EP1233764A1 - Dispositif transdermique comprenant un reservoir et une matrice contenant le meme principe actif - Google Patents

Dispositif transdermique comprenant un reservoir et une matrice contenant le meme principe actif

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Publication number
EP1233764A1
EP1233764A1 EP00985366A EP00985366A EP1233764A1 EP 1233764 A1 EP1233764 A1 EP 1233764A1 EP 00985366 A EP00985366 A EP 00985366A EP 00985366 A EP00985366 A EP 00985366A EP 1233764 A1 EP1233764 A1 EP 1233764A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
type
reservoir
compartment
active principle
matrix
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP00985366A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Michel Sournac
Laurent Liorzou
Jo[L Bougaret
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pierre Fabre Medicament SA
Original Assignee
Pierre Fabre Medicament SA
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Filing date
Publication date
Application filed by Pierre Fabre Medicament SA filed Critical Pierre Fabre Medicament SA
Publication of EP1233764A1 publication Critical patent/EP1233764A1/fr
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A61K31/568—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/26—Androgens

Definitions

  • Transdermal device comprising a reservoir and a matrix containing the same active ingredient.
  • the subject of the invention is a self-adhesive device intended for the transdermal administration of an active principle, comprising a double reservoir formed by at least one central compartment and at least one peripheral compartment, these compartments being characterized by because they contain the same active ingredient. Each of these compartments has different and complementary diffusion kinetics.
  • the invention also relates to a method of manufacturing this device and its application as a medicament.
  • the present invention relates to transdermal devices preferably allowing transcutaneous administration of an active principle from at least one reservoir compartment and at least one matrix compartment, so as to combine the kinetics of skin diffusion and to reduce the latency time, in order to improve the performance and the safety of the administered product.
  • a reservoir compartment is located in the center of the device, while a matrix compartment constitutes a peripheral zone around the central part. It can also be provided that the matrix compartment is located in the center and that the reservoir compartment constitutes a peripheral zone around the central part.
  • the device according to the invention is particularly intended for active principles for which rapid action is sought with a possible relay in the form of an extension of the therapeutic effect. Rapid action is, for example, necessary in the case of local pain treatment, smoking cessation, hormone replacement therapy in humans.
  • the transdermal devices are pharmaceutical forms which allow the percutaneous administration of certain active ingredients. It is recognized that this particular route of drug administration has advantages such as the avoidance of the first hepatic passage and a good tolerance of the patient to the treatment. Its faults are also known, and more particularly among them, it is necessary to cite the existence of a relatively long latency time. This parameter defines the time interval between the placement of the device on the skin and the first appearance of a measurable quantity of drug in the blood circulation, attesting to the passage of the latter. Overcoming this drawback amounts to administering a transdermal form at a regular rate, adapted to the pathology treated. Finally, this defect common to transdermal devices marketed to date, rules out any possibility of prescription as soon as immediate or rapid therapeutic relief is requested.
  • This latency time depends on two factors, both the capacity of an active ingredient to be retained by the surface skin structures such as the stratum corneum, but also the technology chosen for the production of the device itself.
  • transdermal devices a distinction is generally made between reservoir devices and matrix devices.
  • the active ingredient is contained in a gel, most often hydroalcoholic, placed between a support film and a control membrane.
  • a layer of material permeable to the active and adhesive ingredient - or intermediate permeation membrane - is present between the surface of the skin and the release control membrane. In other cases, this layer is located at the periphery.
  • the active ingredient is contained in one or more matrix layers (usually based on self-adhesive polymers).
  • matrix layers usually based on self-adhesive polymers.
  • direct contact with the skin does not at least require the presence of an intermediate permeation membrane.
  • the latency time will be low and generally little different from that observed with a topical form of hydroalcoholic gel type.
  • matrix technology the latency time is generally longer, insofar as the active principle in dispersed or dissolved form in an adhesive polymer must first migrate through this adhesive medium before crossing the stratum corneum .
  • the best example in the prior art relates to transdermal devices based on estradiol and more precisely the replacement of the original reservoir form by a matrix form.
  • a first hormonal device was marketed (ESTRADERM®), in the form of a reservoir containing estradiol in the form of an alcoholic gel.
  • a transparent protective membrane forms the reservoir itself, while on the side of the skin, this same reservoir is closed using a control membrane. The latter controls the release of the active ingredient and regulates the emptying of the reservoir.
  • This unattractive device has proved to be relatively unstable, particularly during severe stress conditions, where, following losses of ethanol, modifications in the kinetic performance were later demonstrated.
  • a second way consists in bringing together several transdermal devices each containing a single active principle.
  • Such devices are for example described in WO 94/06383 or WO 90/06736; in this situation, it will be easier to control the quantity to be administered by adjusting the area concerned.
  • the total surface is large and beyond 40 - 50 cm 2 , problems of adhesion or even skin tolerance are recognized.
  • Other more minority descriptions such as WO 97/47305 or WO 96/19203 can be described as follows. In the first case, these are adjacent matrix devices preferably supported by the same support and protected by the same protector, but separated by a maximum distance of 10 mm.
  • piroxicam indomethacin
  • ibuprofen ketoprofen
  • flurbiprofen flurbiprofen
  • other local glucocorticoids piroxicam, indomethacin, ibuprofen, ketoprofen, flurbiprofen, and other local glucocorticoids
  • anxiolytics and or antidepressants and more especially buspirone, fluoxetine, lorazepam; risperidone, selegiline;
  • anti-nausea drugs such as chlorpromazine, promethazine, metoclopramide, domperidone;
  • the subject of the present invention is a self-adhesive transdermal delivery device with double kinetics of an active principle comprising at least two adjacent compartments, in particular concentric, one being a reservoir type compartment and the other being a compartment. of matrix type, each of these compartments being designed to release the active principle according to release and diffusion characteristics specific to each compartment.
  • the present invention relates to a device comprising a central compartment of reservoir type (2) surrounded by at least one central diffusion compartment of matrix type (6), and, according to a second variant to a device which comprises a central matrix type diffusion compartment (6a) surrounded by at least one reservoir type compartment (2a).
  • the active principle is preferably an androgenic compound and even more preferably testosterone (17-hydroxandrost-4-ene-3-one).
  • TRT hormone replacement therapy
  • transdermal forms of testosterone marketed to date fulfills such an objective since it is either in the form of a reservoir patch (rapid release of the active principle), or in the form of a matrix patch with scrotal application (rapid release linked to the thin thickness of the skin of the scrotum).
  • the present invention also relates to the use of the device according to the invention for the preparation of a medicament intended for a testosterone replacement therapy and in particular a daily, weekly or bi-weekly therapy for testosterone replacement, for the treatment of at least one pathology chosen from the group consisting of the treatment and / or prevention of hypogonadism, disorders of andropause, sexual impotence, disorders of fertility in humans, oligospermia , premature ejaculation.
  • the transdermal device is such that the matrix type compartment comprises:
  • the matrix type compartment essentially contains a self-adhesive matrix formed from at least one self-adhesive compound chosen from the group consisting of butylacrylate, ethylacrylate, butylmethacrylate 2-ethylhexylacrylate, isooctylacrylate, acrylic acid, methacrylic acid, vinyl acetate, hydroxyethylmethacn / lic acid, methylmethacrylate, methyl acrylate, EVA (ethylene-vinyl acetate), rubber derivatives, block copolymers SIS (styrene-isoprene-styrene), SBS (styrene-butadiene-styrene), SEBS (styrene-ethylene-butylene -styrene), in combination with sticky resins such as rosin resins, terpene resins, hydrogenated synthetic
  • the matrix compartment includes a self-adhesive monolayer or multilayer matrix.
  • a self-adhesive monolayer or multilayer matrix Preferably, it comprises: a) 40 to 80 parts by weight of acrylic copolymers, b) 5 to 20 parts by weight of a testosterone solvent chosen from
  • - xanthan gums - cellulose derivatives such as, for example, sodium carboxymethylcellulose. d) 2 to 10 parts by weight of a testosterone hormone or one of its salts.
  • peripheral compartment active adhesive matrix, called MAA in the remainder of the description
  • MAA active adhesive matrix
  • acrylic copolymer of low to medium molecular weight, with acid functionality characterized by the presence of acrylic acid among the monomers base giving it an acid number between 30 and 50; this copolymer having a vinyl acetate content of between 1 and 10% by weight relative to the total weight of basic monomers.
  • This acrylic copolymer (for example DURO-TAK® 387-2052 or 87-2052 from the company NATIONAL STARCH & Chemical) is a “ready-to-use” self-crosslinked adhesive available in the form of an organic solution with a theoretical density close to 0.92 g / cm 3 and Brookfield viscosity (at 25 ° C, 12 rpm, mobile no.3) close to 2800 mPa.s.
  • adjuvant polymers of the matrix which are suitable according to the invention, mention may be made of cellulose derivatives and more particularly sodium carboxymethylcellulose of molecular mass between 90,000 and 700,000 Da, derivatives of alkylcellulose type such as hydroxyethylcellulose or l hydroxypropylcellulose, high molecular weight polysaccharides and more particularly xanthan gums, and polymers of 1-vinyl-2-pyrrolidone type with a molecular mass of between 2,500 and 3,000,000 Da.
  • polyvinylpyrrolidone the better solubility of which in alcoholic medium facilitates dispersion in an adhesive matrix as described in the present invention.
  • the transdermal device according to the invention is such that the reservoir type compartment comprises: - an hydroalcoholic gel comprising the active principle and at least one thickening agent preferably of HPC type
  • HPMC hydroxypropylmethylcellulose
  • a membrane for controlling the release of the active principle a film for protecting the control membrane, and
  • DEET N, N-diethyl-m- toluamide
  • FIG. 5 represents a conventional embodiment of the transdermal device according to the invention, this figure is intended to be a non-limiting illustration of the invention.
  • dimension 1 represents a support film
  • dimension 2 represents a liquid active reservoir (RAL)
  • dimension 3 represents a microporous membrane
  • dimension 4 represents a protective film for the membrane
  • dimension 5 represents an adhesive
  • rating 6 represents an active adhesive matrix (MAA)
  • symbol 7 represents a silicone protective film.
  • FIG. 6 represents a second embodiment of the transdermal device according to the invention.
  • the transdermal device is composed of a central compartment of matrix type surrounded by several rings of compartments of reservoir type and of alternating matrix type.
  • the central compartment could, of course, be provided for the central compartment to be a reservoir type compartment surrounded by several rings of alternating matrix type and reservoir type compartments.
  • FIG. 6 is a sectional view of a device which comprises • either alternating adjacent strips of reservoir type compartments and matrix type compartments, • or crowns of alternating reservoir type and matrix type compartments surrounding a central compartment of matrix type which has the shape of a disc.
  • Dimension 1a represents a support film
  • dimension 2a represents a liquid active reservoir (RAL)
  • dimension 3a represents a microporous membrane
  • dimension 4a represents a protective film for the membrane
  • dimension 5a represents an adhesive
  • the dimension 6a represents an active adhesive matrix (MAA)
  • the symbol 7a represents a silicone protective film.
  • the transdermal device is such that the reservoir type compartment comprises at least one material of hydrophilic type chosen from the group consisting of cellulose derivatives, natural gums, polyvinyl alcohols or of hydrophobic type chosen from group made up of elastomers thermoplastics, rubber derivatives, acrylic resins, block copolymers or combinations such as the combination of a polyacrylamide of an isoparaffin and a polyoxyethylene alcohol and is such that it is present in liquid, solid or semi form -solid
  • the membrane for controlling the release of the active principle from the reservoir-type compartment comprises at least one compound chosen from the group consisting of butylacrylate, 2-ethylhexylacrylate, isooctylacrylate, acrylic acid, methacrylic acid, vinyl acetate, hydroxyethylmethacry acid that, methylmethacrylate, methyl acrylate, EVA, rubber derivatives, block copolymers SIS, SBS, SEBS, polyvinylidene fluoride fluoride fluoride
  • this reservoir type device comprises a protective film for the membrane for controlling the release of the active principle coated with an anti-adhesive agent, said film being a material chosen from the group consisting of silicone papers, silicone polyesters or fluorinated polyesters
  • the central compartment or active liquid reservoir will comprise a gelling agent of low molecular weight hydroxypropycellulose type (for example KLUCEL EF or HF® from the company AQUALON), the combination of a polyacrylamide, an isoparaffin containing 13 or 14 carbon atoms (C13-C14) and laureth 7 (for example SEPIGEL 305® from the company SEPPIC), an acrylic acid crosslinked via the presence of allyl sucrose and allyl pentaeryth ⁇ tol ethers (for example CARBOPOL 974P® from the company BF GOODRICH).
  • a gelling agent of low molecular weight hydroxypropycellulose type for example KLUCEL EF or HF® from the company AQUALON
  • the combination of a polyacrylamide, an isoparaffin containing 13 or 14 carbon atoms (C13-C14) and laureth 7 for example SEPIGEL 305® from the company SEPPIC
  • Testosterone should preferably be used as a steroid component.
  • the device according to the invention comprises an occlusive and inert support with a thickness of between 10 and 100 ⁇ m which protects the entire device according to the invention, it can be chosen from the films most often used in the formulation transdermal patches.
  • the products generally used mention should be made of mono or multicomponent polyolefin compounds of the polyethylene, polypropylene, mono or bi-drawn type, of the polyester type compounds, the multilayer complexes consisting of the preceding materials associated for example with thin layers of aluminum, polyurethane thermoplastic elastomer complexes or combinations of vinyl acetate and ethylene (EVA) copolymers in the form of films or foam.
  • EVA vinyl acetate and ethylene copolymers
  • a multilayer film based on modified polyolefins and preferably based on ethylene-vinyl acetate copolymer (EVA) will be used.
  • the protective film which protects the entire device but which must be removed at the time of installation will preferably be chosen from among the products having good cutting properties, inert with respect to the components of RAL and MAA, and whose anti-adhesion properties are more specifically adapted in order to allow the maintenance of contact between MAA and the protector, simultaneously with removal of this same protective film limited to the area of contact with the RAL.
  • a polyester film with a thickness of between 50 and 100 microns will be used with a level of anti-adhesion of between 25 and 50 N / cm.
  • the central part or liquid active reservoir comprises a membrane for controlling the release of the active principle, itself protected by a protective film.
  • the characteristics of the latter are in fact specially studied in order to make this protective film to be secured to be removed at the time of application of the device. This phenomenon brings into play several forces:
  • F1> F2 which indicates the need for the adhesive to remain on the support film when it is separated from the protective film
  • F2 »F3 which indicates the presence of a rupture of this same adhesive with respect to the protective film of the RAL membrane, limited to the periphery of the latter.
  • the absorption promoter present in one or other of the compartments, or even simultaneously in the RAL and the MAA it may be chosen from the components known to those skilled in the art making it possible to improve the criteria cumulative flows and quantities.
  • a permeation agent chosen from the group consisting of alcohols, glycols, polyglycols, amides of the pyrrolidone type and derivatives, non-ionic surfactants of polysorbate type, alkyl ethers, poloxamers, saturated or unsaturated fatty acids will be used.
  • fatty alcohols glycerides polyglycolyses alone or in mixture, glycols esters of propylene glycol or polyglycerol, fatty acid esters of the polyol type , alkylglyceryl ether, propylene glycol, glycerin, polyoxyethylene glyceryl, sorbitan, polyoxyethylene sorbitan, polyoxyethylene glycol, sugar esters, terpenic essential oils, diethyltoluamide, crotamiton, phospholipids, derivatives of lecithin, cetearyl isonononaonate, mannitan esters, xanthan gums and cellulose derivatives.
  • the final device (RAL + MAA) will be packaged in a waterproof protection either of the sachet type or of the “film packaging” type (blister).
  • the final device according to the invention has numerous advantages which can be explained as follows: - compared to the transdermal forms already on the market, the present invention makes it possible (in the case of a monotherapy based on testosterone) to reduce the time latency (characteristic element of reservoir technology) and ensuring regular skin passage thanks to good adhesion (characteristic element of matrix technology). - with regard to the compartment called MAA, the problems of solubility of testosterone in the adhesive have been resolved by the use of constituents more particularly capable of dissolving large amounts of active ingredient; it has proven very judicious to use the solvent power of organic compounds such as DEET.
  • the present invention is characterized by the presence of a skin - patch interface largely saturated with active principle, responsible for the transcutaneous passage via a phenomenon of passive diffusion.
  • active principle responsible for the transcutaneous passage via a phenomenon of passive diffusion.
  • transdermal devices according to the invention are produced according to the techniques generally employed by those skilled in the art; these techniques are those of mixing, coating, drying, laminating, slitting and cutting.
  • the present invention also relates to a method for preparing the self-adhesive transdermal device according to the present invention comprising the steps of: on the one hand,
  • step 3 add to the premix obtained in step 3 at least one material of the acrylic copolymer type, capable of crosslinking to give a self-adhesive matrix,
  • step 5 coat the mixture obtained in step 4 with a protective film for the membrane
  • a method of manufacturing said transdermal device is also recommended according to the following steps: 1) prepare a premix of active principle in a solvent mixture (for example based on THF), 2) prepare a second premix based on adhesive, and polymers; (in the latter case, it is a question of ensuring the homogeneous dispersion of PVP, solid finely pulverized in a ready-to-use organic solution adhesive), 3) add to the premix 1 the theoretical amounts of ethanol and DEET then incorporate the whole into the above adhesive preparation,
  • the product obtained in 5 constitutes an intermediate product; this is the active adhesive matrix (MAA),
  • step 2 the production of a separate premix containing PVP and ethanol (step 2), - the removal of THF (step 1),
  • step 5 the use of a short infrared type of drying mode (step 5).
  • this gel it is preferable to allow this gel to "mature" for 10 to 12 hours before proceeding to the next step.
  • ultrasound SONICS & Materials Ultrasonic Welder - power 64 %, pressure 1.5 to 2 bars.
  • the assembly thus produced must generally undergo final cutting stages before packaging according to one or other of the possible systems, sachet or blister.
  • the best mode of implementing the invention consists in using a transdermal device, the peripheral matrix compartment of which contains, for a total of 100 parts by weight (all of these elements are in no way limiting but are given at title of illustration): a) 63 to 73 parts by weight of an adhesive and self-crosslinking acrylic copolymer, in the form of a solution with approximately 47,5% w / v of copolymer 2-Ethylhexylacrylate, Butylacrylate, Acrylic Acid and , in as a crosslinking agent, of aluminum acetylacetonate, said “ready-to-use” adhesive copolymer having a glass transition temperature of the order of - 50 ° C; b) 5 to 25 parts by weight of soluble polyvinylpyrrolidone also called polyvidone, product obtained by polymerization of n-vinylpyrrolidone, with a density between 400 and 550 g / l and a molecular weight preferably between 44,000 and 54,000
  • the best embodiment of the invention consists in using a transdermal device the central reservoir compartment of which contains, for a total of 100 parts by weight (all of these elements are in no way limiting but are given at title of illustration): e) 35 to 50 parts by weight of ethanol; f) 45 to 50 parts by weight of water; g) 0 to 20 parts by weight of N-N-diethyl-m-toluamide (DEET) or N, N-diethyl-3-methylbenzamide, as formulating agent, solvent for the active principle in the reservoir; h) 1 to 3 parts by weight of low molecular weight hydroxypropylcellulose; i) 1.5 to 5.75 parts by weight of testosterone in free form.
  • DEET N-N-diethyl-m-toluamide
  • i 1.5 to 5.75 parts by weight of testosterone in free form.
  • This final mixture is transferred to the feed hopper of a coating head which makes it possible to deposit on a silicone polyester support an amount of the order of 120 ⁇ 10 g / m 2 . It is dried by applying a temperature gradient between 50 ° C and 100 ° C in order to evaporate the manufacturing solvents and allow the crosslinking of the acrylic adhesive. As a general rule, it is desirable to fully master this step, which greatly contributes to the quality of the finished product; according to said invention, this temperature gradient is associated with the possibility of varying the drying mode, preferably by first applying a mode known as "hot air with impact jet” then secondly a mode called “infrared short " . At the end of drying, the adhesive matrix, called Mat, in the dry state is laminated on a silicone transfer film.
  • a mode known as "hot air with impact jet” then secondly a mode called “infrared short " .
  • the silicone polyester film (of the PET SiV1 F 74H type) are cut in the form of discs with an area equal to the predetermined contact area of the central part of said device. These discs are deposited on the anvil of an ultrasonic welder in the case of a discontinuous manufacturing process.
  • a nominal amount of the gel (intermediate product from step 2) is deposited in the center of the polyethylene film.
  • This deposit of the order of a gram is carried out using a precision filling metering device.
  • the protective film (of the DBLF 2050 type) is laminated, the bonding of which can possibly be improved via a chemical or physical pretreatment.
  • An intermediate assembly is obtained by the application of ultrasound under conditions suitable for guaranteeing the tightness of the reservoir, the Res reservoir is thus obtained.
  • a fifth step it involves laminating the reservoir obtained previously to the intermediate product from the first manufacturing step and then performing the final cutting of the device according to the invention.
  • Example 2 The procedure is analogous to Example 1, replacing the acrylic copolymer DURO-TAK 387-2052 by a self-crosslinking acrylic copolymer, in the form of a solution at about 28% w / v of Butyl acrylate, of 2-Ethylhexylacrylate , Acrylic Acid, 2-hydroxyethylacrylate, methylmethacrylate and, as crosslinking agent, aluminum acetylacetonate and t-amylperoxypivolate, said "ready-to-use" adhesive copolymer having a transition temperature glassy at -26 ° C and being marketed by the company NATIONAL STARCH & Chemical under the name DURO-TAK 87-2074®.
  • Example 2 The procedure is analogous to Example 1, reducing the amount of the solvent for the active principle, ie an amount of N-N-diethyl-m-toluamide in the mixture before coating, of the order of 6%.
  • Example 2 The procedure is analogous to Example 1, replacing the polyvinylpyrrolidone with another polymeric agent, preferably sodium carboxymethylcellulose, sold under the name of CARMELLOSE® sodium by the company AQUALON.
  • another polymeric agent preferably sodium carboxymethylcellulose, sold under the name of CARMELLOSE® sodium by the company AQUALON.
  • Example 6 The procedure is analogous to Example 1, replacing the polyvinylpyrrolidone with another polymeric agent, preferably a xanthan gum, sold under the name of KELTROL CR® by the company KELCO.
  • Example 6 The procedure is analogous to Example 1, replacing the polyvinylpyrrolidone with another polymeric agent, preferably a xanthan gum, sold under the name of KELTROL CR® by the company KELCO.
  • Example 2 The procedure is analogous to Example 1, replacing the acrylic copolymer DURO-TAK 387-2052 with a non-self-crosslinking acrylic copolymer, in the form of a solution at about 28% w / v of Butylacrylate, of 2-Ethylhexylacrylate , acrylic acid, 2-hydroxyethylacrylate, methylmethacrylate, said “ready-to-use” adhesive copolymer having a glass transition temperature of - 26 ° C. and being marketed by the company NATIONAL STARCH & Chemical under the name DURO-TAK 87-2051®.
  • Example 2 The procedure is analogous to Example 1, replacing the DURO-TAK acrylic copolymer of organic solution type with an acrylic copolymer in aqueous emulsion based on ethylacrylate, butylacrylate and butylmethacrylate monomers, of viscosity between 50 and 250 mPas and at solid content between 54.0 and 58.0% Comparative example C1
  • This reservoir device is constituted by an alcoholic testosterone gel based on hydroxypropylcellulose, containing absorption promoting agents such as methyllaurate and glycerolmonooleate.
  • the diffusing surface consisting of a control membrane is centered around a non-active adhesive peripheral part which allows the patch to be held on an area of non-scrotal application.
  • This large surface reservoir device (60 cm 2 ) consists of a hydroalcoholic testosterone gel based on hydroxypropylcellulose devoid of absorption promoting agents.
  • the diffusing surface consisting of a control membrane is centered around a non-active adhesive peripheral part which allows the patch to be held on an area of non-scrotal application.
  • Tables 1a and 1b respectively represent the quantities of testosterone released: ex vivo permeation on animal skin either in cumulative quantities ( ⁇ g / cm 2 - fig. 1a), or in flow ( ⁇ g / cm 2 / h - fig. 1b ) in function of time (hours), in the case of non-associated transdermal devices, ie either of the matrix type or of the reservoir type.
  • a Mat type matrix was used and to represent the reservoir type device, a Res type gel was used.
  • the curves connecting diamonds ( ⁇ ) correspond to the results obtained with the Mat matrix and the curves connecting squares (B) correspond to the results obtained with the device Res. Tests 2a and 2b
  • Tables 2a and 2b respectively represent the quantities released: the permeation of testosterone ex vivo on animal skin either in cumulative quantities ( ⁇ g / cm 2 - fig. 2a), or in flow ( ⁇ g / cm 2 / h - fig. 2b) as a function of time (h), in the case of transdermal devices of the reservoir type, respectively as Comparator either C1 or C2.
  • the curves connecting diamonds (*) correspond to the results obtained with the comparative device C1 (Androderm) and the curves connecting the squares (B) correspond to the results obtained with the comparative device C2 (Testoderm).
  • Tests 3a and 3b To carry out tests 3a and 3b, a Mat type matrix and a Res type reservoir were used. The results of these tests are presented in the table below. The quantities of testosterone released: the ex-vivo permeation on animal skin in cumulative quantity ( ⁇ g / cm 2 ) as a function of time (in hours) is presented.
  • Tables 3a and 3b respectively represent the quantities released of testosterone ex vivo on animal skin in cumulative quantities ( ⁇ g / cm 2 ), either after 2 hours (Table 3a), or after 24 hours (Table 3b) in the case of a double compartment transdermal device according to the invention.
  • Figure 3a corresponds to the cumulative quantities at 2 hours and Figure 3b corresponds to the cumulative quantities at 24 hours.
  • the following table represents the quantities of testosterone released: ex vivo permeation on animal skin in flow ( ⁇ unit / h).
  • FIG. 4 represents the quantities released of testosterone ex vivo on animal skins in flow ( ⁇ g / cm 2 / h), in the case of a double compartment transdermal device according to the invention.
  • the curve connecting diamonds ( ⁇ ) corresponds to the results obtained with the matrix 30
  • the curve connecting the squares (B) corresponds to the results obtained with the reservoir 10
  • the curve connecting triangles (A) corresponds to the results obtained with the association matrix 30 + reservoir 10
  • the curve connecting the crosses (x) corresponds to the results obtained with the reservoir 5
  • the curve connecting the crosses crossed vertically (*) corresponds to the results obtained with the association matrix 30 + reservoir 5
  • the curve connecting the points (•) corresponds to the results obtained with the reservoir 15
  • the curve connecting vertical lines (I) corresponds to the results obtained with the association matrix 30 + reservoir 15.
  • transdermal device according to the invention makes it possible both to reduce the latency time and to ensure regular skin passage.

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Abstract

La présente invention concerne un dispositif transdermique autoadhésif comprenant au moins deux compartiments tel que le premier compartiment est un dispositif transdermique de type réservoir (2) et le second compartiment est un dispositif transdermique de type matriciel (6) situé à la périphérie du premier compartiment, caractérisé en ce que ces deux dispositifs contiennent le même principe actif.

Description

Dispositif transdermique comprenant un réservoir et une matrice contenant le même principe actif.
L'invention a pour objet un dispositif auto-adhésif destiné à l'administration transdermique d'un principe actif, comprenant un double réservoir formé d'au moins un compartiment central et d'au moins un compartiment périphérique, ces compartiments étant caractérisés par le fait qu'ils contiennent le même principe actif. Chacun de ces compartiments présente une cinétique de diffusion à profil différent et complémentaire. L'invention concerne encore un procédé de fabrication de ce dispositif et son application comme médicament.
La présente invention se rapporte à des dispositifs transdermiques permettant préférentiellement l'administration transcutanée d'un principe actif à partir d'au moins un compartiment réservoir et d'au moins un compartiment matriciel, de façon à combiner les cinétiques de diffusion cutanée et à réduire le temps de latence, afin d'améliorer la performance et la sécurité du produit administré. En règle générale, un compartiment réservoir est situé au centre du dispositif, tandis qu'un compartiment matriciel constitue une zone périphérique autour de la partie centrale. Il peut aussi être prévu que le compartiment matriciel soit situé au centre et que le compartiment réservoir constitue une zone périphérique autour de la partie centrale. Le dispositif selon l'invention s'adresse tout particulièrement aux principes actifs pour lesquels une action rapide est recherchée avec un relais possible sous la forme d'une prolongation de l'effet thérapeutique. L'action rapide est par exemple nécessaire dans les cas du traitement local de la douleur, du sevrage tabagique, du traitement hormonal substitutif chez l'homme. L'action prolongée, dans chacune de ces situations permet de prolonger l'effet sans recourir à une autre administration médicamenteuse via une forme galénique transdermique ou autre. Les dispositifs transdermiques sont des formes pharmaceutiques qui permettent l'administration percutanée de certains principes actifs. Il est reconnu que cette voie particulière d'administration médicamenteuse présente des avantages tels que l'évitement du premier passage hépatique et une bonne tolérance du malade au traitement. Ses défauts sont également connus, et plus particulièrement parmi eux, il faut citer l'existence d'un temps de latence relativement important. Ce paramètre définit l'intervalle de temps entre la pose du dispositif sur la peau et la première apparition d'une quantité mesurable de médicament dans la circulation sanguine, attestant le passage de ce dernier. Pallier cet inconvénient, revient à administrer une forme transdermique selon un rythme régulier, adapté à la pathologie traitée. Enfin, ce défaut commun aux dispositifs transdermiques commercialisés à ce jour, écarte toute possibilité de prescription dès lors qu'un soulagement thérapeutique immédiat ou rapide est demandé.
Ce temps de latence dépend de deux facteurs, à la fois de la capacité de rétention d'un principe actif par les structures cutanées superficielles telles que le stratum corneum, mais aussi de la technologie choisie pour la réalisation du dispositif à proprement parler. Parmi les dispositifs transdermiques, on distingue généralement les dispositifs réservoir des dispositifs matriciels. Dans les dispositifs réservoir, l'ingrédient actif est contenu dans un gel le plus souvent hydroalcoolique, disposé entre un film support et une membrane de contrôle. Dans le cas de dispositifs adhérant sur toute leur surface, une couche d'une matière perméable à l'ingrédient actif et adhesive - ou membrane intermédiaire de perméation - est présente entre la surface de la peau et la membrane de contrôle de la libération. Dans les autres cas, cette couche se situe en périphérie. Dans les dispositifs matriciels, l'ingrédient actif est contenu dans une ou plusieurs couches matricielles (généralement à base de polymères auto-adhésifs). Dans ce cas, un contact direct avec la peau ne nécessite pas tout au moins la présence d'une membrane intermédiaire de perméation. Dans le cas d'une technologie dite réservoir, le temps de latence sera faible et généralement peu différent de celui observé avec une forme topique type gel hydroalcoolique. Dans le cas d'une technologie dite matricielle, le temps de latence est généralement plus important, dans la mesure où le principe actif sous forme dispersée ou dissoute dans un polymère adhésif, doit préalablement migrer à travers ce milieu adhésif avant de franchir le stratum corneum.
Le meilleur exemple dans l'art antérieur concerne les dispositifs transdermiques à base d'estradiol et plus précisément le remplacement de la forme réservoir originelle par une forme matricielle. Dans les années 90, un premier dispositif hormonal est commercialisé ( ESTRADERM® ), sous la forme d'un réservoir renfermant de l'estradiol sous la forme d'un gel alcoolique. Une membrane de protection transparente forme le réservoir à proprement parler, tandis que du coté de la peau, ce même réservoir est fermé à l'aide d'une membrane de contrôle. Cette dernière contrôle la libération du principe actif et régularise la vidange du réservoir. Ce dispositif peu esthétique s'est avéré relativement instable tout particulièrement lors de conditions sévères de stress, où, suite à des pertes en éthanol, des modifications des performances cinétiques ont été plus tard mises en évidence.
Plus récemment, le même laboratoire a mis au point un dispositif transdermique de substitution ( ESTRADERM MX®), en optant pour une forme matricielle via le mélange intime de l'estradiol et de composés adhésifs. Cette forme plus élégante, adhesive sur la totalité de sa surface, dépourvue de membrane de contrôle, est caractérisée par une vitesse de libération beaucoup plus régulière.
Des études (Berner B et AI, Clin.Pharmacokinet 1994, 26 : 121- 134) ont montré dans le premier cas l'existence d'une cinétique de diffusion de l'estradiol étroitement dépendante de celle de l'éthanol, principal élément constitutif du gel contenu dans le réservoir. Ainsi la déplétion progressive en éthanol freine la libération de principe actif. Dans le second cas, celui d'une forme matricielle contenant l'estradiol en solution ou en dispersion dans un polymère adhésif, le mécanisme de régulation responsable de la diffusion du principe actif est plus régulier, mais plus lent à se mettre en place. La comparaison entre ces deux technologies (Muller et Al, Eur.J.Clin.Pharmacol, 1996, 51 : 327-330) semble indiquer l'existence d'une bioéquivalence limitée au critère de la quantité absorbée (extent of absorption), et non étendue au critère vitesse d'absorption (rate of absorption) . A notre connaissance , aucune forme galénique transdermique ne permet d'associer les deux modes de libération, pour un même principe actif et ne se présente sous la forme telle que proposée dans cette demande de brevet.
Les caractéristiques techniques les plus représentatives de l'art antérieur sont présentées plus particulièrement dans les demandes de brevets WO 96/40355, WO 94/25069, WO 97/23227, WO 98/03137 ou WO 92/05811. La mise au point des dispositifs décrits dans ces textes demeure complexe et peu de réalisations ont été concrétisées à ce jour. En effet, dans la majorité des situations thérapeutiques, il s'agit soit d'administrer des quantités précises et différentes de principes actifs à partir d'une même composition adhesive, soit de vouloir combiner des profils de libération différents à partir d'une seule et même formulation active. De telles formulations auront pour principales causes d'échec, soit l'instabilité de deux principes actifs coexistant dans le même adhésif et la possible compétition au niveau de leurs vitesses respectives de passage transcutané, soit l'impossibilité d'associer deux profils cinétiques différents. Une deuxième voie consiste à rapprocher plusieurs dispositifs transdermiques contenant chacun un seul principe actif. De tels dispositifs sont par exemple décrits dans WO 94/06383 ou WO 90/06736; dans cette situation, il sera plus facile de maîtriser la quantité à administrer via un ajustement de la surface concernée. En contrepartie, la surface totale est importante et au delà de 40 - 50 cm2, des problèmes d'adhésion voire de tolérance cutanée sont reconnus. D'autres descriptions plus minoritaires telles que WO 97/47305 ou WO 96/19203 peuvent être décrites comme suit. Dans le premier cas il s'agit de dispositifs matriciels adjacents préférentiellement soutenus par le même support et protégés par le même protecteur, mais séparés par une distance maximale de 10 mm. Ce dispositif qui garantit la séparation de deux compartiments ne permet cependant pas d'associer des modes de libération différents à l'exception de ceux rendus possibles par les formulations auto-adhésives. Dans le second cas, un premier compartiment contenant le mélange de deux principes actifs est associé à un second compartiment ne renfermant plus qu'un seul des deux principes actifs précédents. La réalisation d'une telle description paraît complexe et passe par la combinaison obligatoire de deux principes actifs, c'est à dire par leur nécessaire compatibilité physico-chimique . Il ressort de nouveau de cette analyse, qu'à notre connaissance, aucune forme galénique transdermique ne permet d'associer les deux modes de libération, pour un même principe actif et ne se présente sous la forme telle que proposée dans cette demande de brevet.
Les solutions de l'art antérieur ne sont pas jugées très satisfaisantes car elles ne constituent pas encore une réponse idéale aux différentes contraintes rencontrées :
- cinétique trop rapide à partir d'un patch réservoir ;
- temps de latence trop long pour un patch matricel ;
- surface totale de contact faible ; - synergie entre les techniques de diffusion.
Dans le domaine de l'administration transdermique, il apparaît souhaitable, même dans le cadre d'une monothérapie, de disposer d'une nouvelle solution technique permettant d'optimiser la délivrance d'un principe actif dont on attend des effets immédiats puis réguliers.
C'est ce que propose la présente invention grâce à la réalisation d'un dispositif d'administration transdermique à double cinétique formé d'au moins un compartiment réservoir central, entouré d'une couronne adhesive faisant office de second compartiment de diffusion ; chacun de ces compartiments étant capable de libérer le même principe actif selon des caractéristiques de libération et de diffusion qui lui sont propres. Parmi les principes actifs pour lesquels une double action est recherchée, il faut citer:
- les hormones androgéniques et plus spécialement la testostérone, la méthyltestostérone, la fluoxymestérone,
- les anti-inflammatoires locaux et plus spécialement le piroxicam, l'indomethacine, l'ibuprofène, le kétoprofène, le flurbiprofène, et autres glucocorticoïdes locaux ;
- les anesthésiques locaux et plus spécialement la lidocaïne, le fentanyl, la tetracaïne ;
- les anxiolytiques et ou antidépresseurs et plus spécialement la buspirone, la fluoxetine, le lorazépam; la rispéridone, la selegiline ;
- les antinauséeux comme la chlorpromazine, la promethazine, le metoclopramide, la dompéridone ;
- les antiallergiques et plus spécialement la chlorpheniramine, l'emedastine, le ketotifène; la mequitazine.
La présente invention a pour objet un dispositif d'administration transdermique auto-adhésif à double cinétique d'un principe actif comprenant au moins deux compartiments adjacents, en particulier concentriques, l'un étant un compartiment de type réservoir et l'autre étant un compartiment de type matriciel, chacun de ces compartiments étant conçu pour libérer le principe actif selon des caractéristiques de libération et de diffusion propres à chaque compartiment.
Selon une première variante, la présente invention se rapporte à un dispositif comprenant un compartiment central de type réservoir (2) entouré d'au moins un compartiment central de diffusion de type matriciel (6), et, selon une deuxième variante à un dispositif qui comprend un compartiment central de diffusion de type matriciel (6a) entouré d'au moins un compartiment de type réservoir (2a).
Le principe actif est de préférence un composé androgénique et de façon encore plus préférée la testosterone (17-hydroxandrost-4-ène-3-one).
En effet dans le cadre d'un traitement hormonal substitutif (TRT pour « testosterone replacement therapy »), il est tout particulièrement intéressant de permettre à la fois une administration rapide (qui mime les pics de concentrations plasmatiques de cette hormone chez le sujet sain) suivie d'une administration régulière (qui permet le maintien d'un taux circulant supérieur à 10 nmole / litre). On notera qu'aucune des formes transdermiques de testosterone commercialisée à ce jour ne remplit un tel objectif car soit se présentant sous forme de patch réservoir (libération rapide du principe actif), soit sous forme de patch matriciel à application scrotale (libération rapide lié à la faible épaisseur de la peau du scrotum). La présente invention concerne encore l'utilisation du dispositif selon l'invention pour la préparation d'un médicament destiné à une thérapie de remplacement de testosterone et en particulier une thérapie journalière, hebdomadaire ou bi hebdomadaire de remplacement de testosterone, pour le traitement d'au moins une pathologie choisie dans le groupe constitué par le traitement et/ou à la prévention de l'hypogonadisme, des troubles de l'andropause, de l'impuissance sexuelle, des troubles de la fertilité chez l'homme, de l'oligospermie, de l'éjaculation précoce.
Selon une variante préférée de l'invention, le dispositif transdermique est tel que le compartiment de type matriciel comprend :
- une matrice auto-adhésive monocouche ou multicouches contenant le principe actif,
- et éventuellement au moins un agent de perméation c'est-à-dire un agent promoteur d'absorption. Le compartiment de type matriciel contient essentiellement un matrice auto-adhésive constituée à partir d'au moins un composé auto-adhésif choisi dans le groupe constitué par les butylacrylate, éthylacrylate, butylmethacrylate 2-éthylhexylacrylate, isooctylacrylate, acide acrylique, acide méthacrylique, vinylacétate, acide hydroxyéthylméthacn/lique, méthylméthacrylate, acrylate de méthyle, EVA (éthylène- acétate de vinyle), dérivés caoutchoutiques, copolymères block SIS (styrène- isoprène-styrène), SBS (styrène-butadiène-styrène), SEBS (styrène- éthyiène-butylène-styrène), en association avec des résines collantes de type résines de collophane, résines terpéniques, résines de synthèse hydrogénées et avec des plastifiants de type polyoléfines, esters d'acides gras et dérivés phtaliques. Ces matériaux susceptibles de réticuler pour donner une matrice auto-adhésive seront appelés « matériaux de type copolymère acrylique dans la suite de la description ».
Ledit compartiment matriciel comprend une matrice auto-adhésive monocouche ou multicouches. De préférence, elle comprend : a) 40 à 80 parties en poids de copolymères acryliques, b) 5 à 20 parties en poids d'un solvant de la testosterone choisi parmi
- le N,N-diéthyl-m-toluamide (DEET),
- le 2 - octyl dodécanol,
- le crotamiton, - le dipélargonate de propylène glycol. c) 5 à 25 parties en poids d'un composé adjuvant de formation choisi parmi
- la polyvinylpyrrolidone (PVP),
- les gommes xanthane, -les dérivés cellulosiques comme par exemple la carboxymethylcellulose sodique. d) 2 à 10 parties en poids d'une hormone type testosterone ou de l'un de ses sels.
De façon avantageuse, on utilisera pour le compartiment périphérique (matrice adhesive active, nommée MAA dans la suite de la description), un copolymère acrylique de masse moléculaire faible à moyenne, à fonctionnalité acide, caractérisé par la présence d'acide acrylique parmi les monomères de base lui conférant un indice d'acide compris entre 30 et 50 ; ce copolymère ayant une teneur en acétate de vinyle comprise entre 1 et 10% en poids par rapport au poids total en monomères de base. Ce copolymère acrylique (par exemple DURO- TAK® 387-2052 ou 87-2052 de la société NATIONAL STARCH & Chemical) est un adhésif autoréticulé « prêt à l'emploi » disponible sous la forme d'une solution organique de densité théorique proche de 0,92 g/cm3 et de viscosité Brookfield (à 25°C, 12 trs/min, mobile n°3) voisine de 2800 mPa.s.
Parmi les polymères adjuvants de la matrice, qui conviennent selon l'invention, on peut mentionner les dérivés cellulosiques et plus particulièrement la carboxymethylcellulose sodique de masse moléculaire comprise entre 90 000 et 700 000 Da, les dérivés de type alkylcellulose comme l'hydroxyéthylcellulose ou l'hydroxypropylcellulose, les polysaccharides de haut poids moléculaire et plus particulièrement les gommes xanthanes, et les polymères de type 1-vinyl-2-pyrrolidone de masse moléculaire comprise entre 2500 et 3 000 000 Da. Selon l'invention, on utilisera de préférence la polyvinylpyrrolidone dont la meilleure solubilité en milieu alcoolique facilite la dispersion dans une matrice adhesive telle que décrite dans la présente invention .
Parmi les meilleurs solvants du principe actif, on retiendra soit des composés bifonctionnels également intégrés à la composition de la phase solvant du copolymère acrylique comme l'éthanol ou l'isopropanol, soit des composés aliphatiques comme le N-N diéthyl-m-toluamide. Avantageusement, il a été mis en évidence la forte solubilité de la testosterone dans le tétrahydrofuranne ainsi que la compatibilité de ce solvant très polaire avec les principaux composants de la formulation ; dans le cadre de la présente invention, on utilisera de préférence une solution de testosterone dans le THF afin de faciliter le mélange du principe actif dans le copolymère acrylique adhésif.
Selon une autre variante, le dispositif transdermique selon l'invention est tel que le compartiment de type réservoir comprend : - un gel hydroalcoolique comprenant le principe actif et au moins un agent épaississant de préférence de type HPC
(hydroxypropylcellulose), HPMC (hydroxypropylméthylcellulose),
HC (hydroxycellulose), Carbomers,
- une membrane de contrôle de libération du principe actif, - un film de protection de la membrane de contrôle, et
- éventuellement au moins un agent de perméation.
Il pourra en outre comprendre de façon avantageuse, e) 35 à 50 parties en poids d'éthanol, f) 46 à 50 parties en poids d'eau, g) 0 à 20 parties en poids de N,N-diéthyl-m-toluamide (DEET), h) 1 à 3 parties en poids d'hydroxypropylcellulose de bas poids moléculaire, i) 1 ,5 à 5,75 parties en poids d'une hormone type testosterone ou ester de testosterone.
La figure 5 représente une réalisation classique du dispositif transdermique selon l'invention, cette figure se veut être une illustration non limitative de l'invention. Selon cette figure, la cote 1 représente un film support, la cote 2 représente un réservoir actif liquide (RAL), la cote 3 représente une membrane microporeuse, la cote 4 représente un film de protection de la membrane, la cote 5 représente un adhésif, la cote 6 représente une matrice adhesive active (MAA) et la cote 7 représente un film protecteur siliconé.
La figure 6 représente une deuxième réalisation du dispositif transdermique suivant l'invention. Selon cette réalisation, le dispositif transdermique est composé d'un compartiment central de type matriciel entouré de plusieurs couronnes de compartiments de type réservoir et de type matriciel alternés.
Il pourrait bien évidemment être prévu que le compartiment central soit un compartiment de type réservoir entouré de plusieurs couronnes de compartiments de type matriciel et de type réservoir alternés.
La figure 6 est une vue en coupe d'un dispositif qui comprend • soit des bandes adjacentes alternées de compartiments de type réservoir et de compartiments de type matriciel, • soit des couronnes de compartiments de type réservoir et de type matriciel alternés entourant un compartiment central de type matriciel qui a la forme d'un disque. La cote 1 a représente un film support, la cote 2a représente un réservoir actif liquide (RAL), la cote 3a représente une membrane microporeuse, la cote 4a représente un film de protection de la membrane, la cote 5a représente un adhésif, la cote 6a représente une matrice adhesive active (MAA) et la cote 7a représente un film protecteur siliconé.
Selon l'invention, on préconise également une variation qui permet la présence d'antioxydants, sous la forme de quantités ajustées, dans le but de renforcer la stabilité de la composition.
De préférence, le dispositif transdermique selon l'invention est tel que le compartiment de type réservoir comprend au moins un matériau de type hydrophile choisi dans le groupe constitué par les dérivés cellulosiques, les gommes naturelles, les alcools polyvinyliques ou de type hydrophobe choisi dans le groupe constitué par les élastomères thermoplastiques, les dérivés caoutchoutiques, les résines acryliques, les copolymères blocs ou encore des combinaisons telles que la combinaison d'un polyacrylamide d'un isoparaffine et d'un alcool polyoxyéthylène et est tel qu'il se présente sous forme liquide, solide ou semi-solide De manière avantageuse, la membrane de contrôle de libération du principe actif du compartiment de type réservoir comprend au moins un composé choisi dans le groupe constitué par les butylacrylate, 2- éthylhexylacrylate, isooctylacrylate, acide acrylique, acide méthacrylique, vinylacétate, acide hydroxyéthylméthacry que, méthylméthacrylate, acrylate de méthyle, EVA, dérivés caoutchoutiques, copolymères block SIS, SBS, SEBS, fluorure de polyvinylidène, polytétrafluoroéthylène, polyéthylène, polypropylène, polycarbonate, polyéthersulfone, esters de cellulose, chlorure de polyvinyle, fibres de verre, nylon
Avantageusement , ce dispositif de type réservoir comprend un film de protection de la membrane de contrôle de libération du principe actif revêtu d'un agent anti-adhérent, ledit film étant un matériau choisi dans le groupe constitué par les papiers siliconés, les polyesters siliconés ou les polyesters fluorés
De manière encore plus préférée, le compartiment central ou réservoir actif liquide (nommé RAL dans la suite de la description), comprendra un agent gélifiant de type hydroxypropycellulose de bas poids moléculaire (par exemple KLUCEL EF ou HF® de la société AQUALON), la combinaison entre un polyacrylamide, une isoparaffine contenant 13 ou 14 atomes de carbone (C13-C14) et du laureth 7 (par exemple SEPIGEL 305® de la société SEPPIC), un acide acrylique réticulé via la présence d'allyl sucrose et d'allyl ethers de pentaerythπtol (par exemple CARBOPOL 974P® de la société BF GOODRICH). Dans tous les cas de préparation, des proportions variables d'eau et d'éthanol sont nécessaires, dans des rapports respectifs compris entre 1 et 3 Parmi les meilleurs solvants du principe actif, on retiendra soit des composés bifonctionnels également intégrés à la composition du RAL comme l'éthanol ou l'isopropanol, soit des composés aliphatiques comme le N-N diéthyl-m-toluamide (DEET) ou le palmitate d'isopropyle. Avantageusement, il a été mis en évidence l'existence de proportions optimales entre ce dernier composant et le couple éthanol -DEET, capables de favoriser les flux à partir du RAL.
Parmi les composants androgéniques qui conviennent selon l'invention, on peut citer en particulier, la testosterone ou 17β- hydroxyandrost-4-en-3-one, ainsi que ses sels de type acétate, enanthate, propionate, isobutyrate, undecanoate, et cypionate. On utilisera de préférence comme composant stéroïdien la testosterone.
De façon préférée, le dispositif selon l'invention comprend un support occlusif et inerte d'épaisseur comprise entre 10 et 100 μm qui protège la totalité du dispositif selon l'invention, il pourra être choisi parmi les films les plus souvent utilisés dans la formulation de dispositifs transdermiques. Parmi les produits généralement utilisés, il faut citer les composés polyoléfinique mono ou multicomposants de type polyéthylène, polypropylène, mono ou biétirés, des composés de type polyester, les complexes multicouches constitués des matières précédentes associés par exemple à de fines couches d'aluminium, les complexes élastomères thermoplastiques de type polyuréthane ou les associations de copolymères d'acétate de vinyle et d'éthylène (EVA) sous forme de films ou de mousse. De préférence, on utilisera un film multicouches à base de polyoléfines modifiées et de préférence à base de copolymère éthylène- acétate de vinyle (EVA).
Le film protecteur qui protège la totalité du dispositif mais qui devra être retiré au moment de la pose, sera de préférence choisi parmi les produits présentant de bonnes propriétés de découpe, inerte vis à vis des composants du RAL et de la MAA, et dont les propriétés d'anti-adhérence sont plus spécifiquement adaptées afin de permettre le maintien du contact entre la MAA et le protecteur, simultanément au retrait de ce même film protecteur limité à la zone de contact avec le RAL. De préférence, on utilisera un film polyester d'épaisseur comprise entre 50 et 100 microns avec un niveau d'anti-adhérence compris entre 25 et 50 N/cm.
En effet, au cours du développement du dispositif transdermique selon l'invention, plusieurs essais ont été nécessaires et plus particulièrement ceux destinés à sélectionner les matériaux destinés à faciliter l'assemblage des deux compartiments. La partie centrale ou réservoir actif liquide (RAL) comporte une membrane de contrôle de la libération du principe actif, elle même protégée par un film protecteur. Les caractéristiques de ce dernier sont en effet spécialement étudiées afin de rendre solidaire ce film du protecteur à retirer au moment de l'application du dispositif. Ce phénomène met en jeu plusieurs forces :
- une force interfaciale d'adhésion entre l'adhésif principal constituant de la partie périphérique active (MAA) et le support (backing) du dispositif complet (dite F1 ),
- une force interfaciale d'adhésion entre ce même adhésif et le protecteur du dispositif (dite F2),
- une force de rupture de l'adhésif (dite F3), de préférence selon un mode cohésif. Ainsi selon l'une des caractéristiques de l'invention, il s'est avéré nécessaire de choisir une qualité de film protecteur telle que :
F1 > F2, ce qui traduit la nécessité pour l'adhésif de se maintenir sur le film support lors de sa séparation avec le film protecteur ;
F2 » F3, ce qui traduit la présence d'une rupture de ce même d'adhésif vis à vis du film protecteur de la membrane de RAL, limité à la périphérie de ce dernier. En ce qui concerne le promoteur d'absorption présent dans l'un ou l'autre des compartiments, voire simultanément dans le RAL et la MAA, il pourra être choisi parmi les composants connus de l'homme du métier permettant d'améliorer les critères de flux et de quantités cumulées. De préférence, on utilisera un agent de perméation choisi dans le groupe constitué par les alcools, les glycols, les polyglycols, les amides du type pyrrolidone et dérivés, les surfactants non ioniques de type polysorbates, alkyléthers, poloxamers, les acides gras saturés ou insaturés à chaîne carbonée contenant de 5 à 30 atomes de carbones (C5-C30), les alcools gras, les glycérides polyglycolyses seuls ou en mélange, les glycols esters de propylène glycol ou de polyglycérol, les esters d'acides gras du type polyol, les alkylglycéryl ether, le propylène glycol, la glycérine, les polyoxyéthylène glycéryl, le sorbitan, les polyoxyéthylène sorbitan, le polyoxyéthylène glycol, les esters de sucre, les huiles essentielles terpeniques, le diethyltoluamide, le crotamiton, les phospholipides, les dérivés de la lécithine, l'isonononaonate de cétéaryle, les esters de mannitan, les gommes xanthane et les dérivés cellulosiques.
Le dispositif final (RAL + MAA) sera conditionné dans une protection étanche soit de type sachet, soit de type « emballage pellicule » (blister).
Le dispositif final selon l'invention présente de nombreux avantages que l'on peut exposer comme suit : - par rapport aux formes transdermiques déjà commercialisées, la présente invention permet (dans le cas d'une monothérapie à base de testosterone) de réduire le temps de latence (élément caractéristique de la technologie réservoir) et d'assurer un passage cutané régulier grâce à une bonne adhésion (élément caractéristique de la technologie matricielle). - en ce qui concerne le compartiment dénommé MAA, les problèmes de solubilité de la testosterone dans l'adhésif ont été résolus grâce à l'emploi de constituants plus particulièrement aptes à solubiliser de fortes quantités de principe actif; il s'est avéré très judicieux d'utiliser le pouvoir solvant des composés organiques tels que le DEET. En conséquence il a été possible d'incorporer dans un patch matriciel une quantité de principe actif au cm2, sensiblement égale à celle présente dans le patch réservoir ANDRODERM® ; la présente invention est caractérisée par la présence d'une interface peau - patch largement saturée en principe actif, responsable du passage transcutanée via un phénomène de diffusion passive. Compte tenu de la forte solubilité de la testosterone dans le solvant DEET, il a été nécessaire de parfaitement maîtriser le procédé de fabrication et en particulier l'étape de séchage afin de garantir un état de saturation indispensable au fonctionnement du patch matriciel. Une telle sursaturation, classiquement rencontrée dans la formulation de dispositifs transdermiques, conduit dans de nombreux cas à un état physico-chimique instable caractérisé par la survenue de phénomènes de cristallisation. A l'image de brevets appartenant à l'environnement de la formulation en question, la présence de PVP a considérablement amélioré la stabilité physico-chimique du patch sans remettre en question les caractéristiques pharmacotechniques de ce dernier. - en ce qui concerne le compartiment dénommé RAL, les problèmes de solubilité de la testosterone dans un gel hydroalcooiique ont été résolus grâce à l'emploi de constituants plus particulièrement aptes à favoriser la stabilité de la testosterone. En conséquence l'agent gélifiant qui a donné les meilleurs résultats d'écoulement et de consistance est le KLUCEL HF; les meilleurs solvants du principe actif, compatibles avec la présence d'éthanol sont le DEET et le palmitate d'isopropyle selon des ratios définis avec précision. L'ensemble des constituants du RAL permettent l'obtention d'un gel bien toléré au niveau cutané.
Les dispositifs transdermiques selon l'invention sont réalisés suivant les techniques généralement employées par l'homme de l'art ; ces techniques sont celles du mélange, de l'enduction, du séchage, du contrecollage, de la refente et de la découpe.
La présente invention concerne encore un procédé de préparation du dispositif transdermique auto-adhésif selon la présente invention comprenant les étapes de : d'une part ,
1 ) préparer un premier mélange contenant un principe actif et au moins un agent de perméation,
2) déposer ce mélange sur une membrane de contrôle de libération du principe actif, d'autre part,
3) préparer un prémélange contenant un principe actif ,
4) ajouter au prémélange obtenu à l'étape 3 au moins un matériau de type copolymère acrylique, susceptible de réticuler pour donner une matrice auto-adhésive,
5) enduire le mélange obtenu à l'étape 4 sur un film de protection de la membrane,
6) entrecoller le film de protection enduit de l'étape 5 sur un film de transfert puis
7) ôter le film de transfert de l'enduit obtenu à l'étape 6 et entrecoller cet enduit sur le produit obtenu à l'issue de l'étape 2, on obtient ainsi un assemblage qui doit encore être découpé.
De façon avantageuse, on préconise également un procédé de fabrication dudit dispositif transdermique selon des étapes suivantes : 1 ) préparer un prémélange de principe actif dans un mélange solvant (par exemple à base de THF), 2) préparer un second prémélange à base d'adhésif, et de polymères ; (dans ce dernier cas, il s'agit d'assurer la dispersion homogène de PVP, solide finement pulvérisé dans un adhésif solution organique prêt à l'emploi), 3) ajouter au prémélange 1 les quantités théoriques d'éthanol et de DEET puis incorporer l'ensemble dans la préparation adhesive qui précède,
4) déposer directement le mélange homogène ainsi obtenu sur un film protecteur de préférence de type polyester, de façon à obtenir une couche d'épaisseur comprise entre 50 et 150 g/m2 (exprimé en grammage sec),
5) sécher l'enduction ainsi obtenue afin d'évaporer les solvants de fabrication et permettre la reticulation du copolymère acrylique, par séchage progressif à une température comprise entre 50°C et 110°C, et préferentiellement via des modes de séchage différents ; contrecoller sur un film de transfert siliconé,
6) le produit obtenu en 5 constitue un produit intermédiaire ; il s'agit de la matrice adhesive active (MAA),
7) réaliser un premier assemblage entre la membrane de contrôle et un film protecteur de cette membrane, 8) préparer un prémélange du principe actif dans un milieu hydroalcoolique en présence de DEET,
9) incorporer un agent gélifiant par exemple de type KLUCEL HF de manière à obtenir un gel homogène,
10) à l'aide d'un microdoseur, déposer une quantité précise de gel à la surface de la membrane de contrôle,
11) réaliser un deuxième assemblage en déposant sur le gel un film protecteur de façon à obtenir par soudage un ensemble étanche,
12) contrecoller sur le film protecteur de la membrane de contrôle, le produit intermédiaire obtenu en 6) après avoir retiré le film de transfert.
Des variantes au procédé de fabrication tel que précédemment décrit sont préconisées, caractérisées par :
- la réalisation d'un prémélange distinct contenant la PVP et l'éthanol (étape 2), - la suppression du THF (étape 1),
- l'emploi d'un mode de séchage de type infra rouge court (étape 5). a) fabrication du réservoir actif liquide (RAL) α) dans un mélangeur, réaliser une solution hydroalcoolique de testosterone ; cette mise en solution ne présente aucune difficulté particulière dans la mesure où les proportions de chaque constituant ont été préalablement calculées en fonction des caractéristiques de solubilité du principe actif ; β) incorporer au mélange aα le N-N-diéthyl-m-toluamide en tant qu'agent solvant du principe actif ; γ) incorporer dans le mélange aβ l'agent gélifiant ; cette étape doit plus particulièrement éviter la formation de bulles et conduire à l'obtention d'un gel homogène de viscosité comprise entre 1000 et 6000 mPas ; la durée de cette étape est comprise entre 1 hr et 3 hrs selon les quantités mises en œuvre et la vitesse d'agitation est comprise entre 150 et 200 trs / min. En règle générale, il est préférable de laisser " mûrir " ce gel pendant 10 à 12 hrs avant de passer à l'étape suivante. δ) assembler mécaniquement les films polyéthylène de type COTRAN 9711® (3M MEDICA) et polyester siliconé de type PET SiV1 F 74H (REXOR) ; à la surface de la membrane de contrôle polyéthylène, déposer une quantité précise du gel obtenu à l'étape aγ à l'aide d'une remplisseuse doseuse de type Microvalve TS5000 ou équivalent ; déposer à la surface du gel un film protecteur de la membrane de contrôle, de type DBLF 2050® (DOW PLASTICS) et réaliser la soudure de l'ensemble de préférence à l'aide d'ultrasons (Soudeuse Ultrasons SONICS & Materials - puissance 64 %, pression 1.5 à 2 bars).
b) fabrication de la matrice adhesive active (MAA) α) dans un mélangeur, on réalise une solution de testosterone dans le tetrahydrofurane ; compte tenu de la forte solubilité de la testosterone dans le THF qui est de l'ordre de 27% m/m, cette mise en solution sous agitation ne présente aucune difficulté particulière ; une fois ce prémélange réalisé, on incorpore également l'éthanol comme solvant de fabrication, puis le N-N-diéthyl-m-toluamide en tant qu'agent solvant du principe actif ; β) dans un mélangeur homogénéiseur, on incorpore progressivement la polyvinylpyrrolidone sous agitation dans le copolymère acrylique « prêt à l 'emploi » ; cette étape doit conduire à la réalisation d'un mélange homogène débarrassé de tout grumeau et l'une des caractéristiques de ce procédé est de pouvoir être conduit à température ambiante, ce qui présente un avantage par rapport à d'autres techniques par exemple dites « hot melt » qui sont généralement plus « stressantes » vis à vis du principe actif. δ) enduire le mélange homogène ainsi obtenu, à une température comprise entre 50°C et 110°C sur un film protecteur siliconé de type PET SÎV1 F74HMC (REXOR), à raison de 50 à 150 g/m2, grammage mesuré sur le film sec. φ) contrecoller sur un film de transfert siliconé.
c) assemblage entre RAL et MAL α) à partir du produit intermédiaire obtenu en bφ, ôter le film de transfert et contrecoller directement sur le produit intermédiaire obtenu en aδ.
d) l'assemblage ainsi réalisé doit généralement subir des étapes de découpe finale avant conditionnement selon l'un ou l'autre des systèmes possibles, sachet ou blister.
Le meilleur mode de mise en œuvre de l'invention consiste à faire appel à un dispositif transdermique dont le compartiment matriciel périphérique contient, pour un total de 100 parties en poids (l'ensemble de ces éléments n'est nullement limitatif mais est donné à titre d'illustration) : a) 63 à 73 parties en poids d'un copolymère acrylique adhésif et autoréticulable, sous la forme d'une solution à environ 47,5 % p/v de copolymère 2-Ethylhexylacrylate, Butylacrylate, Acide Acrylique et, en tant qu'agent de reticulation, d'acétylacétonate d'aluminium, ledit copolymère adhésif « prêt à l'emploi » ayant une température de transition vitreuse de l'ordre de - 50°C ; b) 5 à 25 parties en poids de polyvinylpyrrolidone soluble également appelée polyvidone, produit obtenu par polymérisation de la n- vinylpyrrolidone, de masse volumique comprise entre 400 et 550 g/1 et de masse moléculaire comprise préferentiellement entre 44 000 et 54 000 ; c) 9 à 15 parties en poids de N-N-diéthyl-m-toluamide (DEET) ou N,N- diéthyl-3-méthylbenzamide, comme agent de formulation, solvant du principe actif dans la matrice adhesive ; d) 4 à 6 parties en poids de testosterone sous forme libre ;
Le meilleur mode de mise en œuvre de l'invention consiste à faire appel à un dispositif transdermique dont le compartiment réservoir central contient, pour un total de 100 parties en poids (l'ensemble de ces éléments n'est nullement limitatif mais est donné à titre d'illustration) : e) 35 à 50 parties en poids d'éthanol ; f) 45 à 50 parties en poids d'eau ; g) 0 à 20 parties en poids de N-N-diéthyl-m-toluamide (DEET) ou N,N- diéthyl-3-méthylbenzamide, comme agent de formulation, solvant du principe actif dans le réservoir ; h) 1 à 3 parties en poids d'hydroxypropylcellulose de bas poids moléculaire ; i) 1 ,5 à 5,75 parties en poids de testosterone sous forme libre.
Exemple 1
Dans un premier temps, on introduit dans un mélangeur 72 g de testosterone et 271 g de tétrahydrofurane, et on agite à température ambiante pendant au moins 15 minutes. Puis une partie aliquote de la solution obtenue est isolée, soit un prélèvement de 70 g auxquels sont rajoutés 45 g d'éthanol et 38 g de DEET. Ce prémélange est conservé jusqu'à sa prochaine utilisation.
Dans un mélangeur homogénéiseur également appelé container de transfert, on introduit 413 g de copolymère acrylique commercialisé par la société NATIONAL STARCH & Company sous le nom DURO-TAK 387- 2052®. Puis sous agitation permanente et sous vide, on rajoute progressivement par petites quantités de la polyvinylpyrrolidone, commercialisée sous le nom de KOLLIDON K30 par la société BASF. La polyvinylpyrrolidone n'est pas facilement soluble dans le milieu solvant du copolymère acrylique, et à ce stade de la fabrication, on constate que l'addition du prémélange initial améliore significativement la capacité de la polyvinylpyrrolidone à se disperser de manière homogène dans l'adhésif.
On maintient l'agitation jusqu'à obtention d'un mélange homogène, puis si nécessaire on laisse dégazer le mélange pendant environ 30 minutes.
On transfère ce mélange final vers la trémie d'alimentation d'une tête d'enduction qui permet de déposer sur un support polyester siliconé une quantité de l'ordre de 120 ± 10 g/m2. On sèche en appliquant un gradient de température compris entre 50°C et 100°C afin d'évaporer les solvants de fabrication et permettre la reticulation de l'adhésif acrylique. En règle générale, il est souhaitable de parfaitement maîtriser cette étape qui contribue largement à la qualité du produit fini ; selon la dite invention, à ce gradient de température est associé la possibilité de faire varier le mode de séchage, en appliquant préferentiellement dans un premier temps un mode dit « air chaud à jet impactant » puis dans un second temps un mode dit « infra rouge court » . En fin de séchage, la matrice adhesive, dite Mat, à l'état sec est contrecollée sur un film de transfert siliconé. Les rouleaux ainsi obtenus sont ensuite refendus en produits intermédiaires de plus faible largeur, et stockés avant d'être assemblés avec le compartiment réservoir. Dans un second temps, on introduit dans un mélangeur 11 ,25 g de testosterone et 224,75 g d'éthanol et on agite à température ambiante jusqu'à totale dissolution. On ajoute dans le mélangeur, 49,90 g de N- diéthyl-m-toluamide (DEET), 203,58 g d'eau et 10,0 g de KLUCEL HF. La réalisation d'un mélange homogène passe par l'emploi d'un mélangeur pendant au minimum 1 h30, équipé d'un arbre d'agitation type "ancre" à une vitesse variable entre 100 et 1200 trs/min. Une homogénéisation finale est obtenue par l'emploi d'un Ultraturrax pendant quelques minutes.
Dans une troisième étape, le film polyéthylène (type COTRAN
9711 ) et le film polyester siliconé (de type PET SiV1 F 74H) sont découpés sous la forme de disques de surface égale à la surface de contact prédéterminée de la partie centrale du dit dispositif. Ces disques sont déposés sur l'enclume d'une soudeuse à ultrasons dans le cas d'un procédé de fabrication discontinue.
Dans un quatrième étape, on dépose au centre du film de polyéthylène une quantité nominale du gel (produit intermédiaire en provenance de l'étape 2). Ce dépôt de l'ordre du gramme, s'effectue à l'aide d'une doseuse remplisseuse de précision. Sur chaque dépôt ainsi réalisé, on contrecolle le film protecteur (de type DBLF 2050), dont l'accrochage peut éventuellement être amélioré via un prétraitement chimique ou physique. Un assemblage intermédiaire est obtenu par l'application d'ultrasons dans des conditions aptes à garantir l'étanchéité du réservoir, le réservoir Res est ainsi obtenu.
Dans une cinquième étape, il s'agit de contrecoller le réservoir obtenu précédemment au produit intermédiaire provenant de la première étape de fabrication puis de réaliser la découpe finale du dispositif selon l'invention. Exemple 2
On procède de façon analogue à l'exemple 1 , en remplaçant le copolymère acrylique DURO-TAK 387-2052 par un copolymère acrylique autoréticulable, sous la forme d'une solution à environ 28 % p/v de Butyl acrylate, de 2-Ethylhexylacrylate, d'Acide Acrylique, de 2- hydroxyethylacrylate , de méthylméthacrylate et, en tant qu'agent de reticulation, d'acétylacétonate d'aluminium et de t-amylperoxypivolate, ledit copolymère adhésif « prêt à l'emploi » ayant une température de transition vitreuse de - 26°C et étant commercialisé par la société NATIONAL STARCH & Chemical sous le nom DURO-TAK 87-2074®.
Exemple 3
On procède de façon analogue à l'exemple 1 , en réduisant la quantité du solvant du principe actif, soit une quantité de N-N-diéthyl-m- toluamide dans le mélange avant enduction, de l'ordre de 6%.
Exemple 4
On procède de façon analogue à l'exemple 1 , en remplaçant la polyvinylpyrrolidone par un autre agent polymérique, de préférence la carboxymethylcellulose sodique, commercialisée sous le nom de CARMELLOSE® sodique par la société AQUALON.
Exemple 5
On procède de façon analogue à l'exemple 1 , en remplaçant la polyvinylpyrrolidone par un autre agent polymérique, de préférence une gomme xanthane, commercialisée sous le nom de KELTROL CR® par la société KELCO. Exemple 6
On procède de façon analogue à l'exemple 1 , en remplaçant l'hydroxypropylcellulose de bas poids moléculaire par un autre agent gélifiant, de préférence de type polymère acrylique hydrophile commercialisé sous le nom de CARBOPOL 974P® par la société BF GOODRICH, ou de type polyacrylamide commercialisé sous le nom de SEPIGEL 305® par la société SEPPIC .
Exemple 7
On procède de façon analogue à l'exemple 1 , en remplaçant le copolymère acrylique DURO-TAK 387-2052 par un copolymère acrylique non autoréticulable, sous la forme d'une solution à environ 28 % p/v de Butylacrylate, de 2-Ethylhexylacrylate, d'Acide Acrylique, de 2- hydroxyethylacrylate, de methylmethacrylate ledit copolymère adhésif « prêt à l'emploi » ayant une température de transition vitreuse de - 26°C et étant commercialisé par la société NATIONAL STARCH & Chemical sous le nom DURO-TAK 87-2051®.
Exemple 8
On procède de façon analogue à l'exemple 1 , en remplaçant le copolymère acrylique DURO-TAK de type solution organique par un copolymère acrylique en emulsion aqueuse à base de monomères ethylacrylate, butylacrylate et butylmethacrylate, de viscosité comprise entre 50 et 250 mPas et à teneur solide comprise entre 54,0 et 58,0% Exemple comparatif C1
Il s'agit du dispositif commercialisé sous la marque ANDRODERM 5mg/day® par la société THERATECH ou de la version délivrant uniquement 2,5 mg / jour. Ce dispositif réservoir est constitué par un gel alcoolique de testosterone à base d'hydroxypropylcellulose, renfermant des agents promoteurs d'absorption tels que le méthyllaurate et le glycérolmonooléate. La surface diffusante constituée d'une membrane de contrôle est centrée autour d'une partie périphérique adhesive non active qui permet le maintien du patch sur une zone d'application non scrotale.
Exemple comparatif C2
Il s'agit du dispositif commercialisé sous la marque TESTODERM TTS® par la société ALZA qui délivre 5mg/jour de testosterone. Ce dispositif réservoir de surface importante (60 cm2) est constitué par un gel hydroalcoolique de testosterone à base d'hydroxypropylcellulose dépourvu d'agents promoteurs d'absorption. La surface diffusante constituée d'une membrane de contrôle est centrée autour d'une partie périphérique adhesive non active qui permet le maintien du patch sur une zone d'application non scrotale.
Des expériences complémentaires ont été effectuées afin de mettre en évidence les quantités d'actifs libérés par un dispositif selon l'invention.
Tests 1 a et 1 b
Les tableaux 1a et 1 b représentent respectivement les quantités de testosterone libérée : la perméation ex vivo sur peaux animales soit en quantités cumulées (μg/cm2 - fig. 1a), soit en flux (μg/cm2/h - fig. 1b) en fonction du temps (heures), dans le cas de dispositifs transdermiques non associés, c'est à dire soit de type matriciel, soit de type réservoir.
Pour représenter le dispositif de type matriciel, une matrice de type Mat a été utilisée et pour représenter le dispositif de type réservoir, un gel de type Res a été utilisé.
Les résultats suivants ont été obtenus.
Tableau 1a
Les résultats des tableaux 1a et 1b sont représentés respectivement par les figures 1 a et 1 b.
Les courbes reliant des losanges (^) correspondent aux résultats obtenus avec la matrice Mat et les courbes reliant des carrés (B) correspondent aux résultats obtenus avec le dispositif Res. Tests 2a et 2b
Les tableaux 2a et 2b représentent respectivement les quantités libérées : la perméation de testosterone ex vivo sur peaux animales soit en quantités cumulées (μg/cm2 - fig. 2a), soit en flux (μg/cm2/h - fig. 2b) en fonction du temps (h), dans le cas de dispositifs transdermiques de type réservoir, respectivement au titre de Comparateur soit C1 soit C2.
Tableau 2a
Les résultats des tableaux 2a et 2b sont représentés respectivement par les figures 2a et 2b.
Les courbes reliant des losanges (*) correspondent aux résultats obtenus avec le dispositif comparatif C1 (Androderm) et les courbes reliant les carrés (B) correspondent aux résultats obtenus avec le dispositif comparatif C2 (Testoderm).
Tests 3a et 3b Pour réaliser les tests 3a et 3b une matrice de type Mat et un réservoir de type Res ont été utilisés. Les résultats de ces tests sont présentés dans le tableau ci-dessous. Les quantités de testosterone libérée : la perméation ex-vivo sur peau animale en quantité cumulée (μg/cm2) en fonction du temps (en heures) est présentée.
Plusieurs combinaisons de surface ont été réalisées : en associant une matrice 30 cm2 et un réservoir 5 cm2, une matrice 30 cm2 et un réservoir 10 cm2 puis une matrice 30 cm2 et un réservoir 15 cm2. Le tableau suivant présente la quantité libérée de testosterone en fonction du temps.
Tableau récapitulatif
Les tableaux 3a et 3b représentent respectivement les quantités libérées de testosterone ex vivo sur peaux animales en quantités cumulées (μg/cm2), soit au bout de 2 heures (tableau 3a), soit au bout de 24 heures (tableau 3b) dans le cas d'un dispositif transdermique à double compartiment selon l'invention.
Tableau 3a
Tableau 3b
Les résultats des tableaux 3a et 3b sont représentés respectivement par les figures 3a et 3b.
La figure 3a correspond aux quantités cumulées à 2 heures et la figure 3b correspond aux quantités cumulées à 24 heures.
Test 4
Pour réaliser le test 4 une matrice de type Mat et un gel de type Res ont été utilisés. Les quantités de testosterone libérée : la perméation ex vivo sur peau animale en flux (μ/cm2/h) ont été calculées et sont présentées dans le tableau ci-dessous.
Plusieurs combinaisons ont été réalisées en associant une matrice 30 et un réservoir 10, une matrice 30 et un réservoir 5, puis une matrice 30 et un réservoir 15.
Le tableau suivant représente les quantités de testosterone libérée : la perméation ex vivo sur peau animale en flux (μ unité/h).
La figure 4 représente les quantités libérées de testosterone ex vivo sur peaux animales en flux (μg/cm2/h), dans le cas d'un dispositif transdermique à double compartiment selon l'invention.
La courbe reliant des losanges (^) correspond aux résultats obtenus avec la matrice 30, la courbe reliant les carrés (B) correspond aux résultats obtenus avec le réservoir 10, la courbe reliant des triangles (A) correspond aux résultats obtenus avec l'association matrice 30 + réservoir 10, la courbe reliant les croix (x) correspond aux résultats obtenus avec le réservoir 5, la courbe reliant des croix barrées verticalement (*) correspond aux résultats obtenus avec l'association matrice 30 + réservoir 5, la courbe reliant les points (•) correspond aux résultats obtenus avec le réservoir 15 et la courbe reliant des traits verticaux (I) correspond aux résultats obtenus avec l'association matrice 30 + réservoir 15.
Ces tests mettent en lumière que le dispositif transdermique selon l'invention permet à la fois de réduire le temps de latence et d'assurer un passage cutané régulier.

Claims

REVENDICATIONS
Dispositif d'administration transdermique auto-adhésif à double cinétique d'un principe actif comprenant au moins deux compartiments adjacents, en particulier concentriques, l'un étant un compartiment de type réservoir et l'autre étant un compartiment de type matriciel, chacun de ces compartiments étant conçu pour libérer le principe actif selon des caractéristiques de libération et de diffusion propres à chaque compartiment
Dispositif selon la revendication 1 tel qu'il comprend un compartiment central de type réservoir (2) entouré d'au moins un compartiment central de diffusion de type matriciel (6)
Dispositif selon la revendication 1 tel qu'il comprend un compartiment central de diffusion de type matriciel (6a) entouré d'au moins un compartiment de type réservoir (2a)
Dispositif d'administration transdermique selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que le principe actif est un composé androgénique
Dispositif d'administration transdermique selon la revendication 4, caractérisé en ce que le composé androgénique est la testosterone
Dispositif d'administration transdermique selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que le compartiment de type réservoir (2 ou 2a) comprend
- un gel hydroalcoolique comprenant le principe actif et au moins un agent épaississant ,
- au moins un agent de perméation,
- une membrane de contrôle de libération du principe actif (3 ou 3a), - un film de protection de la membrane de contrôle (4 ou 4a).
7. Dispositif d'administration transdermique selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que le compartiment de type matriciel (6 ou 6a) comprend :
- une matrice auto-adhésive monocouche ou multicouches contenant le principe actif (6 ou 6a),
- et au moins un agent de perméation.
8. Dispositif d'administration transdermique selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que ledit dispositif comprend un support (1 ou 1 a) sur sa partie supérieure, ledit support étant un film occlusif d'épaisseur comprise entre 10 et 100 μm en un matériau choisi dans le groupe constitué par les composés polyoléfinique mono ou multicomposants de type polyéthylène, polypropylène, mono ou biétirés, des composés de type polyester, les complexes élastomères thermoplastiques de type polyuréthane ou EVA.
9. Dispositif d'administration transdermique selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que le dispositif de type réservoir (2 ou 2a) comprend un film de protection (4 ou 4a) de la membrane de contrôle de libération du principe actif revêtu d'un agent anti-adhérent, ledit film étant un matériau choisi dans le groupe constitué par les papiers siliconés, les polyesters siliconés ou les polyesters fluorés.
10. Dispositif d'administration transdermique selon l'une des revendications précédentes, tel que le dispositif transdermique de type réservoir (2 ou 2a) comprend au moins un matériau de type hydrophile choisi dans le groupe constitué par les dérivés cellulosiques, les gommes naturelles, les alcools polyvinyliques ou de type hydrophobe choisi dans le groupe constitué par les élastomères thermoplastiques, les dérivés caoutchoutiques, les résines acryliques, les copolymères blocs ou encore des combinaisons telles que la combinaison d'un polyacrylamide d'un isoparaffine et d'un alcool polyoxyéthylène et est tel qu'il se présente sous forme liquide, solide ou semi-solide.
11. Dispositif d'administration transdermique selon l'une des revendications 6 à 10, caractérisé en ce que la membrane de contrôle de libération du principe actif (3 ou 3 a) du compartiment de type réservoir comprend au moins un composé choisi dans le groupe constitué par les butylacrylate, 2-éthylhexylacrylate, isooctylacrylate, acide acrylique, acide méthacrylique, vinylacétate, acide hydroxyéthylméthacrylique, méthyiméthacrylate, acrylate de méthyie, EVA, dérivés caoutchoutiques, copolymères block SIS, SBS, SEBS, fluorure de polyvinylidène, polytétrafluoroéthylène, polyéthylène, polypropylène, polycarbonate, polyéthersulfone, esters de cellulose, chlorure de polyvinyle, fibres de verre, nylon.
12. Dispositif d'administration transdermique selon l'une des revendications 6 à 11 , caractérisé en ce que la matrice auto-adhésive
(6 ou 6a) est constituée à partir d'au moins un composé auto-adhésif choisi dans le groupe constitué par les butylacrylate, éthylacrylate, butylmethacrylate 2-éthylhexyiacrylate, isooctylacrylate, acide acrylique, acide méthacrylique, vinylacétate, acide hydroxyéthylméthacrylique, méthyiméthacrylate, acrylate de méthyie,
EVA, dérivés caoutchoutiques, copolymères block SIS, SBS, SEBS en association avec des résines collantes de type résines de collophane, résines terpeniques, résines de synthèse hydrogénées et avec des plastifiants de type polyoléfines, esters d'acides gras et dérivés phtaliques. Dispositif d'administration transdermique selon l'une des revendications précédentes, caractérisé par la présence dans au moins l'un des compartiments (2 ou 2a)(6 ou 6a), d'au moins un agent de perméation choisi dans le groupe constitué par les alcools, les glycols, les polyglycols, les amides du type pyrrolidone et dérivés, les surfactants non ioniques de type polysorbates, alkyléthers, poloxamers, les acides gras saturés ou insaturés à chaîne carbonée contenant de 5 à 30 atomes de carbones (C5-C30), les alcools gras, les glycéndes polyglycolyses seuls ou en mélange, les glycols esters de propylène glycol ou de polyglycérol, les esters d'acides gras du type polyol, les alkylglycéryl ether, le propylène glycol, la glycérine, les polyoxyéthylène glycéryl, le sorbitan, les polyoxyéthylène sorbitan, le polyoxyéthylène glycol, les esters de sucre, les huiles essentielles terpeniques, le diethyltoluamide, le crotamiton, les phospholipides, les dérivés de la lécithine, l'isonononaonate de cétéaryle, les esters de mannitan, les gommes xanthane et les dérivés cellulosiques
Procédé de préparation du dispositif d'administration transdermique auto-adhésif selon l'une des revendications précédentes caractérisé en ce qu'il comprend les étapes de d'une part ,
1 ) préparer un premier mélange contenant un principe actif et au moins un agent de perméation,
2) déposer ce mélange sur une membrane de contrôle de libération du principe actif (3 ou 3a), d'autre part,
3) préparer un prémélange contenant un principe actif ,
4) ajouter au prémélange obtenu à l'étape 3 au moins un matériau de type copolymère acrylique, susceptible de réticuler pour donner une matrice auto-adhésive (6 ou 6a ),
5) enduire le mélange obtenu à l'étape 4 sur un film de protection de la membrane (4 ou 4a), 6) entrecoller le film de protection enduit de l'étape 5 sur un film de transfert
7) ôter le film de transfert de l'enduit obtenu à l'étape 6 et entrecoller cet enduit sur le produit obtenu à l'issue de l'étape 2, on obtient ainsi un assemblage qui doit encore être découpé
15 Utilisation du dispositif selon l'une quelconque des revendications 1 à 13, pour la préparation d'un médicament destiné à une thérapie de remplacement de testosterone, de préférence une thérapie journalière, hebdomadaire ou bi hebdomadaire de remplacement de testosterone
16 Utilisation selon la revendication 15, caractérisée par le fait que le médicament est destiné au traitement et/ou à la prévention de l'hypogonadisme
17 Utilisation selon la revendication 15 caractérisée par le fait que le médicament est destiné au traitement et ou à la prévention des troubles de l'andropause
18 Utilisation selon la revendication 15, caractérisée par le fait que le médicament est destiné au traitement et/ou à la prévention de l'impuissance sexuelle
19 Utilisation selon la revendication 15, caractérisée par le fait que le médicament est destiné au traitement et/ou à la prévention des troubles de la fertilité chez l'homme
20 Utilisation selon la revendication 15, caractérisée par le fait que le médicament est destiné au traitement et/ou à la prévention de l'oligospermie
1. Utilisation selon la revendication 15, caractérisée par le fait que le médicament est destiné au traitement et/ou à la prévention de l'éjaculation précoce.
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