いるカルボン酸は、メチレンノルカンファー１モルに対して0.01モル当量以上の触媒量でよいが、0.1〜５モル 当量が反応速度及び経済面から好ましい。硫酸の使用量は、0.01モル当量以上であるが、好ましくは0.1〜３モル当量である。また、同様にペルオキソ硫酸を調 製する際に用いる硫酸の使用は、0.01モル当量以上の触媒量でよいが、好ましくは0.1〜３モル当量である。
【００１０】
この酸化開裂反応は、酸の存在下及び非存在下に行なうことができるが、酸の存在下に行なうことが好ましい。酸としては、例えば酸化剤調製に用いた硫酸、酢酸などの酸を用いることができ、また塩酸、リン酸などの鉱酸類、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸などのスルホン酸類及び酸性イオン交換樹脂などを単独で、あるいは混合して用いることができる。酸の使用量は触媒量以上で用いることができるが、好ましくはメチレンノルカンファーに対し、0.1〜３ モル当量である。酸の非存在下では、反応が非常に遅くなるが酸化剤の使用量を増やすことにより反応させることができる。
【００１１】
この反応では、アルコールの存在下、１段階にて３−アセチル−シクロペンタンカルボン酸エステルを得ることもできるし、また先ず酸化剤にて酸化し３−アセチル−シクロペンタンカルボン酸とし、次いでアルコールを用いて適当な酸触媒の存在下にエステル化を行ない２段階で３−アセチル−シクロペンタンカルボン酸エステルを得ることもできる。
【００１２】
アルコールは、例えば、炭素数１〜４の低級アルキルアルコールなどを用いることができるが、これらに限定されるものではない。アルコールの使用量は、メチレンノルカンファー１モルに対して１モル当量以上で反応させることができるが、２〜１００モル当量が好ましい。
【００１３】
エステル化反応に用いる酸触媒は、酸化開裂反応時に用いた酸をそのまま用いることができ、また新たに加えてもよい。酸としては、例えば硫酸、塩酸、リン酸などの鉱酸類、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸などのスルホン酸類、酸性イオン交換樹脂などを単独で、あるいは混合して用いることができる。酸の使用量は触媒量以上で用いることができる。
【００１４】
１段階に反応を行なう際の反応温度は、酸化剤の種類等により異なるが、通常−４０〜１００℃の範囲であり、好ましくは０〜８０℃、さらに好ましくは０〜４５℃である。反応温度が低いと反応進行が遅く、高いと過酸自身の分解が生じたり、ラクトン体やジエステル体などの副生成物が生成し収率の低下につながる。反応は、原料ノルカンファーの消失をもって終了とするが、通常、反応時間は１〜２４時間である。
【００１５】
この反応は、無溶媒または溶媒の存在下で行なうことができる。溶媒としては、水のほか、酸化剤原料であるカルボン酸、エステル化剤であるアルコールを用いることができる。さらに、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素、ジクロロメタン、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素、酢酸メチル、酢酸エチルなどのエステル類などを含有する混合溶媒を使用することもできる。主に試薬の取扱い易さから、水／アルコール類系、水／酢酸／アルコール類系を用いるのが簡便である。
【００１６】
一方、２段階に反応を行なう揚合の１段階目の酸化反応時の反応温度は、前記１段階で行なう際の反応温度と同じ、通常−４０〜１００℃の範囲であり、好ましくは０〜８０℃である。反応温度が低いと反応の進行が遅く、高いと過酸自身の分解が生じたり、ラクトン体やジエステル体などの副生成物が生成し収率の低下につながる。反応は、原料ノルカンファーの消失をもって終了とするが、通常、反応時間は１〜２４時間である。
【００１７】
この反応は、無溶媒または溶媒の存在下で行なうことができる。溶媒としては、水のほか、酸化剤原料であるカルボン酸を用いることができる。さらに、へキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素、ジクロロメタン、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素、酢酸メチル、酢酸エチルなどのエステル類などを含有する混合溶媒を使用することもできる。主に試薬の取扱い易さから、水及び水／酢酸系を用いるのが簡便である。
【００１８】
１段目の反応で生成した３−アセチル−シクロペンタンカルボン酸はそのまま、あるいは常法にて単離後、アルコールを用いて適当な酸触媒存在下に行なう２段目のエステル化反応により、目的の３−アセチル−シクロペンタンカルボン酸エステルを得ることができる。反応温度は、通常−４０〜１００℃の範囲であり、好ましくは０〜８０℃である。反応時間は、反応温度により異なるが、好ましくは２４時間以内である。
【００１９】
この反応は、無溶媒または溶媒の存在下で行なうことができる。溶媒としては、エステル化剤であるアルコールを用いることが簡便である。さらに、へキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素、ジクロロメタン、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素、酢酸メチル、酢酸エチルなどのエステル類などを含有した混合溶媒も使用可能である。
【００２０】
１段階あるいは２段階で得られた３−アセチル−シクロペンタンカルボン酸エステルは、反応終了後、通常の分離、精製手段を適宜に採用することにより、高収率、高純度で得ることができる。
【００２１】
本発明の方法により得られる３−アセチル−シクロペンタンカルボン酸エステルからは、以下の反応工程式によって農薬の中間体として知られるビシクロ［３．２．１］オクタン−２，４−ジオンを製造することができる。
【００２２】
ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，４−ジオンは、３−アセチル−シクロペンタンカルボン酸エステルを塩基存在下に環化縮合することにより製造することができる。通常は、溶媒の存在下、塩基として金属アルコラート及び／または金属水素化物を用いて、加熱条件下に反応することができる。
【００２３】
塩基は、金属アルコラート及び金属水素化物などを用いることができる。例えば、金属アルコラートとしては、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラートなどがあり、金属水素化物としては、水素化カリウム、水素化ナトリウムなどがあるが、これらに限定されるものではない。中でも、特にナトリウムアルコラートのアルコール溶液を使用することが安全性及び操作の簡便性等の面から工業的に有利である。使用する塩基の量は、３−アセチル−シクロペンタンカルボン酸エステルの１モルに対して、通常１〜１０モル当量、望ましくは１〜３モル当量である。
【００２４】
前記反応は、通常溶媒の存在下で行なわれる。溶媒としては原料の３−アセチル−シクロペンタンカルボン酸エステル、反応試薬、生成物のビシクロ［３．２．１］オクタン−２，４−ジオンに不活性なものであればよく、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等のような芳香族炭化水素類；ヘキサン、シクロヘキサン等のような環状または非環状脂肪族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、エチレングリコールジメチルエーテル等のようなエーテル類；メタノール、エタノール、イソプロパノールのようなアルコール類；ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ピリジン等のような非プロトン性極性溶媒等が挙げられるが、必ずしもこれらに限定されるものではない。なお、前述の溶媒は単独で使用してもよいし、２種以上を混合して使用してもよい。
反応温度は、通常室温から２００℃、望ましくは６０〜１５０℃である。反応時間は、反応温度により異なるが、通常２４時間以内である。
生成したビシクロ［３．２．１］オクタン−２，４−ジオンは、通常の分離、精製手段により単離することができる。
【００２５】
上記の反応は、塩基の懸濁下に基質を滴下し、生成したビシクロ［３．２．１］オクタン−２，４−ジオンを塩として反応液中から析出させる方法により行なわれ、高収率、高純度で目的物を得ることができる。塩基の分散性、生成物の塩の溶解度等から、塩基としてナトリウムメチラートのメタノール溶液を用い、１〜１０％のジメチルホルムアミドを含有したトルエンを用いるのが好ましい。また、塩基のアルコール溶液として、あるいは反応生成物として混在するアルコールは、収率の低下につながるため、反応条件下、反応系外に留去することが望ましい。塩の溶解度の低い溶媒系を用いることにより、生成したビシクロ［３．２．１］オクタン−２，４−ジオンは、ナトリウム塩として反応液中より分離され、副反応を抑えることができるとともに、有機性不純物を取り除くことができる。このナトリウム塩は、水に溶解させ塩酸などの酸を加えて酸性とし、適当な有機溶媒を用いて抽出後、濃縮することにより、高純度でビシクロ［３．２．１］オクタン−２，４−ジオンを得ることができる。酸性度は、ｐＨ６以下であればよいが、ｐＨ１〜３が好ましい。抽出溶媒は、例えばヘキサン、シクロヘキサン、べンゼン、トルエンなどの炭化水素、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチル−ｔ−ブチルエーテルなどのエーテル類、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチルなどのエステル類を用いることができる。
【００２６】
本発明方法で出発原料として用いるメチレンノルカンファーは、ノルカンファーを原料として、２級アミン及び適当な酸の存在下にホルムアルデヒドと反応させ、生成する反応中間体を熱分解することにより得られることが知られているが、酸としてカルボン酸、特に酢酸を用いれば２段階目の熱分解反応を行なうことなく１工程でノルカンファーを効率よくメチレン化できる。
【００２７】
ホルムアルデヒドとしては、ホルマリン（ホルムアルデヒド水溶液）、ホルムアルデヒドガス、パラホルムアルデヒド（ホルムアルデヒド重合体）、トリオキサン（ホルムアルデヒド３量体）などの形で用いることができるが、ホルマリンを用いるのが簡便である。ノルカンファー１モルに対してホルムアルデヒドは１モル当量以上で反応させることができるが、好ましくは１〜３モル当量である。
【００２８】
２級アミンとしては、式ＮＨＲ1Ｒ2（式中、Ｒ1及びＲ2は同一でも異なっていてもよく、炭素原子１〜４個のアルキル基を表わす。）で示されるものの他、例えば、ピペリジン、ピロリジン、モルホリン、Ｎ−メチルピペラジン、ジエタノールアミン、メチルエタノールアミンなどを用いることができる。これらは単独であるいは２種以上で使用することができる。式ＮＨＲ1Ｒ2で示される２級アミンとしては、例えば、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジプロピルアミン、ジブチルアミン、ジイソプロピルアミン、ジイソブチルアミン、メチルエチルアミン、メチルプロピルアミン、メチルイソプロピルアミン、メチルブチルアミン、メチルイソブチルアミンなどが挙げられる。中でも、生成物の収率、中間体の未分解量、未反応原料の量、副生成物の量などから、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジプロピルアミン、ピロリジンが好ましく、特にジエチルアミンが最も優れた結果を与える。２級アミンの使用量はノルカンファー１モルに対して0.5〜 ５モル当量、好ましくは１〜３モル当量である。
【００２９】
反応は、無機酸及び／または有機カルボン酸の存在下に実施できる。無機酸としては通常は、塩酸、硫酸及びリン酸が用いられる。カルボン酸としては、例えば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、メトキシ酢酸、酪酸、シュウ酸、こはく酸、酒石酸、グルタル酸、アジピン酸、マレイン酸、フマル酸が挙げられる。前記のように酸としてカルボン酸を使用することにより付加反応及び分解反応が１工程で進行するため好ましい。特に好ましくは酢酸である。酸として塩酸などの無機酸を使用した場合には付加反応は進行するものの分解反応が進行しないため、高温で加熱するなどの分解工程が必要となる。
酸は触媒量以上で用いることができ、また溶媒としても用いることができるが、ノルカンファー１モルに対して１〜６モル当量、さらに好ましくは1.5〜３モ ル当量が反応成績及び経済的に有利であり好ましい。
【００３０】
反応は６０℃以上の温度で行なうが、好ましくは７０〜１３０℃、特に好ましくは８０〜１２０℃の温度である。温度が低いと反応が遅く、また高すぎると重合物などが増えるため好ましくない。
【００３１】
反応時間は、反応温度によって異なるが、0.5〜１０時間、好ましくは１〜５ 時間である。反応時間が短すぎると未反応原料が残り、長すぎると副生物が増える。
【００３２】
上記反応は、無溶媒、または溶媒の存在下で行なうことができる。溶媒としては、水のほか、上記カルボン酸を用いることができる。さらに有機溶剤、例えばへキサン、シクロへキサン、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素、ジクロロメタン、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノールなどのアルコール類、ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類などを含有した混合溶媒を用いることもできる。
【００３３】
生成したメチレンノルカンファーは、反応終了液に酸性水溶液を加え、適当な有機溶媒を用いて抽出後、濃縮することにより粗生成物として単離することができる。酸としては、塩酸、硫酸及びリン酸を使用することができる。酸の使用量は、２級アミンに対して0.1モル当量以上で良いが、好ましくは0.5〜３モル当量、最適には１〜２モル当量である。酸の量が少なすぎると、逆反応が起こり収率が低下する。
【００３４】
抽出溶媒は、例えばへキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチル−ｔ−ブチルエーテルなどのエーテル類、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチルなどのエステル類を用いることができる。この粗生成物は、そのまま本発明方法に係る次の反応に用いることができ、また蒸留精製も可能である（沸点６５℃／１１ｍｍＨｇ）。
【００３５】
反応はノルカンファーを酸の存在下、ホルムアルデヒドと２級アミンを加えて加熱することにより行なうことができ、具体的にはノルカンファーを酸の存在下、反応温度にてホルムアルデヒドと２級アミンを滴下するか、あるいはノルカンファーを酸及び２級アミンの存在下、反応温度にてホルムアルデヒドを滴下する。またその他にも予めホルムアルデヒド、２級アミン及び酸によりマンニッヒ塩基を調製し、これを反応温度でノルカンファー（溶液）に滴下し反応させることもできる。これらの場合、滴下はゆっくり行なうことが好ましく、１０分〜５時間、好ましくは１〜３時間程度かけて滴下する。これら滴下法によれば最小の反応剤量が実現できる。
【００３６】
この製造において使用する原料のノルカンファーは、市販されており、また公知の方法(J.Org.Chem., 45, p2030 (1980)，米国特許第3338972号など）で合成 することにより容易に入手できる。
【００３７】
【実施例】
以下、本発明を実施例及び参考例によつて段階的に説明するが、本発明は実施例のみに限定されるものではない。
【００３８】
参考例１：メチレンノルカンファーの合成Ａ
ノルカンファー２０ｇ（0.18モル）を滴下ロート、冷却管、温度計を備えた２００ｍｌ三つ口反応容器に入れ、3.5ｇ（0.06モル）の酢酸に溶かし、１００℃に昇温し撹拌しておき、そこへジエチルアミン２０ｇ（0.27モル）及び３７％ホルムアルデヒド水溶液22.5ｇ（0.27モル）を16.5ｇ（0.27モル）の酢酸に溶かした溶液を1.5時間かけて滴下した。滴下終了後、更にこの溶液を１００℃で１時間撹拌した。反応終了後、３０％硫酸水溶液４５ｇを添加し、更に水２００ｇを加えてジクロロメタン８０ｍｌで２回抽出を行ない、溶媒を留去することにより粗生成物20.1ｇを得た。収率は75.5％（純度83.2％）であった。
【００３９】
実施例１：メチル−３−アセチル−シクロペンタンカルボキシレートの合成Ａ
３０％過酸化水素水溶液20.4ｇ（0.18モル）を滴下ロート、温度計を備えた２００ｍｌ三つ口反応容器に入れ、冷却・撹拌下９５％濃硫酸16.8ｇ（0.16モル）を内温１５℃を超えないように２０分かけて滴下した。滴下終了後、メチレンノルカンファー20.0ｇ（0.16モル）をメタノール５０ｇに溶解したものを内温１５℃以下に保ちながら、1.5時間かけて滴下した。滴下終了後、室温にて２時間撹拌し反応を行なった。反応終了後、水１００ｇを加えてジクロロメタン１００ｍｌで３回抽出を行なった。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水で洗浄し、溶媒を留去することにより粗生成物24.5ｇを得た。収率は８８％（純度９５％）であった。
【００４０】
実施例２：メチル−３−アセチル−シクロペンタンカルボキシレートの合成Ｂ
３０％過酸化水素水溶液20.4ｇ（0.18モル）を滴下ロート、温度計を備えた２００ｍｌ三つ口反応容器に入れ、冷却、撹拌下、３６％塩酸18.3ｇ（0.18モル）を内温２０℃を越えないように２０分かけて滴下した。滴下終了後、メチレンノルカンファー20.0ｇ（0.16モル）をメタノール５０ｇに溶解したものを内温２０℃程度に保ちながら１時間かけて滴下した。滴下終了後、室温にて１８時間反応を行なった。反応終了後、反応液をガスクロマトグラフィーで調べたところ目的物は７４％生成していた。
【００４１】
実施例３：メチル−３−アセチル−シクロペンタンカルボキシレートの合成Ｃ
３０％過酸化水素水溶液20.4ｇ（0.18モル）を滴下ロート、温度計を備えた２００ｍｌ三つ口反応容器に入れ、メタノール２５ｇを加えた。その後、冷却、撹拌下、ｐ−トルエンスルホン酸・１水和物31.1ｇ（0.16モル）を内温２０℃を越えないように加えた。ここに、メチレンノルカンファー20.0ｇ（0.16モル）をメタノール２５ｇに溶解したものを内温２０℃程度に保ちながら１時間かけて滴下した。滴下終了後、室温にて１８時間反応を行なった。反応終了後、反応液をガスクロマトグラフィーで調べたところ目的物は９０％生成していた。
【００４２】
実施例４：メチル−３−アセチル−シクロペンタンカルボキシレートの合成Ｄ
メチレンノルカンファー10.0ｇ（0.082モル）を滴下ロート、温度計を備えた１００ｍｌ三つ口反応容器に入れ、室温で酢酸4.92ｇ（0.082モル）及び28.2％硫酸水溶液28.5ｇ（0.082モル）を加えた。その後、撹拌下３０％過酸化水素水溶液10.2ｇ（0.090モル）を内温４０℃を超えないように３５分かけて滴下した。滴下終了後、水浴にて内温４０℃以下に保ちながら３時間撹拌し反応を行なった。反応終了後、水５０ｇを加えて１，２−ジクロロエタン１００ｍｌで３回抽出を行なった。抽出液を１００ｍｌまでに濃縮し、メタノール7.9ｇ（0.25モル）及び触媒量の濃硫酸を加え、９０℃で２時間撹拌還流し反応を行なった。反応終了後、水１００ｇを加えて分液し、さらに水層を１，２−ジクロロエタン５０ｍｌで２回抽出した。有機層を集めて飽和食塩水で洗浄し、溶媒を留去することにより粗生成物12.9ｇを得た。収率は９３％（純度９５％）であった。
【００４３】
実施例５：メチル−３−アセチル−シクロペンタンカルボキシレートの合成Ｅ
エステル化の際に酸触媒として触媒量のｐ−トルエンスルホン酸を用いて、実施例２と同様に反応を行ない、後処理を行なうことにより粗生成物11.9ｇを得た。収率は８６％（純度９３％）であった。
【００４４】
実施例６：３−アセチル−シクロペンタンカルボン酸の合成
メチレンノルカンファー20.0ｇ（0.16モル）を滴下ロート、温度計を備えた２００ｍｌ三つ口反応容器に入れ、冷却、撹拌下、３０％過酸化水素水溶液92.8％（0.82モル）を内温２０℃に保ちながら１時間かけて滴下した。滴下終了後、室温にて１０日間反応を行なった。反応液をガスクロマトグラフィーで調べたところ３−アセチル−シクロペンタンカルボン酸が６０％生成していた。
【００４５】
参考例２：ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，４−ジオンの合成Ａ
卜ルエン９５ｍｌ及びジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）５ｍｌを脱水反応装置、滴下ロート、温度計を備えた３００ｍｌ三つ口反応容器に入れ、１１０℃に昇温した。この５％ＤＭＦ／トルエン溶液中に加熱撹拌下、ナトリウムメチラートの２８％メ夕ノール溶液17.0ｇ（0.088モル）を３０分かけて滴下した。メタノールを含めた溶液２０ｍｌを留去した後、実施例４の方法で合成したメチル−３−アセチル−シクロペンタンカルボキシレート10.0ｇ（0.059モル）を５％ＤＭＦ／トルエン２０ｍｌに溶解したものを３０分かけて滴下した。さらに溶液１０ｍｌを留去した後、２時間撹拌還流し反応を行なった。反応終了後、反応溶液をろ過し、ろ過物を氷水３００ｍｌに溶解した。３規定の塩酸水溶液にて溶液中のｐＨを２〜３に調整し、酢酸エチル２００ｍｌで３回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去することにより粗生成物7.2ｇを淡黄色結晶として得た。収率は８９％（純度９８％）であった。
【００４６】
参考例３：ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，４−ジオンの合成Ｂ
卜ルエン１５ｍｌ及び６０％水素化ナトリウム0.82ｇ（0.021モル）を脱水反応装置、滴下ロート、温度計を備えた１００ｍｌ三つ口反応容器に入れ、１３０℃に昇温した。加熱撹拌下、メチル−３−アセチル−シクロペンタンカルボキシレー卜2.5ｇ（0.015モル）をトルエン５ｍｌに溶解したものを３０分かけて滴下した。メタノールを含めた溶液５ｍｌを留去した後、１６時間撹拌還流し反応を行なった。反応終了後、反応溶液を濃縮し、３規定の塩酸水溶液を加えて過剰の水素化ナ卜リウムを分解し、ジクロロメタン５０ｍｌで３回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去することにより粗生成物1.9ｇを淡黄色結晶として得た。収率は９２％（純度９８％）であった。
【００４７】
【発明の効果】
本発明の方法によれば、入手容易なノルカンファーを出発原料として、安価で取扱いが比較的容易な過酸化水素、ペルオキソ硫酸及び有機過酸などの試薬を使用し、１ポットの反応で収率よく、農薬中間体等として有用な３−アセチル−シクロペンタンカルボン酸エステルを製造することができる。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a method for producing 3-acetyl-cyclopentanecarboxylic acid ester useful as an agrochemical intermediate or the like. More specifically, 3-acetyl-cyclopentanecarboxylic acid ester is bicyclo [3.2.1] octane-2, which is disclosed as an intermediate for agricultural chemicals in JP-A-7-82240 and European Patent No. 338992. It is a compound that can be a useful synthetic intermediate of 4-dione, and the present invention relates to an industrially advantageous production method thereof.
[0002]
[Prior art and problems]
Bicyclo [3.2.1] octane-2,4-dione, known as an intermediate for agricultural chemicals, is a compound that is difficult to synthesize industrially, and an advantageous synthesis method is required. The 3-acetyl-cyclopentanecarboxylic acid ester produced in the present invention is a known compound and can be a useful synthetic intermediate of bicyclo [3.2.1] octane-2,4-dione. There is no known industrially advantageous synthesis method for compounds.
[0003]
As a prior art, for example, 1,3-cyclopentanedicarboxylic anhydride is monoesterified, then free carboxylic acid is chlorinated, and the resulting acid chloride is reacted with MeZnI to produce a keto ester. A method is disclosed (Ber., 69B, 1199-1206 (1936)). However, this reaction has a low yield and is not an industrially advantageous method.
Accordingly, an object of the present invention is to provide an industrially advantageous method for producing 3-acetyl-cyclopentanecarboxylic acid ester.
[0004]
[Means for Solving the Problems]
As a result of diligent studies to achieve the above object, the present inventors attached methylene norcamphor obtained from norcamphor, which is easily available and easy to manufacture, to an oxidative cleavage reaction under specific conditions. Further, the present invention was completed by confirming that 3-acetyl-cyclopentanecarboxylic acid ester was efficiently obtained by esterification with alcohol.
[0005]
That is, the present invention
1) A process for producing 3-acetyl-cyclopentanecarboxylic acid ester, which comprises subjecting methylene norcamphor to an oxidative cleavage reaction and reacting with an alcohol simultaneously with or subsequent to the oxidative cleavage reaction,
2) The method according to 1 above, wherein the oxidative cleavage reaction is performed using at least one oxidant selected from hydrogen peroxide, peroxosulfuric acid and organic peracid as the oxidant,
3) The method according to the above 1-2, wherein the oxidative cleavage reaction is carried out in the presence of an acid, and
4) The method according to 3 above, wherein at least one acid selected from sulfuric acid, hydrochloric acid, phosphoric acid, p-toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid and acidic ion exchange resin is used as the acid.
[0006]
Next, the method of the present invention will be described in detail.
The production of 3-acetyl-cyclopentanecarboxylic acid ester according to the present invention comprises:
(1) A method in which methylene norcamphor is subjected to an oxidative cleavage reaction using an oxidizing agent in the presence of alcohol to obtain 3-acetyl-cyclopentanecarboxylic acid ester in one step, or
(2) A method in which methylene norcamphor is subjected to an oxidative cleavage reaction using an oxidizing agent to give 3-acetyl-cyclopentanecarboxylic acid, and then esterified using alcohol to give 3-acetyl-cyclopentanecarboxylic acid ester. Can be performed.
[0007]
As the oxidizing agent used in the method of the present invention, hydrogen peroxide, organic peracid, peroxosulfuric acid and the like can be used.
Hydrogen peroxide can be used at any concentration, but it is convenient to use it as a 30-60% aqueous solution. As the organic peracid, for example, performic acid, peracetic acid, trifluoroperacetic acid, perbenzoic acid, metachloroperbenzoic acid, monoperoxyphthalic acid, and the like, and mixtures thereof can be used. Sulfuric acid, peroxodisulfuric acid and salts thereof can be used. Among these oxidizing agents, it is preferable to use hydrogen peroxide, peracetic acid, and peroxosulfuric acid mainly from the viewpoint of economy. The amount of the oxidizing agent used can be reacted at 1 molar equivalent or more with respect to 1 mole of methylene norcamphor, but 1 to 5 molar equivalents are preferable from the viewpoint of side reactions and economical aspects.
[0008]
As these oxidizing agents, commercially available ones, synthesized ones, or ones generated in a reaction system can be used.
In order to generate an oxidizing agent in the reaction system, for example, an organic peracid can be obtained by using carboxylic acid and hydrogen peroxide under sulfuric acid acidity, and by using sulfuric acid and hydrogen peroxide or peroxodisulfate. Peroxosulfuric acid is obtained.
[0009]
Although the usage-amount of hydrogen peroxide used when preparing the said oxidizing agent should just be 1 molar equivalent or more with respect to 1 mol of methylene norcamphors, 1-5 molar equivalent is preferable from a side reaction and an economical surface. The carboxylic acid used in preparing the organic peracid may be a catalyst amount of 0.01 molar equivalent or more with respect to 1 mole of methylene norcamphor, but 0.1 to 5 molar equivalents are preferable from the viewpoint of reaction rate and economy. Although the usage-amount of a sulfuric acid is 0.01 molar equivalent or more, Preferably it is 0.1-3 molar equivalent. Similarly, the use of sulfuric acid for preparing peroxosulfuric acid may be a catalyst amount of 0.01 molar equivalent or more, but preferably 0.1 to 3 molar equivalent.
[0010]
This oxidative cleavage reaction can be performed in the presence and absence of an acid, but is preferably performed in the presence of an acid. As the acid, for example, acids such as sulfuric acid and acetic acid used for the preparation of the oxidizing agent can be used, and mineral acids such as hydrochloric acid and phosphoric acid, sulfonic acids such as p-toluenesulfonic acid and benzenesulfonic acid, and acidic ion exchange can be used. Resins and the like can be used alone or in combination. The acid can be used in an amount greater than or equal to the catalyst amount, but is preferably 0.1 to 3 molar equivalents relative to methylene norcamphor. In the absence of acid, the reaction is very slow, but the reaction can be carried out by increasing the amount of oxidizing agent used.
[0011]
In this reaction, 3-acetyl-cyclopentanecarboxylic acid ester can be obtained in one step in the presence of alcohol, or first oxidized with an oxidizing agent to give 3-acetyl-cyclopentanecarboxylic acid, and then alcohol is converted to It is also possible to carry out esterification in the presence of a suitable acid catalyst to obtain 3-acetyl-cyclopentanecarboxylic acid ester in two steps.
[0012]
As the alcohol, for example, a lower alkyl alcohol having 1 to 4 carbon atoms can be used, but the alcohol is not limited thereto. The amount of alcohol used can be reacted at 1 molar equivalent or more with respect to 1 mole of methylene norcamphor, but is preferably 2 to 100 molar equivalents.
[0013]
As the acid catalyst used in the esterification reaction, the acid used in the oxidative cleavage reaction can be used as it is, or it may be newly added. As the acid, for example, mineral acids such as sulfuric acid, hydrochloric acid and phosphoric acid, sulfonic acids such as p-toluenesulfonic acid and benzenesulfonic acid, acidic ion exchange resins and the like can be used alone or in combination. The acid can be used in an amount greater than the amount of catalyst.
[0014]
The reaction temperature for carrying out the reaction in one stage varies depending on the kind of the oxidizing agent and the like, but is usually in the range of -40 to 100 ° C, preferably 0 to 80 ° C, more preferably 0 to 45 ° C. When the reaction temperature is low, the progress of the reaction is slow. When the reaction temperature is high, decomposition of the peracid itself occurs, or by-products such as a lactone form and a diester form are formed, leading to a decrease in yield. The reaction is terminated when the raw material norcamphor disappears, but the reaction time is usually 1 to 24 hours.
[0015]
This reaction can be carried out without solvent or in the presence of a solvent. As a solvent, in addition to water, carboxylic acid as an oxidant raw material and alcohol as an esterifying agent can be used. Furthermore, a mixed solvent containing hydrocarbons such as hexane, cyclohexane, benzene and toluene, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and dichloroethane, and esters such as methyl acetate and ethyl acetate can also be used. From the viewpoint of easy handling of the reagent, it is convenient to use a water / alcohol system or a water / acetic acid / alcohol system.
[0016]
On the other hand, the reaction temperature during the oxidation reaction in the first stage of the synthesis in which the reaction is performed in two stages is the same as the reaction temperature in the first stage, usually in the range of −40 to 100 ° C., preferably 0 to 0 ° C. 80 ° C. When the reaction temperature is low, the progress of the reaction is slow, while when the reaction temperature is high, decomposition of the peracid itself occurs, or by-products such as lactone and diester are formed, leading to a decrease in yield. The reaction is terminated when the raw material norcamphor disappears, but the reaction time is usually 1 to 24 hours.
[0017]
This reaction can be carried out without solvent or in the presence of a solvent. As a solvent, carboxylic acid which is an oxidizing agent raw material can be used in addition to water. Furthermore, a mixed solvent containing hydrocarbons such as hexane, cyclohexane, benzene and toluene, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and dichloroethane, and esters such as methyl acetate and ethyl acetate can also be used. It is convenient to use water and water / acetic acid system mainly because of easy handling of the reagent.
[0018]
The 3-acetyl-cyclopentanecarboxylic acid produced in the first-stage reaction is used as it is or after isolation by a conventional method, by the second-stage esterification reaction carried out in the presence of an appropriate acid catalyst using alcohol. Of 3-acetyl-cyclopentanecarboxylic acid ester can be obtained. The reaction temperature is usually in the range of −40 to 100 ° C., preferably 0 to 80 ° C. The reaction time varies depending on the reaction temperature, but is preferably within 24 hours.
[0019]
This reaction can be carried out without solvent or in the presence of a solvent. As the solvent, it is convenient to use an alcohol which is an esterifying agent. Furthermore, a mixed solvent containing hydrocarbons such as hexane, cyclohexane, benzene and toluene, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and dichloroethane, and esters such as methyl acetate and ethyl acetate can also be used.
[0020]
The 3-acetyl-cyclopentanecarboxylic acid ester obtained in one or two steps can be obtained in high yield and high purity by appropriately employing normal separation and purification means after completion of the reaction.
[0021]
From 3-acetyl-cyclopentanecarboxylic acid ester obtained by the method of the present invention, bicyclo [3.2.1] octane-2,4-dione known as an intermediate of agricultural chemicals is produced by the following reaction process formula. be able to.
[0022]
Bicyclo [3.2.1] octane-2,4-dione can be produced by cyclocondensation of 3-acetyl-cyclopentanecarboxylic acid ester in the presence of a base. Usually, the reaction can be performed under heating conditions using a metal alcoholate and / or a metal hydride as a base in the presence of a solvent.
[0023]
As the base, metal alcoholates and metal hydrides can be used. For example, examples of the metal alcoholate include sodium methylate and sodium ethylate, and examples of the metal hydride include potassium hydride and sodium hydride, but are not limited thereto. In particular, it is industrially advantageous to use an alcohol solution of sodium alcoholate in terms of safety and ease of operation. The amount of the base to be used is usually 1 to 10 molar equivalents, preferably 1 to 3 molar equivalents with respect to 1 mol of 3-acetyl-cyclopentanecarboxylic acid ester.
[0024]
The reaction is usually performed in the presence of a solvent. Any solvent may be used as long as it is inert to the raw material 3-acetyl-cyclopentanecarboxylic acid ester, the reaction reagent, and the product bicyclo [3.2.1] octane-2,4-dione. , Aromatic hydrocarbons such as xylene, etc .; cyclic or acyclic aliphatic hydrocarbons such as hexane, cyclohexane, etc .; ethers such as dioxane, tetrahydrofuran, ethylene glycol dimethyl ether, etc .; like methanol, ethanol, isopropanol Aprotic polar solvents such as dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, pyridine and the like, but are not necessarily limited thereto. In addition, the above-mentioned solvent may be used independently, and 2 or more types may be mixed and used for it.
The reaction temperature is usually from room temperature to 200 ° C, preferably 60 to 150 ° C. The reaction time varies depending on the reaction temperature, but is usually within 24 hours.
The produced bicyclo [3.2.1] octane-2,4-dione can be isolated by ordinary separation and purification means.
[0025]
The above reaction is carried out by a method in which a substrate is added dropwise in a suspension of a base and the produced bicyclo [3.2.1] octane-2,4-dione is precipitated as a salt from the reaction solution, resulting in a high yield. The target product can be obtained with high purity. From the viewpoint of dispersibility of the base, solubility of the salt of the product, etc., it is preferable to use a methanol solution of sodium methylate as the base and use toluene containing 1 to 10% dimethylformamide. In addition, alcohol mixed as a base alcohol solution or as a reaction product leads to a decrease in yield, so it is desirable to distill out of the reaction system under reaction conditions. By using a solvent system having low salt solubility, the generated bicyclo [3.2.1] octane-2,4-dione is separated from the reaction solution as a sodium salt, and side reactions can be suppressed. Organic impurities can be removed. This sodium salt is dissolved in water, acidified by adding an acid such as hydrochloric acid, extracted with an appropriate organic solvent, and concentrated to give a highly pure bicyclo [3.2.1] octane-2,4. -Diones can be obtained. The acidity may be pH 6 or less, but is preferably pH 1 to 3. Examples of the extraction solvent include hydrocarbons such as hexane, cyclohexane, benzene, and toluene, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, and dichloroethane, ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, and methyl-t-butyl ether, methyl acetate, and acetic acid. Esters such as ethyl and butyl acetate can be used.
[0026]
The methylene norcamphor used as a starting material in the method of the present invention can be obtained by reacting formaldehyde in the presence of a secondary amine and an appropriate acid using norcamphor as a starting material, and thermally decomposing the resulting reaction intermediate. As is known, if carboxylic acid, particularly acetic acid, is used as the acid, norcamphor can be efficiently methyleneated in one step without performing the second stage thermal decomposition reaction.
[0027]
Formaldehyde can be used in the form of formalin (formaldehyde aqueous solution), formaldehyde gas, paraformaldehyde (formaldehyde polymer), trioxane (formaldehyde trimer), etc., but it is convenient to use formalin. Although formaldehyde can be reacted at 1 molar equivalent or more with respect to 1 mol of norcamphor, it is preferably 1 to 3 molar equivalents.
[0028]
Secondary amines include the formula NHR 1 R 2 (Wherein R 1 And R 2 May be the same or different and each represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms. For example, piperidine, pyrrolidine, morpholine, N-methylpiperazine, diethanolamine, methylethanolamine and the like can be used. These can be used alone or in combination of two or more. Formula NHR 1 R 2 Examples of the secondary amine represented by the formula include dimethylamine, diethylamine, dipropylamine, dibutylamine, diisopropylamine, diisobutylamine, methylethylamine, methylpropylamine, methylisopropylamine, methylbutylamine, and methylisobutylamine. . Among them, dimethylamine, diethylamine, dipropylamine, and pyrrolidine are preferred from the product yield, the amount of undecomposed intermediates, the amount of unreacted raw materials, and the amount of by-products. give. The amount of secondary amine used is 0.5 to 5 molar equivalents, preferably 1 to 3 molar equivalents per mole of norcamphor.
[0029]
The reaction can be carried out in the presence of an inorganic acid and / or an organic carboxylic acid. As the inorganic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid and phosphoric acid are usually used. Examples of the carboxylic acid include formic acid, acetic acid, propionic acid, trifluoroacetic acid, methoxyacetic acid, butyric acid, oxalic acid, succinic acid, tartaric acid, glutaric acid, adipic acid, maleic acid, and fumaric acid. As described above, the use of carboxylic acid as the acid is preferable because the addition reaction and the decomposition reaction proceed in one step. Particularly preferred is acetic acid. When an inorganic acid such as hydrochloric acid is used as the acid, the addition reaction proceeds, but the decomposition reaction does not proceed, so a decomposition step such as heating at a high temperature is required.
The acid can be used in a catalytic amount or more, and can also be used as a solvent. However, 1 to 6 molar equivalents, more preferably 1.5 to 3 molar equivalents, per mole of norcamphor is preferable in terms of reaction performance and economy. Advantageous and preferred.
[0030]
The reaction is carried out at a temperature of 60 ° C. or higher, preferably 70 to 130 ° C., particularly preferably 80 to 120 ° C. If the temperature is low, the reaction is slow, and if it is too high, the amount of polymer is increased, which is not preferable.
[0031]
The reaction time varies depending on the reaction temperature, but is 0.5 to 10 hours, preferably 1 to 5 hours. If the reaction time is too short, unreacted raw materials remain, and if it is too long, by-products increase.
[0032]
The above reaction can be carried out without solvent or in the presence of a solvent. As the solvent, in addition to water, the above carboxylic acid can be used. Furthermore, organic solvents such as hydrocarbons such as hexane, cyclohexane, benzene and toluene, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and dichloroethane, alcohols such as methanol, ethanol, propanol and isopropanol, ethers such as dioxane and tetrahydrofuran, etc. A mixed solvent containing can also be used.
[0033]
The produced methylene norcamphor can be isolated as a crude product by adding an acidic aqueous solution to the reaction completion liquid, extracting with an appropriate organic solvent, and concentrating. As the acid, hydrochloric acid, sulfuric acid and phosphoric acid can be used. The amount of the acid used may be 0.1 molar equivalent or more with respect to the secondary amine, but is preferably 0.5 to 3 molar equivalent, and most preferably 1 to 2 molar equivalent. If the amount of acid is too small, a reverse reaction occurs and the yield decreases.
[0034]
Examples of the extraction solvent include hydrocarbons such as hexane, cyclohexane, benzene, and toluene, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, and dichloroethane, ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, and methyl-t-butyl ether, methyl acetate, and acetic acid. Esters such as ethyl and butyl acetate can be used. This crude product can be used as it is in the next reaction according to the method of the present invention, and can be purified by distillation (boiling point 65 ° C./11 mmHg).
[0035]
The reaction can be carried out by heating norcamphor in the presence of an acid by adding formaldehyde and a secondary amine, and specifically, adding norcamphor in the presence of an acid and dropping the formaldehyde and the secondary amine at the reaction temperature. Alternatively, formaldehyde is added dropwise to norcamphor at the reaction temperature in the presence of an acid and a secondary amine. In addition, a Mannich base can be prepared in advance with formaldehyde, a secondary amine and an acid, and dropped into norcamphor (solution) at the reaction temperature to be reacted. In these cases, the dropping is preferably carried out slowly, and is dropped over a period of 10 minutes to 5 hours, preferably about 1 to 3 hours. According to these dropping methods, the minimum amount of the reactant can be realized.
[0036]
The raw material norcamphor used in this production is commercially available, and a known method (J. Org. Chem., 45 , p2030 (1980), US Pat. No. 3,338,972) and the like.
[0037]
【Example】
EXAMPLES Hereinafter, although this invention is demonstrated in steps according to an Example and a reference example, this invention is not limited only to an Example.
[0038]
Reference Example 1: Synthesis of methylene norcamphor A
20 g (0.18 mol) of norcamphor was placed in a 200 ml three-necked reaction vessel equipped with a dropping funnel, a condenser, and a thermometer, dissolved in 3.5 g (0.06 mol) of acetic acid, heated to 100 ° C. and stirred. A solution prepared by dissolving 20 g (0.27 mol) of diethylamine and 22.5 g (0.27 mol) of 37% aqueous formaldehyde in 16.5 g (0.27 mol) of acetic acid was added dropwise over 1.5 hours. After completion of dropping, the solution was further stirred at 100 ° C. for 1 hour. After completion of the reaction, 45 g of 30% aqueous sulfuric acid was added, 200 g of water was further added, extraction was performed twice with 80 ml of dichloromethane, and the solvent was distilled off to obtain 20.1 g of a crude product. The yield was 75.5% (purity 83.2%).
[0039]
Example 1: Synthesis A of methyl-3-acetyl-cyclopentanecarboxylate A
Add 20.4 g (0.18 mol) of 30% aqueous hydrogen peroxide solution to a 200 ml three-necked reaction vessel equipped with a dropping funnel and thermometer, and cool and stir 16.8 g (0.16 mol) of 95% concentrated sulfuric acid at an internal temperature of 15 ° C. It was dripped over 20 minutes so that it might not exceed. After completion of the dropwise addition, methylene norcamphor 20.0 g (0.16 mol) dissolved in 50 g of methanol was added dropwise over 1.5 hours while maintaining the internal temperature at 15 ° C. or lower. After completion of the dropwise addition, the reaction was performed by stirring at room temperature for 2 hours. After completion of the reaction, 100 g of water was added and extraction was performed 3 times with 100 ml of dichloromethane. The organic layer was washed with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and water, and the solvent was distilled off to obtain 24.5 g of a crude product. The yield was 88% (purity 95%).
[0040]
Example 2: Synthesis B of methyl-3-acetyl-cyclopentanecarboxylate B
Add 20.4 g (0.18 mol) of 30% aqueous hydrogen peroxide solution to a 200 ml three-necked reaction vessel equipped with a dropping funnel and thermometer, and cool and stir, 18.3 g (0.18 mol) of 36% hydrochloric acid at an internal temperature of 20 ° C. It was added dropwise over 20 minutes so as not to exceed. After completion of the dropwise addition, a solution of 20.0 g (0.16 mol) of methylene norcamphor in 50 g of methanol was added dropwise over 1 hour while maintaining the internal temperature at about 20 ° C. After completion of the dropping, the reaction was performed at room temperature for 18 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was examined by gas chromatography. As a result, 74% of the target product was produced.
[0041]
Example 3: Synthesis C of methyl-3-acetyl-cyclopentanecarboxylate C
20.4 g (0.18 mol) of a 30% aqueous hydrogen peroxide solution was placed in a 200 ml three-necked reaction vessel equipped with a dropping funnel and a thermometer, and 25 g of methanol was added. Thereafter, 31.1 g (0.16 mol) of p-toluenesulfonic acid monohydrate was added with cooling and stirring so that the internal temperature did not exceed 20 ° C. A solution prepared by dissolving 20.0 g (0.16 mol) of methylene norcamphor in 25 g of methanol was added dropwise over 1 hour while maintaining the internal temperature at about 20 ° C. After completion of the dropping, the reaction was performed at room temperature for 18 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was examined by gas chromatography. As a result, 90% of the target product was produced.
[0042]
Example 4: Synthesis D of methyl-3-acetyl-cyclopentanecarboxylate D
Methylene norcamphor (10.0 g, 0.082 mol) was placed in a 100 ml three-necked reaction vessel equipped with a dropping funnel and thermometer, and 4.92 g (0.082 mol) of acetic acid and 28.5 g (0.082 mol) of 28.2% aqueous sulfuric acid were added at room temperature. . Thereafter, 10.2 g (0.090 mol) of a 30% aqueous hydrogen peroxide solution was added dropwise over 35 minutes with stirring so that the internal temperature did not exceed 40 ° C. After completion of the dropping, the reaction was carried out by stirring for 3 hours while keeping the internal temperature at 40 ° C. or lower in a water bath. After completion of the reaction, 50 g of water was added and extraction was performed 3 times with 100 ml of 1,2-dichloroethane. The extract was concentrated to 100 ml, 7.9 g (0.25 mol) of methanol and a catalytic amount of concentrated sulfuric acid were added, and the mixture was stirred and refluxed at 90 ° C. for 2 hours to carry out the reaction. After completion of the reaction, 100 g of water was added for liquid separation, and the aqueous layer was extracted twice with 50 ml of 1,2-dichloroethane. The organic layer was collected and washed with saturated brine, and the solvent was distilled off to obtain 12.9 g of a crude product. The yield was 93% (purity 95%).
[0043]
Example 5: Synthesis E of methyl-3-acetyl-cyclopentanecarboxylate E
In the esterification, a catalytic amount of p-toluenesulfonic acid was used as an acid catalyst, and the reaction was carried out in the same manner as in Example 2, followed by post-treatment to obtain 11.9 g of a crude product. The yield was 86% (purity 93%).
[0044]
Example 6: Synthesis of 3-acetyl-cyclopentanecarboxylic acid
20.0 g (0.16 mol) of methylene norcamphor was placed in a 200 ml three-necked reaction vessel equipped with a dropping funnel and thermometer, and 92.8% (0.82 mol) of 30% aqueous hydrogen peroxide was brought to an internal temperature of 20 ° C. with cooling and stirring. It was dripped over 1 hour, keeping. After completion of dropping, the reaction was carried out at room temperature for 10 days. When the reaction solution was examined by gas chromatography, 60% 3-acetyl-cyclopentanecarboxylic acid was produced.
[0045]
Reference Example 2: Synthesis A of bicyclo [3.2.1] octane-2,4-dione A
95 ml of ruene and 5 ml of dimethylformamide (DMF) were placed in a 300 ml three-necked reaction vessel equipped with a dehydration reactor, a dropping funnel and a thermometer, and the temperature was raised to 110 ° C. To this 5% DMF / toluene solution, 17.0 g (0.088 mol) of a 28% methanol solution of sodium methylate was added dropwise over 30 minutes with stirring. After distilling off 20 ml of the solution containing methanol, a solution of 10.0 g (0.059 mol) of methyl-3-acetyl-cyclopentanecarboxylate synthesized by the method of Example 4 in 20 ml of 5% DMF / toluene was obtained for 30 minutes. It was dripped over. Further, 10 ml of the solution was distilled off, and the reaction was carried out by stirring and refluxing for 2 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was filtered, and the filtrate was dissolved in 300 ml of ice water. The pH of the solution was adjusted to 2 to 3 with a 3N aqueous hydrochloric acid solution, and extracted three times with 200 ml of ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and then the solvent was distilled off to obtain 7.2 g of a crude product as pale yellow crystals. The yield was 89% (purity 98%).
[0046]
Reference Example 3: Synthesis B of bicyclo [3.2.1] octane-2,4-dione
15 ml of sodium ruene and 0.82 g (0.021 mol) of 60% sodium hydride were placed in a 100 ml three-necked reaction vessel equipped with a dehydration reactor, a dropping funnel and a thermometer, and the temperature was raised to 130 ° C. A solution prepared by dissolving 2.5 g (0.015 mol) of methyl-3-acetyl-cyclopentanecarboxylate in 5 ml of toluene was added dropwise over 30 minutes with stirring. After distilling off 5 ml of the solution containing methanol, the reaction was carried out by stirring and refluxing for 16 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was concentrated, 3N aqueous hydrochloric acid was added to decompose excess sodium hydride, and the mixture was extracted 3 times with 50 ml of dichloromethane. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and the solvent was distilled off to obtain 1.9 g of a crude product as pale yellow crystals. The yield was 92% (purity 98%).
[0047]
【The invention's effect】
According to the method of the present invention, an easily available norcamphor is used as a starting material, and reagents such as hydrogen peroxide, peroxosulfuric acid and organic peracid, which are inexpensive and relatively easy to handle, are used, and the yield is obtained in one pot reaction. Well, 3-acetyl-cyclopentanecarboxylic acid ester useful as an agrochemical intermediate or the like can be produced.
Claims (4)
Priority Applications (1)
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| JP07212597A JP3929545B2 (en) | 1997-03-25 | 1997-03-25 | Method for producing 3-acetyl-cyclopentanecarboxylic acid ester |
Applications Claiming Priority (1)
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| JP07212597A JP3929545B2 (en) | 1997-03-25 | 1997-03-25 | Method for producing 3-acetyl-cyclopentanecarboxylic acid ester |
Publications (2)
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