EP1244707A1 - Antibodies against signal regulator proteins - Google Patents

Antibodies against signal regulator proteins

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Publication number
EP1244707A1
EP1244707A1 EP00979567A EP00979567A EP1244707A1 EP 1244707 A1 EP1244707 A1 EP 1244707A1 EP 00979567 A EP00979567 A EP 00979567A EP 00979567 A EP00979567 A EP 00979567A EP 1244707 A1 EP1244707 A1 EP 1244707A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
deposit
sirp
international
cells
date
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP00979567A
Other languages
German (de)
French (fr)
Inventor
Hans-Jörg BÜHRING
Axel Ullrich
Zhengjun Chen
Charles Cant
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Eberhard Karls Universitaet Tuebingen
Max Planck Gesellschaft zur Foerderung der Wissenschaften eV
Universitaetsklinikum Tuebingen
Original Assignee
Eberhard Karls Universitaet Tuebingen
Max Planck Gesellschaft zur Foerderung der Wissenschaften eV
Universitaetsklinikum Tuebingen
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE10010616A external-priority patent/DE10010616A1/en
Application filed by Eberhard Karls Universitaet Tuebingen, Max Planck Gesellschaft zur Foerderung der Wissenschaften eV, Universitaetsklinikum Tuebingen filed Critical Eberhard Karls Universitaet Tuebingen
Publication of EP1244707A1 publication Critical patent/EP1244707A1/en
Withdrawn legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies

Definitions

  • the present invention relates to monoclonal antibodies which bind specifically to the extracellular domain of the cell surface glycoproteins SIRP.
  • SIRP Signal regulator proteins
  • the two subfamilies differ in the presence or absence of a cytoplasmic domain that is capable of binding SH-2 domains.
  • the in WO 97/48723 SIRP4 and in the publication by Kharitonenkov et al. SIRP ⁇ called subfamily has such a cytoplasmic domain, while those in WO 97/48723 SIRPl and in the article by Kharitonenkov et al. SIRPß called subfamily does not have this domain.
  • Cellular signaling is a fundamental mechanism by which external stimulations that regulate various cellular processes are transmitted into the interior of cells.
  • a central biochemical mechanism of signal transmission involves the reversible phosphorylation of proteins, which regulates the activity of mature proteins by changing their structure and function.
  • protein phosphatases are involved in this process, which cleave phosphoryl groups from substrate proteins by hydrolysis, which on the other hand are transferred to the substrate proteins by protein kinases.
  • the opposite functions of protein kinases and protein phosphases regulate the signal flow in the signal transmission processes.
  • a group of the kinases involved in reversible phosphorylation are the protein tyrosine kinases of the receptor type. Tyrosine phosphatases can reduce the catalytic activity of protein kinases that are involved in cell proliferation and are therefore thought to be possible antitumor proteins. In addition, it is assumed that protein phosphatases are also involved in cellular differentiation processes.
  • SIRP ⁇ The best characterized member of the human SIRP family, SIRP ⁇ (or SIRP4) is a substrate of activated receptor tyrosine kinases. Overexpression of SIRP ⁇ leads to a reduced response to the receptor tyrosine kinase ligands EGF (epidermal growth factor), insulin and PDGF (platelet-derived growth factor).
  • SIRP acts as a negative regulator in the proliferation and differentiation of cells, so that antibodies against SIRP not only for studying the expression and function of SIRP but also in therapeutic and diagnostic applications in connection with diseases or impairments that have an irregularity in a signal transmission path can play a role.
  • WO 97/48723 generally describes a method for producing monoclonal antibodies against SIRP polypeptides, the therapeutic / diagnostic use of such antibodies also being mentioned, in particular in connection with immunological test methods.
  • monoclonal antibodies themselves are not presented in this document, in particular, no reference is made to a deposit under the Budapest Treaty. Against this background, the object of the present application is to create monoclonal antibodies of the type mentioned at the outset which bind specifically to the extracellular domain of the cell surface glycoproteins SIRP.
  • Such monoclonal antibodies are preferably produced by hybridoma cells which are selected from the group of the following hybridoma cells SE5A5 deposited on November 30, 1999, November 25, 1999 and January 13, 2000 with the German Collection of Microorganisms and Cell Cultures GmbH, DSMZ, according to the Budapest Treaty , SE7C2, SE12B6, P3C4 (all 30.11.1999), B1D5 (25.11.1999) and B4B6 (13.01.2000).
  • the invention further relates to hybridoma cells which have the ability to produce and release such an antibody.
  • the inventors of the present application have for the first time provided monoclonal antibodies and hybridoma cells which produce and release them, which enable targeted recognition and influencing of cells which have the extracellular domain of SIRP.
  • the antibodies thus provide a hitherto unique and versatile means for the doctor and researcher to detect such cells on the one hand, both in cell culture and in the patient's organism, and on the other hand to manipulate these cells if necessary, either by the antibody itself or through specific reagents coupled to it.
  • the inventors of the present application found that the antibodies SE5A5, SE7C2, SE12B6 and P3C4 bind both to polypeptides of the subfamily SIRP ⁇ and SIRPß, while the antibodies B1D5 and B4B6 only bind specifically to SIRPß.
  • the invention also relates to a monoclonal antibody which specifically binds only to the extracellular domain of SIRPß.
  • the inventors have also found that the antibodies SE5A5, SE7C2 and SE12B6 block the interaction of SIRP ⁇ with the surface marker CD47.
  • the invention further relates to a monoclonal antibody which binds specifically to the extracellular domain of SIRP ⁇ and blocks the interaction of SIRP ⁇ with the surface marker CD47.
  • CD47 is the extracellular ligand for human SIRP and that these two mutual receptors are involved in cellular adhesion, which can be blocked by the monoclonal antibodies SE5A5, SE7C2 and SE12B6.
  • SE5A5, SE7C2 and SE12B6 monoclonal antibodies
  • SE5A5, SE7C2 and SE12B6 monoclonal antibodies
  • the invention further relates to a pharmaceutical agent with one of the new antibodies, which is preferably coupled to a cellularly directed therapeutic or diagnostic agent.
  • An antibody according to the invention which is coupled to a detection means, for example a radioactive marker, indirectly binds this detection means to the corresponding cells and thus enables the direct detection of these cells, for example using X-ray diagnostic / scintigraphic methods.
  • the coupling with a therapeutically active agent can also enable a direct and targeted influencing of SIRP-carrying cells.
  • the present invention further relates to the use of an antibody according to the invention for the isolation of hematopoietic stem cells.
  • Example 1 Production and characterization of monoclonal antibodies against the cell surface glycoprotein SIRP
  • SIRP ⁇ lex SIRP ⁇ lex
  • SIRPßlex SIRPßlex
  • mice Four to eight week old female Balb / c mice are immunized three times at 14 day intervals with 15 ⁇ g protein diluted 1: 2 in RIBI adjuvant (PanSystems, Aidenbach, Germany). Four days after the last injection, the spleen was removed and fused with myeloma cells from the known strain SP2 / 0. The fused cells were cultured, the selection of specific antibodies were then carried out on a cell line transfected with SIRP ⁇ l or SIRPßl.
  • Herge ⁇ SIRP antibody Represented the reactivity and properties of the various, so Herge ⁇ SIRP antibody resulting from the attached table and the following examples.
  • the monoclonal antibodies B1D5 and B4B6 are specific for SIRPßl. All SIRP ⁇ l-specific monoclonal antibodies also react with SIRPßl, so that the antibodies SE5A5, SE7C2, SE12B6 and P3C4 can be regarded as specific for SIRP, since other members of the SIRP family have very similar extracellular domains.
  • Example 2 Expression of SIRP on bone marrow cells or peripheral blood cells
  • the monoclonal antibody P3C4 was used to investigate the surface expression of SIRP on mononuclear bone marrow cells and peripheral blood cells. Using immunofluorescence it was possible to demonstrate that the highest expression is present on monocytes, that there is medium expression on granulocytes and that there is almost no expression on lymphocytes. CD83 + dendritic cells were also very positive for SIRP.
  • SIRP myeloid / monocytic progenitor cells.
  • SIRP is also expressed on CD19 * B lymphoids and on immature CD117 + and AC133 * progenitor cells.
  • no SIRP expression was found on CD3 + T cells, CD56 * natural killer cells or glycophorin A * erythroid progenitor cells.
  • SIRP expression in the bone marrow is mainly found on myeloid and CD34 * stem cells and progenitor cells.
  • CD34 * bone marrow cells were purified by MACS and stained with antibodies against CD34, SIRP and selected CD markers. It was found that SIRP was on CD34 * CD90 * , CD34 * CD117 ⁇ and CD34 * CD164 expresses stem cells and myeloid subsets but does not express CD34 * CD19 * B cell subsets or CD34 * CD71 expresses erythroid progenitor cells, suggesting that SIRP plays a role in regulating stem cell growth and differentiation.
  • SIRP is not only involved in the function of myeloid cells, but also plays an important role in the regulation of stem cell differentiation.
  • the antibody P3C4 was also used to check the expression of SIRP on blasts of acute myeloid leukemia (AML) and chronic myeloid leukemia (CML) using immunofluorescence.
  • AML acute myeloid leukemia
  • CML chronic myeloid leukemia
  • SIRP ⁇ lex In order to investigate the possible interaction of SIRP with cellular components on normal and malignant hematopoietic cells, cell binding tests were carried out with immobilized fusion proteins from SIRP ⁇ lex, SIRP ⁇ 2ex and SIRPßlex. All myeloblastic, monoblastic, erythroblastic, megakaryoblastic, B- and T-lymphoblastic cell lines tested strongly bound to SIRP ⁇ lex and SIRP ⁇ 2ex, but not to SIRPßlex, whereby series of dilutions showed that B- and T-lymphoblastic cell lines showed a larger number of binding sites for SIRP.
  • SIRP ligands showed strong binding of soluble SIRP ⁇ lex and SIRP ⁇ 2ex to lymphocytes, while the binding to monocytes and granulocytes was significantly weaker.
  • the SIRP were negative but strong ⁇ IRP ⁇ lex and SIRP ⁇ 2ex-binding cells CCRF-CEM used to generate monoclonal antibodies that inhibit the binding of SIRP ⁇ lex and SIRP ⁇ 2ex to these cells.
  • the antibody CC2C6 found completely blocked this binding.
  • CD47-specific monoclonal antibodies can completely block the interaction between CD47 and SIRP, while non-functional monoclonal antibodies have no effect on this interaction. This indicates that the binding of SIRP to CD47 is essential for many functions described for CD47.
  • both the blocking and the non-blocking antibodies according to the invention are valuable tools for examining the involvement of SIRP in various immunological processes in vitro.
  • the viability of the microorganism mentioned under II was checked on 200 0 - 0 1 - 19 : . At that time the microorganism was
  • This international depository accepts the microorganism designated under I, which it received on 2 0 0 0 - 0 1 - 13 (date of first deposit) 1 .
  • microorganism referred to under I was received by this international depository on (date of first filing) and an application for conversion of this first deposit into a deposit under the Budapest Treaty was received on (date of receipt of the request for conversion)
  • This international depository accepts the microorganism designated under I. which she received on 19 9 9 - 11 - 25 (date of first deposit) '
  • microorganism referred to in 1 has been received by this international depository on (date of first deposit) and an application for conversion of this initial deposit into a deposit under the Budapest Treaty has been received on (date of receipt of the application for conversion)
  • This international deposit part adopts the microorganism designated under I. which she received on 199 9 - 11 - 3 0 (date of first deposit) '.
  • microorganism referred to under I was received by this international depository on (date of first filing) and an application for conversion of this first deposit into a deposit under the Budapest Treaty was received on (date of receipt of the request for conversion)
  • This international depository accepts the microorganism designated under I. which it received on 1 9 9 9 9 - 11 - 3 0 (date of first filing)
  • microorganism referred to under I was received by this international depository on (date of first deposit) and an application for conversion of this first deposit into a deposit under the Budapest Treaty was received on (therefore the receipt of the application for conversion)
  • MIKROORG .NISMEN UND ZELL L LTURCN GmbH authorized persons (tn) or ⁇ .r es (der) from their authorized staff
  • This international depository accepts the microorganism designated under I. which she received on 1 9 9 9 - 1 1 - 3 0 (why the first filing).
  • microorganism referred to under I was received by this international depository on (date of first filing) and an application for conversion of this first deposit into a deposit under the Budapest Treaty was received on (date of receipt of the request for conversion)
  • MIKROORGANISMEN UND ZELLKULTUREN GmbH authorized Pcrson (s) or the employee (s) authorized by them
  • This international depository accepts the microorganism designated under I. which it received on 19 9 9 - 11 - 3 0 (date of first deposit) 1 .
  • microorganism referred to under I was received by this international depository on (date of first deposit) and an application for conversion of this first deposit into a deposit under the Budapest Treaty was received on (therefore the receipt of the request for conversion)

Abstract

The invention relates to monoclonal antibodies which specifically bind to the extracellular domains of the cell surface glycoproteins SIRP and in certain cases block the interaction of SIRP with the CD47 surface molecule.

Description

Antikörper gegen Siqnal-Regulator-Proteine Antibodies against signaling regulatory proteins
Die vorliegende Erfindung betrifft monoklonale Antikörper, die spezifisch an die extrazelluläre Domäne der Zelloberflächenglyko- proteine SIRP binden.The present invention relates to monoclonal antibodies which bind specifically to the extracellular domain of the cell surface glycoproteins SIRP.
Signal-Regulator-Proteine (im folgenden: SIRP) sind Zelloberflä- chenglykoproteine, die auf myeloischen und neuronalen Zellen ex- primiert werden; siehe WO 97/48723 und Kharitonenkov et al.: A family of proteins that inhibit signaling through tyrosine kinase receptors, in Nature, Band 386, März 1997, Seiten 181-186. Gemäß der eingangs genannten Veröffentlichungen sind die SIRP an der negativen Regulation von Rezeptor-Tyrosin-Kinase gekoppelten Signalwegen beteiligt. Die SIRP-Familie enthält wenigstens 15 Mitglieder, die in zwei Subfamilien fallen. Alle SIRP-Proteine haben eine häufig bei Rezeptoren vorliegende Immunglobulin-artige extrazelluläre Domäne und eine transmembrane Domäne. Die beiden Subfamilien unterscheiden sich bezüglich des Vorhandenseins oder Fehlens einer zytoplasmatischen Domäne, die in der Lage ist, SH-2 Domänen zu binden. Die in der WO 97/48723 SIRP4 und in der Veröffentlichung von Kharitonenkov et al. SIRPα genannte Subfamilie weist eine derartige zytoplasmatische Domäne auf, während die in der WO 97/48723 SIRPl und in dem Artikel von Kharitonenkov et al. SIRPß genannte Subfamilie diese Domäne nicht aufweist.Signal regulator proteins (hereinafter: SIRP) are cell surface glycoproteins that are expressed on myeloid and neuronal cells; see WO 97/48723 and Kharitonenkov et al .: A family of proteins that inhibit signaling through tyrosine kinase receptors, in Nature, volume 386, March 1997, pages 181-186. According to the publications mentioned at the beginning, the S IR P are involved in the negative regulation of receptor tyrosine kinase-coupled signaling pathways. The SIRP family contains at least 15 members that fall into two subfamilies. All SIRP proteins have an immunoglobulin-like extracellular domain which is frequently present in receptors and a transmembrane domain. The two subfamilies differ in the presence or absence of a cytoplasmic domain that is capable of binding SH-2 domains. The in WO 97/48723 SIRP4 and in the publication by Kharitonenkov et al. SIRPα called subfamily has such a cytoplasmic domain, while those in WO 97/48723 SIRPl and in the article by Kharitonenkov et al. SIRPß called subfamily does not have this domain.
Die zelluläre Signalübertragung ist ein fundamentaler Mechanismus, durch den externe Stimulationen, die verschiedene zelluläre Prozesse regeln, in das Innere von Zellen übertragen werden. Ein zentraler biochemischer Mechanismus der Signalübertragung beinhaltet die reversible Phosphorylierung von Proteinen, wodurch die Aktivität von reifen Proteinen dadurch reguliert wird, daß deren Struktur und Funktion verändert wird. An diesem Prozeß sind einerseits Proteinphosphatasen beteiligt, die durch Hydrolyse Phos- phorylgruppen von Substratproteinen abspalten, die andererseits durch Protein-Kinasen auf die Substratproteine übertragen werden. Die gegenläufigen Funktionen von Protein-Kinasen und Proteinphos- photasen regulieren den Signalfluß in den Signalübertragungsprozessen.Cellular signaling is a fundamental mechanism by which external stimulations that regulate various cellular processes are transmitted into the interior of cells. A central biochemical mechanism of signal transmission involves the reversible phosphorylation of proteins, which regulates the activity of mature proteins by changing their structure and function. On the one hand, protein phosphatases are involved in this process, which cleave phosphoryl groups from substrate proteins by hydrolysis, which on the other hand are transferred to the substrate proteins by protein kinases. The opposite functions of protein kinases and protein phosphases regulate the signal flow in the signal transmission processes.
Eine Gruppe der an der reversiblen Phosphorylierung beteiligten Kinasen sind die Protein-Tyrosinkinasen vom Rezeptor-Typ. Tyrosin-Phosphatasen können die katalytische Aktivität von Protein-Kinasen herunterregeln, die in die Zeilproliferation invol- viert sind und deshalb für mögliche Antitumorproteine gehalten werden. Darüber hinaus geht man davon aus, daß Proteinphosphata- sen auch in zelluläre Differenzierungsprozesse involviert sind. Das am besten charakterisierte Mitglied der humanen SIRP-Familie, SIRPα (oder auch SIRP4) ist ein Substrat von aktivierten Rezep- tor-Tyrosin-Kinasen. Eine Überexpression von SIRPα führt zu einer reduzierten Reaktion auf die Rezeptor-Tyrosin-Kinase Liganden EGF (epidermal growth factor), Insulin und PDGF ( platelet-derived growth factor).A group of the kinases involved in reversible phosphorylation are the protein tyrosine kinases of the receptor type. Tyrosine phosphatases can reduce the catalytic activity of protein kinases that are involved in cell proliferation and are therefore thought to be possible antitumor proteins. In addition, it is assumed that protein phosphatases are also involved in cellular differentiation processes. The best characterized member of the human SIRP family, SIRPα (or SIRP4) is a substrate of activated receptor tyrosine kinases. Overexpression of SIRPα leads to a reduced response to the receptor tyrosine kinase ligands EGF (epidermal growth factor), insulin and PDGF (platelet-derived growth factor).
Aus den beiden eingangs erwähnten Druckschriften ergibt sich somit, daß SIRP als negativer Regulator in der Proliferation und Differenzierung von Zellen wirkt, so daß Antikörper gegen SIRP nicht nur zur Untersuchung der Expression und Funktion von SIRP sondern auch in therapeutischen und diagnostischen Anwendungen im Zusammenhang mit Krankheiten oder Beeinträchtigungen eine Rolle spielen können, bei denen eine Unregelmäßigkeit in einem Signalübertragungsweg vorliegt.From the two publications mentioned at the outset, it follows that SIRP acts as a negative regulator in the proliferation and differentiation of cells, so that antibodies against SIRP not only for studying the expression and function of SIRP but also in therapeutic and diagnostic applications in connection with diseases or impairments that have an irregularity in a signal transmission path can play a role.
In der WO 97/48723 wird in diesem Zusammenhang allgemein ein Verfahren beschrieben, um monoklonale Antikörper gegen SIRP- Polypeptide zu erzeugen, wobei ferner die therapeutische/diagnostische Anwendung derartiger Antikörper insbesondere im Zusammenhang mit immunologischen Testverfahren erwähnt wird. Monoklonale Antikörper selbst werden in dieser Druckschrift jedoch nicht vorgestellt, insbesondere nicht auf eine Hinterlegung nach dem Budapester Vertrag verwiesen. Vor diesem Hintergrund liegt der vorliegenden Anmeldung die Aufgabe zugrunde, monoklonale Antikörper der eingangs erwähnten Art zu schaffen, die spezifisch an die extrazelluläre Domäne der Zellober lächenglykoproteine SIRP binden.In this connection, WO 97/48723 generally describes a method for producing monoclonal antibodies against SIRP polypeptides, the therapeutic / diagnostic use of such antibodies also being mentioned, in particular in connection with immunological test methods. However, monoclonal antibodies themselves are not presented in this document, in particular, no reference is made to a deposit under the Budapest Treaty. Against this background, the object of the present application is to create monoclonal antibodies of the type mentioned at the outset which bind specifically to the extracellular domain of the cell surface glycoproteins SIRP.
Vorzugsweise werden derartige monoklonale Antikörper produziert von Hybridomzellen, die ausgewählt sind aus der Gruppe der folgenden, am 30.11.1999, 25.11.1999 bzw. 13.01.2000 bei der Deutschen Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH, DSMZ , nach dem Budapester Vertrag hinterlegten Hybridomzellen SE5A5, SE7C2, SE12B6, P3C4 (alle 30.11.1999), B1D5 (25.11.1999) und B4B6 (13.01.2000) .Such monoclonal antibodies are preferably produced by hybridoma cells which are selected from the group of the following hybridoma cells SE5A5 deposited on November 30, 1999, November 25, 1999 and January 13, 2000 with the German Collection of Microorganisms and Cell Cultures GmbH, DSMZ, according to the Budapest Treaty , SE7C2, SE12B6, P3C4 (all 30.11.1999), B1D5 (25.11.1999) and B4B6 (13.01.2000).
Ferner betrifft die Erfindung Hybridomzellen, die die Fähigkeit aufweisen, einen derartigen Antikörper zu produzieren und freizusetzen.The invention further relates to hybridoma cells which have the ability to produce and release such an antibody.
Die Erfinder der vorliegenden Anmeldung haben mit den genannten Antikörpern SE5A5, SE7C2, SE12B6, P3C4 , B1D5 und B4B6 erstmals monoklonale Antikörper sowie diese produzierende und freisetzende Hybridomzellen bereitgestellt, die eine gezielte Erkennung und Beeinflussung von Zellen ermöglichen, die die extrazelluläre Domäne von SIRP aufweisen. Die Antikörper stellen damit ein bisher einzigartiges und vielseitig einsetzbares Mittel für den Arzt und Forscher bereit, um einerseits derartige Zellen nachzuweisen, und zwar sowohl in Zellkultur als auch im Patientenorganismus, und um andererseits diese Zellen ggf. zu manipulieren, entweder durch den Antikörper selbst oder durch daran gekoppelte spezifische Reagenzien. Die Erfinder der vorliegenden Anmeldung haben dabei festgestellt, daß die Antikörper SE5A5, SE7C2, SE12B6, und P3C4 sowohl an Poly- peptide der Subfamilie SIRPα als auch SIRPß binden, während die Antikörper B1D5 und B4B6 nur spezifisch an SIRPß binden.With the above-mentioned antibodies SE5A5, SE7C2, SE12B6, P3C4, B1D5 and B4B6, the inventors of the present application have for the first time provided monoclonal antibodies and hybridoma cells which produce and release them, which enable targeted recognition and influencing of cells which have the extracellular domain of SIRP. The antibodies thus provide a hitherto unique and versatile means for the doctor and researcher to detect such cells on the one hand, both in cell culture and in the patient's organism, and on the other hand to manipulate these cells if necessary, either by the antibody itself or through specific reagents coupled to it. The inventors of the present application found that the antibodies SE5A5, SE7C2, SE12B6 and P3C4 bind both to polypeptides of the subfamily SIRPα and SIRPß, while the antibodies B1D5 and B4B6 only bind specifically to SIRPß.
Vor diesem Hintergrund betrifft die Erfindung auch einen monoklo- nalen Antikörper, der spezifisch nur an die extrazelluläre Domäne von SIRPß bindet.Against this background, the invention also relates to a monoclonal antibody which specifically binds only to the extracellular domain of SIRPß.
Mit diesen Antikörpern, insbesondere mit dem B1D5 und dem B4B6 lassen sich damit spezifisch Funktion und Expression von SIRPß untersuchen.With these antibodies, in particular with the B1D5 and the B4B6, the function and expression of SIRPß can be specifically investigated.
Die Erfinder haben ferner festgestellt, daß die Antikörper SE5A5, SE7C2 und SE12B6 die Interaktion von SIRPα mit dem Oberflächen- Marker CD47 blockieren.The inventors have also found that the antibodies SE5A5, SE7C2 and SE12B6 block the interaction of SIRPα with the surface marker CD47.
Vor diesem Hintergrund betrifft die Erfindung ferner einen mono- klonalen Antikörper, der spezifisch an die extrazelluläre Domäne von SIRPα bindet und die Interaktion von SIRPα mit dem Oberflächen-Marker CD47 blockiert.Against this background, the invention further relates to a monoclonal antibody which binds specifically to the extracellular domain of SIRPα and blocks the interaction of SIRPα with the surface marker CD47.
Die Erfinder konnten zeigen, daß CD47 der extrazelluläre Ligand für humanes SIRP ist und daß diese beiden gegenseitigen Rezeptoren an zellulärer Adhäsion beteiligt sind, die durch die monoklo- nalen Antikörper SE5A5, SE7C2 und SE12B6 blockiert werden kann. Damit sind diese Antikörper hervorragend zu diagnostischen und therapeutischen Zwecken geeignet, wobei sich durch die unterschiedlichen Eigenschaften der insoweit beschriebenen Antikörper, die teils blockierend, teils nicht-blockierend, teils SIRPα- und SIRPß-spezifisch, teils nur SIRPß-spezifisch sind, die verschiedensten Untersuchungen sowie therapeutischen Effekte erzielen lassen.The inventors were able to show that CD47 is the extracellular ligand for human SIRP and that these two mutual receptors are involved in cellular adhesion, which can be blocked by the monoclonal antibodies SE5A5, SE7C2 and SE12B6. These antibodies are therefore excellently suitable for diagnostic and therapeutic purposes, the different properties of the antibodies described so far, which are partly blocking, partly non-blocking, partly SIRPα- and SIRPß-specific, some are only SIRPß-specific, and can be used to achieve a wide variety of tests and therapeutic effects.
Vor diesem Hintergrund betrifft die Erfindung ferner ein pharmazeutisches Mittel mit einem der neuen Antikörper, der vorzugsweise an ein zellulär gerichtetes Therapeutikum bzw. Diagnostikum gekoppelt ist.Against this background, the invention further relates to a pharmaceutical agent with one of the new antibodies, which is preferably coupled to a cellularly directed therapeutic or diagnostic agent.
Ein erfindungsgemäßer Antikörper, der mit einem Nachweismittel, bspw. einem radioaktiven Marker, gekoppelt ist, bindet dieses Nachweismittel indirekt an die entsprechenden Zellen und ermöglicht damit den direkten Nachweis dieser Zellen, bspw. mit rönt- gendiagnostischen/szintigraphischen Methoden. In entsprechender Weise kann durch die Kopplung mit einem therapeutisch wirksamen Mittel auch eine direkte und gezielte Beeinflussung SIRP tragender Zellen ermöglicht werden.An antibody according to the invention, which is coupled to a detection means, for example a radioactive marker, indirectly binds this detection means to the corresponding cells and thus enables the direct detection of these cells, for example using X-ray diagnostic / scintigraphic methods. Correspondingly, the coupling with a therapeutically active agent can also enable a direct and targeted influencing of SIRP-carrying cells.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wurde ferner überraschenderweise gefunden, daß SIRP nicht nur an der Funktion von myeloischen Zellen beteiligt ist, sondern ebenfalls auf hämatopoeti- schen Stammzellen und mesenchymalen Zellen exprimiert ist. Mit den erfindungsgemäßen Antikörpern wurde ferner festgestellt, daß die SIRP-Expression auf myeloischen Zellen von verschiedenen Leukämien signifikant reduziert ist, so daß die erfindungsgemäßen Antikörper zur Isolierung von Stammzellen verwendet werden können, was insbesondere im Zusammenhang mit einer Stammzelltransplantation bei der Behandlung von Leukämien von großem Interesse ist. Vor diesem Hintergrund betrifft die vorliegende Erfindung ferner die Verwendung eines erfindungsgemäßen Antikörpers zur Isolation von hämatopoetischen Stammzellen.In the context of the present invention, it was also surprisingly found that SIRP is not only involved in the function of myeloid cells, but is also expressed on hematopoietic stem cells and mesenchymal cells. With the antibodies according to the invention it was also found that the SIRP expression on myeloid cells from various leukemias is significantly reduced, so that the antibodies according to the invention can be used to isolate stem cells, which is particularly important in connection with a stem cell transplantation in the treatment of leukemia Interest is. Against this background, the present invention further relates to the use of an antibody according to the invention for the isolation of hematopoietic stem cells.
Weitere Vorteile ergeben sich aus der nachstehenden Beschreibung.Further advantages result from the description below.
Es versteht sich, daß die vorstehend genannten und die nachstehend noch zu erläuternden Merkmale nicht nur in den jeweils angegebenen Kombinationen, sondern auch in anderen Kombinationen oder in Alleinstellung verwendbar sind, ohne den Rahmen der vorliegenden Erfindung zu verlassen.It goes without saying that the features mentioned above and those yet to be explained below can be used not only in the respectively specified combinations but also in other combinations or on their own without departing from the scope of the present invention.
Die Erfindung wird im folgenden anhand von Anwendungs- und Ausführungsbeispielen näher erläutert.The invention is explained in more detail below on the basis of application and exemplary embodiments.
Beispiel 1: Herstellung und Charakterisierung von monoklona- len Antikörpern gegen das Zelloberflächenglyko- protein SIRPExample 1: Production and characterization of monoclonal antibodies against the cell surface glycoprotein SIRP
Als Antigen werden rekombinante Fusionsproteine verwendet, die die gesamte extrazelluläre Domäne von SIRPαl (SIRPαlex) bzw. SIRPßl (SIRPßlex) enthalten. Die Sequenz der verwendeten, extrazellulären Domänen ist in den beiden eingangs erwähnten Veröffentlichungen wiedergegeben.Recombinant fusion proteins which contain the entire extracellular domain of SIRPαl (SIRPαlex) or SIRPßl (SIRPßlex) are used as antigen. The sequence of the extracellular domains used is given in the two publications mentioned at the beginning.
Vier bis acht Wochen alte weibliche Balb/c-Mäuse werden dreimal in Intervallen von 14 Tagen mit 15 μg Protein immunisiert, das 1:2 in RIBI Adjuvans (PanSystems, Aidenbach, Deutschland) verdünnt war. Vier Tage nach der letzten Injektion wurde die Milz entfernt und mit Myelomzellen des bekannten Stammes SP2/0 fusioniert. Die fusionierten Zellen wurden kultiviert, die Auswahl der spezifischen Antikörper wurde dann auf einer mit SIRPαl bzw. SIRPßl transfizierten Zellinie vorgenommen.Four to eight week old female Balb / c mice are immunized three times at 14 day intervals with 15 μg protein diluted 1: 2 in RIBI adjuvant (PanSystems, Aidenbach, Germany). Four days after the last injection, the spleen was removed and fused with myeloma cells from the known strain SP2 / 0. The fused cells were cultured, the selection of specific antibodies were then carried out on a cell line transfected with SIRPαl or SIRPßl.
Die Produktion, Reinigung und Charakterisierung der Antikörper erfolgte mit den in Fachkreisen allgemein bekannten Methoden.The production, purification and characterization of the antibodies was carried out using methods that are generally known in specialist circles.
Die Reaktivitäten und Eigenschaften der verschiedenen, so herge¬ stellten SIRP-Antikörper ergeben sich aus der beigefügten Tabelle und den folgenden Beispielen. Represented the reactivity and properties of the various, so Herge ¬ SIRP antibody resulting from the attached table and the following examples.
Tabelle: Reaktivitäten und Eigenschaften von SIRP-AntikörpernTable: Reactivities and properties of SIRP antibodies
k.B. = keine Zellbindung an SIRPßlex mit allen bislang getesteten hämatopoetischen Zellen (+) = schwaches Signal kB = no cell binding to SIRPßlex with all hematopoietic cells tested so far (+) = weak signal
Die monoklonalen Antikörper B1D5 und B4B6 sind spezifisch für SIRPßl. Alle SIRPαl-spezifischen monoklonalen Antikörper reagieren auch mit SIRPßl, so daß die Antikörper SE5A5 , SE7C2 , SE12B6 und P3C4 als spezifisch für SIRP angesehen werden können, da andere Mitglieder der SIRP-Familie sehr ähnliche extrazelluläre Domänen aufweisen.The monoclonal antibodies B1D5 and B4B6 are specific for SIRPßl. All SIRPαl-specific monoclonal antibodies also react with SIRPßl, so that the antibodies SE5A5, SE7C2, SE12B6 and P3C4 can be regarded as specific for SIRP, since other members of the SIRP family have very similar extracellular domains.
Beispiel 2: Expression von SIRP auf Knochenmarkzellen oder peripheren BlutzellenExample 2: Expression of SIRP on bone marrow cells or peripheral blood cells
Der monoklonale Antikörper P3C4 wurde verwendet, um die Oberflä- chenexpression von SIRP auf mononukleären Knochenmarkzellen und peripheren Blutzellen zu untersuchen. Mittels Immunfluoreszenz konnte nachgewiesen werden, daß auf Monozyten die stärkste Expression vorliegt, auf Granulozyten eine mittlere Expression und nahezu keine Expression auf Lymphozyten vorhanden ist. CD83+ dendritische Zellen waren ebenfalls stark positiv bezüglich SIRP.The monoclonal antibody P3C4 was used to investigate the surface expression of SIRP on mononuclear bone marrow cells and peripheral blood cells. Using immunofluorescence it was possible to demonstrate that the highest expression is present on monocytes, that there is medium expression on granulocytes and that there is almost no expression on lymphocytes. CD83 + dendritic cells were also very positive for SIRP.
Eine Untersuchung der Koexpression von CD-Antigenen und SIRP auf verschiedenen Knochenmarkzellen zeigte die stärkste Expression von SIRP auf C33+ und CD34+ myeloischen/monozytischen Vorläuferzellen. Darüber hinaus wird SIRP auch auf CD19* B Lymphoiden sowie auf unreifen CD117+ und AC133* Vorläuferzellen exprimiert. Im Gegensatz dazu wurde keine SIRP-Expression auf CD3+ T-Zellen, CD56* natürlichen Killerzellen oder Glykophorin A* erythroiden Vorläufer-Zellen gefunden.An examination of the coexpression of CD antigens and SIRP on different bone marrow cells showed the highest expression of SIRP on C33 + and CD34 + myeloid / monocytic progenitor cells. In addition, SIRP is also expressed on CD19 * B lymphoids and on immature CD117 + and AC133 * progenitor cells. In contrast, no SIRP expression was found on CD3 + T cells, CD56 * natural killer cells or glycophorin A * erythroid progenitor cells.
Hieraus folgt, daß die SIRP-Expression im Knochenmark hauptsächlich auf myeloischen und CD34* Stammzellen und Vorläuferzellen gefunden wird. Um die SIRP" Subsets weiter zu analysieren, wurden CD34* Knochenmarkzellen durch MACS gereinigt und mit Antikörpern gegen CD34, SIRP und ausgewählte CD-Marker gefärbt. Es ergab sich, daß SIRP auf CD34*CD90*, CD34*CD117~ und CD34*CD164brιgt-Stammzellen und myeloischen Subsets aber nicht auf CD34*CD19* B-Zellsubsets oder CD34*CD71brιgt erythroiden Vorläuferzellen exprimiert wird, was darauf hindeutet, daß SIRP eine Rolle bei der Regulation von Stammzeil-Wachstum und -differenzierung spielt.From this it follows that SIRP expression in the bone marrow is mainly found on myeloid and CD34 * stem cells and progenitor cells. In order to further analyze the SIRP subsets, CD34 * bone marrow cells were purified by MACS and stained with antibodies against CD34, SIRP and selected CD markers. It was found that SIRP was on CD34 * CD90 * , CD34 * CD117 ~ and CD34 * CD164 expresses stem cells and myeloid subsets but does not express CD34 * CD19 * B cell subsets or CD34 * CD71 expresses erythroid progenitor cells, suggesting that SIRP plays a role in regulating stem cell growth and differentiation.
Die obigen Ergebnisse lassen sich dahingehend interpretieren, daß SIRP nicht nur an der Funktion von myeloischen Zellen beteiligt ist, sondern auch eine wichtige Rolle in der Regulation der Stammzellendifferenzierung spielt .The above results can be interpreted to mean that SIRP is not only involved in the function of myeloid cells, but also plays an important role in the regulation of stem cell differentiation.
Beispiel 3: Expression von SIRP auf AML- und CML-BlastenExample 3: Expression of SIRP on AML and CML blasts
Der Antikörper P3C4 wurde ebenfalls eingesetzt, um mittels Immunfluoreszenz die Expression von SIRP auf Blasten der aktuten myeloischen Leukämie (AML) sowie der chronisch-myeloischen Leukämie (CML) zu überprüfen. Es wurde festgestellt, daß im Gegensatz zu normalen myeloischen Zellen alle vier analysierten myeloischen CML-Blastenpopulationen und 26 von 59 getesteten AML-Blasten- populationen SIRP" waren, während 15 von 59 der AML-Blasten SIRP zu geringem Maß exprimierten und nur 18 der 59 Blasten SIRP im selben Ausmaß exprimierten wie normale myeloische oder monozyti- sche Zellen im Knochenmark. Alle unreifen leukämischen Blasten vom MO oder Ml FAB-Typ waren SIRP" oder exprimierten SIRP in geringem Umfang.The antibody P3C4 was also used to check the expression of SIRP on blasts of acute myeloid leukemia (AML) and chronic myeloid leukemia (CML) using immunofluorescence. In contrast to normal myeloid cells, it was found that all four analyzed myeloid CML blast populations and 26 out of 59 AML blast populations tested were SIRP " , while 15 out of 59 of the AML blasts expressed SIRP too low and only 18 out of 59 Blasts of SIRP expressed to the same extent as normal myeloid or monocytic cells in the bone marrow. All immature leukemic blasts of the MO or MI FAB type were SIRP " or expressed SIRP to a small extent.
Diese Ergebnisse belegen, daß die SIRP-Expression auf vielen leukämischen Blasten herunterreguliert ist. Aufgrund der obigen Ergebnisse ist es möglich, daß die reduzierte SIRP-Expression in den meisten leukämischen Blasten entweder die Ursache oder eine Folge von fehlerhafter Proliferation dieser Zellen ist.These results demonstrate that SIRP expression is down-regulated on many leukemic blasts. Based on the above results, it is possible that the reduced SIRP expression in most leukemic blasts is either the cause or a consequence of incorrect proliferation of these cells.
Beispiel 4: Interaktion von SIRP mit seinem extrazellulärenExample 4: Interaction of SIRP with its extracellular
Ligandenligands
Um die mögliche Interaktion von SIRP mit zellulären Komponenten auf normalen und malignen hämatopoetischen Zellen zu untersuchen, wurden Zellbindungstests mit immobilisierten Fusionsproteinen von SIRPαlex, SIRPα2ex und SIRPßlex durchgeführt. Alle getesteten myeloblastischen, monoblastischen, erythroblastischen, mega- karyoblastischen, B- und T-lymphoblastischen Zellinien banden stark an SIRPαlex und SIRPα2ex, nicht aber an SIRPßlex, wobei durch Verdünnungsreihen gezeigt wurde, daß B- und T- lymphoblastische Zellinien eine größere Anzahl von Bindungsstellen für SIRP aufweisen.In order to investigate the possible interaction of SIRP with cellular components on normal and malignant hematopoietic cells, cell binding tests were carried out with immobilized fusion proteins from SIRPαlex, SIRPα2ex and SIRPßlex. All myeloblastic, monoblastic, erythroblastic, megakaryoblastic, B- and T-lymphoblastic cell lines tested strongly bound to SIRPαlex and SIRPα2ex, but not to SIRPßlex, whereby series of dilutions showed that B- and T-lymphoblastic cell lines showed a larger number of binding sites for SIRP.
Ferner konnte gezeigt werden, daß die Zellbindung an SIRPαlex und SIRPα2ex durch einige der erfindungsgemäßen monoklonalen Antikörper inhibiert wird, wie die Tabelle aus Beispiel 1 zeigt.It was also possible to show that the cell binding to SIRPαlex and SIRPα2ex is inhibited by some of the monoclonal antibodies according to the invention, as the table from Example 1 shows.
Weitere Untersuchungen der Expression von möglichen SIRP-Liganden zeigten eine starke Bindung von löslichen SIRPαlex und SIRPα2ex an Lymphozyten, während die Bindung an Monozyten und Granulozyten wesentlich schwächer war.Further studies on the expression of possible SIRP ligands showed strong binding of soluble SIRPαlex and SIRPα2ex to lymphocytes, while the binding to monocytes and granulocytes was significantly weaker.
Um den extrazellulären Liganden für SIRPαl und SIRPα2 auf hämatopoetischen Zellen zu identifizieren, wurden die SIRP-negativen aber stark ΞIRPαlex- und SIRPα2ex-bindenden Zellen CCRF-CEM verwendet, um monoklonale Antikörper zu erzeugen, die die Bindung von SIRPαlex und SIRPα2ex an diese Zellen inhibieren. Der gefundene Antikörper CC2C6 blockierte diese Bindung vollständig.In order to identify the extracellular ligand for SIRPαl and SIRPα2 on hematopoietic cells, the SIRP were negative but strong ΞIRPαlex and SIRPα2ex-binding cells CCRF-CEM used to generate monoclonal antibodies that inhibit the binding of SIRPαlex and SIRPα2ex to these cells. The antibody CC2C6 found completely blocked this binding.
Die zelluläre Reaktivität dieses Antikörpers wurde mit 166 verschiedenen Antikörpern gegen CD-Moleküle verglichen, wobei sich herausstellte, daß CC2C6 CD47 als extrazellulären Liganden für SIRPαl und SIRPα2 erkennt.The cellular reactivity of this antibody was compared to 166 different antibodies against CD molecules, and it was found that CC2C6 recognizes CD47 as extracellular ligands for SIRPαl and SIRPα2.
Ferner wurde gefunden, daß nur funktionell aktive, CD47- spezifische monoklonale Antikörper die Interaktion zwischen CD47 und SIRP vollständig blockieren können, während nicht-funktionale monoklonale Antikörper keinen Effekt auf diese Interaktion haben. Das deutet darauf hin, daß die Bindung von SIRP an CD47 essentiell für viele für CD47 beschriebene Funktionen ist. Vor diesem Hintergrund sind sowohl die blockierenden als auch die nicht- blockierenden erfindungsgemäßen Antikörper wertvolle Werkzeuge, um die Beteiligung von SIRP an verschiedenen immunologischen Prozessen in vitro zu untersuchen. Furthermore, it was found that only functionally active, CD47-specific monoclonal antibodies can completely block the interaction between CD47 and SIRP, while non-functional monoclonal antibodies have no effect on this interaction. This indicates that the binding of SIRP to CD47 is essential for many functions described for CD47. Against this background, both the blocking and the non-blocking antibodies according to the invention are valuable tools for examining the involvement of SIRP in various immunological processes in vitro.
BUDAPESTER VERTRAG OBER DIE INTERNATIONALE A! NENNUNG DER HINTERLEGUNG VON MIKROORGANL FÜR DIE ZWECKE VON PATENTVERFAHRENBUDAPEST CONTRACT OVER INTERNATIONAL A! MENTIONING THE DEPOSIT OF MICROORGANL FOR THE PURPOSES OF PATENT PROCEDURES
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UniversitätsklinikumUniversity Hospital
TübingenTübingen
Geissweσ 3Geissweσ 3
72076 Tübingen LEBENSFÄHIGKEΓΓSBESCHEINIGUNG ausgestellt gemäß Regel 10.2 von der unten angegebenen INTERNATIONALEN HINTERLEGUNGSSTELLE72076 Tübingen VITALITY CERTIFICATE issued in accordance with Rule 10.2 by the INTERNATIONAL DEPOSIT BODY specified below
I. HINTERLEGER II. KENNZEICHNUNG DES MIKROORGANISMUSI. DEPOSIT II. LABELING OF THE MICROORGANISM
Name: Univers itätsklinikum Von der INTERNATIONALEN HINTERLEGUNGSSTELLE Tübinger. zugeteilte EINGANGSNUMMER:Name: University Hospital From the TÜBINGER INTERNATIONAL DEPOSIT. assigned INPUT NUMBER:
Anschrift: Gβ i s S βg 3 DSM ACC2443Address: Gβ i s S βg 3 DSM ACC2443
7207S Tübingen Datum der Hinterlegung oder Weiterletlung::7207S Tübingen date of deposit or Weiterletlung:
2000 - 01 - 132000-01-13
III. LEBENSFÄHIGKEITSBESCHEINIGUNGIII. VIABILITY CERTIFICATE
Die Lebensfähigkeit des unter II genannten Mikroorganismus ist am 200 0 - 0 1 - 19 : geprüft worden. Zu diesem Zeitpunkt war der MikroorganismusThe viability of the microorganism mentioned under II was checked on 200 0 - 0 1 - 19 : . At that time the microorganism was
(X)' lebensfähig(X) 'viable
( )' nicht mehr lebensfähig() 'no longer viable
IV. BEDINGUNGEN. UNTER DENEN DIE LEBENSFÄHIGKEITSPRÜFUNG DURCHGEFÜHRT WORDEN IST4 IV. CONDITIONS. UNDER WHICH VITABILITY TEST HAS BEEN 4
V. INTERNATIONALE HINTERLEGUNGSSTELLEV. INTERNATIONAL DEPOSIT
Name: DSMZ-DEUTSCHE SAMMLUNG VON Unterschritt(en) der zur Vertretung der internationalen Hintcrlcgungsst-Ü MIKROORGANISMEN '.'NO ZELLKULTUREN GmbH befugten Persoπ(eπ) oder des (der) von ihr ermächtigten BedienstetenName: DSMZ-GERMAN COLLECTION OF Sub-step (s) of the person (s) authorized to represent the international protection agency Ü.MIKROORGANISMEN ' .'NO ZELLKULTUREN GmbH or the employee (s) authorized by her
Anschrift: Mascheroder Weg 1b DOS 124 Qraunschwei: Ώ>. /t- ^Address: Mascheroder Weg 1b DOS 124 Qraunschwei: Ώ>. / t- ^
Datum: 2000 - 01 - 28Date: 2000-01-28
Angabe des Datums der Ersthiπtcrlegung. Wenn eine erneute Hinterlegung oder eine Weiterleitung vorgenommen worden ist, Angabe des D-tun der jeweils letzten erneuten Hinterlegung oder Weiterleitung.Indication of the date of first registration. If a new deposit or a redirection has been made, specify the D-do of the last new deposit or redirection.
In den in Regel 10 2 Buchstabe a ZilTer ii und iii vorgesehenen Füllen Angabe der letzten Lebensfahigkeitsprüfung.In the fillings provided for in Rule 10 2 letter a ZilTer ii and iii details of the last viability test.
Zutreffendes ankreuzen.Tick the appropriate.
Ausfüllen, wenn die Angaben beantragt worden sind und wenn die Ergebnisse der Prüfung negativ waren. BUDAPESTER VERTRAG OBER DIE INTERNATIONALIComplete if the information has been requested and if the test results are negative. BUDAPEST CONTRACT OVER THE INTERNATIONALI
AN ERKENNUNG DER HINTERLEGUNG VON MIKROORGANISMENRECOGNIZING THE DEPOSIT OF MICROORGANISMS
F R DIE ZWECKE VON PATENTVERFAHRENFOR THE PURPOSES OF PATENT PROCEDURES
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Tü ingenDo it
Geissweg 3Geissweg 3
72075 Tübmcen EMPFANGSBESTÄTIGUNG BEI ER5THTNTERLEGUNG. ausgestellt gemäß Regel 7 1 von der unten angegebenen INTERNATIONALEN HINTERLEGUNGSSTELLE72075 Tübmcen RECEIPT CONFIRMATION IN THE EQUIPMENT. issued in accordance with Rule 7 1 by the INTERNATIONAL DEPOSIT AGENT specified below
I. KENNZEICHNUNG DES MIKROORGANISMUSI. LABELING OF THE MICROORGANISM
Vom HINTERLEGER zugeteiltes Bezugszeichen Von der INTERNATIONALEN HINTERLEGUNGSSTELLE zugeteilte EINGANGSNUMMER 3436REFERENCE NUMBER assigned by DEPOSIT INPUT NUMBER 3436 assigned by INTERNATIONAL DEPOSIT
DS ACC2443DS ACC2443
II WISSENSCHAFTLICHE BESCHREIBUNG UND/ODER VORGESCHLAGENE TAXONOMISCHE BEZEICHNUNGII SCIENTIFIC DESCRIPTION AND / OR PROPOSED TAXONOMIC NAME
Mit dem unter I. bezeichneten Mikroorganismus wurdeWith the microorganism designated under I.
( ) eine wissenschaftliche Beschreibung() a scientific description
( ) eine vorgeschlagene taxonomische Bezeichnung eingereicht (Zutreffendes ankreuzen)() submitted a proposed taxonomic name (check where applicable)
III EINGANG UND ANNAHMEIII INPUT AND ACCEPTANCE
Diese internationale Hinterlegungsstelle nimmt den unter I bezeichneten Mikroorganismus an, der bei ihr am 2 0 0 0 - 0 1 - 13 (Datum der Ersthinterlegung)1 eingegangen ist.This international depository accepts the microorganism designated under I, which it received on 2 0 0 0 - 0 1 - 13 (date of first deposit) 1 .
IV EINGANG DES ANTRAGS AUF UMWANDLUNGIV RECEIPT OF CONVERSION APPLICATION
Der unter I bezeichnete Mikroorganismus ist bei dieser Internationalen Hinterlegungsstelle am eingegangen (Datum der Ersthinterlegung) und ein Antrag auf Umwandlung dieser Ersthinterlegung in eine Hinterlegung gemäß Budapester Vertrag ist am eingegangen (Datum des Eingangs des Antrags auf Umwandlung)The microorganism referred to under I was received by this international depository on (date of first filing) and an application for conversion of this first deposit into a deposit under the Budapest Treaty was received on (date of receipt of the request for conversion)
V INTERNATIONALE HINTERLEGUNGSSTELLEV INTERNATIONAL DEPOSIT
Name DSMZ-DEUTSCHE SAMMLUNG VON Unterschπft(cn) der zur Vertretung der internationalen Hinterlegungsstelle MIKROORGANISMEN UND ZELLKULTUREN GmbH befugten Person(en) oder des (der) von ihr ermächtigten BedienstetenName DSMZ-DEUTSCHE SAMMLUNG VON Unterschπft (cn) of the person (s) authorized to represent the international depositary MIKROORGANISMEN UND ZELLKULTUREN GmbH or the employee (s) authorized by her
Anschrift Mascheroder Weg I b 0-33124 Braun.chwei! ^ y ^-^Address Mascheroder Weg I b 0-33124 Braun.chwei! ^ y ^ - ^
Datum 2000 - 01 - 28 UDAPESTER VERTRAG OBER DIE INTERNATIONALE ANERKENNUNG DER HINTERLEGUNG VON MIKROORGANISN.. FÜR DIE ZWECKE VON PATENTVERFAHRENDate 2000-01-28 UDAPESTER AGREEMENT ON THE INTERNATIONAL RECOGNITION OF THE DEPOSIT OF MICROORGANISN .. FOR THE PURPOSES OF PATENT PROCEDURES
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Geissweg 3Geissweg 3
72076 Tübinσen EBENSFÄHIGKEITSBESCHEINIGUNG ausgestellt gemäß Regel 10 2 von der unten angegebenen72076 Tübinσen EVENABILITY CERTIFICATE issued in accordance with Rule 10 2 of the below
INTERN ATIONALEN HINTERLEGUNGSSTELLEINTERNAL ATIONAL DEPOSIT
1. HINTERLEGER 11 KENNZEICHNUNG DES MIKROORGANISMUS 11. BACKPACK 11 LABELING OF THE MICROORGANISM 1
II
Name Universitätsklinikum Von der INTERN ATIONALEN HINTERLEGUNGSSTELLEName University Hospital From the INTERNAL ATIONAL DEPOSIT
Tübingen zugeteilte EINGANGSNUMMER Anschrift Geissweg 3 DS ACC2426Tübingen assigned INPUT NUMBER address Geissweg 3 DS ACC2426
72076 Tübinger. Datum der Hinterlegung oder W eiterleitung 1999 - 11- 2572076 Tuebinger. Date of filing or forwarding 1999 - 11-25
III LEBENSFÄHIGKEITSBESCHEINIGUNG j Die Lebensfähigkeit des unter II genannten Mikroorganismus ist am 19 9 9 - 11 - 2 6 : geprüft worden. , Zu diesem Zeitpunkt war der Mikroorganismus 1III VITABILITY CERTIFICATE j The viability of the microorganism mentioned under II was checked on 19 9 9 - 11 - 2 6 : . , At that time the microorganism was 1
!!
(X)1 lebensfähig | ( )' nicht mehr lebensfähig(X) 1 viable | () 'no longer viable
IV BEDINGUNGEN, UNTER DENEN DIE LEBENSFAHIGKEITSPRÜFUNC DURCHGEFÜHRT WORDEN ISTIV CONDITIONS UNDER WHICH VITALITY EXAMINATION HAS BEEN CARRIED OUT
V INTERNATIONALE HINTERLEGUNGSSTELLEV INTERNATIONAL DEPOSIT
Name DSMZ-DEUTSCHE SAMMLUNG VON Unterschrιlt(cn) der zur Vertretung der internationalen HinterlegungsstelL MIKROORGANISMEN UND ZELLKULTUREN GmbH befugten Person(en) oder des (der) von ihr ermächtigten BedienstetenName DSMZ-GERMAN COLLECTION OF Signature (cn) of the person (s) authorized to represent the international depository MIKROORGANISMEN UND ZELLKULTUREN GmbH or the employee (s) authorized by her
Anschrift Mascheroder Weg lb D-38124 Braunschweig ( . L -s-Address Mascheroder Weg lb D-38124 Braunschweig (. L -s-
Datum 1999 - 12 - 14Date 1999 - 12 - 14
Angabe des Datumi der Ersthinterlegung Wenn eine erneute Hinterlegung oder eine Weiterleitung vorgenommen worden ist. Angabe des Datu. der jeweils letzten erneuten Hinterlegung oder WeiterleitungIndication of the date of the first deposit if a new deposit or a transfer has been made. Indication of the date. the last new deposit or redirection
In den in Regel 10 2 Buchstabe a ZilTer u und in vorgesehenen Füllen Angabe der letzten LebeπsfühigkeitiprulungIn the rule 10 2 letter a ZilTer u and in the provided fill details of the last vitality test
Zutreffendes ankreuzenTick the appropriate
Ausfüllen, wenn die Angaben beantragt worden sind und wenn die Ergebnisse der Prülung negativ waren .UD \PESTER VERTRAG OBER DIE INTERNATIONALEComplete if the information has been requested and if the test results are negative .UD \ PESTER AGREEMENT OVER THE INTERNATIONAL
ANt KENNUNG DER HINTERLEGUNG VON MIKROORGANISMENANT IDENTIFICATION OF THE DEPOSIT OF MICROORGANISMS
FL R DIE ZWECKE VON PATENTVERFAHRENFL R THE PURPOSES OF PATENT PROCEDURES
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UniversitätskiinikumUniversitätskiinikum
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Geissweg 3Geissweg 3
72076 Tübinσen EMPFANGSBESTÄTIGUNG BEI ERSTHINTERLEGUNG. ausgestellt gemäß Regel 7 1 von der unten angegebenen INTERNATIONALEN HINTERLEGUNGSSTELLE72076 Tübinσen RECEIPT CONFIRMATION ON FIRST DEPOSIT. issued in accordance with Rule 7 1 by the INTERNATIONAL DEPOSIT AGENT specified below
I. KENNZEICHNUNG DES MIKROORGANISMUSI. LABELING OF THE MICROORGANISM
Vom HINTERLEGER zugeteiltes Bezugszeicncπ Von der INTERNATIONALEN HINTERLEGUNGSSTELLE zugeteilte EINGANGSNUMMERREFERENCE NUMBER assigned by the DEPOSITOR INPUT NUMBER assigned by the INTERNATIONAL DEPOSIT
B1D5B1D5
DSM ACC2 26DSM ACC2 26
II. WISSENSCHAFTLICHE BESCHREIBUNG UND/ODER VORGESCHLAGENE TAXONOMISCHE BEZEICHNUNGII. SCIENTIFIC DESCRIPTION AND / OR PROPOSED TAXONOMIC NAME
Mit dem unter I. bezeichneten Mikroorganismus wurdeWith the microorganism designated under I.
( ) eine wissenschaftliche Beschreibung() a scientific description
( ) eine vorgeschlagene taxonomische Bezeichnung eingereicht. (Zutreffendes ankreuzen)() submitted a proposed taxonomic name. (Tick the appropriate)
III. EINGANG UND ANNAHMEIII. ENTRANCE AND ACCEPTANCE
Diese internationale Hinterlegungsstelle nimmt den unter I bezeichneten Mikroorganismus an. der bei ihr am 19 9 9 - 11 - 25 (Datum der Ersthinteriegung)' eingegangen istThis international depository accepts the microorganism designated under I. which she received on 19 9 9 - 11 - 25 (date of first deposit) '
IV EINGANG DES ANTRAGS AUF UMWANDLUNGIV RECEIPT OF CONVERSION APPLICATION
Der unter 1 bezeichnete Mikroorganismus ist bei dieser Internationalen Hinterlegungsstelle am eingegangen (Datum der Ersthinterlegung) und ein Antrag auf Umwandlung dieser Ersthinteriegung in eine Hinterlegung gemäß Budapester Vertrag ist am eingegangen (Datum des Eingangs des Antrags auf Umwandlung)The microorganism referred to in 1 has been received by this international depository on (date of first deposit) and an application for conversion of this initial deposit into a deposit under the Budapest Treaty has been received on (date of receipt of the application for conversion)
V INTERNATIONALE HINTERLEGUNGSSTELLEV INTERNATIONAL DEPOSIT
Name DSMZ-DCUTSCHE SAMMLUNG VON Umerschπfl(-n) der zur Vertretung der internationalen Hinterlegungsstelle MIKROORGANISMEN UND ZELLKULTUREN G bH belugten Person(en) oder des (der) von ihr ermächtigten Bediensteten |Name DSMZ-DCUTSCHE COLLECTION OF Umerschπfl (-n) of the person (s) authorized to represent the international depository MIKROORGANISMEN UND ZELLKULTUREN G bH or of the employee (s) authorized by it |
Anschrift Mascheroder Weg l b D-3S124 BraunschucigAddress Mascheroder Weg l b D-3S124 Braunschucig
Datum 1999 - 12 - 14 'UDAPESTER VERTRAG OBER DIE INTERNATIONALE ANt.- ENNUNG DER HINTERLEGUNG VON MIKROORGAN1S. FÜR DIE ZWECKE VON PATENTVERFAHRENDate 1999 - 12 - 14 'UDAPESTER AGREEMENT ON THE INTERNATIONAL ANT.- ENCLOSURE OF THE DEPOSIT OF MICROORGAN1S. FOR THE PURPOSES OF PATENT PROCEDURES
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Geissweσ 3Geissweσ 3
72076 Tübinger LEBENSF AH1G EI . SBEiCHEINIGUNG ausgestellt gemäß Regel 10 2 von der unten angegebenen72076 Tübinger LEBENSF AH1G EI. SIGNIFICATION issued in accordance with Rule 10 2 of the below
INTERNATIONALEN HINTERLEGUNGSSTELLEINTERNATIONAL DEPOSIT
I. HINTERLEGER II KENNZEICHNUNG DES MIKROORGANISMUSI. DEPOSIT II LABELING OF THE MICROORGANISM
Name Universitätsklinikum Von der INTERNATIONALEN HINTERLEGUNGSSTELLEName University Hospital From the INTERNATIONAL DEPOSIT
Tübinger. zugeteilte EINGANGSNUMMER Anschrift Geiss eg 3 DSM ACC2432Tuebingen. assigned INPUT NUMBER address Geiss eg 3 DSM ACC2432
72076 Tübingen Datum der Hinterlegung oder eiterleitung'72076 Tübingen date of deposit or pus line '
1999 - 11 - 301999 - 11-30
III. LEBENSFÄHIGKEITSBESCHEINIGUNGIII. VIABILITY CERTIFICATE
Die Lebensfähigkeit des unter II genannten Mikroorganismus ist am 19 9 9 - 12 - 01 : geprüft worden. Zu diesem Zeitpunkt war der MikroorganismusThe viability of the microorganism mentioned under II was checked on 19 9 9 - 12 - 01 : . At that time the microorganism was
(X)' lebenstähig(X) 'viable
( )' nicht mehr lebensfähig() 'no longer viable
IV. BEDINGUNGEN. UNTER DENEN DIE LEBENSFAHIGKEITSPRUFUNG DURCHGEFÜHRT WORDEN ISTIV. CONDITIONS. UNDER WHICH THE VITALITY EXAMINATION HAS BEEN CARRIED OUT
V INTERNATIONALE HINTERLEGUNGSSTELLEV INTERNATIONAL DEPOSIT
Name DSMZ-DEUTSCHE SAMMLUNG VON Unterschrιft(en) der zur Vertretung der internationalen Hintcrlegungsste". MIKROORGANISMEN UND ZELLKULTUREN GmbH befugten Person(en) oder des (der) von ihr ermächtigten BedienstetenName DSMZ-GERMAN COLLECTION OF signature (s) of the person (s) authorized by the person authorized to represent the international filing office ". MIKROORGANISMEN UND ZELLKULTUREN GmbH
Anschrift Mascheroder Weg I b D-3S I 24 BraunschweigAddress Mascheroder Weg I b D-3S I 24 Braunschweig
Datum 1999 - 12 - 14Date 1999 - 12 - 14
Angabe des Datums der Ersthinterlegung Wenn eine erneute Hinterlegung odu eine Weiterleitung vorgenommen worden ist, Angabe des Dann der jeweils letzten erneuten Hinterlegung oder WeiterleitungIndication of the date of the first deposit If a new deposit or a forwarding has been made, then the then of the last new deposit or forwarding
In den in Regel 10 2 Buchstabe a Ziffer u und in vorgesehenen Fällen Angabe der letzten LebenstähigkeitsprUfungIn the rule 10 2 letter a number u and in the envisaged cases the last life fitness test
Zutreffendes ankreuzenTick the appropriate
Ausfüllen, wenn die Angaben beantragt worden sind und wenn die Ergebnisse der Prüfung negativ waren BUDAPESTER VERTRAG OBER DIE INTERNATIONALEComplete if the information has been requested and if the test results are negative BUDAPEST CONTRACT OVER THE INTERNATIONAL
ANERKENNUNG DER HINTERLEGUNG VON MIKROORGANISMENRECOGNITION OF THE DEPOSIT OF MICROORGANISMS
FÜR DIE ZWECKE VON PATENTVERFAHRENFOR THE PURPOSES OF PATENT PROCEDURES
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72076 Tübingen EMPFANGSBESTÄTIGUNG BEI ERSTHINTERLEGUNG, ausgestellt gemäß Regel 7 1 von der unten angegebenen INTERNATIONALEN HINTERLEGUNGSSTELLE72076 Tübingen RECEIPT CONFIRMATION FOR THE FIRST DEPOSIT, issued in accordance with Rule 7 1 by the INTERNATIONAL DEPOSIT AGENT specified below
I. KENNZEICHNUNG DES MIKROORGANISMUSI. LABELING OF THE MICROORGANISM
Vom HINTERLEGER zugeteiltes Bezugszeicheπ Von der INTERNATIONALEN HINTERLEGUNGSSTELLE zugeteilte EINGANGSNUMMER. P3 C4REFERENCE NUMBER assigned by the DEPOSITOR INPUT NUMBER assigned by the INTERNATIONAL DEPOSIT. P3 C4
DSM ACC2432DSM ACC2432
II. WISSENSCHAFTLICHE BESCHREIBUNG UND. ODER VORGESCHLAGENE TAXONOMISCHE BEZEICHNUNGII. SCIENTIFIC DESCRIPTION AND. OR PROPOSED TAXONOMIC NAME
Mit dem unter I. bezeichneten Mikroorganismus wurdeWith the microorganism designated under I.
( ) eine wissenschaftliche Beschreibung() a scientific description
( ) eine vorgeschlagene taxonomische Bezeichnung eingereicht. (Zutreffendes ankreuzen)() submitted a proposed taxonomic name. (Tick the appropriate)
III. EINGANG UND ANNAHMEIII. ENTRANCE AND ACCEPTANCE
Diese internationale Hinterlegungssteile nimmt den unter I bezeichneten Mikroorganismus an. der bei ihr am 199 9 - 11 - 3 0 (Datum der Ersthinteriegung)' eingegangen ist.This international deposit part adopts the microorganism designated under I. which she received on 199 9 - 11 - 3 0 (date of first deposit) '.
IV. EINGANG DES ANTRAGS AUF UMWANDLUNGIV. RECEIPT FOR CONVERSION
Der unter I bezeichnete Mikroorganismus ist bei dieser Internationalen Hinterlegungsstelle am eingegangen (Datum der Ersthinterlegung) und ein Antrag auf Umwandlung dieser Ersthinterlegung in eine Hinterlegung gemäß Budapester Vertrag ist am eingegangen (Datum des Eingangs des Antrags auf Umwandlung)The microorganism referred to under I was received by this international depository on (date of first filing) and an application for conversion of this first deposit into a deposit under the Budapest Treaty was received on (date of receipt of the request for conversion)
V INTERNATIONALE HINTERLEGUNGSSTELLEV INTERNATIONAL DEPOSIT
Name DSMZ-DEUTSCHE SAMMLUNG VON Unterschπft(eπ) der zur Vertretung der internationalen Hinterlegungsstelle MIKROORGANISMEN UND ZELLKULTUREN GmbH befugten Person(en) oder des (der) von ihr ermächtigten BedienstetenName DSMZ-DEUTSCHE SAMMLUNG VON Unterschπft (eπ) of the person (s) authorized to represent the international depositary MIKROORGANISMEN UND ZELLKULTUREN GmbH or the employee (s) authorized by her
Anschrift Mascheroder Weg lb D-38124 Braunschweig t .Address Mascheroder Weg lb D-38124 Braunschweig t.
Datum 1999 - 12 - 14 UDAPESTER VERTRAG OBER DIE INTERNATIONALEDate 1999 - 12 - 14 UDAPESTER AGREEMENT OVER THE INTERNATIONAL
ANERKENNUNG DER HINTERLEGUNG VON MIKROORGANISMENRECOGNITION OF THE DEPOSIT OF MICROORGANISMS
FÜR DIE ZWECKE VON PATENTVERFAHRENFOR THE PURPOSES OF PATENT PROCEDURES
INTERNATIONALES FORMBLATTINTERNATIONAL FORM
UniversitätsklinikumUniversity Hospital
TübingenTübingen
Geissweg 3Geissweg 3
72076 Tübingen LEBENSFÄHIGKEITSBESCHEINIGUNG ausgestellt gemäß Regel 10 2 von der unten angesehenen72076 Tübingen VITABILITY CERTIFICATE issued in accordance with Rule 10 2 of the one viewed below
INTERNATIONALEN HINTERLEGUNGSSTELLEINTERNATIONAL DEPOSIT
Angabe des Datums der Ersthinteriegung Wenn eine erneute Hinterlegung oder eine Weiterleitung vorgenommen worden ι_t. Angabe des der jeweils letzten erneuten Hinterlegung oder WeiterleitungIndication of the date of the first deposit If a new deposit or a transfer has been made ι_t. Indication of the last new deposit or forwarding
In den in Regel 10 2 Buchstabe a Zitier u und in vorgesehenen Füllen Angabe der letzten LebeπsfähigkeitsprütungIn the citation u in rule 10 2 letter a and in the fillings provided the last viability test
Zutreffendes ankreuzenTick the appropriate
Ausfüllen, wenn die Angaben beantragt worden sind und wenn die Ergebnisse der Prüfung negativ waren 3UDAPESTER VERTRAG ÜBER DIE INTERNATIONALEComplete if the information has been requested and if the test results are negative 3UDAPESTER AGREEMENT ON THE INTERNATIONAL
ANERKENNUNG DER HINTERLEGUNG VON MIKROORGANISMENRECOGNITION OF THE DEPOSIT OF MICROORGANISMS
FÜR DIE ZWECKE VON PATENTVERF \HRENFOR THE PURPOSES OF PATENT PROCESSING
INTERNATIONALES FORMBL .TTINTERNATIONAL FORM .TT
Universitätsklir.ikumUniversitätsklir.ikum
TübmgenTübmgen
Geiss-wec 3Geiss-wec 3rd
72076 Tübingen EMPFANGSBESTÄTIGUNG BEI ERSTHINTERLEGUNG. ausgestellt gemäß Regel 7 1 von der unten angegebenen INTERNATIONALEN HINTERLEGUNGSSTELLE72076 Tübingen RECEIPT CONFIRMATION ON THE FIRST DEPOSIT. issued in accordance with Rule 7 1 by the INTERNATIONAL DEPOSIT AGENT specified below
I KENNZEICHNUNG DES MIKROORGANISMUSI LABELING THE MICROORGANISM
Vom HINTERLEGER zugeteiltes Bezugszeichen Von der INTERNATIONALEN HINTERLEGUNGSSTELLE zugeteilte EING \NGSNUMMER SΞ1236REFERENCE NUMBER ALLOCATED BY THE DEPOSIT ENTRY NUMBER SΞ1236 ALLOCATED BY THE INTERNATIONAL DEPOSIT
DS ACC2429DS ACC2429
II WISSENSCR .FTLICHE BESCHREIBUNG LND.ODER VORGESCHL AGENE TAXONOMISCHE BEZEICHNUNGII SCIENTIFIC DESCRIPTION LND. OR SUGGESTED TAXONOMIC DESIGNATION
Mit dem unter I bezeichneten Mikroorganismus wurdeWith the microorganism designated under I was
( ) eine wissenschaftliche Beschreibung() a scientific description
( ) eine vorgeschlagene taxonomische Bezeichnung eingereicht (Zutreffendes ankreuzen)() submitted a proposed taxonomic name (check where applicable)
III EINGANG UND ANNAHMEIII INPUT AND ACCEPTANCE
Diese internationale Hinterlegungsstelle nimmt den unter I bezeichneten Mikroorganismus an. der bei ihr am 1 9 9 9 - 11 - 3 0 (Datum der Ersthinterlegung)' eingegangen istThis international depository accepts the microorganism designated under I. which it received on 1 9 9 9 - 11 - 3 0 (date of first filing)
IV EINGANG DES ANTRAGS AUF UMWANDLUNGIV RECEIPT OF CONVERSION APPLICATION
Der unter I bezeichnete Mikroorganismus ist bei dieser Internationalen Hinterlegungsstelle am eingegangen (Datum der Ersthinteriegung) und ein Antrag auf Umwandlung dieser Ersthinteriegung in eine Hinterlegung gemäß Budapester Vertrag ist am eingegangen (Darum des Eingangs des Antrags auf Umwandlung)The microorganism referred to under I was received by this international depository on (date of first deposit) and an application for conversion of this first deposit into a deposit under the Budapest Treaty was received on (therefore the receipt of the application for conversion)
V INTERNATIONALE HINTERLEGUNGSSTELLEV INTERNATIONAL DEPOSIT
Name DSMZ DEUTSCHE SAMMLUNG VON der zur V ertretung der internationalen HinterlegungsstelleName DSMZ GERMAN COLLECTION FROM the representative of the international depository
MIKROORG .NISMEN UND ZELL L LTURCN GmbH befugten Persoπ(tn) od<.r es (der) v on ihr ermächtigten BedienstetenMIKROORG .NISMEN UND ZELL L LTURCN GmbH authorized persons (tn) or < .r es (der) from their authorized staff
Anschrift Mascheroder Weg l b DOS 124 Braunschweia (/. C *: oAddress Mascheroder Weg lb DOS 124 Braunschweia ( /. C *: o
Datum 1999 - 12 - 14 UDAPESTER VERTRAG OBER DIE INTERNATIONALE ANERKENNUNG DER HINTERLEGUNG VON MIKROORGANISN. FÜR DIE ZWECKE VON PATENTVERFAHRENDate 1999 - 12 - 14 UDAPESTER AGREEMENT ON THE INTERNATIONAL RECOGNITION OF THE DEPOSIT OF MICROORGANISN. FOR THE PURPOSES OF PATENT PROCEDURES
INTERNATIONALES FORMBLATTINTERNATIONAL FORM
UniversitätsklinikumUniversity Hospital
TübingenTübingen
Geissweg 3Geissweg 3
72075 Tübinger. LEBENSFAHIGKEITSBESCHEΓNIGUNG ausgestellt gemäß Regel 10 2 von der unten angegebenen INTERNATIONALEN HINTERLEGUNGSSTELLE72075 Tuebingen. VITALITY ACCELERATION issued in accordance with Rule 10 2 by the INTERNATIONAL DEPOSIT BODY indicated below
I. HINTERLEGER II. KENNZEICHNUNG DES MIKROORGANISMUSI. DEPOSIT II. LABELING OF THE MICROORGANISM
Name- Univers itätsklinikum Von der INTERNATIONALEN HINTERLEGUNGSSTELLEName- University Hospital From the INTERNATIONAL DEPOSIT
Tübingen zugeteilte EINGANGSNUMMER Anschrift: Geissweg 3 DS ACC2430Tübingen assigned INPUT NUMBER Address: Geissweg 3 DS ACC2430
72076 Tübingεn Datum der Hinterlegung oder Weiterleitung'72076 Tübingεn Date of Filing or Forwarding '
1999 - 11 - 301999 - 11-30
III. LEBENSF.AHIGKEITSBESCHEINIGUNGIII. LEBENSF.AHIGKEITSBESCHEINIGUNG
Die Lebensfähigkeit des unter II genannten Mikroorganismus ist am 1 99 9 - 12 - 0 1 : geprüft worden Zu diesem Zeitpunkt war der MikroorganismusThe viability of the microorganism mentioned under II was checked on 1 99 9 - 12 - 0 1 : at that time the microorganism was
(X)' lebensfähig(X) 'viable
( )' nicht mehr lebensfähig() 'no longer viable
IV. BEDINGUNGEN. UNTER DENEN DIE LEBENSFAHIGKEITSPRUFUNG DURCHGEFÜHRT WORDEN ISTIV. CONDITIONS. UNDER WHICH THE VITALITY EXAMINATION HAS BEEN CARRIED OUT
V INTERNATIONALE HINTERLEGUNGSSTELLEV INTERNATIONAL DEPOSIT
Name DSMZ-DEUTSCHE SAMMLUNG VON Unterschrιft(en) der zur Vertretung der internationalen Hinterlegungsstelle MIKROORGANISMEN UND ZELLKULTUREN GmbH befugten Person(en) oder des (der) von ihr ermächtigten BedienstetenName DSMZ-GERMAN COLLECTION OF signature (s) of the person (s) authorized to represent the international depositary MIKROORGANISMEN UND ZELLKULTUREN GmbH or the employee (s) authorized by her
Anschrift Mascheroder Weg Ib D-3SI24 BraunschweigAddress Mascheroder Weg Ib D-3SI24 Braunschweig
Datum 1999 - 12 - 14Date 1999 - 12 - 14
Angabe des Datums der Ersthinteriegung Wenn eine erneute Hinterlegung oder eine Weiterleitung vorgenommen worden ist. Angabe des Daum der jeweils letzten erneuten Hinterlegung oder WeiterleitungIndication of the date of the first deposit if a new deposit or a transfer has been made. Indication of the thumb of the last new deposit or forwarding
In den in Regel 10 2 Buchstabe a ZilTer n und in vorgesehenen Fällen Angabe der letzten LebensfaliigkeitsprüfungIn the rule 10 2 letter a ZilTer n and in the envisaged cases, indication of the last life test
Zutreffendes ankreuzenTick the appropriate
Ausfüllen, wenn die Angaben beantragt worden sind und wenn die Ergebnisse der Prüfung negativ waren 3UDAPESTER VERTRAG OBER DIE INTERNATIONALEComplete if the information has been requested and if the test results are negative 3UDAPESTER AGREEMENT OVER THE INTERNATIONAL
ANERKENNUNG DER HINTERLEGUNG VON MIKROORGANISMcNRECOGNITION OF THE DEPOSIT OF MICROORGANISMcN
FÜR DIE ZWECKE VON PATENTVERFAHRENFOR THE PURPOSES OF PATENT PROCEDURES
INTERNATIONALES FORMBLATTINTERNATIONAL FORM
UniversitätsklinikumUniversity Hospital
TübingenTübingen
Geissweg 3Geissweg 3
72076 Tübinσen EMPFANGSBESTÄTIGUNG BEI ERSTHINTERLEGUNG. ausgestellt gemäß Regel 7 I von der unten angegebenen INTERNATIONALEN HINTERLEGUNGSSTELLE72076 Tübinσen RECEIPT CONFIRMATION ON FIRST DEPOSIT. issued in accordance with Rule 7 I by the INTERNATIONAL DEPOSIT AGENT specified below
I. KENNZEICHNUNG DES MIKROORGANISMUSI. LABELING OF THE MICROORGANISM
Vom HINTERLEGER zugeteiltes Bezugszci heπ Von der INTERNATIONALEN HINTERLEGUNGSSTELLE zugeteilte EINGANGSNUMMER SE7C2REFERENCE NUMBER assigned by the DEPOSITOR INPUT NUMBER SE7C2 assigned by the INTERNATIONAL DEPOSIT
DS ACC2430DS ACC2430
II WISSENSCHAFTLICHE BESCHREIBUNG UND,ODER VORGESCHLAGENE TΛXONOMISCHE BEZEICHNUNGII SCIENTIFIC DESCRIPTION AND, OR PROPOSED TΛXONOMIC NAME
Mit dem unter I. bezeichneten Mikroorganismus wurdeWith the microorganism designated under I.
( ) eine wissenschaftliche Beschreibung() a scientific description
( ) eine vorgeschlagene monomische Bezeichnung eingereicht (Zutreffendes ankreuzen)() submitted a proposed monomial name (check where applicable)
III. EINGANG UND ANNAHMEIII. ENTRANCE AND ACCEPTANCE
Diese internationale Hinterlegungsstelle nimmt den unter I bezeichneten Mikroorganismus an. der bei ihr am 1 9 9 9 - 1 1 - 3 0 (Darum der Ersthinterlegung)' eingegangen ist.This international depository accepts the microorganism designated under I. which she received on 1 9 9 9 - 1 1 - 3 0 (why the first filing).
IV. EINGANG DES ANTRAGS AUF UMWANDLUNGIV. RECEIPT FOR CONVERSION
Der unter I bezeichnete Mikroorganismus ist bei dieser Internationalen Hinterlegungsstelle am eingegangen (Datum der Ersthinterlegung) und ein Antrag auf Umwandlung dieser Ersthinteriegung in eine Hinterlegung gemäß Budapester Vertrag ist am eingegangen (Datum des Eingangs des Antrags auf Umwandlung)The microorganism referred to under I was received by this international depository on (date of first filing) and an application for conversion of this first deposit into a deposit under the Budapest Treaty was received on (date of receipt of the request for conversion)
V INTERNATIONALE HINTERLEGUNGSSTELLEV INTERNATIONAL DEPOSIT
Name DSMZ-DEUTSCHE SAMMLUNG VON Unterschrιft(en) der zur Vertretung der internationalen Hinterlegungsstelle MIKROORGANISMEN UND ZELLKULTUREN GmbH befugten Person(eπ) oder des (der) von ihr ermächtigten BedienstetenName DSMZ-GERMAN COLLECTION OF signature (s) of the person (s) authorized to represent the international depositary MIKROORGANISMEN UND ZELLKULTUREN GmbH or the employee (s) authorized by her
Anschrift Mascherodcr Weg lb D-3S 124 Braunschwen ( C<J-e: ό>Address Mascherodcr Weg lb D-3S 124 Braunschwen (C <J-e: ό>
Datum 1999 - 12 - 14 UDAPESTER VERTRAG OBER DIE INTERNATIONALE ANt.-^ENNUNG DER HINTERLEGUNG VON MIKROORGANISN FÜR DIE ZWECKE VON PATENTVERFAHRENDate 1999 - 12 - 14 UDAPESTER AGREEMENT ON INTERNATIONAL ANT .- ^ ENCLOSURE OF THE DEPOSIT OF MICROORGANISN FOR THE PURPOSES OF PATENT PROCEDURE
INTERNATIONALES FORMBLATTINTERNATIONAL FORM
UniversitätsklinikumUniversity Hospital
TübingenTübingen
Geissweg 3Geissweg 3
72076 Tübingen LEBENSFÄHIGKEΓΓSBESCHEΓNIGUNG ausgestellt gemäß Reget 10.2 von der unten angegebenen INTERNATIONALEN HINTERLEGUNGSSTELLE72076 Tübingen VIABILITY ACCELERATION issued in accordance with Reget 10.2 by the INTERNATIONAL DEPOSIT AGENT specified below
1. HINTERLEGER 11. KENNZEICHNUNG DES MIKROORGANISMUS1. DEPOSIT 11. LABELING OF THE MICROORGANISM
Name: Univers itätskl inikum Von der INTERNATIONALEN HINTERLEGUNGSSTELLE 'Name: University Clinic From THE INTERNATIONAL DEPOSIT '
Tübingen zugeteilte EINGANGSNUMMER 'Tübingen assigned INPUT NUMBER '
Anschrift: Gβ iS SWeg 3 DSM ACC243 1Address: Gβ iS SWeg 3 DSM ACC243 1
72076 Tübingen Datum der Hinterlegung oder Weiterleitung' i72076 Tübingen Date of filing or forwarding 'i
1999 - 11 - 3 0 j1999 - 11 - 3 0 y
III. LEBENSFÄHIGKEITSBESCHEINIGUNG JIII. VITALITY CERTIFICATE J
Die Lebensfähigkeit des unter II genannten Mikroorganismus ist am 1999 - 12 - 01 : geprüft wordenThe viability of the microorganism mentioned under II was checked on 1999-12-01 :
Zu diesem Zeitpunkt war der MikroorganismusAt that time the microorganism was
(X)' lebensfähig(X) 'viable
( )' nicht mehr lebensfähig() 'no longer viable
IV. BEDINGUNGEN. UNTER DENEN DIE LEBENSFÄH1GKEITSPRÜFUNC DURCHGEFÜHRT WORDEN ISTIV. CONDITIONS. UNDER WHICH THE VIVIDITY TEST HAS BEEN CARRIED OUT
V. INTERNATIONALE HINTERLEGUNGSSTELLEV. INTERNATIONAL DEPOSIT
Name- DSMZ-DEUTSCHE SAMMLUNG VON Unterschπft(en) der zur Vertretung der internationalen HinterlegungsstelleName- DSMZ-GERMAN COLLECTION OF Unterschπft (s) representing the international depository
MIKROORGANISMEN UND ZELLKULTUREN GmbH befugten Pcrson(en) oder des (der) von ihr ermächtigten BedienstetenMIKROORGANISMEN UND ZELLKULTUREN GmbH authorized Pcrson (s) or the employee (s) authorized by them
A tschrift: Mascheroder Weg I b D-38124 Braunschweig IS. C JLT-6,Inscription: Mascheroder Weg I b D-38124 Braunschweig IS. C JLT-6,
Datum 1999 - 12 - 14Date 1999 - 12 - 14
Angabe des Datums der Ersthinterlegung. Wenn eine erneute Hinterlegung oder eine Weiterleitung vorgenommen worden ist. Angabe des Daium- der jeweils letzten erneuten Hinterlegung oder WeiterleitungIndication of the date of first filing. If a new deposit or a transfer has been made. Specification of the date of the last new deposit or forwarding
In den in Regel 10 2 Buchstabe a ZilTer ii und iii vorgesehenen Fällen Angabe der letzten LebenstähigkeitsprUtungIn the cases provided for in Rule 10 2 (a) ZilTer ii and iii, state the last life test
Zutreffendes ankreuzenTick the appropriate
Ausfüllen, wenn die Angaben beantragt worden sind und wenn die Ergebnisse der Prüfung negativ waren BUDAPESTER VERTRAG ÜBER DIE INTERNATIONALEComplete if the information has been requested and if the test results are negative BUDAPEST AGREEMENT ON THE INTERNATIONAL
ANERKENNUNG DER HINTERLEGUNG VON MIKROORGANISMENRECOGNITION OF THE DEPOSIT OF MICROORGANISMS
FÜR DIE ZWECKE VON PATENTVERFAHRENFOR THE PURPOSES OF PATENT PROCEDURES
INTERNATIONALES FORMBLATTINTERNATIONAL FORM
UniversitätsklinikumUniversity Hospital
TübingenTübingen
Geissweg 3Geissweg 3
72076 Tübir.σer. EMPFANGSBESTÄTIGUNG BEI ERSTHINTERLEGUNG, ausgestellt gemäß Regel 7 1 von der unten angegebenen INTERNATIONALEN HINTERLEGUNGSSTELLE72076 Tübir.σer. FIRST DEPOSIT RECEIPT CONFIRMATION, issued in accordance with Rule 7 1 by the INTERNATIONAL DEPOSITOR below
I. KENNZEICHNUNG DES MIKROORGANISMUSI. LABELING OF THE MICROORGANISM
Vom HINTERLEGER zugeteiltes Bezugszeichen Von der INTERN ATIONALEN HINTERLEGUNGSSTELLE zugeteilte EINGANGSNLMMERREFERENCE NUMBER ALLOCATED BY THE DEPOSIT ENTRY NUMBER ALLOCATED BY THE INTERNAL DEPOSIT
SE5A5SE5A5
DS ACC2431DS ACC2431
II WISSENSCHAFTLICHE BESCHREIBUNG UND.ODER VORGESCHLAGENE TAXONOMISCHE BEZEICHNUNGII SCIENTIFIC DESCRIPTION AND .THE PROPOSED TAXONOMIC NAME
Mit dem unter I. bezeichneten Mikroorganismus wurdeWith the microorganism designated under I.
( ) eine wissenschaftliche Beschreibung() a scientific description
( ) eine vorgeschlagene taxonomische Bezeichnung eingereicht. (Zutreffendes ankreuzen)() submitted a proposed taxonomic name. (Tick the appropriate)
III. EINGANG UND ANNAHMEIII. ENTRANCE AND ACCEPTANCE
Diese internationale Hinterlegungsstelle nimmt den unter I bezeichneten Mikroorganismus an. der bei ihr am 19 9 9 - 11 - 3 0 (Datum der Ersthinterlegung)1 eingegangen ist.This international depository accepts the microorganism designated under I. which it received on 19 9 9 - 11 - 3 0 (date of first deposit) 1 .
IV EINGANG DES ANTRAGS AUF UMWANDLUNGIV RECEIPT OF CONVERSION APPLICATION
Der unter I bezeichnete Mikroorganismus ist bei dieser Internationalen Hinterlegungsstelle am eingegangen (Datum der Ersthinteriegung) und ein Antrag auf Umwandlung dieser Ersthinterlegung in eine Hinterlegung gemäß Budapester Vertrag ist am eingegangen (Darum des Eingangs des Antrags auf Umwandlung)The microorganism referred to under I was received by this international depository on (date of first deposit) and an application for conversion of this first deposit into a deposit under the Budapest Treaty was received on (therefore the receipt of the request for conversion)
V INTERNATIONALE HINTERLEGUNGSSTELLEV INTERNATIONAL DEPOSIT
Name DSMZ-DEUTSCHE SAMMLUNG VON Unterschrιft(eπ) der zur Vertretung der internationalen Hinterlegungsstelle MIKROORGANISMEN UND ZELLKULTUREN GmbH befugten Persoπ(en) oder des (der) on ihr ermächtigten BedienstetenName DSMZ-DEUTSCHE SAMMLUNG VON Signature (eπ) of the person (s) authorized to represent the international depository MIKROORGANISMEN UND ZELLKULTUREN GmbH or the person authorized to do so
Anschrift Mascherodcr Weg 1 b DOS 124 Braunschweig <y. uJ-.→- ? Address Mascherodcr Weg 1 b DOS 124 Braunschweig <y. uJ-. → - ?
Datum 1999 - 12 - 14 Date 1999 - 12 - 14

Claims

Patentansprüche claims
1. Monoklonaler Antikörper, der spezifisch an die extrazelluläre Domäne der Zelloberflächenglykoproteine SIRP bindet.1. Monoclonal antibody that specifically binds to the extracellular domain of the cell surface glycoproteins SIRP.
2. Monoklonaler Antikörper nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß er spezifisch nur an die extrazelluläre Domäne von SIRPß bindet.2. Monoclonal antibody according to claim 1, characterized in that it specifically binds only to the extracellular domain of SIRPß.
3. Monoklonaler Antikörper nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß er die Interaktion von SIRP mit dem Oberflächen-Marker CD47 blockiert.3. Monoclonal antibody according to claim 1 or 2, characterized in that it blocks the interaction of SIRP with the surface marker CD47.
4. Antikörper nach einem der Ansprüche 1 bis 3 , dadurch gekennzeichnet, daß er produziert wird von Hybridomzellen, die ausgewählt sind aus der Gruppe der folgenden, am 30.11.1999, 25.11.1999 bzw. 13.01.2000 bei der Deutschen Sammlung für Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH, DSMZ, nach dem Budapester Vertrag hinterlegten Hybridomzellen SE5A5, SE7C2, SE12B6, P3C4 (alle 30.11.1999), B1D5 (25.11.1999) und B4B6 (13.01.2000).4. Antibody according to one of claims 1 to 3, characterized in that it is produced by hybridoma cells which are selected from the group of the following on November 30, 1999, November 25, 1999 and January 13, 2000 at the German Collection for Microorganisms and Zellkulturen GmbH, DSMZ, hybridoma cells SE5A5, SE7C2, SE12B6, P3C4 (all 30.11.1999), B1D5 (25.11.1999) and B4B6 (13.01.2000) deposited according to the Budapest contract.
5. Hybridomzelle, dadurch gekennzeichnet, daß sie die Fähigkeit aufweist, einen Antikörper nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zu produzieren und freizusetzen. 5. Hybridoma cell, characterized in that it has the ability to produce and release an antibody according to any one of claims 1 to 4.
6. Pharmazeutisches Mittel mit einem Antikörper nach einem der Ansprüche 1 bis 4.6. Pharmaceutical agent with an antibody according to one of claims 1 to 4.
7. Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß der Antikörper an ein zellulär gerichtetes Therapeutikum gekoppelt ist.7. Pharmaceutical agent according to claim 6, characterized in that the antibody is coupled to a cellularly directed therapeutic agent.
8. Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß der Antikörper an ein zellulär gerichtetes Diagnostikum gekoppelt ist.8. Pharmaceutical composition according to claim 6, characterized in that the antibody is coupled to a cellularly directed diagnostic.
9. Verwendung eines Antikörpers nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Isolation von hämatopoetischen Stammzellen.9. Use of an antibody according to one of claims 1 to 4 for the isolation of hematopoietic stem cells.
10. Verwendung eines Antikörpers nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zum Nachweis von SIRP exprimierenden Zellen. 10. Use of an antibody according to one of claims 1 to 4 for the detection of SIRP-expressing cells.
EP00979567A 1999-11-30 2000-11-16 Antibodies against signal regulator proteins Withdrawn EP1244707A1 (en)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19957665 1999-11-30
DE19957665 1999-11-30
DE10010616A DE10010616A1 (en) 1999-11-30 2000-03-03 Anti-body against signal regulator proteins
DE10010616 2000-03-03
PCT/EP2000/011322 WO2001040307A1 (en) 1999-11-30 2000-11-16 Antibodies against signal regulator proteins

Publications (1)

Publication Number Publication Date
EP1244707A1 true EP1244707A1 (en) 2002-10-02

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ID=26004690

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EP00979567A Withdrawn EP1244707A1 (en) 1999-11-30 2000-11-16 Antibodies against signal regulator proteins

Country Status (4)

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US (1) US6913894B2 (en)
EP (1) EP1244707A1 (en)
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WO (1) WO2001040307A1 (en)

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