EP1202971A2 - Pharmaceutical compositions comprising 4-quinolones - Google Patents
Pharmaceutical compositions comprising 4-quinolonesInfo
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- EP1202971A2 EP1202971A2 EP00958676A EP00958676A EP1202971A2 EP 1202971 A2 EP1202971 A2 EP 1202971A2 EP 00958676 A EP00958676 A EP 00958676A EP 00958676 A EP00958676 A EP 00958676A EP 1202971 A2 EP1202971 A2 EP 1202971A2
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- FBTUMDXHSRTGRV-ALTNURHMSA-N zorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(\C)=N\NC(=O)C=1C=CC=CC=1)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 FBTUMDXHSRTGRV-ALTNURHMSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/24—Oxygen atoms attached in position 8
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-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
- C07D215/233—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 4
Definitions
- compositions comprising 4-quinolones
- the present invention relates to pharmaceutical compositions comprising 4-quinolones or derived compounds.
- Cancer is a disorder of the somatic genes in which genetic dysfunctions are amplified as the tumor process progresses from the precancerous lesion to that of malignant transformation, the cancerous tumor becoming metastatic and often resistant to drugs. cytotoxic.
- topoisomerase I inhibitors derived from camptothecin (topotecan and irinotecan), vinorelbine (new alkaloid from periwinkle), gemeitabine (new cytotoxic antimetabolic) , raltitrexed (thymidylate synthetase inhibitor) and miltefosine (first representative of the alkyl-lysophospholipid family).
- camptothecin topotecan and irinotecan
- vinorelbine new alkaloid from periwinkle
- gemeitabine new cytotoxic antimetabolic
- raltitrexed thymidylate synthetase inhibitor
- miltefosine first representative of the alkyl-lysophospholipid family.
- a first approach is that of the prevention or treatment of “multidrug-resistant” cancers (MDR) by the use of substances inhibiting or causing the reversibility of MDR resistance associated or not with the expression of the membrane transporter of glycoprotein- P.
- MDR multidrug-resistant cancers
- the inventors are interested in a different approach.
- the objective sought was to make the population of tumor cells more sensitive to reference anticancer treatments in order to achieve a double benefit:
- compositions capable of inducing a very significant increase in the cytotoxic activity of proven anticancer drugs.
- the inventors are interested in a particular group of original derivatives of the family of 3-aryl-4-quinolones. These compositions have the capacity either to stimulate the recruitment of clonogenic cells within the tumor making it more sensitive to conventional treatment with cytotoxic agents, or to inhibit the proliferation of clonogenic cells, thus contributing to the regression of the tumor. .
- a subject of the present invention is therefore the use, in the treatment of cancers with at least one antitumor chosen from cytotoxic agents, of a compound having an activity on the proliferation of clonogenic cells in tumors, but devoid of antitumor activity intrinsic (allowing therapeutic use) and chosen from the compounds of formulas:
- R is chosen from H, OH, C1-C4 alkyl, C2-C4 alkenyl, C1-C4 alkoxy, phenyl or a phenyl group 1 to 3 times substituted by groups chosen from H, OH, a group - OCOR 7 , R 7 being a C1-C4 alkyl group, a group -O-S0 2 -R ' 7 , R' 7 being a C1-C4 alkyl group or a group CF 3 , and a group -NR 16 R ⁇ 7 , Rie and R 17 being chosen independently of one another from hydrogen, (C1-C4) alkyl, C2-C4 alkenyl, phenyl (C1-C4) alkyl, a phenyl alkyl ( C1 -C4) 1 to 3 times substituted on the alkyl group by groups chosen from H, OH and alkoxy, in C1-C4, or a dimethylaminoalkyl group (C1-
- R 2 , R 3 and R 4 are chosen independently of one another from H, OH, a C1-C4 alkyl group, a C1-C4 alkoxy group, an -OCO-R 7 group , and a group derived from a ose, at least one of the substituents R 2 , R 3 or R 4 being other than H, and R 2 and R 3 can together form a methylenedioxy group,
- R 5 is a phenyl group or a phenyl group 1 to 3 times substituted by groups chosen from H, OH, a C1-C4 alkoxy group, a -OCOR 7 group, a phenyl (C1-C4 alkoxy) group, a group -O-SO 2 -R ' 7 , R' 7 being a C1-C40U alkyl group, a CF 3 group, a benzylamino group and a group derived from a ose,
- R 6 is chosen from H, a C1-C4 alkyl group, C2-C4 alkenyl, a group - CO-R 8 and a group -AR 9 ,
- R 6a is chosen from a C1-C4 alkyl group, C-2-C4 alkenyl, a group -
- A being a C1-C4 alkylene group
- R 9 being chosen from 5 or 6-membered heterocyclic groups having. 1 to 4 heteroatoms chosen from oxygen, sulfur and nitrogen, groups CN, hydroxy -COOR 10 , -CONRuR ⁇ , a group -NR 13 R 14 , a group -COR 15 , and OSO2RI6.
- R ⁇ and R 15 being independently chosen from a hydrogen atom, a C1-C4 alkyl group and a phenyl (C1-C4 alkyl) group,
- R 16 being chosen from a phenyl group and an alkyl (C-
- Cytotoxic agents can be used at their usual dose and, in this case, their effectiveness is improved, or at lower doses given the increase in their antitumor efficacy, to reduce the severity of side effects (e.g. leukopenia, nausea, vomiting, ...) almost constantly encountered.
- the subject of the present invention is also a composition having an activity on the proliferation of clonogenic cells in tumors by interfering with the generation of clonogenic cells, either by stimulating proliferation and recruitment, or by inhibiting proliferation, and which comprises a effective amount of a compound of formulas:
- R T is chosen from H, OH, C1-C4 alkyl, C2-C4 alkenyl, C1-C4 alkoxy, phenyl or a phenyl group 1 to 3 times substituted by groups chosen from H, OH , a group -OCOR 7 , R 7 being a C1-C4 alkyl group, a group
- R' 7 being a C1-C4 alkyl group or a CF 3 group, and a group -
- NR 16 R 17 , R 16 and R 17 being chosen independently of one another from hydrogen, C1-C4 alkyl, C2-C4 alkenyl, phenyl (C1-C4) alkyl, a phenyl group (C1-C4) alkyl 1 to 3 times substituted on the alkyl group by groups chosen from H,
- R 2 , R 3 and R 4 are chosen independently of one another from H, OH, a C1-C4 alkyl group, a C1-C4 alkoxy group, an -OCO-R 7 group , and a group derived from a dare, R 2 and R 3 can together form a methylenedioxy group,
- R 5 is a phenyl group or a phenyl group 1 to 3 times substituted by groups chosen from H, OH, a C1-C4 alkoxy group, a -OCOR 7 group, a phenyl (C1-C4 alkoxy) group, a group -O-SO 2 -R ' 7 , R' 7 being a C1-C40U alkyl group, a CF 3 group, a benzylamino group and a group derived from a ose,
- R 6 is chosen from H, a C1-C4 alkyl group, (C2-C4) alkenyl, a group -CO-R 8 and a group -AR 9
- R 6a is chosen from a C1-C4 alkyl group, C2-C4 alkenyl, a group -
- R 8 being a C1-C4 alkyl group
- A being a C1-C4 alkylene group
- R 9 being chosen from 5 or 6-membered heterocyclic groups having 1 to 4 heteroatoms chosen from oxygen, sulfur and nitrogen, groups CN, hydroxy, -COOR 10 , -CONRuR, a group -NR 13 R 14 , a group -COR 15 , and -OS ⁇ 2Rl6
- R 14 and R 15 are independently selected from a hydrogen atom, an alkyl group C1-C4 and phenyl (C1-C4),
- R16 being chosen from a phenyl group and an alkyl (C ⁇ -C-4) phenyl group
- R and R 6 can also form together a group -CO-CH 2 -CH 2 -.
- the present invention also relates to new compounds, namely compounds of formulas:
- R ⁇ is chosen from H, OH, C1-C4 alkyl, C2-C4 alkenyl, C1-C4 alkoxy, phenyl or a phenyl group 1 to 3 times substituted by groups chosen from H, OH , a group -OCOR 7 , R 7 being a C1-C4 alkyl group, a group -0-SO 2 -R ' 7 , R' 7 being a C1-C4 alkyl group or a group CF 3 , and a group - NR 16 R 17 , R 16 and R 17 being chosen independently of one another from hydrogen, C1-C4 alkyl, C2-C4 alkenyl, phenyl (C1-C4) alkyl, a group phenyl alkyl (C1-C4) 1 to 3 times substituted on the alkyl group by groups chosen from H, OH and C- ⁇ -C-4 alkoxy, or a dimethylaminoalkyl group (C1
- R 2 , R 3 and R are chosen independently of one another from H, OH, a C1-C4 alkyl group, a C1-C4 alkoxy group, an -OCO-R 7 group , and a derivative group a dare, R 2 and R 3 which can together form a methylenedioxy group
- R 5 is a phenyl group or a phenyl group 1 to 3 times substituted by groups chosen from H, OH, a C ⁇ -C4 alkoxy group, a group -OCOR 7 , a phenyl group (C1-C4 alkoxy), a group -O-SO 2 -R ' 7l R' 7 being a C1-C40U alkyl group, a CF 3 group, a benzylamino group and a group derived from an ose
- R 6 is chosen from H, a C1 alkyl group -C4, (C2-C4) alkenyl, a group -CO
- R 6a is chosen from a C1-C4 alkyl group, (C2-C4) alkenyl, a group - CO-R 8 and a group -AR 9 ,
- R 8 being a C1-C4 alkyl group, A being a C1-C4 alkylene group,
- R 9 being chosen from 5 or 6-membered heterocyclic groups having 1 to 4 heteroatoms chosen from oxygen, sulfur and nitrogen, groups CN, hydroxy, -COOR 10 , -CONRnR 12 , a group -NR 13 R, a group -COR 15 , and -OSO2R16
- R10, R ⁇ > R ⁇ 2 , Ri3 > RM and R 15 being independently chosen from a hydrogen atom, a C1-C4 alkyl group and a phenyl (C1-C4 alkyl) group,
- R 16 being chosen from a phenyl group and an alkyl (C ⁇ -C4) phenyl group, R 4 and R 6 can also form together a group -CO-CH 2 -CH 2 -. excluding compounds where:
- a particular group of compounds is that consisting of the compounds of formulas I or la according to which: R 1 is chosen from H, OH, C 1 -C 4 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, C 1 -C 4 alkoxy, phenyl or a phenyl group 1 to 3 times substituted with groups chosen from H, OH , a group -OCOR7, R7 being a C1-C4 alkyl group, a group -O-SO2- R'7, R'7 being a C1-C4 alkyl group or a group CF3, and a benzylamino group, R2.
- R3 and R4 are chosen independently of one another from H, OH, a C1-C4 alkyl group, a C1-C4 alkoxy group, a -OCO-R7 group, and a group derived from an ose and R2 and R3 can together form a methylenedioxy group,
- R5 is a phenyl group or a phenyl group 1 to 3 times substituted by groups chosen from H, OH, a C1-C4 alkoxy group, a -OCOR7 group, a phenyl (C1-C4 alkoxy) group, a group - O-S ⁇ 2-R'7, R'7 being a C1-C4 alkyl group or a CF3 group, a benzylamino group and a group derived from a ose,
- R6 is chosen from H, a C1-C4 alkyl group, a -CO-Rs group and a -A-Rg group,
- R ⁇ a is chosen from a C1-C4 alkyl group, a -CO-Rs group and an -A-Rg group,
- R8 being a C1-C4 alkyl group, A being a C1-C4 alkylene group,
- Rg being chosen from 5 or 6-membered heterocyclic groups having 1 to 4 heteroatoms chosen from oxygen, sulfur and nitrogen, the group CN, a group - COOR10, -CONR1 1 R12, a group -NR13R-14 , and a group -COR15,
- R10. R11. R12- R 13- R14 and R15 being independently chosen from a hydrogen atom, a C1-C4 alkyl group and a phenyl (C1-C4 alkyl) group, R 4 and R 6 can also together form a group - CO-CH 2 -CH 2 -.
- Another particular group of compounds is that consisting of the compounds of formulas I or la in which:
- R 5 is a phenyl, 4-methoxyphenyl, 2,4-dimethoxyphenyl and 2,5-dimethoxyphenyl group,
- Another particular group of compounds is that consisting of the compounds of formulas I or la in which:
- R 1 is chosen from C 1 -C 4 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, phenyl or a phenyl group 1 to 3 times substituted by groups chosen from H, OH, a group -OCOR 7 , R 7 being a group C1-C4 alkyl, a group -O-SO 2 -R ' 7 , R' 7 being a C1-C40U alkyl group a group CF 3 , and a group -NR 16 R ⁇ 7 , R ⁇ 6 and R 17 being chosen independently of one another among hydrogen, C1-C4 alkyl, C2-C4 alkenyl, phenyl (C1-C4) alkyl, a phenyl (C1-C4) alkyl group 1 to 3 times substituted on the alkyl group with groups chosen from H, OH and C ⁇ -C-4 alkoxy, or a dimethylaminoalkyl group (C1-C4), or forming together and, with the nitrogen
- Another particular group of compounds is that consisting of the compounds of formulas I or la in which:
- R2 > R3 and R4 are chosen from a hydrogen atom and a C ⁇ -C4 alkoxy group.
- a group derived from an ose denotes a group which forms, with the remainder of the molecule, a heteroside.
- these heterosides are capable of giving a compound of formula I or la with a hydroxy group and a ose.
- the dares can be in particular monosaccharide (glucose, rhamnose) or disaccharide (for example rutinose).
- the compounds of formulas (I) and (la) can be administered at the start of chemotherapeutic treatments either at once or over several days at the start of these treatments (for example for 5 to 7 days) and, depending on the chemotherapy protocol, at the start of each treatment cycle (for example for 2 to 5 days) during each course.
- the compounds of formulas (I) and (la) are advantageously administered by infusion (generally in 1 to 3 hours) at doses of 1 to 50 mg / kg / day or 40 to 2000 mg / n Vday.
- the compounds of formulas (I) and (la) must be administered in such a way that the tissue concentrations obtained are as high as possible. consider.
- the intravenous route is to be preferred using: - ready-to-use infusion solutions (bags, bottles, etc.) intended to be administered as such by intravenous infusion using an infusion line and at the recommended rate:
- lyocs for oral or perlingual absorption
- instant or delayed release tablets for oral solutions, suspensions, granules, capsules, etc.
- Cytotoxic agents can be chosen from: i) intercalating agents, in particular doxorubicin (Adriamycin), daunorubicin, epirubicin, idarubicin, zorubicin, aclarubicin, pirarubicin, acridin, mitoxanthrone, l actinomycin D, eptilinium acetate; ii) alkylating agents chosen from platinum derivatives (cisplatin, carboplatin, oxaliplatin); iii) a compound chosen from other groups of alkylating agents:
- BCNU carmustine
- CCNU lamelonine
- fotemustine fotemustine
- streptozotocin
- - ethyleneimines altretamine, triethylene-thiophosphoramide, iv) a compound chosen from other groups of anti-metabolic agents:
- - antipurics purinethol, thioguanine, pentostatin, cladribine
- vinca-alkaloids disorganizing the mitotic spindle: vincristine, vinblastine, vinguerine, navelbine
- paclitaxel agents blocking the depolymerization of the mitotic spindle: paclitaxel, docetaxel - agents inducing DNA breaks by inhibition of topoisomerase II: etoposide, teniposide
- - topoisomerase I inhibitors inducing DNA breaks topotecan, irinotecan, vi) a splitting agent, fragmenting DNA, such as bleomycin, vii) one of the following compounds; plicamycin, L-asparaginase, mitoguazone, dacarbazine, viii) an anti-cancer progestin steroid: medroxy-progesterone, megestrol, ix) an anti-cancer estrogenic steroid: diethylstilbestrol; tetrasodium fosfestrol, x) an anti-estrogen: tamoxifen, droloxifene, raloxifene, amino-gluthetimide, xi) a steroid antiandrogen (ex cyproterone) or a nonsteroidal antiandrogen (flutamide, nilutamide).
- a splitting agent fragmenting DNA, such as bleomycin
- the compounds of formula (I) and (la) can be associated with all the treatments with the major cytotoxic agents used in polychemotherapies of solid tumors such as:
- - anti-metabolites such as methotrexate, 5-FU, Ara-C, capecitabine
- vinca alkaloids vincristine, vinblastine, vindesine, navelbine
- taxoids paclitaxel, docetaxel
- epipodophyllotoxin derivatives etoposide, teniposide
- topoisomerase I inhibitors topotecan, irinotecan.
- the compounds of formula (I) and (la) can be combined with the treatments by the major cytotoxic agents used in oncohematology for the treatment of blood cancers:
- cyclophosphamide mechlorethamine, chlorambucil, melphalan, ifosfamide, etoposide, doxorubicin, daunorubicin;
- - acute leukemias methotrexate, 6-mercaptopurine, cytarabine, vinblastine, vincristine, doxorubicin, daunorubicin, L-asparaginase
- - non-Hodgkin's malignant lymphomas mechlorethamine, chlorambucil, cyclophosphamide, melphalan, ifosfamide, methotrexate, cytarabine, vinblastine, vincristine, etoposide, doxorubicin, daunorubicin, carmustine, lomustine, cisplatin
- chronic lymphoid leukemia mechlorethamine, chlorambucil, cyclophosphamide, melphalan, ifosfamide.
- the alkoxy groups can be converted to hydroxy groups according to known methods.
- the hydroxy groups can be transformed into an ester or a sulfonate according to known methods, the sulfonates which can, in turn, be converted into alkenyl, phenyl or substituted phenyl groups and - NR 16 Ri7 according to known methods.
- the compound 10 (1.20 g, 3.66 mmol) is added quickly and this quickly to a solution of biphenyl (1.52 g) and diphenyl ether (11.60 g) heated to 250 ° vs. After 10 min, the heating is stopped. Upon cooling, the final product 11 precipitates from the reaction medium. The crude product is collected by filtration and then rinsed with petroleum ether. The latter is taken up in ethanol. The suspension is heated to reflux with stirring. After cooling and filtration, 753 mg (73%) of compound 11 are obtained in the form of white crystals.
- reaction mixture is diluted with toluene (10 ml) and then acidified with 10% HCl. After extraction, the organic phase obtained is dried over MgSO 4 and then evaporated under reduced pressure. The residue is purified by chromatography on a silica column (eluent: CH 2 CI 2 ) to give 1.92 g (60%) of compound 13 in the form of an oil which crystallizes from methanol.
- the compound 20 (1.30 g, 3.97 mmol) is added in small portions and this quickly to a solution of biphenyl (1.36 g) and diphenyl ether (10.40 g) heated to 250 ° C. After 10 min, the heating is stopped. During the cooling of the reaction medium, the product precipitates. 972 mg (87%) of compound 21 are thus collected by filtration in the form of white crystals.
- EXAMPLE 15 7-Methoxy-3- (4-methoxyphenyl) -1,4-dihydro-4-quinolinone (compound 26) -CRL8358 and 5-Methoxy-3- (4-methoxyphenyl) -1, 4-dihydro-4 -quinolinone (compound 27) - CRL8491 a) (Z) -3- (3-Methoxyanilino) -2- (4-methoxyphenyl) -2-ethyl propenoate (25)
- the compound 28 (1.10 g, 3.08 mmol) is added in small portions and this quickly to a solution of biphenyl (3.00 g) and diphenyl ether (7.51 g) heated to 250 ° vs. After 10 min, the heating is stopped. During cooling, the quinolone 29 precipitates in the reaction medium. This product is collected by filtration and then rinsed with petroleum ether. After drying, 680 mg (71%) of compound 29 are obtained in the form of white crystals.
- the compound 30 (900 mg, 2.52 mmol) is added in small portions and this quickly to a solution of biphenyl (1.18 g) and diphenyl ether (8.05 g) heated to 250 ° vs. After 10 min, the heating is stopped. Upon cooling, the final product precipitates from the reaction medium. This product is collected by filtration and then rinsed thoroughly with petroleum ether. After drying,
- EXAMPLE 33 ⁇ / - [3- (Dimethylamino) ethyl] -5,7-dimethoxy-3- (4-methoxyphenyl) -1,4-dihydro-4-quinolinone (compound 54) - CRL 8350 and ⁇ - ⁇ 2 - [5,7-Dimethoxy-3- (4-methoxyphenyl) - 4-quinolyl] oxy ⁇ ethyl- ⁇ t, ⁇ / -dimethylamine (55) -CRL8505 a) ⁇ / - [3- (Dimethylamino) ethyl] -5 , 7-dimethoxy-3- (4-methoxyphenyl) -1,4-dihydro-4-quinolinone (compound 54) - CRL 8350
- EXAMPLE 36 2- [5,8-Dimethoxy-3- (4-methoxyphenyl) -4-oxo-1, 4-dihydro-1 -quinolinyl] ethyl acetate (compound 58) - CRL 8381 and 2 - ⁇ [ 5,8-Dimethoxy-3- (4-methoxyphenyl) -4-quinolinyl] oxy ⁇ ethyl acetate (compound 59) -CRL 8506 a) 2- [5,8-Dimethoxy-3- (4-methoxyphenyl) - 4-oxo-1, 4-dihydro-1 -quinolinyl] ethyl acetate (compound 58) - CRL 8381
- reaction solution is extracted with ethyl acetate (twice).
- organic phase obtained is dried over MgSO 4 , then evaporated under reduced pressure.
- residue obtained is purified by chromatography on a silica column (AcOEt / NH 3 95: 5 then 1% MeOH) to give 46 mg (12%) of compound 61 and 283 mg (74%) of derivative 60.
- this compound is dissolved in 2 ml of pyridine and 2 ml of anhydride acetic at 0 ° C. The reaction is stirred at room temperature for 48 h. The solvents are evaporated. The residue obtained is taken up in CH 2 CI 2 and washed twice with water. The organic phase obtained is dried over MgSO 4 , then evaporated under reduced pressure. The residue is purified by chromatography on a silica column (eluent: CH 2 CI 2 / AcOEt 7: 3) to give 235 mg (86%) of the derivative 76.
- EXAMPLE 53 4- [5,8-Dimethoxy-3- (4-methoxyphenyl) -4-oxo-1, 4-dihydro-1 -quinolinyl] butanenitrile (compound 80) - CRL8421 and ⁇ [5,8-Dimethoxy- 3- (4-methoxyphenyl) -4- quinolyl] oxy ⁇ butanenitrile (compound 81) -CRL8501
- EXAMPLE 57 3- [5,8-Dimethoxy-3- (4-methoxyphenyl) -4-oxo-1, 4-dihydro-1 - quinolinyljpentanenitrile (compound 86) - CRL8463 and ⁇ [5,8-Dimethoxy-3- (4-methoxyphenyl) -4-quinolyl] oxy ⁇ pentanenitrile (compound 87) -CRL8519
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Abstract
The invention concerns a non-cytotoxic pharmaceutical composition acting on the proliferation of clonogenic cells in malignant tumours and comprising an efficient amount of a compound selected among the compounds of formula (I) and (Ia) wherein: R1, R2, R3, R4, R5, R6 and R6a are as defined in Claim 1.
Description
Compositions pharmaceutiques comprenant des 4-quinolones Pharmaceutical compositions comprising 4-quinolones
La présente invention concerne des compositions pharmaceutiques comprenant des 4-quinolones ou des composés dérivés.The present invention relates to pharmaceutical compositions comprising 4-quinolones or derived compounds.
Un cancer est un désordre des gènes somatiques au cours duquel des dysfonctionnements génétiques s'amplifient au fur et à mesure que le processus tumoral progresse de l'état de lésion précancéreuse à celui de transformation maligne, la tumeur cancéreuse devenant métastasique et souvent résistante aux médicaments cytotoxiques.Cancer is a disorder of the somatic genes in which genetic dysfunctions are amplified as the tumor process progresses from the precancerous lesion to that of malignant transformation, the cancerous tumor becoming metastatic and often resistant to drugs. cytotoxic.
En dépit des efforts très importants conduits dans tous les pays développés, en particulier à travers des programmes de recherche expérimentale et clinique, la mortalité due aux différents cancers (tumeurs solides et néoplasies hématologiques) demeure inacceptablement élevée. Dans de nombreux pays, la mortalité par cancer est au second rang, juste après les maladies cardio-vasculaires.Despite the considerable efforts made in all developed countries, in particular through experimental and clinical research programs, the mortality due to various cancers (solid tumors and hematological neoplasias) remains unacceptably high. In many countries, death from cancer is second only to cardiovascular disease.
En termes de cancers nouvellement diagnostiqués, la répartition entre tumeurs solides et néoplasies hématologiques (moelle osseuse, sang, système lymphatique) montre que 9 cancers sur 10 sont des tumeurs solides. Au contraire de ce qui est observé en oncologie hématologique (succès thérapeutiques dans 40 à 90 % des cancers des cellules du sang), seulement un petit nombre de tumeurs solides avancées ou disséminées répondent aux seuls traitements chimiothérapeutiques. C'est en partie pour cette raison que la mortalité globale par cancer a cru aux U.S. A. entre 1973 et 1992.In terms of newly diagnosed cancers, the distribution between solid tumors and hematological neoplasias (bone marrow, blood, lymphatic system) shows that 9 out of 10 cancers are solid tumors. Contrary to what is observed in hematological oncology (therapeutic success in 40 to 90% of cancers of the blood cells), only a small number of solid tumors, advanced or disseminated, respond only to chemotherapeutic treatments. It is partly for this reason that overall cancer mortality increased in the U.S. between 1973 and 1992.
Il n'est malheureusement pas sûr que cette tendance pourra s'inverser seulement par l'apparition, à côté de l'arsenal chimiothérapeutique établi, de nouveaux médicaments antitumoraux tels que les taxanes (paclitaxel et docetaxel) qui interfèrent avec la formation des microtubules (W.P. Me Guire et al., Am. Intern. Med., 1989), les inhibiteurs de topoisomérases I dérivés de la camptothécine (topotecan et irinotecan), la vinorelbine (nouvel alcaloïde issu de la pervenche), la gemeitabine (nouvel antimétabolique cytotoxique), le raltitrexed (inhibiteur de la thymidylate synthétase) et la miltefosine (premier représentant de la famille des alkyl-lysophospholipides). Ces traitements s'ajoutent, soit en première intention, soit en seconde intention, aux médicaments dont l'activité spécifique est maintenant bien reconnue comme la doxorubicine, le cisplatine, la vincristine, le méthotréxate, le 5-fluorouracile.Unfortunately, it is not certain that this trend will be able to be reversed only by the appearance, alongside the established chemotherapeutic arsenal, of new antitumor drugs such as taxanes (paclitaxel and docetaxel) which interfere with the formation of microtubules ( WP Me Guire et al., Am. Intern. Med., 1989), topoisomerase I inhibitors derived from camptothecin (topotecan and irinotecan), vinorelbine (new alkaloid from periwinkle), gemeitabine (new cytotoxic antimetabolic) , raltitrexed (thymidylate synthetase inhibitor) and miltefosine (first representative of the alkyl-lysophospholipid family). These treatments are added, either first-line or second-line, to drugs whose specific activity is now well recognized such as doxorubicin, cisplatin, vincristine, methotrexate, 5-fluorouracil.
La grande majorité des traitements classiques de chimiothérapie ou à base de ces nouveaux composés consiste en l'administration de composés hautement cytotoxiques soit en monothetrapie soit en polytherapie. L'efficacité thérapeutique de ces traitements est fréquemment limitée par l'intensité des effets secondaires qui oblige à réduire le nombre d'administration et la durée des traitements, alors que pour certaines
tumeurs solides, les protocoles thérapeutiques en intensification de dose améliorent l'efficacité.The vast majority of conventional chemotherapy treatments or based on these new compounds consists in the administration of highly cytotoxic compounds either in monotherapy or in polytherapy. The therapeutic efficacy of these treatments is frequently limited by the intensity of the side effects which makes it necessary to reduce the number of administration and the duration of the treatments, while for some solid tumors, therapeutic dose escalation protocols improve efficacy.
Un autre des difficiles problèmes actuels de la chimiothérapie anticancéreuse est dû au fait que de nombreuses populations de cellules malignes présentent une résistance importante aux substances cytotoxiques établies. Le plus souvent cette situation résulte de l'existence de gènes de m ulti -résistance ou -de la fréquence de mutations génétiques chez certains types de tumeurs. Ainsi, le traitement des cancers nécessite de nouvelles approches, complémentaires de celles actuellement mises en oeuvre, et destinées à mieux lutter contre l'extension et l'hétérogénéité de la charge tumorale et l'acquisition de la résistance "multi-drogues cytotoxiques".Another of the difficult problems of cancer chemotherapy today is that many populations of malignant cells have significant resistance to established cytotoxic substances. Most often this situation results from the existence of genes of m -resistance or -from the frequency of genetic mutations in certain types of tumors. Thus, the treatment of cancers requires new approaches, complementary to those currently implemented, and intended to better combat the extension and heterogeneity of the tumor load and the acquisition of "cytotoxic multi-drug" resistance.
Une première approche est celle de la prévention ou du traitement des cancers « multidrogue-résistants » (MDR) par l'utilisation de substances inhibant ou entraînant la réversibilité de la résistance MDR associée ou non à l'expression du transporteur membranaire de la glycoprotéine-P. Une telle approche est décrite dans US 5,726,184. D'autres approches nouvelles, semblent déjà prometteuses. C'est le cas de l'induction de l'apoptose, de l'inhibition de l'angiogénèse tumorale et des processus métastasiques sans parler de la thérapie génique ou de l'immunothérapie.A first approach is that of the prevention or treatment of “multidrug-resistant” cancers (MDR) by the use of substances inhibiting or causing the reversibility of MDR resistance associated or not with the expression of the membrane transporter of glycoprotein- P. Such an approach is described in US 5,726,184. Other new approaches already seem promising. This is the case for the induction of apoptosis, the inhibition of tumor angiogenesis and metastatic processes, not to mention gene therapy or immunotherapy.
Les inventeurs se sont intéressés à une approche différente. L'objectif recherché était de rendre la population de cellules tumorales plus sensible aux traitements anticancéreux de référence afin d'atteindre un double bénéfice :The inventors are interested in a different approach. The objective sought was to make the population of tumor cells more sensitive to reference anticancer treatments in order to achieve a double benefit:
1 ) augmenter l'activité cytotoxique donc l'efficacité de médicaments anticancéreux cytotoxiques, et1) increase the cytotoxic activity, therefore the effectiveness of cytotoxic anticancer drugs, and
2) diminuer la fréquence et la sévérité de certains effets secondaires grâce à la réduction de posologie qui pourrait suivre l'induction de l'augmentation de l'efficacité anti-tumorale.2) decrease the frequency and severity of certain side effects thanks to the reduction in dosage which could follow the induction of the increase in anti-tumor efficacy.
C'est cette stratégie qui est à l'origine de la découverte de compositions capables d'induire une augmentation très significative de l'activité cytotoxique de médicaments anticancéreux éprouvés. Les inventeurs se sont intéressés à un groupe particulier de dérivés originaux de la famille des 3-aryl-4-quinolones. Ces compositions ont la capacité soit de stimuler le recrutement de cellules clonogènes au sein de la tumeur rendant celle-ci plus sensible au traitement conventionnel par des agents cytotoxiques, soit d'inhiber la prolifération de cellules clonogènes, contribuant ainsi à la régression de la tumeur. Elles ont l'avantage de ne pas être cytotoxiques par elles- mêmes, à la différence d'une part des inhibiteurs de tyrosine kinases de la famille des 3- aryl-4-quinolones essentiellement 7-chloro, décrites dans WO 98/17662 et revendiquées dans le traitement des tumeurs bénignes ou malignes, et plus spécifiquement pour traiter
le psoriasis, les néoplasies en particulier épithéliales ainsi que pour le traitement des leucémies et des atteintes du système immunitaire et, d'autre part, des dérivés de 2-aryl- 4-quinolones décrits dans WO94/02145 pour leurs propriétés antitumorales intrinsèques. X.Mingxia et al. (Bopuxue 1993 ; 927-929) ont décrit la synthèse de dérivés de 4- quinolone aux propriétés oestrogeniques et antiostéoporotiques. Y. L. Kanghou et al. (Zhogguo Haiyang Yaowu. 1989 ; 8 : 2-9) ont synthétisé des nouveaux dérivés de 4- quinolone décrits comme antispamodiques et antiarhytmiques. M. Croissy et al. ont proposé un procédé de synthèse par cyclisation thermique pour la préparation de 2- et de 4- quinolones (Heterocycle 1997, 45, 683-690) tandis que Price et al. comparent les spectres infrarouge d'une série de dérivés de 2 et 4 quinolones (Aust. J. Chem. 1959 ; 12 : 589-600).It is this strategy which is at the origin of the discovery of compositions capable of inducing a very significant increase in the cytotoxic activity of proven anticancer drugs. The inventors are interested in a particular group of original derivatives of the family of 3-aryl-4-quinolones. These compositions have the capacity either to stimulate the recruitment of clonogenic cells within the tumor making it more sensitive to conventional treatment with cytotoxic agents, or to inhibit the proliferation of clonogenic cells, thus contributing to the regression of the tumor. . They have the advantage of not being cytotoxic by themselves, unlike on the one hand the tyrosine kinase inhibitors of the family of 3-aryl-4-quinolones essentially 7-chloro, described in WO 98/17662 and claimed in the treatment of benign or malignant tumors, and more specifically to treat psoriasis, in particular epithelial neoplasias as well as for the treatment of leukemias and attacks of the immune system and, on the other hand, 2-aryl-4-quinolone derivatives described in WO94 / 02145 for their intrinsic antitumor properties. X. Mingxia et al. (Bopuxue 1993; 927-929) described the synthesis of derivatives of 4-quinolone with estrogenic and anti-osteoporotic properties. YL Kanghou et al. (Zhogguo Haiyang Yaowu. 1989; 8: 2-9) synthesized new derivatives of 4-quinolone described as antispamodic and antiarhytmic. M. Croissy et al. proposed a process of synthesis by thermal cyclization for the preparation of 2- and 4-quinolones (Heterocycle 1997, 45, 683-690) while Price et al. compare the infrared spectra of a series of derivatives of 2 and 4 quinolones (Aust. J. Chem. 1959; 12: 589-600).
La présente invention a ainsi pour objet l'utilisation, dans le traitement des cancers avec au moins un antitumoral choisi parmi les agents cytotoxiques, d'un composé ayant une activité sur la prolifération de cellules clonogènes dans les tumeurs, mais dépourvu d'activité antitumorale intrinsèque (permettant une utilisation thérapeutique) et choisi parmi les composés de formules :A subject of the present invention is therefore the use, in the treatment of cancers with at least one antitumor chosen from cytotoxic agents, of a compound having an activity on the proliferation of clonogenic cells in tumors, but devoid of antitumor activity intrinsic (allowing therapeutic use) and chosen from the compounds of formulas:
dans lesquelles :in which :
R est choisi parmi H, OH, les groupes alkyle en C1-C4, alkényle en C2-C4, alkoxy en C1-C4, phényle ou un groupe phényle 1 à 3 fois substitué par des groupes choisis parmi H, OH, un groupe -OCOR7, R7 étant un groupe alkyle en C1-C4, un groupe -O-S02-R'7, R'7 étant un groupe alkyle en C1 -C4 0U un groupe CF3, et un groupe -NR16Rι7, Rie et R17 étant choisis indépendamment l'un de l'autre parmi l'hydrogène, les groupes alkyle en (C1-C4), alkényle en C2-C4, phényl alkyle (C1-C4), un groupe phényl alkyle (C1 -C4) 1 à 3 fois substitué sur le groupe alkyle par des groupes choisis parmi H, OH et alkoxy, en C1-C4, ou un groupe diméthylaminoalkyle (C1-C4), ou formant ensemble et avec l'atome d'azote un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons comportant
éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, l'azote ou le soufre, ou un groupe méthylpipérazinyle,R is chosen from H, OH, C1-C4 alkyl, C2-C4 alkenyl, C1-C4 alkoxy, phenyl or a phenyl group 1 to 3 times substituted by groups chosen from H, OH, a group - OCOR 7 , R 7 being a C1-C4 alkyl group, a group -O-S0 2 -R ' 7 , R' 7 being a C1-C4 alkyl group or a group CF 3 , and a group -NR 16 Rι 7 , Rie and R 17 being chosen independently of one another from hydrogen, (C1-C4) alkyl, C2-C4 alkenyl, phenyl (C1-C4) alkyl, a phenyl alkyl ( C1 -C4) 1 to 3 times substituted on the alkyl group by groups chosen from H, OH and alkoxy, in C1-C4, or a dimethylaminoalkyl group (C1-C4), or forming together and with the nitrogen atom a 5 or 6-membered heterocycle comprising optionally one or more heteroatoms chosen from oxygen, nitrogen or sulfur, or a methylpiperazinyl group,
R2, R3 et R4 sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi H, OH, un groupe alkyle en C1-C4, un groupe alkoxy en C1-C4, un groupe -OCO-R7, et un groupe dérivé d'un ose, au moins l'un des substituants R2, R3 ou R4 étant autre que H, et R2 et R3 pouvant former ensemble un groupe méthylènedioxy,R 2 , R 3 and R 4 are chosen independently of one another from H, OH, a C1-C4 alkyl group, a C1-C4 alkoxy group, an -OCO-R 7 group , and a group derived from a ose, at least one of the substituents R 2 , R 3 or R 4 being other than H, and R 2 and R 3 can together form a methylenedioxy group,
R5 est un groupe phényle ou un groupe phényle 1 à 3 fois substitué par des groupes choisis parmi H, OH, un groupe alkoxy en C1-C4, un groupe -OCOR7, un groupe phényl(alkoxy en C1-C4), un groupe -O-SO2-R'7, R'7 étant un groupe alkyle en C1-C40U un groupe CF3, un groupe benzylamino et un groupe dérivé d'un ose,R 5 is a phenyl group or a phenyl group 1 to 3 times substituted by groups chosen from H, OH, a C1-C4 alkoxy group, a -OCOR 7 group, a phenyl (C1-C4 alkoxy) group, a group -O-SO 2 -R ' 7 , R' 7 being a C1-C40U alkyl group, a CF 3 group, a benzylamino group and a group derived from a ose,
R6 est choisi parmi H, un groupe alkyle en C1-C4, alkényle en C2-C4, un groupe - CO-R8 et un groupe -A-R9,R 6 is chosen from H, a C1-C4 alkyl group, C2-C4 alkenyl, a group - CO-R 8 and a group -AR 9 ,
R6a est choisi parmi un groupe alkyle en C1-C4, alkényle en C-2-C4, un groupe -R 6a is chosen from a C1-C4 alkyl group, C-2-C4 alkenyl, a group -
CO-R8 et un groupe -A-R9, R8 étant un groupe alkyle en C1-C4,CO-R 8 and a group -AR 9 , R 8 being a C1-C4 alkyl group,
A étant un groupe alkylène en C1-C4,A being a C1-C4 alkylene group,
R9 étant choisi parmi les groupes hétérocycliques à 5 ou 6 chaînons ayant.1 à 4 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et l'azote, les groupes CN, hydroxy -COOR10, -CONRuR^, un groupe -NR13R14, un groupe -COR15, et OSO2RI6. R10, R11, Rι2, R13. Rι et R15 étant indépendamment choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C4 et un groupe phényl(alkyle en C1-C4),R 9 being chosen from 5 or 6-membered heterocyclic groups having. 1 to 4 heteroatoms chosen from oxygen, sulfur and nitrogen, groups CN, hydroxy -COOR 10 , -CONRuR ^, a group -NR 13 R 14 , a group -COR 15 , and OSO2RI6. R 10 , R 11 , Rι 2 , R 1 3. Rι and R 15 being independently chosen from a hydrogen atom, a C1-C4 alkyl group and a phenyl (C1-C4 alkyl) group,
R16 étant choisi parmi un groupe phényle et un groupe alkyl(C-|-C-4) phényle, R4 et R6 pouvant en outre former ensemble un groupe -CO-CH2-CH2-,R 16 being chosen from a phenyl group and an alkyl (C- | -C-4) phenyl group, R 4 and R 6 can also form together a group -CO-CH 2 -CH 2 -,
Les agents cytotoxiques peuvent être utilisés à leur dose habituelle et, dans ce cas, leur efficacité est améliorée, ou à des doses plus faibles compte tenu de l'augmentation de leur efficacité antitumorale, pour réduire la sévérité des effets secondaires (ex : leucopenie, nausées, vomissements,...) presque constamment rencontrés.Cytotoxic agents can be used at their usual dose and, in this case, their effectiveness is improved, or at lower doses given the increase in their antitumor efficacy, to reduce the severity of side effects (e.g. leukopenia, nausea, vomiting, ...) almost constantly encountered.
La présente invention a également pour objet une composition ayant une activité sur la prolifération de cellules clonogènes dans les tumeurs en interférant sur la génération de cellules clonogènes, soit par stimulation de la prolifération et recrutement, soit par inhibition de la prolifération, et qui comprend une quantité efficace d'un composé de formules :
The subject of the present invention is also a composition having an activity on the proliferation of clonogenic cells in tumors by interfering with the generation of clonogenic cells, either by stimulating proliferation and recruitment, or by inhibiting proliferation, and which comprises a effective amount of a compound of formulas:
dans lesquelles : RT est choisi parmi H, OH, les groupes alkyle en C1-C4, alkényle en C2-C4, alkoxy en C1-C4, phényle ou un groupe phényle 1 à 3 fois substitué par des groupes choisis parmi H, OH, un groupe -OCOR7, R7 étant un groupe alkyle en C1-C4, un groupein which: R T is chosen from H, OH, C1-C4 alkyl, C2-C4 alkenyl, C1-C4 alkoxy, phenyl or a phenyl group 1 to 3 times substituted by groups chosen from H, OH , a group -OCOR 7 , R 7 being a C1-C4 alkyl group, a group
-O-SO2-R'7, R'7 étant un groupe alkyle en C1-C4 ou un groupe CF3, et un groupe --O-SO 2 -R ' 7 , R' 7 being a C1-C4 alkyl group or a CF 3 group, and a group -
NR16R17, R16 et R17 étant choisis indépendamment l'un de l'autre parmi l'hydrogène, les groupes alkyle en C1-C4, alkényle en C2-C4, phényl alkyle (C1-C4), un groupe phényl alkyle (C1-C4) 1 à 3 fois substitué sur le groupe alkyle par des groupes choisis parmi H,NR 16 R 17 , R 16 and R 17 being chosen independently of one another from hydrogen, C1-C4 alkyl, C2-C4 alkenyl, phenyl (C1-C4) alkyl, a phenyl group (C1-C4) alkyl 1 to 3 times substituted on the alkyl group by groups chosen from H,
OH et alkoxy en C1-C4, ou un groupe diméthylaminoalkyle (C1-C4), ou formant ensemble et, avec l'atome d'azote un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons comportant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, l'azote ou le soufre, ou un groupe méthylpipérazinyle,OH and C1-C4 alkoxy, or a dimethylaminoalkyl group (C1-C4), or forming together and, with the nitrogen atom, a 5 or 6-membered heterocycle optionally comprising one or more heteroatoms chosen from oxygen, l nitrogen or sulfur, or a methylpiperazinyl group,
R2, R3 et R4 sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi H, OH, un groupe alkyle en C1-C4, un groupe alkoxy en C1-C4, un groupe -OCO-R7, et un groupe dérivé d'un ose, R2 et R3 pouvant former ensemble un groupe méthylènedioxy,R 2 , R 3 and R 4 are chosen independently of one another from H, OH, a C1-C4 alkyl group, a C1-C4 alkoxy group, an -OCO-R 7 group , and a group derived from a dare, R 2 and R 3 can together form a methylenedioxy group,
R5 est un groupe phényle ou un groupe phényle 1 à 3 fois substitué par des groupes choisis parmi H, OH, un groupe alkoxy en C1-C4, un groupe -OCOR7, un groupe phényl(alkoxy en C1-C4), un groupe -O-SO2-R'7, R'7 étant un groupe alkyle en C1-C40U un groupe CF3, un groupe benzylamino et un groupe dérivé d'un ose,R 5 is a phenyl group or a phenyl group 1 to 3 times substituted by groups chosen from H, OH, a C1-C4 alkoxy group, a -OCOR 7 group, a phenyl (C1-C4 alkoxy) group, a group -O-SO 2 -R ' 7 , R' 7 being a C1-C40U alkyl group, a CF 3 group, a benzylamino group and a group derived from a ose,
R6 est choisi parmi H, un groupe alkyle en C1-C4, alkényle en (C2-C4), un groupe -CO-R8 et un groupe -A-R9, R6a est choisi parmi un groupe alkyle en C1-C4, alkényle en C2-C4, un groupe -R 6 is chosen from H, a C1-C4 alkyl group, (C2-C4) alkenyl, a group -CO-R 8 and a group -AR 9 , R 6a is chosen from a C1-C4 alkyl group, C2-C4 alkenyl, a group -
CO-R8 et un groupe -A-R9,CO-R 8 and a group -AR 9 ,
R8 étant un groupe alkyle en C1-C4,R 8 being a C1-C4 alkyl group,
A étant un groupe alkylène en C1-C4,
R9 étant choisi parmi les groupes hétérocycliques à 5 ou 6 chaînons ayant 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et l'azote, les groupes CN, hydroxy, -COOR10, -CONRuR , un groupe -NR13R14, un groupe -COR15, et -OSθ2Rl6A being a C1-C4 alkylene group, R 9 being chosen from 5 or 6-membered heterocyclic groups having 1 to 4 heteroatoms chosen from oxygen, sulfur and nitrogen, groups CN, hydroxy, -COOR 10 , -CONRuR, a group -NR 13 R 14 , a group -COR 15 , and -OSθ2Rl6
Rio. Rn> Rι2. i3. R14 et R15 étant indépendamment choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C4 et un groupe phényl(alkyle en C1-C4),Rio. Rn > Rι 2 . i3. R 14 and R 15 are independently selected from a hydrogen atom, an alkyl group C1-C4 and phenyl (C1-C4),
R16 étant choisi parmi un groupe phényle et un groupe alkyl(Cι-C-4) phényleR16 being chosen from a phenyl group and an alkyl (Cι-C-4) phenyl group
R et R6 pouvant en outre former ensemble un groupe -CO-CH2-CH2-.R and R 6 can also form together a group -CO-CH 2 -CH 2 -.
La présente invention a également pour objet des composés nouveaux, à savoir des composés de formules :The present invention also relates to new compounds, namely compounds of formulas:
dans lesquelles : RÏ est choisi parmi H, OH, les groupes alkyle en C1-C4, alkényle en C2-C4, alkoxy en C1-C4, phényle ou un groupe phényle 1 à 3 fois substitué par des groupes choisis parmi H, OH, un groupe -OCOR7, R7 étant un groupe alkyle en C1-C4, un groupe -0-SO2-R'7, R'7 étant un groupe alkyle en C1-C4 ou un groupe CF3, et un groupe - NR16R17, R16 et R17 étant choisis indépendamment l'un de l'autre parmi l'hydrogène, les groupes alkyle en C1-C4, alkényle en C2-C4, phényl alkyle (C1-C4), un groupe phényl alkyle (C1-C4) 1 à 3 fois substitué sur le groupe alkyle par des groupes choisis parmi H, OH et alkoxy en C-ι-C-4, ou un groupe diméthylaminoalkyle (C1-C4), ou formant ensemble et avec l'atome d'azote un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons comportant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, l'azote ou le soufre, ou un groupe méthylpipérazinyle,in which: R Ï is chosen from H, OH, C1-C4 alkyl, C2-C4 alkenyl, C1-C4 alkoxy, phenyl or a phenyl group 1 to 3 times substituted by groups chosen from H, OH , a group -OCOR 7 , R 7 being a C1-C4 alkyl group, a group -0-SO 2 -R ' 7 , R' 7 being a C1-C4 alkyl group or a group CF 3 , and a group - NR 16 R 17 , R 16 and R 17 being chosen independently of one another from hydrogen, C1-C4 alkyl, C2-C4 alkenyl, phenyl (C1-C4) alkyl, a group phenyl alkyl (C1-C4) 1 to 3 times substituted on the alkyl group by groups chosen from H, OH and C-ι-C-4 alkoxy, or a dimethylaminoalkyl group (C1-C4), or forming together and with the nitrogen atom a 5 or 6-membered heterocycle optionally comprising one or more heteroatoms chosen from oxygen, nitrogen or sulfur, or a methylpiperazinyl group,
R2, R3 et R sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi H, OH, un groupe alkyle en C1-C4, un groupe alkoxy en C1-C4, un groupe -OCO-R7, et un groupe dérivé d'un ose, R2 et R3 pouvant former ensemble un groupe méthylènedioxy,
R5 est un groupe phényle ou un groupe phényle 1 à 3 fois substitué par des groupes choisis parmi H, OH, un groupe alkoxy en Cι-C4, un groupe -OCOR7, un groupe phényl(alkoxy en C1-C4), un groupe -O-SO2-R'7l R'7 étant un groupe alkyle en C1-C40U un groupe CF3, un groupe benzylamino et un groupe dérivé d'un ose, R6 est choisi parmi H, un groupe alkyle en C1-C4, alkényle en (C2-C4), un groupe -CO-R8 et un groupe -A-R9,R 2 , R 3 and R are chosen independently of one another from H, OH, a C1-C4 alkyl group, a C1-C4 alkoxy group, an -OCO-R 7 group , and a derivative group a dare, R 2 and R 3 which can together form a methylenedioxy group, R 5 is a phenyl group or a phenyl group 1 to 3 times substituted by groups chosen from H, OH, a Cι-C4 alkoxy group, a group -OCOR 7 , a phenyl group (C1-C4 alkoxy), a group -O-SO 2 -R ' 7l R' 7 being a C1-C40U alkyl group, a CF 3 group, a benzylamino group and a group derived from an ose, R 6 is chosen from H, a C1 alkyl group -C4, (C2-C4) alkenyl, a group -CO-R 8 and a group -AR 9 ,
R6a est choisi parmi un groupe alkyle en C1-C4, alkényle en (C2-C4), un groupe - CO-R8 et un groupe -A-R9,R 6a is chosen from a C1-C4 alkyl group, (C2-C4) alkenyl, a group - CO-R 8 and a group -AR 9 ,
R8 étant un groupe alkyle en C1-C4, A étant un groupe alkylène en C1-C4,R 8 being a C1-C4 alkyl group, A being a C1-C4 alkylene group,
R9 étant choisi parmi les groupes hétérocycliques à 5 ou 6 chaînons ayant 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et l'azote, les groupes CN, hydroxy, -COOR10, -CONRnR12, un groupe -NR13R , un groupe -COR15, et -OSO2R16R 9 being chosen from 5 or 6-membered heterocyclic groups having 1 to 4 heteroatoms chosen from oxygen, sulfur and nitrogen, groups CN, hydroxy, -COOR 10 , -CONRnR 12 , a group -NR 13 R, a group -COR 15 , and -OSO2R16
R10, Rπ> Rι2, Ri3> RM et R15 étant indépendamment choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C4 et un groupe phényl(alkyle en C1-C4),R10, Rπ > Rι 2 , Ri3 > RM and R 15 being independently chosen from a hydrogen atom, a C1-C4 alkyl group and a phenyl (C1-C4 alkyl) group,
R16 étant choisi parmi un groupe phényle et un groupe alkyl(Cι-C4) phényle, R4 et R6 pouvant en outre former ensemble un groupe -CO-CH2-CH2-. à l'exclusion des composés où :R 16 being chosen from a phenyl group and an alkyl (Cι-C4) phenyl group, R 4 and R 6 can also form together a group -CO-CH 2 -CH 2 -. excluding compounds where:
Ri, R2, R4, R6 = H, R3 = OH et R5 est un groupe phényle, 4-méthoxyphényle, 2,4- diméthoxyphényle et 2,5-diméthoxyphényle,Ri, R 2 , R 4 , R 6 = H, R 3 = OH and R 5 is a phenyl, 4-methoxyphenyl, 2,4-dimethoxyphenyl and 2,5-dimethoxyphenyl group,
R, = OH ou OCH3, R2 = H, R3 = OCH3, R4 = H, R5 = 4-méthoxyphényle et R6 = H, Ri = OCH3, R2 = H , R3 = OCH3, R4 = H, R5 = 4-methoxyphényle et RQ = CH3 RT = OH, R2 = H, R3 = OH, R4 = H, R5 = 4-hydroxyphényle et R6 = CH3, R^ = H, R2 = H, R3 = OCH3, R4 = H, R5 = phényle et R6 = H, Ri = H, R2 = H, R3 = OCH3, R4 = H, R5 = phényle et R6 = CH3,R, = OH or OCH3, R 2 = H, R 3 = OCH3, R 4 = H, R 5 = 4-methoxyphenyl and R 6 = H, Ri = OCH3, R2 = H, R3 = OCH3, R4 = H, R5 = 4-methoxyphenyl and RQ = CH3 R T = OH, R 2 = H, R 3 = OH, R 4 = H, R 5 = 4-hydroxyphenyl and R 6 = CH3, R ^ = H, R 2 = H , R 3 = OCH 3 , R 4 = H, R 5 = phenyl and R 6 = H, Ri = H, R 2 = H, R 3 = OCH 3 , R4 = H, R 5 = phenyl and R 6 = CH3 ,
R1 = H, R2 = H, R3 = OH, R4 = OCH3, R5 = phényle et R6 = H, R R2, R3, R4, R6 = H et R5 = phényle ou 4-méthoxyphényle, Rι> R2, R3, R4. = H, R5 = phényle ou 4-méthoxyphényle et R6 = COCH3, Ri, R2, R3, R4, = H, R5 = phényle et R6 = CH3, R1 t R2, R3, R4, R6 = H et R5 = 4-méthoxyphényle, 2-méthoxyphényle ou 4- methylphényle.R 1 = H, R 2 = H, R 3 = OH, R 4 = OCH3, R 5 = phenyl and R 6 = H, RR 2 , R 3 , R 4 , R 6 = H and R 5 = phenyl or 4 -methoxyphenyl, Rι > R 2 , R3, R 4 . = H, R 5 = phenyl or 4-methoxyphenyl and R 6 = COCH 3 , Ri, R 2 , R3, R 4 , = H, R 5 = phenyl and R 6 = CH 3 , R 1 t R 2 , R 3 , R 4 , R 6 = H and R 5 = 4-methoxyphenyl, 2-methoxyphenyl or 4-methylphenyl.
Un groupe particulier des composés est celui constitué par les composés de formules I ou la selon lesquelles :
Ri est choisi parmi H, OH, les groupes alkyle en C-|-C4, alkényle en C2-C4, alkoxy en C-1-C4, phényle ou un groupe phényle 1 à 3 fois substitué par des groupes choisis parmi H, OH, un groupe -OCOR7, R7 étant un groupe alkyle en C1-C4, un groupe -O-SO2- R'7, R'7 étant un groupe alkyle en C1-C4 ou un groupe CF3, et un groupe benzylamino, R2. R3 et R4 sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi H, OH, un groupe alkyle en C1-C4, un groupe alkoxy en C1-C4, un groupe -OCO-R7, et un groupe dérivé d'un ose et R2 et R3 pouvant former ensemble un groupe méthylénedioxy,A particular group of compounds is that consisting of the compounds of formulas I or la according to which: R 1 is chosen from H, OH, C 1 -C 4 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, C 1 -C 4 alkoxy, phenyl or a phenyl group 1 to 3 times substituted with groups chosen from H, OH , a group -OCOR7, R7 being a C1-C4 alkyl group, a group -O-SO2- R'7, R'7 being a C1-C4 alkyl group or a group CF3, and a benzylamino group, R2. R3 and R4 are chosen independently of one another from H, OH, a C1-C4 alkyl group, a C1-C4 alkoxy group, a -OCO-R7 group, and a group derived from an ose and R2 and R3 can together form a methylenedioxy group,
R5 est un groupe phényle ou un groupe phényle 1 à 3 fois substitué par des groupes choisis parmi H, OH, un groupe alkoxy en C1-C4, un groupe -OCOR7, un groupe phényl(alkoxy en C1-C4), un groupe -O-Sθ2-R'7, R'7 étant un groupe alkyle en C1-C4 ou un groupe CF3, un groupe benzylamino et un groupe dérivé d'un ose,R5 is a phenyl group or a phenyl group 1 to 3 times substituted by groups chosen from H, OH, a C1-C4 alkoxy group, a -OCOR7 group, a phenyl (C1-C4 alkoxy) group, a group - O-Sθ2-R'7, R'7 being a C1-C4 alkyl group or a CF3 group, a benzylamino group and a group derived from a ose,
R6 est choisi parmi H, un groupe alkyle en C1-C4, un groupe -CO-Rs et un groupe -A-Rg,R6 is chosen from H, a C1-C4 alkyl group, a -CO-Rs group and a -A-Rg group,
Rβa est choisi parmi un groupe alkyle en C1-C4, un groupe -CO-Rs et un groupe -A-Rg,Rβa is chosen from a C1-C4 alkyl group, a -CO-Rs group and an -A-Rg group,
R8 étant un groupe alkyle en C1-C4, A étant un groupe alkylène en C1-C4,R8 being a C1-C4 alkyl group, A being a C1-C4 alkylene group,
Rg étant choisi parmi les groupes hétérocycliques à 5 ou 6 chaînons ayant 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et l'azote, le groupe CN, un groupe - COOR10, -CONR1 1 R12, un groupe -NR13R-14, et un groupe -COR15,Rg being chosen from 5 or 6-membered heterocyclic groups having 1 to 4 heteroatoms chosen from oxygen, sulfur and nitrogen, the group CN, a group - COOR10, -CONR1 1 R12, a group -NR13R-14 , and a group -COR15,
R10. R11. R12- R13- R14 et R15 étant indépendamment choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C4 et un groupe phényl(alkyle en C1-C4), R4 et R6 pouvant en outre former ensemble un groupe -CO-CH2-CH2-. Un autre groupe particulier des composés est celui constitué par les composés de formules I ou la dans lesquelles :R10. R11. R12- R 13- R14 and R15 being independently chosen from a hydrogen atom, a C1-C4 alkyl group and a phenyl (C1-C4 alkyl) group, R 4 and R 6 can also together form a group - CO-CH 2 -CH 2 -. Another particular group of compounds is that consisting of the compounds of formulas I or la in which:
- R5 est un groupe phényle, 4-méthoxyphényle, 2,4-diméthoxyphényle et 2,5- diméthoxyphényie,R 5 is a phenyl, 4-methoxyphenyl, 2,4-dimethoxyphenyl and 2,5-dimethoxyphenyl group,
Un autre groupe particuler des composés est celui constitué par les composés de formules I ou la dans lesquelles :Another particular group of compounds is that consisting of the compounds of formulas I or la in which:
Ri est choisi parmi les groupes alkyle en C1-C4, alkényle en C-2-C4, phényle ou un groupe phényle 1 à 3 fois substitué par des groupes choisis parmi H, OH, un groupe -OCOR7, R7 étant un groupe alkyle en C1-C4, un groupe -O-SO2-R'7, R'7 étant un groupe alkyle en C1-C40U un groupe CF3, et un groupe -NR16Rι7, Rι6 et R17 étant choisis
indépendamment l'un de l'autre parmi l'hydrogène, les groupes alkyle en C1-C4, alkényle en C2-C4, phényl alkyle (C1-C4), un groupe phényle alkyle (C1-C4) 1 à 3 fois substitué sur le groupe alkyle par des groupes choisis parmi H, OH et alkoxy en Cι-C-4, ou un groupe diméthylaminoalkyle (C1-C4), ou formant ensemble et, avec l'atome d'azote un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons comportant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, l'azote ou le soufre, ou un groupe méthylpipérazinyle, et R2, R3 et R4 sont choisis parmi un atome d'hydrogène et un groupe alkoxy enR 1 is chosen from C 1 -C 4 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, phenyl or a phenyl group 1 to 3 times substituted by groups chosen from H, OH, a group -OCOR 7 , R 7 being a group C1-C4 alkyl, a group -O-SO 2 -R ' 7 , R' 7 being a C1-C40U alkyl group a group CF 3 , and a group -NR 16 Rι 7 , Rι 6 and R 17 being chosen independently of one another among hydrogen, C1-C4 alkyl, C2-C4 alkenyl, phenyl (C1-C4) alkyl, a phenyl (C1-C4) alkyl group 1 to 3 times substituted on the alkyl group with groups chosen from H, OH and Cι-C-4 alkoxy, or a dimethylaminoalkyl group (C1-C4), or forming together and, with the nitrogen atom, a 5 or 6-membered heterocycle comprising optionally one or more heteroatoms chosen from oxygen, nitrogen or sulfur, or a methylpiperazinyl group, and R2, R3 and R4 are chosen from a hydrogen atom and an alkoxy group
C-1 -C4.C-1 -C4.
Un autre groupe particulier de composés est celui constitué par les composés de formules I ou la dans lesquelles :Another particular group of compounds is that consisting of the compounds of formulas I or la in which:
Ri . R2> R3 et R4 sont choisis parmi un atome d'hydrogène et un groupe alkoxy en Cι-C4.Ri. R2 > R3 and R4 are chosen from a hydrogen atom and a Cι-C4 alkoxy group.
Dans les définitions qui précédent on désigne par groupe dérivé d'un ose un groupe qui forme avec -le reste de la molécule un hétéroside. Par hydrolyse, ces hétérosides sont susceptibles de donner un composé de formule I ou la avec un groupe hydroxy et un ose. Les oses peuvent être notamment monosaccharidique (glucose, rhamnose) ou disaccharidique (par exemple rutinose).In the above definitions, a group derived from an ose denotes a group which forms, with the remainder of the molecule, a heteroside. By hydrolysis, these heterosides are capable of giving a compound of formula I or la with a hydroxy group and a ose. The dares can be in particular monosaccharide (glucose, rhamnose) or disaccharide (for example rutinose).
Dans le traitement chimiothérapeutique des cancers par des agents cytotoxiques, les composés de formules (I) et (la) peuvent être administrés au début des traitements chimiothérapeutiques soit en une fois, soit sur plusieurs jours au début de ces traitements (par exemple pendant 5 à 7 jours) et, en fonction du protocole chimiothérapeutique, au début de chaque cycle de traitement (par exemple pendant 2 à 5 jours) au cours de chaque cure.In the chemotherapeutic treatment of cancers with cytotoxic agents, the compounds of formulas (I) and (la) can be administered at the start of chemotherapeutic treatments either at once or over several days at the start of these treatments (for example for 5 to 7 days) and, depending on the chemotherapy protocol, at the start of each treatment cycle (for example for 2 to 5 days) during each course.
Les composés de formules (I) et (la) sont avantageusement administrés par perfusion (généralement en 1 à 3 heures) à des doses de 1 à 50 mg/kg/jour ou 40 à 2000 mg/n Vjour. Afin d'obtenir un effet maximal sur la production (inhibition ou stimulation) de cellules clonogènes, les composés de formules (I) et (la) doivent être administrés de telle manière que les concentrations tissulaires obtenues soient les plus élevées qu'il est possible d'envisager.The compounds of formulas (I) and (la) are advantageously administered by infusion (generally in 1 to 3 hours) at doses of 1 to 50 mg / kg / day or 40 to 2000 mg / n Vday. In order to obtain a maximum effect on the production (inhibition or stimulation) of clonogenic cells, the compounds of formulas (I) and (la) must be administered in such a way that the tissue concentrations obtained are as high as possible. consider.
Pour les protocoles de traitement dans les phases aiguës des cures, la voie intraveineuse est à privilégier en utilisant :
- des solutés de perfusion prêts à l'emploi (poches, flacons ...) destinés à être administrés tels quels par perfusion intraveineuse à l'aide d'une ligne de perfusion et selon le débit recommandé :For treatment protocols in the acute phases of cures, the intravenous route is to be preferred using: - ready-to-use infusion solutions (bags, bottles, etc.) intended to be administered as such by intravenous infusion using an infusion line and at the recommended rate:
- des lyophilisats à remettre en solution pour la perfusion intraveineuse à l'aide des solutés pharmaceutiques connus de l'homme de l'art ;- lyophilisates to be re-dissolved for intravenous infusion using pharmaceutical solutions known to those skilled in the art;
- pour les traitements d'entretien, il est également possible d'envisager la voie orale lorsque le traitement de la chimiothérapie privilégie l'administration de cytostatiques par voie orale. A cette fin, pourront être utilisés des lyocs (pour absorption orale ou perlinguale), des comprimés à libération instantanée ou retardée, les solutions orales, les suspensions, les granulés, les gélules ...- for maintenance treatments, it is also possible to consider the oral route when the chemotherapy treatment favors the administration of oral cytostatics. For this purpose, lyocs (for oral or perlingual absorption), instant or delayed release tablets, oral solutions, suspensions, granules, capsules, etc. may be used.
Les agents cytotoxiques peuvent être choisis parmi : i) des agents intercalants, notamment la doxorubicine (Adriamycine), la daunorubicine, l'épirubicine, l'idarubicine, la zorubicine, l'aclarubicine, la pirarubicine, l'acridine, la mitoxanthrone, l'actinomycine D, l'acétate d'eptilinium ; ii) des agents alkylants choisis parmi les dérivés du platine (cisplatine, carboplatine, oxaliplatine) ; iii) un composé choisi parmi les autres groupes d'agents alkylants :Cytotoxic agents can be chosen from: i) intercalating agents, in particular doxorubicin (Adriamycin), daunorubicin, epirubicin, idarubicin, zorubicin, aclarubicin, pirarubicin, acridin, mitoxanthrone, l actinomycin D, eptilinium acetate; ii) alkylating agents chosen from platinum derivatives (cisplatin, carboplatin, oxaliplatin); iii) a compound chosen from other groups of alkylating agents:
- cyclophosphamide, ifosfamide, chlormétrine, melphalan, chlorambucil, estramustine,- cyclophosphamide, ifosfamide, chlormetrine, melphalan, chlorambucil, estramustine,
- busulfan, mitomycine C,- busulfan, mitomycin C,
- nitrosourées BCNU (carmustine), CCNU (lomustine), fotémustine, streptozotocine,- nitrosoureas BCNU (carmustine), CCNU (lomustine), fotemustine, streptozotocin,
- triazènes ou dérivés : procarbazine, dacarbazine, - pipobroman,- triazenes or derivatives: procarbazine, dacarbazine, - pipobroman,
- éthylène-imines : altretamine, triéthylène-thiophosphoramide, iv) un composé choisi parmi les autres groupes d'agents anti-métaboliques :- ethyleneimines: altretamine, triethylene-thiophosphoramide, iv) a compound chosen from other groups of anti-metabolic agents:
- antifoliques : méthotrexate, raltitrexed,- antifolics: methotrexate, raltitrexed,
- antipyrimidiques : 5-fluorouracil (5-FU), cytarabine (Ara-C), - hydroxyurée- antipyrimides: 5-fluorouracil (5-FU), cytarabine (Ara-C), - hydroxyurea
- antipuriques : purinéthol, thioguanine, pentostatine, cladribine- antipurics: purinethol, thioguanine, pentostatin, cladribine
- inducteurs de la synthèse de nucléosides cytotoxiques : gemcitabine, v) un composé choisi parmi les autres groupes d'agents tubulo-affins :- inducers of the synthesis of cytotoxic nucleosides: gemcitabine, v) a compound chosen from other groups of tubuloaffin agents:
- vinca-alcaloïdes désorganisant le fuseau mitotique : vincristine, vinblastine, vindésine, navelbine- vinca-alkaloids disorganizing the mitotic spindle: vincristine, vinblastine, vindésine, navelbine
- agents bloquant la dépolymérisation du fuseau mitotique : paclitaxel, docetaxel
- agents induisant des cassures de l'ADN par inhibition de la topoisomérase II : étoposide, téniposide- agents blocking the depolymerization of the mitotic spindle: paclitaxel, docetaxel - agents inducing DNA breaks by inhibition of topoisomerase II: etoposide, teniposide
- inhibiteurs de la topoisomérase I induisant des coupures de l'ADN : topotécan, irinotécan, vi) un agent scindant, fragmentant l'ADN, telle la bléomycine, vii) un des composés suivants ; plicamycine, L-asparaginase, mitoguazone, dacarbazine, viii) un stéroïde progestatif anticancéreux : médroxy-progestérone, mégestrol, ix) un stéroïde oestrogénique anticancéreux : diéthylstilbestrol ; fosfestrol tétrasodique, x) un anti-oestrogène : tamoxifène, droloxifène, raloxifène, amino-gluthétimide, xi) un anti-androgène stéroïdien (ex cyprotérone) ou un anti-androgène non stéroïdien (flutamide, nilutamide).- topoisomerase I inhibitors inducing DNA breaks: topotecan, irinotecan, vi) a splitting agent, fragmenting DNA, such as bleomycin, vii) one of the following compounds; plicamycin, L-asparaginase, mitoguazone, dacarbazine, viii) an anti-cancer progestin steroid: medroxy-progesterone, megestrol, ix) an anti-cancer estrogenic steroid: diethylstilbestrol; tetrasodium fosfestrol, x) an anti-estrogen: tamoxifen, droloxifene, raloxifene, amino-gluthetimide, xi) a steroid antiandrogen (ex cyproterone) or a nonsteroidal antiandrogen (flutamide, nilutamide).
En particulier, les composés de formule (I) et (la) peuvent être associés à tous les traitements par les agents cytotoxiques majeurs utilisés dans les polychimiothérapies des tumeurs solides tels :In particular, the compounds of formula (I) and (la) can be associated with all the treatments with the major cytotoxic agents used in polychemotherapies of solid tumors such as:
- la doxorubicine- doxorubicin
- les agents alkylants oxazophorines (cyclophosphamide, ifosfamide, chlorambucil, melphalan) - les nitrosourées- oxazophorin alkylating agents (cyclophosphamide, ifosfamide, chlorambucil, melphalan) - nitrosoureas
- la mitomycine C- mitomycin C
- les anti-métabolites comme le méthotrexate, le 5-FU, l'Ara-C, la capécitabine- anti-metabolites such as methotrexate, 5-FU, Ara-C, capecitabine
- les agents interférant avec la tubuline : vinca-alcaloïdes (vincristine, vinblastine, vindesine, navelbine), les taxoïdes (paclitaxel, docétaxel), les dérivés des épipodophyllotoxines (étoposide, téniposide)- agents that interfere with tubulin: vinca alkaloids (vincristine, vinblastine, vindesine, navelbine), taxoids (paclitaxel, docetaxel), epipodophyllotoxin derivatives (etoposide, teniposide)
- la bléomycine- bleomycin
- les inhibiteurs de la topoisomérase I : topotécan, irinotécan.- topoisomerase I inhibitors: topotecan, irinotecan.
De même, les composés de formule (I) et (la) peuvent être associés aux traitements par les agents cytotoxiques majeurs utilisés en oncohématologie pour le traitement des cancers du sang :Likewise, the compounds of formula (I) and (la) can be combined with the treatments by the major cytotoxic agents used in oncohematology for the treatment of blood cancers:
- maladie de Hodgkin : cyclophosphamide, mechloréthamine, chlorambucil, melphalan, ifosfamide, étoposide, doxorubicine, daunorubicine ;- Hodgkin's disease: cyclophosphamide, mechlorethamine, chlorambucil, melphalan, ifosfamide, etoposide, doxorubicin, daunorubicin;
- leucémies aiguës : méthotrexate, 6-mercaptopurine, cytarabine, vinblastine, vincristine, doxorubicine, daunorubicine, L-asparaginase ; - lymphomes malins non hodgkiniens : mechloréthamine, chlorambucil, cyclophosphamide, melphalan, ifosfamide, méthotrexate, cytarabine, vinblastine,
vincristine, étoposide, doxorubicine, daunorubicine, carmustine, lomustine, cisplatine ; - leucémies lymphoïdes chroniques : mechloréthamine, chlorambucil, cyclophosphamide, melphalan, ifosfamide.
- acute leukemias: methotrexate, 6-mercaptopurine, cytarabine, vinblastine, vincristine, doxorubicin, daunorubicin, L-asparaginase; - non-Hodgkin's malignant lymphomas: mechlorethamine, chlorambucil, cyclophosphamide, melphalan, ifosfamide, methotrexate, cytarabine, vinblastine, vincristine, etoposide, doxorubicin, daunorubicin, carmustine, lomustine, cisplatin; - chronic lymphoid leukemia: mechlorethamine, chlorambucil, cyclophosphamide, melphalan, ifosfamide.
D'une manière générale, les composés de formule (I) et (la) peuvent être préparés selon les schémas réactionnels suivants :In general, the compounds of formula (I) and (la) can be prepared according to the following reaction schemes:
SCHEMA IDIAGRAM I
Toluène refluxToluene reflux
Diphényléther BiphénylDiphenylether Biphenyl
SCHEMA IIDIAGRAM II
Comme réactif alkylant, on peut utiliser un réactif de type XR6 où X = I, Br,As an alkylating reagent, a reagent of type XR 6 can be used where X = I, Br,
Cl.Cl.
En outre, il est possible de transformer une partie ou la totalité des groupes alkoxy en groupes hydroxy selon des méthodes connues. De même les groupes hydroxy peuvent être transformés en ester ou en sulfonate selon les méthodes connues, les
sulfonates pouvant, à leur tour, être convertis en groupes alkényle, phényle ou phényle substitué et - NR16Ri7 selon les méthodes connues.In addition, it is possible to convert some or all of the alkoxy groups to hydroxy groups according to known methods. Likewise, the hydroxy groups can be transformed into an ester or a sulfonate according to known methods, the sulfonates which can, in turn, be converted into alkenyl, phenyl or substituted phenyl groups and - NR 16 Ri7 according to known methods.
De même, il est possible de convertir selon des méthodes connues un groupe -A-COOR10 dans laquelle R10 est un groupe alkyle ou phénylalkyle en un groupe -A-COOH et de convertir un groupe -A-COOH en un groupe -A-CONRnRι2.Likewise, it is possible to convert, according to known methods, a group -A-COOR 10 in which R 10 is an alkyl or phenylalkyl group to a group -A-COOH and to convert a group -A-COOH to a group -A -CONRnRι 2 .
Les composés dans lesquels R4 et R6 forment un groupe -CO-CH2-CH2- peuvent être obtenus par cyclisation d'un composé dans lequel R = H et R6 = -CH2-CH2- COOH.
The compounds in which R 4 and R 6 form a group -CO-CH 2 -CH 2 - can be obtained by cyclization of a compound in which R = H and R 6 = -CH 2 -CH 2 - COOH.
EXEMPLE 1 :EXAMPLE 1:
3-Phényl-1,4-dihydro-4-quinolinone (composé 2) CRL 8326 a)
d'éthyle3-Phenyl-1,4-dihydro-4-quinolinone (compound 2) CRL 8326 a) ethyl
Sous atmosphère d'azote, 4,50 g (0,11 mol) d'hydrure de sodium à 60%, lavé préalablement avec de l'éther de pétrole, sont mis en suspension dans 35 ml d'éther. Le ballon est placé dans un bain de glace. Dans un premier temps, 7,60 ml (0,09 mol) de formiate d'éthyle sont additionnés au mélange initial, puis 10 ml de phénylacétate d'éthyle (0,06 mol) sont ajoutés très lentement (surveiller le dégagement d'hydrogène pour éviter l'emballement de la réaction). L'addition effectuée, la solution est agitée à Under a nitrogen atmosphere, 4.50 g (0.11 mol) of 60% sodium hydride, washed beforehand with petroleum ether, are suspended in 35 ml of ether. The flask is placed in an ice bath. Initially, 7.60 ml (0.09 mol) of ethyl formate are added to the initial mixture, then 10 ml of ethyl phenylacetate (0.06 mol) are added very slowly (monitor the release of hydrogen to avoid runaway reaction). After the addition, the solution is stirred at
35°C pendant 3-4 h. Le mélange devient blanc pâteux. Au cours de l'agitation, il est indispensable de veiller à ce que la réaction ne s'emballe pas (si nécessaire, ajouter de l'éther). Le mélange réactionnel est filtré, le solide blanc obtenu est lavé avec de l'éther. Ce dernier est dissous dans l'eau puis la solution résultante est acidifiée par HCI 10%. Le composé final est extrait par de l'acétate d'éthyle (deux fois). La phase organique est séchée sur MgSO puis évaporée sous pression réduite pour donner 10,00 g (71 %) d'c^formylphénylacétate d'éthyle sous forme d'huile incolore.
35 ° C for 3-4 h. The mixture becomes pasty white. During stirring, it is essential to ensure that the reaction does not run away (if necessary, add ether). The reaction mixture is filtered, the white solid obtained is washed with ether. The latter is dissolved in water and then the resulting solution is acidified with 10% HCl. The final compound is extracted with ethyl acetate (twice). The organic phase is dried over MgSO and then evaporated under reduced pressure to give 10.00 g (71%) of ethyl formylphenylacetate in the form of a colorless oil.
b) (Z)-3-Anilino-2-phényl-2-propénoate d'éthyle (Composé 1)b) (Z) -3-Anilino-2-phenyl-2-ethyl propenoate (Compound 1)
Une solution d'aniline (1 ,40 ml, 15,36 mmol) et d'α-formylphénylacétate d'éthyle (3,25 g, 1 ,1 eq) dans le toluène (20 ml) est chauffée à reflux pendant 18 h. Après refroidissement, le mélange est dilué avec du toluène (10 ml) puis acidifié par HCI 10%. Après extraction, la phase organique obtenue est séchée sur MgSO4 puis évaporée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant: EP/AcOEt 7:3) pour donner 2,46 g (60%) du composé 1 (isomère Z) sous forme d'une huile jaune.A solution of aniline (1.40 ml, 15.36 mmol) and ethyl α-formylphenylacetate (3.25 g, 1.1 eq) in toluene (20 ml) is heated at reflux for 18 h . After cooling, the mixture is diluted with toluene (10 ml) then acidified with 10% HCl. After extraction, the organic phase obtained is dried over MgSO 4 and then evaporated under reduced pressure. The residue is purified by chromatography on a silica column (eluent: EP / AcOEt 7: 3) to give 2.46 g (60%) of compound 1 (Z-isomer) in the form of a yellow oil.
• IR (film): v 3296, 1664, 1622, 1599, 1584 cm'1 • IR (film): v 3296, 1664, 1622, 1599, 1584 cm '1
• 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): δ 1.34 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH3), 4.29 (q, 2H, J = 7.2 Hz, CH2), 7.01-7.07 (m, 3H, HAr), 7.26-7.40 (m, 7H, HAr), 7.44 (d, 1 H, J = 12.8 Hz, =CH), 10.37 (d large, 1 H, J = 12.8 Hz, NH). • 1 3C RMN (62.90 MHz, CDCI3): δ 14.4, 59.8, 102.9, 1 15.5 (2), 122.6, 126.0, 127.9• 1 H NMR (250 MHz, CDCI 3 ): δ 1.34 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH 3 ), 4.29 (q, 2H, J = 7.2 Hz, CH 2 ), 7.01-7.07 (m, 3H , H Ar ), 7.26-7.40 (m, 7H, H Ar ), 7.44 (d, 1 H, J = 12.8 Hz, = CH), 10.37 (d wide, 1 H, J = 12.8 Hz, NH). • 1 3 C NMR (62.90 MHz, CDCI 3 ): δ 14.4, 59.8, 102.9, 1 15.5 (2), 122.6, 126.0, 127.9
(2), 129.4 (2), 129.6 (2), 137.9, 140.7, 143.6, 169.2.(2), 129.4 (2), 129.6 (2), 137.9, 140.7, 143.6, 169.2.
• MS (ionspray): m/z 268 (M+H)+ • MS (ionspray): m / z 268 (M + H) +
• Anal, calculé pour C17H17NO2: C, 76.38; H, 6.41 ; N, 5.24. Trouvé: C.76.15; H, 6.30; N, 5.29.• Anal, calculated for C 17 H 17 NO 2 : C, 76.38; H, 6.41; N, 5.24. Found: C.76.15; H, 6.30; N, 5.29.
c) 3-Phényl-1 ,4-dihydro-4-quinolinone (Composé 2) - CRL 8326c) 3-Phenyl-1, 4-dihydro-4-quinolinone (Compound 2) - CRL 8326
Sous agitation, le composé 1 (1 ,10 g, 4,11 mmol) est additionné par petites portions et ce, rapidement, à une solution de biphényle (1 ,70 g) et de diphényl éther (13,10 g) chauffée à 250°C. Après 10 min, le chauffage est stoppé. Lors du refroidissement, la quinolone 2 précipite dans le milieu réactionnel. Ce produit est recueilli par filtration puis rincé par de l'éther de pétrole. Après séchage, 859 mg (94%) du composé 2 sont obtenus sous forme de cristaux blancs.With stirring, the compound 1 (1.10 g, 4.11 mmol) is added in small portions and this rapidly to a solution of biphenyl (1.70 g) and diphenyl ether (13.10 g) heated to 250 ° C. After 10 min, the heating is stopped. During cooling, the quinolone 2 precipitates in the reaction medium. This product is collected by filtration and then rinsed with petroleum ether. After drying, 859 mg (94%) of compound 2 are obtained in the form of white crystals.
• PF 253-254°C (EtOH)
IR (KBr): v 1628, 1615, 1583, 1562, 1515 cm" • PF 253-254 ° C (EtOH) IR (KBr): v 1628, 1615, 1583, 1562, 1515 cm "
• H NMR (250 MHz, DMSO-d6): δ 7.25-7.42 (m, 4H, HAr), 7.57-7.74 (m, 4H, HAr), 8.15 (s, 1 H, =CH), 8.20 (d, 1 H, J = 7.5 Hz, HAr), 12.00 (s large, 1 H, NH).• H NMR (250 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.25-7.42 (m, 4H, H Ar ), 7.57-7.74 (m, 4H, H Ar ), 8.15 (s, 1 H, = CH), 8.20 (d, 1 H, J = 7.5 Hz, H Ar ), 12.00 (broad s, 1 H, NH).
• 3C RMN (62.90 MHz, DMSO-d6): δ 1 18.2, 1 19.7, 123.3, 125.4, 125.6, 125.8, 127.8 (2), 128.4 (2), 131.5, 136.2, 138.1 , 139.3, 174.7.• 3 C NMR (62.90 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1 18.2, 1 19.7, 123.3, 125.4, 125.6, 125.8, 127.8 (2), 128.4 (2), 131.5, 136.2, 138.1, 139.3, 174.7.
• MS (ionspray): m/z 222 (M+H)+ • MS (ionspray): m / z 222 (M + H) +
• Anal, calculé pour C^H^NO: C, 81.43; H, 5.01 ; N, 6.33. Trouvé: C, 81.65; H, 4.80; N, 6.10.• Anal, calculated for C ^ H ^ NO: C, 81.43; H, 5.01; N, 6.33. Found: C, 81.65; H, 4.80; N, 6.10.
EXEMPLE 2 :EXAMPLE 2:
8-Méthoxy-3-phényl-1 ,4-dihydro-4-quinolinone (composé 4)-CRL 8328 a) (Z)-3-(2-Méthoxyanilino)-2-phényl-2-propénoate d'éthyle (composé 3)8-Methoxy-3-phenyl-1, 4-dihydro-4-quinolinone (compound 4) -CRL 8328 a) (Z) -3- (2-Methoxyanilino) -2-phenyl-2-propenoate ethyl (compound 3)
Une solution de 2-méthoxyaniline (1 ,20 ml, '10,64 mmol) et d'α-formylphénylacétate d'éthyle (2,25 g, 1 ,1 eq) dans le toluène (20 ml) est chauffée à reflux pendant 18 h.A solution of 2-methoxyaniline (1, 20 ml '10.64 mmol) and α-formylphénylacétate acid ethyl ester (2.25 g, 1, 1 eq) in toluene (20 ml) was refluxed for 6 p.m.
Après refroidissement, le mélange reactionnel est dilué avec du toluène (10 ml) puis acidifié par HCI 10%. Après extraction, la phase organique obtenue est séchée sur MgSO4 puis évaporée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant CH2CI2) pour donner 2,15 g (68%) du composé 3 (isomère Z) sous forme d'une huile jaune.After cooling, the reaction mixture is diluted with toluene (10 ml) and then acidified with 10% HCl. After extraction, the organic phase obtained is dried over MgSO 4 and then evaporated under reduced pressure. The residue is purified by chromatography on a silica column (eluent CH 2 CI 2 ) to give 2.15 g (68%) of compound 3 (Z-isomer) in the form of a yellow oil.
• IR (KBr): v 3295, 1667, 1617, 1589, 1509 cm"1 • IR (KBr): v 3295, 1667, 1617, 1589, 1509 cm "1
• 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): δ 1.28 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH3), 3.87 (s, 3H, OCH3),• 1 H NMR (250 MHz, CDCI 3 ): δ 1.28 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH 3 ), 3.87 (s, 3H, OCH 3 ),
4.26 (q, 2H, J = 7.2 Hz, CH2), 6.81 -7.00 (m, 3H, HAr), 7.16-7.44 (m, 6H, HAr), 7.42 (d, 1 H, J = 12.5 Hz, =CH), 10.49 (d large, 1 H, J = 12.5 Hz, NH). • 1 3C RMN (62.90 MHz, CDCI3): δ 14.2, 55.6, 59.6, 103.1 , 1 10.6, 1 12.1 , 121.0, 122.0,4.26 (q, 2H, J = 7.2 Hz, CH 2 ), 6.81 -7.00 (m, 3H, H Ar ), 7.16-7.44 (m, 6H, H Ar ), 7.42 (d, 1 H, J = 12.5 Hz , = CH), 10.49 (d wide, 1 H, J = 12.5 Hz, NH). • 1 3 C NMR (62.90 MHz, CDCI 3 ): δ 14.2, 55.6, 59.6, 103.1, 1 10.6, 1 12.1, 121.0, 122.0,
125.7, 127.7 (2), 129.3 (2), 130.1 , 138.1 , 142.2, 147.8, 168.7.125.7, 127.7 (2), 129.3 (2), 130.1, 138.1, 142.2, 147.8, 168.7.
• MS (ionspray): m/z 298 (M+H)+ • MS (ionspray): m / z 298 (M + H) +
• Anal, calculé pour C18H19NO3: C, 72.71 ; H, 6.44; N, 4.71. Trouvé: C, 72.60; H, 6.65; N, 4.70.
b) 8-Méthoxy-3-phényl-1,4-dihydro-4-quinolinone (composé 4) - CRL 8328• Anal, calculated for C 18 H 19 NO 3 : C, 72.71; H, 6.44; N, 4.71. Found: C, 72.60; H, 6.65; N, 4.70. b) 8-Methoxy-3-phenyl-1,4-dihydro-4-quinolinone (compound 4) - CRL 8328
Sous agitation, le composé 3 (1 ,10 g, 3.70 mmol) est additionné par petites portions et ce, rapidement, à une solution de biphényle (1 ,52g) et de diphényl éther (11 ,60 g) àWith stirring, the compound 3 (1.10 g, 3.70 mmol) is added in small portions and this quickly to a solution of biphenyl (1.52 g) and of diphenyl ether (11.60 g) to
250°C. Après 10 min, le chauffage est stoppé. Lors du refroidissement, le produit final 4 précipite dans le milieu reactionnel. Ce produit est recueilli par filtration puis rincé par de l'éther de pétrole. Après séchage, 762 mg (82%) du composé 4 sont obtenus sous forme de cristaux blancs. • PF : 148-149°C (EtOH)250 ° C. After 10 min, the heating is stopped. Upon cooling, the final product 4 precipitates from the reaction medium. This product is collected by filtration and then rinsed with petroleum ether. After drying, 762 mg (82%) of compound 4 are obtained in the form of white crystals. • PF: 148-149 ° C (EtOH)
• IR (KBr): v 1624, 1618, 1577, 1553, 1527 cm"1 • IR (KBr): v 1624, 1618, 1577, 1553, 1527 cm "1
• 1 H RMN (250 MHz, DMSO-d6): δ 4.00 (s, 3H, OCH3), 7.25-7.41 (m, 5H, HAr), 7.67• 1 H NMR (250 MHz, DMSO-d 6 ): δ 4.00 (s, 3H, OCH 3 ), 7.25-7.41 (m, 5H, H Ar ), 7.67
(d large, 2H, J = 7.8 Hz, HA. ), 7.75 (dd, 1 H, J = 3.0, 7.5 Hz, HAr), 7.90 (s, 1 H, =CH), 11.64 (s large, 1 H, NH). • 13c RMN (62.90 MHz, DMSO-d6): δ 56.7, 111.2, 117.3, 120.5, 123.3, 126.8, 127.3,(d large, 2H, J = 7.8 Hz, H A. ), 7.75 (dd, 1 H, J = 3.0, 7.5 Hz, H Ar ), 7.90 (s, 1 H, = CH), 11.64 (s large, 1 H, NH). • 13c NMR (62.90 MHz, DMSO-d 6 ): δ 56.7, 111.2, 117.3, 120.5, 123.3, 126.8, 127.3,
128.4 (2), 128.8 (2), 131.1 , 136.8, 138.4, 149.3, 174.8.128.4 (2), 128.8 (2), 131.1, 136.8, 138.4, 149.3, 174.8.
• MS (ionspray): m/z 252 (M+H)+ • MS (ionspray): m / z 252 (M + H) +
• Anal, calculé pour C16H13NO2: C, 76.48; H, 5.21 ; N, 5.57. Trouvé: C, 76.18; H, 5.00; N, 5.60.• Anal, calculated for C 16 H 13 NO 2 : C, 76.48; H, 5.21; N, 5.57. Found: C, 76.18; H, 5.00; N, 5.60.
EXEMPLE 3 :EXAMPLE 3:
6-Méthoxy-3-phényl-1 ,4-dihydro-4-quinolinone (composé 6) - CRL 8488 a) (Z)-3-(4-Méthoxyanilino)-2-phényl-2-propénoate d'éthyle (composé 5)6-Methoxy-3-phenyl-1, 4-dihydro-4-quinolinone (compound 6) - CRL 8488 a) (Z) -3- (4-Methoxyanilino) -2-phenyl-2-propenoate (ethyl 5)
Une solution de 4-méthoxyaniline (1 ,76 g, 14,29 mol) et d'α-formylphénylacétate d'éthyle (3,02 g, 1,1 eq) dans le toluène (20 ml) est chauffée à reflux pendant 18 h. Après refroidissement, le mélange reactionnel est dilué avec du toluène (15 ml) puis acidifié par HCI 10%. Après extraction, la phase organique obtenue est séchée sur
MgSO4 puis évaporée sous pression réduite. Le résidu est repris dans le méthanol où le composé 5 (isomère Z) cristallise (2,68 g, 63%). A solution of 4-methoxyaniline (1.76 g, 14.29 mol) and ethyl α-formylphenylacetate (3.02 g, 1.1 eq) in toluene (20 ml) is heated at reflux for 18 h. After cooling, the reaction mixture is diluted with toluene (15 ml) then acidified with 10% HCl. After extraction, the organic phase obtained is dried over MgSO 4 then evaporated under reduced pressure. The residue is taken up in methanol where compound 5 (Z-isomer) crystallizes (2.68 g, 63%).
• PF : 64-65°C (MeOH)• PF: 64-65 ° C (MeOH)
• IR (KBr): v 3290, 1661 , 1609, 1584, 1517 cm"1 • 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): δ 1.29 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH3), 3.78 (s, 3H, OCH3),• IR (KBr): v 3290, 1661, 1609, 1584, 1517 cm "1 • 1 H NMR (250 MHz, CDCI 3 ): δ 1.29 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH 3 ), 3.78 (s , 3H, OCH 3 ),
4.26 (q, 2H, J = 7.2 Hz, CH2), 6.85 (d, 2H, J = 9.0 Hz, HAr), 6.96 (d, 2H, J = 9.0 Hz, HAr), 7.24-7.41 (m, 6H, HAr + =CH), 10.27 (d large, 1 H, J = 12.5 Hz, NH).4.26 (q, 2H, J = 7.2 Hz, CH 2 ), 6.85 (d, 2H, J = 9.0 Hz, H Ar ), 6.96 (d, 2H, J = 9.0 Hz, H Ar ), 7.24-7.41 (m , 6H, H Ar + = CH), 10.27 (d wide, 1H, J = 12.5 Hz, NH).
• 13C RMN (62.90 MHz, CDCI3): δ 14.4, 55.6, 59.7, 101.7, 114.9 (2), 117.2 (2), 125.8, 127.9 (2), 129.4 (2), 134.4, 138.1 , 144.8, 155.6, 169.4. • MS (ionspray): m/z 298 (M+H)+ • 13 C RMN (62.90 MHz, CDCI 3 ): δ 14.4, 55.6, 59.7, 101.7, 114.9 (2), 117.2 (2), 125.8, 127.9 (2), 129.4 (2), 134.4, 138.1, 144.8, 155.6 , 169.4. • MS (ionspray): m / z 298 (M + H) +
• Anal, calculé pour C18H19NO3: C, 72.71 ; H, 6.44; N, 4.71. Trouvé: C, 73.00; H, 6.42; N, 4.87.• Anal, calculated for C 18 H 19 NO 3 : C, 72.71; H, 6.44; N, 4.71. Found: C, 73.00; H, 6.42; N, 4.87.
b) 6-Méthoxy-3-phény!-1,4-dihydro-4-quinolinone (composé 6) - CRL 8488b) 6-Methoxy-3-pheny! -1,4-dihydro-4-quinolinone (compound 6) - CRL 8488
Sous agitation, le composé 5 (600 mg, 2,02 mmol) est additionné par petites portions et ce, rapidement, à une solution de biphényle (885 mg) et de diphényl éther (6,5 g) chauffée à 250°C. Après 10 min, le chauffage est stoppé. Lors du refroidissement, la quinolone 6 précipite dans le milieu reactionnel. Ce produit est recueilli par filtration puis rincé par de l'éther de pétrole. Après séchage, 411 mg (81 %) du composé 6 sont obtenus sous forme de cristaux blancs.With stirring, compound 5 (600 mg, 2.02 mmol) is added in small portions and this quickly to a solution of biphenyl (885 mg) and diphenyl ether (6.5 g) heated to 250 ° C. After 10 min, the heating is stopped. During cooling, the quinolone 6 precipitates in the reaction medium. This product is collected by filtration and then rinsed with petroleum ether. After drying, 411 mg (81%) of compound 6 are obtained in the form of white crystals.
• PF : 355-356°C (lavage EtOH)• PF: 355-356 ° C (EtOH wash)
• IR (KBr): v 3214, 1624, 1600, 1591 , 1549, 1512 cm'1 • IR (KBr): v 3214, 1624, 1600, 1591, 1549, 1512 cm '1
• 1 H RMN (250 MHz, DMSO-d6): δ 4.00 (s, 3H, OCH3), 7.26-7.41 (m, 4H, HAr), 7.54- 7.61 (m, 2H, HAr), 7.73 (d, 2H, J = 8.0 Hz, HAr), 8.11 (s, 1 H, =CH), 12.00 (s large, 1 H,• 1 H NMR (250 MHz, DMSO-d 6 ): δ 4.00 (s, 3H, OCH 3 ), 7.26-7.41 (m, 4H, H Ar ), 7.54- 7.61 (m, 2H, H Ar ), 7.73 (d, 2H, J = 8.0 Hz, H Ar ), 8.11 (s, 1 H, = CH), 12.00 (s wide, 1 H,
NH).NH).
• MS (ionspray): m/z 252 (M+H)+ • MS (ionspray): m / z 252 (M + H) +
• Anal, calculé pour C16H13NO2: C, 76.48; H, 5.21 ; N, 5.57. Trouvé: C, 76.29; H, 5.37;• Anal, calculated for C 16 H 13 NO 2 : C, 76.48; H, 5.21; N, 5.57. Found: C, 76.29; H, 5.37;
N, 5.67.
EXEMPLE 4 :N, 5.67. EXAMPLE 4:
6-Méthoxy-1-méthyl-3-phényl-1 ,4-dihydro-4-quinolinone (composé 7)-CRL 83796-Methoxy-1-methyl-3-phenyl-1, 4-dihydro-4-quinolinone (compound 7) -CRL 8379
Sous atmosphère d'azote, 200 mg (0,79 mmol) du composé 6 sont solubilisés dans Under a nitrogen atmosphere, 200 mg (0.79 mmol) of compound 6 are dissolved in
10 ml de Λ/,A/-diméthylformamide (DMF) anhydre. A cette suspension sont additionnés successivement 823 mg de carbonate de potassium (7,5 eq), puis 0,15 ml d'iodure de méthyle (3 eq). La réaction est agitée à température ambiante pendant 18 h. Les solvants sont évaporés. Le résidu obtenu est repris dans le CH2CI2 et lavé par deux fois par de l'eau. La phase organique obtenue est séchée sur MgSO , puis évaporée sous pression réduite. Le solide brut est recristallisé dans l'éthanol pour donner 200 mg (95%) du dérivé 7.10 ml of anhydrous Λ /, A / -dimethylformamide (DMF). To this suspension are successively added 823 mg of potassium carbonate (7.5 eq), then 0.15 ml of methyl iodide (3 eq). The reaction is stirred at room temperature for 18 h. The solvents are evaporated. The residue obtained is taken up in CH 2 CI 2 and washed twice with water. The organic phase obtained is dried over MgSO, then evaporated under reduced pressure. The crude solid is recrystallized from ethanol to give 200 mg (95%) of derivative 7.
• PF : 156-157°C (lavage EtOH)• PF: 156-157 ° C (EtOH wash)
• IR (KBr): v 1627, 1616, 1576, 1560, 1507 cm"1 • 1 H RMN (250 MHz, DMSO-d6): δ 3.87 (s, 3H, NCH3), 3.91 (s, 3H, OCH3), 7.27-7.42• IR (KBr): v 1627, 1616, 1576, 1560, 1507 cm "1 • 1 H NMR (250 MHz, DMSO-d 6 ): δ 3.87 (s, 3H, NCH 3 ), 3.91 (s, 3H, OCH 3 ), 7.27-7.42
(m, 4H, HAT), 7.68 (d, 1 H, J = 9.0 Hz, HAr), 7.73-7.77 (m, 3H, HAr), 8.25 (s, 1 H, =CH).(m, 4H, HA T ), 7.68 (d, 1 H, J = 9.0 Hz, H Ar ), 7.73-7.77 (m, 3H, H Ar ), 8.25 (s, 1 H, = CH).
• 1 3C RMN (62.90 MHz, DMSO-d6): δ 40.2, 55.4, 105.9, 1 18.5, 121.7, 125.4, 126.3, 127.8 (2), 128.3 (2), 134.5, 136.1 , 143.0, 155.8, 173.4.• 1 3 C NMR (62.90 MHz, DMSO-d 6 ): δ 40.2, 55.4, 105.9, 1 18.5, 121.7, 125.4, 126.3, 127.8 (2), 128.3 (2), 134.5, 136.1, 143.0, 155.8, 173.4 .
• MS (ionspray): m/z 266 (M+H)+ • Anal, calculé pour C17H15NO2: C, 76.96; H, 5.70; N, 5.28. Trouvé: C, 77.33; H, 5.79;• MS (ionspray): m / z 266 (M + H) + • Anal, calculated for C 17 H 15 NO 2 : C, 76.96; H, 5.70; N, 5.28. Found: C, 77.33; H, 5.79;
N, 5.09.N, 5.09.
EXEMPLE 5 :EXAMPLE 5:
7-Méthoxy-3-phényl-1,4-dihydro-4-quinolinone (composé 9)-CRL 8359 a) (Z)-3-(3-Méthoxyanilino)-2-phényl-2-propénoate d'éthyle (composé 8)7-Methoxy-3-phenyl-1,4-dihydro-4-quinolinone (compound 9) -CRL 8359 a) (Z) -3- (3-Methoxyanilino) -2-phenyl-2-propenoate ethyl (compound 8)
Une solution de 3-méthoxyaniline (1 ,55 ml, 13,79 mol) et d'α-formylphénylacétate d'éthyle (2,92 g, 1 ,1 eq) dans le toluène (20 ml) est chauffée à reflux pendant 18 h. Après refroidissement, le mélange reactionnel est dilué avec du toluène (15 ml) puis
acidifié par HCI 10%. Après extraction, la phase organique obtenue est séchée surA solution of 3-methoxyaniline (1.55 ml, 13.79 mol) and ethyl α-formylphenylacetate (2.92 g, 1.1 eq) in toluene (20 ml) is heated at reflux for 18 h. After cooling, the reaction mixture is diluted with toluene (15 ml) then acidified with HCI 10%. After extraction, the organic phase obtained is dried over
MgSO4 puis évaporée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant: CH2CI2) pour donner 2,30 g (56%) du composé 8 (isomère Z) sous forme d'un solide jaune qui cristallise dans le méthanol. • PF : 49-50°C (MeOH)MgSO 4 then evaporated under reduced pressure. The residue is purified by chromatography on a silica column (eluent: CH 2 CI 2 ) to give 2.30 g (56%) of compound 8 (Z-isomer) in the form of a yellow solid which crystallizes from methanol. • PF: 49-50 ° C (MeOH)
• IR (KBr): v 3305, 1665, 1588 cm"1 • IR (KBr): v 3305, 1665, 1588 cm "1
• 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): δ 1.29 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH3), 3,79 (s, 3H, OCH3),• 1 H NMR (250 MHz, CDCI 3 ): δ 1.29 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH 3 ), 3.79 (s, 3H, OCH 3 ),
4.25 (q, 2H, J = 7.2 Hz, CH2), 6.53-6.61 (m, 3H, HAr), 6.16-7.35 (m, 6H, HAr), 7.39 (d, 1 H, J = 12.5 Hz, =CH), 10.32 (d large, 1 H, J = 12.5 Hz, NH). • 1 3C RMN (62.90 MHz, CDCI3): δ 14.4, 55.2, 59.9, 101.6, 103.0, 108.0 (2), 126.0,4.25 (q, 2H, J = 7.2 Hz, CH 2 ), 6.53-6.61 (m, 3H, H Ar ), 6.16-7.35 (m, 6H, H Ar ), 7.39 (d, 1 H, J = 12.5 Hz , = CH), 10.32 (d wide, 1 H, J = 12.5 Hz, NH). • 1 3 C NMR (62.90 MHz, CDCI 3 ): δ 14.4, 55.2, 59.9, 101.6, 103.0, 108.0 (2), 126.0,
127.9 (2), 129.5 (2), 130.5, 137.9, 142.0, 143.5, 160.8, 169.2.127.9 (2), 129.5 (2), 130.5, 137.9, 142.0, 143.5, 160.8, 169.2.
• MS (ionspray): m/z 298 (M+H)+ • MS (ionspray): m / z 298 (M + H) +
• Anal, calculé pour C18H19NO3: C, 72.71 ; H, 6.44; N, 4.71. Trouvé: C, 72.56; H, 6.61 ; N, 4.54.• Anal, calculated for C 18 H 19 NO 3 : C, 72.71; H, 6.44; N, 4.71. Found: C, 72.56; H, 6.61; N, 4.54.
b) 7-Méthoxy-3-phényl-1 ,4-dihydro-4-quinolinone (composé 9)-CRL 8359b) 7-Methoxy-3-phenyl-1, 4-dihydro-4-quinolinone (compound 9) -CRL 8359
Sous agitation, le composé 8 (600 mg, 2,02 mmol) est additionné par petites portions et ce, rapidement, à une solution de biphényle (885 mg) et de diphényl éther (6,50 g) chauffée à 250°C. Après 10 min, le chauffage est stoppé. Lors du refroidissement, la quinolone brute précipite dans le milieu reactionnel. Ce produit est recueilli par filtration puis rincé par de l'éther de pétrole. Ce dernier est ensuite repris dans de l'éthanol à chaud. Après refoidissement, le solide insoluble est filtré pour donner 477 mg (94%) du composé 9 sous forme de cristaux blancs. • PF : 297-298°C (lavage EtOH)With stirring, compound 8 (600 mg, 2.02 mmol) is added in small portions and this quickly to a solution of biphenyl (885 mg) and diphenyl ether (6.50 g) heated to 250 ° C. After 10 min, the heating is stopped. During cooling, the crude quinolone precipitates in the reaction medium. This product is collected by filtration and then rinsed with petroleum ether. The latter is then taken up in hot ethanol. After cooling, the insoluble solid is filtered to give 477 mg (94%) of compound 9 in the form of white crystals. • PF: 297-298 ° C (EtOH wash)
• IR (KBr): v 3225, 1634, 1616, 1591 , 1560, 1519 cm"1 • IR (KBr): v 3225, 1634, 1616, 1591, 1560, 1519 cm "1
• 1 H RMN (250 MHz, DMSO-d6): δ 3.86 (s, 3H, OCH3), 6.95 (dd, 1 H, J = 2.5, 8.8 Hz, HAT), 6.97 (d, 1 H, J = 2.5 Hz, HA. ), 7.23-7.40 (m, 3H, HAr), 7.70 (d, 2H, J = 9.0 Hz, HAr), 8.07 (s, 1 H, =CH), 8.10 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, HA. ), 1 1.81 (s large, 1 H, NH). • 13C RMN (62.90 MHz, DMSO-d6): δ 55.9, 99.4, 1 13.9, 120.1 , 120.7, 126.8, 128.0,• 1 H NMR (250 MHz, DMSO-d 6 ): δ 3.86 (s, 3H, OCH 3 ), 6.95 (dd, 1 H, J = 2.5, 8.8 Hz, HA T ), 6.97 (d, 1 H, J = 2.5 Hz, HA . ), 7.23-7.40 (m, 3H, H Ar ), 7.70 (d, 2H, J = 9.0 Hz, H Ar ), 8.07 (s, 1 H, = CH), 8.10 (d , 1 H, J = 8.8 Hz, HA . ), 1 1.81 (broad s, 1 H, NH). • 13 C NMR (62.90 MHz, DMSO-d 6 ): δ 55.9, 99.4, 1 13.9, 120.1, 120.7, 126.8, 128.0,
128.3 (2), 128.9 (2), 136.7, 138.3, 141.5, 162.3, 174.8.
• MS (ionspray): m/z 252 (M+H)+ 128.3 (2), 128.9 (2), 136.7, 138.3, 141.5, 162.3, 174.8. • MS (ionspray): m / z 252 (M + H) +
• Anal, calculé pour C16H13NO2: C, 76.48; H, 5.21 ; N, 5.57. Trouvé: C, 76.80; H, 5.39; N, 5.66.• Anal, calculated for C 16 H 13 NO 2 : C, 76.48; H, 5.21; N, 5.57. Found: C, 76.80; H, 5.39; N, 5.66.
EXEMPLE 6 :EXAMPLE 6
5,8-Diméthoxy-1 -méthyl-3-phényl-1 ,4-dihydro-4-quinolinone (composé 11)-5,8-Dimethoxy-1-methyl-3-phenyl-1, 4-dihydro-4-quinolinone (compound 11) -
CRL8353 a) (Z)-3-(2,5-Diméthoxyanilino)-2-phényl-2-propénoate d'éthyle (composé 10)CRL8353 a) (Z) -3- (2,5-Dimethoxyanilino) -2-ethyl phenyl-2-propenoate (compound 10)
Une solution de 2,5-diméthoxyaniline (1 ,76 g, 1 1 ,49 mmol) et d'α-formylphénylacétate d'éthyle (2,43 g, 1 ,1 eq) dans le toluène (20 ml) est chauffée à reflux pendant 18 h. Après refroidissement, le mélange reactionnel est dilué avec du toluène (10 ml) puis acidifié par HCI 10%. Après extraction, la phase organique obtenue est séchée sur MgSO4 puis évaporée sous pression réduite. Le résidu isolé est cristallisé dans le méthanol, puis filtré sur verre fritte pour donner 2,71 g (72 %) du composé 10. A solution of 2,5-dimethoxyaniline (1.76 g, 11.49 mmol) and of ethyl α-formylphenylacetate (2.43 g, 1.1 eq) in toluene (20 ml) is heated to reflux for 18 h. After cooling, the reaction mixture is diluted with toluene (10 ml) and then acidified with 10% HCl. After extraction, the organic phase obtained is dried over MgSO 4 and then evaporated under reduced pressure. The isolated residue is crystallized from methanol, then filtered through sintered glass to give 2.71 g (72%) of compound 10.
• PF : 93-94°C (MeOH)• PF: 93-94 ° C (MeOH)
• IR (KBr): v 3262, 1672, 1605, 1590, 1514 cm"1 • IR (KBr): v 3262, 1672, 1605, 1590, 1514 cm "1
• 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): δ 1.32 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH3), 3.76 (s, 3H, OCH3),• 1 H NMR (250 MHz, CDCI 3 ): δ 1.32 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH 3 ), 3.76 (s, 3H, OCH 3 ),
3.91 (s, 3H, OCH3), 4.30 (q, 2H, J = 7.2 Hz, CH2), 6.47 (dd, 1 H, J = 2.8, 8.9 Hz, HAr), 6.65 (d, 1 H, J = 2.8 Hz, HAr), 6.81 (d, 1 H, J = 8.9 Hz, HAr), 7.20-7.45 (m, 6H, HAr +3.91 (s, 3H, OCH 3 ), 4.30 (q, 2H, J = 7.2 Hz, CH 2 ), 6.47 (dd, 1 H, J = 2.8, 8.9 Hz, H Ar ), 6.65 (d, 1 H, J = 2.8 Hz, H Ar ), 6.81 (d, 1 H, J = 8.9 Hz, H Ar ), 7.20-7.45 (m, 6H, H Ar +
=CH), 10.45 (d large, 1 H, J = 12.5 Hz, NH).= CH), 10.45 (d wide, 1 H, J = 12.5 Hz, NH).
• 1 3C RMN (62.90 MHz, CDCI3): δ 14.4, 55.7, 56.3, 59.9, 99.8, 103.7, 105.4, 1 1 1.6, 126.0, 127.9 (2), 129.5 (2), 131.1 , 138.1 , 142.0, 142.5, 154.3,, 168.8.• 1 3 C RMN (62.90 MHz, CDCI 3 ): δ 14.4, 55.7, 56.3, 59.9, 99.8, 103.7, 105.4, 1 1 1.6, 126.0, 127.9 (2), 129.5 (2), 131.1, 138.1, 142.0, 142.5, 154.3 ,, 168.8.
• MS (ionspray): m/z 328 (M+H)+ • Anal, calculé pour C19H21NO4: C, 69.71 ; H, 6.47; N, 4.28. Trouvé: C, 70.02; H, 6.52;• MS (ionspray): m / z 328 (M + H) + • Anal, calculated for C 19 H 21 NO 4 : C, 69.71; H, 6.47; N, 4.28. Found: C, 70.02; H, 6.52;
N, 4.18.N, 4.18.
b) 5,8-Diméthoxy-3-phényl-1 ,4-dihydro-4-quinolinone (composé 11) CRL 8353
b) 5,8-Dimethoxy-3-phenyl-1, 4-dihydro-4-quinolinone (compound 11) CRL 8353
Sous agitation, le composé 10 (1 ,20 g, 3,66 mmol) est additionné rapidement et ce, rapidement, à une solution de biphényle (1 ,52 g) et de diphényl éther (11 ,60 g) chauffée à 250°C. Après 10 min, le chauffage est stoppé. Lors du refroidissement, le produit final 11 précipite dans le milieu reactionnel. Le produit brut est recueilli par filtration puis rincé par de l'éther de pétrole. Ce dernier est repris dans de l'éthanol. La suspension est chauffé à reflux sous agitation. Après refroidissement et filtration, 753 mg (73%) du composé 11 sont obtenus sous forme de cristaux blancs.With stirring, the compound 10 (1.20 g, 3.66 mmol) is added quickly and this quickly to a solution of biphenyl (1.52 g) and diphenyl ether (11.60 g) heated to 250 ° vs. After 10 min, the heating is stopped. Upon cooling, the final product 11 precipitates from the reaction medium. The crude product is collected by filtration and then rinsed with petroleum ether. The latter is taken up in ethanol. The suspension is heated to reflux with stirring. After cooling and filtration, 753 mg (73%) of compound 11 are obtained in the form of white crystals.
• PF : 231-232°C (lavage EtOH) • IR (KBr): v 1617, 1576, 1558, 1524 cm"1 • PF: 231-232 ° C (EtOH wash) • IR (KBr): v 1617, 1576, 1558, 1524 cm "1
• 1 H RMN (250 MHz, DMSO-d6): δ 3.75 (s, 3H, OCH3), 3.93 (s, 3H, OCH3), 6.67 (d,• 1 H NMR (250 MHz, DMSO-d 6 ): δ 3.75 (s, 3H, OCH 3 ), 3.93 (s, 3H, OCH 3 ), 6.67 (d,
1 H, J = 8.8 Hz, HAT), 7.14 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, HA.), 7.23-7.39 (m, 3H, HA.), 7.58-7.61 (m, 2H, HA.), 7.74 (s, 1 H, =CH), 11.20 (s large, 1 H, NH).1 H, J = 8.8 Hz, H AT ), 7.14 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, H A. ), 7.23-7.39 (m, 3H, H A. ), 7.58-7.61 (m, 2H, H A. ), 7.74 (s, 1 H, = CH), 11.20 (s broad, 1 H, NH).
• 1 3C RMN (62.90 MHz, DMSO-d6): δ 56.3, 56.4, 104.0, 111.4, 1 17.1 , 122.3, 126.4, 127.8 (2), 128.6 (2), 132.2, 135.7, 136.3, 141.8, 153.2, 174.6.• 1 3 C NMR (62.90 MHz, DMSO-d 6 ): δ 56.3, 56.4, 104.0, 111.4, 1 17.1, 122.3, 126.4, 127.8 (2), 128.6 (2), 132.2, 135.7, 136.3, 141.8, 153.2 , 174.6.
• MS (ionspray): m/z 282 (M+H)+ • MS (ionspray): m / z 282 (M + H) +
• Anal, calculé pour C17H15NO3: C, 72.58; H, 5.37; N, 4.98. Trouvé: C, 72.83; H, 5.26; N, 5.09.• Anal, calculated for C 17 H 15 NO 3 : C, 72.58; H, 5.37; N, 4.98. Found: C, 72.83; H, 5.26; N, 5.09.
EXEMPLE 7 :EXAMPLE 7:
5,8-Diméthoxy-1-méthyl-3-phényl-1,4-dihydro-4-quinolinone (composé 12) - CRL 83835,8-Dimethoxy-1-methyl-3-phenyl-1,4-dihydro-4-quinolinone (compound 12) - CRL 8383
Sous atmosphère d'azote, 400 mg (1 ,42 mmol) du composé 11 sont solubilisés dans 15 ml de Λ/,Λ/-diméthylformamide (DMF) anhydre. A cette suspension sont additionnés successivement 1 ,47 g de carbonate de potassium (7,5 eq), puis 0,26 ml d'iodure de méthyle (3 eq). La réaction est agitée à température ambiante pendant 6 h. Les solvants sont évaporés. Le résidu obtenu est repris dans le CH2CI2 et lavé par deux fois par de
l'eau. La phase organique obtenue est séchée sur MgS0 , puis évaporée sous pression réduite. Le résidu est purifié sur colonne de gel de silice (éluant: CH2CI2/AcOEt 7:3) pour donner 293 mg (70%) du dérivé 12.Under a nitrogen atmosphere, 400 mg (1.42 mmol) of compound 11 are dissolved in 15 ml of anhydrous Λ /, Λ / -dimethylformamide (DMF). To this suspension are added successively 1.47 g of potassium carbonate (7.5 eq), then 0.26 ml of methyl iodide (3 eq). The reaction is stirred at room temperature for 6 h. The solvents are evaporated. The residue obtained is taken up in CH 2 CI 2 and washed twice with the water. The organic phase obtained is dried over MgS0, then evaporated under reduced pressure. The residue is purified on a column of silica gel (eluent: CH 2 CI 2 / AcOEt 7: 3) to give 293 mg (70%) of the derivative 12.
• PF : 125-126°C (lavage AcOEt) * IR (KBr): v 1631 , 1592, 1569 cm"1 • PF: 125-126 ° C (AcOEt wash) * IR (KBr): v 1631, 1592, 1569 cm "1
• 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): δ 3.86 (s, 3H, NCH3), 3.90 (s, 3H, OCH3), 4.03 (s, 3H,• 1 H NMR (250 MHz, CDCI 3 ): δ 3.86 (s, 3H, NCH 3 ), 3.90 (s, 3H, OCH 3 ), 4.03 (s, 3H,
OCH3), 6.71 (d, 1 H, J = 9.0 Hz, HAr), 7.05 (d, 1 H, J = 9.0 Hz, HA. ), 7.26-7.36 (m, 3H, HAr),7.42 (S, 1 H, =CH), 7.66 (d, 2H, J = 7.8 Hz, HA. ).OCH 3 ), 6.71 (d, 1 H, J = 9.0 Hz, H Ar ), 7.05 (d, 1 H, J = 9.0 Hz, HA.), 7.26-7.36 (m, 3H, H Ar ), 7.42 ( S, 1 H, = CH), 7.66 (d, 2H, J = 7.8 Hz, HA.).
• 1 3C RMN (62.90 MHz, CDCI3): δ 46.7, 56.9, 57.1 , 105.6, 1 15.0, 120.2, 123.4, 126.8, 127.9 (2), 128.9 (2), 134.5, 135.5, 143.8, 155.2, 175.8.• 1 3 C NMR (62.90 MHz, CDCI 3 ): δ 46.7, 56.9, 57.1, 105.6, 1 15.0, 120.2, 123.4, 126.8, 127.9 (2), 128.9 (2), 134.5, 135.5, 143.8, 155.2, 175.8 .
• MS (ionspray): m/z 296 (M+H)+ • MS (ionspray): m / z 296 (M + H) +
• Anal, calculé pour C18H17NO3: C, 73.20; H, 5.80; N, 4.74. Trouvé: C, 72.88; H, 5.96; N, 4.94.• Anal, calculated for C 18 H 17 NO 3 : C, 73.20; H, 5.80; N, 4.74. Found: C, 72.88; H, 5.96; N, 4.94.
EXEMPLE 8 :EXAMPLE 8:
6,7-Diméthoxy-3-phényl-1 ,4-dihydro-4-quinoIinone (composé 14)-CRL 8355 a) (Z)-3-(3,4-Diméthoxyanilino)-2-phényl-2-propénoate d'éthyle (composé 13)6,7-Dimethoxy-3-phenyl-1, 4-dihydro-4-quinoIinone (compound 14) -CRL 8355 a) (Z) -3- (3,4-Dimethoxyanilino) -2-phenyl-2-propenoate d 'ethyl (compound 13)
Une solution de 3,4-diméthoxyaniline (1 ,50 g, 9,79 mmol) et d'α-formylphénylacétate d'éthyle (2,07 g, 1 ,1 eq) dans le toluène (20 ml) est chauffée à reflux pendant 18 h.A solution of 3,4-dimethoxyaniline (1.50 g, 9.79 mmol) and ethyl α-formylphenylacetate (2.07 g, 1.1 eq) in toluene (20 ml) is heated to reflux for 6 p.m.
Après refroidissement, le mélange reactionnel est dilué avec du toluène (10 ml) puis acidifié par HCI 10%. Après extraction, la phase organique obtenue est séchée sur MgSO4 puis évaporée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant: CH2CI2) pour donner 1 ,92 g (60%) du composé 13 sous forme d'une huile qui cristallise dans le méthanol.After cooling, the reaction mixture is diluted with toluene (10 ml) and then acidified with 10% HCl. After extraction, the organic phase obtained is dried over MgSO 4 and then evaporated under reduced pressure. The residue is purified by chromatography on a silica column (eluent: CH 2 CI 2 ) to give 1.92 g (60%) of compound 13 in the form of an oil which crystallizes from methanol.
• PF : 107-108°C (MeOH)• PF: 107-108 ° C (MeOH)
• IR (KBr): v 3270, 1658, 1615, 1587, 1519 cm"1 • IR (KBr): v 3270, 1658, 1615, 1587, 1519 cm "1
• 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): δ 1 .29 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH3), 3.84 (s, 3H, OCH3),• 1 H NMR (250 MHz, CDCI 3 ): δ 1.29 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH 3 ), 3.84 (s, 3H, OCH3),
3.86 (s, 3H, OCH3), 4.25 (q, 2H, J = 7.2 Hz, CH2), 6.54-6.58 (m, 2H, HAr), 6.80 (d, 1 H, J = 9.2 Hz, HAr), 7.21-7.48 (m, 6H, HAr + =CH), 10.30 (d large, 1 H, J = 12.5 Hz, NH).
• 1 3C RMN (62.90 MHz, CDCI3): δ 14.3, 55.9, 56.2, 59.7, 101.0, 101.9, 106.9, 112.3, 125.8, 127.9 (2), 129.5 (2), 134.5, 138.0, 144.5, 145.0, 149.9, 169.3.3.86 (s, 3H, OCH 3 ), 4.25 (q, 2H, J = 7.2 Hz, CH 2 ), 6.54-6.58 (m, 2H, H Ar ), 6.80 (d, 1 H, J = 9.2 Hz, H Ar ), 7.21-7.48 (m, 6H, H Ar + = CH), 10.30 (d wide, 1 H, J = 12.5 Hz, NH). • 1 3 C NMR (62.90 MHz, CDCI 3 ): δ 14.3, 55.9, 56.2, 59.7, 101.0, 101.9, 106.9, 112.3, 125.8, 127.9 (2), 129.5 (2), 134.5, 138.0, 144.5, 145.0, 149.9, 169.3.
• MS (ionspray): m/z 328 (M+H)+ • MS (ionspray): m / z 328 (M + H) +
• Anal, calculé pour Cl9H21NO4: C, 69.71 ; H, 6.47; N, 4.28. Trouvé: C, 69.83; H, 6.63; N, 4.26.• Anal, calculated for C l9 H 21 NO 4 : C, 69.71; H, 6.47; N, 4.28. Found: C, 69.83; H, 6.63; N, 4.26.
b) 6,7-Diméthoxy-3-phényl-1 ,4-dihydro-4-quinolinone (composé 14) - CRL 8355b) 6,7-Dimethoxy-3-phenyl-1, 4-dihydro-4-quinolinone (compound 14) - CRL 8355
Sous agitation, le composé 13 (500 mg, 1 ,53 mmol) est additionné par petites portions et ce, rapidement, à une solution de biphényle (675 mg) et de diphényl étherWith stirring, compound 13 (500 mg, 1.53 mmol) is added in small portions and this quickly to a solution of biphenyl (675 mg) and diphenyl ether
(4,90 g) chauffée à 250°C. Après 10 min, le chauffage est stoppé. Lors du refroidissement, le produit final 14 précipite dans le milieu reactionnel. Ce produit est recueilli par filtration puis rincé par de l'éther de pétrole. Après séchage, 391 mg (91 %) du composé 14 sont obtenus sous forme de cristaux gris. • PF : 331-332°C (lavage EtOH)(4.90 g) heated to 250 ° C. After 10 min, the heating is stopped. Upon cooling, the final product 14 precipitates from the reaction medium. This product is collected by filtration and then rinsed with petroleum ether. After drying, 391 mg (91%) of compound 14 are obtained in the form of gray crystals. • PF: 331-332 ° C (EtOH wash)
• IR (KBr): v 3228, 1620, 1600, 1590, 1545, 1508 cm"1 • IR (KBr): v 3228, 1620, 1600, 1590, 1545, 1508 cm "1
• 1 H RMN (250 MHz, DMSO-d6): δ 3,85 (s, 3H, OCH3), 3.88 (s, 3H, OCH3), 7.02 (s,• 1 H NMR (250 MHz, DMSO-d 6 ): δ 3.85 (s, 3H, OCH 3 ), 3.88 (s, 3H, OCH 3 ), 7.02 (s,
1 H, HAT), 7.23-7.40 (m, 3H, HAr), 7.57 (s, 1 H, HAr), 7.73 (d, 2H, J = 8.2 Hz, HAr), 8.04 (s, 1 H, =CH), 1 1.82 (s large, 1 H, NH). • 1 3C RMN (62.90 MHz, DMSO-d6): δ 55.5, 55.7, 99.0, 104.8, 118.8, 119.8, 126.1 ,1 H, H AT ), 7.23-7.40 (m, 3H, H Ar ), 7.57 (s, 1 H, H Ar ), 7.73 (d, 2H, J = 8.2 Hz, H Ar ), 8.04 (s, 1 H, = CH), 1.182 (broad s, 1 H, NH). • 1 3 C NMR (62.90 MHz, DMSO-d 6 ): δ 55.5, 55.7, 99.0, 104.8, 118.8, 119.8, 126.1,
127.8, (2), 128.4 (2), 134.9, 136.6 (2), 146.7, 152.8, 173.5.127.8, (2), 128.4 (2), 134.9, 136.6 (2), 146.7, 152.8, 173.5.
• MS (ionspray): m/z 282 (M+H)+ • MS (ionspray): m / z 282 (M + H) +
• Anal, calculé pour C17H15NO3: C, 72.58; H, 5.37; N, 4.98. Trouvé: C, 72.85; H,• Anal, calculated for C17H15NO3: C, 72.58; H, 5.37; N, 4.98. Found: C, 72.85; H
5.54; N, 5.17.
EXEMPLE 9 :5.54; N, 5.17. EXAMPLE 9:
5,7-Diméthoxy-3-phényl-1,4-dihydro-4-quinolinone (composé 16) CRL8352 a) (Z)-3-(3,5-Diméthoxyanilino)-2-phényl-2-propénoate d'éthyle (composé 15)5,7-Dimethoxy-3-phenyl-1,4-dihydro-4-quinolinone (compound 16) CRL8352 a) (Z) -3- (3,5-Dimethoxyanilino) -2-phenyl-2-propenoate (compound 15)
Sous atmosphère d'azote, 1 ,54 g (10,05 mmol) de 3,5-diméthoxyaniline et 2,12 g (1,1 eq) d formylphénylacétate d'éthyle dans 20 ml de toluène sont agités à reflux pendant 18 h. Après refroidissement, le mélange reactionnel est dilué avec du toluène (20 ml), acidifié avec HCI à10% puis extrait. La phase organique est séchée sur MgSO4, filtrée puis évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans du methanol où le composé 15 cristallise. Le produit est recueilli par filtration. Le filtrat est, quant à lui, entreposé dans un congélateur à -78°C où le dérivé 15 cristallise de nouveau. Les deux portions réunis conduisent à l'obtention de 2,47 g (75%) du composé 15 (isomère Z). •• PF : 75-76°C (MeOH)1.54 g (10.05 mmol) of 3,5-dimethoxyaniline and 2.12 g (1.1 eq) of ethyl formylphenylacetate in 20 ml of toluene are stirred at reflux for 18 h under a nitrogen atmosphere. . After cooling, the reaction mixture is diluted with toluene (20 ml), acidified with 10% HCl and then extracted. The organic phase is dried over MgSO 4 , filtered and then evaporated under reduced pressure. The residue obtained is taken up in methanol where the compound 15 crystallizes. The product is collected by filtration. The filtrate is, in turn, stored in a freezer at -78 ° C where the derivative 15 crystallizes again. The two portions combined lead to 2.47 g (75%) of compound 15 (Z isomer) being obtained. • • PF: 75-76 ° C (MeOH)
• IR (KBr): v 3274, 1664, 1618, 1593 cm"1 • IR (KBr): v 3274, 1664, 1618, 1593 cm "1
• H RMN (250 MHz, CDCI3): δ 1.27 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH3), 3.71 (s, 6H, OCH3),• H NMR (250 MHz, CDCI 3 ): δ 1.27 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH 3 ), 3.71 (s, 6H, OCH 3 ),
4.23 (q, 2H, J = 7.2 Hz, CH2), 6.10-6.14 (m, 3H, HAr), 7.18-7.37 (m, 6H, HAr + =CH), 10.27 (d large, 1 H, J = 12.5 Hz, NH). • 1 3C RMN (62.90 MHz, CDCI3): δ 14.4, 55.4 (2), 59.9, 94.2 (2), 94.7, 103.1 , 126.1 ,4.23 (q, 2H, J = 7.2 Hz, CH 2 ), 6.10-6.14 (m, 3H, H Ar ), 7.18-7.37 (m, 6H, H Ar + = CH), 10.27 (d wide, 1 H, J = 12.5 Hz, NH). • 1 3 C NMR (62.90 MHz, CDCI 3 ): δ 14.4, 55.4 (2), 59.9, 94.2 (2), 94.7, 103.1, 126.1,
127.9 (2), 129.5 (2), 137.8, 142.5, 143.4, 161.8 (2), 169.3.127.9 (2), 129.5 (2), 137.8, 142.5, 143.4, 161.8 (2), 169.3.
• MS (ionspray): m/z 328 (M+H)+ • MS (ionspray): m / z 328 (M + H) +
• Anal, calculé pour C19H21NO4: C, 69.71 ; H, 6.47; N, 4.28. Trouvé: C, 69.42; H, 6.29; N, 4.30.• Anal, calculated for C 19 H 21 NO 4 : C, 69.71; H, 6.47; N, 4.28. Found: C, 69.42; H, 6.29; N, 4.30.
b) 5,7-Diméthoxy-3-phényl-1,4-dihydro-4-quinolinone (composé 16) - CRL8352b) 5,7-Dimethoxy-3-phenyl-1,4-dihydro-4-quinolinone (compound 16) - CRL8352
Sous agitation, le composé 15 (1 ,20 g, 3,67 mmol) est additionné par petites portions et ce, rapidement, à une solution de biphényle (1 ,52 g) et de diphényl éther (11 ,60 g)
chauffée à 250°C. Après 10 min, le chauffage est stoppé. Lors du refroidissement, la quinolone 16 précipite dans le milieu reactionnel. Ce produit est recueilli par filtration puis rincé par de l'éther de pétrole. Après séchage, 650 mg (63%) du composé 16 sont obtenus sous forme de cristaux blancs. • PF : 254-255°C (lavage EtOH)With stirring, the compound 15 (1.20 g, 3.67 mmol) is added in small portions and this quickly to a solution of biphenyl (1.52 g) and of diphenyl ether (11.60 g) heated to 250 ° C. After 10 min, the heating is stopped. During cooling, the quinolone 16 precipitates in the reaction medium. This product is collected by filtration and then rinsed with petroleum ether. After drying, 650 mg (63%) of compound 16 are obtained in the form of white crystals. • PF: 254-255 ° C (EtOH wash)
• IR (KBr): v 3268, 1631 , 1598, 1567, 1522 cm"1 • IR (KBr): v 3268, 1631, 1598, 1567, 1522 cm "1
• 1 H RMN (250 MHz, DMSO-d6): δ 3.81 (s, 3H, OCH3), 3.90 (s, 3H, OCH3), 6.36 (d, 1 H, J = 2.0 Hz, HAT), 6.45 (d, 1 H, J = 2.0 Hz, HAr), 7.32-7.42 (m, 3H, HAr), 7.69 (d, 2H, J = 7.0 Hz, HAT), 8.01 (s, 1 H, =CH), 1 1.81 (s, 1 H, NH). • 13C RMN (62.90 MHz, DMSO-d6): δ 55.5, 55.7, 91.2, 94.5, 1 11.4, 121.6, 126.1 ,• 1 H NMR (250 MHz, DMSO-d 6 ): δ 3.81 (s, 3H, OCH 3 ), 3.90 (s, 3H, OCH 3 ), 6.36 (d, 1 H, J = 2.0 Hz, H AT ) , 6.45 (d, 1 H, J = 2.0 Hz, H Ar ), 7.32-7.42 (m, 3H, H Ar ), 7.69 (d, 2H, J = 7.0 Hz, H AT ), 8.01 (s, 1 H , = CH), 1.181 (s, 1H, NH). • 1 3 C NMR (62.90 MHz, DMSO-d 6 ): δ 55.5, 55.7, 91.2, 94.5, 1 11.4, 121.6, 126.1,
127.9 (2), 128.6 (2), 135.7, 136.5, 143.5, 161.4, 161.8, 174.3.127.9 (2), 128.6 (2), 135.7, 136.5, 143.5, 161.4, 161.8, 174.3.
• MS (ionspray): m/z 282 (M+H)+ • MS (ionspray): m / z 282 (M + H) +
• Anal, calculé pour C17H15NO3: C, 72.58; H, 5.37; N, 4.98. Trouvé: C, 72.31 ; H, 5.40; N, 5.23.• Anal, calculated for C 17 H 15 NO 3 : C, 72.58; H, 5.37; N, 4.98. Found: C, 72.31; H, 5.40; N, 5.23.
EXEMPLE 10 :EXAMPLE 10:
5,7-Diméthoxy-3-phényl-1 -méthyl-1 ,4-dihydro-4-quinolinone (composé 17)-CRL5,7-Dimethoxy-3-phenyl-1-methyl-1, 4-dihydro-4-quinolinone (compound 17) -CRL
84898489
Sous atmosphère d'azote, 200 mg (0,71 mmol) du composé 16 sont additionnés à 10 ml de Λ/,Λ/-diméthylformamide (DMF) anhydre. A cette suspension sont successivement ajoutés 734 mg de K2CO3 anhydre (7,5 eq), puis 0,13 ml d'iodure de méthyle (3 eq). La réaction est agitée à température ambiante pendant 18 h. Les solvants sont évaporés. Le résidu est repris dans le CH2CI2 et lavé par deux fois par de l'eau. La phase organique obtenue est séchée sur MgSO , puis évaporée sous pression réduite. Le résidu brut est purifié sur colonne de silice (éluant: CH2CI2/AcOEt 9:1 ) pour donner 162 mg (77%) du dérivé 17. Under a nitrogen atmosphere, 200 mg (0.71 mmol) of compound 16 are added to 10 ml of anhydrous Λ /, Λ / -dimethylformamide (DMF). To this suspension are successively added 734 mg of anhydrous K 2 CO 3 (7.5 eq), then 0.13 ml of methyl iodide (3 eq). The reaction is stirred at room temperature for 18 h. The solvents are evaporated. The residue is taken up in CH 2 CI 2 and washed twice with water. The organic phase obtained is dried over MgSO, then evaporated under reduced pressure. The crude residue is purified on a silica column (eluent: CH 2 CI 2 / AcOEt 9: 1) to give 162 mg (77%) of the derivative 17.
• PF : 179-180°C (lavage ethanol)• PF: 179-180 ° C (ethanol wash)
• IR (KBr): v 1634, 1611 , 1588, 1506 cm"1
• 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): δ 3.68 (s, 3H, NCH3), 3.90 (s, 3H, OCH3), 3.94 (s, 3H,• IR (KBr): v 1634, 1611, 1588, 1506 cm "1 • 1 H NMR (250 MHz, CDCI 3 ): δ 3.68 (s, 3H, NCH 3 ), 3.90 (s, 3H, OCH 3 ), 3.94 (s, 3H,
OCH3), 6.24 (d, 1 H, J = 2.2 Hz, HAr), 6.37 (d, 1 H, J = 2.2 Hz, HA.), 7.20-7.38 (m, 3H, HAT), 7.44 (s, 1 H, =CH), 7.60-7.64 (m, 2H, HAr).OCH 3 ), 6.24 (d, 1 H, J = 2.2 Hz, H Ar ), 6.37 (d, 1 H, J = 2.2 Hz, HA.), 7.20-7.38 (m, 3H, HA T ), 7.44 ( s, 1 H, = CH), 7.60-7.64 (m, 2H, H Ar ).
• 1 3C RMN (62.90 MHz, CDCI3): δ 41.7, 55.5, 56.3, 89.9, 94.6, 1 12.8, 123.9, 126.9, 128.0 (2), 129.1 (2), 135.8, 140.8, 144.3, 162.8, 163.1 , 175.8.• 1 3 C NMR (62.90 MHz, CDCI 3 ): δ 41.7, 55.5, 56.3, 89.9, 94.6, 1 12.8, 123.9, 126.9, 128.0 (2), 129.1 (2), 135.8, 140.8, 144.3, 162.8, 163.1 , 175.8.
• MS (ionspray): m/z 296 (M+H)+ • MS (ionspray): m / z 296 (M + H) +
• Anal, calculé pour C18H17NO3: C, 73,20 ; H, 5.80; N, 4.74. Trouvé: C, 73,37 ; H, 5.67; N, 4,95.• Anal, calculated for C 18 H 17 NO 3 : C, 73.20; H, 5.80; N, 4.74. Found: C, 73.37; H, 5.67; N, 4.95.
EXEMPLE 11 :EXAMPLE 11:
3-(4-Méthoxyphényl)-1 ,4-dihydro-4-quinolinone (composé 19)-CRL 8327 a) α-Formyl-4-méthoxyphénylacétate d'éthyle3- (4-Methoxyphenyl) -1, 4-dihydro-4-quinolinone (compound 19) -CRL 8327 a) α-Formyl-4-methoxyphenylacetate
Sous atmosphère d'azote, 4,08 g (0,10 mol) d'hydrure de sodium à 60% dans l'huile sont mis en suspension dans 35 ml d'éther. Le ballon est placé dans un bain de glace. Dans un premier temps, 6,86 ml (0,08 mol) de formiate d'éthyle sont additionnés au mélange initial, puis 10 ml de p-méthoxyphénylacétate d'éthyle (0.06 mol) sont ajoutés très lentement (surveiller le dégagement d'hydrogène pour éviter l'emballement de la réaction). L'addition effectuée, la solution est agitée à 35°C pendant 3-4 h. Le mélange devient blanc pâteux. Au cours de l'agitation, il est indispensable de veiller à ce que la réaction ne s'emballe pas (si nécessaire, ajouter de l'éther). Le mélange reactionnel est filtré, le solide blanc obtenu est lavé avec de l'éther. Ce dernier est dissous dans l'eau puis la solution résultante est acidifiée parUnder a nitrogen atmosphere, 4.08 g (0.10 mol) of 60% sodium hydride in oil are suspended in 35 ml of ether. The flask is placed in an ice bath. First, 6.86 ml (0.08 mol) of ethyl formate are added to the initial mixture, then 10 ml of ethyl p-methoxyphenylacetate (0.06 mol) are added very slowly (monitor the release of hydrogen to avoid runaway reaction). After the addition, the solution is stirred at 35 ° C for 3-4 h. The mixture becomes pasty white. During stirring, it is essential to ensure that the reaction does not run away (if necessary, add ether). The reaction mixture is filtered, the white solid obtained is washed with ether. The latter is dissolved in water and the resulting solution is acidified by
HCI 10%. Le composé final est extrait par de l'acétate d'éthyle (deux fois). La phase organique est séchée sur MgSO4 puis évaporée sous pression réduite pour donner 9,60 g (77%) d'α-formyl-4-méthoxyphénylacétate d'éthyle sous forme d'une huile brune.HCI 10%. The final compound is extracted with ethyl acetate (twice). The organic phase is dried over MgSO 4 and then evaporated under reduced pressure to give 9.60 g (77%) of ethyl α-formyl-4-methoxyphenylacetate in the form of a brown oil.
b) (Z)-3-Anilino-2-(4-méthoxyphényl)-2-propénoate d'éthyle (composé 18)
b) (Z) -3-Anilino-2- (4-methoxyphenyl) -2-ethyl propenoate (compound 18)
Une solution d'aniline (1 ,85 ml, 20,30 mmol) et d'α-formyl-4-méthoxyphénylacétate d'éthyle (4,96 g, 1 ,1 eq) dans le toluène (15 ml) est chauffée à reflux pendant 18 h. Après refroidissement, le mélange reactionnel est dilué avec du toluène (10 ml) puis acidifié par HCI 10%. Après extraction, la phase organique obtenue est séchée surA solution of aniline (1.85 ml, 20.30 mmol) and ethyl α-formyl-4-methoxyphenylacetate (4.96 g, 1.1 eq) in toluene (15 ml) is heated to reflux for 18 h. After cooling, the reaction mixture is diluted with toluene (10 ml) and then acidified with 10% HCl. After extraction, the organic phase obtained is dried over
MgSO4 puis évaporée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant: EP/CH2CI2 4/6) pour donner 4,29 g (71 %) du composé 18 (isomère Z) sous forme d'une huile jaune.MgSO 4 then evaporated under reduced pressure. The residue is purified by chromatography on a silica column (eluent: EP / CH 2 CI 2 4/6) to give 4.29 g (71%) of compound 18 (Z isomer) in the form of a yellow oil.
• IR (film): v 3302, 1665, 1621 , 1600, 1584 cm"1 • 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): δ 1.30 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH3), 3.83 (s, 3H, OCH3),• IR (film): v 3302, 1665, 1621, 1600, 1584 cm "1 • 1 H NMR (250 MHz, CDCI 3 ): δ 1.30 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH 3 ), 3.83 (s , 3H, OCH 3 ),
4.24 (q, 2H, J ≈ 7.2 Hz, CH2), 6.87-7.00 (m, 5H, HAr), 7.24-7.33 (m, 4H, HAr), 7.36 (d, 1 H, J = 12.5 Hz, =CH), 10.26 (d large, 1 H, J = 12.5 Hz, NH).4.24 (q, 2H, J ≈ 7.2 Hz, CH 2 ), 6.87-7.00 (m, 5H, H Ar ), 7.24-7.33 (m, 4H, H Ar ), 7.36 (d, 1 H, J = 12.5 Hz , = CH), 10.26 (d wide, 1 H, J = 12.5 Hz, NH).
• 1 3C RMN (62.90 MHz, CDCI3): δ 14.3, 55.1 , 59.8, 102.4, 1 13.3 (2), 1 15.4 (2), 122.3, 129.6 (2), 130.2, 130.5 (2), 140.7, 143.0, 158.0, 169.4. • MS (ionspray) : m/z 298 (M+H)+ • 1 3 C NMR (62.90 MHz, CDCI 3 ): δ 14.3, 55.1, 59.8, 102.4, 1 13.3 (2), 1 15.4 (2), 122.3, 129.6 (2), 130.2, 130.5 (2), 140.7, 143.0, 158.0, 169.4. • MS (ionspray): m / z 298 (M + H) +
• Anal, calculé pour C18H19NO3: C, 72.71 ; H, 6.44; N, 4.71. Trouvé: C, 72.47; H, 6.63; N, 4.50.• Anal, calculated for C 18 H 19 NO 3 : C, 72.71; H, 6.44; N, 4.71. Found: C, 72.47; H, 6.63; N, 4.50.
c) 3-(4-Méthoxyphényl)-1 ,4-dihydro-4-quinolinone (composé 19) - CRL 8327c) 3- (4-Methoxyphenyl) -1, 4-dihydro-4-quinolinone (compound 19) - CRL 8327
Sous agitation, le composé 18 (1 ,81 g, 6,09 mmol) est additionné par petites portions et ce, rapidement, à une solution de biphényle (2,30 g) et de diphényl éther (17,58 g) chauffée à 250°C. Après 10 min, le chauffage est stoppé. Lors du refroidissement, la quinolone 19 précipite au sein du milieu reactionnel. Ce produit est recueilli par filtration puis rincé par de l'éther de pétrole. Après séchage, 1 ,40 g (91 %) du composéWith stirring, compound 18 (1.81 g, 6.09 mmol) is added in small portions and this quickly to a solution of biphenyl (2.30 g) and diphenyl ether (17.58 g) heated to 250 ° C. After 10 min, the heating is stopped. Upon cooling, quinolone 19 precipitates from the reaction medium. This product is collected by filtration and then rinsed with petroleum ether. After drying, 1.40 g (91%) of the compound
19 sont obtenus sous forme de cristaux blancs.19 are obtained in the form of white crystals.
• PF : 292-293°C (EtOH)• MP: 292-293 ° C (EtOH)
• IR (KBr): v 1629, 1607, 1562, 1561, 1516 cm"1
• 1 H RMN (250 MHz, DMSO-d6): δ 3.77 (s, 3H, OCH3), 6.94 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HA. ),• IR (KBr): v 1629, 1607, 1562, 1561, 1516 cm "1 • 1 H NMR (250 MHz, DMSO-d 6 ): δ 3.77 (s, 3H, OCH 3 ), 6.94 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HA.),
7.31 (t, 1 H, J = 7.8 Hz, HAr), 7.54-7.67 (m, 4H, HAr), 8.09 (s, 1 H, =CH), 8.19 (d, 1 H, J = 7.8 Hz, HAT), 1 1.96 (S, 1 H, NH).7.31 (t, 1 H, J = 7.8 Hz, H Ar ), 7.54-7.67 (m, 4H, H Ar ), 8.09 (s, 1 H, = CH), 8.19 (d, 1 H, J = 7.8 Hz , HA T ), 1.16 (S, 1H, NH).
• 1 3C RMN (62.90 MHz, DMSO-d6): δ 55.5, 1 13.7 (2), 1 19.6, 1 19.8, 123.4, 126.0, 126.3, 129.2, 129.9 (2), 131.6, 138.5, 140.2, 158.3, 175.1.• 1 3 C NMR (62.90 MHz, DMSO-d 6 ): δ 55.5, 1 13.7 (2), 1 19.6, 1 19.8, 123.4, 126.0, 126.3, 129.2, 129.9 (2), 131.6, 138.5, 140.2, 158.3 , 175.1.
• MS (ionspray): m/z 252 (M+H)+ • MS (ionspray): m / z 252 (M + H) +
• Anal, calculé pour C16H13NO2: C, 76.48; H, 5.21 ; N, 5.57. Trouvé: C, 76.08; H, 5.03; N, 5.60.• Anal, calculated for C 16 H 13 NO 2 : C, 76.48; H, 5.21; N, 5.57. Found: C, 76.08; H, 5.03; N, 5.60.
EXEMPLE 12 :EXAMPLE 12:
8-Méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1 ,4-dihydro-4-quinolinone (composé 21) - CRL 8329 a) (Z)-3-(2-Méthoxyanilino)-2-(4-méthoxyphényl)-2-propénoate d'éthyle (composé 20)8-Methoxy-3- (4-methoxyphenyl) -1, 4-dihydro-4-quinolinone (compound 21) - CRL 8329 a) (Z) -3- (2-Methoxyanilino) -2- (4-methoxyphenyl) - Ethyl 2-propenoate (compound 20)
Une solution de 2-méthoxyaniline (1 ,25 ml, 1 1 ,08 mmol) et d'α-formyl-4- méthoxyphénylacétate d'éthyle (2,70 g, 1 ,1 eq) dans le toluène (20 ml) est chauffée à reflux pendant 18 h. Après refroidissement, le mélange reactionnel est dilué avec du toluène (10 ml) puis acidifié par HCI 10%. Après extraction, la phase organique obtenue est séchée sur MgSO4 puis évaporée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant: CH2CI2) pour donner 1 ,96 g (54%) du composé 20 (isomère Z) sous forme d'une huile jaune qui cristallise dans le methanol. . PF : 58-59°C (MeOH)A solution of 2-methoxyaniline (1, 25 ml, 1 1, 08 mmol) and ethyl α-formyl-4-methoxyphenylacetate (2.70 g, 1, 1 eq) in toluene (20 ml) is heated at reflux for 18 h. After cooling, the reaction mixture is diluted with toluene (10 ml) and then acidified with 10% HCl. After extraction, the organic phase obtained is dried over MgSO 4 and then evaporated under reduced pressure. The residue is purified by chromatography on a silica column (eluent: CH 2 CI 2 ) to give 1.96 g (54%) of compound 20 (Z-isomer) in the form of a yellow oil which crystallizes from methanol. . Mp: 58-59 ° C (MeOH)
• IR (KBr): v 3316, 1665, 1640, 1614, 1596 cm"1 • IR (KBr): v 3316, 1665, 1640, 1614, 1596 cm "1
• 1H RMN (250 MHz, CDCI3): δ 1.31 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH3), 3.83 (s, 3H, OCH3),• 1 H NMR (250 MHz, CDCI 3 ): δ 1.31 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH 3 ), 3.83 (s, 3H, OCH3),
3.87 (s, 3H, OCH3), 4.28 (q, 2H, J = 7.2 Hz, CH2), 6.87-7.07 (m, 6H, HAr), 7.28 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.39 (d, 1 H, J = 13.0 Hz, =CH), 10.39 (d large, 1 H, J = 13.0 Hz, NH). • 1 3C RMN (62.90 MHz, CDCI3): δ 14.5, 55.3, 55.8, 59.8, 102.9, 1 10.8, 1 12.2, 1 13.43.87 (s, 3H, OCH 3 ), 4.28 (q, 2H, J = 7.2 Hz, CH 2 ), 6.87-7.07 (m, 6H, H Ar ), 7.28 (d, 2H, J = 8.8 Hz, H Ar ), 7.39 (d, 1 H, J = 13.0 Hz, = CH), 10.39 (d wide, 1 H, J = 13.0 Hz, NH). • 1 3 C NMR (62.90 MHz, CDCI 3 ): δ 14.5, 55.3, 55.8, 59.8, 102.9, 1 10.8, 1 12.2, 1 13.4
(2), 121.1 , 122.0, 130.5, 130.7 (3), 141.8, 148.0, 158.0, 169.1.
• MS (ionspray): m/z 328 (M+H)+ (2), 121.1, 122.0, 130.5, 130.7 (3), 141.8, 148.0, 158.0, 169.1. • MS (ionspray): m / z 328 (M + H) +
• Anal, calculé pour C19H21NO4: C, 69.71 ; H, 6.47; N, 4.28. Trouvé: C, 69.39; H, 6.40; N, 4.52.• Anal, calculated for C 19 H 21 NO 4 : C, 69.71; H, 6.47; N, 4.28. Found: C, 69.39; H, 6.40; N, 4.52.
b) 8-Méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1 ,4-dihydro-4-quinolinone (composé 21) CRL 8329b) 8-Methoxy-3- (4-methoxyphenyl) -1, 4-dihydro-4-quinolinone (compound 21) CRL 8329
Sous agitation, le composé 20 (1 ,30 g, 3,97 mmol) est additionné par petites portions et ce, rapidement, à une solution de biphényle (1 ,36 g) et de diphényl éther (10,40 g) chauffée à 250°C. Après 10 min, le chauffage est stoppé. Lors du refroidissement du milieu reactionnel, le produit précipite. 972 mg (87%) du composé 21 sont ainsi recueillis par filtration sous forme de cristaux blancs.With stirring, the compound 20 (1.30 g, 3.97 mmol) is added in small portions and this quickly to a solution of biphenyl (1.36 g) and diphenyl ether (10.40 g) heated to 250 ° C. After 10 min, the heating is stopped. During the cooling of the reaction medium, the product precipitates. 972 mg (87%) of compound 21 are thus collected by filtration in the form of white crystals.
• PF : 192-193°C (EtOH)• PF: 192-193 ° C (EtOH)
• IR (KBr): v 3250, 161 1 , 1545 cm"1 • 1 H RMN (250 MHz, DMSO-d6): δ 3.79 (s, 3H, OCH3), 4.05 (s, 3H, OCH3), 6.96 (d,• IR (KBr): v 3250, 161 1, 1545 cm "1 • 1 H NMR (250 MHz, DMSO-d 6 ): δ 3.79 (s, 3H, OCH 3 ), 4.05 (s, 3H, OCH 3 ) , 6.96 (d,
2H, J = 8.8 Hz, HAT), 7.21-7.29 (m, 2H, HA.), 7.62 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.75 (dd, 1 H, J = 2.8, 7.0 Hz, HAT), 7.86 (s, 1 H, =CH), 1 1.57 (s large, 1 H, NH).2H, J = 8.8 Hz, HA T ), 7.21-7.29 (m, 2H, HA.), 7.62 (d, 2H, J = 8.8 Hz, H Ar ), 7.75 (dd, 1 H, J = 2.8, 7.0 Hz, HA T ), 7.86 (s, 1 H, = CH), 1 1.57 (broad s, 1 H, NH).
• 1 3C RMN (62.90 MHz, DMSO-d6): δ 55.1 , 56.1 , 1 10.7, 1 13.4 (2), 1 16.8, 120.0, 122.9, 126.5, 128.3, 129.4 (2), 130.1 , 136.7, 148.5, 158.0, 174.6. • MS (ionspray): m/z 282 (M+H)+ • 1 3 C NMR (62.90 MHz, DMSO-d 6 ): δ 55.1, 56.1, 1 10.7, 1 13.4 (2), 1 16.8, 120.0, 122.9, 126.5, 128.3, 129.4 (2), 130.1, 136.7, 148.5 , 158.0, 174.6. • MS (ionspray): m / z 282 (M + H) +
• Anal, calculé pour C17H15NO3: C, 72.58; H, 5.37; N, 4.98. Trouvé: C, 72.50; H, 5.55; N, 5.1 1.• Anal, calculated for C 17 H 15 NO 3 : C, 72.58; H, 5.37; N, 4.98. Found: C, 72.50; H, 5.55; N, 5.1 1.
EXEMPLE 13 : 6-Méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1 ,4-dihydro-4-quinolinone (composé 23)-CRL 8490 a) (Z)-3-(4-Méthoxyanilino)-2-(4-méthoxyphényl)-2-propénoate d'éthyle (composé 22)EXAMPLE 13 6-Methoxy-3- (4-methoxyphenyl) -1,4-dihydro-4-quinolinone (compound 23) -CRL 8490 a) (Z) -3- (4-Methoxyanilino) -2- (4- ethyl methoxyphenyl) -2-propenoate (compound 22)
Une solution de 4-méthoxyaniline (1 ,47 g, 1 1 ,94 mmol) et d'α-formyl-4- méthoxyphénylacétate d'éthyle (2,92 g, 1 ,1 eq) dans le toluène (25 ml) est chauffée à reflux pendant 18 h. Après refroidissement, le mélange reactionnel est dilué avec du toluène (15 ml) puis acidifié par HCI 10%. Après extraction, la phase organique obtenue est séchée sur MgSO4 puis évaporée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant: CH2CI2) pour donner 2,89 g A solution of 4-methoxyaniline (1.47 g, 11.9 mmol) and of α-formyl-4-ethyl methoxyphenylacetate (2.92 g, 1.1 eq) in toluene (25 ml) is heated at reflux for 18 h. After cooling, the reaction mixture is diluted with toluene (15 ml) then acidified with 10% HCl. After extraction, the organic phase obtained is dried over MgSO 4 and then evaporated under reduced pressure. The residue is purified by chromatography on a silica column (eluent: CH 2 CI 2 ) to give 2.89 g
(74%) du composé 22 (isomère Z) sous forme d'un solide jaune qui cristallise dans le methanol.(74%) of compound 22 (Z isomer) in the form of a yellow solid which crystallizes from methanol.
• PF : 90-91 °C (MeOH) • IR (KBr): v 3283, 1660, 1613, 1586, 1518 cm"1 • PF: 90-91 ° C (MeOH) • IR (KBr): v 3283, 1660, 1613, 1586, 1518 cm "1
• 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): δ 1.32 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH3), 3.79 (s, 3H, OCH3),• 1 H NMR (250 MHz, CDCI 3 ): δ 1.32 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH 3 ), 3.79 (s, 3H, OCH 3 ),
3.84 (s, 3H, OCH3), 4.27 (q, 2H, J = 7.2 Hz, CH2), 6.87-7.02 (m, 6H, HAr), 7.27-7.33 (m, 3H, HAr + =CH), 10.24 (d large, 1 H, J = 13.0 Hz, NH).3.84 (s, 3H, OCH 3 ), 4.27 (q, 2H, J = 7.2 Hz, CH 2 ), 6.87-7.02 (m, 6H, H Ar ), 7.27-7.33 (m, 3H, H Ar + = CH ), 10.24 (d wide, 1 H, J = 13.0 Hz, NH).
• 3C RMN (62.90 MHz, CDCI3): δ 14.4, 55.2, 55.5, 59.6, 101.2, 1 13.3 (2), 1 14.9 (2), 1 16.8 (2), 130.5 (2), 134.4, 141.2, 155.4, 157.9, 169.5.• 3 C NMR (62.90 MHz, CDCI 3 ): δ 14.4, 55.2, 55.5, 59.6, 101.2, 1 13.3 (2), 1 14.9 (2), 1 16.8 (2), 130.5 (2), 134.4, 141.2, 155.4, 157.9, 169.5.
• MS (ionspray): m/z 328 (M+H)+ • MS (ionspray): m / z 328 (M + H) +
• Anal, calculé pour Cl9H21NO4: C, 69.71 ; H, 6.47; N, 4.28. Trouvé: C, 69.99; H, 6.62; N. 4.10.• Anal, calculated for C l9 H 21 NO 4 : C, 69.71; H, 6.47; N, 4.28. Found: C, 69.99; H, 6.62; N. 4.10.
b) 6-Méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1,4-dihydro-4-quinolinone (composé 23)-CRL 8490b) 6-Methoxy-3- (4-methoxyphenyl) -1,4-dihydro-4-quinolinone (compound 23) -CRL 8490
Sous agitation, le composé 22 (1 ,00 g, 3,05 mmol) est additionné par petites portions et ce, rapidement, à une solution de biphényle (1 ,35 g) et de diphényl éther (9,80 g) chauffée à 250°C. Après 10 min, le chauffage est stoppé. Lors du refroidissement, la quinolone 23 précipite dans le milieu reactionnel. Ce produit est recueilli par filtration puis rincé par de l'éther de pétrole. Après séchage, 790 mg (92%) du composé 23 sont obtenus sous forme de cristaux blancs. • PF : 335-336°C (lavage EtOH)With stirring, compound 22 (1.00 g, 3.05 mmol) is added in small portions quickly to a solution of biphenyl (1.35 g) and diphenyl ether (9.80 g) heated to 250 ° C. After 10 min, the heating is stopped. During cooling, the quinolone 23 precipitates in the reaction medium. This product is collected by filtration and then rinsed with petroleum ether. After drying, 790 mg (92%) of compound 23 are obtained in the form of white crystals. • PF: 335-336 ° C (EtOH wash)
• IR (KBr): v 3212, 1621 , 1607, 1588, 1557, 1515 cm"1
• 1 H RMN (250 MHz, DMSO-d6): δ 3.78 (s, 3H, OCH3), 3.85 (s, 3H, OCH3), 6.95 (d,• IR (KBr): v 3212, 1621, 1607, 1588, 1557, 1515 cm "1 • 1 H NMR (250 MHz, DMSO-d 6 ): δ 3.78 (s, 3H, OCH 3 ), 3.85 (s, 3H, OCH 3 ), 6.95 (d,
2H, J = 8.8 Hz, HAT), 7.29 (dd, 1 H, J = 3.0, 9.0 Hz, HA. ), 7.54 (d, 1 H, J = 9.0 Hz, HAr), 7.60 (d, 1 H, J = 3.0 Hz, HAr), 7.68 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 8.06 (s, 1 H, =CH), 12.0 (s large, 1 H, NH).2H, J = 8.8 Hz, HA T ), 7.29 (dd, 1 H, J = 3.0, 9.0 Hz, HA . ), 7.54 (d, 1 H, J = 9.0 Hz, H Ar ), 7.60 (d, 1 H, J = 3.0 Hz, H Ar ), 7.68 (d, 2H, J = 8.8 Hz, H Ar ), 8.06 (s, 1 H, = CH), 12.0 (s wide, 1 H, NH).
• 1 3C RMN (62.90 MHz, DMSO-d6): δ 55.1 , 55.3, 104.7, 113.3 (2), 118.4, 119.9, 122.0, 125.3, 126.7, 128.7, 129.4 (2), 133.9, 155.6, 157.9, 173.9.• 1 3 C NMR (62.90 MHz, DMSO-d 6 ): δ 55.1, 55.3, 104.7, 113.3 (2), 118.4, 119.9, 122.0, 125.3, 126.7, 128.7, 129.4 (2), 133.9, 155.6, 157.9, 173.9.
• MS (ionspray): m/z 282 (M+H)+ • MS (ionspray): m / z 282 (M + H) +
• Anal, calculé pour C17H15NO3: C, 72.58; H, 5.37; N, 4.98. Trouvé: C, 72.77; H, 5.40; N, 4.80.• Anal, calculated for C 17 H 15 NO 3 : C, 72.58; H, 5.37; N, 4.98. Found: C, 72.77; H, 5.40; N, 4.80.
EXEMPLE 14 :EXAMPLE 14:
6-Méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1 -méthyl-1 ,4-dihydro-4-quinolinone (composé 24)-6-Methoxy-3- (4-methoxyphenyl) -1-methyl-1,4-dihydro-4-quinolinone (compound 24) -
CRL 8378CRL 8378
Sous atmosphère d'azote, 200 mg (0,71 mmol) du composé 23 sont solubilisés dans Under a nitrogen atmosphere, 200 mg (0.71 mmol) of compound 23 are dissolved in
10 ml de Λ/,Λ/-diméthylformamide (DMF) anhydre. A cette suspension sont additionnés successivement 736 mg de carbonate de potassium (7,5 eq), puis 0,13 ml d'iodure de méthyle (3 eq). La réaction est agitée à température ambiante pendant 18 h. Les solvants sont évaporés. Le résidu obtenu est repris dans l'acétate d'éthyle et lavé par deux fois par de l'eau. La phase organique obtenue est séchée sur MgSO4, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu est purifié sur colonne de silice (éluant: CH2CI2/AcOEt 9:1 ) pour donner 188 mg (90%) du composé 24 sous forme de cristaux blancs.10 ml of anhydrous Λ /, Λ / -dimethylformamide (DMF). To this suspension are successively added 736 mg of potassium carbonate (7.5 eq), then 0.13 ml of methyl iodide (3 eq). The reaction is stirred at room temperature for 18 h. The solvents are evaporated. The residue obtained is taken up in ethyl acetate and washed twice with water. The organic phase obtained is dried over MgSO 4 , then evaporated under reduced pressure. The residue is purified on a silica column (eluent: CH 2 CI 2 / AcOEt 9: 1) to give 188 mg (90%) of compound 24 in the form of white crystals.
• PF : 139-140°C (EtOH) • IR (KBr): v 1608, 1559, 1512 cm"1 • PF: 139-140 ° C (EtOH) • IR (KBr): v 1608, 1559, 1512 cm "1
• 1 H RMN (250 MHz, DMSO-d6): δ 3.78 (s, 3H, NCH3), 3.87 (s, 3H, OCH3), 3.90 (s,• 1 H NMR (250 MHz, DMSO-d 6 ): δ 3.78 (s, 3H, NCH3), 3.87 (s, 3H, OCH 3 ), 3.90 (s,
3H, OCH3), 6.96 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HA. ), 7.38 (dd, 1 H, J = 3.0, 9.3 Hz, HAr), 7.65-7.72 (m, 4H, HAT), 8.20 (s, 1 H, =CH).3H, OCH 3 ), 6.96 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HA . ), 7.38 (dd, 1 H, J = 3.0, 9.3 Hz, H Ar ), 7.65-7.72 (m, 4H, HA T ) , 8.20 (s, 1 H, = CH).
• 1 3C RMN (62.90 MHz, DMSO-d6): δ 40.3, 55.1 , 55.4, 105.8, 1 13.3 (2), 1 18.3, 118.4, 121.6, 127.7, 128.4, 129.4 (2), 134.5, 142.5, 155.7, 157.9, 173.5.• 1 3 C NMR (62.90 MHz, DMSO-d 6 ): δ 40.3, 55.1, 55.4, 105.8, 1 13.3 (2), 1 18.3, 118.4, 121.6, 127.7, 128.4, 129.4 (2), 134.5, 142.5, 155.7, 157.9, 173.5.
• MS (ionspray): m/z 296 (M+H)+
• Anal, calculé pour C18H17NO3: C, 72.95; H, 6.12; N, 4.73. Trouvé: C, 73.06; H, 6.01 ; N, 4.60.• MS (ionspray): m / z 296 (M + H) + • Anal, calculated for C 18 H 17 NO 3 : C, 72.95; H, 6.12; N, 4.73. Found: C, 73.06; H, 6.01; N, 4.60.
EXEMPLE 15 : 7-Méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1,4-dihydro-4-quinolinone (composé 26)-CRL8358 et 5-Méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1 ,4-dihydro-4-quinolinone (composé 27)- CRL8491 a) (Z)-3-(3-Méthoxyanilino)-2-(4-méthoxyphényl)-2-propénoate d'éthyle (25)EXAMPLE 15: 7-Methoxy-3- (4-methoxyphenyl) -1,4-dihydro-4-quinolinone (compound 26) -CRL8358 and 5-Methoxy-3- (4-methoxyphenyl) -1, 4-dihydro-4 -quinolinone (compound 27) - CRL8491 a) (Z) -3- (3-Methoxyanilino) -2- (4-methoxyphenyl) -2-ethyl propenoate (25)
Une solution de 3-méthoxyaniline (1 ,75 ml, 15,57 mmol) et d'α-formyl-4- méthoxyphénylacétate d'éthyle (3,81 g, 1,1 eq) dans le toluène (25 ml) est chauffée à reflux pendant 18 h. Après refroidissement, le mélange reactionnel est dilué avec du toluène (15 ml) puis acidifié par HCI 10%. Après extraction, la phase organique obtenue est séchée sur MgSO4 puis évaporée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant: CH2CI2) pour donner 3,57 g A solution of 3-methoxyaniline (1.75 ml, 15.57 mmol) and ethyl α-formyl-4-methoxyphenylacetate (3.81 g, 1.1 eq) in toluene (25 ml) is heated at reflux for 18 h. After cooling, the reaction mixture is diluted with toluene (15 ml) then acidified with 10% HCl. After extraction, the organic phase obtained is dried over MgSO 4 and then evaporated under reduced pressure. The residue is purified by chromatography on a silica column (eluent: CH 2 CI 2 ) to give 3.57 g
(70%) du composé 25 (isomère Z) sous forme d'un solide blanc qui cristallise dans le methanol.(70%) of compound 25 (Z-isomer) in the form of a white solid which crystallizes from methanol.
• PF : 60-61 °C (MeOH)• PF: 60-61 ° C (MeOH)
• IR (KBr): v 3306, 1668, 1626, 1600, 1586 cm"1 • 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): δ 1.29 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH3), 3.79 (s, 3H, OCH3),• IR (KBr): v 3306, 1668, 1626, 1600, 1586 cm "1 • 1 H NMR (250 MHz, CDCI 3 ): δ 1.29 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH 3 ), 3.79 (s , 3H, OCH 3 ),
3.82 (s, 3H, OCH3), 4.25 (q, 2H, J = 7.2 Hz, CH2), 6.53-6.61 (m, 3H, HAr), 6.88 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.19 (t, 1 H, J = 8.0 Hz, HAr), 7.25 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.34 (d, 1 H, J = 12.5 Hz, =CH), 10.25 (d large, 1 H, J = 12.5 Hz, NH).3.82 (s, 3H, OCH 3 ), 4.25 (q, 2H, J = 7.2 Hz, CH 2 ), 6.53-6.61 (m, 3H, H Ar ), 6.88 (d, 2H, J = 8.8 Hz, H Ar ), 7.19 (t, 1 H, J = 8.0 Hz, H Ar ), 7.25 (d, 2H, J = 8.8 Hz, H Ar ), 7.34 (d, 1 H, J = 12.5 Hz, = CH), 10.25 (d wide, 1 H, J = 12.5 Hz, NH).
• 13C RMN (62.90 MHz, CDCI3): δ 14.4, 55.3 (2), 59.9, 101.5, 102.6, 107.9, 108.0, 113.4 (2), 130.3, 130.5, 130.7 (2), 142.1 , 143.0, 158.1 , 160.9, 169.5.• 13 C RMN (62.90 MHz, CDCI 3 ): δ 14.4, 55.3 (2), 59.9, 101.5, 102.6, 107.9, 108.0, 113.4 (2), 130.3, 130.5, 130.7 (2), 142.1, 143.0, 158.1, 160.9, 169.5.
• MS (ionspray): m/z 328 (M+H)+ • MS (ionspray): m / z 328 (M + H) +
• Anal, calculé pour C19H21NO4: C, 69.71 ; H, 6.47; N, 4.28. Trouvé: C, 69.47; H, 6.63; N, 4.41.• Anal, calculated for C 19 H 21 NO 4 : C, 69.71; H, 6.47; N, 4.28. Found: C, 69.47; H, 6.63; N, 4.41.
b) 7-Méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1,4-dihydro-4-quinolinone (composé 26) - CRL8358
b) 7-Methoxy-3- (4-methoxyphenyl) -1,4-dihydro-4-quinolinone (compound 26) - CRL8358
Sous agitation, le composé 25 (1 ,00 g, 3,05 mmol) est additionné par petites portions et ce, rapidement, à une solution de biphényle (1 ,35 g) et de diphényl éther (9,80 g) chauffée à 250°C. Après 10 min, le chauffage est stoppé. Lors du refroidissement, la quinolone 25 précipite dans le milieu reactionnel. Ce produit est recueilli par filtration puis rincé par de l'éther de pétrole. Le solide blanc obtenu est lavé de nouveau avec de l'éthanol. Après séchage, 440 mg (51 %) du composé 26 sont obtenus.With stirring, the compound 25 (1.00 g, 3.05 mmol) is added in small portions and this quickly to a solution of biphenyl (1.35 g) and diphenyl ether (9.80 g) heated to 250 ° C. After 10 min, the heating is stopped. Upon cooling, the quinolone 25 precipitates from the reaction medium. This product is collected by filtration and then rinsed with petroleum ether. The white solid obtained is washed again with ethanol. After drying, 440 mg (51%) of compound 26 are obtained.
• PF : 306-307°C (lavage EtOH)• PF: 306-307 ° C (EtOH wash)
• IR (KBr): v 3225, 1636, 1590, 1560, 1517 cm"1 • 1 H RMN (250 MHz, DMSO-d6): δ 3.78 (s, 3H, OCH3), 3.86 (s, 3H, OCH3), 6.91 -6.97• IR (KBr): v 3225, 1636, 1590, 1560, 1517 cm "1 • 1 H NMR (250 MHz, DMSO-d 6 ): δ 3.78 (s, 3H, OCH 3 ), 3.86 (s, 3H, OCH 3 ), 6.91 -6.97
(m, 4H, HAT), 7.65 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 8.01 (s, 1 H, =CH), 8.09 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, HAT), 1 1.74 (s large, 1 H, NH).(m, 4H, HA T ), 7.65 (d, 2H, J = 8.8 Hz, H Ar ), 8.01 (s, 1 H, = CH), 8.09 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, HA T ) , 1.174 (broad s, 1 H, NH).
• 1 3C RMN (62.90 MHz, DMSO-d6): δ 55.1 , 55.4, 98.8, 113.3 (2), 119.4, 120.1 , 125.4, 127.4, 128.5, 129.4 (2), 137.0, 141.0, 157.9, 161.7, 174.4. • MS (ionspray): m/z 282 (M+H)+ • 1 3 C NMR (62.90 MHz, DMSO-d 6 ): δ 55.1, 55.4, 98.8, 113.3 (2), 119.4, 120.1, 125.4, 127.4, 128.5, 129.4 (2), 137.0, 141.0, 157.9, 161.7, 174.4. • MS (ionspray): m / z 282 (M + H) +
• Anal, calculé pour C17H15NO3: C, 72.58; H, 5.37; N, 4.98. Trouvé: C, 72.80; H, 5.51 ; N, 4.78.• Anal, calculated for C 17 H 15 NO 3 : C, 72.58; H, 5.37; N, 4.98. Found: C, 72.80; H, 5.51; N, 4.78.
c) 5-Méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1,4-dihydro-4-quinolinone (composé 27)- CRL8491c) 5-Methoxy-3- (4-methoxyphenyl) -1,4-dihydro-4-quinolinone (compound 27) - CRL8491
Le filtrat obtenu précédemment (qui a contenu le composé 26) est évaporé pour donner 43 mg (5%) du composé 27.The filtrate obtained previously (which contained compound 26) is evaporated to give 43 mg (5%) of compound 27.
• PF : 215-216°C (EtOH) • IR (KBr): v 1664, 1628, 1573, 1518 cm"1 • MP: 215-216 ° C (EtOH) • IR (KBr): v 1664, 1628, 1573, 1518 cm "1
• 1 H RMN (250 MHz, DMSO-d6): δ 3.77 (s, 3H, OCH3), 3.80 (s, 3H, OCH3), 6.73 (d,• 1 H NMR (250 MHz, DMSO-d 6 ): δ 3.77 (s, 3H, OCH3), 3.80 (s, 3H, OCH 3 ), 6.73 (d,
1 H, J = 7.8 Hz, HAT), 6.92 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HA.). 7.05 (d, 1 H, J = 7.8 Hz, HAr), 7.47 (t, 1 H, J = 7.8 Hz, HAT), 7.53 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HA.), 7.85 (s, 1 H, =CH), 1 1.74 (s large, 1 H, NH).
• 1 3C RMN (62.90 MHz, DMSO-d6): δ 55.5, 56.2, 104.6, 1 10.6, 1 13.7 (2), 1 16.7, 122.0, 129.1 , 130.2 (2), 132.3, 136.1 , 142.6, 158.4, 160.4, 175.1.1 H, J = 7.8 Hz, HA T ), 6.92 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HA . ). 7.05 (d, 1 H, J = 7.8 Hz, H Ar ), 7.47 (t, 1 H, J = 7.8 Hz, HA T ), 7.53 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HA.), 7.85 (s , 1 H, = CH), 1.174 (broad s, 1 H, NH). • 1 3 C NMR (62.90 MHz, DMSO-d 6 ): δ 55.5, 56.2, 104.6, 1 10.6, 1 13.7 (2), 1 16.7, 122.0, 129.1, 130.2 (2), 132.3, 136.1, 142.6, 158.4 , 160.4, 175.1.
• MS (ionspray): m/z 312 (M+H)+ • MS (ionspray): m / z 312 (M + H) +
• Anal, calculé pour C17H15NO3: C, 72.58; H, 5.37; N, 4.98. Trouvé: C, 72.36; H, 5.19; N, 5.13.• Anal, calculated for C 17 H 15 NO 3 : C, 72.58; H, 5.37; N, 4.98. Found: C, 72.36; H, 5.19; N, 5.13.
EXEMPLE 16 :EXAMPLE 16:
5,8-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1,4-dihydro-4-quinolinone(composé 29) - CRL 8351 a) (Z)-3-(2,5-Diméthoxyanilino)-2-(4-méthoxyphényl)-2-propénoate d'éthyle (composé 28)5,8-Dimethoxy-3- (4-methoxyphenyl) -1,4-dihydro-4-quinolinone (compound 29) - CRL 8351 a) (Z) -3- (2,5-Dimethoxyanilino) -2- (4 -methoxyphenyl) -2-ethyl propenoate (compound 28)
Une solution de 2,5-diméthoxyaniline (1 ,07 g, 7,00 mmol) et d' α-formyl-4- méthoxyphénylacétate d'éthyle (1 ,71 g, 1 ,1 eq) dans le toluène (15 ml) est chauffée à reflux pendant 18 h. Après refroidissement, le mélange reactionnel est dilué avec du toluène (15 ml) puis acidifié par HCI 10%. Après extraction, la phase organique obtenue est séchée sur MgSO4 puis évaporée sous pression réduite. Le résidu isolé est cristallisé dans le methanol, puis filtré sur verre fritte pour donner 1 ,30 g (52%) du composé 28.A solution of 2,5-dimethoxyaniline (1.07 g, 7.00 mmol) and ethyl α-formyl-4-methoxyphenylacetate (1.71 g, 1.1 eq) in toluene (15 ml) is heated at reflux for 18 h. After cooling, the reaction mixture is diluted with toluene (15 ml) then acidified with 10% HCl. After extraction, the organic phase obtained is dried over MgSO 4 and then evaporated under reduced pressure. The isolated residue is crystallized from methanol, then filtered through sintered glass to give 1.30 g (52%) of compound 28.
• PF : 65-66°C (EtOH)• PF: 65-66 ° C (EtOH)
• IR (KBr): v 3288, 1667, 1593, 1514 cm"1 • IR (KBr): v 3288, 1667, 1593, 1514 cm "1
• 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): δ 1.30 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH3), 3.75 (s, 3H, OCH3),• 1 H NMR (250 MHz, CDCI 3 ): δ 1.30 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH 3 ), 3.75 (s, 3H, OCH 3 ),
3.82 (s, 3H, OCH3), 3.90 (s, 3H, OCH3), 4.28 (q, 2H, J = 7.2 Hz, CH2), 6.44 (dd, 1 H, J = 2.8, 8.9 Hz, HAr), 6.63 (d, 1 H, J = 2.8 Hz, HAr), 6.80 (d, 1 H, J = 9.0 Hz, HAr), 6.88 (d,3.82 (s, 3H, OCH 3 ), 3.90 (s, 3H, OCH 3 ), 4.28 (q, 2H, J = 7.2 Hz, CH 2 ), 6.44 (dd, 1 H, J = 2.8, 8.9 Hz, H Ar ), 6.63 (d, 1 H, J = 2.8 Hz, H Ar ), 6.80 (d, 1 H, J = 9.0 Hz, H Ar ), 6.88 (d,
2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.26 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.31 (d, 1 H, J = 12.5 Hz, =CH), 10.37 (d large, 1 H, J = 12.5 Hz, NH).2H, J = 8.8 Hz, H Ar ), 7.26 (d, 2H, J = 8.8 Hz, H Ar ), 7.31 (d, 1 H, J = 12.5 Hz, = CH), 10.37 (d wide, 1 H, J = 12.5 Hz, NH).
• 1 3C RMN (62.90 MHz, DMSO-d6): δ 14.4, 55.3, 55.7, 56.4, 59.9, 100.0, 103.3, 105.2, 1 1 1.6, 1 13.4 (2), 130.5, 130.6 (2), 131.3, 141.4, 142.4, 158.1 , 154.4, 169.0 • MS (ionspray): m/z 358 (M+H)+
• Anal, calculé pour C20H23NO5: C, 67.21 ; H, 6.49; N, 3.92. Trouvé: C, 66.97; H, 6.56;• 1 3 C NMR (62.90 MHz, DMSO-d 6 ): δ 14.4, 55.3, 55.7, 56.4, 59.9, 100.0, 103.3, 105.2, 1 1 1.6, 1 13.4 (2), 130.5, 130.6 (2), 131.3 , 141.4, 142.4, 158.1, 154.4, 169.0 • MS (ionspray): m / z 358 (M + H) + • Anal, calculated for C 20 H 23 NO 5 : C, 67.21; H, 6.49; N, 3.92. Found: C, 66.97; H, 6.56;
N. 4.08.N. 4.08.
b) 5,8-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1 ,4-dihydro-4-quinolinone (composé 29) CRL 8351b) 5,8-Dimethoxy-3- (4-methoxyphenyl) -1, 4-dihydro-4-quinolinone (compound 29) CRL 8351
Sous agitation, le composé 28 (1.10 g, 3,08 mmol) est additionné par petites portions et ce, rapidement, à une solution de biphényle (3,00 g) et de diphényl éther (7,51 g) chauffée à 250°C. Après 10 min, le chauffage est stoppée. Lors du refroidissement, la quinolone 29 précipite dans le milieu reactionnel. Ce produit est recueilli par filtration puis rincé par de l'éther de pétrole. Après séchage, 680 mg (71 %) du composé 29 sont obtenus sous forme de cristaux blancs.With stirring, the compound 28 (1.10 g, 3.08 mmol) is added in small portions and this quickly to a solution of biphenyl (3.00 g) and diphenyl ether (7.51 g) heated to 250 ° vs. After 10 min, the heating is stopped. During cooling, the quinolone 29 precipitates in the reaction medium. This product is collected by filtration and then rinsed with petroleum ether. After drying, 680 mg (71%) of compound 29 are obtained in the form of white crystals.
• PF : 124-125°C (EtOH)• PF: 124-125 ° C (EtOH)
• IR (KBr): v 3282, 1618, 1580, 1560, 1532 cm"1 • 1 H RMN (250 MHz, DMSO-d6): δ 3.74 (s, 3H, OCH3), 3.77 (s, 3H, OCH3), 3.93 (s,• IR (KBr): v 3282, 1618, 1580, 1560, 1532 cm "1 • 1 H NMR (250 MHz, DMSO-d 6 ): δ 3.74 (s, 3H, OCH 3 ), 3.77 (s, 3H, OCH 3 ), 3.93 (s,
3H, OCH3), 6.66 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, HA. ), 6.92 (d, 2H, J = 9.0 Hz, HA. ), 7.13 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, HAT), 7.52 (d, 2H, J = 9.0 Hz, HA. ), 7.68 (s, 1 H, =CH), 1 1.12 (s large, 1 H, NH).3H, OCH 3 ), 6.66 (d, 1H, J = 8.8 Hz, HA . ), 6.92 (d, 2H, J = 9.0 Hz, HA . ), 7.13 (d, 1H, J = 8.8 Hz, HA T ), 7.52 (d, 2H, J = 9.0 Hz, HA . ), 7.68 (s, 1 H, = CH), 1 1.12 (s broad, 1 H, NH).
• 1 3C RMN (62.90 MHz, DMSO-d6): δ 55.0, 56.2, 56.3, 103.8, 1 1 1.2, 1 13.2 (2), 1 17.0, 122.0, 128.5, 129.6 (2), 132.1 , 135.0, 141.8, 153.2, 157.9, 174.7. • MS (ionspray): m/z 312 (M+H)+ • 1 3 C NMR (62.90 MHz, DMSO-d 6 ): δ 55.0, 56.2, 56.3, 103.8, 1 1 1.2, 1 13.2 (2), 1 17.0, 122.0, 128.5, 129.6 (2), 132.1, 135.0, 141.8, 153.2, 157.9, 174.7. • MS (ionspray): m / z 312 (M + H) +
• Anal, calculé pour C18H17NO4: C, 69.44; H, 5.50; N, 4.50. Trouvé: C, 69.29; H, 5.40; N. 4.55.
• Anal, calculated for C 18 H 17 NO 4 : C, 69.44; H, 5.50; N, 4.50. Found: C, 69.29; H, 5.40; N. 4.55.
EXEMPLE 17 :EXAMPLE 17:
6,7-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1 ,4-dihydro-4-quinolinone(composé 31 ) -6,7-Dimethoxy-3- (4-methoxyphenyl) -1, 4-dihydro-4-quinolinone (compound 31) -
CRL 8354 a) (Z)-3-(3,4-Diméthoxyanilino)-2-(4-méthoxyphényl)-2-propénoate d'éthyle (composé 30)CRL 8354 a) (Z) -3- (3,4-Dimethoxyanilino) -2- (4-methoxyphenyl) -2-ethyl propenoate (compound 30)
Une solution de 3,4-diméthoxyaniline (1 ,76 g, 1 1 ,49 mmol) et d'α-formyl-4- méthoxyphénylacétate d'éthyle (2,81 g, 1,1 eq) dans le toluène (20 ml) est chauffée à reflux pendant 18 h. Après refroidissement, le mélange reactionnel est dilué avec du toluène (10 ml) puis acidifié par HCI 10%. Après extraction, la phase organique obtenue est séchée sur MgSO4 puis évaporée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant: EP/AcOEt 7/3) pour donner 2,67 g (65%) du composé 30 sous forme d'un solide jaune pâle.A solution of 3,4-dimethoxyaniline (1.76 g, 1 1.49 mmol) and ethyl α-formyl-4-methoxyphenylacetate (2.81 g, 1.1 eq) in toluene (20 ml ) is heated at reflux for 18 h. After cooling, the reaction mixture is diluted with toluene (10 ml) and then acidified with 10% HCl. After extraction, the organic phase obtained is dried over MgSO 4 and then evaporated under reduced pressure. The residue is purified by chromatography on silica gel (eluent: EP / AcOEt 7/3) to give 2.67 g (65%) of compound 30 in the form of a pale yellow solid.
• PF : 88-89°C (EtOH) • IR (KBr): v 1663, 1620, 1586, 1522, 1513 cm"1 • PF: 88-89 ° C (EtOH) • IR (KBr): v 1663, 1620, 1586, 1522, 1513 cm "1
• 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): δ 1.30 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH3), 3.82 (s, 3H, OCH3), 3.85• 1 H NMR (250 MHz, CDCI 3 ): δ 1.30 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH 3 ), 3.82 (s, 3H, OCH 3 ), 3.85
(s, 3H, OCH3), 3.87 (s, 3H, OCH3), 4.28 (q, 2H, J = 7.2 Hz, CH2), 6.44 (dd, 1 H, J = 2.8, 9.0 Hz, HA,), 6.63 (d, 1 H, J = 2.8 Hz, HA.), 6.80 (d, 1 H, J = 9.0 Hz, HAr), 6.88 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAT), 7.26 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.31 (d, 1 H, J = 12.5 Hz, =CH), 10.37 (d large, 1 H, J = 12.5 Hz, NH).(s, 3H, OCH 3 ), 3.87 (s, 3H, OCH 3 ), 4.28 (q, 2H, J = 7.2 Hz, CH 2 ), 6.44 (dd, 1 H, J = 2.8, 9.0 Hz, H A ,), 6.63 (d, 1 H, J = 2.8 Hz, H A. ), 6.80 (d, 1 H, J = 9.0 Hz, H Ar ), 6.88 (d, 2H, J = 8.8 Hz, H AT ) , 7.26 (d, 2H, J = 8.8 Hz, H Ar ), 7.31 (d, 1 H, J = 12.5 Hz, = CH), 10.37 (d wide, 1 H, J = 12.5 Hz, NH).
• 1 3C RMN (62.90 MHz, CDCI3): δ 14.5, 55.3, 56.0, 56.3, 59.8, 101.0, 101.5, 106.9, 1 12.3, 1 13.4 (2), 130.4 (2), 130.7, 134.9, 144.0, 145.0, 150.0, 158.0, 169.6.• 1 3 C NMR (62.90 MHz, CDCI 3 ): δ 14.5, 55.3, 56.0, 56.3, 59.8, 101.0, 101.5, 106.9, 1 12.3, 1 13.4 (2), 130.4 (2), 130.7, 134.9, 144.0, 145.0, 150.0, 158.0, 169.6.
• MS (ionspray): m/z 358 (M+H)+ • MS (ionspray): m / z 358 (M + H) +
• Anal, calculé pour C20H23NO5: C, 67.21 ; H, 6.49; N, 3.92. Trouvé: C, 67.49; H, 6.63; N, 3.82.• Anal, calculated for C 20 H 23 NO 5 : C, 67.21; H, 6.49; N, 3.92. Found: C, 67.49; H, 6.63; N, 3.82.
b) 6,7-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1,4-dihydro-4-quinolinone (composé 31) CRL 8354b) 6,7-Dimethoxy-3- (4-methoxyphenyl) -1,4-dihydro-4-quinolinone (compound 31) CRL 8354
Sous agitation, le composé 30 (900 mg, 2,52 mmol) est additionné par petites portions et ce, rapidement, à une solution de biphényle (1 ,18 g) et de diphényl éther (8,05 g) chauffée à 250°C. Après 10 min, le chauffage est stoppé. Lors du refroidissement, le produit final précipite au sein du milieu reactionnel. Ce produit est recueilli par filtration puis rincé abondamment par de l'éther de pétrole. Après séchage, With stirring, the compound 30 (900 mg, 2.52 mmol) is added in small portions and this quickly to a solution of biphenyl (1.18 g) and diphenyl ether (8.05 g) heated to 250 ° vs. After 10 min, the heating is stopped. Upon cooling, the final product precipitates from the reaction medium. This product is collected by filtration and then rinsed thoroughly with petroleum ether. After drying,
667 mg (85%) du composé 31 sont obtenus sous forme de cristaux blancs.667 mg (85%) of compound 31 are obtained in the form of white crystals.
• PF : 310-311 °C (lavage EtOH)• PF: 310-311 ° C (EtOH wash)
• IR (KBr): v 3218, 1618, 1606, 1589, 1547, 1515 cm"1 • IR (KBr): v 3218, 1618, 1606, 1589, 1547, 1515 cm "1
• 1 H RMN (250 MHz, DMSO-d6): δ 3.76 (s, 3H, OCH3), 3.83 (s, 3H, OCH3), 3.86 (s, 3H, OCH3), 6.92 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 6.99 (s, 1 H, HAr), 7.54 (s, 1 H, HAr), 7.65 (d,• 1 H NMR (250 MHz, DMSO-d 6 ): δ 3.76 (s, 3H, OCH 3 ), 3.83 (s, 3H, OCH 3 ), 3.86 (s, 3H, OCH3), 6.92 (d, 2H, J = 8.8 Hz, H Ar ), 6.99 (s, 1 H, H Ar ), 7.54 (s, 1 H, H Ar ), 7.65 (d,
2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.97 (s, 1 H, =CH), 11.74 (s large, 1 H, NH).2H, J = 8.8 Hz, H Ar ), 7.97 (s, 1 H, = CH), 11.74 (s wide, 1 H, NH).
• 13C RMN (62.90 MHz, DMSO-d6): δ 55.0, 55.4, 55.6, 98.9, 104.7, 113.2 (2), 118.5, 119.7, 128.8, 129.4 (2), 134.8, 135.9, 146.6, 152.7, 157.8, 173.6.• 13 C NMR (62.90 MHz, DMSO-d 6 ): δ 55.0, 55.4, 55.6, 98.9, 104.7, 113.2 (2), 118.5, 119.7, 128.8, 129.4 (2), 134.8, 135.9, 146.6, 152.7, 157.8 , 173.6.
• MS (ionspray): m/z 312 (M+H)+ • Anal, calculé pour C18H17NO4: C, 69.44; H, 5.50; N, 4.50. Trouvé: C, 69.19; H, 5.33;• MS (ionspray): m / z 312 (M + H) + • Anal, calculated for C 18 H 17 NO 4 : C, 69.44; H, 5.50; N, 4.50. Found: C, 69.19; H, 5.33;
N, 4.65.N, 4.65.
EXEMPLE 18 :EXAMPLE 18:
5,7-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1,4-dihydro-4-quinolinone (composé 33) - CRL 8337 a) (Z)-3-(3,5-Diméthoxyanilino)-2-(4-méthoxyphényl)-2-propénoate d'éthyle (composé 32)5,7-Dimethoxy-3- (4-methoxyphenyl) -1,4-dihydro-4-quinolinone (compound 33) - CRL 8337 a) (Z) -3- (3,5-Dimethoxyanilino) -2- (4 -methoxyphenyl) -2-ethyl propenoate (compound 32)
Sous atmosphère d'azote, 4,59 g (29,96 mmol) de 3,5-diméthoxyaniline et 7,32 g (1,1 eq) d'α-formyl-4-méthoxyphénylacétate d'éthyle dans 20 ml de toluène sont agitées à reflux pendant 18 h. Après refroidissement, le mélange reactionnel est dilué avec du toluène (20 ml), acidifié avec HCI à 10% et extraite. La phase organique est séchée sur MgSO4 , filtrée puis évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans du methanol où le composé 32 cristallise. Le produit est recueilli par filtration. Le filtrat est, quant à lui, entreposé dans un congélateur à -78 °C où le composé 32 cristallise de nouveau. Les deux portions réunies conduisent à l'obtention de 6,10 g (57%) du composé 32 (isomère Z).
• PF : 93-94°C (EtOH)Under a nitrogen atmosphere, 4.59 g (29.96 mmol) of 3,5-dimethoxyaniline and 7.32 g (1.1 eq) of ethyl α-formyl-4-methoxyphenylacetate in 20 ml of toluene are stirred at reflux for 18 h. After cooling, the reaction mixture is diluted with toluene (20 ml), acidified with 10% HCl and extracted. The organic phase is dried over MgSO 4 , filtered and then evaporated under reduced pressure. The residue obtained is taken up in methanol where compound 32 crystallizes. The product is collected by filtration. The filtrate is, in turn, stored in a freezer at -78 ° C where compound 32 crystallizes again. The two portions combined lead to 6.10 g (57%) of compound 32 (Z-isomer). • PF: 93-94 ° C (EtOH)
• IR (KBr): v 1666, 1608, 1588, 1513 cm"1 • IR (KBr): v 1666, 1608, 1588, 1513 cm "1
• 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): δ 1.30 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH3), 3.78 (s, 6H, OCH3),• 1 H NMR (250 MHz, CDCI 3 ): δ 1.30 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH 3 ), 3.78 (s, 6H, OCH 3 ),
3.84 (s, 3H, OCH3), 4.26 (q, 2H, J = 7.2 Hz, CH2), 6.13-6.16 (m, 3H, HAr), 6.89 (d, 2H, J = 7.5 Hz, HAr), 7.25-7.34 (m, 3H, HAr + =CH), 10.27 (d large, 1 H, J = 12.5 Hz, NH).3.84 (s, 3H, OCH 3 ), 4.26 (q, 2H, J = 7.2 Hz, CH 2 ), 6.13-6.16 (m, 3H, H Ar ), 6.89 (d, 2H, J = 7.5 Hz, H Ar ), 7.25-7.34 (m, 3H, H Ar + = CH), 10.27 (d wide, 1 H, J = 12.5 Hz, NH).
• 1 3C RMN (62.90 MHz, CDCI3): δ 14.4, 55.2, 55.3, 55.4, 59.9, 94.0 (2), 94.5, 102.6, 113.3 (2), 130.1 , 130.6 (2), 142.5, 142.8, 158.1 , 161.8 (2), 169.4.• 1 3 C RMN (62.90 MHz, CDCI 3 ): δ 14.4, 55.2, 55.3, 55.4, 59.9, 94.0 (2), 94.5, 102.6, 113.3 (2), 130.1, 130.6 (2), 142.5, 142.8, 158.1 , 161.8 (2), 169.4.
• MS (ionspray): m/z 358 (M+H)+ • MS (ionspray): m / z 358 (M + H) +
b) 5,7-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1 ,4-dihydro-4-quinolinone (composé 33) - CRL 8337b) 5,7-Dimethoxy-3- (4-methoxyphenyl) -1, 4-dihydro-4-quinolinone (compound 33) - CRL 8337
Le composé 32 (3,1 g, 8,67 mmol) est additionné par petites portions et ce, rapidement, à une solution de biphényle (8,45 g) et de diphényl éther (21 , 13 g) chauffée à 250°C. Après 10 min, le chauffage est stoppé. Lors du refroidissement, le produit final précipite au sein du milieu reactionnel. Le produit est recueilli par filtration puis rincé par de l'éther de pétrole. Après séchage, 900 mg du composé final 33 sont obtenus sous forme de cristaux blancs. Le filtrat est, quant à lui, évaporé puis repris par de l'éther de pétrole pour donner une pâte visqueuse. Le surnageant est éliminé et le résidu est dissous dans de l'acétate d'éthyle où le produit final précipite de nouveau. Après filtration sur verre fritte et séchage, 750 mg du composé 33 sont recueillis. Le rendement global de la réaction est de 62%.Compound 32 (3.1 g, 8.67 mmol) is added in small portions quickly to a solution of biphenyl (8.45 g) and diphenyl ether (21, 13 g) heated to 250 ° C . After 10 min, the heating is stopped. Upon cooling, the final product precipitates from the reaction medium. The product is collected by filtration and then rinsed with petroleum ether. After drying, 900 mg of the final compound 33 are obtained in the form of white crystals. As for the filtrate, it is evaporated and then taken up in petroleum ether to give a viscous paste. The supernatant is removed and the residue is dissolved in ethyl acetate where the final product precipitates again. After filtration on sintered glass and drying, 750 mg of compound 33 are collected. The overall yield of the reaction is 62%.
• PF : 262-263°C (lavage EtOH)• PF: 262-263 ° C (EtOH wash)
• IR (KBr): v 3261 , 1625, 1606, 1557, 1519, 151 1 cm"1 • 1 H RMN (250 MHz, DMSO-d6): δ 3.76 (s, 6H, OCH3), 3.82 (s, 3H, OCH3), 6.30 (d,• IR (KBr): v 3261, 1625, 1606, 1557, 1519, 151 1 cm "1 • 1 H NMR (250 MHz, DMSO-d 6 ): δ 3.76 (s, 6H, OCH3), 3.82 (s, 3H, OCH 3 ), 6.30 (d,
1 H, J = 2.0 Hz, HAT), 6.49 (d, 1 H, J = 2.0 Hz, HAr), 6.90 (d, 2H, J = 7.5 Hz, HA. ), 7.52 (d, 2H, J = 7.5 Hz, HAT), 7.75 (s, 1 H, =CH), 1 1.45 (s large, 1 H, NH).1 H, J = 2.0 Hz, HA T ), 6.49 (d, 1 H, J = 2.0 Hz, H Ar ), 6.90 (d, 2H, J = 7.5 Hz, HA . ), 7.52 (d, 2H, J = 7.5 Hz, HA T ), 7.75 (s, 1 H, = CH), 1 1.45 (wide s, 1 H, NH).
• 1 3C RMN (62.90 MHz, DMSO-d6): δ 55.5, 55.7, 56.1 , 91.6, 94.9, 1 1 1.8, 1 13.6 (2), 121.8, 129.2, 130.1 (2), 135.4, 144.0, 158.3, 161.9, 162.2, 174.8. • MS (ionspray): m/z 312 (M+H)+
EXEMPLE 19 :• 1 3 C NMR (62.90 MHz, DMSO-d 6 ): δ 55.5, 55.7, 56.1, 91.6, 94.9, 1 1 1.8, 1 13.6 (2), 121.8, 129.2, 130.1 (2), 135.4, 144.0, 158.3 , 161.9, 162.2, 174.8. • MS (ionspray): m / z 312 (M + H) + EXAMPLE 19:
5-Hydroxy-7-méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1 ,4-dihydro-4-quinolinone (composé 34) - CRL 84925-Hydroxy-7-methoxy-3- (4-methoxyphenyl) -1, 4-dihydro-4-quinolinone (compound 34) - CRL 8492
Le composé 33 (1 ,00 g, 3,21 mmol) est solubilisé dans 30 ml de N,N- diméthylformamide anhydre (DMF). Quinze gouttes de HBr 48% dans H2O sont additionnés à la solution. La réaction est agitée à 90°C pendant 5 h. Le DMF est évaporé et le résidu est repris dans 15 ml de CH2CI2et 15 ml d'H2O. Après extraction, la phase organique est séchée sur MgSO4, puis évaporée. Le produit obtenu est recristallisé dans l'éthanol pour donner 762 mg (80%) du composé 34. Compound 33 (1.00 g, 3.21 mmol) is dissolved in 30 ml of anhydrous N, N-dimethylformamide (DMF). Fifteen drops of HBr 48% in H 2 O are added to the solution. The reaction is stirred at 90 ° C for 5 h. The DMF is evaporated and the residue is taken up in 15 ml of CH 2 CI 2 and 15 ml of H 2 O. After extraction, the organic phase is dried over MgSO 4 , then evaporated. The product obtained is recrystallized from ethanol to give 762 mg (80%) of compound 34.
• PF : 236-237°C (EtOH)• MP: 236-237 ° C (EtOH)
• IR (KBr): v 3206, 1667, 1610, 1557, 1515, 1448 cm"1 • IR (KBr): v 3206, 1667, 1610, 1557, 1515, 1448 cm "1
• 1 H RMN (250 MHz, DMSO-d6): δ 3.77 (s, 3H, OCH3), 3.81 (s, 3H, OCH3), 6.19 (d,• 1 H NMR (250 MHz, DMSO-d 6 ): δ 3.77 (s, 3H, OCH 3 ), 3.81 (s, 3H, OCH 3 ), 6.19 (d,
1 H, J = 2.5 Hz, HAT), 6.43 (d, 1 H, J = 2.5 Hz, HA.), 6.96 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HA.), 7.60 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 8.07 (s, 1 H, =CH), 12.23 (s large, 1 H, NH), 14.99 (s, 1 H, OH).1 H, J = 2.5 Hz, H AT ), 6.43 (d, 1 H, J = 2.5 Hz, H A. ), 6.96 (d, 2H, J = 8.8 Hz, H A. ), 7.60 (d, 2H , J = 8.8 Hz, H Ar ), 8.07 (s, 1 H, = CH), 12.23 (s wide, 1 H, NH), 14.99 (s, 1 H, OH).
• 1 3C RMN (62.90 MHz, DMSO-d6): δ 55.1 , 55.4, 89.5, 96.4, 108.3, 113.4 (2), 118.0, 126.9, 129.6 (2), 138.5, 141.4, 158.2, 163.0, 163.4, 179.1.• 1 3 C NMR (62.90 MHz, DMSO-d 6 ): δ 55.1, 55.4, 89.5, 96.4, 108.3, 113.4 (2), 118.0, 126.9, 129.6 (2), 138.5, 141.4, 158.2, 163.0, 163.4, 179.1.
• MS (ionspray): m/z 298 (M+H)+ • MS (ionspray): m / z 298 (M + H) +
EXEMPLE 20 :EXAMPLE 20:
5-Hydroxy-7-méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1-méthyl-1,4-dihydro-4-quinolinone (composé 35)- CRL 83775-Hydroxy-7-methoxy-3- (4-methoxyphenyl) -1-methyl-1,4-dihydro-4-quinolinone (compound 35) - CRL 8377
Sous atmosphère d'azote, 760 mg (2,56 mmol) du composé 34 sont solubilisés dans 15 ml de Λ/,Λ/-diméthylformamide (DMF) anhydre. A cette suspension sont additionnés successivement 706 mg de carbonate de potassium (2 eq), puis 0,16 ml d'iodure de méthyle (1 eq). La réaction est agitée à température ambiante pendant 2 h. Les solvants sont évaporés. Le résidu obtenu est repris dans l'acétate d'éthyle et lavé par deux fois par de l'eau. La phase organique obtenue est séchée sur MgSO4, puis évaporée sous
pression réduite. Le solide brut est lavé avec de l'acétate d'éthyle chaud pour donner 710 mg (89%) du dérivé 35.Under a nitrogen atmosphere, 760 mg (2.56 mmol) of compound 34 are dissolved in 15 ml of anhydrous Λ /, Λ / -dimethylformamide (DMF). To this suspension are successively added 706 mg of potassium carbonate (2 eq), then 0.16 ml of methyl iodide (1 eq). The reaction is stirred at room temperature for 2 h. The solvents are evaporated. The residue obtained is taken up in ethyl acetate and washed twice with water. The organic phase obtained is dried over MgSO 4 , then evaporated under reduced pressure. The crude solid is washed with hot ethyl acetate to give 710 mg (89%) of the derivative 35.
• PF : 166-167°C (lavage AcOEt)• PF: 166-167 ° C (AcOEt wash)
• IR (KBr): v 1648, 1615, 1561 , 1516 cm"1 • IR (KBr): v 1648, 1615, 1561, 1516 cm "1
• 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): δ 3,74 (s, 3H, OCH3), 3.83 (s, 3H, OCH3), 3.88 (s, 3H,• 1 H NMR (250 MHz, CDCI 3 ): δ 3.74 (s, 3H, OCH 3 ), 3.83 (s, 3H, OCH 3 ), 3.88 (s, 3H,
NCH3), 6.17 (d, 1 H, J = 2.5 Hz, HA.), 6.38 (d, 1 H, J = 2.5 Hz, HAr), 6.95 (d, 2H, J = 7.5 Hz, HAT), 7.50 (s, 1 H, =CH), 7.54 (d, 2H, J = 7.5 Hz, HA.), 15.22 (s, 1 H, OH).NCH 3 ), 6.17 (d, 1 H, J = 2.5 Hz, H A. ), 6.38 (d, 1 H, J = 2.5 Hz, H Ar ), 6.95 (d, 2H, J = 7.5 Hz, H AT ), 7.50 (s, 1 H, = CH), 7.54 (d, 2H, J = 7.5 Hz, H A. ), 15.22 (s, 1 H, OH).
• 13C RMN (62.90 MHz, DMSO-d6): δ 41.4, 55.3, 55.5, 89.1 , 96.4, 109.0, 113.8 (2), 120.0, 126.4, 129.7 (2), 142.0, 142.2, 159.0, 164.3, 165.1 , 179.6.• 13 C NMR (62.90 MHz, DMSO-d 6 ): δ 41.4, 55.3, 55.5, 89.1, 96.4, 109.0, 113.8 (2), 120.0, 126.4, 129.7 (2), 142.0, 142.2, 159.0, 164.3, 165.1 , 179.6.
• MS (ionspray): m/z 312 (M+H)+ • MS (ionspray): m / z 312 (M + H) +
• Anal, calculé pour C18H17NO4: C, 69.44; H, 5.50; N, 4.50. Trouvé: C, 69.27; H, 5.67; N, 4.47.• Anal, calculated for C 18 H 17 NO 4 : C, 69.44; H, 5.50; N, 4.50. Found: C, 69.27; H, 5.67; N, 4.47.
EXEMPLE 21 : 7-Méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1-méthyl-5-trifluorométhanesufonate-1 ,4-dihydro- 4-quinolinone (composé 36)-CRL8493EXAMPLE 21: 7-Methoxy-3- (4-methoxyphenyl) -1-methyl-5-trifluoromethanesufonate-1, 4-dihydro-4-quinolinone (compound 36) -CRL8493
Sous atmosphère d'azote, 200 mg (0,64 mmol) du composé 35 sont solubilisés dans 15 ml de CH2CI2 anhydre et 0,16 ml de pyridine (3 eq) à 0°C. A cette solution sont additionnés 0,32 ml d'anhydride triflique (3 eq) à 0°C. La réaction est agitée à température ambiante pendant 1 ,5 h. Les solvants sont évaporés. Le résidu obtenu est repris dans le CH2CI2 et lavé par deux fois par une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. La phase organique obtenue est séchée sur MgSO4, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant: AcOEt/EP 4:6) pour donner 201 mg (71 %) du dérivé 36.Under a nitrogen atmosphere, 200 mg (0.64 mmol) of compound 35 are dissolved in 15 ml of anhydrous CH 2 CI 2 and 0.16 ml of pyridine (3 eq) at 0 ° C. To this solution are added 0.32 ml of triflic anhydride (3 eq) at 0 ° C. The reaction is stirred at room temperature for 1.5 h. The solvents are evaporated. The residue obtained is taken up in CH 2 CI 2 and washed twice with a saturated solution of sodium hydrogencarbonate. The organic phase obtained is dried over MgSO 4 , then evaporated under reduced pressure. The residue is purified by chromatography on a silica column (eluent: AcOEt / EP 4: 6) to give 201 mg (71%) of the derivative 36.
• PF: 184-185°C• PF: 184-185 ° C
• IR (KBr): v 1628, 1593, 1513 cm"1
• 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): δ 3,76 (s, 3H, NCH3), 3.81 (s, 3H, OCH3), 3.94 (s, 3H,• IR (KBr): v 1628, 1593, 1513 cm "1 • 1 H NMR (250 MHz, CDCI 3 ): δ 3.76 (s, 3H, NCH 3 ), 3.81 (s, 3H, OCH 3 ), 3.94 (s, 3H,
OCH3), 6.71 (s, 1 H, HAT), 6.74 (s, 1 H, HA.), 6.89 (d, 2H, J = 8.5 Hz, HAr), 7.51 (d, 2H, J = 8.5 Hz, HAr), 7.52 (s, 1 H, =CH).OCH 3 ), 6.71 (s, 1 H, H AT ), 6.74 (s, 1 H, H A. ), 6.89 (d, 2H, J = 8.5 Hz, H Ar ), 7.51 (d, 2H, J = 8.5 Hz, H Ar ), 7.52 (s, 1 H, = CH).
• 13C RMN (62.90 MHz, DMSO-d6): δ 41.2, 55.1 , 56.4, 99.5, 106.7, 113.2, 113.4 (2), 121.1 , 127.2, 129.8 (2), 143.0, 143.1 , 149.0, 158.3, 160.9, 172.9.• 13 C NMR (62.90 MHz, DMSO-d 6 ): δ 41.2, 55.1, 56.4, 99.5, 106.7, 113.2, 113.4 (2), 121.1, 127.2, 129.8 (2), 143.0, 143.1, 149.0, 158.3, 160.9 , 172.9.
• MS (ionspray): m/z 444 (M+H)+ • MS (ionspray): m / z 444 (M + H) +
EXEMPLE 22 :EXAMPLE 22:
7-Méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1-méthyl-5-vinyl-1,4-dihydro-4-quinolinone (composé 37)-CRL84947-Methoxy-3- (4-methoxyphenyl) -1-methyl-5-vinyl-1,4-dihydro-4-quinolinone (compound 37) -CRL8494
Sous atmosphère d'azote, 62 mg de tétrakistriphénylphosphine palladium (0) et 54 mg de chlorure de lithium sont mis en suspension dans 4 ml de Λ/,/V-diméthylformamide (DMF) anhydre. Parallèlement, 400 mg (0,90 mmol) du composé 36 et 0,4 ml (1 ,5 eq) de vinyltributyletain sont dissous dans 10 ml de Λ/,Λ/-diméthylformamide (DMF) anhydre. A l'aide d'une aiguille de transfert, la solution contenant le triflate est versée à la première solution. Le mélange reactionnel final est agité à 90°C pendant 1 ,5 h. Après refroidissement, le solvant est évaporé. Le résidu est repris avec de l'acétate d'éthyle, puis lavé par une solution de fluorure de potassium à 10%. La phase organique obtenue est séchée sur MgSO4, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant: CH2CI2/AcOEt 7:3) pour donner 200 mg (69%) du composé 37.Under a nitrogen atmosphere, 62 mg of tetrakistriphenylphosphine palladium (0) and 54 mg of lithium chloride are suspended in 4 ml of anhydrous Λ /, / V-dimethylformamide (DMF). In parallel, 400 mg (0.90 mmol) of compound 36 and 0.4 ml (1.5 eq) of vinyltributyltin are dissolved in 10 ml of anhydrous Λ /, Λ / -dimethylformamide (DMF). Using a transfer needle, the solution containing the triflate is poured into the first solution. The final reaction mixture is stirred at 90 ° C for 1.5 h. After cooling, the solvent is evaporated. The residue is taken up with ethyl acetate, then washed with a 10% potassium fluoride solution. The organic phase obtained is dried over MgSO 4 , then evaporated under reduced pressure. The residue is purified by chromatography on a silica column (eluent: CH 2 CI 2 / AcOEt 7: 3) to give 200 mg (69%) of compound 37.
• PF : 130-131 °C (AcOEt EP)• PF: 130-131 ° C (AcOEt EP)
• IR (KBr): v 1624, 1603, 1582, 1506 cm"1 • 1H RMN (250 MHz, CDCI3): δ 3.68 (s, 3H, NCH3), 3.80 (s, 3H, OCH3), 3.90 (s, 3H,• IR (KBr): v 1624, 1603, 1582, 1506 cm "1 • 1 H NMR (250 MHz, CDCI 3 ): δ 3.68 (s, 3H, NCH 3 ), 3.80 (s, 3H, OCH 3 ), 3.90 (s, 3H,
OCH3), 5.29 (dd, 1 H, J = 1.8, 11.00 Hz, =CH2), 5.45 (dd, 1 H, J = 1.8, 17.3 Hz, =CH2), 6.59 (s, 1 H, HAT), 6.89 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 6.91 (s, 1 H, HA.). 7.45 (s, 1 H, ≈CH), 7.52 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HA.), 8.10 (dd, 1 H, J = 11.0, 17.3 Hz, CHvιnyle).OCH 3 ), 5.29 (dd, 1 H, J = 1.8, 11.00 Hz, = CH 2 ), 5.45 (dd, 1 H, J = 1.8, 17.3 Hz, = CH 2 ), 6.59 (s, 1 H, H AT ), 6.89 (d, 2H, J = 8.8 Hz, H Ar ), 6.91 (s, 1 H, H A. ). 7.45 (s, 1 H, ≈CH), 7.52 (d, 2H, J = 8.8 Hz, H A. ), 8.10 (dd, 1 H, J = 11.0, 17.3 Hz, CH vιnyle ).
• 1 3C RMN (62.90 MHz, CDCI3): δ 41.3, 55.2, 55.4, 97.4, 111.7, 113.5 (2), 114.4, 1 18.8, 122.5, 127.8, 129.9 (2), 139.8, 140.8, 142.8, 144.2, 158.6, 161.3, 177.2.• 1 3 C RMN (62.90 MHz, CDCI 3 ): δ 41.3, 55.2, 55.4, 97.4, 111.7, 113.5 (2), 114.4, 1 18.8, 122.5, 127.8, 129.9 (2), 139.8, 140.8, 142.8, 144.2 , 158.6, 161.3, 177.2.
• MS (ionspray): m/z 322 (M+H)+
• Anal, calculé pour C20Hι9NO3: C, 74.75; H, 5.96 N, 4.36. Trouvé: C, 74.97; H, 6.16; N, 4.44.• MS (ionspray): m / z 322 (M + H) + • Anal, calculated for C 20 Hι 9 NO 3 : C, 74.75; H, 5.96 N, 4.36. Found: C, 74.97; H, 6.16; N, 4.44.
EXEMPLE 23 : 5-Ethyl-7-méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1 -méthyl-1 ,4-dihydro-4-quinolinone (composé 38) )- CRL 8393EXAMPLE 23 5-Ethyl-7-methoxy-3- (4-methoxyphenyl) -1-methyl-1,4-dihydro-4-quinolinone (compound 38)) - CRL 8393
Sous atmosphère d'azote, 200 mg (0,62 mmol) du composé 37 sont solubilisés dans 15 ml d'acétate d'éthyle. A cette solution sont additionnés 20 mg de palladium sur charbon (10%). L'hydrogénation est effectuée à l'aide d'un appareil de Parr sous 50 psi d'hydrogène à température ambiante pendant 7 h. Le catalyseur est éliminé par filtration sur célite. Le filtrat est évaporé sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant: CH2CI2/AcOEt 9:1 ) pour donner 160 mg (79%) du composé 38. « PF : 124-125°C (AcOEt)Under a nitrogen atmosphere, 200 mg (0.62 mmol) of compound 37 are dissolved in 15 ml of ethyl acetate. To this solution are added 20 mg of palladium on carbon (10%). The hydrogenation is carried out using a Parr apparatus under 50 psi of hydrogen at ambient temperature for 7 h. The catalyst is removed by filtration on celite. The filtrate is evaporated under reduced pressure. The residue is purified by chromatography on a silica column (eluent: CH 2 CI 2 / AcOEt 9: 1) to give 160 mg (79%) of compound 38. "MP: 124-125 ° C (AcOEt)
• IR (KBr): v 1634, 1610, 1586, 1557, 1508 cm"1 • IR (KBr): v 1634, 1610, 1586, 1557, 1508 cm "1
• 1H RMN (250 MHz, CDCI3): δ 1.29 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH3), 3.44 (q, 2H, J = 7.2 Hz, CH2), 3.67 (s, 3H, NCH3), 3.80 (s, 3H, OCH3), 3.89 (s, 3H, OCH3), 6.51 (d, 1H, J = 2.5• 1 H NMR (250 MHz, CDCI 3 ): δ 1.29 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH 3 ), 3.44 (q, 2H, J = 7.2 Hz, CH 2 ), 3.67 (s, 3H, NCH 3 ), 3.80 (s, 3H, OCH 3 ), 3.89 (s, 3H, OCH 3 ), 6.51 (d, 1H, J = 2.5
Hz, HAr), 6.74 (d, 1H, J = 2.5 Hz, HAr), 6.91 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.44 (s, 1H, =CH), 7.52 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr).Hz, H Ar ), 6.74 (d, 1H, J = 2.5 Hz, H Ar ), 6.91 (d, 2H, J = 8.8 Hz, H Ar ), 7.44 (s, 1H, = CH), 7.52 (d, 2H, J = 8.8 Hz, H Ar ).
• 1 3C RMN (62.90 MHz, CDCI3): δ 15.4, 28.8, 40.5, 54.4 (2), 94.9, 112.5, 112.6 (2), 118.4, 121.8, 127.4, 129.1 (2), 139.6, 142.7, 149.8, 157.5, 160.3, 176.3.• 1 3 C NMR (62.90 MHz, CDCI 3 ): δ 15.4, 28.8, 40.5, 54.4 (2), 94.9, 112.5, 112.6 (2), 118.4, 121.8, 127.4, 129.1 (2), 139.6, 142.7, 149.8 , 157.5, 160.3, 176.3.
• MS (ionspray): m/z 324 (M+H)+ • MS (ionspray): m / z 324 (M + H) +
• Anal, calculé pour C20H2ιNO3: C, 74.28; H, 6.55; N, 4.33. Trouvé: C, 74.50; H, 6.31 ; N, 4.50.• Anal, calculated for C 20 H 2 ιNO 3 : C, 74.28; H, 6.55; N, 4.33. Found: C, 74.50; H, 6.31; N, 4.50.
EXEMPLE 24 :EXAMPLE 24:
7-Méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1-méthyl-5-phényl-1,4-dihydro-4-quinolinone (composé 39)- CRL 8394
7-Methoxy-3- (4-methoxyphenyl) -1-methyl-5-phenyl-1,4-dihydro-4-quinolinone (compound 39) - CRL 8394
Sous atmosphère d'azote, 100 mg (0,22 mmol) du composé 35 et 17 mg de tétrakistriphénylphosphine palladium (0) sont dissous dans 4 ml de dioxane. La solution est agitée à température pendant 30 minutes. 42 mg (1 ,5 eq) d'acide phénylboronique dissous dans 2 ml d'éthanol sont additionnés à la solution réactionnelle, puis 2 ml d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate est ajoutée. Le mélange biphasique est agité à reflux pendant 3 h. Après refroidissement, le dioxane est évaporé, la phase aqueuse obtenue est extraite avec de l'acétate d'éthyle (2 x 5 ml). La phase organique est lavée avec une solution saturée de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur MgSO4, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant: CH2CI2/AcOEt 9:1 ) pour donner 60 mg (71 %) du composé 39.Under a nitrogen atmosphere, 100 mg (0.22 mmol) of compound 35 and 17 mg of tetrakistriphenylphosphine palladium (0) are dissolved in 4 ml of dioxane. The solution is stirred at temperature for 30 minutes. 42 mg (1.5 eq) of phenylboronic acid dissolved in 2 ml of ethanol are added to the reaction solution, then 2 ml of a saturated solution of hydrogen carbonate is added. The biphasic mixture is stirred at reflux for 3 h. After cooling, the dioxane is evaporated, the aqueous phase obtained is extracted with ethyl acetate (2 x 5 ml). The organic phase is washed with a saturated solution of sodium chloride. The organic phase is dried over MgSO 4 , then evaporated under reduced pressure. The residue is purified by chromatography on a silica column (eluent: CH 2 CI 2 / AcOEt 9: 1) to give 60 mg (71%) of compound 39.
• PF : 204-205°C• PF: 204-205 ° C
• IR (KBr): v 1635, 1612, 1579, 1558, 1510 cm"1 • 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): δ 3.78 (s, 3H, NCH3), 3.80 (s, 3H, OCH3), 3.93 (s, 3H,• IR (KBr): v 1635, 1612, 1579, 1558, 1510 cm "1 • 1 H NMR (250 MHz, CDCI 3 ): δ 3.78 (s, 3H, NCH 3 ), 3.80 (s, 3H, OCH 3 ), 3.93 (s, 3H,
OCH3), 6.75 (d, 1 H, J = 2.2 Hz, HAr), 6.77 (d, 1 H, J = 2.2 Hz, HAr), 6.85 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.26-7.34 (m, 5H, HAr), 7.48 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.53 (s, 1 H, =CH).OCH 3 ), 6.75 (d, 1 H, J = 2.2 Hz, H Ar ), 6.77 (d, 1 H, J = 2.2 Hz, H Ar ), 6.85 (d, 2H, J = 8.8 Hz, H Ar ) , 7.26-7.34 (m, 5H, H Ar ), 7.48 (d, 2H, J = 8.8 Hz, H Ar ), 7.53 (s, 1 H, = CH).
• 1 3C RMN (62.90 MHz, CDCI3): δ 41.4, 55.4, 55.7, 97.9, 113.6 (2), 115.5, 115.6, 118.8, 122.8, 126.4, 127.5 (2), 128.1 (2), 130.1 (2), 141.2, 143.2, 143.8, 146.8, 158.6, 160.8, 175.7.• 1 3 C NMR (62.90 MHz, CDCI 3 ): δ 41.4, 55.4, 55.7, 97.9, 113.6 (2), 115.5, 115.6, 118.8, 122.8, 126.4, 127.5 (2), 128.1 (2), 130.1 (2 ), 141.2, 143.2, 143.8, 146.8, 158.6, 160.8, 175.7.
• MS (ionspray): m/z 372 (M+H)+ • MS (ionspray): m / z 372 (M + H) +
• Anal, calculé pour C-24H2l NO3: C, 77.61 ; H, 5.70; N, 3.77. Trouvé: C, 77.27; H, 5.81 ; N, 3.59.
EXEMPLE 25 :• Anal, calculated for C-24H2l NO 3 : C, 77.61; H, 5.70; N, 3.77. Found: C, 77.27; H, 5.81; N, 3.59. EXAMPLE 25:
5,7-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1 méthyl-1 ,4-dihydro-4-quinolinone (composé5,7-Dimethoxy-3- (4-methoxyphenyl) -1 methyl-1, 4-dihydro-4-quinolinone (compound
40) - CRL 834040) - CRL 8340
Sous atmosphère d'azote, 500 mg (1 ,61 mmol) du composé 33 sont additionnés à 20 ml de Λ/,Λ/-diméthylformamide (DMF) anhydre. A cette suspension sont successivement ajoutés 1 ,66 g de K2CO3 anhydre (7,5 eq), puis 0,30 ml d'iodure de méthyle (3 eq). La réaction est agitée à température ambiante pendant 18 h. Les solvants sont évaporés. Le résidu est repris dans le CH2CI2 et lavé par deux fois par de l'eau. La phase organique obtenue est séchée sur MgSO4, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu brut est purifié sur colonne de silice (éluant: CH2CI2/AcOEt 9:1 ) pour donner 418 mg (80%) du dérivé 40.Under a nitrogen atmosphere, 500 mg (1.61 mmol) of compound 33 are added to 20 ml of anhydrous Λ /, Λ / -dimethylformamide (DMF). To this suspension are successively added 1.66 g of anhydrous K 2 CO 3 (7.5 eq), then 0.30 ml of methyl iodide (3 eq). The reaction is stirred at room temperature for 18 h. The solvents are evaporated. The residue is taken up in CH 2 CI 2 and washed twice with water. The organic phase obtained is dried over MgSO 4 , then evaporated under reduced pressure. The crude residue is purified on a silica column (eluent: CH 2 CI 2 / AcOEt 9: 1) to give 418 mg (80%) of the derivative 40.
• PF : 172-173°C (lavage EtOH) • IR (KBr): v 1636, 1610, 1587, 1505 cm"1 • PF: 172-173 ° C (EtOH wash) • IR (KBr): v 1636, 1610, 1587, 1505 cm "1
• H RMN (250 MHz, DMSO-d6): δ 3.76 (s, 3H, NCH3), 3.77 (s, 3H, OCH3), 3.79 (s,• H NMR (250 MHz, DMSO-d 6 ): δ 3.76 (s, 3H, NCH 3 ), 3.77 (s, 3H, OCH 3 ), 3.79 (s,
3H, OCH3), 3.86 (s, 3H, OCH3), 6.43 (s, 1 H, HAr), 6.49 (s, 1 H, HAr), 6.91 (d, 2H, J = 8.5 Hz, HAr), 7.54 (d, 2H, J = 8.5 Hz, HAr), 7.92 (s, 1 H, =CH).3H, OCH 3 ), 3.86 (s, 3H, OCH 3 ), 6.43 (s, 1 H, H Ar ), 6.49 (s, 1 H, H Ar ), 6.91 (d, 2H, J = 8.5 Hz, H Ar ), 7.54 (d, 2H, J = 8.5 Hz, H Ar ), 7.92 (s, 1 H, = CH).
• 13C RMN (62.90 MHz, DMSO-d6): δ 40.9, 55.0, 55.5, 55.8, 90.5, 94.5, 111.8, 1 13.1 (2), 121.2, 128.4, 129.7 (2), 141.0, 143.9, 157.8, 161.9, 162.2, 173.9.• 1 3 C NMR (62.90 MHz, DMSO-d 6 ): δ 40.9, 55.0, 55.5, 55.8, 90.5, 94.5, 111.8, 1 13.1 (2), 121.2, 128.4, 129.7 (2), 141.0, 143.9, 157.8 , 161.9, 162.2, 173.9.
• MS (ionspray): m/z 326 (M+H)+ • MS (ionspray): m / z 326 (M + H) +
EXEMPLE 26 :EXAMPLE 26
1 -Allyl-5,7-diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1 ,4-dihydro-4-quinolinone (composé 41)-CRL8495 et 4-(Allyloxy)-5,7-diméthoxy-3-(4-méthoxyphenyl)quinoline (composé 42)CRL 8496 a) 1-Allyl-5,7-diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1 ,4-dihydro-4-quinolinone (composé 41)- CRL8495
1 -Allyl-5,7-dimethoxy-3- (4-methoxyphenyl) -1, 4-dihydro-4-quinolinone (compound 41) -CRL8495 and 4- (Allyloxy) -5,7-dimethoxy-3- (4 -methoxyphenyl) quinoline (compound 42) CRL 8496 a) 1-Allyl-5,7-dimethoxy-3- (4-methoxyphenyl) -1, 4-dihydro-4-quinolinone (compound 41) - CRL8495
Sous atmosphère d'azote, 200 mg (0,64 mmol) du composé 33 sont additionnés à 10 ml de Λ/,Λ/-diméthylformamide (DMF) anhydre. A cette suspension sont ajoutés successivement 666 mg de carbonate de potassium anhydre (7,5 eq), puis 0,17 ml de bromure d'allyle (3 eq). Après 5 h d'agitation, 3 eq de bromure d'allyle sont de nouveau ajoutés au mélange reactionnel. La réaction est agitée à température ambiante pendant 18 h. Les solvants sont évaporés. Le résidu obtenu est repris dans l'acétate d'éthyle et lavé par deux fois par de l'eau. La phase organique obtenue est séchée sur MgSO4, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant: CH2CI2/AcOEt 7:3) pour donner 25 mg (1 1 %) du composé 42 et 160 mg (71 %) du dérivé 41.Under a nitrogen atmosphere, 200 mg (0.64 mmol) of compound 33 are added to 10 ml of anhydrous Λ /, Λ / -dimethylformamide (DMF). To this suspension are successively added 666 mg of anhydrous potassium carbonate (7.5 eq), then 0.17 ml of allyl bromide (3 eq). After 5 h of stirring, 3 eq of allyl bromide are again added to the reaction mixture. The reaction is stirred at room temperature for 18 h. The solvents are evaporated. The residue obtained is taken up in ethyl acetate and washed twice with water. The organic phase obtained is dried over MgSO 4 , then evaporated under reduced pressure. The residue obtained is purified by chromatography on a silica column (eluent: CH 2 CI 2 / AcOEt 7: 3) to give 25 mg (1 1%) of compound 42 and 160 mg (71%) of derivative 41.
• PF 169-170°C• PF 169-170 ° C
• IR (KBr): v 1629, 1610, 1581 , 151 1 cm"1 • IR (KBr): v 1629, 1610, 1581, 151 1 cm "1
• 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): δ 3.82 (s, 3H, OCH3), 3.88 (s, 3H, OCH3), 3.95 (s, 3H, OCH3), 4.63-4.65 (m, 2H, CH2), 5.20 (d, 1 H, J = 17.0 Hz, =CH2), 5.32 (d, 1 H, J = 1 1.3• 1 H NMR (250 MHz, CDCI 3 ): δ 3.82 (s, 3H, OCH 3 ), 3.88 (s, 3H, OCH 3 ), 3.95 (s, 3H, OCH 3 ), 4.63-4.65 (m, 2H , CH 2 ), 5.20 (d, 1 H, J = 17.0 Hz, = CH 2 ), 5.32 (d, 1 H, J = 1 1.3
Hz, =CH2), 5.92-6.07 (m, 1 H, CH=), 6.27 (d, 1 H, J = 2.0 Hz, HAr), 6.35 (d, 1 H, J = 2.0 Hz, HAT), 6.91 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HA. ), 7.45 (s, 1 H, =CH), 7.60 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr).Hz, = CH 2 ), 5.92-6.07 (m, 1 H, CH =), 6.27 (d, 1 H, J = 2.0 Hz, H Ar ), 6.35 (d, 1 H, J = 2.0 Hz, HA T ), 6.91 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HA . ), 7.45 (s, 1 H, = CH), 7.60 (d, 2H, J = 8.8 Hz, H Ar ).
• 1 3C RMN (62.90 MHz, CDCI3): δ 55.1 , 55.2, 55.6, 56.0, 90.2, 94.2, 1 12.6, 1 13.2 (2), 1 18.1 , 123.3, 127.9, 129.9 (2), 131.2, 139.3, 143.3, 158.4, 162.3, 162.8, 175.6. • MS (ionspray): m/z 352 (M+H)+ • 1 3 C RMN (62.90 MHz, CDCI 3 ): δ 55.1, 55.2, 55.6, 56.0, 90.2, 94.2, 1 12.6, 1 13.2 (2), 1 18.1, 123.3, 127.9, 129.9 (2), 131.2, 139.3 , 143.3, 158.4, 162.3, 162.8, 175.6. • MS (ionspray): m / z 352 (M + H) +
• Anal, calculé pour C2l H2l NO4: C, 71.78; H, 6.02; N, 3.99. Trouvé: C, 72.03; H, 5.88; N, 3.80.• Anal, calculated for C2l H2l NO 4 : C, 71.78; H, 6.02; N, 3.99. Found: C, 72.03; H, 5.88; N, 3.80.
b) 4-(Allyloxy)-5,7-diméthoxy-3-(4-méthoxyphenyl)quinoline (composé 42)-CRL 8496b) 4- (Allyloxy) -5,7-dimethoxy-3- (4-methoxyphenyl) quinoline (compound 42) -CRL 8496
• huile• oil
• IR (KBr): v 1617, 1567, 1512 cm"1
• 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): δ 3.87 (s, 3H, OCH3), 3.94 (s, 3H, OCH3), 3.96 (s, 3H, OCH3), 4.16 (d, 2H, J = 6.0 Hz, CH2), 5.01 (d, 1 H, J = 8.5 Hz, =CH2), 5.15 (d, 1 H, J = 17.0 Hz, =CH2), 5.78-5.89 (m, 1 H, =CH), 6.56 (d, 1 H, J = 2.0 Hz, HAr), 6.99 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.06 (d, 1 H, J = 2.0 Hz, HAr), 7.58 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 8.74 (s, 1 H,• IR (KBr): v 1617, 1567, 1512 cm "1 • 1 H NMR (250 MHz, CDCI 3 ): δ 3.87 (s, 3H, OCH 3 ), 3.94 (s, 3H, OCH 3 ), 3.96 (s, 3H, OCH 3 ), 4.16 (d, 2H, J = 6.0 Hz, CH 2 ), 5.01 (d, 1 H, J = 8.5 Hz, = CH 2 ), 5.15 (d, 1 H, J = 17.0 Hz, = CH 2 ), 5.78-5.89 (m, 1 H , = CH), 6.56 (d, 1 H, J = 2.0 Hz, H Ar ), 6.99 (d, 2H, J = 8.8 Hz, H Ar ), 7.06 (d, 1 H, J = 2.0 Hz, H Ar ), 7.58 (d, 2H, J = 8.8 Hz, H Ar ), 8.74 (s, 1 H,
• 13C RMN (62.90 MHz, CDCI3): δ 55.3, 55.5, 56.0, 75.0, 99.3, 100.5, 11 1.9, 1 13.8 (2), 117.8, 125.4, 127.8, 130.8 (2), 133.6, 152.7, 153.2, 157.0, 159.0, 159.8, 160.7.• 13 C RMN (62.90 MHz, CDCI 3 ): δ 55.3, 55.5, 56.0, 75.0, 99.3, 100.5, 11 1.9, 1 13.8 (2), 117.8, 125.4, 127.8, 130.8 (2), 133.6, 152.7, 153.2 , 157.0, 159.0, 159.8, 160.7.
• MS (ionspray): m/z 352 (M+H)+ • MS (ionspray): m / z 352 (M + H) +
• Anal, calculé pour C-2l H2l NO4: C, 71.78; H, 6.02; N, 3.99. Trouvé: C, 71.67; H, 5.93; N, 4.21.• Anal, calculated for C-2l H2l NO 4 : C, 71.78; H, 6.02; N, 3.99. Found: C, 71.67; H, 5.93; N, 4.21.
EXEMPLE 27 :EXAMPLE 27:
1-(3-Butényl)-5,7-diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1 ,4-dihydro-4-quinolinone (composé 43)-CRL 8497 et 4-(3-Butényloxy)-5,7-diméthoxy-3-(4- méthoxyphényl)quinoline (composé 44)-CRL 8498 a) 1 -(3-Butényl)-5,7-diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1 ,4-dihydro-4-quinolinone (composé 43)-CRL 84971- (3-Butenyl) -5,7-dimethoxy-3- (4-methoxyphenyl) -1, 4-dihydro-4-quinolinone (compound 43) -CRL 8497 and 4- (3-Butenyloxy) -5.7 -dimethoxy-3- (4-methoxyphenyl) quinoline (compound 44) -CRL 8498 a) 1 - (3-Butenyl) -5,7-dimethoxy-3- (4-methoxyphenyl) -1, 4-dihydro-4- quinolinone (compound 43) -CRL 8497
Sous atmosphère d'azote, 500 mg (1 ,61 mmol) du composé 33 sont additionnés à 10 ml de Λ/,Λ/-diméthylformamide (DMF) anhydre. A cette suspension sont ajoutés successivement 1 ,67 g de carbonate de potassium anhydre (7,5 eq), puis 0,82 ml de 4- bromobut-1-éne (5 eq). La réaction est agitée à température ambiante pendant 18 h. Les solvants sont évaporés. Le résidu est repris dans l'acétate d'éthyle et lavé par deux fois par de l'eau. La phase organique obtenue est séchée sur MgSO4, puis évaporée sous pression réduite. Le produit brut est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant: CH2CI2/AcOEt 7:3) pour donner 47 mg (8%) du composé 44 et 335 mg (57%) du dérivé 43.Under a nitrogen atmosphere, 500 mg (1.61 mmol) of compound 33 are added to 10 ml of anhydrous Λ /, Λ / -dimethylformamide (DMF). To this suspension are successively added 1.67 g of anhydrous potassium carbonate (7.5 eq), then 0.82 ml of 4-bromobut-1-ene (5 eq). The reaction is stirred at room temperature for 18 h. The solvents are evaporated. The residue is taken up in ethyl acetate and washed twice with water. The organic phase obtained is dried over MgSO 4 , then evaporated under reduced pressure. The crude product is purified by chromatography on a silica column (eluent: CH 2 CI 2 / AcOEt 7: 3) to give 47 mg (8%) of compound 44 and 335 mg (57%) of derivative 43.
• huile• oil
• IR (KBr): v 1633, 1612, 1592, 1579 cm"1 • 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): δ 2.52 (q, 2H, J = 7.0 Hz, CH2), 3.75 (s, 3H, OCH3),• IR (KBr): v 1633, 1612, 1592, 1579 cm "1 • 1 H NMR (250 MHz, CDCI 3 ): δ 2.52 (q, 2H, J = 7.0 Hz, CH 2 ), 3.75 (s, 3H , OCH 3 ),
3.84 (s, 3H, OCH3), 3.88 (s, 3H, OCH3), 3.99 (t, 2H, J = 7.0 Hz, CH2), 5.03 (dd, 1 H, J
= 1.5, 17.2 Hz, =CH2), 5.09 (d, 1 H, J = 9.8 Hz, =CH2), 5.67-5.81 (m, 1 H, =CH), 6.233.84 (s, 3H, OCH 3 ), 3.88 (s, 3H, OCH 3 ), 3.99 (t, 2H, J = 7.0 Hz, CH 2 ), 5.03 (dd, 1 H, J = 1.5, 17.2 Hz, = CH 2 ), 5.09 (d, 1 H, J = 9.8 Hz, = CH 2 ), 5.67-5.81 (m, 1 H, = CH), 6.23
(d, 1 H, J = 2.5 Hz, HAr), 6.30 (d, 1 H, J = 2.5 Hz, HAr), 6.84 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr),(d, 1 H, J = 2.5 Hz, H Ar ), 6.30 (d, 1 H, J = 2.5 Hz, H Ar ), 6.84 (d, 2H, J = 8.8 Hz, H Ar ),
7.34 (s, 1 H, =CH), 7.51 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr).7.34 (s, 1 H, = CH), 7.51 (d, 2H, J = 8.8 Hz, H Ar ).
• 13C RMN (62.90 MHz, CDCI3): δ 32.3, 53.0, 55.1 , 55.2, 56.0, 89.7, 93.9, 112.7, 113.1 (2), 118.4, 122.8, 128.0, 129.8 (2), 133.1 , 139.6, 142.8, 158.3, 162.3, 162.9, 175.5.• 13 C RMN (62.90 MHz, CDCI 3 ): δ 32.3, 53.0, 55.1, 55.2, 56.0, 89.7, 93.9, 112.7, 113.1 (2), 118.4, 122.8, 128.0, 129.8 (2), 133.1, 139.6, 142.8 , 158.3, 162.3, 162.9, 175.5.
• MS (ionspray): m/z 352 (M+H)+ • MS (ionspray): m / z 352 (M + H) +
• Anal, calculé pour C-22H23NO4: C, 72.31 ; H, 6.34; N, 3.83. Trouvé: C, 72.63; H, 6.14; N, 3.72.• Anal, calculated for C-22H23NO 4 : C, 72.31; H, 6.34; N, 3.83. Found: C, 72.63; H, 6.14; N, 3.72.
b) 4-(3-Butényloxy)-5,7-diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)quinoline (composé 44)- CRL8498b) 4- (3-Butenyloxy) -5,7-dimethoxy-3- (4-methoxyphenyl) quinoline (compound 44) - CRL8498
. • huile • IR (KBr): v 1616, 1568, 1514 cm"1 . • oil • IR (KBr): v 1616, 1568, 1514 cm "1
• 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): δ 2.31 (q, 2H, J = 7.0 Hz, CH2), 3.68 (t, 2H, J = 7.0 Hz, CH2), 3.86 (s, 3H, OCH3), 3.93 (s, 3H, OCH3), 3.96 (s, 3H, OCH3), 4.96-5.03 (m, 2H, =CH2), 5.60-5.77 (m, 1 H, =CH), 6.54 (d, 1 H, J = 2.5 Hz, HAr), 6.99 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.04 (d, 1 H, J = 2.5 Hz, HAr), 7.56 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 8.72 (s, 1 H, HAr). • 1 C RMN (62.90 MHz, CDCI3): δ 34.4, 55.2, 55.5, 56.0, 73.6, 99.6, 100.4, 111.8,• 1 H NMR (250 MHz, CDCI 3 ): δ 2.31 (q, 2H, J = 7.0 Hz, CH 2 ), 3.68 (t, 2H, J = 7.0 Hz, CH 2 ), 3.86 (s, 3H, OCH 3 ), 3.93 (s, 3H, OCH 3 ), 3.96 (s, 3H, OCH 3 ), 4.96-5.03 (m, 2H, = CH 2 ), 5.60-5.77 (m, 1 H, = CH), 6.54 (d, 1 H, J = 2.5 Hz, H Ar ), 6.99 (d, 2H, J = 8.8 Hz, H Ar ), 7.04 (d, 1 H, J = 2.5 Hz, H Ar ), 7.56 (d, 2H, J = 8.8 Hz, H Ar ), 8.72 (s, 1 H, H Ar ). • 1 C NMR (62.90 MHz, CDCI 3 ): δ 34.4, 55.2, 55.5, 56.0, 73.6, 99.6, 100.4, 111.8,
1 13.8 (2), 116.5, 125.3, 127.8, 130.8 (2), 134.7, 152.7, 153.2, 156.9, 159.0, 160.2, 160.6.1 13.8 (2), 116.5, 125.3, 127.8, 130.8 (2), 134.7, 152.7, 153.2, 156.9, 159.0, 160.2, 160.6.
• MS (ionspray): m/z 352 (M+H)+ • MS (ionspray): m / z 352 (M + H) +
• Anal, calculé pour C22H23NO4: C, 72.31 ; H, 6.34; N, 3.83. Trouvé: C, 72.56; H, 6.44; N, 4.02.• Anal, calculated for C22H23NO4: C, 72.31; H, 6.34; N, 3.83. Found: C, 72.56; H, 6.44; N, 4.02.
EXEMPLE 28 :EXAMPLE 28:
1 -[2-(1 ,3-Dioxolan-2-yl)éthyl]-5,7-diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1 ,4-dihydro-4- quinolinone (composé 45)-CRL 8499 et 4-[2-(1,3-Dioxolan-2-yl)éthoxy]-5,7- diméthoxy-3-(4-méthoxyphenyl)quinoline(composé 46)-CRL 8500
a) 1 -[2-(1 ,3-Dioxolan-2-yl)éthyl]-5,7-diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1 ,4-dihydro-4- quinolinone (composé 45)-CRL 84991 - [2- (1, 3-Dioxolan-2-yl) ethyl] -5,7-dimethoxy-3- (4-methoxyphenyl) -1, 4-dihydro-4-quinolinone (compound 45) -CRL 8499 and 4- [2- (1,3-Dioxolan-2-yl) ethoxy] -5,7- dimethoxy-3- (4-methoxyphenyl) quinoline (compound 46) -CRL 8500 a) 1 - [2- (1, 3-Dioxolan-2-yl) ethyl] -5,7-dimethoxy-3- (4-methoxyphenyl) -1, 4-dihydro-4-quinolinone (compound 45) -CRL 8499
Sous atmosphère d'azote, 500 mg (1 ,61 mmol) du composé 33 sont additionnés à 10 ml de Λ/,Λ/-diméthylformamide (DMF) anhydre. A cette suspension sont ajoutés successivement 1 ,67 g de carbonate de potassium anhydre (7,5 eq), puis 0,94 ml de 2- (2-bromoéthyl)-1 ,3-dioxolane (5 eq). Le milieu reactionnel est agité à température ambiante pendant 18 h. Les solvants sont évaporés. Le résidu est repris dans l'acétate d'éthyle et lavé par deux fois par de l'eau. La phase organique obtenue est séchée sur MgSO4, puis évaporée sous pression réduite. Le produit brut est purifié par chromatographie sur colonne de silice (CH2CI2/AcOEt 7:3) pour donner 139 mg (21%) du composé 46 et 450 mg (68%) du dérivé 45.Under a nitrogen atmosphere, 500 mg (1.61 mmol) of compound 33 are added to 10 ml of anhydrous Λ /, Λ / -dimethylformamide (DMF). To this suspension are successively added 1.67 g of anhydrous potassium carbonate (7.5 eq), then 0.94 ml of 2- (2-bromoethyl) -1, 3-dioxolane (5 eq). The reaction medium is stirred at room temperature for 18 h. The solvents are evaporated. The residue is taken up in ethyl acetate and washed twice with water. The organic phase obtained is dried over MgSO 4 , then evaporated under reduced pressure. The crude product is purified by chromatography on a silica column (CH 2 CI 2 / AcOEt 7: 3) to give 139 mg (21%) of compound 46 and 450 mg (68%) of derivative 45.
• PF : 141-142°C• PF: 141-142 ° C
• IR (KBr): v cm"1 • 1 H RMN (250 MHz, CDCl3): δ 2.20-2.28 (m, 2H, CH2), 3.81 (s, 3H, OCH3), 3.90 (s,• IR (KBr): v cm "1 • 1 H NMR (250 MHz, CDCl 3 ): δ 2.20-2.28 (m, 2H, CH 2 ), 3.81 (s, 3H, OCH 3 ), 3.90 (s,
3H, OCH3), 3.93 (s, 3H, OCH3), 3.85-4.05 (m, 4H, CH2), 4.18 (t, 2H, J = 7.5 Hz, CH2), 4.97 (t, 1 H, J = 3.8 Hz, CH), 6.34 (d, 1 H, J = 2.2 Hz, HAr), 6.42 (d, 1 H, J = 2.2 Hz, HAr), 6.90 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.48 (s, 1 H, =CH), 7.58 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr).3H, OCH 3 ), 3.93 (s, 3H, OCH 3 ), 3.85-4.05 (m, 4H, CH 2 ), 4.18 (t, 2H, J = 7.5 Hz, CH 2 ), 4.97 (t, 1 H, J = 3.8 Hz, CH), 6.34 (d, 1 H, J = 2.2 Hz, H Ar ), 6.42 (d, 1 H, J = 2.2 Hz, H Ar ), 6.90 (d, 2H, J = 8.8 Hz , H Ar ), 7.48 (s, 1 H, = CH), 7.58 (d, 2H, J = 8.8 Hz, H Ar ).
• 13C RMN (62.90 MHz, CDCI3): δ 31.7, 48.4, 55.2, 55.3, 56.1 , 65.1 (2), 89.6, 94.3, 101.6, 112.8, 113.3 (2), 123.4, 128.1 , 129.9 (2), 139.5, 142.9, 158.5, 162.6, 163.0,• 13 C RMN (62.90 MHz, CDCI 3 ): δ 31.7, 48.4, 55.2, 55.3, 56.1, 65.1 (2), 89.6, 94.3, 101.6, 112.8, 113.3 (2), 123.4, 128.1, 129.9 (2), 139.5, 142.9, 158.5, 162.6, 163.0,
175.6.175.6.
• MS (ionspray): m/z 412 (M+H)+ • MS (ionspray): m / z 412 (M + H) +
• Anal, calculé pour C-23H25NO6: C, 67.14; H, 6.12; N, 3.40. Trouvé: C, 67.41 ; H, 5.95; N, 3.17.• Anal, calculated for C-23H25NO 6 : C, 67.14; H, 6.12; N, 3.40. Found: C, 67.41; H, 5.95; N, 3.17.
b) 4-[2-(1 ,3-Dioxolan-2-yl)éthoxy]-5,7-diméthoxy-3-(4-méthoxyphenyl)quinoline (composé 46)-CRL 8500
b) 4- [2- (1, 3-Dioxolan-2-yl) ethoxy] -5,7-dimethoxy-3- (4-methoxyphenyl) quinoline (compound 46) -CRL 8500
• huile• oil
• IR (KBr): v 1616, 1568, 1514 cm"1 • IR (KBr): v 1616, 1568, 1514 cm "1
• 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): δ 1.91 (q, 2H, J = 7.0 Hz, CH2), 3.73-3.88 (m, 6H, CH2), 3.85 (s, 3H, OCH3), 3.93 (s, 3H, OCH3), 3.96 (s, 3H, OCH3), 4.84 (t, 1H, J = 4.7 Hz,• 1 H NMR (250 MHz, CDCI 3 ): δ 1.91 (q, 2H, J = 7.0 Hz, CH 2 ), 3.73-3.88 (m, 6H, CH 2 ), 3.85 (s, 3H, OCH 3 ), 3.93 (s, 3H, OCH 3 ), 3.96 (s, 3H, OCH 3 ), 4.84 (t, 1H, J = 4.7 Hz,
CH), 6.54 (d, 1 H, J = 2.5 Hz, HAr), 6.98 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.05 (d, 1 H, J = 2.5 Hz, HAr), 7.54 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 8.71 (s, 1H, HAr).CH), 6.54 (d, 1 H, J = 2.5 Hz, H Ar ), 6.98 (d, 2H, J = 8.8 Hz, H Ar ), 7.05 (d, 1 H, J = 2.5 Hz, H Ar ), 7.54 (d, 2H, J = 8.8 Hz, H Ar ), 8.71 (s, 1H, H Ar ).
• 13C RMN (62.90 MHz, CDCI3): δ 34.5, 55.2, 55.5, 56.0, 64.7 (2), 70.3, 99.2, 100.3, 102.0, 111.8, 113.8 (2), 125.4, 127.7, 130.8 (2), 152.6, 153.1 , 156.9, 159.0, 160.2, 160.7.• 13 C RMN (62.90 MHz, CDCI 3 ): δ 34.5, 55.2, 55.5, 56.0, 64.7 (2), 70.3, 99.2, 100.3, 102.0, 111.8, 113.8 (2), 125.4, 127.7, 130.8 (2), 152.6, 153.1, 156.9, 159.0, 160.2, 160.7.
• MS (ionspray): m/z 412 (M+H)+ • MS (ionspray): m / z 412 (M + H) +
• Anal, calculé pour C-23H25NO6: C, 67.14; H, 6.12; N, 3.40. Trouvé: C, 66.81 ; H, 6.30; N, 3.62.• Anal, calculated for C-23H25NO 6 : C, 67.14; H, 6.12; N, 3.40. Found: C, 66.81; H, 6.30; N, 3.62.
EXEMPLE 29 :EXAMPLE 29:
Λ ,Λ/-Diéthyl-2-[5,7-diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-oxo-1,4-dihydro-1- quinolinyljacétamide (composé 47) - CRL 8349Λ, Λ / -Diethyl-2- [5,7-dimethoxy-3- (4-methoxyphenyl) -4-oxo-1,4-dihydro-1- quinolinyljacetamide (compound 47) - CRL 8349
Sous atmosphère d'azote, 1 ,0 g (3,21 mmol) de composé 33 est solubilisé dans 30 ml de Λ/,Λ/-diméthylformamide (DMF) anhydre. 115 mg (1 ,5 eq) d'hydrure de sodium, préalablement lavés dans de l'éther de pétrole, sont additionnés par petites portions au milieu reactionnel (réaction exothermique). Le 2-chloro-Λ/,Λ/-diéthylacétamide (0,88 ml, 2 eq) diluée dans 5 ml de Λ/,Λ/-diméthylformamide (DMF) anhydre est ajouté au milieu. La réaction est chauffée pendant 3 h à 90°C. Après refroidissement, de l'eau est versée sur le mélange reactionnel qui est extrait ensuite par de l'acétate d'éthyle (deux fois). La phase organique est séchée sur MgS04, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu
obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (CH2CI2/AcOEt 7:3) pour donner 1 ,17 g (86%) du composé 47.Under a nitrogen atmosphere, 1.0 g (3.21 mmol) of compound 33 is dissolved in 30 ml of anhydrous Λ /, Λ / -dimethylformamide (DMF). 115 mg (1.5 eq) of sodium hydride, previously washed in petroleum ether, are added in small portions to the reaction medium (exothermic reaction). The 2-chloro-Λ /, Λ / -diethylacetamide (0.88 ml, 2 eq) diluted in 5 ml of anhydrous Λ /, Λ / -dimethylformamide (DMF) is added to the medium. The reaction is heated for 3 h at 90 ° C. After cooling, water is poured onto the reaction mixture which is then extracted with ethyl acetate (twice). The organic phase is dried over MgSO 4 , then evaporated under reduced pressure. The residue obtained is purified by chromatography on a silica column (CH 2 CI 2 / AcOEt 7: 3) to give 1.17 g (86%) of compound 47.
• PF : 245-246°C (lavage EtOH)• PF: 245-246 ° C (EtOH wash)
• IR (KBr): v 1655, 1630, 1613, 1581 cm"1 • 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): δ 1.15 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH3), 1.27 (t, 3H, J = 7.2 Hz,• IR (KBr): v 1655, 1630, 1613, 1581 cm "1 • 1 H NMR (250 MHz, CDCI 3 ): δ 1.15 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH 3 ), 1.27 (t, 3H , J = 7.2 Hz,
CH3), 3.40-3.45 (m, 4H, CH2), 3,81 (s, 3H, OCH3), 3.83 (s, 3H, OCH3), 3.92 (s, 3H,CH 3 ), 3.40-3.45 (m, 4H, CH 2 ), 3.81 (s, 3H, OCH 3 ), 3.83 (s, 3H, OCH 3 ), 3.92 (s, 3H,
OCH3), 4.70 (s, 2H, NCH2CO), 5.98 (d, 1H, J = 2.0 Hz, HAr), 6.32 (d, 1H, J = 2.0 Hz, HAr), 6.88 (d, 2H, J = 8.5 Hz, HAr), 7.34 (s, 1 H, =CH), 7.56 (d, 2H, J = 8.5 Hz, HAr).OCH 3 ), 4.70 (s, 2H, NCH 2 CO), 5.98 (d, 1H, J = 2.0 Hz, H Ar ), 6.32 (d, 1H, J = 2.0 Hz, H Ar ), 6.88 (d, 2H , J = 8.5 Hz, H Ar ), 7.34 (s, 1 H, = CH), 7.56 (d, 2H, J = 8.5 Hz, H Ar ).
• 13C RMN (62.90 MHz, CDCI3): δ 13.0, 14.4, 40.9, 41.5, 54.8, 55.1 , 55.2, 56.1 , 89.8, 94.3, 1 12.5, 113.2 (2), 123.2, 128.0, 130.0 (2), 140.3, 143.8, 158.4, 162.3, 162.8,• 13 C RMN (62.90 MHz, CDCI 3 ): δ 13.0, 14.4, 40.9, 41.5, 54.8, 55.1, 55.2, 56.1, 89.8, 94.3, 1 12.5, 113.2 (2), 123.2, 128.0, 130.0 (2), 140.3, 143.8, 158.4, 162.3, 162.8,
164.8, 175.8.164.8, 175.8.
• MS (ionspray): m/z 425 (M+H)+ • MS (ionspray): m / z 425 (M + H) +
• Anal, calculé pour C24H28N2O5: C, 67.91 ; H, 6.65; N, 6.60. Trouvé: C, 68.14; H, 6.80; N, 6.45.• Anal, calculated for C24H28N 2 O 5 : C, 67.91; H, 6.65; N, 6.60. Found: C, 68.14; H, 6.80; N, 6.45.
EXEMPLE 30 :EXAMPLE 30:
2-[5,7-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-oxo1,4-dihydro-1-quinolinyl]acétate d'éthyle (composé 48) - CRL 8360 et 2-{[5,7-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4- quinolinyl]oxy}acétate d'éthyle (composé 49)-CRL 8502 a) 2-[5,7-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-oxo1 ,4-dihydro-1 -quinolinyl]acétate d'éthyle (composé 48) -CRL 83602- [5,7-Dimethoxy-3- (4-methoxyphenyl) -4-oxo1,4-dihydro-1-quinolinyl] ethyl acetate (compound 48) - CRL 8360 and 2 - {[5,7-Dimethoxy -3- (4-methoxyphenyl) -4- quinolinyl] oxy} ethyl acetate (compound 49) -CRL 8502 a) 2- [5,7-Dimethoxy-3- (4-methoxyphenyl) -4-oxo1, 4 -dihydro-1 -quinolinyl] ethyl acetate (compound 48) -CRL 8360
Sous atmosphère d'azote, 150 mg (0,48 mmol) de composé 33 sont solubilisés dans 10 ml de Λ/,Λ/-diméthylformamide (DMF) anhydre. 173 mg (1 ,5 eq) d'hydrure de sodium, préalablement lavés dans de l'éther de pétrole, sont additionnés par petites portions au milieu reactionnel (réaction exothermique). Une solution de bromoacétate d'éthyle (0,1 1 ml, 2 eq) est ajoutée au milieu. La réaction est chauffée pendant 2,5 h à 90°C. Après refroidissement, de l'eau est versée sur le mélange reactionnel qui est ensuite agité pendant 15 min. La solution est extraite par de l'acétate d'éthyle (deux fois). La phase organique est séchée sur MgSO4, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu
est purifié par chromatographie sur colonne de silice (CH2CI2/AcOEt 7:3) pour donner et19 mg (10%) du composé 49 et 120 mg (63%) de dérivé 48.Under a nitrogen atmosphere, 150 mg (0.48 mmol) of compound 33 are dissolved in 10 ml of anhydrous Λ /, Λ / -dimethylformamide (DMF). 173 mg (1.5 eq) of sodium hydride, previously washed in petroleum ether, are added in small portions to the reaction medium (exothermic reaction). A solution of ethyl bromoacetate (0.1 1 ml, 2 eq) is added to the medium. The reaction is heated for 2.5 h at 90 ° C. After cooling, water is poured onto the reaction mixture which is then stirred for 15 min. The solution is extracted with ethyl acetate (twice). The organic phase is dried over MgSO 4 , then evaporated under reduced pressure. The residue obtained is purified by chromatography on a silica column (CH 2 CI 2 / AcOEt 7: 3) to give et19 mg (10%) of compound 49 and 120 mg (63%) of derivative 48.
• PF : 238-239°C (AcOEt/EP)• PF: 238-239 ° C (AcOEt / EP)
• IR (KBr): v 1747,1635, 1614, 1582 cm-1 • 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): δ 1.25 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH2CH3), 3.81 (s, 3H, OCH3),• IR (KBr): v 1747.1635, 1614, 1582 cm- 1 • 1 H NMR (250 MHz, CDCI 3 ): δ 1.25 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH 2 CH 3 ), 3.81 (s , 3H, OCH 3 ),
3.87 (s, 3H, OCH3), 3.94 (s, 3H, OCH3), 4.26 (q, 2H, J = 7.2 Hz, CH2CH3), 4.66 (s, 2H, CH2CO), 6.07 (d, 1 H, J = 2.0 Hz, HAr), 6.36 (d, 1 H, J = 2.0 Hz, HAr), 6.89 (d, 2H, J = 8.5 Hz, HAr), 7.38 (s, 1 H, =CH), 7.56 (d, 2H, J = 8.5 Hz, HAr).3.87 (s, 3H, OCH 3 ), 3.94 (s, 3H, OCH 3 ), 4.26 (q, 2H, J = 7.2 Hz, CH 2 CH 3 ), 4.66 (s, 2H, CH 2 CO), 6.07 ( d, 1 H, J = 2.0 Hz, H Ar ), 6.36 (d, 1 H, J = 2.0 Hz, H Ar ), 6.89 (d, 2H, J = 8.5 Hz, H Ar ), 7.38 (s, 1 H, = CH), 7.56 (d, 2H, J = 8.5 Hz, H Ar ).
• 1 3C RMN (62.90 MHz, CDCI3): δ 14.1 , 55.0, 55.2, 55.3, 56.2, 62.2, 89.4, 94.4, 1 12.5, 1 13.4 (2), 124.0, 127.7, 130.1 (2), 139.8, 143.6, 158.7, 162.8, 163.2, 167.4,• 1 3 C NMR (62.90 MHz, CDCI 3 ): δ 14.1, 55.0, 55.2, 55.3, 56.2, 62.2, 89.4, 94.4, 1 12.5, 1 13.4 (2), 124.0, 127.7, 130.1 (2), 139.8, 143.6, 158.7, 162.8, 163.2, 167.4,
175.9.175.9.
• MS (ionspray): m/z 398 (M+H)+ • MS (ionspray): m / z 398 (M + H) +
• Anal, calculé pour C-22H23NO6: C, 66.49; H, 5.83; N, 3.52. Trouvé: C, 66.23; H, 6.96; N, 3.75.• Anal, calculated for C-22H23NO6: C, 66.49; H, 5.83; N, 3.52. Found: C, 66.23; H, 6.96; N, 3.75.
b) 2-{[5,7-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-quinolinyl]oxy}acétate d'éthyle (composé 49)-CRL 8502b) 2 - {[5,7-Dimethoxy-3- (4-methoxyphenyl) -4-quinolinyl] oxy} ethyl acetate (compound 49) -CRL 8502
• huile • IR (KBr): v 1739, 1617, 1569, 1514 cm"1 • oil • IR (KBr): v 1739, 1617, 1569, 1514 cm "1
• 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): δ 1.26 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH2CH3), 3.86 (s, 3H, OCH3),• 1 H NMR (250 MHz, CDCI 3 ): δ 1.26 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH 2 CH 3 ), 3.86 (s, 3H, OCH3),
3.92 (s, 3H, OCH3), 3.94 (s, 3H, OCH3), 4.20 (q, 2H, J = 7.2 Hz, CH2CH3), 4.21 (s, 2H, CH2CO), 6.56 (d, 1 H, J = 2.2 Hz, HA.), 6.99 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, HA.), 7.06 (d, 2H, J = 2.2 Hz, HAT), 7.61 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HA. ), 8.74 (s, 1 H, =CH). • 1 3C RMN (62.90 MHz, CDCI3): δ 14.3, 55.4, 55.7, 56.2, 61.1 , 68.3, 99.6, 100.6,3.92 (s, 3H, OCH 3 ), 3.94 (s, 3H, OCH 3 ), 4.20 (q, 2H, J = 7.2 Hz, CH 2 CH 3 ), 4.21 (s, 2H, CH 2 CO), 6.56 ( d, 1 H, J = 2.2 Hz, HA . ), 6.99 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, HA . ), 7.06 (d, 2H, J = 2.2 Hz, HA T ), 7.61 (d, 2H , J = 8.8 Hz, HA.), 8.74 (s, 1 H, = CH). • 1 3 C NMR (62.90 MHz, CDCI 3 ): δ 14.3, 55.4, 55.7, 56.2, 61.1, 68.3, 99.6, 100.6,
111.3, 114.2 (2), 125.1 , 126.9, 130.9 (2), 152.8, 153.4, 156.8, 158.9, 159.4, 161.0, 168.5.111.3, 114.2 (2), 125.1, 126.9, 130.9 (2), 152.8, 153.4, 156.8, 158.9, 159.4, 161.0, 168.5.
• MS (ionspray): m/z 398 (M+H)+ • MS (ionspray): m / z 398 (M + H) +
• Anal, calculé pour C-22H23NO6: C, 66.49; H, 5.83; N, 3.52. Trouvé: C, 66.55; H, 5.72; N, 3.46.
EXEMPLE 31 :• Anal, calculated for C-22H23NO6: C, 66.49; H, 5.83; N, 3.52. Found: C, 66.55; H, 5.72; N, 3.46. EXAMPLE 31:
[5,7-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-oxo-1,4-dihydro-1-quinolinyl]acétonitrile (composé 50)- CRL 8372 et {[5,7-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-2- quinolinyl]oxy}acétonitrile (composé 51)-CRL 8503 a) [5,7-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-oxo-1,4-dihydro-1-quinolinyl]acétonitrile (composé 50)- CRL 8372[5,7-Dimethoxy-3- (4-methoxyphenyl) -4-oxo-1,4-dihydro-1-quinolinyl] acetonitrile (compound 50) - CRL 8372 and {[5,7-Dimethoxy-3- (4 -methoxyphenyl) -2- quinolinyl] oxy} acetonitrile (compound 51) -CRL 8503 a) [5,7-Dimethoxy-3- (4-methoxyphenyl) -4-oxo-1,4-dihydro-1-quinolinyl] acetonitrile (compound 50) - CRL 8372
Sous atmosphère d'azote, 200 mg (0,64 mmol) du composé 33 sont solubilisés dans 15 ml de A/,A/-diméthylformamide (DMF) anhydre. A cette solution sont ajoutés successivement 665 mg de carbonate de potassium anhydre (7,5 eq), puis 0,13 ml de bromoacétonitrile (3 eq). La réaction est agitée à température ambiante pendant 18 h. Le carbonate de potassium est éliminé par filtration et les solvants sont évaporés. Le résidu est repris dans l'acétate d'éthyle et lavé par deux fois par de l'eau. La phase organique obtenue est séchée sur MgSO , puis évaporée sous pression réduite. Le solide brut est recristallisé dans le methanol pour donner 27 mg (12%) du composé 51 et 140 mg (62%) du dérivé 50.Under a nitrogen atmosphere, 200 mg (0.64 mmol) of compound 33 are dissolved in 15 ml of anhydrous A /, A / -dimethylformamide (DMF). To this solution are successively added 665 mg of anhydrous potassium carbonate (7.5 eq), then 0.13 ml of bromoacetonitrile (3 eq). The reaction is stirred at room temperature for 18 h. The potassium carbonate is removed by filtration and the solvents are evaporated. The residue is taken up in ethyl acetate and washed twice with water. The organic phase obtained is dried over MgSO, then evaporated under reduced pressure. The crude solid is recrystallized from methanol to give 27 mg (12%) of compound 51 and 140 mg (62%) of derivative 50.
• PF : 256-257°C (EtOH)• MP: 256-257 ° C (EtOH)
• IR (KBr): v 2216, 1660, 1607 cm"1 • 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): δ 3.82 (s, 3H, OCH3), 3.96 (s, 6H, OCH3), 4.83 (s, 2H,• IR (KBr): v 2216, 1660, 1607 cm "1 • 1 H NMR (250 MHz, CDCI 3 ): δ 3.82 (s, 3H, OCH 3 ), 3.96 (s, 6H, OCH 3 ), 4.83 ( s, 2H,
CH2), 6.24 (d, 1 H, J = 2.0 Hz, HAr), 6.43 (d, 1 H, J = 2.0 Hz, HAr), 6.91 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAT), 7.34 (s, 1 H, =CH), 7.51 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HA.).CH 2 ), 6.24 (d, 1 H, J = 2.0 Hz, H Ar ), 6.43 (d, 1 H, J = 2.0 Hz, H Ar ), 6.91 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HA T ) , 7.34 (s, 1 H, = CH), 7.51 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HA . ).
• 13C RMN (62.90 MHz, DMSO-d6): δ 39.4, 55.1 , 55.8, 56.0, 90.7, 94.8, 1 1 1.5, 1 13.1 (2), 115.9, 122.5, 127.6, 129.7 (2), 139.8, 142.5, 158.2, 162.3, 162.5, 174.2. • MS (ionspray): m/z 351 (M+H)+ • 13 C NMR (62.90 MHz, DMSO-d 6 ): δ 39.4, 55.1, 55.8, 56.0, 90.7, 94.8, 1 1 1.5, 1 13.1 (2), 115.9, 122.5, 127.6, 129.7 (2), 139.8, 142.5, 158.2, 162.3, 162.5, 174.2. • MS (ionspray): m / z 351 (M + H) +
• Anal, calculé pour C20H18N2O4: C, 68.56; H, 5.18; N, 8.00. Trouvé: C, 68.67; H, 5.03; N, 7.78.
b) {[5,7-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-2-quinolinyl]oxy}acetonitrile (composé 51)-CRL 8503• Anal, calculated for C20H18N2O4: C, 68.56; H, 5.18; N, 8.00. Found: C, 68.67; H, 5.03; N, 7.78. b) {[5,7-Dimethoxy-3- (4-methoxyphenyl) -2-quinolinyl] oxy} acetonitrile (compound 51) -CRL 8503
• huile • oil
• IR (KBr): v 1616, 1572, 1516 cm"1 • IR (KBr): v 1616, 1572, 1516 cm "1
• 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): δ 3.88 (s, 3H, OCH3), 3.96 (s, 3H, OCH3), 4.03 (s, 3H, OCH3), 4.39 (s, 2H, OCH2), 6.63 (d, 1H, J = 2.0 Hz, HAr), 7.04 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HA.), 7.09 (d, 1 H, J = 2.0 Hz, HAr), 7.55 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HA.), 8.77 (s, 1 H, HA.). • 1 3C RMN (62.90 MHz, CDCI3): δ• 1 H NMR (250 MHz, CDCI 3 ): δ 3.88 (s, 3H, OCH 3 ), 3.96 (s, 3H, OCH 3 ), 4.03 (s, 3H, OCH 3 ), 4.39 (s, 2H, OCH 2 ), 6.63 (d, 1H, J = 2.0 Hz, H Ar ), 7.04 (d, 2H, J = 8.8 Hz, H A. ), 7.09 (d, 1 H, J = 2.0 Hz, H Ar ), 7.55 (d, 2H, J = 8.8 Hz, H A. ), 8.77 (s, 1 H, H A. ). • 1 3 C NMR (62.90 MHz, CDCI 3 ): δ
• MS (ionspray): m/z 351 (M+H)+ • MS (ionspray): m / z 351 (M + H) +
• Anal, calculé pour C20H18N2O4: C, 68.56; H, 5.18; N, 8.00. Trouvé: C, 68.79; H, 4.95; N, 7.78.• Anal, calculated for C20H18N2O4: C, 68.56; H, 5.18; N, 8.00. Found: C, 68.79; H, 4.95; N, 7.78.
EXEMPLE 32 :EXAMPLE 32:
/V-[3-(Diméthylamino)propyl]-5,7-diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1,4-dihydro-4- quinolinone (composé 52) - CRL 8357 et Λ/-{2-[5,7-Diméthoxy-3-(4- méthoxyphényl)-4-quinolyl]oxy}propyl-Λ/,Λ/-diméthylamine (composé 53)-CRL 8504 a) Λ/-[3-(Diméthylamino)propyl]-5,7-diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1,4-dihydro-4- quinolinone (composé 52) - CRL 8357/ V- [3- (Dimethylamino) propyl] -5,7-dimethoxy-3- (4-methoxyphenyl) -1,4-dihydro-4-quinolinone (compound 52) - CRL 8357 and Λ / - {2- [ 5,7-Dimethoxy-3- (4-methoxyphenyl) -4-quinolyl] oxy} propyl-Λ /, Λ / -dimethylamine (compound 53) -CRL 8504 a) Λ / - [3- (Dimethylamino) propyl] - 5,7-dimethoxy-3- (4-methoxyphenyl) -1,4-dihydro-4-quinolinone (compound 52) - CRL 8357
Sous atmosphère d'azote, 300 mg (0,96 mmol) du composé 33 sont solubilisés dansUnder a nitrogen atmosphere, 300 mg (0.96 mmol) of compound 33 are dissolved in
20 ml de Λ/,Λ/-diméthylformamide (DMF) anhydre. 35 mg d'hydrure de sodium (1 ,5 eq), préalablement lavés dans de l'éther de pétrole, sont additionnés par petites portions au milieu reactionnel (réaction exothermique). Le chlorure de 3-diméthylaminopropyle (234 mg, 2 eq) dissous dans 5 ml de Λ/,Λ/-diméthylformamide (DMF) anhydre est ajouté au
milieu reactionnel. La réaction est chauffée pendant 2 h à 90°C. Après refroidissement, le solvant est évaporé. Le résidu est repris dans le CH2CI2 et l'eau. Après extraction, la phase organique est séchée sur MgSO4, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (Et2O/MeOH 8:2, puis CH2CI2/MeOH 9:1 ) pour donner 50 mg (13%) du composé 53 et 191 mg (50%) du dérivé20 ml of anhydrous Λ /, Λ / -dimethylformamide (DMF). 35 mg of sodium hydride (1.5 eq), previously washed in petroleum ether, are added in small portions to the reaction medium (exothermic reaction). The 3-dimethylaminopropyl chloride (234 mg, 2 eq) dissolved in 5 ml of anhydrous Λ /, Λ / -dimethylformamide (DMF) is added to the reaction medium. The reaction is heated for 2 h at 90 ° C. After cooling, the solvent is evaporated. The residue is taken up in CH 2 CI 2 and water. After extraction, the organic phase is dried over MgSO 4 , then evaporated under reduced pressure. The residue obtained is purified by chromatography on a silica column (Et 2 O / MeOH 8: 2, then CH 2 CI 2 / MeOH 9: 1) to give 50 mg (13%) of compound 53 and 191 mg (50%) derivative
52.52.
• huile• oil
• IR (KBr): v 1636, 1609, 1594, 1514 cm-1 • IR (KBr): v 1636, 1609, 1594, 1514 cm- 1
• 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): δ 1.91-1.97 (m, 2H, CH2), 2.18 (s, 6H, CH3), 2.25 (t, 2H, J = 7.2 Hz, CH2), 3.78 (s, 3H, OCH3), 3.86 (s, 3H, OCH3), 3.90 (s, 3H, OCH3),• 1 H NMR (250 MHz, CDCI 3 ): δ 1.91-1.97 (m, 2H, CH 2 ), 2.18 (s, 6H, CH 3 ), 2.25 (t, 2H, J = 7.2 Hz, CH 2 ), 3.78 (s, 3H, OCH 3 ), 3.86 (s, 3H, OCH 3 ), 3.90 (s, 3H, OCH 3 ),
4.07 (t, 2H, J = 7.2 Hz, CH2), 6.31 (d, 1 H, J = 2.0 Hz, HAr), 6.34 (d, 1 H, J = 2.0 Hz, HAT), 6.87 (d, 2H, J = 8.5 Hz, HA.), 7.52 (s, 1 H, =CH), 7.55 (d, 2H, J = 8.5 Hz, HAr).4.07 (t, 2H, J = 7.2 Hz, CH 2 ), 6.31 (d, 1 H, J = 2.0 Hz, H Ar ), 6.34 (d, 1 H, J = 2.0 Hz, H AT ), 6.87 (d , 2H, J = 8.5 Hz, H A. ), 7.52 (s, 1 H, = CH), 7.55 (d, 2H, J = 8.5 Hz, H Ar ).
• 3C RMN (62.90 MHz, CDCI3): δ 25.7, 45.0 (2), 51.0, 55.0, 55.2, 55.4, 55.9, 89.7, 94.0, 112.7, 113.4 (2), 122.8, 128.0, 129.8 (2), 139.9, 142.9, 158.2, 162.3, 162.7, 175.5.• 3 C NMR (62.90 MHz, CDCI 3 ): δ 25.7, 45.0 (2), 51.0, 55.0, 55.2, 55.4, 55.9, 89.7, 94.0, 112.7, 113.4 (2), 122.8, 128.0, 129.8 (2), 139.9, 142.9, 158.2, 162.3, 162.7, 175.5.
• MS: m/z 397 (M+H)+ • MS: m / z 397 (M + H) +
• Anal, calculé pour C-23H28N2O4: C, 69.68; H, 7.12; N, 7.07. Trouvé: C, 70.14; H, 6.90; N, 7.21.• Anal, calculated for C-23H28N2O4: C, 69.68; H, 7.12; N, 7.07. Found: C, 70.14; H, 6.90; N, 7.21.
b) Λ/-{2-[5,7-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-quinolyl]oxy}propyl-Λ/,Λ/- diméthylamine (composé 53)-CRL8504b) Λ / - {2- [5,7-Dimethoxy-3- (4-methoxyphenyl) -4-quinolyl] oxy} propyl-Λ /, Λ / - dimethylamine (compound 53) -CRL8504
• huile• oil
• IR (KBr): v 1617, 1568, 15141246 cm"1 • 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): δ 1.85-1.91 (m, 2H, CH2), 2.36 (s, 6H, CH3), 2.45 (t, 2H, J = 7.0 Hz, CH2), 3.71 (t, 2H, J = 7.0 Hz, CH2), 3,86 (s, 3H, OCH3), 3.93 (s, 3H,• IR (KBr): v 1617, 1568, 15141246 cm "1 • 1 H NMR (250 MHz, CDCI 3 ): δ 1.85-1.91 (m, 2H, CH 2 ), 2.36 (s, 6H, CH 3 ), 2.45 (t, 2H, J = 7.0 Hz, CH 2 ), 3.71 (t, 2H, J = 7.0 Hz, CH 2 ), 3.86 (s, 3H, OCH3), 3.93 (s, 3H,
OCH3), 3.97 (s, 3H, OCH3), 6.56 (d, 1H, J = 2.2 Hz, HA.).6.99 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HA.), 7.05 (d, 1H, J = 2.2 Hz, HA.), 7.50 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HA.), 8.70 (s, 1H, HAr).
• 13C RMN (62.90 MHz, CDCI3): δ 26.6, 44.1 (2), 55.5, 55.7, 56.3, 56.4, 72.4, 99.6, 100.7, 111.6, 114.0 (2), 125.6, 127.9, 131.2 (2), 153.0,. 153.2, 156.7, 158.9, 159.9, 160.9.OCH3), 3.97 (s, 3H, OCH3), 6.56 (d, 1H, J = 2.2 Hz, H A. ). 6.99 (d, 2H, J = 8.8 Hz, H A. ), 7.05 (d, 1H, J = 2.2 Hz, H A. ), 7.50 (d, 2H, J = 8.8 Hz, H A. ), 8.70 (s, 1H, H Ar ). • 13 C RMN (62.90 MHz, CDCI 3 ): δ 26.6, 44.1 (2), 55.5, 55.7, 56.3, 56.4, 72.4, 99.6, 100.7, 111.6, 114.0 (2), 125.6, 127.9, 131.2 (2), 153.0 ,. 153.2, 156.7, 158.9, 159.9, 160.9.
• MS (ionspray): m/z 397 (M+H)+ • Anal, calculé pour C23H28N2O4: C, 69.68; H, 7.12; N, 7.07. Trouvé: C, 69.53; H,• MS (ionspray): m / z 397 (M + H) + • Anal, calculated for C23H28N2O4: C, 69.68; H, 7.12; N, 7.07. Found: C, 69.53; H
6.92; N, 7.16.6.92; N, 7.16.
EXEMPLE 33 : Λ/-[3-(Diméthylamino)éthyl]-5,7-diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1,4-dihydro-4- quinolinone (composé 54) - CRL 8350 et Λ -{2-[5,7-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)- 4-quinolyl]oxy}éthyl-Λt,Λ/-diméthylamine (55)-CRL8505 a) Λ/-[3-(Diméthylamino)éthyl]-5,7-diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1,4-dihydro-4- quinolinone (composé 54) - CRL 8350EXAMPLE 33: Λ / - [3- (Dimethylamino) ethyl] -5,7-dimethoxy-3- (4-methoxyphenyl) -1,4-dihydro-4-quinolinone (compound 54) - CRL 8350 and Λ - {2 - [5,7-Dimethoxy-3- (4-methoxyphenyl) - 4-quinolyl] oxy} ethyl-Λt, Λ / -dimethylamine (55) -CRL8505 a) Λ / - [3- (Dimethylamino) ethyl] -5 , 7-dimethoxy-3- (4-methoxyphenyl) -1,4-dihydro-4-quinolinone (compound 54) - CRL 8350
Sous atmosphère d'azote, 300 mg (0,96 mmol) du composé 33 sont solubilisés dans Under a nitrogen atmosphere, 300 mg (0.96 mmol) of compound 33 are dissolved in
10 ml de Λ/,/V-diméthylformamide (DMF) anhydre. 35 mg d'hydrure de sodium (1 ,5 eq), préalablement lavés dans de l'éther de pétrole, sont additionnés par petites portions au milieu reactionnel (réaction exothermique). Le chlorure de 3-diméthylaminoéthyle (206 mg, 2 eq) dissous dans 5 ml de DMF anhydre est ajouté au milieu reactionnel. La réaction est chauffée pendant 2-3 h à 90°C. Après refroidissement, le solvant est évaporé. Le résidu est repris dans le CH2CI2 et l'eau. Après extraction, la phase organique est séchée sur MgSO4, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice traité par de la triéthylamine (éluant CH2CI2/MeOH 99,5:0,5) pour donner 55 mg (15%) du composé 55 et 221 mg (60%) du dérivé 54.10 ml of anhydrous Λ /, / V-dimethylformamide (DMF). 35 mg of sodium hydride (1.5 eq), previously washed in petroleum ether, are added in small portions to the reaction medium (exothermic reaction). 3-Dimethylaminoethyl chloride (206 mg, 2 eq) dissolved in 5 ml of anhydrous DMF is added to the reaction medium. The reaction is heated for 2-3 h at 90 ° C. After cooling, the solvent is evaporated. The residue is taken up in CH 2 CI 2 and water. After extraction, the organic phase is dried over MgSO 4 , then evaporated under reduced pressure. The residue obtained is purified by chromatography on a column of silica gel treated with triethylamine (eluent CH 2 CI 2 / MeOH 99.5: 0.5) to give 55 mg (15%) of compound 55 and 221 mg (60 %) of the derivative 54.
• PF : 172-173°C (EtOH)• MP: 172-173 ° C (EtOH)
• IR (KBr): v 1637, 1609, 1594, 1514 cm-1 • IR (KBr): v 1637, 1609, 1594, 1514 cm- 1
• H RMN (250 MHz, CDCI3): δ 2.26 (s, 6H, CH3), 2.64 (t, 2H, J = 7.2 Hz, CH2), 3.76 (s, 3H, OCH3), 3.84 (s, 3H, OCH3), 3.89 (s, 3H, OCH3), 4.03 (t, 2H, J = 7.2 Hz, CH2),
6.29 (d, 2H, J = 2.0 Hz, HA.), 6.84 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HA.), 7.40 (s, 1 H, =CH), 7.52 (d,• H NMR (250 MHz, CDCI 3 ): δ 2.26 (s, 6H, CH3), 2.64 (t, 2H, J = 7.2 Hz, CH 2 ), 3.76 (s, 3H, OCH 3 ), 3.84 (s, 3H, OCH 3 ), 3.89 (s, 3H, OCH 3 ), 4.03 (t, 2H, J = 7.2 Hz, CH 2 ), 6.29 (d, 2H, J = 2.0 Hz, H A. ), 6.84 (d, 2H, J = 8.8 Hz, H A. ), 7.40 (s, 1 H, = CH), 7.52 (d,
2H, J = 8.8 Hz, HAT).2H, J = 8.8 Hz, H AT ).
• 13C RMN (62.90 MHz, CDCI3): δ 45.6 (2), 51.9, 55.1 , 55.2, 56.0, 56.8, 89.5, 94.0, 112.7, 113.2 (2), 123.0, 128.0, 129.9 (2), 139.7, 143.0, 158.3, 162.4, 162.9, 175.5. • MS : m/z 383 (M+H)+ • 13 C RMN (62.90 MHz, CDCI 3 ): δ 45.6 (2), 51.9, 55.1, 55.2, 56.0, 56.8, 89.5, 94.0, 112.7, 113.2 (2), 123.0, 128.0, 129.9 (2), 139.7, 143.0, 158.3, 162.4, 162.9, 175.5. • MS: m / z 383 (M + H) +
• Anal, calculé pour C22H26N2O4: C, 69.09; H, 6.85; N, 7.32. Trouvé: C, 68.87; H, 7.01 ; N, 7.49.• Anal, calculated for C22H26N2O4: C, 69.09; H, 6.85; N, 7.32. Found: C, 68.87; H, 7.01; N, 7.49.
b) /V-{2-[5,7-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-quinolyl]oxy}éthyl-Λ.,/V- diméthylamine (55)-CRL8505b) /V-{2-[5,7-Dimethoxy-3-(4-methoxyphenyl)-4-quinolyloqueroxy[ethyl-Λ.,/V- dimethylamine (55) -CRL8505
• PF : 100-101 °C (EtOH)• PF: 100-101 ° C (EtOH)
• IR (KBr): v 1616, 1577, 1566, 1512, 1243 cm"1 • IR (KBr): v 1616, 1577, 1566, 1512, 1243 cm "1
• 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): δ 2.16 (s, 6H, NCH3), 2.46 (t, 2H, J = 6.5 Hz, NCH2), 3.73 (t, 2H, J = 6.5 Hz, OCH2), 3,77 (s, 3H, OCH3), 3.94 (s, 3H, OCH3), 3.97 (s, 3H,• 1 H NMR (250 MHz, CDCI 3 ): δ 2.16 (s, 6H, NCH 3 ), 2.46 (t, 2H, J = 6.5 Hz, NCH 2 ), 3.73 (t, 2H, J = 6.5 Hz, OCH 2 ), 3.77 (s, 3H, OCH3), 3.94 (s, 3H, OCH 3 ), 3.97 (s, 3H,
OCH3), 6.55 (d, 1 H, J = 2.2 Hz, HA.), 6.99 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.05 (d, 1 H, J = 2.2 Hz, HAT), 7.56 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 8.71 (s, 1 H, HA.).OCH 3 ), 6.55 (d, 1 H, J = 2.2 Hz, H A. ), 6.99 (d, 2H, J = 8.8 Hz, H Ar ), 7.05 (d, 1 H, J = 2.2 Hz, H AT ), 7.56 (d, 2H, J = 8.8 Hz, H Ar ), 8.71 (s, 1 H, H A. ).
• 13C RMN (62.90 MHz, CDCI3): δ 45.6 (2), 55.3, 55.5, 56.0, 58.8, 71.7, 99.2, 100.4, 1 11.8, 113.8 (2), 125.4, 127.7, 130.9 (2), 152.8, 153.3, 157.0, 159.1 , 160.5, 160.7. • MS (ionspray): m/z 383 (M+H)+ • 13 C RMN (62.90 MHz, CDCI 3 ): δ 45.6 (2), 55.3, 55.5, 56.0, 58.8, 71.7, 99.2, 100.4, 1 11.8, 113.8 (2), 125.4, 127.7, 130.9 (2), 152.8 , 153.3, 157.0, 159.1, 160.5, 160.7. • MS (ionspray): m / z 383 (M + H) +
• Anal, calculé pour C-22H26N2O4: C, 69.09; H, 6.85; N, 7.32. Trouvé: C, 68.87; H, 6.69; N, 7.47.• Anal, calculated for C-22H26N2O4: C, 69.09; H, 6.85; N, 7.32. Found: C, 68.87; H, 6.69; N, 7.47.
EXEMPLE 34 : 5,8-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1,4-dihydro-4-quinolinone (composé 56) - CRL 8371
EXAMPLE 34 5,8-Dimethoxy-3- (4-methoxyphenyl) -1,4-dihydro-4-quinolinone (compound 56) - CRL 8371
Sous atmosphère d'azote, 400 mg ( 1 ,28 mmol) du composé 29 sont additionnés à 20 ml de Λ/,Λ/-diméthylformamide (DMF) anhydre. A cette suspension sont successivement ajoutés 1 ,33 g de K2CO3 anhydre (7,5 eq), puis 0,24 ml d'iodure de méthyle (3 eq). La réaction est agitée à température ambiante pendant 18 h. Les solvants sont évaporés. Le résidu est repris dans le CH2CI2 et lavé par deux fois par de l'eau. La phase organique obtenue est séchée sur MgSO4, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu brut est purifié sur colonne de silice (éluant: CH CI2 puis AcOEt) pour donner 313 mg (75%) du dérivé 56. • PF : 78-79°C (AcOEt/EP)Under a nitrogen atmosphere, 400 mg (1.28 mmol) of compound 29 are added to 20 ml of anhydrous Λ /, Λ / -dimethylformamide (DMF). To this suspension are successively added 1.33 g of anhydrous K 2 CO 3 (7.5 eq), then 0.24 ml of methyl iodide (3 eq). The reaction is stirred at room temperature for 18 h. The solvents are evaporated. The residue is taken up in CH 2 CI 2 and washed twice with water. The organic phase obtained is dried over MgSO 4 , then evaporated under reduced pressure. The crude residue is purified on a silica column (eluent: CH CI 2 then AcOEt) to give 313 mg (75%) of the derivative 56. • PF: 78-79 ° C (AcOEt / EP)
• IR (KBr): v 1630, 1589, 1568, 1511 cm"1 • IR (KBr): v 1630, 1589, 1568, 1511 cm "1
• 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): δ 3.82 (s, 3H, NCH3), 3.87 (s, 3H, OCH3), 3.90 (s, 3H,• 1 H NMR (250 MHz, CDCI 3 ): δ 3.82 (s, 3H, NCH 3 ), 3.87 (s, 3H, OCH 3 ), 3.90 (s, 3H,
OCH3), 4.04 (s, 3H, OCH3), 6.70 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, HAr), 6.92 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.05 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.40 (s, 1 H, =CH), 7.60 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr). • 13C RMN (62.90 MHz, CDCI3): δ 46.8, 55.3, 56.9, 57.1 , 105.4, 113.5 (2), 114.9,OCH 3 ), 4.04 (s, 3H, OCH3), 6.70 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, H Ar ), 6.92 (d, 2H, J = 8.8 Hz, H Ar ), 7.05 (d, 1 H , J = 8.8 Hz, H Ar ), 7.40 (s, 1 H, = CH), 7.60 (d, 2H, J = 8.8 Hz, H Ar ). • 13 C NMR (62.90 MHz, CDCI 3 ): δ 46.8, 55.3, 56.9, 57.1, 105.4, 113.5 (2), 114.9,
120.0, 123.1 , 127.8, 130.0 (2), 134.5, 143.4, 143.8, 155.1 , 158.6, 176.0.120.0, 123.1, 127.8, 130.0 (2), 134.5, 143.4, 143.8, 155.1, 158.6, 176.0.
• MS (ionspray): m/z 326 (M+H)+ • MS (ionspray): m / z 326 (M + H) +
• Anal, calculé pour CιgHι gNO4: C, 70.14; H, 5.89; N, 4.30. Trouvé: C, 69.85; H, 5.75; N, 4.13.• Anal, calculated for CιgHι gNO 4 : C, 70.14; H, 5.89; N, 4.30. Found: C, 69.85; H, 5.75; N, 4.13.
EXEMPLE 35 : Λ/,/V-Diéthyl-2-[5,8-diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-oxo-1 ,4- dihydro-1-quinolinyl]acétamide (composé 57)-CRL 8380EXAMPLE 35: Λ /, / V-Diethyl-2- [5,8-dimethoxy-3- (4-methoxyphenyl) -4-oxo-1, 4-dihydro-1-quinolinyl] acetamide (compound 57) -CRL 8380
Sous atmosphère d'azote, 300 mg (0,96 mmol) du composé 29 sont solubilisés dans 15 ml de /V,A/-diméthylformamide (DMF) anhydre. 35 mg (1 ,44 mmol, 1 ,5 eq) de NaH, préalablement lavés dans de l'éther de pétrole, sont additionnés par petites portions au milieu reactionnel (réaction exothermique). Le 2-chloro-Λ/,Λ/-diéthylacétamide (2 eq) est ajouté. La réaction est chauffée pendant 3 h à 90°C. Après refroidissement, le solvant
est évaporé. Le résidu est repris dans de l'acétate d'éthyle. La phase organique est' lavée par de l'eau, séchée sur MgSO4, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (CH2CI2/AcOEt 7:3) pour donner 258 mg (63%) du composé 57. « PF : 162-163°C (AcOEt)Under a nitrogen atmosphere, 300 mg (0.96 mmol) of compound 29 are dissolved in 15 ml of anhydrous / V, A / -dimethylformamide (DMF). 35 mg (1.44 mmol, 1.5 eq) of NaH, previously washed in petroleum ether, are added in small portions to the reaction medium (exothermic reaction). 2-chloro-Λ /, Λ / -diethylacetamide (2 eq) is added. The reaction is heated for 3 h at 90 ° C. After cooling, the solvent is evaporated. The residue is taken up in ethyl acetate. The organic phase is' washed with water, dried over MgSO 4 , then evaporated under reduced pressure. The residue obtained is purified by chromatography on a silica column (CH 2 CI 2 / AcOEt 7: 3) to give 258 mg (63%) of compound 57. "MP: 162-163 ° C (AcOEt)
• IR (KBr): v 1653, 1627, 1604, 1570, 1513 cm"1 • IR (KBr): v 1653, 1627, 1604, 1570, 1513 cm "1
• 1H RMN (250 MHz, CDCI3): δ 1.17 (t, 3H, J = 7.0 Hz, CH3), 1.28 (t, 3H, J = 7.0 Hz, CH3), 3.36 (q, 2H, J = 7.0 Hz, CH2), 3.45 (q, 2H, J = 7.0 Hz, CH2), 3,73 (s, 3H, OCH3),• 1 H NMR (250 MHz, CDCI 3 ): δ 1.17 (t, 3H, J = 7.0 Hz, CH 3 ), 1.28 (t, 3H, J = 7.0 Hz, CH 3 ), 3.36 (q, 2H, J = 7.0 Hz, CH 2 ), 3.45 (q, 2H, J = 7.0 Hz, CH 2 ), 3.73 (s, 3H, OCH 3 ),
3.80 (s, 3H, OCH3), 3.88 (s, 3H, OCH3), 5.02 (s, 2H, CH2CO), 6.65 (d, 1H, J = 9.0 Hz, HAr), 6.87 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 6.98 (d, 1H, J = 9.0 Hz, HAr), 7.29 (s, 1H, =CH),3.80 (s, 3H, OCH 3 ), 3.88 (s, 3H, OCH 3 ), 5.02 (s, 2H, CH 2 CO), 6.65 (d, 1H, J = 9.0 Hz, H Ar ), 6.87 (d, 2H, J = 8.8 Hz, H Ar ), 6.98 (d, 1H, J = 9.0 Hz, H Ar ), 7.29 (s, 1H, = CH),
7.61 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr).7.61 (d, 2H, J = 8.8 Hz, H Ar ).
• 13C RMN (62.90 MHz, CDCI3): δ 13.1 , 14.1 , 40.6, 41.1 , 55.2, 57.2, 57.5, 58.5,• 13 C NMR (62.90 MHz, CDCI 3 ): δ 13.1, 14.1, 40.6, 41.1, 55.2, 57.2, 57.5, 58.5,
105.5, 113.3 (2), 114.9, 1 19.9, 123.3, 127.7, 130.1 (2), 134.2, 143.2, 143.6, 155.3,105.5, 113.3 (2), 114.9, 1 19.9, 123.3, 127.7, 130.1 (2), 134.2, 143.2, 143.6, 155.3,
158.6, 166.4, 176.1. • MS (ionspray): m/z 425 (M+H)+ 158.6, 166.4, 176.1. • MS (ionspray): m / z 425 (M + H) +
• Anal, calculé pour C24H2δN2O5: C, 67.91 ; H, 6.65; N, 6.60. Trouvé: C, 68.29; H, 6.78; N, 6.43.• Anal, calculated for C24H2δN 2 O 5 : C, 67.91; H, 6.65; N, 6.60. Found: C, 68.29; H, 6.78; N, 6.43.
EXEMPLE 36 : 2-[5,8-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-oxo-1 ,4-dihydro-1 -quinolinyl]acétate d'éthyle (composé 58) - CRL 8381 et 2-{[5,8-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4- quinolinyl]oxy}acétate d'éthyle (composé 59)-CRL 8506 a) 2-[5,8-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-oxo-1 ,4-dihydro-1 -quinolinyl]acétate d'éthyle (composé 58) - CRL 8381EXAMPLE 36: 2- [5,8-Dimethoxy-3- (4-methoxyphenyl) -4-oxo-1, 4-dihydro-1 -quinolinyl] ethyl acetate (compound 58) - CRL 8381 and 2 - {[ 5,8-Dimethoxy-3- (4-methoxyphenyl) -4-quinolinyl] oxy} ethyl acetate (compound 59) -CRL 8506 a) 2- [5,8-Dimethoxy-3- (4-methoxyphenyl) - 4-oxo-1, 4-dihydro-1 -quinolinyl] ethyl acetate (compound 58) - CRL 8381
Sous atmosphère d'azote, 300 mg (0,96 mmol) du composé 29 sont solubilisés dans 15 ml de Λ/,Λ/-diméthylformamide (DMF) anhydre. A 0°C, 35 mg (1 ,5 eq) de NaH, préalablement lavés dans de l'éther de pétrole, sont additionnés par petites portions à la solution réactionnelle (réaction exothermique). Une solution de bromoacétate d'éthyle (0,22 ml, 2 eq) diluée dans 5 ml de DMF est ajoutée au milieu. La réaction est chauffée pendant 3 h à 90°C. Après refroidissement, de l'eau est versée sur le mélange
reactionnel. La solution réactionnelle est extraite par de l'acétate d'éthyle (deux fois). La phase organique obtenue est séchée sur MgSO4, puis évaporée sous pression réduite.Under a nitrogen atmosphere, 300 mg (0.96 mmol) of compound 29 are dissolved in 15 ml of anhydrous Λ /, Λ / -dimethylformamide (DMF). At 0 ° C, 35 mg (1.5 eq) of NaH, previously washed in petroleum ether, are added in small portions to the reaction solution (exothermic reaction). A solution of ethyl bromoacetate (0.22 ml, 2 eq) diluted in 5 ml of DMF is added to the medium. The reaction is heated for 3 h at 90 ° C. After cooling, water is poured over the mixture reaction. The reaction solution is extracted with ethyl acetate (twice). The organic phase obtained is dried over MgSO 4 , then evaporated under reduced pressure.
Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (CH2CI2/AcOEtThe residue obtained is purified by chromatography on a silica column (CH 2 CI 2 / AcOEt
7:3) pour donner 47 mg (12%) de composé 59 et 212 mg (55%) de dérivé 58. • PF : 1 16-1 17°C (lavage Et2O)7: 3) to give 47 mg (12%) of compound 59 and 212 mg (55%) of derivative 58. • PF: 1 16-1 17 ° C (washing And 2 O)
• IR (KBr): v 1752, 1634, 1592, 1572, 1514 cm"1 • IR (KBr): v 1752, 1634, 1592, 1572, 1514 cm "1
• 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): δ 1.28 (t, 3H, J = 7.0 Hz, CH3), 3.77 (s, 3H, OCH3),• 1 H NMR (250 MHz, CDCI 3 ): δ 1.28 (t, 3H, J = 7.0 Hz, CH 3 ), 3.77 (s, 3H, OCH 3 ),
3.81 (s, 3H, OCH3), 3.85 (s, 3H, OCH3), 4.25 (q, 2H, J = 7.0 Hz, CH2), 4.90 (s, 2H, CH2), 6.69 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, HAr), 6.89 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 6.99 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.30 (s, 1 H, =CH), 7.60 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr).3.81 (s, 3H, OCH 3 ), 3.85 (s, 3H, OCH 3 ), 4.25 (q, 2H, J = 7.0 Hz, CH 2 ), 4.90 (s, 2H, CH 2 ), 6.69 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, H Ar ), 6.89 (d, 2H, J = 8.8 Hz, H Ar ), 6.99 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, H Ar ), 7.30 (s, 1 H, = CH), 7.60 (d, 2H, J = 8.8 Hz, H Ar ).
• 13C RMN (62.90 MHz, CDCI3): δ 14.2, 55.2, 56.5, 56.9, 59.1 , 61.4, 105.6, 1 13.4 (2), 1 14.1 , 1 19.7, 123.6, 127.5, 130.0 (2), 133.5, 142.9, 142.9, 155.1 , 158.7, 168.3, 176.1.• 13 C RMN (62.90 MHz, CDCI 3 ): δ 14.2, 55.2, 56.5, 56.9, 59.1, 61.4, 105.6, 1 13.4 (2), 1 14.1, 1 19.7, 123.6, 127.5, 130.0 (2), 133.5, 142.9, 142.9, 155.1, 158.7, 168.3, 176.1.
• MS (ionspray): m/z 398 (M+H)+ • MS (ionspray): m / z 398 (M + H) +
• Anal, calculé pour C-22H23NO6: C, 66.49; H, 5.83; N, 3.52. Trouvé: C, 66.19; H, 5.96; N, 3.72.• Anal, calculated for C-22H23NO 6 : C, 66.49; H, 5.83; N, 3.52. Found: C, 66.19; H, 5.96; N, 3.72.
b) 2-{[5,8-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-quinolinyl]oxy}acétate d'éthyle (composé 59)-CRL8506b) 2 - {[5,8-Dimethoxy-3- (4-methoxyphenyl) -4-quinolinyl] oxy} ethyl acetate (compound 59) -CRL8506
• PF : 90-91 °C (lavage Et2O) • PF: 90-91 ° C (washing And 2 O)
• IR (KBr): v 1763, 161 1 , 1590, 1517 cm"1 • IR (KBr): v 1763, 161 1, 1590, 1517 cm "1
• H RMN (250 MHz, CDCI3): δ 1.24 (t, 3H, J = 7.0 Hz, CH3), 3,86 (s, 3H, OCH3),• H NMR (250 MHz, CDCI 3 ): δ 1.24 (t, 3H, J = 7.0 Hz, CH 3 ), 3.86 (s, 3H, OCH3),
3.90 (s, 3H, OCH3), 4.05 (s, 3H, OCH3), 4.20 (q, 2H, J = 7.0 Hz, CH2), 4.23 (s, 2H, CH2), 6.83 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, HAr), 6.96 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.00 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.63 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 8.88 (s, 1 H, =CH).3.90 (s, 3H, OCH 3 ), 4.05 (s, 3H, OCH 3 ), 4.20 (q, 2H, J = 7.0 Hz, CH 2 ), 4.23 (s, 2H, CH 2 ), 6.83 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, H Ar ), 6.96 (d, 2H, J = 8.8 Hz, H Ar ), 7.00 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, H Ar ), 7.63 (d, 2H, J = 8.8 Hz, H Ar ), 8.88 (s, 1 H, = CH).
• 1 3C RMN (62.90 MHz, CDCI3): δ 14.3, 55.4, 56.2, 56.5, 61.1 , 70.1 , 106.3, 107.3, 1 14.2 (2), 1 16.8, 126.7, 127.6, 131.1 (2), 142.5, 149.2, 149.9, 152.1 , 158.4, 159.6, 168.5.• 1 3 C RMN (62.90 MHz, CDCI 3 ): δ 14.3, 55.4, 56.2, 56.5, 61.1, 70.1, 106.3, 107.3, 1 14.2 (2), 1 16.8, 126.7, 127.6, 131.1 (2), 142.5, 149.2, 149.9, 152.1, 158.4, 159.6, 168.5.
• MS (ionspray): m/z 398 (M+H)+
• Anal, calculé pour C22H23 O6: C, 66.49; H, 5.83; N, 3.52. Trouvé: C, 66.17; H,• MS (ionspray): m / z 398 (M + H) + • Anal, calculated for C22H23 O 6 : C, 66.49; H, 5.83; N, 3.52. Found: C, 66.17; H
6.01 ; N, 3.67.6.01; N, 3.67.
EXEMPLE 37 :EXAMPLE 37:
1-[3-(Diméthylamino)propyl]-5,8-diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1,4-dihydro-4- quinolinone (composé 60)-CRL8507 et Λ -{2-[5,8-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4- quinolyl]oxy}propyl-Λ/,Λ/-diméthylamine (composé 61)-CRL 8508 a) 1 -[3-(Diméthylamino)propyl]-5,8-diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1 ,4-dihydro-4- quinolinone (composé 60)-CRL 85071- [3- (Dimethylamino) propyl] -5,8-dimethoxy-3- (4-methoxyphenyl) -1,4-dihydro-4-quinolinone (compound 60) -CRL8507 and Λ - {2- [5,8 -Dimethoxy-3- (4-methoxyphenyl) -4- quinolyl] oxy} propyl-Λ /, Λ / -dimethylamine (compound 61) -CRL 8508 a) 1 - [3- (Dimethylamino) propyl] -5,8- dimethoxy-3- (4-methoxyphenyl) -1, 4-dihydro-4-quinolinone (compound 60) -CRL 8507
Sous atmosphère d'azote, 300 mg (0,96 mmol) du composé 29 est solubilisé dans 10 ml de /V,Λ/-diméthylformamide (DMF) anhydre. A 0°C, 35 mg (1 ,5 eq) de NaH, préalablement lavés dans de l'éther de pétrole, sont additionnés par petites portions à la solution réactionnelle (réaction exothermique). Le chlorure de 3-diméthylaminopropyle (305 mg, 2 eq) dissous dans 5 ml de Λ/,Λ/-diméthylformamide (DMF) anhydre est ajouté au milieu reactionnel. La réaction est chauffée pendant 3 h à 90°C. Après refroidissement, de l'eau est versée sur le mélange reactionnel. La solution réactionnelle est extraite par de l'acétate d'éthyle (deux fois). La phase organique obtenue est séchée sur MgSO4, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (AcOEt/NH3 95:5 puis 1 % MeOH) pour donner 46 mg (12%) de composé 61 et 283 mg (74%) de dérivé 60.
Under a nitrogen atmosphere, 300 mg (0.96 mmol) of compound 29 is dissolved in 10 ml of anhydrous / V, Λ / -dimethylformamide (DMF). At 0 ° C, 35 mg (1.5 eq) of NaH, previously washed in petroleum ether, are added in small portions to the reaction solution (exothermic reaction). The 3-dimethylaminopropyl chloride (305 mg, 2 eq) dissolved in 5 ml of anhydrous Λ /, Λ / -dimethylformamide (DMF) is added to the reaction medium. The reaction is heated for 3 h at 90 ° C. After cooling, water is poured onto the reaction mixture. The reaction solution is extracted with ethyl acetate (twice). The organic phase obtained is dried over MgSO 4 , then evaporated under reduced pressure. The residue obtained is purified by chromatography on a silica column (AcOEt / NH 3 95: 5 then 1% MeOH) to give 46 mg (12%) of compound 61 and 283 mg (74%) of derivative 60.
• huile• oil
• IR (film): v 1629, 1598, 1569, 1512 cm"1 • IR (film): v 1629, 1598, 1569, 1512 cm "1
• 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): δ 1.84 (t, 2H, J = 7.0 Hz, CH2), 2.11 (s, 6H, CH3), 2.11- 2.16 (m, 2H, CH2), 3,77 (s, 3H, OCH3), 3.84 (s, 3H, OCH3), 3.86 (s, 3H, OCH3), 4.42• 1 H NMR (250 MHz, CDCI 3 ): δ 1.84 (t, 2H, J = 7.0 Hz, CH 2 ), 2.11 (s, 6H, CH 3 ), 2.11-2.16 (m, 2H, CH 2 ), 3.77 (s, 3H, OCH 3 ), 3.84 (s, 3H, OCH 3 ), 3.86 (s, 3H, OCH 3 ), 4.42
(t, 2H, J = 7.0 Hz, CH2), 6.67 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, HAr), 6.87 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 6.99 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.52 (s, 1 H, =CH), 7.59 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr).(t, 2H, J = 7.0 Hz, CH 2 ), 6.67 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, H Ar ), 6.87 (d, 2H, J = 8.8 Hz, H Ar ), 6.99 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, H Ar ), 7.52 (s, 1 H, = CH), 7.59 (d, 2H, J = 8.8 Hz, H Ar ).
• 13C RMN (62.90 MHz, CDCI3): δ 28.5, 45.0 (2), 55.2, 56.0, 56.1 , 56.7, 56.9, 105.5, 113.4 (2), 114.2, 120.5, 122.8, 128.0, 129.9 (2), 133.1 , 143.3, 143.5, 155.1 , 158.6, 176.2.• 13 C RMN (62.90 MHz, CDCI 3 ): δ 28.5, 45.0 (2), 55.2, 56.0, 56.1, 56.7, 56.9, 105.5, 113.4 (2), 114.2, 120.5, 122.8, 128.0, 129.9 (2), 133.1, 143.3, 143.5, 155.1, 158.6, 176.2.
• MS (ionspray): m/z 397 (M+H)+ • MS (ionspray): m / z 397 (M + H) +
• Anal, calculé pour C-23H28N2O4: C, 69.68; H, 7.12; N, 7.07. Trouvé: C, 69.77; H, 6.80; N, 7.03 .• Anal, calculated for C-23H28N2O4: C, 69.68; H, 7.12; N, 7.07. Found: C, 69.77; H, 6.80; N, 7.03.
b) Λ/-{2-[5,8-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-quinolyl]oxy}propyl-Λ/,Λ/- diméthylamine (composé 61)-CRL 8508b) Λ / - {2- [5,8-Dimethoxy-3- (4-methoxyphenyl) -4-quinolyl] oxy} propyl-Λ /, Λ / - dimethylamine (compound 61) -CRL 8508
• huile• oil
• IR (film): v 161 1 , 1588, 1515 cm"1 • H RMN (250 MHz, CDCI3): δ 1.69-1.75 (m, 2H, CH2), 2.11 (s, 6H, CH3), 2.19 (t, 2H,• IR (film): v 161 1, 1588, 1515 cm "1 • H NMR (250 MHz, CDCI 3 ): δ 1.69-1.75 (m, 2H, CH 2 ), 2.11 (s, 6H, CH 3 ), 2.19 (t, 2H,
J = 7.0 Hz, CH2), 3.68 (t, 2H, J = 7.0 Hz, CH2), 3,84 (s, 3H, OCH3), 3.93 (s, 3H,J = 7.0 Hz, CH 2 ), 3.68 (t, 2H, J = 7.0 Hz, CH 2 ), 3.84 (s, 3H, OCH3), 3.93 (s, 3H,
OCH3), 4.02 (s, 3H, OCH3), 6.80 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, HAr), 6.92 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.48 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.56 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 8.84 (s, 1 H, =CH).OCH3), 4.02 (s, 3H, OCH 3 ), 6.80 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, H Ar ), 6.92 (d, 2H, J = 8.8 Hz, H Ar ), 7.48 (d, 1 H , J = 8.8 Hz, H Ar ), 7.56 (d, 2H, J = 8.8 Hz, H Ar ), 8.84 (s, 1 H, = CH).
• 1 3C RMN (62.90 MHz, CDCI3): δ 28.3, 45.4 (2), 55.4, 56.2, 56.5, 56.7, 73.4, 105.9, 107.0, 114.0 (2), 1 17.4, 127.7, 128.0, 131.1 (2), 142.6, 149.5, 149.9, 152.1 , 159.4,• 1 3 C NMR (62.90 MHz, CDCI 3 ): δ 28.3, 45.4 (2), 55.4, 56.2, 56.5, 56.7, 73.4, 105.9, 107.0, 114.0 (2), 1 17.4, 127.7, 128.0, 131.1 (2 ), 142.6, 149.5, 149.9, 152.1, 159.4,
160.1.160.1.
• MS (ionspray): m/z 397 (M+H)+ • MS (ionspray): m / z 397 (M + H) +
• Anal, calculé pour C23H28N2O4: C, 69.68; H, 7.12; N, 7.07. Trouvé: C, 69.43; H, 6.99; N, 6.88.
EXEMPLE 38 :• Anal, calculated for C23H28N2O4: C, 69.68; H, 7.12; N, 7.07. Found: C, 69.43; H, 6.99; N, 6.88. EXAMPLE 38:
/V-[3-(Diméthylamino)éthyl]-5,8-diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1 ,4-dihydro-4- quinolinone (composé 62) - CRL 8382 et Λ/-{2-[5,8-Diméthoxy-3-(4- méthoxyphényl)-4-quinolyl]oxy}éthyl-Λ/,Λ.-diméthylamine (composé 63) - CRL 8370 a) Λ -[3-(Diméthylamino)éthyl]-5,8-diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1 ,4-dihydro-4- quinolinone (composé 62) - CRL 8382/ V- [3- (Dimethylamino) ethyl] -5,8-dimethoxy-3- (4-methoxyphenyl) -1, 4-dihydro-4-quinolinone (compound 62) - CRL 8382 and Λ / - {2- [ 5,8-Dimethoxy-3- (4-methoxyphenyl) -4-quinolyl] oxy} ethyl-Λ /, Λ.-dimethylamine (compound 63) - CRL 8370 a) Λ - [3- (Dimethylamino) ethyl] -5 , 8-dimethoxy-3- (4-methoxyphenyl) -1, 4-dihydro-4-quinolinone (compound 62) - CRL 8382
Sous atmosphère d'azote, 300 mg (0,96 mmol) du composé 29 sont solubilisés dans 10 ml de Λ ,/V-diméthylformamide (DMF) anhydre. A 0°C, 35 mg (1 ,5 eq) de NaH, préalablement lavés dans de l'éther de pétrole, sont additionnés par petites portions à la solution réactionnelle (réaction exothermique). Le chlorure de 3-diméthylaminoéthyleUnder a nitrogen atmosphere, 300 mg (0.96 mmol) of compound 29 are dissolved in 10 ml of anhydrous Λ / V-dimethylformamide (DMF). At 0 ° C, 35 mg (1.5 eq) of NaH, previously washed in petroleum ether, are added in small portions to the reaction solution (exothermic reaction). 3-dimethylaminoethyl chloride
(280 mg, 2 eq) dissous dans 5 ml de Λ/,Λ/-diméthylformamide (DMF) anhydre est ajouté au milieu reactionnel. La réaction est chauffée pendant 3 h à 90°C. Après refroidissement, de l'eau est versée sur le mélange reactionnel. La solution réactionnelle est extraite par de l'acétate d'éthyle (deux fois). La phase organique obtenue est séchée sur MgSO4, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (CH2CI2/AcOEt 7:3) pour donner 40 mg (11%) de composé 63 et 236 mg (64%) de dérivé 62. • PF : 69-70°C (lavage Et2O)(280 mg, 2 eq) dissolved in 5 ml of anhydrous Λ /, Λ / -dimethylformamide (DMF) is added to the reaction medium. The reaction is heated for 3 h at 90 ° C. After cooling, water is poured onto the reaction mixture. The reaction solution is extracted with ethyl acetate (twice). The organic phase obtained is dried over MgSO 4 , then evaporated under reduced pressure. The residue obtained is purified by chromatography on a silica column (CH 2 CI 2 / AcOEt 7: 3) to give 40 mg (11%) of compound 63 and 236 mg (64%) of derivative 62. • PF: 69-70 ° C (washing And 2 O)
• IR (KBr): v 1627, 1590, 1570, 1514 cm"1 • IR (KBr): v 1627, 1590, 1570, 1514 cm "1
• 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): δ 2.23 (s, 6H, CH3), 2.61 (t, 2H, J = 7.0 Hz, CH2), 3,78 (s, 3H, OCH3), 3.85 (s, 3H, OCH3), 3.87 (s, 3H, OCH3), 4.44 (t, 2H, J = 7.0 Hz, CH2),• 1 H NMR (250 MHz, CDCI 3 ): δ 2.23 (s, 6H, CH 3 ), 2.61 (t, 2H, J = 7.0 Hz, CH 2 ), 3.78 (s, 3H, OCH 3 ), 3.85 (s, 3H, OCH 3 ), 3.87 (s, 3H, OCH 3 ), 4.44 (t, 2H, J = 7.0 Hz, CH 2 ),
6.66 (d, 1 H, J = 9.0 Hz, HAr), 6.88 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 6.99 (d, 1 H, J = 9.0 Hz, HAr), 7.44 (s, 1 H, =CH), 7.60 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr).6.66 (d, 1 H, J = 9.0 Hz, H Ar ), 6.88 (d, 2H, J = 8.8 Hz, H Ar ), 6.99 (d, 1 H, J = 9.0 Hz, H Ar ), 7.44 (s , 1 H, = CH), 7.60 (d, 2H, J = 8.8 Hz, H Ar ).
• 3C RMN (62.90 MHz, CDCI3): δ 45.8 (2), 55.3, 55.8, 56.5, 56.9, 59.6, 105.4, 1 13.4 (2), 114.0, 120.3, 123.1 , 128.0, 130.0 (2), 133.3, 143.1 , 143.3, 155.1 , 158.6, 176.1.• 3 C RMN (62.90 MHz, CDCI 3 ): δ 45.8 (2), 55.3, 55.8, 56.5, 56.9, 59.6, 105.4, 1 13.4 (2), 114.0, 120.3, 123.1, 128.0, 130.0 (2), 133.3 , 143.1, 143.3, 155.1, 158.6, 176.1.
• MS (ionspray): m/z 383 (M+H)+ • MS (ionspray): m / z 383 (M + H) +
• Anal, calculé pour C22H26 2O4: C, 69.09; H, 6.85; N, 7.32. Trouvé: C, 68.78; H, 6.67; N, 7.16.
b) Λ -{2-[5,8-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-quinolyl]oxy}éthyl-Λ/.Λ.- diméthylamine (composé 63) - CRL 8370• Anal, calculated for C22H26 2O4: C, 69.09; H, 6.85; N, 7.32. Found: C, 68.78; H, 6.67; N, 7.16. b) Λ - {2- [5,8-Dimethoxy-3- (4-methoxyphenyl) -4-quinolyl] oxy} ethyl-Λ / .Λ.- dimethylamine (compound 63) - CRL 8370
• huile • IR (film): v 1611 , 1582, 1514 cm"1 • oil • IR (film): v 1611, 1582, 1514 cm "1
• 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): δ 2.16 (s, 6H, NCH3), 2.48 (t, 2H, J = 6.5 Hz, CH2), 3.75 (t, 2H, J = 6.5 Hz, CH2), 3,87 (s, 3H, OCH3), 3.96 (s, 3H, OCH3), 4.05 (s, 3H, OCH3), 6.82 (d, 1H, J = 8.8 Hz, HA.), 6.94 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.00 (d, 1H, J = 9.0 Hz, HAT), 7.59 (d, 2H, J = 9.0 Hz, HAr), 8.85 (s, 1 H, =CH). • 13C RMN (62.90 MHz, CDCI3): δ 45.7 (2), 55.5, 56.2, 56.5, 58.9, 71.9, 105.8, 107.1 ,• 1 H NMR (250 MHz, CDCI 3 ): δ 2.16 (s, 6H, NCH 3 ), 2.48 (t, 2H, J = 6.5 Hz, CH 2 ), 3.75 (t, 2H, J = 6.5 Hz, CH 2 ), 3.87 (s, 3H, OCH 3 ), 3.96 (s, 3H, OCH 3 ), 4.05 (s, 3H, OCH 3 ), 6.82 (d, 1H, J = 8.8 Hz, H A. ) , 6.94 (d, 2H, J = 8.8 Hz, H Ar ), 7.00 (d, 1H, J = 9.0 Hz, H AT ), 7.59 (d, 2H, J = 9.0 Hz, H Ar ), 8.85 (s, 1 H, = CH). • 13 C NMR (62.90 MHz, CDCI 3 ): δ 45.7 (2), 55.5, 56.2, 56.5, 58.9, 71.9, 105.8, 107.1,
114.0 (2), 117.4, 127.7, 128.0, 131.1 (2), 142.6, 149.6, 149.9, 152.1 , 159.4, 160.3.114.0 (2), 117.4, 127.7, 128.0, 131.1 (2), 142.6, 149.6, 149.9, 152.1, 159.4, 160.3.
• MS (ionspray): m/z 383 (M+H)+ • MS (ionspray): m / z 383 (M + H) +
• Anal, calculé pour C-22H26 2O4: C, 69.09; H, 6.85; N, 7.32. Trouvé: C, 68.77; H, 6.80; N, 7.22 .• Anal, calculated for C-22H26 2O4: C, 69.09; H, 6.85; N, 7.32. Found: C, 68.77; H, 6.80; N, 7.22.
EXEMPLE 39 :EXAMPLE 39:
1 -[2-(1 ,3-Dioxolan-2-yl)éthyl]-5,8-diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1 ,4-dihydro-4- quinolinone (composé 64) -CRL8509 et 4-[2-(1 ,3-Dioxolan-2-yl)éthoxy]-5,8- diméthoxy-3-(4-méthoxyphenyl)quinoline (exemple 65)-CRL85101 - [2- (1, 3-Dioxolan-2-yl) ethyl] -5,8-dimethoxy-3- (4-methoxyphenyl) -1, 4-dihydro-4-quinolinone (compound 64) -CRL8509 and 4 - [2- (1, 3-Dioxolan-2-yl) ethoxy] -5,8- dimethoxy-3- (4-methoxyphenyl) quinoline (example 65) -CRL8510
a) 1 -[2-(1 ,3-Dioxolan-2-yl)éthyl]-5,8-diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1 ,4-dihydro-4- quinolinone (composé 64)-CRL8509a) 1 - [2- (1, 3-Dioxolan-2-yl) ethyl] -5,8-dimethoxy-3- (4-methoxyphenyl) -1, 4-dihydro-4-quinolinone (compound 64) -CRL8509
Sous atmosphère d'azote, 300 mg (0,96 mmol) du composé 29 sont additionnés à 10 ml de Λ ,A/-diméthylformamide (DMF) anhydre. A cette suspension sont ajoutés successivement 1 ,00 g de K2CO3 anhydre (7,5 eq), puis 0,34 ml de 2-(2-bromoéthyl)-1 ,3-
dioxolane (3 eq). Le milieu reactionnel, est agité à température ambiante pendant 18 h.Under a nitrogen atmosphere, 300 mg (0.96 mmol) of compound 29 are added to 10 ml of anhydrous Λ, A / -dimethylformamide (DMF). To this suspension are successively added 1.00 g of anhydrous K 2 CO 3 (7.5 eq), then 0.34 ml of 2- (2-bromoethyl) -1, 3- dioxolane (3 eq). The reaction medium is stirred at room temperature for 18 h.
Les solvants sont évaporés. Le résidu est repris dans l'acétate d'éthyle et lavé par deux fois par de l'eau. La phase organique obtenue est séchée sur MgSO4, puis évaporée sous pression réduite. Le produit brut est purifié par chromatographie sur colonne de silice (AcOEt puis AcOEt MeOH 95:5) pour donner 105 mg (26%) du composé 65 et 240 mg (61 %) du dérivé 64.The solvents are evaporated. The residue is taken up in ethyl acetate and washed twice with water. The organic phase obtained is dried over MgSO 4 , then evaporated under reduced pressure. The crude product is purified by chromatography on a silica column (AcOEt then AcOEt MeOH 95: 5) to give 105 mg (26%) of compound 65 and 240 mg (61%) of derivative 64.
• huile• oil
• IR (film): v 1631 , 1596, 1568, 1512 cm"1 • IR (film): v 1631, 1596, 1568, 1512 cm "1
• 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): δ 2.12-2.19 (m, 2H, CH2), 3.81 (s, 3H, OCH3), 3.89 (s, 3H, OCH3), 3.90 (s, 3H, OCH3), 3.80-3.97 (m, 4H, CH2), 4.53 (t, 2H, J = 7.2 Hz, CH2),• 1 H NMR (250 MHz, CDCI 3 ): δ 2.12-2.19 (m, 2H, CH 2 ), 3.81 (s, 3H, OCH 3 ), 3.89 (s, 3H, OCH 3 ), 3.90 (s, 3H , OCH 3 ), 3.80-3.97 (m, 4H, CH 2 ), 4.53 (t, 2H, J = 7.2 Hz, CH 2 ),
4.83 (t, 1 H, J = 4.4 Hz, CH), 6.70 (d, 1 H, J = 9.0 Hz, HA.), 6.91 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.03 (d, 2H, J = 9.0 Hz, HA. ), 7.49 (s, 1 H, =CH), 7.62 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HA.).4.83 (t, 1 H, J = 4.4 Hz, CH), 6.70 (d, 1 H, J = 9.0 Hz, HA . ), 6.91 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, H Ar ), 7.03 (d , 2H, J = 9.0 Hz, HA . ), 7.49 (s, 1 H, = CH), 7.62 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HA . ).
• 1 3C RMN (62.90 MHz, CDCI3): δ 34.7, 53.5, 55.4, 56.7, 57.1 , 65.1 (2), 102.0, 105.7, 1 13.6 (2), 1 14.2, 120.6, 123.3, 128.1 , 130.1 , 133.3 (2), 143.0, 143.4, 155.3, 158.7, 176.3.• 1 3 C NMR (62.90 MHz, CDCI 3 ): δ 34.7, 53.5, 55.4, 56.7, 57.1, 65.1 (2), 102.0, 105.7, 1 13.6 (2), 1 14.2, 120.6, 123.3, 128.1, 130.1, 133.3 (2), 143.0, 143.4, 155.3, 158.7, 176.3.
• MS (ionspray): m/z 412 (M+H)+ • MS (ionspray): m / z 412 (M + H) +
• Anal, calculé pour C23H25NO4: C, 67.14; H, 6.12; N, 3.40. Trouvé: C, 66.82; H, 6.28; N, 3.31.• Anal, calculated for C23H25NO 4 : C, 67.14; H, 6.12; N, 3.40. Found: C, 66.82; H, 6.28; N, 3.31.
b) 4-[2-(1,3-Dioxolan-2-yl)éthoxy]-5,8-diméthoxy-3-(4-méthoxyphenyl)quinoline (composé 65)-CRL8510b) 4- [2- (1,3-Dioxolan-2-yl) ethoxy] -5,8-dimethoxy-3- (4-methoxyphenyl) quinoline (compound 65) -CRL8510
huile oil
• IR (film): v 1611 , 1584, 1572, 1517 cm" • 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): δ 1.86-1.93 (m, 2H, CH2), 3.70-3.84 (m, 6H, CH2), 3.81• IR (film): v 1611, 1584, 1572, 1517 cm " • 1 H NMR (250 MHz, CDCI 3 ): δ 1.86-1.93 (m, 2H, CH 2 ), 3.70-3.84 (m, 6H, CH 2 ), 3.81
(s, 3H, OCH3), 3.91 (s, 3H, OCH3), 4.00 (s, 3H, OCH3), , 4.80 (t, 2H, J = 5.0 Hz, CH), 6.77 (d, 1 H, J = 8.5 Hz, HA. ), 6.90 (d, 1 H, J = 8.5 Hz, HA. ), 6.96 (d, 2H, J = 8.5 Hz, HAT), 7.55 (d, 2H, J = 8.5 Hz, HAr). 8.81 (s, 1 H, =CH).
• 1 3C RMN (62.90 MHz, CDCI3): δ 34.5, 53.5, 56.1 , 56.3, 64.7 (2), 70.5, 102.0, 105.7, 107.0, 113.9 (2), 117.2, 127.5, 127.9, 131.0 (2), 142.4, 149.4, 149.7, 152.0, 159.3, 159.9.(s, 3H, OCH 3 ), 3.91 (s, 3H, OCH 3 ), 4.00 (s, 3H, OCH 3 ),, 4.80 (t, 2H, J = 5.0 Hz, CH), 6.77 (d, 1 H , J = 8.5 Hz, HA.), 6.90 (d, 1 H, J = 8.5 Hz, HA . ), 6.96 (d, 2H, J = 8.5 Hz, HA T ), 7.55 (d, 2H, J = 8.5 Hz, H Ar ). 8.81 (s, 1 H, = CH). • 1 3 C NMR (62.90 MHz, CDCI 3 ): δ 34.5, 53.5, 56.1, 56.3, 64.7 (2), 70.5, 102.0, 105.7, 107.0, 113.9 (2), 117.2, 127.5, 127.9, 131.0 (2) , 142.4, 149.4, 149.7, 152.0, 159.3, 159.9.
• MS (ionspray): m/z 412 (M+H)+ • Anal, calculé pour C23H25NO4: C, 67.14; H, 6.12; N, 3.40. Trouvé: C, 67.31 ; H,• MS (ionspray): m / z 412 (M + H) + • Anal, calculated for C23H25NO 4 : C, 67.14; H, 6.12; N, 3.40. Found: C, 67.31; H
6.36; N, 3.56.6.36; N, 3.56.
EXEMPLE 40 :EXAMPLE 40:
5-Hydroxy-8-méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1,4-dihydro-4-quinolinone (composé 66)-CRL 83915-Hydroxy-8-methoxy-3- (4-methoxyphenyl) -1,4-dihydro-4-quinolinone (compound 66) -CRL 8391
Sous atmosphère d'azote, 1 ,00 g (3,22 mmol) du composé 29 est solubilisé dans 15 ml de Λ/,Λ/-diméthylformamide (DMF) anhydre, puis 10 gouttes d'une solution d'HBr à 48% dans H2O sont additionnées. La réaction est agitée à reflux pendant 2 h. Les solvants sont évaporés. Le résidu est repris dans le CH2CI2 et lavé par deux fois par de l'eau. La phase organique obtenue est séchée sur MgSO4, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu brut est purifié sur colonne de silice (éluant: CH2CI2/AcOEt 9:1 ) pour donner 850 mg (89%) du dérivé 66.Under a nitrogen atmosphere, 1.00 g (3.22 mmol) of compound 29 is dissolved in 15 ml of anhydrous Λ /, Λ / -dimethylformamide (DMF), then 10 drops of a 48% HBr solution in H 2 O are added. The reaction is stirred at reflux for 2 h. The solvents are evaporated. The residue is taken up in CH 2 CI 2 and washed twice with water. The organic phase obtained is dried over MgSO 4 , then evaporated under reduced pressure. The crude residue is purified on a silica column (eluent: CH 2 CI 2 / AcOEt 9: 1) to give 850 mg (89%) of the derivative 66.
• PF : 169-170°C (EtOH) • IR (KBr): v 3254, 3222, 1651 , 1612, 1589, 1567, 1515 cm"1 • PF: 169-170 ° C (EtOH) • IR (KBr): v 3254, 3222, 1651, 1612, 1589, 1567, 1515 cm "1
• 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): δ 3.71 (s, 3H, OCH3), 3.84 (s, 3H, OCH3), 6.55 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, HAT), 6.86 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HA.), 6.92 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, HA.), 7.43 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.56 (s, 1 H, =CH), 10.21 (s large, 1 H, NH), 13.56 (s, 1 H, OH).• 1 H NMR (250 MHz, CDCI 3 ): δ 3.71 (s, 3H, OCH 3 ), 3.84 (s, 3H, OCH 3 ), 6.55 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, H AT ), 6.86 (d, 2H, J = 8.8 Hz, H A. ), 6.92 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, H A. ), 7.43 (d, 2H, J = 8.8 Hz, H Ar ), 7.56 (s , 1 H, = CH), 10.21 (s broad, 1 H, NH), 13.56 (s, 1 H, OH).
• 13C RMN (62.90 MHz, CDCI3): δ 55.3, 56.4, 106.5, 113.1 , 113.9 (2), 114.0, 120.9, 126.7, 129.9 (2), 130.3, 137.3, 139.4, 154.3, 158.9, 180.6.• 13 C NMR (62.90 MHz, CDCI 3 ): δ 55.3, 56.4, 106.5, 113.1, 113.9 (2), 114.0, 120.9, 126.7, 129.9 (2), 130.3, 137.3, 139.4, 154.3, 158.9, 180.6.
• MS (ionspray): m/z 298 (M+H)+ • MS (ionspray): m / z 298 (M + H) +
• Anal, calculé pour C17Hι5NO4: C, 68.68; H, 5.09; N, 4.71. Trouvé: C, 69.03; H, 5.32; N, 4.66.• Anal, calculated for C 17 Hι 5 NO 4 : C, 68.68; H, 5.09; N, 4.71. Found: C, 69.03; H, 5.32; N, 4.66.
EXEMPLE 41 :
5-Hydroxy-8-méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1-méthyl-1,4-dihydro-4-quinolinone (composé 67) - CRL 8392EXAMPLE 41: 5-Hydroxy-8-methoxy-3- (4-methoxyphenyl) -1-methyl-1,4-dihydro-4-quinolinone (compound 67) - CRL 8392
Sous atmosphère d'azote, 850 mg (2.86 mmol) du composé 66 sont solubilisés dans 15 ml de Λ/,Λ/-diméthylformamide (DMF) anhydre. A cette solution sont successivement ajoutés 790 mg de K2CO3 anhydre (2 eq), puis 0,18 ml ml d'iodure de méthyle (1 eq). La réaction est agitée à température ambiante pendant 18 h. Les solvants sont évaporés. Le résidu est repris dans le CH2CI2 et lavé par deux fois par de l'eau. La phase organique obtenue est séchée sur MgSO4, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu brut est purifié sur colonne de silice (éluant: CH2CI2/AcOEt 9:1 ) pour donner 863 mg (97%) du dérivé 67.Under a nitrogen atmosphere, 850 mg (2.86 mmol) of compound 66 are dissolved in 15 ml of anhydrous Λ /, Λ / -dimethylformamide (DMF). To this solution are successively added 790 mg of anhydrous K 2 CO 3 (2 eq), then 0.18 ml ml of methyl iodide (1 eq). The reaction is stirred at room temperature for 18 h. The solvents are evaporated. The residue is taken up in CH 2 CI 2 and washed twice with water. The organic phase obtained is dried over MgSO 4 , then evaporated under reduced pressure. The crude residue is purified on a silica column (eluent: CH 2 CI 2 / AcOEt 9: 1) to give 863 mg (97%) of the derivative 67.
• PF : 140-141 °C (AcOEt/EP)• PF: 140-141 ° C (AcOEt / EP)
• IR (KBr): v 1636, 1621 , 1571 , 1563, 1517 cm"1 • IR (KBr): v 1636, 1621, 1571, 1563, 1517 cm "1
• 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): δ 3.84 (s, 3H, NCH3), 3.85 (s, 3H, OCH3), 4.15 (s, 3H, OCH3), 6.68 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, HAr), 6.96 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.11 (d, 1 H, J = 8.8• 1 H NMR (250 MHz, CDCI 3 ): δ 3.84 (s, 3H, NCH 3 ), 3.85 (s, 3H, OCH 3 ), 4.15 (s, 3H, OCH 3 ), 6.68 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, H Ar ), 6.96 (d, 2H, J = 8.8 Hz, H Ar ), 7.11 (d, 1 H, J = 8.8
Hz, HAr), 7.53 (s, 1 H, =CH), 7.54 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 14.80 (s, 1 H, OH).Hz, H Ar ), 7.53 (s, 1 H, = CH), 7.54 (d, 2H, J = 8.8 Hz, H Ar ), 14.80 (s, 1 H, OH).
• 1 3C RMN (62.90 MHz, CDCI3): δ 47.3, 55.4, 57.8, 108.8, 113.8 (2), 1 15.4, 118.2, 120.0, 126.5, 129.8 (2), 131.9, 141.0, 145.5, 156.6, 158.9, 179.9.• 1 3 C RMN (62.90 MHz, CDCI 3 ): δ 47.3, 55.4, 57.8, 108.8, 113.8 (2), 1 15.4, 118.2, 120.0, 126.5, 129.8 (2), 131.9, 141.0, 145.5, 156.6, 158.9 , 179.9.
• MS (ionspray): m/z 312 (M+H)+ • Anal, calculé pour C18Hι7NO4: C, 69.44; H, 5.50; N, 4.50. Trouvé: C, 69.76; H, 5.32;• MS (ionspray): m / z 312 (M + H) + • Anal, calculated for C 18 Hι 7 NO 4 : C, 69.44; H, 5.50; N, 4.50. Found: C, 69.76; H, 5.32;
N, 4.69.N, 4.69.
EXEMPLE 42 :EXAMPLE 42
8-Méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1-méthyl-5-trifluorométhanesufonate-1,4-dihydro- 4-quinolinone (composé 68)-CRL85118-Methoxy-3- (4-methoxyphenyl) -1-methyl-5-trifluoromethanesufonate-1,4-dihydro-4-quinolinone (compound 68) -CRL8511
Sous atmosphère d'azote, 400 mg (1 ,28 mmol) du composé 67 sont solubilisés dans Under a nitrogen atmosphere, 400 mg (1.28 mmol) of compound 67 are dissolved in
15 ml de CH2CI2 anhydre et 0,32 ml de pyridine (3 eq) à 0°C. A cette solution sont additionnés 0,65 ml d'anhydride triflique (3 eq) dilué dans 5 ml de CH2CI2 anhydre à 0°C.15 ml of anhydrous CH 2 CI 2 and 0.32 ml of pyridine (3 eq) at 0 ° C. To this solution are added 0.65 ml of triflic anhydride (3 eq) diluted in 5 ml of anhydrous CH 2 CI 2 at 0 ° C.
La réaction est agitée à température ambiante pendant 1 ,5 h. Les solvants sont évaporés. Le résidu obtenu est repris dans le CH2CI2 et lavé par deux fois par une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. La phase organique obtenue est séchée sur MgSO4, puis évaporée sous pression réduite. Le produit brut est recristallisé dans l'acétate d'éthyle pour donner 397 mg (70%) du dérivé 68.The reaction is stirred at room temperature for 1.5 h. The solvents are evaporated. The residue obtained is taken up in CH 2 CI 2 and washed twice with a saturated solution of sodium hydrogencarbonate. The organic phase obtained is dried over MgSO 4 , then evaporated under reduced pressure. The crude product is recrystallized from ethyl acetate to give 397 mg (70%) of the derivative 68.
• PF : 179-180°C (AcOEt) • IR (KBr): v 1630, 1610, 1592, 1560, 1515 cm"1 • PF: 179-180 ° C (AcOEt) • IR (KBr): v 1630, 1610, 1592, 1560, 1515 cm "1
• H RMN (250 MHz, CDCI3): δ 3.78 (s, 3H, NCH3), 3.93 (s, 3H, OCH3), 4.05 (s, 3H, OCH3), 6.85 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HA.), 6.98 (d, 1H, J = 8.8 Hz, HA.), 7.03 (d, 1H, J = 8.8 Hz, HAT), 7.46 (s, 1H, =CH), 7.53 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr).• H NMR (250 MHz, CDCI 3 ): δ 3.78 (s, 3H, NCH 3 ), 3.93 (s, 3H, OCH 3 ), 4.05 (s, 3H, OCH 3 ), 6.85 (d, 2H, J = 8.8 Hz, H A. ), 6.98 (d, 1H, J = 8.8 Hz, H A. ), 7.03 (d, 1H, J = 8.8 Hz, H AT ), 7.46 (s, 1H, = CH), 7.53 (d, 2H, J = 8.8 Hz, H Ar ).
• 13C RMN (62.90 MHz, CDCI3): δ 46.3, 54.4, 55.6, 1 10.8, 112.8 (2), 1 16.1 , 121.1 , 122.4, 125.9, 128.9 (2), 132.7, 141.2, 143.6, 149.2, 158.0, 173.0.• 13 C RMN (62.90 MHz, CDCI 3 ): δ 46.3, 54.4, 55.6, 1 10.8, 112.8 (2), 1 16.1, 121.1, 122.4, 125.9, 128.9 (2), 132.7, 141.2, 143.6, 149.2, 158.0 , 173.0.
• MS (ionspray): m/z 444 (M+H)+ • MS (ionspray): m / z 444 (M + H) +
EXEMPLE 43 :EXAMPLE 43:
8-Méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1-méthyl-5-vinyl-1,4-dihydro-4-quinolinone (composé 69)-CRL85128-Methoxy-3- (4-methoxyphenyl) -1-methyl-5-vinyl-1,4-dihydro-4-quinolinone (compound 69) -CRL8512
Sous atmosphère d'azote, 31 mg (6% mol) de tétrakistriphénylphosphine palladium (0) et 54 mg de chlorure de lithium sont mis en suspension dans 2 ml de N,N- diméthylformamide anhydre. Parallèlement, 200 mg (0,45 mmol) du composé 68 et 0,2 ml (1 ,5 eq) de vinyltributyletain sont dissous dans 5 ml de Λ/,Λ/-diméthylformamide anhydre. A l'aide d'une aiguille de transfert, la solution contenant le triflate est versée à la première solution. Le mélange reactionnel final est agité à reflux pendant 1 h 30. Après refroidissement, le solvant est évaporé. Le résidu est repris avec de l'acétate d'éthyle, puis lavé par une solution de fluorure de potassium à 10%. La phase organique obtenue est séchée sur MgSO4, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant: EP/AcOEt 6:4) pour donner 123 mg (85%) du composé 69.
• PF : 104-105°C (lavage Et2O)Under a nitrogen atmosphere, 31 mg (6% mol) of tetrakistriphenylphosphine palladium (0) and 54 mg of lithium chloride are suspended in 2 ml of anhydrous N, N-dimethylformamide. In parallel, 200 mg (0.45 mmol) of compound 68 and 0.2 ml (1.5 eq) of vinyltributyltin are dissolved in 5 ml of anhydrous Λ /, Λ / -dimethylformamide. Using a transfer needle, the solution containing the triflate is poured into the first solution. The final reaction mixture is stirred at reflux for 1 h 30. After cooling, the solvent is evaporated. The residue is taken up with ethyl acetate, then washed with a 10% potassium fluoride solution. The organic phase obtained is dried over MgSO 4 , then evaporated under reduced pressure. The residue is purified by chromatography on a silica column (eluent: EP / AcOEt 6: 4) to give 123 mg (85%) of compound 69. • PF: 104-105 ° C (washing And 2 O)
• IR (KBr) : v 1623, 1591 , 1560, 1514 cm"1 • IR (KBr): v 1623, 1591, 1560, 1514 cm "1
• 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): δ 3.80 (s, 3H, OCH3), 3.88 (s, 3H, OCH3), 4.02 (s, 3H,• 1 H NMR (250 MHz, CDCI 3 ): δ 3.80 (s, 3H, OCH 3 ), 3.88 (s, 3H, OCH 3 ), 4.02 (s, 3H,
NCH3), 5.17 (dd, 1 H, J = 1.9, 10.7 Hz, =CH2), 5.30 (dd, 1 H, J = 1.9, 17.5 Hz, =CH2), 6.90 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.00 (d, 1 H, J = 8.3 Hz, HAr), 7.21 (d, 1 H, J = 8.3 Hz,NCH 3 ), 5.17 (dd, 1 H, J = 1.9, 10.7 Hz, = CH 2 ), 5.30 (dd, 1 H, J = 1.9, 17.5 Hz, = CH 2 ), 6.90 (d, 2H, J = 8.8 Hz, H Ar ), 7.00 (d, 1 H, J = 8.3 Hz, H Ar ), 7.21 (d, 1 H, J = 8.3 Hz,
HAr), 7.42 (s, 1 H, =CH), 7.58 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.97 (dd, 1 H, J = 10.7, 17.5 Hz,H Ar ), 7.42 (s, 1 H, = CH), 7.58 (d, 2H, J = 8.8 Hz, H Ar ), 7.97 (dd, 1 H, J = 10.7, 17.5 Hz,
• 1 3C RMN (62.90 MHz, CDCI3): δ 47.1 , 55.3, 56.2, 112.0, 112.9, 113.5 (2), 122.1 , 124.0, 126.7, 127.8, 129.8 (2), 132.8, 134.1 , 140.3, 144.0, 149.7, 158.6, 177.0. • MS (ionspray): m/z 322 (M+H)+ • 1 3 C RMN (62.90 MHz, CDCI 3 ): δ 47.1, 55.3, 56.2, 112.0, 112.9, 113.5 (2), 122.1, 124.0, 126.7, 127.8, 129.8 (2), 132.8, 134.1, 140.3, 144.0, 149.7, 158.6, 177.0. • MS (ionspray): m / z 322 (M + H) +
• Anal, calculé pour C2oHι9NO3: C, 74.75; H, 5.96; N, 4.36. Trouvé: C, 74.53; H, 5.78; N, 4.10.• Anal, calculated for C 2 oHι 9 NO 3 : C, 74.75; H, 5.96; N, 4.36. Found: C, 74.53; H, 5.78; N, 4.10.
EXEMPLE 44 : 5-Ethyl-8-méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1 -méthyl-1 ,4-dihydro-4-quinolinone (composé 70) - CRL 8414EXAMPLE 44 5-Ethyl-8-methoxy-3- (4-methoxyphenyl) -1-methyl-1,4-dihydro-4-quinolinone (compound 70) - CRL 8414
Sous atmosphère d'azote, 190 mg (0,60 mmol) du composé 69 sont solubilisés dans 15 ml d'acétate d'éthyle. A cette solution sont additionnés 19 mg de palladium sur charbon (10%). L'hydrogénation est effectuée à l'aide d'un appareil de Parr sous 50 psi d'hydrogène à température ambiante pendant 7 h. Le catalyseur est éliminé par filtration sur célite. Le filtrat est évaporé sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant: CH2CI2/AcOEt 9:1 ) pour donner 155 mg (81 %) du composé 70. • PF : 94-95°C (AcOEt)Under a nitrogen atmosphere, 190 mg (0.60 mmol) of compound 69 are dissolved in 15 ml of ethyl acetate. To this solution are added 19 mg of palladium on carbon (10%). The hydrogenation is carried out using a Parr apparatus under 50 psi of hydrogen at ambient temperature for 7 h. The catalyst is removed by filtration on celite. The filtrate is evaporated under reduced pressure. The residue is purified by chromatography on a silica column (eluent: CH 2 CI 2 / AcOEt 9: 1) to give 155 mg (81%) of compound 70. • MP: 94-95 ° C (AcOEt)
• IR (KBr) : v 1624, 1588, 1567, 151 1 cm"1 • IR (KBr): v 1624, 1588, 1567, 151 1 cm "1
• 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): δ 1.27 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH3), 3.37 (q, 2H, J = 7.2 Hz, CH2), 3.82 (s, 3H, OCH3), 3.89 (s, 3H, OCH3), 4.03 (s, 3H, NCH3), 6.94 (d, 2H, J = 8.8• 1 H NMR (250 MHz, CDCI 3 ): δ 1.27 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH 3 ), 3.37 (q, 2H, J = 7.2 Hz, CH 2 ), 3.82 (s, 3H, OCH3 ), 3.89 (s, 3H, OCH 3 ), 4.03 (s, 3H, NCH 3 ), 6.94 (d, 2H, J = 8.8
Hz, HAr), 7.00 (d, 1 H, J = 8.3 Hz, HAr), 7.04 (d, 1 H, J = 8.3 Hz, HAr), 7.43 (s, 1 H, =CH), 7.56 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr).
• 1 3C RMN (62.90 MHz, CDCI3): δ 17.0, 29.4, 47.1 , 55.5, 56.5, 1 13.6, 1 13.9 (2), 122.8, 125.3, 127.5, 128.4, 130.1 (2), 134.1 , 139.9, 143.8, 148.5, 158.8, 177.6.Hz, H Ar ), 7.00 (d, 1 H, J = 8.3 Hz, H Ar ), 7.04 (d, 1 H, J = 8.3 Hz, H Ar ), 7.43 (s, 1 H, = CH), 7.56 (d, 2H, J = 8.8 Hz, H Ar ). • 1 3 C NMR (62.90 MHz, CDCI 3 ): δ 17.0, 29.4, 47.1, 55.5, 56.5, 1 13.6, 1 13.9 (2), 122.8, 125.3, 127.5, 128.4, 130.1 (2), 134.1, 139.9, 143.8, 148.5, 158.8, 177.6.
• MS (ionspray): m/z 324 (M+H)+ • MS (ionspray): m / z 324 (M + H) +
• Anal, calculé pour C20H21NO3: C, 74.28; H, 6.55; N, 4.33. Trouvé: C, 74.50; H, 6.41 ; N, 4.23.• Anal, calculated for C 20 H 21 NO 3 : C, 74.28; H, 6.55; N, 4.33. Found: C, 74.50; H, 6.41; N, 4.23.
EXEMPLE 45 :EXAMPLE 45:
8-Méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1 -méthyl-5-phényl-1 ,4-dihydro-4-quinolinone (composé 71) - CRL 84058-Methoxy-3- (4-methoxyphenyl) -1-methyl-5-phenyl-1, 4-dihydro-4-quinolinone (compound 71) - CRL 8405
Sous atmosphère d'azote, 200 mg (0,45 mmol) du composé 68 et 32 mg de tétrakistriphénylphosphine palladium (0) sont dissous dans 8 ml de dioxane. La solution est agitée à température ambiante pendant 30 minutes. L'acide phénylboronique (84 mg, 1 ,5 eq) dissous dans 5 ml d'éthanol est additionné à la solution réactionnelle, puis 5 ml d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate est ajoutée. Le mélange biphasique est agité à reflux pendant 3 h. Après refroidissement, le dioxane est évaporé, la phase aqueuse obtenue est extraite avec de l'acétate d'éthyle (2 x 5 ml). La phase organique est lavée avec une solution saturée de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur MgSO , puis évaporée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant: AcOEt EP 6:4) pour donner 105 mg (60%) du composé 71.Under a nitrogen atmosphere, 200 mg (0.45 mmol) of compound 68 and 32 mg of tetrakistriphenylphosphine palladium (0) are dissolved in 8 ml of dioxane. The solution is stirred at room temperature for 30 minutes. Phenylboronic acid (84 mg, 1.5 eq) dissolved in 5 ml of ethanol is added to the reaction solution, then 5 ml of a saturated solution of hydrogen carbonate is added. The biphasic mixture is stirred at reflux for 3 h. After cooling, the dioxane is evaporated, the aqueous phase obtained is extracted with ethyl acetate (2 x 5 ml). The organic phase is washed with a saturated solution of sodium chloride. The organic phase is dried over MgSO, then evaporated under reduced pressure. The residue is purified by chromatography on a silica column (eluent: AcOEt EP 6: 4) to give 105 mg (60%) of compound 71.
• PF : 180-181 °C (AcOEt)• PF: 180-181 ° C (AcOEt)
• IR (KBr) : v 1629, 1588, 1565, 151 1 cm"1 • IR (KBr): v 1629, 1588, 1565, 151 1 cm "1
• 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): δ 3.78 (s, 3H, OCH3), 4.00 (s, 3H, OCH3), 4.12 (s, 3H, NCH3), 6.86 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.03 (d, 1 H, J = 8.3 Hz, HAr), 7.09 (d, 1 H, J = 8.3• 1 H NMR (250 MHz, CDCI 3 ): δ 3.78 (s, 3H, OCH 3 ), 4.00 (s, 3H, OCH 3 ), 4.12 (s, 3H, NCH 3 ), 6.86 (d, 2H, J = 8.8 Hz, H Ar ), 7.03 (d, 1 H, J = 8.3 Hz, H Ar ), 7.09 (d, 1 H, J = 8.3
Hz, HAr), 7.23-7.32 (m, 5H, HAr), 7.48 (s, 1 H, =CH), 7.52 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr).Hz, H Ar ), 7.23-7.32 (m, 5H, H Ar ), 7.48 (s, 1 H, = CH), 7.52 (d, 2H, J = 8.8 Hz, H Ar ).
• 1 3C RMN (62.90 MHz, CDCI3): δ 47.2, 55.4, 56.5, 1 12.3, 1 13.7 (2), 122.5, 125.8, 126.9, 127.4 (2), 127.5, 128.1 , 128.3 (2), 130.1 (2), 133.3, 136.4, 144.2, 144.4, 149.7, 158.7, 175.6. • SM (ionspray): m/z 372 (M+H)+
• Anal, calculé pour C24H2ιNO3: C, 77.61 ; H, 5.70; N, 3.77. Trouvé: C, 77.87; H, 5.89;• 1 3 C NMR (62.90 MHz, CDCI 3 ): δ 47.2, 55.4, 56.5, 1 12.3, 1 13.7 (2), 122.5, 125.8, 126.9, 127.4 (2), 127.5, 128.1, 128.3 (2), 130.1 (2), 133.3, 136.4, 144.2, 144.4, 149.7, 158.7, 175.6. • SM (ionspray): m / z 372 (M + H) + • Anal, calculated for C 24 H 2 ιNO 3 : C, 77.61; H, 5.70; N, 3.77. Found: C, 77.87; H, 5.89;
N, 3.69.N, 3.69.
EXEMPLE 46 :EXAMPLE 46:
5-Benzylamino-7-méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1-méthyl-1 ,4-dihydro-4- quinolinone (composé 72) - CRL84245-Benzylamino-7-methoxy-3- (4-methoxyphenyl) -1-methyl-1, 4-dihydro-4-quinolinone (compound 72) - CRL8424
Dans un tube scellé, le composé 36 (200 mg, 0,45 mmol) et la benzylamine (0,24 ml, In a sealed tube, compound 36 (200 mg, 0.45 mmol) and benzylamine (0.24 ml,
2,2 mmol) sont dissous dans le dioxane (2 ml). La solution finale est chauffée à 100°C pendant 16 h. Après refroidissement et évaporation du solvant, le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice traitée avec de la théthylamine (éluant: EP/AcOEt 4:6) pour donner 150 mg (83%) du dérivé 72. « PF : 176-177°C (AcOEt)2.2 mmol) are dissolved in dioxane (2 ml). The final solution is heated at 100 ° C for 16 h. After cooling and evaporation of the solvent, the residue is purified by chromatography on a silica column treated with thethylamine (eluent: EP / AcOEt 4: 6) to give 150 mg (83%) of the derivative 72. "PF: 176-177 ° C (AcOEt)
• IR (KBr): v 3174, 1632, 1607, 1570, 1557, 1508, 1471 cm"1 • IR (KBr): v 3174, 1632, 1607, 1570, 1557, 1508, 1471 cm "1
• 1H RMN (250 MHz, CDCI3): δ 3.62 (s, 3H, NCH3), 3.77 (s, 3H, OCH3), 3.82 (s, 3H, CH3), 4.44 (d, 2H, J = 5.6 Hz, CH2), 5.85 (s, 1H, HAr), 5.87 (s, 1H, HAr), 6.94 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.22-7.33 (m, 3H, HAr), 7.38-7.41 (m, 3H, =CH + HAr), 7.48 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 11.02 (t, 1 H, J = 5.6 Hz, NH).• 1 H NMR (250 MHz, CDCI 3 ): δ 3.62 (s, 3H, NCH 3 ), 3.77 (s, 3H, OCH 3 ), 3.82 (s, 3H, CH 3 ), 4.44 (d, 2H, J = 5.6 Hz, CH 2 ), 5.85 (s, 1H, H Ar ), 5.87 (s, 1H, H Ar ), 6.94 (d, 2H, J = 8.8 Hz, H Ar ), 7.22-7.33 (m, 3H , H Ar ), 7.38-7.41 (m, 3H, = CH + H Ar ), 7.48 (d, 2H, J = 8.8 Hz, H Ar ), 11.02 (t, 1 H, J = 5.6 Hz, NH).
• 1 C RMN (62.90 MHz, CDCI3): δ 41.6, 47.3, 55.2, 55.5, 85.2, 89.7, 108.1 , 1 13.8 (2), 122.0, 127.1 , 127.4 (2), 128.1 , 128.7 (2), 130.2 (2), 138.8, 140.5, 144.4, 153.8, 158.8, 163.6, 178.9.• 1 C NMR (62.90 MHz, CDCI 3 ): δ 41.6, 47.3, 55.2, 55.5, 85.2, 89.7, 108.1, 1 13.8 (2), 122.0, 127.1, 127.4 (2), 128.1, 128.7 (2), 130.2 (2), 138.8, 140.5, 144.4, 153.8, 158.8, 163.6, 178.9.
• SM (ionspray): m/z 401 (M+1 )+ • Anal, calculé pour C25H24N2O3: C, 74.98; H, 6.04; N, 6.99. Trouvé: C, 75.25; H,• SM (ionspray): m / z 401 (M + 1) + • Anal, calculated for C25H24N 2 O 3 : C, 74.98; H, 6.04; N, 6.99. Found: C, 75.25; H
5.89; N, 7.13.5.89; N, 7.13.
EXEMPLE 47 :
3-[5,7-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-oxo-1,4-dihydro-1-quinolinyl]propanoate de méthyle (composé 73) - CRL 8404EXAMPLE 47: Methyl 3- [5,7-Dimethoxy-3- (4-methoxyphenyl) -4-oxo-1,4-dihydro-1-quinolinyl] propanoate (compound 73) - CRL 8404
Sous atmosphère d'azote, 400 mg (1 ,30 mmol) du composé 33 sont additionnés à 15 ml de /V,Λ/-diméthylformamide anhydre. A cette suspension sont ajoutés successivement 1 ,33 g de K2CO3 anhydre (7,5 eq), puis 0,5 ml de 3-bromopropionate d'éthyle (3 eq). Le milieu reactionnel est agité à température ambiante pendant 18 h. Les solvants sont évaporés. Le résidu est repris dans l'acétate d'éthyle puis lavé par deux fois par de l'eau. La phase organique obtenue est séchée sur MgSO4, puis évaporée sous pression réduite. Le produit brut est purifié par chromatographie sur colonne de silice (CH2CI2/MeOH 98:2) pour donner 170 mg (32%) du dérivé 73.Under a nitrogen atmosphere, 400 mg (1.30 mmol) of compound 33 are added to 15 ml of anhydrous / V, Λ / -dimethylformamide. To this suspension are successively added 1.33 g of anhydrous K 2 CO 3 (7.5 eq), then 0.5 ml of ethyl 3-bromopropionate (3 eq). The reaction medium is stirred at room temperature for 18 h. The solvents are evaporated. The residue is taken up in ethyl acetate and then washed twice with water. The organic phase obtained is dried over MgSO 4 , then evaporated under reduced pressure. The crude product is purified by chromatography on a silica column (CH 2 CI 2 / MeOH 98: 2) to give 170 mg (32%) of the derivative 73.
• PF : 128-129°C (AcOEt)• PF: 128-129 ° C (AcOEt)
• IR (KBr): v1720, 1634, 1609, 1590, 1513 cm"1 • IR (KBr): v1720, 1634, 1609, 1590, 1513 cm "1
• 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): δ 1.22 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH3), 2.86 (t, 2H, J = 6.8 Hz, CH2), 3.81 (s, 3H, OCH3), 3.91 (s, 3H, OCH3), 3.94 (s, 3H, OCH3), 4.15 (q, 2H, J =• 1 H NMR (250 MHz, CDCI 3 ): δ 1.22 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH 3 ), 2.86 (t, 2H, J = 6.8 Hz, CH 2 ), 3.81 (s, 3H, OCH 3 ), 3.91 (s, 3H, OCH 3 ), 3.94 (s, 3H, OCH 3 ), 4.15 (q, 2H, J =
6.8 Hz, CH2), 4.37 (t, 2H, J = 6.5 Hz, CH2), 6.30 (d, 1 H, J = 2.0 Hz, HAr), 6.36 (d, 1 H, J = 2.0 Hz, HAr), 6.90 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.57 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr),7.59 (s, 1 H, =CH).6.8 Hz, CH 2 ), 4.37 (t, 2H, J = 6.5 Hz, CH 2 ), 6.30 (d, 1 H, J = 2.0 Hz, H Ar ), 6.36 (d, 1 H, J = 2.0 Hz, H Ar ), 6.90 (d, 2H, J = 8.8 Hz, H Ar ), 7.57 (d, 2H, J = 8.8 Hz, H Ar ), 7.59 (s, 1 H, = CH).
• 13C RMN (62.90 MHz, CDCI3): δ 14.2, 33.2, 49.2, 55.4, 55.6, 56.4, 61.5, 89.8, 94.4, 112.9, 113.6 (2), 123.6, 128.0, 130.3 (2), 140.1 , 142.8, 158.8, 162.9, 163.4, 170.8,• 13 C RMN (62.90 MHz, CDCI 3 ): δ 14.2, 33.2, 49.2, 55.4, 55.6, 56.4, 61.5, 89.8, 94.4, 112.9, 113.6 (2), 123.6, 128.0, 130.3 (2), 140.1, 142.8 , 158.8, 162.9, 163.4, 170.8,
175.8.175.8.
• MS (ionspray): m/z 412 (M+H)+ • MS (ionspray): m / z 412 (M + H) +
• Anal, calculé pour C23H25NO6: C, 67.14; H, 6.12; N, 3.40. Trouvé: C, 67.37; H, 5.89; N, 3.47.• Anal, calculated for C 23 H 25 NO 6 : C, 67.14; H, 6.12; N, 3.40. Found: C, 67.37; H, 5.89; N, 3.47.
EXEMPLE 48 :EXAMPLE 48:
3-[5,7-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-oxo-1 ,4-dihydro-1 > quinolinyljpropanenitrile (composé 74) - CRL 8412
3- [5,7-Dimethoxy-3- (4-methoxyphenyl) -4-oxo-1, 4-dihydro-1> quinolinyljpropanenitrile (compound 74) - CRL 8412
Sous atmosphère d'azote, 300 mg (1 ,00 mmol) du composé 33 sont additionnés à 15 ml de A/,Λ/-diméthylformamide anhydre. A cette suspension sont ajoutés successivement 1 ,00 g de K2CO3 anhydre (7,5 eq), puis 0,37 ml de 3-bromopropionithle (3 eq). Le milieu reactionnel est agité à température ambiante pendant 24 h. Les solvants sont évaporés. Le résidu est repris dans l'acétate d'éthyle et lavé par deux fois par de l'eau. La phase organique obtenue est séchée sur MgSO4, puis évaporée sous pression réduite. Le produit brut est purifié par chromatographie sur colonne de silice traitée avec de la théthylamine (CH2CI2/MeOH 95:5) pour donner 130 mg (54%) du dérivé 74.Under a nitrogen atmosphere, 300 mg (1.00 mmol) of compound 33 are added to 15 ml of anhydrous A /, Λ / -dimethylformamide. To this suspension are successively added 1.00 g of anhydrous K 2 CO 3 (7.5 eq), then 0.37 ml of 3-bromopropionithle (3 eq). The reaction medium is stirred at room temperature for 24 h. The solvents are evaporated. The residue is taken up in ethyl acetate and washed twice with water. The organic phase obtained is dried over MgSO 4 , then evaporated under reduced pressure. The crude product is purified by chromatography on a column of silica treated with thethylamine (CH 2 CI 2 / MeOH 95: 5) to give 130 mg (54%) of the derivative 74.
• PF : 120-121°C (Et2O)• PF: 120-121 ° C (Et 2 O)
• IR (KBr): v 2243, 1636, 1615, 1566, 1512 cm"1 • IR (KBr): v 2243, 1636, 1615, 1566, 1512 cm "1
• 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): δ 2.88 (t, 2H, J = 6.5 Hz, CH2), 3.81 (s, 3H, OCH3),• 1 H NMR (250 MHz, CDCI 3 ): δ 2.88 (t, 2H, J = 6.5 Hz, CH 2 ), 3.81 (s, 3H, OCH 3 ),
3.91 (s, 3H, OCH3), 3.94 (s, 3H, OCH3), 4.83 (t, 2H, J = 6.5 Hz, CH2), 6.16 (d, 1H, J = 2.0 Hz, HAr), 6.37 (d, 1 H, J = 2.0 Hz, HAr), 6.89 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.45 (s, 1 H,3.91 (s, 3H, OCH3), 3.94 (s, 3H, OCH 3 ), 4.83 (t, 2H, J = 6.5 Hz, CH 2 ), 6.16 (d, 1H, J = 2.0 Hz, H Ar ), 6.37 (d, 1 H, J = 2.0 Hz, H Ar ), 6.89 (d, 2H, J = 8.8 Hz, H Ar ), 7.45 (s, 1 H,
=CH), 7.53 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr).= CH), 7.53 (d, 2H, J = 8.8 Hz, H Ar ).
• 13C RMN (62.90 MHz, CDCI3): δ 17.5, 48.9, 55.4, 55.7, 56.4, 89.5, 94.2, 112.8, 113.6 (2), 116.5, 124.5, 127.5, 130.3 (2), 138.8, 142.5, 159.0, 163.2, 163.8, 176.0.• 13 C RMN (62.90 MHz, CDCI 3 ): δ 17.5, 48.9, 55.4, 55.7, 56.4, 89.5, 94.2, 112.8, 113.6 (2), 116.5, 124.5, 127.5, 130.3 (2), 138.8, 142.5, 159.0 , 163.2, 163.8, 176.0.
• MS (ionspray): m/z 365 (M+H)+ • Anal, calculé pour C21H20N2O4: C, 69.22; H, 5.53; N, 7.69. Trouvé: C, 65.97; H, 5.71 ;• MS (ionspray): m / z 365 (M + H) + • Anal, calculated for C 21 H 20 N 2 O 4 : C, 69.22; H, 5.53; N, 7.69. Found: C, 65.97; H, 5.71;
N, 7.53.N, 7.53.
EXEMPLE 49 :EXAMPLE 49:
[5,8-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-oxo-1,4-dihydro-1-quinolinyl]acétonitrile (composé 75) - CRL 8413[5,8-Dimethoxy-3- (4-methoxyphenyl) -4-oxo-1,4-dihydro-1-quinolinyl] acetonitrile (compound 75) - CRL 8413
Sous atmosphère d'azote, 200 mg (0,64 mmol) du composé 29 sont solubilisés dans 15 ml de Λ/,Λ/-diméthylformamide anhydre. A cette solution sont ajoutés successivement
665 mg de carbonate de potassium anhydre (7,5 eq), puis 0,09 mol de bromoacétonitrileUnder a nitrogen atmosphere, 200 mg (0.64 mmol) of compound 29 are dissolved in 15 ml of anhydrous Λ /, Λ / -dimethylformamide. To this solution are added successively 665 mg of anhydrous potassium carbonate (7.5 eq), then 0.09 mol of bromoacetonitrile
(2 eq). La réaction est agitée à température ambiante pendant 18 h. Le carbonate de potassium est éliminé par filtration et les solvants sont évaporés. Le résidu est repris dans l'acétate d'éthyle et lavé par deux fois par de l'eau. La phase organique obtenue est séchée sur MgSO4, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu brut est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant: CH2CI2/AcOEt 7:3) pour donner 115 mg (51%) du dérivé 75.(2 eq). The reaction is stirred at room temperature for 18 h. The potassium carbonate is removed by filtration and the solvents are evaporated. The residue is taken up in ethyl acetate and washed twice with water. The organic phase obtained is dried over MgSO 4 , then evaporated under reduced pressure. The crude residue is purified by chromatography on a silica column (eluent: CH 2 CI 2 / AcOEt 7: 3) to give 115 mg (51%) of the derivative 75.
• PF : 207-208°C (AcOEt)• PF: 207-208 ° C (AcOEt)
• IR (KBr): v 2216, 1628, 1594, 1571 , 1511 cm-1 • 1H RMN (250 MHz, CDCI3): δ 3.81 (s, 3H, OCH3), 3.90 (s, 3H, OCH3), 3.97 (s, 3H,• IR (KBr): v 2216, 1628, 1594, 1571, 1511 cm- 1 • 1 H NMR (250 MHz, CDCI 3 ): δ 3.81 (s, 3H, OCH 3 ), 3.90 (s, 3H, OCH 3 ), 3.97 (s, 3H,
OCH3), 5.15 (s, 2H, CH2), 6.76 (d, 1 H, J = 9.1 Hz, HAr), 6.89 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.11 (d, 2H, J = 9.1 Hz, HAr), 7.29 (s, 1 H, =CH), 7.53 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr).OCH 3 ), 5.15 (s, 2H, CH 2 ), 6.76 (d, 1 H, J = 9.1 Hz, H Ar ), 6.89 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, H Ar ), 7.11 (d, 2H, J = 9.1 Hz, H Ar ), 7.29 (s, 1 H, = CH), 7.53 (d, 2H, J = 8.8 Hz, H Ar ).
• 13C RMN (62.90 MHz, CDCI3): δ 45.2, 55.4, 57.0, 57.3, 106.6, 113.7 (2), 115.3, 115.4, 119.8, 125.1 , 126.8, 130.1 (2), 132.6, 141.1 , 142.8, 155.2, 159.2, 176.4. • MS (ionspray): m/z 351 (M+H)+ • 13 C RMN (62.90 MHz, CDCI 3 ): δ 45.2, 55.4, 57.0, 57.3, 106.6, 113.7 (2), 115.3, 115.4, 119.8, 125.1, 126.8, 130.1 (2), 132.6, 141.1, 142.8, 155.2 , 159.2, 176.4. • MS (ionspray): m / z 351 (M + H) +
• Anal, calculé pour C20HI8N2O4: C, 68.56; H, 5.18; N, 8.00. Trouvé: C, 68.75; H, 4.99; N, 8.04.• Anal, calculated for C20HI8N2O4: C, 68.56; H, 5.18; N, 8.00. Found: C, 68.75; H, 4.99; N, 8.04.
EXEMPLE 50 :EXAMPLE 50:
5,7-diacétoxy-3-[4-(acétoxy)phényl]-1 -méthyl-1 ,4-dihydro-4-quinolmone (composé 76)-CRL 85135,7-diacetoxy-3- [4- (acetoxy) phenyl] -1-methyl-1,4-dihydro-4-quinolmone (compound 76) -CRL 8513
Sous atmosphère inerte, 200 mg (0,61 mmol) du composé 40 sont solubilisés dans 15 ml de dichlorométhane. A 0°C, 0,35 ml (3,7 mmol, 6 eq) de tribromure de bore sont additionnés goutte à goutte (réaction exothermique) au mélange reactionnel. La solution finale est agitée à température ambiante pendant 96 h. La réaction est hydrolysée par addition (goutte à goutte) d'eau, puis neutralisée avec une solution d'hydroxyde de sodium à 10% (pH= 6-7). Le produit final est recueilli par filtration puis rincé avec de l'éthanol (140 mg, 80%, PF 316°C (EtOH). Sous atmosphère d'azote, ce composé est solubilisé dans 2 ml de pyridine et 2 ml d'anhydride acétique à 0°C. La réaction est
agitée à température ambiante pendant 48 h. Les solvants sont évaporés. Le résidu obtenu est repris dans le CH2CI2 et lavé par deux fois avec de l'eau. La phase organique obtenue est séchée sur MgSO4, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant: CH2CI2/AcOEt 7:3) pour donner 235 mg (86%) du dérivé 76. Under an inert atmosphere, 200 mg (0.61 mmol) of compound 40 are dissolved in 15 ml of dichloromethane. At 0 ° C, 0.35 ml (3.7 mmol, 6 eq) of boron tribromide are added dropwise (exothermic reaction) to the reaction mixture. The final solution is stirred at room temperature for 96 h. The reaction is hydrolyzed by adding (drop by drop) water, then neutralized with a 10% sodium hydroxide solution (pH = 6-7). The final product is collected by filtration and then rinsed with ethanol (140 mg, 80%, mp 316 ° C (EtOH). Under a nitrogen atmosphere, this compound is dissolved in 2 ml of pyridine and 2 ml of anhydride acetic at 0 ° C. The reaction is stirred at room temperature for 48 h. The solvents are evaporated. The residue obtained is taken up in CH 2 CI 2 and washed twice with water. The organic phase obtained is dried over MgSO 4 , then evaporated under reduced pressure. The residue is purified by chromatography on a silica column (eluent: CH 2 CI 2 / AcOEt 7: 3) to give 235 mg (86%) of the derivative 76.
• PF : 219-220°C (AcOEt/EP)• PF: 219-220 ° C (AcOEt / EP)
• IR (KBr): v 1769, 1751 , 1635, 1618, 1600, 1504 cm"1 • IR (KBr): v 1769, 1751, 1635, 1618, 1600, 1504 cm "1
• 1 H RMN (250 MHz, DMSO-d6): δ 2.28 (s, 6H, CH3), 2.33 (s, 3H, CH3), 3.84 (s, 3H, NCH3), 6.94 (d, 1 H, J = 2.2 Hz, HAr), 7.15 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.40 (d, 1 H, J = 2.2 Hz, HAr), 7.62 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 8.25 (s, 1 H, =CH).• 1 H NMR (250 MHz, DMSO-d 6 ): δ 2.28 (s, 6H, CH 3 ), 2.33 (s, 3H, CH 3 ), 3.84 (s, 3H, NCH 3 ), 6.94 (d, 1 H, J = 2.2 Hz, H Ar ), 7.15 (d, 2H, J = 8.8 Hz, H Ar ), 7.40 (d, 1 H, J = 2.2 Hz, H Ar ), 7.62 (d, 2H, J = 8.8 Hz, H Ar ), 8.25 (s, 1 H, = CH).
• 1 3C RMN (62.90 MHz, DMSO-d6): δ 20.9, 21.2, 41.2, 107.4, 1 12.6, 117.0, 120.9, 121.3 (2), 121.5, 129.8 (2), 132.8, 142.4, 143.6, 149.3, 151.1 , 152.6, 168.7, 168.9, 169.4, 173.1.• 1 3 C NMR (62.90 MHz, DMSO-d 6 ): δ 20.9, 21.2, 41.2, 107.4, 1 12.6, 117.0, 120.9, 121.3 (2), 121.5, 129.8 (2), 132.8, 142.4, 143.6, 149.3 , 151.1, 152.6, 168.7, 168.9, 169.4, 173.1.
• SM (ionspray): m/z 410 (M+1 )+ • Anal, calculé pour C22H gNO7: C, 64.54; H, 4.68; N, 3.42. Trouvé: C, 64.77; H,• SM (ionspray): m / z 410 (M + 1) + • Anal, calculated for C22H gNO 7 : C, 64.54; H, 4.68; N, 3.42. Found: C, 64.77; H
4.75; N, 3.25.4.75; N, 3.25.
EXEMPLE 51 :EXAMPLE 51:
5,8-diacétoxy-3-[4-(acétoxy)phényl]-1 -méthyl-1 ,4-dihydro-4-quinolmone acétate (composé 77) - CRL84605,8-diacetoxy-3- [4- (acetoxy) phenyl] -1-methyl-1,4-dihydro-4-quinolmone acetate (compound 77) - CRL8460
Sous atmosphère inerte, 200 mg (0,61 mmol) de composé 56 sont solubilisés dans 15 ml de dichlorométhane. A 0°C, 0,35 ml (3,7 mmol, 6 eq) de tribromure de bore sont additionnés goutte à goutte (réaction exothermique) au mélange reactionnel. La solution finale est agitée à température ambiante pendant 96 h. La réaction est hydrolysée par addition (goutte à goutte) d'eau, puis neutralisée avec une solution d'hydroxyde de sodium à 10% (pH= 6-7). Le produit est recueilli par filtration puis rincé par de l'éthanol (131 mg, 75%). Sous atmosphère d'azote, ce composé est solubilisé dans 2 ml de pyridine et 2 ml d'anhydride acétique à 0°C. La réaction est agitée à température ambiante pendant 48 h. Les solvants sont évaporés. Le résidu obtenu est repris dans le CH2CI2 et lavé par deux fois avec de l'eau. La phase organique obtenue est séchée sur
MgSO4, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant: CH2CI2/AcOEt 9:1 ) pour donner 149 mg (79%) du dérivéUnder an inert atmosphere, 200 mg (0.61 mmol) of compound 56 are dissolved in 15 ml of dichloromethane. At 0 ° C, 0.35 ml (3.7 mmol, 6 eq) of boron tribromide are added dropwise (exothermic reaction) to the reaction mixture. The final solution is stirred at room temperature for 96 h. The reaction is hydrolyzed by adding (drop by drop) water, then neutralized with a 10% sodium hydroxide solution (pH = 6-7). The product is collected by filtration and then rinsed with ethanol (131 mg, 75%). Under a nitrogen atmosphere, this compound is dissolved in 2 ml of pyridine and 2 ml of acetic anhydride at 0 ° C. The reaction is stirred at room temperature for 48 h. The solvents are evaporated. The residue obtained is taken up in CH 2 CI 2 and washed twice with water. The organic phase obtained is dried over MgSO 4 , then evaporated under reduced pressure. The residue is purified by chromatography on a silica column (eluent: CH 2 CI 2 / AcOEt 9: 1) to give 149 mg (79%) of the derivative
77.77.
• PF : 183-184°C (AcOEt/EP) • IR (KBr): v 1775, 1756, 1628, 1598, 1562, 1513, 1499 cm"1 • MP: 183-184 ° C (AcOEt / EP) • IR (KBr): v 1775, 1756, 1628, 1598, 1562, 1513, 1499 cm "1
• 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): δ 2.29 (s, 3H, CH3), 2.37 (s, 3H, CH3), 2.42 (s, 3H, CH3), 3.89 (s, 3H, NCH3), 6.92 (d, 1 H, J = 8.5 Hz, HAr), 7.08 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.26 (d, 1 H, J = 8.5 Hz, HAr), 7.39 (s, 1 H, =CH), 7.54 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr).• 1 H NMR (250 MHz, CDCI 3 ): δ 2.29 (s, 3H, CH 3 ), 2.37 (s, 3H, CH 3 ), 2.42 (s, 3H, CH 3 ), 3.89 (s, 3H, NCH 3 ), 6.92 (d, 1 H, J = 8.5 Hz, H Ar ), 7.08 (d, 2H, J = 8.8 Hz, H Ar ), 7.26 (d, 1 H, J = 8.5 Hz, H Ar ), 7.39 (s, 1 H, = CH), 7.54 (d, 2H, J = 8.8 Hz, H Ar ).
• 13C RMN (62.90 MHz, CDCI3): δ 21.3, 21.4, 21.5, 45.4, 117.9, 121.5 (2), 121.9, 123.0, 127.3, 130.0 (2), 132.4, 135.8, 137.1 , 144.5, 148.7, 150.1 , 169.1 , 169.7, 170.3,• 13 C RMN (62.90 MHz, CDCI 3 ): δ 21.3, 21.4, 21.5, 45.4, 117.9, 121.5 (2), 121.9, 123.0, 127.3, 130.0 (2), 132.4, 135.8, 137.1, 144.5, 148.7, 150.1 , 169.1, 169.7, 170.3,
174.5.174.5.
• SM (ionspray): m/z 410 (M+1 )+ • SM (ionspray): m / z 410 (M + 1) +
• Anal, calculé pour C-22H19NO7: C, 64.54; H, 4.68; N, 3.42. Trouvé: C, 64.66; H, 4.82; N, 3.53.• Anal, calculated for C-22H19NO 7 : C, 64.54; H, 4.68; N, 3.42. Found: C, 64.66; H, 4.82; N, 3.53.
EXEMPLE 52 :EXAMPLE 52:
4-[5,7-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-oxo-1 ,4-dihydro-1-quinolinyl]butanenitrile (composé 78) - CRL8420 et {[5,7-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4- quinolyl]oxy}butanenitrile (composé 79)-CRL 85144- [5,7-Dimethoxy-3- (4-methoxyphenyl) -4-oxo-1, 4-dihydro-1-quinolinyl] butanenitrile (compound 78) - CRL8420 and {[5,7-Dimethoxy-3- ( 4-methoxyphenyl) -4- quinolyl] oxy} butanenitrile (compound 79) -CRL 8514
1 ) 4-[5,7-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-oxo-1 ,4-dihydro-1 - quinolinyl]butanenitrile (composé 78) - CRL84201) 4- [5,7-Dimethoxy-3- (4-methoxyphenyl) -4-oxo-1, 4-dihydro-1 - quinolinyl] butanenitrile (compound 78) - CRL8420
Sous atmosphère d'azote, 200 mg (6,43 mmol) du composé 33 sont solubilisés dans 30 ml de Λ/,/V-diméthylformamide (DMF) anhydre. 19 mg (1 ,2 eq) d'hydrure de sodium, préalablement lavés dans de l'éther de pétrole, sont additionnés par petites portions au milieu reactionnel (réaction exothermique). Le 4-chlorobutyronitrile (0,12 ml, 2 eq) est ajouté au milieu. La réaction est chauffée pendant une nuit à 90°C. Après refroidissement et évaporation du DMF, de l'eau est versée sur le mélange reactionnel qui est extrait ensuite par de l'acétate d'éthyle (deux fois). La phase organique est
séchée sur MgSO4, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice traitée avec de la théthylamine (CH2CI2/AcOEtUnder a nitrogen atmosphere, 200 mg (6.43 mmol) of compound 33 are dissolved in 30 ml of anhydrous Λ /, / V-dimethylformamide (DMF). 19 mg (1, 2 eq) of sodium hydride, previously washed in petroleum ether, are added in small portions to the reaction medium (exothermic reaction). 4-chlorobutyronitrile (0.12 ml, 2 eq) is added to the medium. The reaction is heated overnight at 90 ° C. After cooling and evaporation of the DMF, water is poured onto the reaction mixture which is then extracted with ethyl acetate (twice). The organic phase is dried over MgSO 4 , then evaporated under reduced pressure. The residue obtained is purified by chromatography on a column of silica treated with thethylamine (CH 2 CI 2 / AcOEt
9:1 ) pour donner 1 10 mg (45%) du composé 78 et 40 mg (16%) du composé 79.9: 1) to give 1 10 mg (45%) of compound 78 and 40 mg (16%) of compound 79.
• PF : 100-101 °C (éther) • IR (KBr): v 2244, 1635, 1615, 1569, 1541, 1512 cm"1 • PF: 100-101 ° C (ether) • IR (KBr): v 2244, 1635, 1615, 1569, 1541, 1512 cm "1
• 1H RMN (250 MHz, CDCI3): δ 2.07-2.16 (m, 2H, CH2), 2.38 (t, 2H, J = 6.9 Hz, CH2CN), 3.74 (s, 3H, OCH3), 3.87 (s, 6H, OCH3), 4.11 (t, 2H, J = 6.9 Hz, NCH2), 6.24 (d, 1H, J = 1.9 Hz, HAr), 6.31 (d, 1H, J = 1.9 Hz, HAr), 6.80 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.40 (s, 1H, =CH), 7.47 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr). • 1 3C RMN (62.90 MHz, CDCI3): δ 14.5, 24.2, 51.5, 55.2, 55.6, 56.2, 89.4, 94.6,• 1 H NMR (250 MHz, CDCI 3 ): δ 2.07-2.16 (m, 2H, CH 2 ), 2.38 (t, 2H, J = 6.9 Hz, CH 2 CN), 3.74 (s, 3H, OCH 3 ) , 3.87 (s, 6H, OCH 3 ), 4.11 (t, 2H, J = 6.9 Hz, NCH 2 ), 6.24 (d, 1H, J = 1.9 Hz, H Ar ), 6.31 (d, 1H, J = 1.9 Hz, H Ar ), 6.80 (d, 2H, J = 8.8 Hz, H Ar ), 7.40 (s, 1H, = CH), 7.47 (d, 2H, J = 8.8 Hz, H Ar ). • 1 3 C NMR (62.90 MHz, CDCI 3 ): δ 14.5, 24.2, 51.5, 55.2, 55.6, 56.2, 89.4, 94.6,
1 12.7, 1 13.4 (2), 1 18.7, 123.7, 127.7, 130.1 (2), 139.3, 142.9, 158.7, 162.9 (2), 175.8.1 12.7, 1 13.4 (2), 1 18.7, 123.7, 127.7, 130.1 (2), 139.3, 142.9, 158.7, 162.9 (2), 175.8.
• SM (ionspray): m/z 379 (M+1 )+ • SM (ionspray): m / z 379 (M + 1) +
• Anal, calculé pour C22H22N2O4: C, 69.83; H, 5.86; N, 7.40. Trouvé: C, 69.56; H, 6.00; N, 7.25.• Anal, calculated for C22H22N 2 O 4 : C, 69.83; H, 5.86; N, 7.40. Found: C, 69.56; H, 6.00; N, 7.25.
2) {[5,7-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-quinolyl]oxy}butanenitrile (composé 79)- CRL 85142) {[5,7-Dimethoxy-3- (4-methoxyphenyl) -4-quinolyl] oxy} butanenitrile (compound 79) - CRL 8514
• PF : 94-95°C (éther) • PF: 94-95 ° C (ether)
• IR (KBr): v 2240, 1616, 1577, 1512 cm"1 • IR (KBr): v 2240, 1616, 1577, 1512 cm "1
• 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): δ 1.76-1.87 (m, 2H, CH2), 2.32 (t, 2H, J = 7.2 Hz, CH2CN), 3.72 (t, 2H, J = 7.2 Hz, OCH2), 3.85 (s, 3H, OCH3), 3.92 (s, 3H, OCH3), 3.96 (s, 3H, OCH3), 6.56 (d, 1 H, J = 2.2 Hz, HAr), 6.99 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.05 (d, 1 H, J = 2.2 Hz, HAr), 7.48 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr). 8.69 (s, 1 H, HAr).• 1 H NMR (250 MHz, CDCI 3 ): δ 1.76-1.87 (m, 2H, CH 2 ), 2.32 (t, 2H, J = 7.2 Hz, CH 2 CN), 3.72 (t, 2H, J = 7.2 Hz, OCH 2 ), 3.85 (s, 3H, OCH 3 ), 3.92 (s, 3H, OCH 3 ), 3.96 (s, 3H, OCH 3 ), 6.56 (d, 1 H, J = 2.2 Hz, H Ar ), 6.99 (d, 2H, J = 8.8 Hz, H Ar ), 7.05 (d, 1 H, J = 2.2 Hz, H Ar ), 7.48 (d, 2H, J = 8.8 Hz, H Ar ). 8.69 (s, 1 H, H Ar ).
• 1 3C RMN (62.90 MHz, CDCI3): δ 14.0, 26.3, 55.4, 55.6, 56.3, 71.9, 99.6, 100.7, 11 1.5, 1 14.1 (2), 1 19.5, 125.5, 127.6, 130.9 (2), 152.9, 153.3, 156.7, 159.3, 159.6, 160.8.• 1 3 C NMR (62.90 MHz, CDCI 3 ): δ 14.0, 26.3, 55.4, 55.6, 56.3, 71.9, 99.6, 100.7, 11 1.5, 1 14.1 (2), 1 19.5, 125.5, 127.6, 130.9 (2) , 152.9, 153.3, 156.7, 159.3, 159.6, 160.8.
• SM (ionspray): m/z 379 (M+1 ) +
• Anal, calculé pour C22H22N2O4: C, 69.83; H, 5.86; N, 7.40. Trouvé: C, 69.95; H,• SM (ionspray): m / z 379 (M + 1) + • Anal, calculated for C22H22N 2 O 4 : C, 69.83; H, 5.86; N, 7.40. Found: C, 69.95; H
5.97; N, 7.31.5.97; N, 7.31.
EXEMPLE 53 : 4-[5,8-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-oxo-1 ,4-dihydro-1 -quinolinyl]butanenitrile (composé 80) - CRL8421 et {[5,8-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4- quinolyl]oxy}butanenitrile (composé 81)-CRL8501EXAMPLE 53: 4- [5,8-Dimethoxy-3- (4-methoxyphenyl) -4-oxo-1, 4-dihydro-1 -quinolinyl] butanenitrile (compound 80) - CRL8421 and {[5,8-Dimethoxy- 3- (4-methoxyphenyl) -4- quinolyl] oxy} butanenitrile (compound 81) -CRL8501
1 ) 4-[5,8-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-oxo-1 ,4-dihydro-1 - quinolinyljbutanenitrile (composé 80)1) 4- [5,8-Dimethoxy-3- (4-methoxyphenyl) -4-oxo-1, 4-dihydro-1 - quinolinyljbutanenitrile (compound 80)
Sous atmosphère d'azote, 400 mg (1 ,28 mmol) du composé 29 sont additionnés à 10 ml de Λ/,Λ/-diméthylformamide anhydre. A cette suspension sont ajoutés successivement 1 ,35 g de carbonate de potassium anhydre (7,5 eq), puis 0,35 ml de 4-chlorobutyronithle (3 eq). La réaction est agitée à 90°C pendant 18 h. Les solvants sont évaporés. Le résidu est repris dans le CH2CI2 et lavé par deux fois par de l'eau. La phase organique est séchée sur MgSO4, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice traitée avec de la théthylamine (éluant: CH2CI2/AcOEt 7:3) pour donner 180 mg (37%) du composé 80 et 274 mg (56%) du dérivé 81.Under a nitrogen atmosphere, 400 mg (1.28 mmol) of compound 29 are added to 10 ml of anhydrous Λ /, Λ / -dimethylformamide. To this suspension are successively added 1.35 g of anhydrous potassium carbonate (7.5 eq), then 0.35 ml of 4-chlorobutyronithle (3 eq). The reaction is stirred at 90 ° C for 18 h. The solvents are evaporated. The residue is taken up in CH 2 CI 2 and washed twice with water. The organic phase is dried over MgSO 4 , then evaporated under reduced pressure. The residue obtained is purified by chromatography on a silica column treated with thethylamine (eluent: CH 2 CI 2 / AcOEt 7: 3) to give 180 mg (37%) of compound 80 and 274 mg (56%) of derivative 81 .
• PF : 126-127°C (éther)• MP: 126-127 ° C (ether)
• IR (KBr): v 2242, 1631 , 1596, 1557, 1512 cm"1 • IR (KBr): v 2242, 1631, 1596, 1557, 1512 cm "1
• 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): δ 1.97-2.08 (m, 2H, CH2), 2.27 (t, 2H, J = 7.2 Hz, CH2CN), 3.74 (s, 3H, OCH3), 3.85 (s, 3H, OCH3), 3.86 (s, 3H, OCH3), 4.45 (t, 2H, J =• 1 H NMR (250 MHz, CDCI 3 ): δ 1.97-2.08 (m, 2H, CH 2 ), 2.27 (t, 2H, J = 7.2 Hz, CH 2 CN), 3.74 (s, 3H, OCH 3 ) , 3.85 (s, 3H, OCH 3 ), 3.86 (s, 3H, OCH 3 ), 4.45 (t, 2H, J =
7.2 Hz, NCH2), 6.67 (d, 1 H, J = 9.1 Hz, HAr), 6.82 (d, 2H, J = 9.1 Hz, HAr), 7.00 (d, 1 H, J = 9.1 Hz, HAr), 7.38 (s, 1H, =CH), 7.53 (d, 2H, J = 9.1 Hz, HAr).7.2 Hz, NCH 2 ), 6.67 (d, 1 H, J = 9.1 Hz, H Ar ), 6.82 (d, 2H, J = 9.1 Hz, H Ar ), 7.00 (d, 1 H, J = 9.1 Hz, H Ar ), 7.38 (s, 1H, = CH), 7.53 (d, 2H, J = 9.1 Hz, H Ar ).
• 13C RMN (62.90 MHz, CDCI3): δ 14.3, 26.4, 55.2, 56.5, 56.1 , 56.8, 105.6, 1 13.4 (2), 114.2, 118.8, 120.1 , 123.4, 127.5, 129.9 (2), 132.6, 142.2, 143.0, 155.0, 158.6, 176.1. • SM (ionspray): m/z 379 (M+1 )+
• Anal, calculé pour C-22H22 2O4: C, 69.83; H, 5.86; N, 7.40. Trouvé: C, 69.65; H,• 13 C RMN (62.90 MHz, CDCI 3 ): δ 14.3, 26.4, 55.2, 56.5, 56.1, 56.8, 105.6, 1 13.4 (2), 114.2, 118.8, 120.1, 123.4, 127.5, 129.9 (2), 132.6, 142.2, 143.0, 155.0, 158.6, 176.1. • SM (ionspray): m / z 379 (M + 1) + • Anal, calculated for C-22H22 2 O 4 : C, 69.83; H, 5.86; N, 7.40. Found: C, 69.65; H
5.72; N, 7.49.5.72; N, 7.49.
2) {[5,8-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-quinolyl]oxy}butanenitrile (composé 81)- CRL85012) {[5,8-Dimethoxy-3- (4-methoxyphenyl) -4-quinolyl] oxy} butanenitrile (compound 81) - CRL8501
• PF : 117-118°C (éther)• MP: 117-118 ° C (ether)
• IR (KBr): v 2247, 1612, 1584, 1514, 1497 cm"1 • 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): δ 1.79-1.90 (m, 2H, CH2), 2.34 (t, 2H, J = 7.2 Hz,• IR (KBr): v 2247, 1612, 1584, 1514, 1497 cm "1 • 1 H NMR (250 MHz, CDCI 3 ): δ 1.79-1.90 (m, 2H, CH 2 ), 2.34 (t, 2H, J = 7.2 Hz,
CH2CN), 3.76 (t, 2H, J = 7.2 Hz, OCH2), 3.87 (s, 3H, OCH3), 3.97 (s, 3H, OCH3), 4.05 (s, 3H, OCH3), 6.85 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, HAr), 6.96 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.02 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.53 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 8.85 (s, 1 H, HAr).CH 2 CN), 3.76 (t, 2H, J = 7.2 Hz, OCH 2 ), 3.87 (s, 3H, OCH 3 ), 3.97 (s, 3H, OCH 3 ), 4.05 (s, 3H, OCH 3 ), 6.85 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, H Ar ), 6.96 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, H Ar ), 7.02 (d, 2H, J = 8.8 Hz, H Ar ), 7.53 (d , 2H, J = 8.8 Hz, H Ar ), 8.85 (s, 1 H, H Ar ).
• 13C RMN (62.90 MHz, CDCI3): δ 14.2, 26.4, 55.5, 56.3, 56.6, 72.2, 106.2, 107.3, 114.2 (2), 117.1 , 1 19.6, 127.3, 128.1 , 131.1 (2), 143.0, 149.2, 150.0, 152.1 , 159.4,• 13 C RMN (62.90 MHz, CDCI 3 ): δ 14.2, 26.4, 55.5, 56.3, 56.6, 72.2, 106.2, 107.3, 114.2 (2), 117.1, 1 19.6, 127.3, 128.1, 131.1 (2), 143.0, 149.2, 150.0, 152.1, 159.4,
159.6.159.6.
• SM (ionspray): m/z 379 (M+1 )+ • SM (ionspray): m / z 379 (M + 1) +
• Anal, calculé pour C22H22 2O4: C, 69.83; H, 5.86; N, 7.40. Trouvé: C, 69.48; H, 5.70; N, 7.22.• Anal, calculated for C22H22 2 O 4 : C, 69.83; H, 5.86; N, 7.40. Found: C, 69.48; H, 5.70; N, 7.22.
EXEMPLE 54 : 1-(2-Hydroxyéthyl)-5,8-diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1,4-dihydro-4-quinolinone (composé 82)-CRL8515 et 2-{[5,8-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4- quinolyl]oxy}-1-éthanol (composé 83)-CRL 8516EXAMPLE 54 1- (2-Hydroxyethyl) -5,8-dimethoxy-3- (4-methoxyphenyl) -1,4-dihydro-4-quinolinone (compound 82) -CRL8515 and 2 - {[5,8-Dimethoxy -3- (4-methoxyphenyl) -4- quinolyl] oxy} -1-ethanol (compound 83) -CRL 8516
1) 1-(2-Hydroxyéthyl)-5,8-diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1,4-dihydro-4- quinolinone (composé 82)-CRL8515
1) 1- (2-Hydroxyethyl) -5,8-dimethoxy-3- (4-methoxyphenyl) -1,4-dihydro-4-quinolinone (compound 82) -CRL8515
Sous atmosphère d'azote, 500 mg (1 ,61 mmol) du composé 29 sont additionnés à 20 ml de Λ/,Λ/-diméthylformamide anhydre. A cette suspension sont ajoutés successivement 1 ,66 g de carbonate de potassium anhydre (7,5 eq), puis 0,34 ml de 2-bromoéthanol (3 eq). La réaction est agitée à 90°C pendant 24 h. Les solvants sont évaporés. Le résidu est repris dans l'acétate d'éthyle et lavé par deux fois par de l'eau. La phase organique est séchée sur MgS04, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice traitée avec de la théthylamine (éluant: CH2CI2/AcOEt 7:3) pour donner 330 mg (57%) du composé 82 et 147 mg (25%) du dérivé 83.Under a nitrogen atmosphere, 500 mg (1.61 mmol) of compound 29 are added to 20 ml of anhydrous Λ /, Λ / -dimethylformamide. To this suspension are successively added 1.66 g of anhydrous potassium carbonate (7.5 eq), then 0.34 ml of 2-bromoethanol (3 eq). The reaction is stirred at 90 ° C for 24 h. The solvents are evaporated. The residue is taken up in ethyl acetate and washed twice with water. The organic phase is dried over MgSO 4 , then evaporated under reduced pressure. The residue obtained is purified by chromatography on a column of silica treated with thethylamine (eluent: CH 2 CI 2 / AcOEt 7: 3) to give 330 mg (57%) of compound 82 and 147 mg (25%) of derivative 83 .
• PF : 126-127°C (AcOEt)• PF: 126-127 ° C (AcOEt)
• IR (KBr): v 3296, 1628, 1591 , 1568, 1512 cm"1 • IR (KBr): v 3296, 1628, 1591, 1568, 1512 cm "1
• 1 H RMN (250 MHz, CDCI3 + D2O): δ 3.82 (s, 3H, OCH3), 3.85 (s, 3H, OCH3), 3.88 (s, 3H, OCH3), 3.97 (t, 2H, J = 5.0 Hz, CH2), 4.58 (t, 2H, J = 5.0 Hz, CH2), 6.67 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, HAr), 6.85 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.01 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.50 (d, 2H,• 1 H NMR (250 MHz, CDCI 3 + D 2 O): δ 3.82 (s, 3H, OCH 3 ), 3.85 (s, 3H, OCH 3 ), 3.88 (s, 3H, OCH 3 ), 3.97 (t , 2H, J = 5.0 Hz, CH 2 ), 4.58 (t, 2H, J = 5.0 Hz, CH 2 ), 6.67 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, H Ar ), 6.85 (d, 2H, J = 8.8 Hz, H Ar ), 7.01 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, H Ar ), 7.50 (d, 2H,
J = 8.8 Hz, HAr), 7.56 (s, 1 H, =CH).J = 8.8 Hz, H Ar ), 7.56 (s, 1 H, = CH).
• 1 3C RMN (62.90 MHz, CDCI3): δ 55.3, 56.4, 56.8, 61.3, 62.1 , 105.0, 113.1 (2), 114.4, 120.0, 121.2, 127.9, 129.6 (2), 133.0, 143.4, 144.6, 154.9, 158.2, 176.0.• 1 3 C NMR (62.90 MHz, CDCI 3 ): δ 55.3, 56.4, 56.8, 61.3, 62.1, 105.0, 113.1 (2), 114.4, 120.0, 121.2, 127.9, 129.6 (2), 133.0, 143.4, 144.6, 154.9, 158.2, 176.0.
• SM (ionspray): m/z 356 (M+1 )+ • Anal, calculé pour C20H21 NO5: C, 67.59; H, 5.96; N, 3.94. Trouvé: C, 67.29; H,• SM (ionspray): m / z 356 (M + 1) + • Anal, calculated for C20H21 NO 5 : C, 67.59; H, 5.96; N, 3.94. Found: C, 67.29; H
6.11 ; N, 4.07.6.11; N, 4.07.
2) 2-{[5,8-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-quinolyl]oxy}-1 -éthanol (composé 83)-CRL 85162) 2 - {[5,8-Dimethoxy-3- (4-methoxyphenyl) -4-quinolyl] oxy} -1 -ethanol (compound 83) -CRL 8516
• PF : 124-125°C (AcOEt) • PF: 124-125 ° C (AcOEt)
• IR (KBr): v 3238, 1612, 1583, 1514, 1498 cm"1 • IR (KBr): v 3238, 1612, 1583, 1514, 1498 cm "1
• 1 H RMN (250 MHz, CDCI3 + D2O): δ 3.58 (t, 2H, J = 4.5 Hz, CH2), 3.77 (t, 2H, J = 4.5 Hz, CH2), 3.84 (s, 3H, OCH3), 3.95 (s, 3H, OCH3), 4.02 (s, 3H, OCH3), 6.88 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, HA.), 6.94 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.00 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, HA. ), 7.55 (d,• 1 H NMR (250 MHz, CDCI 3 + D 2 O): δ 3.58 (t, 2H, J = 4.5 Hz, CH 2 ), 3.77 (t, 2H, J = 4.5 Hz, CH 2 ), 3.84 (s , 3H, OCH 3 ), 3.95 (s, 3H, OCH 3 ), 4.02 (s, 3H, OCH 3 ), 6.88 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, HA.), 6.94 (d, 2H, J = 8.8 Hz, H Ar ), 7.00 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, HA . ), 7.55 (d,
2H, J = 8.8 Hz, HAr) 8.81 (s, 1 H, HA. ).2H, J = 8.8 Hz, H Ar ) 8.81 (s, 1 H, HA . ).
• 1 3C RMN (62.90 MHz, CDCI3): δ 55.4, 56.2, 57.3, 61.7, 76.3, 107.2, 107.7, 1 14.4 (2), 1 17.2, 127.0, 127.7, 130.8 (2), 142.4, 149.0, 150.4, 152.3, 159.6, 160.0.• 1 3 C NMR (62.90 MHz, CDCI 3 ): δ 55.4, 56.2, 57.3, 61.7, 76.3, 107.2, 107.7, 1 14.4 (2), 1 17.2, 127.0, 127.7, 130.8 (2), 142.4, 149.0, 150.4, 152.3, 159.6, 160.0.
• SM (ionspray): m/z 356 (M+1 )+ • Anal, calculé pour C20H21 NO5: C, 67.59; H, 5.96; N, 3.94. Trouvé: C, 67.78; H,• SM (ionspray): m / z 356 (M + 1) + • Anal, calculated for C20H21 NO 5 : C, 67.59; H, 5.96; N, 3.94. Found: C, 67.78; H
5.79; N, 4.05.5.79; N, 4.05.
EXEMPLE 55 : p-Toluenesulfonate de 2-[5,8-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-oxo-1 ,4-dihydro-1 - quino!yl]éthyle 4- (composé 84)-CRL8517EXAMPLE 55 2- [5,8-Dimethoxy-3- (4-methoxyphenyl) -4-oxo-1, 4-dihydro-1-quino! Yl] ethyl p-Toluenesulfonate 4- (compound 84) -CRL8517
Sous atmosphère d'azote, 180 mg (0,5 mmol) du composé 82 sont additionnés à 10 ml de CH2CI2 anhydre. A cette solution sont ajoutés 0,21 ml de triéthylamine (3 eq), puis à 0°C 145 mg de chlorure de p-toluènesulfonyle (1 ,5 eq). Le mélange reactionnel est ensuite agité à température ambiante pendant 24 h. La solution organique est lavée par deux fois avec de l'eau. La phase organique obtenue est séchée sur MgSO4, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant: CH2CI2/AcOEt 7:3) pour donner 185 mg (72%) du composé 84. • PF : 85-86°C (AcOEt/EP)Under a nitrogen atmosphere, 180 mg (0.5 mmol) of compound 82 are added to 10 ml of anhydrous CH 2 CI 2 . To this solution are added 0.21 ml of triethylamine (3 eq), then at 0 ° C 145 mg of p-toluenesulfonyl chloride (1.5 eq). The reaction mixture is then stirred at room temperature for 24 h. The organic solution is washed twice with water. The organic phase obtained is dried over MgSO 4 , then evaporated under reduced pressure. The residue obtained is purified by chromatography on a silica column (eluent: CH 2 CI 2 / AcOEt 7: 3) to give 185 mg (72%) of compound 84. • MP: 85-86 ° C (AcOEt / EP)
• IR (KBr): v 1631 , 1596, 1557, 1512 cm"1 • IR (KBr): v 1631, 1596, 1557, 1512 cm "1
• 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): δ 2.29 (s, 3H, CH3), 3.79 (s, 3H, OCH3), 3.82 (s, 3H, OCH3), 3.88 (s, 3H, OCH3), 4.39 (t, 2H, J = 5.0 Hz, CH2), 4.60 (t, 2H, J = 5.0 Hz, CH2), 6.65 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, HA.), 6.90 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 6.95 (d, 2H, J = 8.8 Hz,
HAT), 7.08 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.29 (s, 1 H, =CH), 7.51 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr),• 1 H NMR (250 MHz, CDCI 3 ): δ 2.29 (s, 3H, CH 3 ), 3.79 (s, 3H, OCH 3 ), 3.82 (s, 3H, OCH 3 ), 3.88 (s, 3H, OCH 3 ), 4.39 (t, 2H, J = 5.0 Hz, CH 2 ), 4.60 (t, 2H, J = 5.0 Hz, CH 2 ), 6.65 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, HA.), 6.90 (d, 2H, J = 8.8 Hz, H Ar ), 6.95 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HA T ), 7.08 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, H Ar ), 7.29 (s, 1 H, = CH), 7.51 (d, 2H, J = 8.8 Hz, H Ar ),
7.54 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HA.).7.54 (d, 2H, J = 8.8 Hz, H A. ).
• 13C RMN (62.90 MHz, CDCI3): δ 21.5, 55.3, 56.4, 56.7, 56.8, 68.9, 105.3, 113.5 (2), 114.3, 120.0, 123.1 , 127.5 (2), 129.8 (2), 130.0 (2), 131.8, 132.3, 142.5, 143.1 , 145.3, 155.2, 158.8, 176.0.• 13 C RMN (62.90 MHz, CDCI 3 ): δ 21.5, 55.3, 56.4, 56.7, 56.8, 68.9, 105.3, 113.5 (2), 114.3, 120.0, 123.1, 127.5 (2), 129.8 (2), 130.0 ( 2), 131.8, 132.3, 142.5, 143.1, 145.3, 155.2, 158.8, 176.0.
• SM (ionspray): m/z 510 (M+1 )+ • SM (ionspray): m / z 510 (M + 1) +
• Anal, calculé pour C27H27NO7S: C, 63.64; H, 5.34; N, 2.75. Trouvé: C, 63.89; H, 5.40; N, 2.60.• Anal, calculated for C27H27NO 7 S: C, 63.64; H, 5.34; N, 2.75. Found: C, 63.89; H, 5.40; N, 2.60.
EXEMPLE 56 :EXAMPLE 56:
3-[5,8-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-oxo-1 ,4-dihydro-1 - quinolinyljpropanenitrile (composé 85)-CRL 85183- [5,8-Dimethoxy-3- (4-methoxyphenyl) -4-oxo-1, 4-dihydro-1 - quinolinyljpropanenitrile (compound 85) -CRL 8518
Sous atmosphère d'azote, 100 mg (0,20 mmol) du composé 84 sont additionnés à 3 ml de diméthylsulfoxyde anhydre. A cette suspension sont ajoutés 18 mg de cyanure de sodium (2 eq). Le mélange final est agité à température ambiante pendant 48 h. La solution est diluée avec de l'acétate d'éthyle et lavée par deux fois par de l'eau. La phase organique est séchée sur MgSO4, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice traitée avec de la triéthylamine (éluant: CH2CI2/AcOEt 7:3) pour donner 30 mg (40%) du composé 85. Under a nitrogen atmosphere, 100 mg (0.20 mmol) of compound 84 are added to 3 ml of anhydrous dimethyl sulfoxide. To this suspension are added 18 mg of sodium cyanide (2 eq). The final mixture is stirred at room temperature for 48 h. The solution is diluted with ethyl acetate and washed twice with water. The organic phase is dried over MgSO 4 , then evaporated under reduced pressure. The residue obtained is purified by chromatography on a column of silica treated with triethylamine (eluent: CH 2 CI 2 / AcOEt 7: 3) to give 30 mg (40%) of compound 85.
• PF : 79-80°C (AcOEt/EP)• PF: 79-80 ° C (AcOEt / EP)
• IR (KBr): v 2252, 1631 , 1596, 1562, 1512 cm"1 • IR (KBr): v 2252, 1631, 1596, 1562, 1512 cm "1
• 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): δ 2.89 (t, 2H, J = 5.0 Hz, CH2), 3.81 (s, 3H, OCH3), 3.90 (s, 3H, OCH3), 3.93 (s, 3H, OCH3), 4.64 (t, 2H, J = 5.0 Hz, CH2), 6.74 (d, 1 H, J = 8.8• 1 H NMR (250 MHz, CDCI 3 ): δ 2.89 (t, 2H, J = 5.0 Hz, CH 2 ), 3.81 (s, 3H, OCH 3 ), 3.90 (s, 3H, OCH 3 ), 3.93 ( s, 3H, OCH 3 ), 4.64 (t, 2H, J = 5.0 Hz, CH 2 ), 6.74 (d, 1 H, J = 8.8
Hz, HAr), 6.91 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.08 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.44 (s, 1 H, =CH),. 7.60 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr).Hz, H Ar ), 6.91 (d, 2H, J = 8.8 Hz, H Ar ), 7.08 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, H Ar ), 7.44 (s, 1 H, = CH) ,. 7.60 (d, 2H, J = 8.8 Hz, H Ar ).
• 13C RMN (62.90 MHz, CDCI3): δ 19.8, 55.1 , 55.4, 56.9, 57.1 , 106.1 , 113.7 (2), 114.5, 117.2, 120.2, 127.3, 130.2 (2), 132.6, 141.9, 142.6, 155.5, 159.0, 176.3. • SM (ionspray): m/z 364 (M+1 )+
• Anal, calculé pour C2l H2θ 2O4: C, 69.22; H, 5.53; N, 7.69. Trouvé: C, 68.93; H,• 13 C RMN (62.90 MHz, CDCI 3 ): δ 19.8, 55.1, 55.4, 56.9, 57.1, 106.1, 113.7 (2), 114.5, 117.2, 120.2, 127.3, 130.2 (2), 132.6, 141.9, 142.6, 155.5 , 159.0, 176.3. • SM (ionspray): m / z 364 (M + 1) + • Anal, calculated for C2l H2θ 2 O 4 : C, 69.22; H, 5.53; N, 7.69. Found: C, 68.93; H
5.35; N, 7.77.5.35; N, 7.77.
EXEMPLE 57 : 3-[5,8-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-oxo-1 ,4-dihydro-1 - quinolinyljpentanenitrile (composé 86) - CRL8463 et {[5,8-Diméthoxy-3-(4- méthoxyphényl)-4-quinolyl]oxy}pentanenitrile (composé 87)-CRL8519EXAMPLE 57: 3- [5,8-Dimethoxy-3- (4-methoxyphenyl) -4-oxo-1, 4-dihydro-1 - quinolinyljpentanenitrile (compound 86) - CRL8463 and {[5,8-Dimethoxy-3- (4-methoxyphenyl) -4-quinolyl] oxy} pentanenitrile (compound 87) -CRL8519
1 ) 3-[5,8-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-oxo-1 ,4-dihydro-1 - quinolinyljpentanenitrile (composé 86) - CRL84631) 3- [5,8-Dimethoxy-3- (4-methoxyphenyl) -4-oxo-1, 4-dihydro-1 - quinolinyljpentanenitrile (compound 86) - CRL8463
Sous atmosphère d'azote, 400 mg (1 ,28 mmol) du composé 29 sont additionnés à 15 ml de Λ/,/V-diméthylformamide anhydre. A cette suspension sont ajoutés successivement 1 ,33 g de carbonate de potassium anhydre (7,5 eq), puis 0,44 ml de 5-chlorovaléronithle (3 eq). La réaction est agitée à 80°C pendant 5 h. Les solvants sont évaporés. Le résidu obtenu est repris dans le CH2CI2 et lavé par deux fois par de l'eau. La phase organique obtenue est séchée sur MgSO4, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice traitée avec de la triéthylamine (éluant: CH2CI2/AcOEt 9:1 ) pour donner 150 mg (30%) du composé 86 et 300 mg (59%) du dérivé 87.Under a nitrogen atmosphere, 400 mg (1.28 mmol) of compound 29 are added to 15 ml of anhydrous Λ /, / V-dimethylformamide. To this suspension are successively added 1.33 g of anhydrous potassium carbonate (7.5 eq), then 0.44 ml of 5-chlorovaleronithl (3 eq). The reaction is stirred at 80 ° C for 5 h. The solvents are evaporated. The residue obtained is taken up in CH 2 CI 2 and washed twice with water. The organic phase obtained is dried over MgSO 4 , then evaporated under reduced pressure. The residue obtained is purified by chromatography on a column of silica treated with triethylamine (eluent: CH 2 CI 2 / AcOEt 9: 1) to give 150 mg (30%) of compound 86 and 300 mg (59%) of derivative 87 .
• PF : 126-127°C (AcOEt)• PF: 126-127 ° C (AcOEt)
• IR (KBr): v 2241 , 1627, 1590, 1569, 1517 cm"1 • IR (KBr): v 2241, 1627, 1590, 1569, 1517 cm "1
• 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): δ 1 .54-1.66 (m, 2H, CH2), 1.85-1.97 (m, 2H, CH2), 2.33 (t, 2H, J = 7.0 Hz, CH2CN), 3.80 (s, 3H, OCH3), 3.89 (s, 6H, OCH3), 4.41 (t, 2H, J = 7.0 Hz, NCH2), 6.71 (d, 1 H, J = 8.9 Hz, HA.), 6.89 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.04 (d, 1 H,• 1 H NMR (250 MHz, CDCI 3 ): δ 1.54-1.66 (m, 2H, CH 2 ), 1.85-1.97 (m, 2H, CH 2 ), 2.33 (t, 2H, J = 7.0 Hz, CH 2 CN), 3.80 (s, 3H, OCH 3 ), 3.89 (s, 6H, OCH 3 ), 4.41 (t, 2H, J = 7.0 Hz, NCH 2 ), 6.71 (d, 1 H, J = 8.9 Hz, HA . ), 6.89 (d, 2H, J = 8.8 Hz, H Ar ), 7.04 (d, 1 H,
J = 8.9 Hz, HAT), 7.39 (s, 1 H, =CH), 7.59 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HA. ).J = 8.9 Hz, HA T ), 7.39 (s, 1 H, = CH), 7.59 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HA . ).
• 1 3C RMN (62.90 MHz, CDCI3): δ 17.0, 22.6, 30.0, 55.3, 56.8, 56.9, 57.2, 105.6, 1 13.5 (2), 1 14.4, 1 19.2, 120.3, 123.3, 127.7, 130.0 (2), 133.0, 142.5, 143.2, 155.2, 158.7, 176.1.
• SM (ionspray): m/z 393 (M+1 )+ • 1 3 C NMR (62.90 MHz, CDCI 3 ): δ 17.0, 22.6, 30.0, 55.3, 56.8, 56.9, 57.2, 105.6, 1 13.5 (2), 1 14.4, 1 19.2, 120.3, 123.3, 127.7, 130.0 ( 2), 133.0, 142.5, 143.2, 155.2, 158.7, 176.1. • SM (ionspray): m / z 393 (M + 1) +
• Anal, calculé pour C-23H24N2O4: C, 70.39; H, 6.16; N, 7.14. Trouvé: C, 70.65; H, 5.99; N, 7.26.• Anal, calculated for C-23H24N 2 O 4 : C, 70.39; H, 6.16; N, 7.14. Found: C, 70.65; H, 5.99; N, 7.26.
2) {[5,8-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-quinolyl]oxy}pentanenitrile (composé 87)-CRL85192) {[5,8-Dimethoxy-3- (4-methoxyphenyl) -4-quinolyl] oxy} pentanenitrile (compound 87) -CRL8519
• PF : 126-127°C (AcOEt) • IR (KBr): v 2244, 1612, 1584, 1515 cm"1 • PF: 126-127 ° C (AcOEt) • IR (KBr): v 2244, 1612, 1584, 1515 cm "1
• 1H RMN (250 MHz, CDCI3): δ 1.65-1.70 (m, 4H, CH2), 2.15 (t, 2H, J = 7.0 Hz, CH2CN), 3.67 (t, 2H, J = 7.0 Hz, OCH2), 3.87 (s, 3H, OCH3), 3.95 (s, 3H, OCH3), 4.04 (s, 3H, OCH3), 6.83 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, HA.), 6.95 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HA.), 7.01 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, HAT), 7.53 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 8.85 (s, 1 H, HAr). • 13C RMN (62.90 MHz, CDCI3): δ 16.7, 22.3, 28.8, 55.5, 56.2, 56.6, 73.2, 106.1 ,• 1 H NMR (250 MHz, CDCI 3 ): δ 1.65-1.70 (m, 4H, CH 2 ), 2.15 (t, 2H, J = 7.0 Hz, CH 2 CN), 3.67 (t, 2H, J = 7.0 Hz, OCH 2 ), 3.87 (s, 3H, OCH 3 ), 3.95 (s, 3H, OCH 3 ), 4.04 (s, 3H, OCH 3 ), 6.83 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, H A . ), 6.95 (d, 2H, J = 8.8 Hz, H A. ), 7.01 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, H AT ), 7.53 (d, 2H, J = 8.8 Hz, H Ar ), 8.85 (s, 1 H, H Ar ). • 13 C NMR (62.90 MHz, CDCI 3 ): δ 16.7, 22.3, 28.8, 55.5, 56.2, 56.6, 73.2, 106.1,
107.1 , 114.0 (2), 117.2, 1 19.6, 127.5, 128.2, 131.2 (2), 142.6, 149.3, 150.0, 152.1 , 159.5, 159.8.107.1, 114.0 (2), 117.2, 1 19.6, 127.5, 128.2, 131.2 (2), 142.6, 149.3, 150.0, 152.1, 159.5, 159.8.
• SM (ionspray): m/z 393 (M+1 )+ • SM (ionspray): m / z 393 (M + 1) +
• Anal, calculé pour C23H24N2O4: C, 70.39; H, 6.16; N, 7.14. Trouvé: C, 70.13; H, 6.30; N, 7.31.• Anal, calculated for C23H24N 2 O 4 : C, 70.39; H, 6.16; N, 7.14. Found: C, 70.13; H, 6.30; N, 7.31.
EXEMPLE 58 :EXAMPLE 58:
7-Méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1-méthyl-5-pipéridino-1,4-dihydro-4-quinolinone (composé 88)- CRL8425
7-Methoxy-3- (4-methoxyphenyl) -1-methyl-5-piperidino-1,4-dihydro-4-quinolinone (compound 88) - CRL8425
Dans un tube scellé, le composé 36 (90 mg, 2,03 mmol) et de la pipéridine (0,1 ml,In a sealed tube, compound 36 (90 mg, 2.03 mmol) and piperidine (0.1 ml,
1 ,0 mmol) sont dissous dans le dioxane (2 ml). La solution finale est chauffée à 100°C pendant 6 h. Après refroidissement et évaporation du solvant, le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice traitée avec de la triéthylamine (éluant: EP/AcOEt1.0 mmol) are dissolved in dioxane (2 ml). The final solution is heated at 100 ° C for 6 h. After cooling and evaporation of the solvent, the residue is purified by chromatography on a column of silica treated with triethylamine (eluent: EP / AcOEt
4:6) pour donner 60 mg (75%) du composé 88.4: 6) to give 60 mg (75%) of compound 88.
• PF : 197-198°C (AcOEt/EP)• PF: 197-198 ° C (AcOEt / EP)
• IR (KBr): v 1633, 1601 , 1572, 1506, 1465 cm"1 • IR (KBr): v 1633, 1601, 1572, 1506, 1465 cm "1
• 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): δ 1.50-1.65 (m, 2H, CH2), 1 .70-1.90 (m, 4H, CH2), 2.90- 3.20 (m, 4H, CH2), 3.67 (s, 3H, NCH3), 3.81 (s, 3H, OCH3), 3.89 (s, 3H, OCH3), 6.23• 1 H NMR (250 MHz, CDCI 3 ): δ 1.50-1.65 (m, 2H, CH 2 ), 1.70-1.90 (m, 4H, CH 2 ), 2.90- 3.20 (m, 4H, CH 2 ) , 3.67 (s, 3H, NCH 3 ), 3.81 (s, 3H, OCH 3 ), 3.89 (s, 3H, OCH 3 ), 6.23
(d, 1 H, J = 2.2 Hz, HAr), 6.45 (d, 1 H, J = 2.2 Hz, HAr), 6.91 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.38 (s, 1 H, =CH), 7.54 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr).(d, 1 H, J = 2.2 Hz, H Ar ), 6.45 (d, 1 H, J = 2.2 Hz, H Ar ), 6.91 (d, 2H, J = 8.8 Hz, H Ar ), 7.38 (s, 1 H, = CH), 7.54 (d, 2H, J = 8.8 Hz, H Ar ).
• 3C RMN (62.90 MHz, CDCI3): δ 24.6, 26.1 (2), 41.7, 54.6 (2), 55.3, 55.4, 90.6, 100.2, 1 13.7 (2), 1 14.6, 123.1 , 128.9, 130.2 (2), 139.9, 145.1 , 156.8, 158.6, 162.1 , 175.5.• 3 C NMR (62.90 MHz, CDCI 3 ): δ 24.6, 26.1 (2), 41.7, 54.6 (2), 55.3, 55.4, 90.6, 100.2, 1 13.7 (2), 1 14.6, 123.1, 128.9, 130.2 ( 2), 139.9, 145.1, 156.8, 158.6, 162.1, 175.5.
• SM (ionspray): m/z 379 (M+1 )+ • SM (ionspray): m / z 379 (M + 1) +
• Anal, calculé pour C23H26N2O3: C, 72.99; H, 6.92; N, 7.40. Trouvé: C, 73.27; H, 7.12; N, 7.26.• Anal, calculated for C23H26N 2 O 3 : C, 72.99; H, 6.92; N, 7.40. Found: C, 73.27; H, 7.12; N, 7.26.
EXEMPLE 59 :EXAMPLE 59:
7-Méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1 -méthyl-5-pyrrolidino-1 ,4-dihydro-4-quinolinone (composé 89) - CRL84347-Methoxy-3- (4-methoxyphenyl) -1-methyl-5-pyrrolidino-1, 4-dihydro-4-quinolinone (compound 89) - CRL8434
Dans un tube scellé, le composé 36 (100 mg, 2,2 mmol) et de la pyrrolidine (0,10 ml, In a sealed tube, compound 36 (100 mg, 2.2 mmol) and pyrrolidine (0.10 ml,
1 ,2 mmol) sont dissous dans le dioxane (4 ml). La solution finale est chauffée à 100°C
pendant 6 h. Après refroidissement et évaporation du solvant, le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice traitée avec de la triéthylamine (éluant: EP/AcOEt1.2 mmol) are dissolved in dioxane (4 ml). The final solution is heated to 100 ° C for 6 h. After cooling and evaporation of the solvent, the residue is purified by chromatography on a column of silica treated with triethylamine (eluent: EP / AcOEt
3:7) pour donner 80 mg (97%) du composé 89.3: 7) to give 80 mg (97%) of compound 89.
• PF : 201-202°C (AcOEt/EP) • IR (KBr): v 1630, 1605, 1570, 1511 , 1449 cm"1 • PF: 201-202 ° C (AcOEt / EP) • IR (KBr): v 1630, 1605, 1570, 1511, 1449 cm "1
• 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): δ 1.88-1.93 (m, 4H, CH2), 3.35-3.40 (m, 4H, CH2), 3.63 (s, 3H, NCH3), 3.82 (s, 3H, OCH3), 3.89 (s, 3H, OCH3), 6.04 (d, 1 H, J = 2.2 Hz, HA.), 6.20 (d, 1 H, J = 2.2 Hz, HA.). 6.93 (d, 2H, J = 8.8 Hz, CH2), 7.34 (s, 1 H, =CH), 7.56 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAT). • 3C RMN (62.90 MHz, CDCI3): δ 25.9 (2), 41.3, 52.2 (2), 55.3, 55.4, 87.3, 94.1 ,• 1 H NMR (250 MHz, CDCI 3 ): δ 1.88-1.93 (m, 4H, CH 2 ), 3.35-3.40 (m, 4H, CH 2 ), 3.63 (s, 3H, NCH 3 ), 3.82 (s , 3H, OCH 3 ), 3.89 (s, 3H, OCH 3 ), 6.04 (d, 1 H, J = 2.2 Hz, H A. ), 6.20 (d, 1 H, J = 2.2 Hz, H A. ) . 6.93 (d, 2H, J = 8.8 Hz, CH 2 ), 7.34 (s, 1 H, = CH), 7.56 (d, 2H, J = 8.8 Hz, H AT ). • 3 C NMR (62.90 MHz, CDCI 3 ): δ 25.9 (2), 41.3, 52.2 (2), 55.3, 55.4, 87.3, 94.1,
111.5, 113.8 (2), 122.2, 128.8, 129.8 (2), 139.4, 144.8, 152.1 , 158.5, 162.1 , 175.5.111.5, 113.8 (2), 122.2, 128.8, 129.8 (2), 139.4, 144.8, 152.1, 158.5, 162.1, 175.5.
• SM (ionspray): m/z 365 (M+1 )+ • SM (ionspray): m / z 365 (M + 1) +
• Anal, calculé pour C-22H24N2O3: C, 72.51 ; H, 6.64; N, 7.69. Trouvé: C, 72.31 ; H, 6.53; N, 7.50.• Anal, calculated for C-22H24N 2 O 3 : C, 72.51; H, 6.64; N, 7.69. Found: C, 72.31; H, 6.53; N, 7.50.
EXEMPLE 60 :EXAMPLE 60
7-Méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1-méthyl-5-morpholino-1,4-dihydro-4-quinolinone (composé 90) - CRL84357-Methoxy-3- (4-methoxyphenyl) -1-methyl-5-morpholino-1,4-dihydro-4-quinolinone (compound 90) - CRL8435
Dans un tube scellé, le composé 36 (150 mg, 0,33 mmol) et de la morpholine (0,15 ml, 1 ,69 mmol) sont dissous dans le dioxane (4 ml). La solution finale est chauffée àIn a sealed tube, compound 36 (150 mg, 0.33 mmol) and morpholine (0.15 ml, 1.69 mmol) are dissolved in dioxane (4 ml). The final solution is heated to
100°C pendant 6 h. Après refroidissement et évaporation du solvant, le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice traitée avec de la triéthylamine (éluant: EP/AcOEt 1 :9) pour donner 120 mg (93%) du dérivé 90.100 ° C for 6 h. After cooling and evaporation of the solvent, the residue is purified by chromatography on a column of silica treated with triethylamine (eluent: EP / AcOEt 1: 9) to give 120 mg (93%) of the derivative 90.
• PF : 194-195°C (AcOEt)• PF: 194-195 ° C (AcOEt)
• IR (KBr): v 1636, 1606, 1583, 1557, 1503, 1446• IR (KBr): v 1636, 1606, 1583, 1557, 1503, 1446
• 1H RMN (250 MHz, CDCI3): δ 3.05-3.17 (m, 4H, CH2), 3.71 (s, 3H, NCH3), 3.82 (s, 3H, OCH3), 3.92 (s, 3H, OCH3), 3.95-4.00 (m, 4H, CH2), 6.32 (d, 1H, J = 2.2 Hz, HA.),
6.44 (d, 1 H, J = 2.2 Hz, HA. ), 6.93 (d, 2H, J = 8.8 Hz, CH2), 7.42 (s, 1 H, =CH), 7.53 (d,
• 1 H NMR (250 MHz, CDCI 3 ): δ 3.05-3.17 (m, 4H, CH 2 ), 3.71 (s, 3H, NCH 3 ), 3.82 (s, 3H, OCH 3 ), 3.92 (s, 3H , OCH 3 ), 3.95-4.00 (m, 4H, CH 2 ), 6.32 (d, 1H, J = 2.2 Hz, H A. ), 6.44 (d, 1 H, J = 2.2 Hz, HA . ), 6.93 (d, 2H, J = 8.8 Hz, CH 2 ), 7.42 (s, 1 H, = CH), 7.53 (d,
• 1 3C RMN (62.90 MHz, CDCI3): δ 41.8 (2), 53.5 (2), 55.4, 55.5, 67.4, 91.4, 100.4, 1 13.8 (2), 1 14.8, 123.6, 128.7, 130.3 (2), 140.1 , 145.3, 156.0, 158.8, 162.3, 175.4. • SM (ionspray): m/z 381 (M+1 )+ • 1 3 C NMR (62.90 MHz, CDCI 3 ): δ 41.8 (2), 53.5 (2), 55.4, 55.5, 67.4, 91.4, 100.4, 1 13.8 (2), 1 14.8, 123.6, 128.7, 130.3 (2 ), 140.1, 145.3, 156.0, 158.8, 162.3, 175.4. • SM (ionspray): m / z 381 (M + 1) +
• Anal, calculé pour C22H24N2O4: C, 69.46; H, 6.36; N, 7.36. Trouvé: C, 69.72; H, 6.47; N, 7.30.• Anal, calculated for C22H24N 2 O 4 : C, 69.46; H, 6.36; N, 7.36. Found: C, 69.72; H, 6.47; N, 7.30.
EXEMPLE 61 : 7-Méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1 -méthyl-5-(1 -méthylpipérazino)-1 ,4-dihydro-4- quinolinone (composé 91) - CRL8436EXAMPLE 61 7-Methoxy-3- (4-methoxyphenyl) -1-methyl-5- (1-methylpiperazino) -1,4-dihydro-4-quinolinone (compound 91) - CRL8436
Dans un tube scellé, le composé 36 (100 mg, 0,22 mmol) et de la Λ/-méthylpipérazine (0,13 ml, 1 ,1 mmol) sont dissous dans le dioxane (2 ml). La solution finale est chauffée àIn a sealed tube, compound 36 (100 mg, 0.22 mmol) and Λ / -methylpiperazine (0.13 ml, 1.1 mmol) are dissolved in dioxane (2 ml). The final solution is heated to
100°C pendant 5 h. Après refroidissement et évaporation du solvant, le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice traitée avec de la triéthylamine (éluant:100 ° C for 5 h. After cooling and evaporation of the solvent, the residue is purified by chromatography on a column of silica treated with triethylamine (eluent:
CH2CI2/MeOH 97:3) pour donner 80 mg (90%) du dérivé 91.CH 2 CI 2 / MeOH 97: 3) to give 80 mg (90%) of the derivative 91.
• PF : 205-206°C (AcOEt/EP) • IR (KBr): v 1632, 1610, 1558, 1531 , 1513 cm"1 • PF: 205-206 ° C (AcOEt / EP) • IR (KBr): v 1632, 1610, 1558, 1531, 1513 cm "1
• 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): δ 2.40 (s, 3H, NCH3), 2.76-2.80 (m, 4H, CH2), 3.15-3.20 (m, 4H, CH2), 3.70 (s, 3H, NCH3), 3.81 (s, 3H, OCH3), 3.90 (s, 3H, OCH3), 6.31 (d,• 1 H NMR (250 MHz, CDCI 3 ): δ 2.40 (s, 3H, NCH 3 ), 2.76-2.80 (m, 4H, CH 2 ), 3.15-3.20 (m, 4H, CH 2 ), 3.70 (s , 3H, NCH 3 ), 3.81 (s, 3H, OCH 3 ), 3.90 (s, 3H, OCH 3 ), 6.31 (d,
1 H, J = 2.2 Hz, HAT), 6.45 (d, 1 H, J = 2.2 Hz, HA. ), 6.92 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HA. ), 7.42 (s, 1 H, =CH), 7.52 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr). • 1 3C RMN (62.90 MHz, CDCI3): δ 41.9, 45.9, 52.7 (2), 55.3 (2), 55.4 (2), 91.4, 100.7,1 H, J = 2.2 Hz, HA T ), 6.45 (d, 1 H, J = 2.2 Hz, HA . ), 6.92 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HA . ), 7.42 (s, 1 H, = CH), 7.52 (d, 2H, J = 8.8 Hz, H Ar ). • 1 3 C NMR (62.90 MHz, CDCI 3 ): δ 41.9, 45.9, 52.7 (2), 55.3 (2), 55.4 (2), 91.4, 100.7,
1 13.8 (2), 1 14.6, 123.5, 128.7, 130.3 (2), 140.2, 145.1 , 155.6, 158.7, 162.2, 175.4.1 13.8 (2), 1 14.6, 123.5, 128.7, 130.3 (2), 140.2, 145.1, 155.6, 158.7, 162.2, 175.4.
• SM (ionspray): m/z 394 (M+1 )+ • SM (ionspray): m / z 394 (M + 1) +
• Anal, calculé pour C-23H27N3O3: C, 70.21 ; H, 6.92; N, 10.68. Trouvé: C, 69.89; H, 7.02; N, 10.81.
EXEMPLE 62 :• Anal, calculated for C-23H27N 3 O 3 : C, 70.21; H, 6.92; N, 10.68. Found: C, 69.89; H, 7.02; N, 10.81. EXAMPLE 62:
5-Diéthylamino-7-méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1 -méthyl-1 ,4-dihydro-4- quinolinone (composé 92) - CRL84375-Diethylamino-7-methoxy-3- (4-methoxyphenyl) -1-methyl-1,4-dihydro-4-quinolinone (compound 92) - CRL8437
Dans un tube scellé, le composé 36 (100 mg, 2,2 mmol) et de la Λ/,Λ/-diéthylamineIn a sealed tube, compound 36 (100 mg, 2.2 mmol) and Λ /, Λ / -diethylamine
(0,11 ml, 1 ,1 mmol) sont dissous dans le dioxane (4 ml). La solution finale est chauffée à(0.11 ml, 1.1 mmol) are dissolved in dioxane (4 ml). The final solution is heated to
100°C pendant 24 h. Après refroidissement et évaporation du solvant, le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice traitée avec de la triéthylamine (éluant:100 ° C for 24 h. After cooling and evaporation of the solvent, the residue is purified by chromatography on a column of silica treated with triethylamine (eluent:
EP/AcOEt 2:8) pour donner 40 mg (50%) du composé 92.EP / AcOEt 2: 8) to give 40 mg (50%) of compound 92.
• huile• oil
• IR (film): v 1634, 1599, 1582, 1511 cm"1 • IR (film): v 1634, 1599, 1582, 1511 cm "1
• 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): δ 1.07 (t, 6H, J = 7.2 Hz, CH3), 3.34 (q, 4H, J = 7.2 Hz, CH2), 3.67 (s, 3H, NCH3), 3.81 (s, 3H, OCH3), 3.89 (s, 3H, OCH3), 6.20 (d, 1 H, J = 2.2• 1 H NMR (250 MHz, CDCI 3 ): δ 1.07 (t, 6H, J = 7.2 Hz, CH 3 ), 3.34 (q, 4H, J = 7.2 Hz, CH 2 ), 3.67 (s, 3H, NCH 3 ), 3.81 (s, 3H, OCH 3 ), 3.89 (s, 3H, OCH 3 ), 6.20 (d, 1 H, J = 2.2
Hz, HAr), 6.42 (d, 1 H, J = 2.2 Hz, HAr), 6.91 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.39 (s, 1 H, =CH), 7.54 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr).Hz, H Ar ), 6.42 (d, 1 H, J = 2.2 Hz, H Ar ), 6.91 (d, 2H, J = 8.8 Hz, H Ar ), 7.39 (s, 1 H, = CH), 7.54 ( d, 2H, J = 8.8 Hz, H Ar ).
• 1 3C RMN (62.90 MHz, CDCI3): δ 11.9 (2), 41.7, 46.6 (2), 55.3, 55.4, 90.1 , 102.2, 1 13.7 (2), 115.0, 129.5, 128.8, 130.2 (2), 139.7, 145.2, 154.1 , 158.6, 161.8, 175.3. • SU (ionspray): m/z 367 (M++1 )• 1 3 C NMR (62.90 MHz, CDCI 3 ): δ 11.9 (2), 41.7, 46.6 (2), 55.3, 55.4, 90.1, 102.2, 1 13.7 (2), 115.0, 129.5, 128.8, 130.2 (2) , 139.7, 145.2, 154.1, 158.6, 161.8, 175.3. • SU (ionspray): m / z 367 (M + +1)
• Anal, calculé pour C-22H26N2O3: C, 72.11 ; H, 7.15; N, 7.64. Trouvé: C, 71.84; H, 6.99; N, 7.76.• Anal, calculated for C-22H26N 2 O 3 : C, 72.11; H, 7.15; N, 7.64. Found: C, 71.84; H, 6.99; N, 7.76.
EXEMPLE 63 : 5-Allylamino-7-méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1 -méthyl-1 ,4-dihydro-4-quinolinone (composé 93)-CRL8520
EXAMPLE 63 5-Allylamino-7-methoxy-3- (4-methoxyphenyl) -1-methyl-1,4-dihydro-4-quinolinone (compound 93) -CRL8520
Dans un tube scellé, le composé 36 (100 mg, 2,2 mmol) et de l'allylamine (84 μl, 1 ,1 mmol) sont dissous dans le dioxane (2 ml). La solution finale est chauffée à 100°C pendant 18 h. Après refroidissement et évaporation du solvant, le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice traitée avec de la triéthylamine (éluant: EP/AcOEt 3:7) pour donner 71 mg (90%) du dérivé 93.In a sealed tube, compound 36 (100 mg, 2.2 mmol) and allylamine (84 μl, 1.1 mmol) are dissolved in dioxane (2 ml). The final solution is heated at 100 ° C for 18 h. After cooling and evaporation of the solvent, the residue is purified by chromatography on a silica column treated with triethylamine (eluent: EP / AcOEt 3: 7) to give 71 mg (90%) of the derivative 93.
• PF : 154-155°C (AcOEt/EP)• PF: 154-155 ° C (AcOEt / EP)
• IR (KBr): v 1641 , 1616, 1568, 1510 cm"1 • IR (KBr): v 1641, 1616, 1568, 1510 cm "1
• 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): δ 3.66 (s, 3H, NCH3), 3.83 (s, 3H, OCH3), 3.87 (s large,• 1 H NMR (250 MHz, CDCI 3 ): δ 3.66 (s, 3H, NCH 3 ), 3.83 (s, 3H, OCH 3 ), 3.87 (s wide,
5H, CH2 + OCH3), 5.17 (dd, 1 H, J = 1.3, 10.2 Hz, CH2=), 5.32 (dd, 1H, J = 1.3, 17.2 Hz, CH2=), 5.85 (d, 1 H, J = 2.0 Hz, HAr), 5.91 (d, 1 H, J = 2.0 Hz, HA.), 5.85-6.02 (m, 1 H, CH=), 6.94 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HA.), 7.39 (s, 1 H, =CH), 7.47 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAT), 10.71 (s large, 1 H, NH).5H, CH 2 + OCH 3 ), 5.17 (dd, 1 H, J = 1.3, 10.2 Hz, CH 2 =), 5.32 (dd, 1H, J = 1.3, 17.2 Hz, CH 2 =), 5.85 (d, 1 H, J = 2.0 Hz, H Ar ), 5.91 (d, 1 H, J = 2.0 Hz, H A. ), 5.85-6.02 (m, 1 H, CH =), 6.94 (d, 2H, J = 8.8 Hz, H A. ), 7.39 (s, 1 H, = CH), 7.47 (d, 2H, J = 8.8 Hz, H AT ), 10.71 (s wide, 1 H, NH).
• 3C RMN (62.90 MHz, CDCI3): δ 41.6, 45.6, 55.2, 55.5, 85.0, 89.3, 108.0, 113.8 (2), 116.3, 121.9, 128.1 , 130.3 (2), 134.4, 140.5, 144.4, 153.9, 158.8, 163.7, 178.9.• 3 C RMN (62.90 MHz, CDCI 3 ): δ 41.6, 45.6, 55.2, 55.5, 85.0, 89.3, 108.0, 113.8 (2), 116.3, 121.9, 128.1, 130.3 (2), 134.4, 140.5, 144.4, 153.9 , 158.8, 163.7, 178.9.
• SM (ionspray): m/z 351 (M+1 )+ • SM (ionspray): m / z 351 (M + 1) +
• Anal, calculé pour C2l H22N2O3: C, 71.98; H, 6.33; N, 7.99. Trouvé: C, 72.24; H, 6.25; N, 8.08.• Anal, calculated for C2l H22N 2 O 3 : C, 71.98; H, 6.33; N, 7.99. Found: C, 72.24; H, 6.25; N, 8.08.
EXEMPLE 64 :EXAMPLE 64:
5-(4-Méthoxybenzylamino)-7-méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1 -méthyl-1 ,4-dihydro-4- quinolinone (composé 94)-CRL85215- (4-Methoxybenzylamino) -7-methoxy-3- (4-methoxyphenyl) -1 -methyl-1, 4-dihydro-4-quinolinone (compound 94) -CRL8521
Dans un tube scellé, le composé 36 (200 mg, 0,45 mmol) et de la 4- méthoxybenzylamine (0,30 ml, 2,2 mmol) sont dissous dans le dioxane (2 ml). La solution finale est chauffée à 100°C pendant 16 h. Après refroidissement et évaporation du solvant, le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice traitée avec de la triéthylamine (éluant: EP/AcOEt 1 :1 ) pour donner 168 mg (86%) du dérivé 94. In a sealed tube, compound 36 (200 mg, 0.45 mmol) and 4-methoxybenzylamine (0.30 ml, 2.2 mmol) are dissolved in dioxane (2 ml). The final solution is heated at 100 ° C for 16 h. After cooling and evaporation of the solvent, the residue is purified by chromatography on a column of silica treated with triethylamine (eluent: EP / AcOEt 1: 1) to give 168 mg (86%) of the derivative 94.
. PF : 144-145°C (AcOEt/EP). Mp: 144-145 ° C (AcOEt / EP)
• IR (KBr): v 1638, 1613, 1572, 1521 , 1509, 1465 cm"1 • IR (KBr): v 1638, 1613, 1572, 1521, 1509, 1465 cm "1
• H RMN (250 MHz, CDCI3): δ 3.65 (s, 3H, NCH3), 3.78 (s, 3H, OCH3), 3.80 (s, 3H,• H NMR (250 MHz, CDCI 3 ): δ 3.65 (s, 3H, NCH 3 ), 3.78 (s, 3H, OCH 3 ), 3.80 (s, 3H,
OCH3), 3.82 (s, 3H, OCH3), 4.36 (d, 2H, J = 5.4 Hz, CH2), 5.85 (d, 1 H, J = 2.2 Hz, HAT), 5.89 (d, 1 H, J = 2.2 Hz, HAr), 6.84 (d, 2H, J = 8.5 Hz, HA.), 6.94 (d, 2H, J = 8.8OCH 3 ), 3.82 (s, 3H, OCH 3 ), 4.36 (d, 2H, J = 5.4 Hz, CH 2 ), 5.85 (d, 1 H, J = 2.2 Hz, H AT ), 5.89 (d, 1 H, J = 2.2 Hz, H Ar ), 6.84 (d, 2H, J = 8.5 Hz, H A. ), 6.94 (d, 2H, J = 8.8
Hz, HAT), 7.31 (d, 2H, J = 8.5 Hz, HA.), 7.40 (s, 1 H, =CH), 7.48 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HA.), 10.93 (t, 1 H, J = 5.4 Hz, NH).Hz, H AT ), 7.31 (d, 2H, J = 8.5 Hz, H A. ), 7.40 (s, 1 H, = CH), 7.48 (d, 2H, J = 8.8 Hz, H A. ), 10.93 (t, 1 H, J = 5.4 Hz, NH).
• 1 3C RMN (62.90 MHz, CDCI3): δ 41.4, 46.6, 55.1 , 55.3, 55.4, 85.1 , 89.6, 108.0, 113.7 (2), 1 14.0 (2), 121.8, 128.0, 128.6 (2), 130.1 (2), 130.8, 140.4, 144.3, 153.6, 158.7, 163.5, 178.8.• 1 3 C RMN (62.90 MHz, CDCI 3 ): δ 41.4, 46.6, 55.1, 55.3, 55.4, 85.1, 89.6, 108.0, 113.7 (2), 1 14.0 (2), 121.8, 128.0, 128.6 (2), 130.1 (2), 130.8, 140.4, 144.3, 153.6, 158.7, 163.5, 178.8.
• SM (ionspray): m/z 431 (M+1 )+ • SM (ionspray): m / z 431 (M + 1) +
• Anal, calculé pour C26H26N2O4: C, 72.54; H, 6.09; N, 6.51. Trouvé: C, 72.80; H, 5.98; N, 6.71.• Anal, calculated for C26H26N 2 O 4 : C, 72.54; H, 6.09; N, 6.51. Found: C, 72.80; H, 5.98; N, 6.71.
EXEMPLE 65 :EXAMPLE 65:
5-Amino-7-méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1 -méthyl-1 ,4-dihydro-4-quinolinone (composé 95) - CRL84615-Amino-7-methoxy-3- (4-methoxyphenyl) -1-methyl-1, 4-dihydro-4-quinolinone (compound 95) - CRL8461
Sous atmosphère d'azote, 100 mg (0,23 mmol) du composé 94 sont solubilisés dans 3 ml d'acide trifluoroacétique. La réaction est agitée à 65°C pendant 1 h. L'acide est évaporé. Le résidu obtenu est repris dans l'acétate d'éthyle et lavé par deux fois avec une solution de soude à 10%. La phase organique obtenue est séchée sur MgSO4, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice de silice traitée avec de la triéthylamine (éluant: EP/AcOEt 3:7) pour donner 50 mg (69%) du composé 95.
• PF : 161 -162°C (AcOEt/EP) Under a nitrogen atmosphere, 100 mg (0.23 mmol) of compound 94 are dissolved in 3 ml of trifluoroacetic acid. The reaction is stirred at 65 ° C for 1 h. The acid is evaporated. The residue obtained is taken up in ethyl acetate and washed twice with a 10% sodium hydroxide solution. The organic phase obtained is dried over MgSO 4 , then evaporated under reduced pressure. The residue is purified by chromatography on a column of silica silica treated with triethylamine (eluent: EP / AcOEt 3: 7) to give 50 mg (69%) of compound 95. • PF: 161 -162 ° C (AcOEt / EP)
• IR (KBr): v 3446, 3381 , 1635, 1610, 1569, 1511 cm"1 • IR (KBr): v 3446, 3381, 1635, 1610, 1569, 1511 cm "1
• 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): δ 3.62 (s, 3H, NCH3), 3.82 (s, 3H, OCH3), 3.84 (s, 3H,• 1 H NMR (250 MHz, CDCI 3 ): δ 3.62 (s, 3H, NCH 3 ), 3.82 (s, 3H, OCH 3 ), 3.84 (s, 3H,
OCH3), 5.92 (d, 1 H, J = 2.2 Hz, HAr), 5.98 (d, 1 H, J = 2.2 Hz, HA.). 6.94 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAT), 7.11 (s large, 2H, NH2), 7.40 (s, 1 H, =CH), 7.49 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HA.).OCH 3 ), 5.92 (d, 1 H, J = 2.2 Hz, H Ar ), 5.98 (d, 1 H, J = 2.2 Hz, H A. ). 6.94 (d, 2H, J = 8.8 Hz, H AT ), 7.11 (s wide, 2H, NH 2 ), 7.40 (s, 1 H, = CH), 7.49 (d, 2H, J = 8.8 Hz, H A . ).
• 13C RMN (62.90 MHz, CDCI3): δ 41.5, 55.3, 55.5, 87.1 , 93.8, 108.4, 1 13.8 (2), 121.8, 128.1 , 130.2 (2), 140.9, 144.2, 153.7, 158.8, 163.2, 179.1.• 13 C RMN (62.90 MHz, CDCI 3 ): δ 41.5, 55.3, 55.5, 87.1, 93.8, 108.4, 1 13.8 (2), 121.8, 128.1, 130.2 (2), 140.9, 144.2, 153.7, 158.8, 163.2, 179.1.
• SM (ionspray): m/z 311 (M+1 )+ • SM (ionspray): m / z 311 (M + 1) +
• Anal, calculé pour C-|8Hi8N2O3: C, 69.66; H, 5.85; N, 9.03. Trouvé: C, 70.01 ; H, 5.69; N, 8.92.• Anal, calculated for C- | 8Hi8N 2 O 3 : C, 69.66; H, 5.85; N, 9.03. Found: C, 70.01; H, 5.69; N, 8.92.
EXEMPLE 66 :EXAMPLE 66:
5-{[(Diméthylamino)éthyl]amino}-7-méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1 -méthyl-1 ,4- dihydro-4-quinolinone (composé 96) - CRL84625 - {[(Dimethylamino) ethyl] amino} -7-methoxy-3- (4-methoxyphenyl) -1-methyl-1,4-dihydro-4-quinolinone (compound 96) - CRL8462
Dans un tube scellé, le composé 36 (200 mg, 0,45 mmol) et de la N,N- diméthylethylènediamine (0,25 ml, 2,2 mmol) sont dissous dans le dioxane (2 ml). La solution finale est chauffée à 100°C pendant 5 h. Après refroidissement et évaporation du solvant, le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice traitée avec de la triéthylamine (éluant: CH2CI2/MeOH 97:3) pour donner 155 mg (90%) du dérivé 96.In a sealed tube, compound 36 (200 mg, 0.45 mmol) and N, N-dimethylethylenediamine (0.25 ml, 2.2 mmol) are dissolved in dioxane (2 ml). The final solution is heated at 100 ° C for 5 h. After cooling and evaporation of the solvent, the residue is purified by chromatography on a column of silica treated with triethylamine (eluent: CH 2 CI 2 / MeOH 97: 3) to give 155 mg (90%) of the derivative 96.
• PF : 130-131 °C (lavage éther)• PF: 130-131 ° C (ether wash)
• IR (KBr): v 1637, 1608, 1572, 1509, 1467 cm"1 • IR (KBr): v 1637, 1608, 1572, 1509, 1467 cm "1
• 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): 'δ 2.33 (s, 6H, CH3), 2.68 (t, 2H, J = 7.2 Hz, CH2), 3.36- 3.39(m, 2H, CH2), 3.63 (s, 3H, NCH3), 3.81 (s, 3H, OCH3), 3.88 (s, 3H, OCH3), 5.85• 1 H NMR (250 MHz, CDCI 3 ): ' δ 2.33 (s, 6H, CH 3 ), 2.68 (t, 2H, J = 7.2 Hz, CH 2 ), 3.36- 3.39 (m, 2H, CH 2 ) , 3.63 (s, 3H, NCH3), 3.81 (s, 3H, OCH 3 ), 3.88 (s, 3H, OCH 3 ), 5.85
(d, 1 H, J = 2.2 Hz, HAr), 5.93 (d, 1 H, J = 2.2 Hz, HAr), 6.93 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.38 (s, 1 H, CH=), 7.46 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 10.51 (s large, 1 H, NH).(d, 1 H, J = 2.2 Hz, H Ar ), 5.93 (d, 1 H, J = 2.2 Hz, H Ar ), 6.93 (d, 2H, J = 8.8 Hz, H Ar ), 7.38 (s, 1 H, CH =), 7.46 (d, 2H, J = 8.8 Hz, H Ar ), 10.51 (s broad, 1 H, NH).
• 13C RMN (62.90 MHz, CDCI3): δ 41.1 , 41.6, 45.6 (2), 55.3, 55.5, 58.0, 85.1 , 88.8, 108.0, 113.8 (2), 122.0, 128.1 , 130.3 (2), 140.6, 144.5, 153.8, 158.8, 163.8, 178.9.
i• 13 C RMN (62.90 MHz, CDCI 3 ): δ 41.1, 41.6, 45.6 (2), 55.3, 55.5, 58.0, 85.1, 88.8, 108.0, 113.8 (2), 122.0, 128.1, 130.3 (2), 140.6, 144.5, 153.8, 158.8, 163.8, 178.9. i
9393
• SM (ionspray): m/z 382 (M+1 )+ • SM (ionspray): m / z 382 (M + 1) +
• Anal, calculé pour C22H27N3O3: C, 69.27; H, 7.13; N, 11.02, Trouvé: C, 68.93; H, 6.94; N, 10.98.• Anal, calculated for C 22 H 27 N 3 O 3 : C, 69.27; H, 7.13; N, 11.02, Found: C, 68.93; H, 6.94; N, 10.98.
EXEMPLE 67 :EXAMPLE 67:
7-Méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1 -méthyl-1 ,4-dihydro-4-quinolinone (composé 97) - CRL84647-Methoxy-3- (4-methoxyphenyl) -1-methyl-1,4-dihydro-4-quinolinone (compound 97) - CRL8464
Sous atmosphère d'azote, 200 mg (0,71 mmol) du composé 26 sont additionnés à 10 ml de /,/V-diméthylformamide anhydre. A cette suspension sont ajoutés successivement 735 mg de carbonate de potassium anhydre (7,5 eq), puis 0,13 ml d'iodure de méthyle (3 eq). La réaction est agitée à température ambiante pendant 24 h. Les solvants sont évaporés. Le résidu est repris dans le CH2CI2 et lavé par deux fois par de l'eau. La phase organique obtenue est séchée sur MgSO4, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice traitée avec de la triéthylamine (éluant: AcOEt) pour donner 171 mg (81 %) du composé 97. Under a nitrogen atmosphere, 200 mg (0.71 mmol) of compound 26 are added to 10 ml of anhydrous /, / V-dimethylformamide. To this suspension are successively added 735 mg of anhydrous potassium carbonate (7.5 eq), then 0.13 ml of methyl iodide (3 eq). The reaction is stirred at room temperature for 24 h. The solvents are evaporated. The residue is taken up in CH 2 CI 2 and washed twice with water. The organic phase obtained is dried over MgSO 4 , then evaporated under reduced pressure. The residue is purified by chromatography on a column of silica treated with triethylamine (eluent: AcOEt) to give 171 mg (81%) of compound 97.
• PF : 154-155°C (AcOEt/EP)• PF: 154-155 ° C (AcOEt / EP)
• IR (KBr): v 1622, 1570, 1549, 1511 cm"1 • 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): δ 3.69 (s, 3H, NCH3), 3.79 (s, 3H, OCH3), 3.88 (s, 3H,• IR (KBr): v 1622, 1570, 1549, 1511 cm "1 • 1 H NMR (250 MHz, CDCI 3 ): δ 3.69 (s, 3H, NCH 3 ), 3.79 (s, 3H, OCH 3 ), 3.88 (s, 3H,
OCH3), 6.61 (d, H, J = 2.2 Hz, HA.), 6.88 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HA.), 6.94 (dd, 1 H, J = 2.2, 8.8 Hz, HAT), 7.51 (s, 1H, =CH), 7.53 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HA.), 8.42 (d, 1 H, J = 8.8OCH 3 ), 6.61 (d, H, J = 2.2 Hz, H A. ), 6.88 (d, 2H, J = 8.8 Hz, H A. ), 6.94 (dd, 1 H, J = 2.2, 8.8 Hz, H AT ), 7.51 (s, 1H, = CH), 7.53 (d, 2H, J = 8.8 Hz, H A. ), 8.42 (d, 1 H, J = 8.8
• 1 3C RMN (62.90 MHz, CDCI3): δ 40.7, 55.4, 55.6, 97.7, 112.4, 113.7 (2), 121.3, 121.4, 128.0, 129.3, 129.8 (2), 141.6, 141.9, 158.7, 162.6, 175.5.• 1 3 C RMN (62.90 MHz, CDCI 3 ): δ 40.7, 55.4, 55.6, 97.7, 112.4, 113.7 (2), 121.3, 121.4, 128.0, 129.3, 129.8 (2), 141.6, 141.9, 158.7, 162.6, 175.5.
• SM (ionspray): m/z 296 (M+1 )+ • SM (ionspray): m / z 296 (M + 1) +
• Anal, calculé pour C18H17NO3: C, 73.20; H, 5.80; N, 4.74. Trouvé: C, 73.45; H, 5.63; N, 4.97.• Anal, calculated for C 18 H 17 NO 3 : C, 73.20; H, 5.80; N, 4.74. Found: C, 73.45; H, 5.63; N, 4.97.
EXEMPLE 68 :
[7-Méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-oxo-1,4-dihydro-1-quinolinyl]acétonitrileEXAMPLE 68: [7-Methoxy-3- (4-methoxyphenyl) -4-oxo-1,4-dihydro-1-quinolinyl] acetonitrile
(composé 98)-CRL8522(compound 98) -CRL8522
Sous atmosphère d'azote, 200 mg (0,71 mmol) du composé 26 sont additionnés à 10 ml de Λ/,Λ/-diméthylformamide anhydre. A cette suspension sont ajoutés successivement 736 mg de carbonate de potassium anhydre (7,5 eq), puis 0,15 ml de bromoacétonitrile (3 eq). La réaction est agitée à température ambiante pendant 18 h. Les solvants sont évaporés. Le résidu obtenu est repris dans le dichlorométhane et lavé par deux fois par de l'eau. La phase organique obtenue est séchée sur MgSO4, puis évaporée sous pression réduite. Le produit brut est recristallisé dans l'acétate d'éthyle pour donner 84 mg (37%) du composé 98. Under a nitrogen atmosphere, 200 mg (0.71 mmol) of compound 26 are added to 10 ml of anhydrous Λ /, Λ / -dimethylformamide. To this suspension are successively added 736 mg of anhydrous potassium carbonate (7.5 eq), then 0.15 ml of bromoacetonitrile (3 eq). The reaction is stirred at room temperature for 18 h. The solvents are evaporated. The residue obtained is taken up in dichloromethane and washed twice with water. The organic phase obtained is dried over MgSO 4 , then evaporated under reduced pressure. The crude product is recrystallized from ethyl acetate to give 84 mg (37%) of compound 98.
• PF : 206-207°C (AcOEt)• PF: 206-207 ° C (AcOEt)
• IR (KBr): v 2240, 1622, 1576, 1513 cm"1 • 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): δ 3.82 (s, 3H, OCH3), 3.97 (s, 3H, OCH3), 4.91 (s, 2H,• IR (KBr): v 2240, 1622, 1576, 1513 cm "1 • 1 H NMR (250 MHz, CDCI 3 ): δ 3.82 (s, 3H, OCH 3 ), 3.97 (s, 3H, OCH 3 ), 4.91 (s, 2H,
CH2), 6.71 (d, 1H, J = 2.2 Hz, HAr), 6.94 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.05 (dd, 1H, J = 2.2, 8.8 Hz, HAr), 7.51 (s, 1 H, =CH), 7.53 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 8.47 (d, 1 H, J = 8.8 Hz,CH 2 ), 6.71 (d, 1H, J = 2.2 Hz, H Ar ), 6.94 (d, 2H, J = 8.8 Hz, H Ar ), 7.05 (dd, 1H, J = 2.2, 8.8 Hz, H Ar ) , 7.51 (s, 1 H, = CH), 7.53 (d, 2H, J = 8.8 Hz, H Ar ), 8.47 (d, 1 H, J = 8.8 Hz,
• 1 3C RMN (62.90 MHz, CDCI3): δ 40.7, 55.4, 55.6, 97.7, 112.4, 113.7 (2), 121.3, 121.4, 128.0, 129.3, 129.8 (2), 141.6, 141.9, 158.7, 162.6, 175.5.• 1 3 C RMN (62.90 MHz, CDCI 3 ): δ 40.7, 55.4, 55.6, 97.7, 112.4, 113.7 (2), 121.3, 121.4, 128.0, 129.3, 129.8 (2), 141.6, 141.9, 158.7, 162.6, 175.5.
• SM (ionspray): m/z 321 (M+1 )+ • SM (ionspray): m / z 321 (M + 1) +
• Anal, calculé pour C19H16N2O3: C, 71.24; H, 5.03; N, 8.74. Trouvé: C, 71.88; H, 4.89; N, 8.77.• Anal, calculated for C 19 H 16 N 2 O 3 : C, 71.24; H, 5.03; N, 8.74. Found: C, 71.88; H, 4.89; N, 8.77.
EXEMPLE 69 :EXAMPLE 69:
2-[7-Méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-oxo-1,4-dihydro-1-quinolinyl]acétate d'éthyle (composé 99) - CRL8465
2- [7-Methoxy-3- (4-methoxyphenyl) -4-oxo-1,4-dihydro-1-quinolinyl] ethyl acetate (compound 99) - CRL8465
Sous atmosphère d'azote, 200 mg (0,71 mmol) du composé 26 sont additionnés à 10 ml de Λ/,Λ/-diméthylformamide anhydre. A cette suspension sont ajoutés successivement 736 mg de carbonate de potassium anhydre (7,5 eq), puis 0,24 ml de bromoacétate d'éthyle (3 eq). La réaction est agitée à 90°C pendant 3 h. Les solvants sont évaporés. Le résidu est repris dans le dichlorométhane et lavé par deux fois par de l'eau. La phase organique est séchée sur MgSO4, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice traitée avec de la triéthylamine (éluant: AcOEt) pour donner 220 mg (84%) du composé 99. « PF : 138-139°C (AcOEt)Under a nitrogen atmosphere, 200 mg (0.71 mmol) of compound 26 are added to 10 ml of anhydrous Λ /, Λ / -dimethylformamide. To this suspension are successively added 736 mg of anhydrous potassium carbonate (7.5 eq), then 0.24 ml of ethyl bromoacetate (3 eq). The reaction is stirred at 90 ° C for 3 h. The solvents are evaporated. The residue is taken up in dichloromethane and washed twice with water. The organic phase is dried over MgSO 4 , then evaporated under reduced pressure. The residue obtained is purified by chromatography on a column of silica treated with triethylamine (eluent: AcOEt) to give 220 mg (84%) of compound 99. "MP: 138-139 ° C (AcOEt)
• IR (KBr): v 1747, 1619, 1581 , 1515, 1472 cm"1 • IR (KBr): v 1747, 1619, 1581, 1515, 1472 cm "1
• 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): δ 1.27 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH3), 3.83 (s, 3H, OCH3), 3.90 (s, 3H, OCH3), 4.26 (q, 2H, J = 7.2 Hz, CH2), 4.74 (s, 2H, CH2), 6.55 (d, 1 H, J = 2.2 Hz, HAT), 6.94 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 6.98 (dd, 1H, J = 2.2, 8.8 Hz, HA.), 7.53 (s, 1 H, =CH), 7.59 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 8.47 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, HAr).• 1 H NMR (250 MHz, CDCI 3 ): δ 1.27 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH 3 ), 3.83 (s, 3H, OCH 3 ), 3.90 (s, 3H, OCH 3 ), 4.26 ( q, 2H, J = 7.2 Hz, CH 2 ), 4.74 (s, 2H, CH 2 ), 6.55 (d, 1 H, J = 2.2 Hz, H AT ), 6.94 (d, 2H, J = 8.8 Hz, H Ar ), 6.98 (dd, 1H, J = 2.2, 8.8 Hz, H A. ), 7.53 (s, 1 H, = CH), 7.59 (d, 2H, J = 8.8 Hz, H Ar ), 8.47 ( d, 1 H, J = 8.8 Hz, H Ar ).
• 13C RMN (62.90 MHz, CDCI3): δ 14.2, 54.1 , 55.3, 55.6, 62.3, 97.5, 112.9, 113.6 (2), 121.2, 122.0, 127.6, 129.6, 129.8 (2), 141.2, 141.8, 158.8, 162.8, 167.4, 175.8.• 13 C RMN (62.90 MHz, CDCI 3 ): δ 14.2, 54.1, 55.3, 55.6, 62.3, 97.5, 112.9, 113.6 (2), 121.2, 122.0, 127.6, 129.6, 129.8 (2), 141.2, 141.8, 158.8 , 162.8, 167.4, 175.8.
• SM (ionspray): m/z 368 (M+1)+ • SM (ionspray): m / z 368 (M + 1) +
• Anal, calculé pour C21H21NO5: C, 68.65; H, 5.76; N, 3.81. Trouvé: C, 68.93; H, 5.93; N, 3.98.• Anal, calculated for C 21 H 21 NO 5 : C, 68.65; H, 5.76; N, 3.81. Found: C, 68.93; H, 5.93; N, 3.98.
EXEMPLE 70 :EXAMPLE 70:
Λ/,A -Diéthyl-2-[7-méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-oxo-1,4-dihydro-1- quinolinyljacétamide (composé 100) - CRL8466Λ /, A -Diethyl-2- [7-methoxy-3- (4-methoxyphenyl) -4-oxo-1,4-dihydro-1- quinolinyljacetamide (compound 100) - CRL8466
Sous atmosphère d'azote, 200 mg (0,71 mmol) du composé 26 sont solubilisés dans Under a nitrogen atmosphere, 200 mg (0.71 mmol) of compound 26 are dissolved in
10 ml de Λ/,Λ/-diméthylformamide anhydre. 26 mg (1 ,5 eq) d'hydrure de sodium 60%, préalablement lavés dans de l'éther de pétrole, sont additionnés par petites portions au milieu reactionnel (réaction exothermique). Le 2-chloro-Λ/,/V-diéthylacétamide (0,20 ml, 2 eq) est ajouté au milieu. La réaction est chauffée pendant 18 à 90°C. Après refroidissement, de l'eau est versée sur le mélange reactionnel qui est extrait ensuite par de l'acétate d'éthyle (deux fois). La phase organique est séchée sur MgSO , puis évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (AcOEt) pour donner 230 mg (82%) du composé 100. « PF : 166-167°C (AcOEt)10 ml of anhydrous Λ /, Λ / -dimethylformamide. 26 mg (1.5 eq) of 60% sodium hydride, previously washed in petroleum ether, are added in small portions to the reaction medium (exothermic reaction). 2-chloro-Λ /, / V-diethylacetamide (0.20 ml, 2 eq) is added to the medium. The reaction is heated for 18 to 90 ° C. After cooling, water is poured onto the reaction mixture which is then extracted with ethyl acetate (twice). The organic phase is dried over MgSO, then evaporated under reduced pressure. The residue obtained is purified by chromatography on a silica column (AcOEt) to give 230 mg (82%) of compound 100. "MP: 166-167 ° C (AcOEt)
• IR (KBr): v 1647, 1627, 1587, 1513, 1471 cm"1 • IR (KBr): v 1647, 1627, 1587, 1513, 1471 cm "1
• 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): δ 1.15 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH3), 1.30 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH3), 3.42 (q, 4H, J = 7.2 Hz, CH2), 3.81 (s, 3H, OCH3), 3.84 (s, 3H, OCH3), 4.74 (s, 2H, CH2), 6.40 (d, 1 H, J = 2.2 Hz, HAr), 6.89 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 6.93 (dd, 1 H, J = 2.2, 8.8 Hz, HAr), 7.46 (s, 1 H, =CH), 7.56 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 8.44 (d, 1 H, J = 8.8• 1 H NMR (250 MHz, CDCI 3 ): δ 1.15 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH 3 ), 1.30 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH 3 ), 3.42 (q, 4H, J = 7.2 Hz, CH 2 ), 3.81 (s, 3H, OCH 3 ), 3.84 (s, 3H, OCH 3 ), 4.74 (s, 2H, CH 2 ), 6.40 (d, 1 H, J = 2.2 Hz, H Ar ), 6.89 (d, 2H, J = 8.8 Hz, H Ar ), 6.93 (dd, 1 H, J = 2.2, 8.8 Hz, H Ar ), 7.46 (s, 1 H, = CH), 7.56 ( d, 2H, J = 8.8 Hz, H Ar ), 8.44 (d, 1 H, J = 8.8
Hz, HAr).Hz, H Ar ).
• 3C RMN (62.90 MHz, CDCI3): δ 13.1 , 14.7, 41.2, 41.7, 54.2, 55.4, 55.6, 98.0, 112.0, 113.7 (2), 121.5, 121.9, 128.0, 129.7, 130.0 (2), 141.6, 142.2, 158.8, 162.7, 164.7, 175.9. • SM (ionspray): m/z 310 (M+1 )+ • 3 C NMR (62.90 MHz, CDCI 3 ): δ 13.1, 14.7, 41.2, 41.7, 54.2, 55.4, 55.6, 98.0, 112.0, 113.7 (2), 121.5, 121.9, 128.0, 129.7, 130.0 (2), 141.6 , 142.2, 158.8, 162.7, 164.7, 175.9. • SM (ionspray): m / z 310 (M + 1) +
• Anal, calculé pour C23H26N2O4: C, 70.03; H, 6.64; N, 7.10. Trouvé: C, 70.27; H, 6.76; N, 7.05.• Anal, calculated for C 23 H 26 N 2 O 4 : C, 70.03; H, 6.64; N, 7.10. Found: C, 70.27; H, 6.76; N, 7.05.
EXEMPLE 71 : 3-[7-Méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-oxo-1 ,4-dihydro-1 -quinolinyljpropanenitrile (composé 101) - CRL8467EXAMPLE 71: 3- [7-Methoxy-3- (4-methoxyphenyl) -4-oxo-1, 4-dihydro-1 -quinolinyljpropanenitrile (compound 101) - CRL8467
Sous atmosphère d'azote, 200 mg (0,71 mmol) du composé 26 sont additionnés à 10 ml de Λ/,Λ/-diméthylformamide anhydre. A cette suspension sont ajoutés successivementUnder a nitrogen atmosphere, 200 mg (0.71 mmol) of compound 26 are added to 10 ml of anhydrous Λ /, Λ / -dimethylformamide. To this suspension are added successively
1 ,35 g de carbonate de potassium anhydre (7,5 eq), puis 0,35 ml de 1-bromopropionitrile
(3 eq). La réaction est agitée à température ambiante pendant 18 h. Les solvants sont évaporés. Le résidu est repris dans le dichlorométhane et lavé par deux fois par de l'eau.1.35 g of anhydrous potassium carbonate (7.5 eq), then 0.35 ml of 1-bromopropionitrile (3 eq). The reaction is stirred at room temperature for 18 h. The solvents are evaporated. The residue is taken up in dichloromethane and washed twice with water.
La phase organique obtenue est séchée sur MgSO4, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice traitée avec de la triéthylamine (éluant:AcOEt) pour donner 175 mg (74%) du composé 101.The organic phase obtained is dried over MgSO 4 , then evaporated under reduced pressure. The residue is purified by chromatography on a column of silica treated with triethylamine (eluent: AcOEt) to give 175 mg (74%) of compound 101.
• PF : 179-180°C (AcOEt/EP)• PF: 179-180 ° C (AcOEt / EP)
• IR (KBr): v 2248, 1624, 1582, 1550, 1512 cm"1 • IR (KBr): v 2248, 1624, 1582, 1550, 1512 cm "1
• 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): δ 2.91 (t, 2H, J = 6.6 Hz, CH2CN), 3.82 (s, 3H, OCH3), 3.94 (s, 3H, OCH3), 4.39 (t, 2H, J = 6.6 Hz, NCH2), 6.64 (d, 1 H, J = 2.2 Hz, HA.), 6.93 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAT), 7.01 (dd, 1 H, J = 2.2, 8.8 Hz, HA.), 7.57 (d, 2H, J = 8.8 Hz,• 1 H NMR (250 MHz, CDCI 3 ): δ 2.91 (t, 2H, J = 6.6 Hz, CH 2 CN), 3.82 (s, 3H, OCH 3 ), 3.94 (s, 3H, OCH 3 ), 4.39 (t, 2H, J = 6.6 Hz, NCH 2 ), 6.64 (d, 1 H, J = 2.2 Hz, H A. ), 6.93 (d, 2H, J = 8.8 Hz, H AT ), 7.01 (dd, 1 H, J = 2.2, 8.8 Hz, H A. ), 7.57 (d, 2H, J = 8.8 Hz,
HAT), 7.63 (s, 1 H, =CH), 8.49 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, HA.).H AT ), 7.63 (s, 1 H, = CH), 8.49 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, H A. ).
• 13C RMN (62.90 MHz, CDCI3): δ 17.8, 48.2, 55.5, 55.9, 97.7, 111.8, 113.9 (2), 116.5, 121.7, 122.6, 127.4, 130.0 (2), 130.5, 140.0, 140.6, 159.1 , 163.1 , 175.8.• 13 C RMN (62.90 MHz, CDCI 3 ): δ 17.8, 48.2, 55.5, 55.9, 97.7, 111.8, 113.9 (2), 116.5, 121.7, 122.6, 127.4, 130.0 (2), 130.5, 140.0, 140.6, 159.1 , 163.1, 175.8.
• SM (ionspray): m/z 335 (M+1 )+ • Anal, calculé pour C20H18N2O3: C, 71.84; H, 5.43; N, 8.38. Trouvé: C, 71.62; H, 5.55;• SM (ionspray): m / z 335 (M + 1) + • Anal, calculated for C 20 H 18 N 2 O 3 : C, 71.84; H, 5.43; N, 8.38. Found: C, 71.62; H, 5.55;
N, 8.19.N, 8.19.
EXEMPLE 72 :EXAMPLE 72:
3-[7-Méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-oxo-1,4-dihydro-1-quinolinyl]propanoate d'éthyle (composé 102) - CRL8468Ethyl 3- [7-Methoxy-3- (4-methoxyphenyl) -4-oxo-1,4-dihydro-1-quinolinyl] propanoate (compound 102) - CRL8468
Sous atmosphère d'azote, 200 mg (0,71 mmol) du composé 26 sont additionnés à 10 ml de Λ/,Λ/-diméthylformamide anhydre. A cette suspension sont ajoutés successivement 735 mg de carbonate de potassium anhydre (7,5 èq), puis 0,27 ml de 3-bromopropionate d'éthyle (3 eq). La réaction est agitée à température ambiante pendant 18 h. Les solvants sont évaporés. Le résidu est repris dans le CH2CI2 et lavé par deux fois par de l'eau. La phase organique est séchée sur MgSO4, puis évaporée sous pression réduite.Under a nitrogen atmosphere, 200 mg (0.71 mmol) of compound 26 are added to 10 ml of anhydrous Λ /, Λ / -dimethylformamide. To this suspension are successively added 735 mg of anhydrous potassium carbonate (7.5 eq), then 0.27 ml of ethyl 3-bromopropionate (3 eq). The reaction is stirred at room temperature for 18 h. The solvents are evaporated. The residue is taken up in CH 2 CI 2 and washed twice with water. The organic phase is dried over MgSO 4 , then evaporated under reduced pressure.
Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice traitée avec de la triéthylamine (éluant: AcOEt) pour donner 166 mg (61%) du composé 102.The residue obtained is purified by chromatography on a column of silica treated with triethylamine (eluent: AcOEt) to give 166 mg (61%) of compound 102.
• PF : 138-139°C (AcOEt/EP)
• IR (KBr): v 1730, 1618, 1579, 1548, 1514 cm"1 • PF: 138-139 ° C (AcOEt / EP) • IR (KBr): v 1730, 1618, 1579, 1548, 1514 cm "1
• 1H RMN (250 MHz, CDCI3): δ 1.18 (t, 3H, J = 7.0 Hz, CH3), 2.84 (t, 2H, J = 6.6 Hz, CH2CO), 3.79 (s, 3H, OCH3), 3.89 (s, 3H, OCH3), 4.11 (q, 2H, J = 7.0 Hz, OCH2), 4.37 (t, 2H, J = 6.6 Hz, NCH2), 6.70 (d, 1H, J = 2.2 Hz, HAr), 6.89 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 6.95 (dd, 1H, J = 2.2, 8.8 Hz, HAr), 7.56 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.71 (s, 1H, =CH), 8.44 (d, 1H, J = 8.8Hz, HAr).• 1 H NMR (250 MHz, CDCI 3 ): δ 1.18 (t, 3H, J = 7.0 Hz, CH 3 ), 2.84 (t, 2H, J = 6.6 Hz, CH 2 CO), 3.79 (s, 3H, OCH 3 ), 3.89 (s, 3H, OCH 3 ), 4.11 (q, 2H, J = 7.0 Hz, OCH 2 ), 4.37 (t, 2H, J = 6.6 Hz, NCH 2 ), 6.70 (d, 1H, J = 2.2 Hz, H Ar ), 6.89 (d, 2H, J = 8.8 Hz, H Ar ), 6.95 (dd, 1H, J = 2.2, 8.8 Hz, H Ar ), 7.56 (d, 2H, J = 8.8 Hz, H Ar ), 7.71 (s, 1H, = CH), 8.44 (d, 1H, J = 8.8Hz, H Ar ).
• 1 3C RMN (62.90 MHz, CDCI3): δ 14.1 , 33.3, 48.4, 55.3, 55.7, 61.4, 97.7, 112.0, 113.7 (2), 121.5, 121.6, 127.8, 129.8 (2), 129.8, 140.3, 141.8, 158.7, 162.7, 170.7, 175.5. • SM (ionspray): m/z 382 (M+1 )+ • 1 3 C NMR (62.90 MHz, CDCI 3 ): δ 14.1, 33.3, 48.4, 55.3, 55.7, 61.4, 97.7, 112.0, 113.7 (2), 121.5, 121.6, 127.8, 129.8 (2), 129.8, 140.3, 141.8, 158.7, 162.7, 170.7, 175.5. • SM (ionspray): m / z 382 (M + 1) +
• Anal, calculé pour C22H23NO5: C, 69.28; H, 6.08; N, 3.67. Trouvé: C, 68.98; H, 5.90; N, 3.55.• Anal, calculated for C 22 H 23 NO 5 : C, 69.28; H, 6.08; N, 3.67. Found: C, 68.98; H, 5.90; N, 3.55.
EXEMPLE 73 : Λ -[3-(Diméthylamino)éthyl]-7-méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1,4-dihydro-4- quinolinone (composé 103) - CRL8469 et Λ/-{2-[7-Méthoxy-3-(4-méthoxyphény!)-4- quinolyl]oxy}éthyl-Λ,Λ -diméthylamine (composé 104)-CRL8523EXAMPLE 73: Λ - [3- (Dimethylamino) ethyl] -7-methoxy-3- (4-methoxyphenyl) -1,4-dihydro-4-quinolinone (compound 103) - CRL8469 and Λ / - {2- [7 -Methoxy-3- (4-methoxypheny!) - 4-quinolyl] oxy} ethyl-Λ, Λ -dimethylamine (compound 104) -CRL8523
1)Λ -[3-(Diméthylamino)éthyl]-7-méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1,4-dihydro-4- quinolinone (composé 103) - CRL84691) Λ - [3- (Dimethylamino) ethyl] -7-methoxy-3- (4-methoxyphenyl) -1,4-dihydro-4-quinolinone (compound 103) - CRL8469
Sous atmosphère d'azote, 200 mg (0,71 mmol) de composé 26 sont solubilisés dans 15 ml de Λ/,Λ/-diméthylformamide (DMF) anhydre. A 0°C, 26 mg (1 ,5 eq) de NaH, préalablement lavés dans de l'éther de pétrole, sont additionnés par petites portions au mélange reactionnel (réaction exothermique). Une solution de chlorure de 3- diméthylaminoéthyle (205 mg,2 eq) dans 5 ml de DMF est ajoutée au milieu. La réaction est chauffée pendant 18 h à 90°C. Après refroidissement, de l'eau est versée sur le mélange reactionnel, puis ce dernier est agité pendant 15 min. La solution est extraite par de l'acétate d'éthyle (deux fois). La phase organique est séchée sur MgSO4, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur
colonne de silice (éluant: AcOEt, puis AcOEt2/MeOH 97:3) pour donner 180 mg (72%) de composé 103 et 30 mg (12%) de dérivé 104.Under a nitrogen atmosphere, 200 mg (0.71 mmol) of compound 26 are dissolved in 15 ml of anhydrous Λ /, Λ / -dimethylformamide (DMF). At 0 ° C, 26 mg (1.5 eq) of NaH, previously washed in petroleum ether, are added in small portions to the reaction mixture (exothermic reaction). A solution of 3-dimethylaminoethyl chloride (205 mg, 2 eq) in 5 ml of DMF is added to the medium. The reaction is heated for 18 h at 90 ° C. After cooling, water is poured onto the reaction mixture, then the latter is stirred for 15 min. The solution is extracted with ethyl acetate (twice). The organic phase is dried over MgSO 4 , then evaporated under reduced pressure. The residue obtained is purified by chromatography on silica column (eluent: AcOEt, then AcOEt 2 / MeOH 97: 3) to give 180 mg (72%) of compound 103 and 30 mg (12%) of derivative 104.
• PF : 142-143°C (AcOEt)• MP: 142-143 ° C (AcOEt)
• IR (KBr): v 1616, 1572, 1546, 1512 cm"1 • 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): δ 2.29 (s, 6H, NCH3), 2.68 (t, 2H, J = 6.9 Hz, CH2), 3.80• IR (KBr): v 1616, 1572, 1546, 1512 cm "1 • 1 H NMR (250 MHz, CDCI 3 ): δ 2.29 (s, 6H, NCH 3 ), 2.68 (t, 2H, J = 6.9 Hz , CH 2 ), 3.80
(s, 3H, OCH3), 3.89 (s, 3H, OCH3), 4.1 1 (t, 2H, J = 6.9 Hz, CH2), 6.74 (d, 1 H, J = 2.2 Hz, HAr), 6.89 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 6.95 (dd, 1 H, J = 2.2, 8.8 Hz, HAr), 7.57 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.59 (s, 1 H, =CH), 8.44 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, HAr).(s, 3H, OCH 3 ), 3.89 (s, 3H, OCH 3 ), 4.1 1 (t, 2H, J = 6.9 Hz, CH 2 ), 6.74 (d, 1 H, J = 2.2 Hz, H Ar ) , 6.89 (d, 2H, J = 8.8 Hz, H Ar ), 6.95 (dd, 1 H, J = 2.2, 8.8 Hz, H Ar ), 7.57 (d, 2H, J = 8.8 Hz, H Ar ), 7.59 (s, 1 H, = CH), 8.44 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, H Ar ).
• 1 3C RMN (62.90 MHz, CDCI3): δ 45.8 (2), 51.3, 55.3, 55.6, 57.3, 97.7, 1 12.1 , 1 13.6 (2), 121.2, 121.6, 128.0, 129.6, -129.7 (2), 140.7, 141.7, 158.6, 162.6, 175.4.• 1 3 C NMR (62.90 MHz, CDCI 3 ): δ 45.8 (2), 51.3, 55.3, 55.6, 57.3, 97.7, 1 12.1, 1 13.6 (2), 121.2, 121.6, 128.0, 129.6, -129.7 (2 ), 140.7, 141.7, 158.6, 162.6, 175.4.
• SM (ionspray): m/z 353 (M+1 )+ • SM (ionspray): m / z 353 (M + 1) +
• Anal, calculé pour C21H24N2O3: C, 71.57; H, 6.86; N, 7.95. Trouvé: C, 71.43, H, 6.99; N, 8.09.• Anal, calculated for C 21 H 24 N 2 O 3 : C, 71.57; H, 6.86; N, 7.95. Found: C, 71.43, H, 6.99; N, 8.09.
2) Λ/-{2-[7-Méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-quinolyl]oxy}éthyl-Λ ,Λ -diméthylamine (composé 104)-CRL85232) Λ / - {2- [7-Methoxy-3- (4-methoxyphenyl) -4-quinolyl] oxy} ethyl-Λ, Λ -dimethylamine (compound 104) -CRL8523
• huile • IR (film): v 1620, 1566, 1515, 1492 cm"1 • oil • IR (film): v 1620, 1566, 1515, 1492 cm "1
• 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): δ 2.20 (s, 6H, CH3), 2.53 (t, 2H, J = 6.0 Hz, CH2), 3.77 (t, 2H, J = 6.0 Hz, OCH2), 3.87 (s, 3H, OCH3), 3.95 (s, 3H, OCH3), 7.01 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.21 (dd, 1 H, J = 2.2, 8.8 Hz, HAr), 7.40 (d, 1 H, J = 2.2 Hz, HAr), 7.56 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 8.17 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, HAr), 8.75 (s, 1 H, HAr). • 1 3C RMN (62.90 MHz, CDCI3): δ 45.8 (2), 55.5, 55.6, 59.1 , 71.2, 107.3, 1 14.3 (2),• 1 H NMR (250 MHz, CDCI 3 ): δ 2.20 (s, 6H, CH 3 ), 2.53 (t, 2H, J = 6.0 Hz, CH 2 ), 3.77 (t, 2H, J = 6.0 Hz, OCH 2 ), 3.87 (s, 3H, OCH 3 ), 3.95 (s, 3H, OCH 3 ), 7.01 (d, 2H, J = 8.8 Hz, H Ar ), 7.21 (dd, 1 H, J = 2.2, 8.8 Hz, H Ar ), 7.40 (d, 1 H, J = 2.2 Hz, H Ar ), 7.56 (d, 2H, J = 8.8 Hz, H Ar ), 8.17 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, H Ar ), 8.75 (s, 1 H, H Ar ). • 1 3 C NMR (62.90 MHz, CDCI 3 ): δ 45.8 (2), 55.5, 55.6, 59.1, 71.2, 107.3, 1 14.3 (2),
1 19.0, 1 19.5, 122.8, 123.9, 128.2, 130.6 (2), 151.0, 153.8, 159.4, 159.7, 161.0.1 19.0, 1 19.5, 122.8, 123.9, 128.2, 130.6 (2), 151.0, 153.8, 159.4, 159.7, 161.0.
• SM (ionspray): m/z 353 (M+1 )+ • SM (ionspray): m / z 353 (M + 1) +
• Anal, calculé pour C21H24N2O3: C, 71.57; H, 6.86; N, 7.95. Trouvé: C, 71.67, H, 6.97; N, 7.89.
EXEMPLE 74 :• Anal, calculated for C 21 H 24 N 2 O 3 : C, 71.57; H, 6.86; N, 7.95. Found: C, 71.67, H, 6.97; N, 7.89. EXAMPLE 74:
4-[7-Méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-oxo-1 ,4-dihydro-1-quinolinyl]butanenitrile4- [7-Methoxy-3- (4-methoxyphenyl) -4-oxo-1, 4-dihydro-1-quinolinyl] butanenitrile
(composé 105) - CRL8470 et {[7-Méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4- quinolyl]oxy}butanenitrile (composé 106)-CRL8524(compound 105) - CRL8470 and {[7-Methoxy-3- (4-methoxyphenyl) -4-quinolyl] oxy} butanenitrile (compound 106) -CRL8524
1) 4-[7-Méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-oxo-1,4-dihydro-1-quinolinyl]butanenitrile1) 4- [7-Methoxy-3- (4-methoxyphenyl) -4-oxo-1,4-dihydro-1-quinolinyl] butanenitrile
(composé 105) - CRL8470(compound 105) - CRL8470
Sous atmosphère d'azote, 200 mg (0,71 mmol) du composé 26 sont additionnés à 10 ml de Λ/,/V-diméthylformamide anhydre. A cette suspension sont ajoutés successivement 735 mg de carbonate de potassium anhydre (7,5 eq), puis 0,20 ml de 4- chlorobutyronitrile (3 eq). La réaction est agitée à 80°C pendant 18 h. Les solvants sont évaporés. Le résidu est repris dans le CH2CI2 et lavé par deux fois par de l'eau. La phase organique est séchée sur MgSO4, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice traitée avec de la théthylamine (éluant: AcOEt) pour donner 80 mg (32%) du composé 105 et 130 mg (53%) du dérivé 106.Under a nitrogen atmosphere, 200 mg (0.71 mmol) of compound 26 are added to 10 ml of anhydrous Λ /, / V-dimethylformamide. To this suspension are successively added 735 mg of anhydrous potassium carbonate (7.5 eq), then 0.20 ml of 4-chlorobutyronitrile (3 eq). The reaction is stirred at 80 ° C for 18 h. The solvents are evaporated. The residue is taken up in CH 2 CI 2 and washed twice with water. The organic phase is dried over MgSO 4 , then evaporated under reduced pressure. The residue obtained is purified by chromatography on a column of silica treated with thethylamine (eluent: AcOEt) to give 80 mg (32%) of compound 105 and 130 mg (53%) of derivative 106.
• PF : 151 -152°C (AcOEt)• PF: 151 -152 ° C (AcOEt)
• IR (KBr): v 2252, 1621 , 1575, 1552, 1509 cm"1 • 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): δ 2.22-2.30 (m, 2H, CH2), 2.46 (t, 2H, J = 7.2 Hz,• IR (KBr): v 2252, 1621, 1575, 1552, 1509 cm "1 • 1 H NMR (250 MHz, CDCI 3 ): δ 2.22-2.30 (m, 2H, CH 2 ), 2.46 (t, 2H, J = 7.2 Hz,
CH2CN), 3.83 (s, 3H, OCH3), 3.94 (s, 3H, OCH3), 4.28 (t, 2H, J = 7.2 Hz, NCH2), 6.76 (d, 1 H, J = 2.2 Hz, HAT), 6.95 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HA.), 7.00 (dd, 1 H, J = 2.2, 8.8 Hz, HAr), 7.59 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HA.), 7.61 (s, 1 H, =CH), 8.49 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, HA.).CH 2 CN), 3.83 (s, 3H, OCH 3 ), 3.94 (s, 3H, OCH 3 ), 4.28 (t, 2H, J = 7.2 Hz, NCH 2 ), 6.76 (d, 1 H, J = 2.2 Hz, H AT ), 6.95 (d, 2H, J = 8.8 Hz, H A. ), 7.00 (dd, 1 H, J = 2.2, 8.8 Hz, H Ar ), 7.59 (d, 2H, J = 8.8 Hz , H A. ), 7.61 (s, 1 H, = CH), 8.49 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, H A. ).
• 13C RMN (62.90 MHz, CDCI3): δ 14.7, 24.6, 51.0, 55.4, 55.9, 97.6, 112.4, 113.9 (2), 118.5, 121.7, 122.2, 127.6, 129.9 (2), 130.1 , 140.5, 140.8, 159.0, 163.1 , 175.6.• 13 C RMN (62.90 MHz, CDCI 3 ): δ 14.7, 24.6, 51.0, 55.4, 55.9, 97.6, 112.4, 113.9 (2), 118.5, 121.7, 122.2, 127.6, 129.9 (2), 130.1, 140.5, 140.8 , 159.0, 163.1, 175.6.
• SM (ionspray): m/z 349 (M+1 )+ • SM (ionspray): m / z 349 (M + 1) +
• Anal, calculé pour C21H20N2O3: C, 72.40; H, 5.79; N, 8.04. Trouvé: C, 72.07; H, 5.65; N, 7.93.
2) {[7-Méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-quinolyl]oxy}butanenitrile (composé 106)-• Anal, calculated for C 21 H 20 N 2 O 3 : C, 72.40; H, 5.79; N, 8.04. Found: C, 72.07; H, 5.65; N, 7.93. 2) {[7-Methoxy-3- (4-methoxyphenyl) -4-quinolyl] oxy} butanenitrile (compound 106) -
CRL8524CRL8524
• huile • oil
• IR (film): v 2248, 1620, 1565, 1514 cm"1 • IR (film): v 2248, 1620, 1565, 1514 cm "1
• 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): δ 1.87-1.97 (m, 2H, CH2), 2.43 (t, 2H, J = 7.2 Hz, CH2), 3.80 (t, 2H, J = 7.2 Hz, CH2), 3.86 (s, 3H, OCH3), 3.94 (s, 3H, OCH3), 7.02 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.21 (dd, 1 H, J = 2.2, 8.8 Hz, HAr), 7.41 (d, 1 H, J = 2.2 Hz, HAr), 7.49 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 8.02 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, HAr), 8.74 (s, 1 H, HAr).• 1 H NMR (250 MHz, CDCI 3 ): δ 1.87-1.97 (m, 2H, CH 2 ), 2.43 (t, 2H, J = 7.2 Hz, CH 2 ), 3.80 (t, 2H, J = 7.2 Hz , CH 2 ), 3.86 (s, 3H, OCH 3 ), 3.94 (s, 3H, OCH 3 ), 7.02 (d, 2H, J = 8.8 Hz, H Ar ), 7.21 (dd, 1 H, J = 2.2 , 8.8 Hz, H Ar ), 7.41 (d, 1 H, J = 2.2 Hz, H Ar ), 7.49 (d, 2H, J = 8.8 Hz, H Ar ), 8.02 (d, 1 H, J = 8.8 Hz , H Ar ), 8.74 (s, 1 H, H Ar ).
• 13C RMN (62.90 MHz, CDCI3): δ 14.2, 26.3, 55.5, 55.6, 71.2, 107.5, 114.4 (2), 118.5, 119.1 , 119.9, 123.1 , 123.2, 127.7, 130.6 (2), 151.0, 153.7, 158.8, 159.5, 161.0.• 13 C RMN (62.90 MHz, CDCI 3 ): δ 14.2, 26.3, 55.5, 55.6, 71.2, 107.5, 114.4 (2), 118.5, 119.1, 119.9, 123.1, 123.2, 127.7, 130.6 (2), 151.0, 153.7 , 158.8, 159.5, 161.0.
• Anal, calculé pour C21H20N2O3: C, 72.40; H, 5.79; N, 8.04. Trouvé: C, 72.21 ; H, 5.93; N, 8.12.• Anal, calculated for C 21 H 20 N 2 O 3 : C, 72.40; H, 5.79; N, 8.04. Found: C, 72.21; H, 5.93; N, 8.12.
EXEMPLE 75 :EXAMPLE 75:
Λ.,Λ/-Diéthyl-3-[7-méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-oxo-1,4-dihydro-1- quinolinyljpropanamide (composé 107)-CRL8525Λ., Λ / -Diethyl-3- [7-methoxy-3- (4-methoxyphenyl) -4-oxo-1,4-dihydro-1- quinolinyljpropanamide (compound 107) -CRL8525
Sous atmosphère d'azote, 330 mg (1.1 mmol) du composé 26 sont additionnés à 10 ml de Λ/,Λ/-diméthylformamide anhydre. A cette suspension sont ajoutés successivement 1.18 g de carbonate de potassium anhydre (7,5 eq), puis 546 mg de l'acide 3- bromopropionique (3 eq). La réaction est agitée à 80°C pendant 48 h. Les solvants sont évaporés. Le résidu est repris dans le CH2CI2 et lavé par deux fois par de l'eau. La phase organique est séchée sur MgSO4, puis évaporée sous pression réduite. Sous
atmosphère d'azote, le composé brut est solubilisé dans 10 ml de CH2CI2 anhydre. A 0°C, 263 mg (2,1 mmol) de diméthylaminopyridine et 275 mg (1 ,4 mmol) d'EDCI sont additionnés à la solution réactionnelle. La réaction est agitée 10 minutes à 0°C, avant d'ajouter 0,15 ml (1 ,4 mmol) de diéthylamine. La solution finale est agitée 2 h à 0°C, puis 24 h à température ambiante. La phase organique est lavée plusieurs fois à l'eau. La phase organique est séchée sur MgSO4, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (AcOEt) pour donner 140 mg (26%) du composé 113.Under a nitrogen atmosphere, 330 mg (1.1 mmol) of compound 26 are added to 10 ml of anhydrous Λ /, Λ / -dimethylformamide. To this suspension are successively added 1.18 g of anhydrous potassium carbonate (7.5 eq), then 546 mg of 3-bromopropionic acid (3 eq). The reaction is stirred at 80 ° C for 48 h. The solvents are evaporated. The residue is taken up in CH 2 CI 2 and washed twice with water. The organic phase is dried over MgSO 4 , then evaporated under reduced pressure. Under nitrogen atmosphere, the crude compound is dissolved in 10 ml of anhydrous CH 2 CI 2 . At 0 ° C, 263 mg (2.1 mmol) of dimethylaminopyridine and 275 mg (1.4 mmol) of EDCI are added to the reaction solution. The reaction is stirred for 10 minutes at 0 ° C., before adding 0.15 ml (1.4 mmol) of diethylamine. The final solution is stirred for 2 h at 0 ° C, then 24 h at room temperature. The organic phase is washed several times with water. The organic phase is dried over MgSO 4 , then evaporated under reduced pressure. The residue obtained is purified by chromatography on a silica column (AcOEt) to give 140 mg (26%) of compound 113.
• PF : 158-159°C (AcOEt) • IR (KBr): v 1633, 1570, 1550, 1513 cm"1 • MP: 158-159 ° C (AcOEt) • IR (KBr): v 1633, 1570, 1550, 1513 cm "1
• 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): δ 1.03 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH3), 1.07 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH3), 2.83 (t, 2H, J = 7.0 Hz, COCH2), 3.16 (q, 2H, J = 7.0 Hz, NCH2), 3.36 (q, 2H, J = 7.0 Hz, NCH2), 3,82 (s, 3H, OCH3), 3.93 (s, 3H, OCH3), 4.52 (t, 2H, J = 7.0 Hz,• 1 H NMR (250 MHz, CDCI 3 ): δ 1.03 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH 3 ), 1.07 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH 3 ), 2.83 (t, 2H, J = 7.0 Hz, COCH 2 ), 3.16 (q, 2H, J = 7.0 Hz, NCH 2 ), 3.36 (q, 2H, J = 7.0 Hz, NCH 2 ), 3.82 (s, 3H, OCH 3 ), 3.93 (s, 3H, OCH 3 ), 4.52 (t, 2H, J = 7.0 Hz,
NCH2), 6.83 (d, 1 H, J = 2.2 Hz, HAr), 6.94 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 6.98 (dd, 1 H, J = 2.2, 8.8 Hz, HAr), 7.61 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.79 (s, 1 H, =CH), 8.49 (d, 1 H, J = 8.8NCH 2 ), 6.83 (d, 1 H, J = 2.2 Hz, H Ar ), 6.94 (d, 2H, J = 8.8 Hz, H Ar ), 6.98 (dd, 1 H, J = 2.2, 8.8 Hz, H Ar ), 7.61 (d, 2H, J = 8.8 Hz, H Ar ), 7.79 (s, 1 H, = CH), 8.49 (d, 1 H, J = 8.8
• 1 3C RMN (62.90 MHz, CDCI3): δ; 13.1 , 14.4, 32.0, 40.7, 42.0, 49.1 , 55.5, 55.9, 97.9, 1 1 1.9, 113.8 (2), 121.7, 121.9, 128.0, 129.9 (2), 130.1 , 140.6, 141.8, 158.8, 162.8, 168.5, 175.7. • SM (ionspray): m/z 409 (M+1 )+ • 1 3 C NMR (62.90 MHz, CDCI 3 ): δ; 13.1, 14.4, 32.0, 40.7, 42.0, 49.1, 55.5, 55.9, 97.9, 1 1 1.9, 113.8 (2), 121.7, 121.9, 128.0, 129.9 (2), 130.1, 140.6, 141.8, 158.8, 162.8, 168.5, 175.7. • SM (ionspray): m / z 409 (M + 1) +
• Anal, calculé pour C-24H28N2O4: C, 70.57; H, 6.91 ; N, 6.86. Trouvé: C, 70.21 ; H, 6.80; N, 6.77.• Anal, calculated for C-24H28N 2 O 4 : C, 70.57; H, 6.91; N, 6.86. Found: C, 70.21; H, 6.80; N, 6.77.
EXEMPLE 76 : 7-Méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1 -[2-(2H-1 ,2,3,4-tétrazol-5-yl)éthyl]-1 ,4-dihydro-4- quinolinone (composé 108)-CRL8474EXAMPLE 76: 7-Methoxy-3- (4-methoxyphenyl) -1 - [2- (2H-1,2,3,4-tetrazol-5-yl) ethyl] -1,4-dihydro-4-quinolinone ( compound 108) -CRL8474
Sous atmosphère d'argon, 150 mg (0.45 mmol) du composé 101 et 0,19 ml (0,67 mmol) d'azoture de thbutylétain sont solubilisés dans 20 ml de toluène anhydre. La solution réactionnelle est agitée à 105°C pendant 48 h. Après refroidissement, le solvant est évaporé sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (CH2CI2/MeOH 97:3) pour donner 152 mg (90%) du composé 108. Under an argon atmosphere, 150 mg (0.45 mmol) of compound 101 and 0.19 ml (0.67 mmol) of thbutyltin azide are dissolved in 20 ml of anhydrous toluene. The reaction solution is stirred at 105 ° C for 48 h. After cooling, the solvent is evaporated under reduced pressure. The residue obtained is purified by chromatography on a silica column (CH 2 CI 2 / MeOH 97: 3) to give 152 mg (90%) of compound 108.
• PF : 245-246 (lavage MeOH)• PF: 245-246 (MeOH wash)
• IR (KBr) v 1617, 1556, 1524, 1511 cm"1 • IR (KBr) v 1617, 1556, 1524, 1511 cm " 1
• 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): δ 3.46 (t, 2H, J = 7.0 Hz, CH2), 3.79 (s, 3H, OCH3),• 1 H NMR (250 MHz, CDCI 3 ): δ 3.46 (t, 2H, J = 7.0 Hz, CH 2 ), 3.79 (s, 3H, OCH 3 ),
3.93 (s, 3H, OCH3), 4.60 (t, 2H, J = 7.0 Hz, CH2), 6.86-6.93 (m, 3H, HAr), 6.97 (dd, 1 H, J = 2.2, 8.8 Hz, HAr), 7.43 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.64 (s, 1 H, =CH), 8.38 (d, 1 H, J =
3.93 (s, 3H, OCH 3 ), 4.60 (t, 2H, J = 7.0 Hz, CH 2 ), 6.86-6.93 (m, 3H, H Ar ), 6.97 (dd, 1 H, J = 2.2, 8.8 Hz , H Ar ), 7.43 (d, 2H, J = 8.8 Hz, H Ar ), 7.64 (s, 1 H, = CH), 8.38 (d, 1 H, J =
• 13C RMN (62.90 MHz, DMSO-d6): δ 25.1 , 51.8, 55.4, 55.8, 97.6, 113.1 , 113.9 (2), 121.5, 121.9, 127.7, 129.6, 130.0 (2), 140.7, 142.0, 158.9, 163.1 , 175.7.• 13 C NMR (62.90 MHz, DMSO-d 6 ): δ 25.1, 51.8, 55.4, 55.8, 97.6, 113.1, 113.9 (2), 121.5, 121.9, 127.7, 129.6, 130.0 (2), 140.7, 142.0, 158.9 , 163.1, 175.7.
• SM (ionspray): m/z 378 (M+1 )+ • Anal, calculé pour C20H19N5O3: C, 61.91 ; H, 5.20; N, 17.19. Trouvé: C, 62.00; H,• SM (ionspray): m / z 378 (M + 1) + • Anal, calculated for C20H19N5O3: C, 61.91; H, 5.20; N, 17.19. Found: C, 62.00; H
5.19; N, 17.30.5.19; N, 5.30 p.m.
Les résultats des essais pharmacologiques, présentés ci-après, mettent en évidence les propriétés des composés de formule (I) et (la).
The results of the pharmacological tests, presented below, demonstrate the properties of the compounds of formula (I) and (la).
1 - Activité cytotoxique sur des lignées cellulaires non-clonogènes en culture (test MTT)1 - Cytotoxic activity on non-clonogenic cell lines in culture (MTT test)
L'influence des composés de formule (I) et (la) sur les cellules non-clonogènes a été évaluée à l'aide du test colorimétrique MTT (T. Mosman. J. Immunol Methods 1983 ; 65 : 55-63, J. Carmichael et al. Cancer Res. 1987 ; 47 : 936-942).The influence of the compounds of formula (I) and (la) on non-clonogenic cells was evaluated using the MTT colorimetric test (T. Mosman. J. Immunol Methods 1983; 65: 55-63, J. Carmichael et al. Cancer Res. 1987; 47: 936-942).
Le principe du test MTT est basé sur la réduction mitochondriale par les cellules vivantes métaboliquement actives du produit MTT (bromure de 3-(4,5-diméthylthiazol-2- yl)-2,5 diphényltétrazolium) de couleur jaune en un produit de couleur bleue, le formazan. La quantité de formazan ainsi obtenue est directement proportionnelle à la quantité de cellules vivantes présentes dans le ou (les) puit(s) de culture. Cette quantité de formazan est mesurée par spectrophotométrie.The principle of the MTT test is based on the mitochondrial reduction by metabolically active living cells of the product MTT (3- (4,5-dimethylthiazol-2- yl) -2,5 diphenyltetrazolium bromide) yellow in color blue, formazan. The amount of formazan thus obtained is directly proportional to the amount of living cells present in the culture well (s). This quantity of formazan is measured by spectrophotometry.
Les lignées cellulaires sont maintenues en culture monocouche à 37° C dans des boîtes de culture à bouchon fermé contenant du milieu de base MEM 25 MM HEPESThe cell lines are maintained in monolayer culture at 37 ° C. in closed-cap culture dishes containing MEM 25 MM HEPES base medium.
(Minimum Essential Médium). Ce milieu est bien adapté à la croissance d'une gamme de cellules variées diploïdes ou primaires de mammifères. Ce milieu est ensuite additionné :(Minimum Essential Medium). This medium is well suited to the growth of a range of varied diploid or primary mammalian cells. This medium is then added:
- d'une quantité de 5% de SVF (Sérum de Veau Foetal) décomplémenté à 56° C pendant 1 heure, - de 0,6 mg/ml de L-glutamine,- an amount of 5% of SVF (Fetal Calf Serum) decomplemented at 56 ° C for 1 hour, - 0.6 mg / ml of L-glutamine,
- de 200 lU/ml de pénicilline,- 200 lU / ml of penicillin,
- de 200 μg/ml de streptomycine,- 200 μg / ml of streptomycin,
- de 0,1 mg/ml de gentamicine.- 0.1 mg / ml gentamicin.
Les 12 lignées cellulaires cancéreuses humaines qui ont été utilisées ont été obtenues auprès de VAmerican Type Culture Collection (ATCC, Rockville, MD, USA). Ces 12 lignées cellulaires sont :The 12 human cancer cell lines that were used were obtained from the American Type Culture Collection (ATCC, Rockville, MD, USA). These 12 cell lines are:
- U-373MG (code ATCC : HTB-17) et U-87MG (code ATCC : HTB-14) qui sont deux glioblastomes,- U-373MG (ATCC code: HTB-17) and U-87MG (ATCC code: HTB-14) which are two glioblastomas,
SW1088 (code ATCC : HTB-12) qui est un astrocytome,
- A549 (code ATCC : CCL-185) et A-427 (code ATCC : HTB-53) qui sont deux cancers du poumon non-à-petites-cellules,SW1088 (ATCC code: HTB-12) which is an astrocytoma, - A549 (ATCC code: CCL-185) and A-427 (ATCC code: HTB-53) which are two non-small cell lung cancers,
- HCT-15 (code ATCC : CCL-225) et LoVo (code ATCC : CCL-229) qui sont deux cancers colorectaux, - T-47D (code ATCC : HTB-133) et MCF7 (code ATCC : HTB-22) qui sont deux cancers du sein,- HCT-15 (ATCC code: CCL-225) and LoVo (ATCC code: CCL-229) which are two colorectal cancers, - T-47D (ATCC code: HTB-133) and MCF7 (ATCC code: HTB-22) which are two breast cancers,
- J82 (code ATCC : HTB-1 ) et T24 (code ATCC : HTB-4) qui sont deux cancers de la vessie,- J82 (ATCC code: HTB-1) and T24 (ATCC code: HTB-4) which are two bladder cancers,
- PC-3 (code ATCC : CRL-1435) qui est un cancer de la prostate.- PC-3 (ATCC code: CRL-1435) which is prostate cancer.
Au plan expérimental : 100 μl d'une suspension cellulaire contenant 20 000 à 50 000At the experimental level: 100 μl of a cell suspension containing 20,000 to 50,000
(selon le type cellulaire utilisé) cellules/ml de milieu de culture sont ensemencés en plaques multi-puits de 96 puits à fond plat et sont mis à incuber à 37°C, sous atmosphère comprenant 5% de CO2 et 70% d'humidité. Au bout de 24 heures d'incubation, le milieu de culture est remplacé par 100 μl de milieu frais contenant soit les différents composés(depending on the cell type used) cells / ml of culture medium are seeded in 96-well multi-well plates with flat bottom and are incubated at 37 ° C., under an atmosphere comprising 5% of CO2 and 70% of humidity . After 24 hours of incubation, the culture medium is replaced by 100 μl of fresh medium containing either the various compounds
-5 -10 a tester -a des concentrations variant de 10 à 10 M- soit le solvant ayant servi à la mise en solution des produits à tester (condition contrôle). Après 72 heures d'incubation dans les conditions définies ci-dessus, le milieu de culture est remplacé par 100 μl d'une solution jaunâtre de MTT dissous à raison de 1 mg/ml dans du RPMI 1640. Les microplaques sont remises à incuber pendant 3 heures à 37°C puis centrifugées pendant 10 minutes à 400 g. La solution jaunâtre de MTT est éliminée et les cristaux de formazan bleu formés au niveau cellulaire sont dissous dans 100 μl de DMSO. Les microplaques sont ensuite mises sous agitation pendant 5 minutes. L'intensité de la coloration bleue résultant donc de la transformation du produit MTT jaune en formazan bleu par les cellules encore vivantes au terme de l'expérience est quantifiée par spectrophotomethe à l'aide d'un appareil de type DYNATECH IMMUNOASSAY SYSTEM aux longueurs d'onde de 570 nm et 630 nm correspondant respectivement aux longueurs d'ondes d'absorbance maximale du formazan et au bruit de fond. Un logiciel intégré au spectrophotomètre calcule les valeurs moyennes de densité optique ainsi que les valeurs de déviation standard (Dév. Std.) et d'erreur standard sur la moyenne (ESM).-5 -10 to be tested -a concentrations varying from 10 to 10 M- or the solvent used to dissolve the products to be tested (control condition). After 72 hours of incubation under the conditions defined above, the culture medium is replaced by 100 μl of a yellowish solution of MTT dissolved at a rate of 1 mg / ml in RPMI 1640. The microplates are again incubated for 3 hours at 37 ° C and then centrifuged for 10 minutes at 400 g. The yellowish solution of MTT is eliminated and the blue formazan crystals formed at the cellular level are dissolved in 100 μl of DMSO. The microplates are then stirred for 5 minutes. The intensity of the blue coloration therefore resulting from the transformation of the yellow MTT product into blue formazan by the cells still alive at the end of the experiment is quantified by spectrophotometry using a device of the DYNATECH IMMUNOASSAY SYSTEM type at the lengths d wave of 570 nm and 630 nm corresponding respectively to the wavelengths of maximum absorbance of formazan and to the background noise. Software integrated into the spectrophotometer calculates the average values of optical density as well as the values of standard deviation (Dev. Std.) And standard error on the mean (ESM).
A titre d'exemple, on donnera dans les tableaux la, Ib, le et Id les résultats de la densité optique moyenne, exprimés en pourcentage par rapport à la densité optique moyenne mesurée dans la condition contrôle (posée égale à 100%), obtenus à la concentration de 10"5 M sur les 12 lignées cellulaires tumorales précitées
TABLEAU I aBy way of example, the results of the average optical density, expressed as a percentage relative to the average optical density measured under the control condition (posed equal to 100%), will be given in tables la, Ib, le and Id. at the concentration of 10 " 5 M on the 12 aforementioned tumor cell lines TABLE I a
x ± y = valeur moyenne ± erreur standard sur la moyenne Condition contrôle = 100 % (NS : p > 0,05; * : p < 0,05; " : p < 0,01 ; *" : p < 0,001)
x ± y = mean value ± standard error on the mean Control condition = 100% (NS: p>0.05; *: p <0.05;": p <0.01;*": p <0.001)
TABLEAU I bTABLE I b
x ± y = valeur moyenne ± erreur standard sur la moyenne Condition contrôle = 100 % (NS : p > 0,05; * : p < 0,05; ** : p < 0,01; *** : p < 0,001)
x ± y = mean value ± standard error on the mean Control condition = 100% (NS: p>0.05; *: p <0.05; **: p <0.01; ***: p <0.001 )
TABLEAU I cTABLE I c
x ± y = valeur moyenne ± erreur standard sur la moyenne Condition contrôle = 100 % (NS : p > 0,05; * : p < 0,05; ** : p < 0,01; *** : p < 0,001)
x ± y = mean value ± standard error on the mean Control condition = 100% (NS: p>0.05; *: p <0.05; **: p <0.01; ***: p <0.001 )
TABLEAU I dTABLE I d
x ± y = valeur moyenne ± erreur standard sur la moyenne Condition contrôle = 100 % (NS : p > 0,05; * : p < 0,05; ** ; p < 0,01; *** : p < 0,001)
x ± y = mean value ± standard error on the mean Control condition = 100% (NS: p>0.05; *: p <0.05;**; p <0.01; ***: p <0.001 )
Ces résultats montrent que ces produits de formule (I) et (la) présentent un pouvoir antitumoral faible. Ces produits non cytotoxiques induisent, lorsque c'est le cas, une inhibition de la prolifération cellulaire globale de ces lignées seulement à la concentration de 10"5 M et cette inhibition à quelques exceptions près ne dépasse pas 30 %. Aux autres concentrations testées seuls quelques effets marginaux peuvent être mis en évidence.These results show that these products of formula (I) and (la) have a low anti-tumor power. These non-cytotoxic products induce, when this is the case, an inhibition of the overall cell proliferation of these lines only at the concentration of 10 "5 M and this inhibition with a few exceptions does not exceed 30%. At the other concentrations tested alone some marginal effects can be highlighted.
2. - Détermination de la dose maximale tolérée (DMT) :2. - Determination of the maximum tolerated dose (MTD):
L'évaluation de la dose maximale tolérée a été réalisée chez des souris B6D2F1/Jico âgées de 4 à 6 semaines. Les composés ont été administrés par voie intrapéritonéale à des doses croissantes s'échelonnant de 2,5 à 160 mg/kg. La valeur de la DMT (exprimée en mg/kg) est déterminée à partir de l'observation du taux de survie des animaux sur une période de 14 jours après une administration unique du produit considéré. L'évolution pondérale des animaux est également suivie pendant cette période. Lorsque que la valeur de la DMT est supérieure à 160 mg/kg, la valeur de la DMT est assimilée à 160 mg/kg par défaut.The evaluation of the maximum tolerated dose was carried out in B6D2F1 / Jico mice aged 4 to 6 weeks. The compounds were administered intraperitoneally at increasing doses ranging from 2.5 to 160 mg / kg. The value of the DMT (expressed in mg / kg) is determined from the observation of the survival rate of the animals over a period of 14 days after a single administration of the product considered. The weight evolution of the animals is also monitored during this period. When the value of the DMT is greater than 160 mg / kg, the value of the DMT is assimilated to 160 mg / kg by default.
Les résultats de l'estimation de la dose maximale tolérée (DMT) sont rassemblés dans le tableau II suivant :The results of the estimation of the maximum tolerated dose (MTD) are collated in the following table II:
TABLEAU II Dose maximales toléréesTABLE II Maximum tolerated dose
A de très rares exceptions près, les produits de cette famille ne présentent pas de toxicité directe et peuvent donc être utilisés in vivo à des concentrations tissulaires élevées, donc à des posologies fortes. With very rare exceptions, the products of this family do not have direct toxicity and can therefore be used in vivo at high tissue concentrations, therefore at high dosages.
3. Propriété d'amplification de la réponse antitumorale des associations « 4- quinolones-médicaments cytotoxiques» sur lignées cellulaires non-clonogènes en culture3. Amplification property of the antitumor response of the “4-quinolones-cytotoxic drugs” associations on non-clonogenic cell lines in culture
La propriété inattendue des 4-quinolones revendiquées se rapporte à une activité amplificatrice de la réponse anti-tumorale de médicaments cytotoxiques établis lorsque une 4-quinolone est ajoutée au traitement conventionnel. Cette propriété d'amplification de la réponse thérapeutique standard (avec ses avantages revendiqués : majoration de l'efficacité et optimisation du rapport bénéfice/risque) est mise en évidence par les résultats des études in vitro décrites ci-après.The unexpected property of the claimed 4-quinolones relates to an activity which enhances the anti-tumor response of established cytotoxic drugs when a 4-quinolone is added to conventional treatment. This property of amplification of the standard therapeutic response (with its claimed advantages: increased efficiency and optimization of the benefit / risk ratio) is demonstrated by the results of the in vitro studies described below.
L'activité antitumorale in vitro de l'association des « composés de formules (I) et (la) combinés à différents cytotoxiques connus et utilisés en chimiothérapie » a été évaluée sur les deux lignées cellulaires tumorales humaines d'origine colorectale HCT-15 et LoVo à l'aide du test colorimétrique MTT comme décrit dans le paragraphe précédent intitulé « 1 -Activité cytotoxique sur des lignées cellulaires non-clonogènes en culture (test MTT) ».The in vitro anti-tumor activity of the combination of “compounds of formulas (I) and (la) combined with various known cytotoxics and used in chemotherapy” was evaluated on the two human tumor cell lines of colorectal origin HCT-15 and LoVo using the MTT colorimetric test as described in the previous paragraph entitled "1-Cytotoxic activity on non-clonogenic cell lines in culture (MTT test)".
A titre d'exemple non limitatif, les résultats obtenus sur la lignée HCT-15 sont donnés ci-après. Dans cet exemple, les composés de formules (I) et (la), à la concentration de 10"5M (non significativement cytotoxique), ont été combinés avec I' adriamycine (concentration 10"7M) ou avec l'étoposide (concentration 10"8M). Les concentrations de 10"7M pour I' adriamycine et de 10"6M pour l'étoposide représentent respectivement les concentrations des deux cytotoxiques qui inhibent de 50% (IC50) la croissance cellulaire in vitro de la lignée HCT-15. Le gain d'activité antitumorale obtenu avec le traitement « composés de formules (I) ou (la) » combinés à « I' étoposide lO^M » par rapport à l'activité antitumorale l'étoposide utilisé seul (traitement de référence) est calculé de la même manière.By way of nonlimiting example, the results obtained on the HCT-15 line are given below. In this example, the compounds of formulas (I) and (la), at the concentration of 10 "5 M (not significantly cytotoxic), were combined with adriamycin (concentration 10 " 7 M) or with etoposide ( concentration 10 "8 M). The concentrations of 10 " 7 M for adriamycin and 10 "6 M for etoposide respectively represent the concentrations of the two cytotoxics which inhibit by 50% (IC50) the cell growth in vitro of HCT-15 line. The gain in antitumor activity obtained with the treatment “compounds of formulas (I) or (la)” combined with “I 'etoposide lO ^ M” compared to the antitumor activity etoposide used alone ( reference treatment) is calculated in the same way.
L'association CRL8370 (composé 63) 10"5M- adriamycine 10"7M permet d'inhiber la croissance de la lignée cellulaire HCT-15 de 15,2% de plus (en valeur absolue) que I' adriamycine 10"7M utilisée seule. L' adriamycine 10"7M inhibe la prolifération de la lignée HCT-15 de 42,8% et le traitement combiné CRL8370 10"5M + adriamycine 10"7M de 58% d'où le gain d'activité de 15,2% (58% - 42,8%) du traitement combiné par rapport à l'activité à I' adriamycine utilisé seule.
Dans les mêmes conditions que ci-dessus, la combinaison d'autres produits revendiqués à ces mêmes cytotoxiques a conduit aux amplifications de réponse antitumorale suivantes : avec adriam cine 10"7 MThe combination CRL8370 (compound 63) 10 "5 M - adriamycin 10 " 7 M makes it possible to inhibit the growth of the HCT-15 cell line by 15.2% more (in absolute value) than adriamycin 10 "7 M used alone. Adriamycin 10 "7 M inhibits the proliferation of the HCT-15 line by 42.8% and the combined treatment CRL8370 10 " 5 M + adriamycin 10 "7 M by 58% hence the gain in activity of 15.2% (58% - 42.8%) of the combined treatment compared to the activity of adriamycin used alone. Under the same conditions as above, the combination of other products claimed with these same cytotoxics led to the following amplifications of anti-tumor response: with adriam cine 10 "7 M
avec éto oside 10"6 Mwith 10 "6 M star star
Les résultats obtenus sur la lignée cellulaire LoVo sont de même amplitude que ceux obtenus sur la lignée HCT-15.The results obtained on the LoVo cell line are of the same amplitude as those obtained on the HCT-15 line.
Ces exemples non limitatifs indiquent ainsi que, même si les composés de formules (I) et (la) ne présentent pas d'activité cytotoxique lorsqu'ils sont utilisés seuls, [voir paragraphe précédent intitulé « 1 -Activité cytotoxique sur des lignées cellulaires non-clonogènes en culture (test MTT) »], ils augmentent de manière significative l'activité antitumorale des cytotoxiques utilisés à ce jour en chimiothérapie lorsqu'ils sont combinés avec ces derniers.These nonlimiting examples thus indicate that, even if the compounds of formulas (I) and (la) do not exhibit cytotoxic activity when they are used alone, [see previous paragraph entitled “1-Cytotoxic activity on non-cell lines. -clonogens in culture (MTT test) ”], they significantly increase the antitumor activity of the cytotoxics used to date in chemotherapy when they are combined with the latter.
De fait, l'amplification de réponse antitumorale est plus importante puisque, à titre d'exemple pour le composé CRL 8370, le gain d'activité obtenu avec la combinaison (+15,20%) représente une amplification de l'ordre de 35% (soit 15,2/42,8 = 35,5%) par rapport à l'activité de l'adriamycine seule.In fact, the amplification of the anti-tumor response is greater since, for example for the compound CRL 8370, the gain in activity obtained with the combination (+ 15.20%) represents an amplification of the order of 35 % (i.e. 15.2 / 42.8 = 35.5%) relative to the activity of adriamycin alone.
Ces résultats montrent qu'il est ainsi possible, grâce aux traitements combinés, entre ces composés de formules (I) ou (la) non cytotoxiques avec un cytotoxique usuel, d'obtenir une activité antitumorale plus importante qui ne pourrait être obtenue avec le cytotoxique considéré utilisé seul que si ce dernier était utilisé à une concentration bien plus élevée, ce qui - par voie de conséquence - augmenterait également de façon considérable les effets secondaires indésirables du protocole thérapeutique
conventionnel. Les composés de formules (1 ) ou (1a) améliorent donc le ratio bénéfice thérapeutique/risque de chaque chimiothérapie conventionnelle.These results show that it is thus possible, thanks to the combined treatments, between these compounds of formulas (I) or (la) non-cytotoxic with a usual cytotoxic, to obtain a greater antitumor activity which could not be obtained with the cytotoxic considered used alone only if the latter was used at a much higher concentration, which - as a consequence - would also considerably increase the undesirable side effects of the therapeutic protocol conventional. The compounds of formulas (1) or (1a) therefore improve the therapeutic benefit / risk ratio of each conventional chemotherapy.
On donnera ci-après des exemples de modalité d'utilisation des composés de formule (I) et (la) dans des protocoles de mono ou polychimiotherapie par des agents cytotoxiques. Dans ces protocoles, les composés de formule (I) et (la) seront appelés, pour simplifier, "4-quinolone".Examples of methods of using the compounds of formula (I) and (la) in protocols of mono or polychemotherapy with cytotoxic agents will be given below. In these protocols, the compounds of formula (I) and (la) will be called, for simplicity, "4-quinolone".
A. Tu me u rs so l i d esA. You want me so
1 "/ Cancers du poumon1 "/ Lung cancer
1.1. Non à petites cellules (stade avancé) : au protocole recommandé (T. Le Chevalier et al., J. Clin. Oncol. 1994 ; 12 : 360- 367) sont ajoutées les perfusions intraveineuses d'une 4-quinolone :1.1. No to small cells (advanced stage): to the recommended protocol (T. Le Chevalier et al., J. Clin. Oncol. 1994; 12: 360-367) are added intravenous infusions of a 4-quinolone:
Cette cure est à répéter 8 fois.This cure is to be repeated 8 times.
1.2. A petites cellules (stade avancé) :1.2. With small cells (advanced stage):
- au protocole recommandé CAV ou VAC (B.J. Roth et al., J. Clin. Oncol. 1992 ; 10 : 282-291 ) sont ajoutées les perfusions de 4-quinolone :- to the recommended CAV or VAC protocol (B.J. Roth et al., J. Clin. Oncol. 1992; 10: 282-291) are added the 4-quinolone infusions:
Cette cure est à répéter 6 fois tous les 21 jours. au protocole recommandé Pt-E (B.J. Roth et al., J. Clin. Oncol. 1992 ; 10 282-291 ) sont ajoutées les perfusions de 4-quinolone.This treatment is to be repeated 6 times every 21 days. to the recommended protocol Pt-E (B.J. Roth et al., J. Clin. Oncol. 1992; 10 282-291) are added the 4-quinolone infusions.
chaque cycle est répété tous les 21 jours et la cure comprend 6 cycles. each cycle is repeated every 21 days and the treatment includes 6 cycles.
1.3. Cancer bronchique non à petites cellules, localement avancé ou métastatique :
monochimiothérapie1.3. Locally advanced or metastatic non-small cell lung cancer: monochemotherapy
la cure pouvant comporter la répétition de ce cycle de 4 semaines. the course of treatment may include repeating this 4-week cycle.
association gemcitabine/cisplatinegemcitabine / cisplatin combination
la cure comportant la répétition de ce cycle tous les 21 jours. the treatment including the repetition of this cycle every 21 days.
°/ Cancers du sein° / Breast cancer
protocole CMF en traitement adjuvant du cancer du sein opérable (G. Bonnadonna et al., N. Engl. J. Med. ; 1976 ; 294 : 405-410) :
chaque cycle est répété tous les 28 jours et la cure comporte 6 cycles.CMF protocol in adjuvant treatment of operable breast cancer (G. Bonnadonna et al., N. Engl. J. Med.; 1976; 294: 405-410): each cycle is repeated every 28 days and the treatment has 6 cycles.
protocole AC (B. Fisher et al., J. Clin. Oncol. ; 1990 ; 8 : 1483 - 1496) en traitement adjuvant :AC protocol (B. Fisher et al., J. Clin. Oncol.; 1990; 8: 1483 - 1496) in adjuvant therapy:
chaque cycle est répété tous les 21 jours et la cure comporte 4 cycles. each cycle is repeated every 21 days and the treatment has 4 cycles.
cancers du sein avec métastasesbreast cancer with metastases
dans le protocole FAC (A.U. Buzdar et al., Cancer 1981 ; 47 : 2537 - 2542) et ses différentes adaptations, les perfusions de 4-quinolone sont ajoutées selon le schéma (non limitatif) suivant :
chaque cycle est répété toutes les 3 semaines jusqu'au diagnostic d'une nouvelle progression de la maladie.in the FAC protocol (AU Buzdar et al., Cancer 1981; 47: 2537 - 2542) and its various adaptations, the 4-quinolone infusions are added according to the following (nonlimiting) scheme: each cycle is repeated every 3 weeks until the diagnosis of a new progression of the disease.
dans le protocole CAF (G. Falkson et al., Cancer 1985 ; 56 : 219 - 224) :in the CAF protocol (G. Falkson et al., Cancer 1985; 56: 219-224):
chaque cycle est répété tous les 28 jours jusqu'au diagnostic d'une nouvelle progression de la maladie.
dans le protocole CMF each cycle is repeated every 28 days until the diagnosis of a new progression of the disease. in the CMF protocol
ce cycle est à répéter toutes les 3 à 5 semaines et la cure comporte 6 cycles. this cycle is to be repeated every 3 to 5 weeks and the treatment includes 6 cycles.
dans le protocole CMF-VP :in the CMF-VP protocol:
cette cure est à répéter toutes les 4 semaines.
dans le protocole FEC : this treatment is to be repeated every 4 weeks. in the FEC protocol:
cette cure est à répéter toutes les 3 semaines. this treatment is to be repeated every 3 weeks.
dans le protocole MMC-VBC (C. Brambilla et al., Tumori, 1989 ; 75 : 141-144)in the MMC-VBC protocol (C. Brambilla et al., Tumori, 1989; 75: 141-144)
cette cure est à répéter tous les 28 jours jusqu'au diagnostic de progression de la maladie. this treatment is to be repeated every 28 days until the diagnosis of disease progression.
- dans le protocole NFL (S.E. Jones et al., J. Clin. Oncol. 1991 ; 9 : 1736 -1739)
la cure comporte deux cycles espacés de 21 jours puis nécessite une évaluation.- in the NFL protocol (SE Jones et al., J. Clin. Oncol. 1991; 9: 1736-1739) the treatment has two cycles spaced 21 days apart and then requires an evaluation.
Les perfusions de 4-quinolone peuvent également être associées au traitement des cancers du sein avec métastases lorsque un taxoïde est utilisé, par exemple:4-quinolone infusions can also be used to treat metastatic breast cancer when a taxoid is used, for example:
- avec paclitaxel (F.A. Holmes et al., J. Natl Cancer Inst. 1991 ; 83 : 1797 - 1805) dans le traitement des formes avec métastases éventuellement résistantes aux anthracyclines :- with paclitaxel (F.A. Holmes et al., J. Natl Cancer Inst. 1991; 83: 1797 - 1805) in the treatment of forms with metastases possibly resistant to anthracyclines:
Ce cycle est répété tous les 21 jours jusqu'à ce qu'une nouvelle progression de la maladie soit diagnostiquée.
- avec docétaxel (C.A. Hudis et al., J. Clin. Oncol. 1996 ; 14 : 58 -65), dans le cancer du sein localement avancé ou métastatique, résistant ou en rechute, après chimiothérapie cytoxique (ayant comporté une anthracycline) ou en rechute au cours d'un traitement adjuvant :This cycle is repeated every 21 days until a new progression of the disease is diagnosed. - with docetaxel (CA Hudis et al., J. Clin. Oncol. 1996; 14: 58-65), in locally advanced or metastatic breast cancer, resistant or relapsing, after cytoxic chemotherapy (having included an anthracycline) or relapsing during adjuvant therapy:
Ce cycle est répété tous les 21 jours pour une cure de 2 cycles ou jusqu'à apparition d'une progression de la maladie.This cycle is repeated every 21 days for a cure of 2 cycles or until the onset of disease progression.
dans les protocoles d'intensification de dose, associant une transplantation de cellules médullaires autologues et de cellules-souches du sang périphérique, en consolidation du traitement de première intention, par exemple :in dose intensification protocols, associating transplantation of autologous medullary cells and peripheral blood stem cells, in consolidation of first-line treatment, for example:
- protocole CPB (W.P. Peters et al., J. Clin. Oncol. 1993 ; 1 1 : 132 - 1143), dans lequel la perfusion i.v. de cellules-souches a lieu les jours J. J0 et J! :- CPB protocol (WP Peters et al., J. Clin. Oncol. 1993; 11: 132-1143), in which the iv perfusion of stem cells takes place on days D D 0 and D ! :
- protocole CTCb (K. Antman et al., J. Clin. Oncol. 1992 ; 10 : 102
110), dans lequel la perfusion i.v. de cellules-souches a lieu le jour J0 :- CTCb protocol (K. Antman et al., J. Clin. Oncol. 1992; 10: 102 110), in which the iv perfusion of stem cells takes place on day D 0 :
- protocole CTM (L.E. Damon et al., J. Clin. Oncol. 1989 ; 7 : 560-571 et I.C. Henderson et al., J. Cellular Biochem. 1994 (SuppI 18B) : 95) dans lequel la perfusion i.v. de cellules-souches hematopoïetiques a lieu le jour J0 - CTM protocol (LE Damon et al., J. Clin. Oncol. 1989; 7: 560-571 and IC Henderson et al., J. Cellular Biochem. 1994 (SuppI 18B): 95) in which the iv perfusion of cells -hematopoietic strains takes place on day D 0
3°/ Cancers gynécologiques 3 ° / Gynecological cancers
3.1 Cancer de l'ovaire :3.1 Ovarian cancer:
- pour le traitement des carcinomes ovariens, en particulier metastatiques :- for the treatment of ovarian carcinomas, in particular metastatic:
i) protocole PAC (G. A. Omura et al. J. Clin. Oncol.1989 ; 7 : 457 - 465) : les perfusions de 4-quinolones sont administrées selon le schéma suivant :i) PAC protocol (G. A. Omura et al. J. Clin. Oncol. 1989; 7: 457-465): the 4-quinolone infusions are administered according to the following scheme:
ce cycle est répété tous les 21 à 28 jours et la cure comporte 8 cycles. this cycle is repeated every 21 to 28 days and the treatment has 8 cycles.
ii) protocole altretamine, d'après A. Marietta et al. (Gynecol. Oncol.1990 ; 36: 93 -96) :ii) altretamine protocol, according to A. Marietta et al. (Gynecol. Oncol. 1990; 36: 93 -96):
la cure comportant deux cycles, espacés de 28 jours.
H) protocole paclitaxel : les 4-quinolones peuvent être ajoutées au protocole de paclitaxel tel qu'il a été décrit par W.P. Me Guire et al. (Ann. Intern. Med. 1989 ; 111 : 273 - 279) : the treatment comprising two cycles, spaced 28 days apart. H) paclitaxel protocol: the 4-quinolones can be added to the paclitaxel protocol as described by WP Me Guire et al. (Ann. Intern. Med. 1989; 111: 273 - 279):
la cure comportant deux de ces cycles, espacés de 28 jours (avec évaluation à l'issue). the treatment comprising two of these cycles, spaced 28 days apart (with evaluation at the end).
pour le traitement des carcinomes ovariens metastatiques et réfractaires, les 4-quinolones peuvent être ajoutés au protocole de seconde intention, à base de topotécan :for the treatment of metastatic and refractory ovarian carcinomas, 4-quinolones can be added to the second-line protocol, based on topotecan:
la cure comportant deux cycles, espacés de 21 jours (avec évaluation à l'issue) the treatment comprising two cycles, spaced 21 days apart (with evaluation at the end)
d'après A.P. Kudelka et al. (J. Clin. Oncol. 1996 ; 14 : 1552 - 1557).according to A.P. Kudelka et al. (J. Clin. Oncol. 1996; 14: 1552-1557).
3.2 Tumeurs trophoblastiques :3.2 Trophoblastic tumors:
- chez les patientes à faible risque, les 4-quinolones pourront être associées au protocole décrit par H. Takamizawa et al. (Semin. Surg. Oncol. 1987 ; 3 : 36 - 44) :
- in low-risk patients, 4-quinolones may be associated with the protocol described by H. Takamizawa et al. (Semin. Surg. Oncol. 1987; 3: 36-44):
(protocole MTX-DATC).(MTX-DATC protocol).
3.3 Cancers de l'utérus :3.3 Cancers of the uterus:
- les 4-quinolones peuvent également être associées au protocole CAV (ou VAC) selon le schéma ci-après :- 4-quinolones can also be combined with the CAV (or VAC) protocol according to the following scheme:
la cure comportant la répétition de ce cycle tous les 21 jours. the treatment including the repetition of this cycle every 21 days.
- dans le protocole FAP :- in the FAP protocol:
la cure comportant la répétition de ce cycle tous les 21 ou 28 jours. the treatment including the repetition of this cycle every 21 or 28 days.
4°/ Cancers du testicule4 ° / Testicular cancer
- les 4-quinolones peuvent également être associées aux protocoles du cancer des testicules :- 4-quinolones can also be associated with testicular cancer protocols:
la cure comportant 3 cycles, à raison de 1 cycle tous les 21 jours. the treatment comprising 3 cycles, at the rate of 1 cycle every 21 days.
5°/ Cancers de la vessie5 ° / Cancers of the bladder
- les 4-quinolones peuvent être associées au protocole CISCA2 (aussi appelé PAC)- 4-quinolones can be associated with the CISCA2 protocol (also called PAC)
le cycle étant à répéter toutes les 3 semaines. the cycle being to be repeated every 3 weeks.
- dans le protocole MVAC (d'après CN Sternberg et L, J. Urol. 1988 ; 139 : 461 469) :- in the MVAC protocol (after CN Sternberg and L, J. Urol. 1988; 139: 461 469):
ce cycle étant répété toutes les 4 à 5 semaines, au minimum pour 2 cycles. this cycle being repeated every 4 to 5 weeks, at least for 2 cycles.
6°/ Carcinomes naso-pharyngés / Cancers de la tête et du cou6 ° / Naso-pharyngeal carcinomas / Cancers of the head and neck
- Les 4-quinolones peuvent être valablement associées aux protocoles de polychimiotherapie utilisés dans le traitement de ces cancers :- The 4-quinolones can be validly associated with the multidrug protocols used in the treatment of these cancers:
6.1 Cancers naso-pharyngés :6.1 Naso-pharyngeal cancers:
- protocole ABVD :- ABVD protocol:
la cure comportant 1 à 6 cycles répétés à raison de 1 cycle toutes les 4 semaines. the cure comprising 1 to 6 cycles repeated at the rate of 1 cycle every 4 weeks.
6.2 Cancers de la tête et du cou avec métastases :6.2 Cancers of the head and neck with metastases:
- dans le protocole Pt-FU (ex : pour les cancers du pharynx) : d'après le DVAL Study Group (New Engl. J. M. 1991 ; 324 : 1685 - 1690) :- in the Pt-FU protocol (eg: for pharynx cancers): according to the DVAL Study Group (New Engl. J. M. 1991; 324: 1685 - 1690):
la cure comportant deux cycles, à raison de 1 cycle toutes les 3 semaines.
the treatment comprising two cycles, at the rate of 1 cycle every 3 weeks.
°/ Sarcomes des tissus mous° / Soft tissue sarcomas
- Les 4-quinolones peuvent être introduites dans un protocole tel que le protocole CYVADIC : - d'après H. M. Pinedo et al. (Cancer 1984 ; 53 : 1825) :- The 4-quinolones can be introduced into a protocol such as the CYVADIC protocol: - according to H. M. Pinedo et al. (Cancer 1984; 53: 1825):
pour 2 cycles. for 2 cycles.
°/ Cancer de la prostate hormono-refractaire. avec métastases - dans le protocole VBL-estramustine, d'après G.R. Hudis et al. (J. Clin. Oncol.° / Hormone-refractory prostate cancer. with metastases - in the LAV-estramustine protocol, according to G.R. Hudis et al. (J. Clin. Oncol.
1992; 10:1754: 1761):
1992; 10: 1754: 1761):
ycle de traitement durant 6 semaines et étant suivi de 2 semaines d'intervalle libre. 6 weeks of treatment followed by 2 weeks of free interval.
9 °/ Can cers des cel l u les germ i nales9 ° / Can cers of cel l u germ i nals
i) pour les tumeurs de pronostic favorable :i) for tumors with a favorable prognosis:
- protocole Pt-E, d'après G.J. BosI et al. (J. Clin. Oncol. 1988 ; 6 : 1231 - 1238)- Pt-E protocol, according to G.J. BosI et al. (J. Clin. Oncol. 1988; 6: 1231-1238)
la cure comportant 4 cycles, à raison de 1 cycle tous les 21 ou 28 jours. the cure comprising 4 cycles, at the rate of 1 cycle every 21 or 28 days.
ii) pour les tumeurs avec métastases :ii) for tumors with metastases:
- protocole PEB, d'après S.D. Williams et al. (N. Eng. J. Med. 1987 ; 316 1435-1440) :- PEB protocol, according to S.D. Williams et al. (N. Eng. J. Med. 1987; 316 1435-1440):
la cure comportant 4 cycles, à raison de 1 cycle tous les 21 jours. the cure comprising 4 cycles, at the rate of 1 cycle every 21 days.
1 0°/ Cancers du rei n1 0 ° / Cancers of the kidney
- carcinome rénal metastatique : les 4-quinolones peuvent être introduites dans le protocole décrit par M. J. Wilkinson et al. (Cancer 1993 ; 71 : 3601- 3604) :- metastatic renal cell carcinoma: 4-quinolones can be introduced into the protocol described by M. J. Wilkinson et al. (Cancer 1993; 71: 3601- 3604):
la cure comportant deux cycles espacés de 28 jours. the treatment comprising two cycles spaced 28 days apart.
néphroblastome : les 4-quinolones peuvent être introduites dans le protocole DAVE :nephroblastoma: 4-quinolones can be introduced into the DAVE protocol:
à raison d'un cycle toutes les 3 à 4 semaines. at the rate of a cycle every 3 to 4 weeks.
1 1 °/ Cancers du tu be d igestif1 1 ° / Cancers of the digestive
11.1 Cancers de l'oesophage :11.1 Cancers of the esophagus:
- les 4-quinolones peuvent être introduites dans le protocole FAP selon- 4-quinolones can be introduced into the FAP protocol according to
ce cycle étant répété toutes les 3 à 4 semaines. this cycle being repeated every 3 to 4 weeks.
11.2 Cancers de l'estomac11.2 Stomach cancer
- dans les carcinomes gastriques avancés et ou avec métastases :- in advanced gastric carcinomas and or with metastases:
- protocole EAP (d'après P. Preusser et al. , J. Clin. Oncol. 1989 ; 7 : 1310)- EAP protocol (after P. Preusser et al., J. Clin. Oncol. 1989; 7: 1310)
à raison de 1 cycle tous les 28 jours. 1 cycle every 28 days.
protocole FAMtx : d'après J.A. Wils et al. (J. Clin. Oncol. 1991 ; 89 : 827):FAMtx protocol: according to J.A. Wils et al. (J. Clin. Oncol. 1991; 89: 827):
la cure comportant d'abord deux cycles, espacés de 28 jours. chez certains malades, ce protocole ou sa variante (l'épirubicine remplaçant la doxorubicine) pourront être utilisés selon le schéma suivant :
the treatment first comprising two cycles, spaced 28 days apart. in some patients, this protocol or its variant (epirubicin replacing doxorubicin) may be used according to the following scheme:
1 2 °/ Cancers colo-rectaux1 2 ° / Colorectal cancers
- les 4-quinolones peuvent être introduites dans le protocole de traitement adjuvant FU-Levamizole du cancer colo-rectal (d'après C.G. Moertel et al. , N. Eng. J. Med. 1990 ; 322 : 352) :- 4-quinolones can be introduced into the FU-Levamizole adjuvant treatment protocol for colorectal cancer (after C.G. Moertel et al., N. Eng. J. Med. 1990; 322: 352):
le traitement en bolus par le 5-FU étant répété chaque semaine après la phase d'induction Ji - J5, pendant .52 semaines ; celui par une 4-quinolone étant répété sur le même rythme, le jour du bolus de 5-FU puis les 2 jours
suivants. the bolus treatment with 5-FU being repeated each week after the induction phase Ji - D 5 , for .52 weeks; that with a 4-quinolone being repeated on the same rhythm, the day of the bolus of 5-FU then the 2 days following.
pour le traitement du cancer colo-rectal, refractaire au traitement par 5- fluorouracile (5-FU) et avec métastases :for the treatment of colorectal cancer, refractory to treatment with 5-fluorouracil (5-FU) and with metastases:
- d'après M.L Rothenberg et al. (J. Clin. Oncol. 1996 ; 14 : 1128-1135) :- according to M.L Rothenberg et al. (J. Clin. Oncol. 1996; 14: 1128-1135):
la cure comportant deux cycles, espacés de 42 jours. the treatment comprising two cycles, spaced 42 days apart.
3 °/ Sarcomes de Kaposi - les 4-quinolones peuvent être associées aux deux protocoles utiisant des antracyclines formulées en liposomes :3 ° / Kaposi sarcomas - 4-quinolones can be combined with two protocols using antracyclines formulated as liposomes:
i) protocole décrit par P. S. Gill et al. (J. Clin. Oncol. 1995 ; 13 : 996-1003) et C.A. Presant et al. (Lancet 1993 ; 341 : 1242-1243) :i) protocol described by P. S. Gill et al. (J. Clin. Oncol. 1995; 13: 996-1003) and C.A. Presant et al. (Lancet 1993; 341: 1242-1243):
la cure comportant deux cycles répétés à 28 jours d'intervalle avant d'évaluer les effets. the treatment comprising two cycles repeated 28 days apart before evaluating the effects.
ii) protocole de M. Harrison et al. (J. Clin. Oncol. 1995 ; 13 : 914-920) :
la cure comportant deux cycles répétés à 28 jours d'intervalle avant d'évaluer les effets.ii) protocol of M. Harrison et al. (J. Clin. Oncol. 1995; 13: 914-920): the treatment comprising two cycles repeated 28 days apart before evaluating the effects.
1 4°/ Mélanomes métastatig ues1 4 ° / Metastatic melanomas
- les 4-quinolones peuvent également être incorporées aux protocoles combinés de traitement des mélanomes malins metastatiques :- 4-quinolones can also be incorporated into combined protocols for the treatment of metastatic malignant melanomas:
- protocole DTIC/TAM : d'après G. Cocconi et al. (N. Eng. J. Med. 1992 ; 327 : 516), la cure comprenant la répétition de 4 cycles, à raison de 1 cycle tous les 21 jours, selon le schéma ci-après :- DTIC / TAM protocol: according to G. Cocconi et al. (N. Eng. J. Med. 1992; 327: 516), the treatment comprising the repetition of 4 cycles, at the rate of 1 cycle every 21 days, according to the diagram below:
la cure comportant 4 cycles à raison de 1 cycle tous les 21 jours. the cure comprising 4 cycles at the rate of 1 cycle every 21 days.
1 5°/ Carcinome neu roen docrine1 5 ° / Neu roen docrine carcinoma
- les 4-quinolones peuvent être associées au protocole décrit par C.G. Moertel
étal. (Cancer 1991 ; 68 : 227)- 4-quinolones can be combined with the protocol described by CG Moertel et al. (Cancer 1991; 68: 227)
protocole Pt-E :Pt-E protocol:
la cure comportant deux cycles répétés tous les 28 jours. the treatment comprising two cycles repeated every 28 days.
16°/ Cancer du pancréas adéno-carcinome pancréatique de stade avancé : les 4-quinolones peuvent être associées au traitement par gemcitabine, selon le protocle de M. Moore et al. (Proc. Am. Soc. Clin. Oncol.1995 ; 14 : 473) :16 ° / Cancer of the pancreas adeno-pancreatic carcinoma of advanced stage: the 4-quinolones can be associated with the treatment with gemcitabine, according to the protocol of M. Moore et al. (Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 1995; 14: 473):
B. Onco-hématologieB. Onco-hematology
1°/ Leucémies aiguës de l'adulte
1.1. Leucémie lymphoblastique aiguë :1 ° / Acute leukemias in adults 1.1. Acute lymphoblastic leukemia:
1.1.1. Protocole de Linker1.1.1. Linker protocol
Les 4-quinolones peuvent être ajoutées aux protocoles de Linker - Chimiothérapie d'induction et chimiothérapie de consolidation . (voir C.A. Linker et al. Blood 1987 ; 69 : 1242-1248 et C.A. Linker et al. Blood 1991 ; 78 : 2814-2822) selon les schémas suivants :4-quinolones can be added to Linker's protocols - Induction chemotherapy and consolidation chemotherapy. (see C.A. Linker et al. Blood 1987; 69: 1242-1248 and C.A. Linker et al. Blood 1991; 78: 2814-2822) according to the following diagrams:
i) chimiothérapie d'induction :i) induction chemotherapy:
ii) chimiothérapie de consolidation (régime A)ii) consolidation chemotherapy (regimen A)
la cure de consolidation A comprend 4 cycles consécutifs tels que celui décrit ci-dessus = Cycles 1 , 3, 5 et 7. consolidation treatment A includes 4 consecutive cycles such as the one described above = Cycles 1, 3, 5 and 7.
i) chimiothérapie de consolidation (régimes B et C) :i) consolidation chemotherapy (regimes B and C):
Les régimes décrits ci-dessous correspondent aux cycles de consolidation 2, 4, 6 et 8 (régime B) et 9 (régime C), décrits par C.A. Linker et al. :The regimes described below correspond to consolidation cycles 2, 4, 6 and 8 (regime B) and 9 (regime C), described by C.A. Linker et al. :
1.1.2. Protocole de Hoeizer1.1.2. Hoeizer protocol
Les produits revendiqués pourront être ajoutés aux cytotoxiques de ce protocole de polychimiotherapie (D. Hoeizer et al., Blood 1984 ; 64 : 38-47, D. Hoeizer et al. , Blood 1988 ; 71 : 123-131 ) selon le schéma suivant :The products claimed may be added to the cytotoxics of this multidrug protocol (D. Hoeizer et al., Blood 1984; 64: 38-47, D. Hoeizer et al., Blood 1988; 71: 123-131) according to the following scheme :
i) chimiothérapie d'induction / Phase 1 :i) induction chemotherapy / Phase 1:
ii) chimiothérapie d'induction / Phase 2 : ii) induction chemotherapy / Phase 2:
La phase 2 de l'induction pourra être réalisée comme suitPhase 2 of the induction can be carried out as follows
iii) chimiothérapie de ré-induction / Phase 1 :iii) Re-induction chemotherapy / Phase 1:
iv) chimiothérapie de ré-induction / Phase 2 :
iv) Re-induction chemotherapy / Phase 2:
1.2. Leucémies myéloïdes aiguës :1.2. Acute myeloid leukemia:
1.2.1. Traitement de l'adulte de tout âge1.2.1. Treatment of adults of all ages
Les 4-quinolones peuvent être ajoutées, selon le schéma ci-dessous, au traitement incorporant la dose standard de cytarabine antérieurement décrit par R.O. Dilleman et al. (Blood, 1991 ; 78 : 2520-2526), Z.A. Arlin et al. (Leukemia 1990 ; 4 : 177-183) et P.H. Wiernik et al. (Blood 1992 ; 79 : 313- 319) :The 4-quinolones can be added, according to the diagram below, to the treatment incorporating the standard dose of cytarabine previously described by R.O. Dilleman et al. (Blood, 1991; 78: 2520-2526), Z.A. Arlin et al. (Leukemia 1990; 4: 177-183) and P.H. Wiernik et al. (Blood 1992; 79: 313-319):
.2. Traitement de l'adulte d'âge inférieur à 60 ans .2. Treatment of adults under the age of 60
i) chimiothérapie d'induction :i) induction chemotherapy:
. Ce cycle d'induction incorpore l'administration de cytarabine à forte dose selon le schéma suivant :. This induction cycle incorporates the administration of high-dose cytarabine according to the following scheme:
(afin de réduire le risque de toxicité S.N.C., en cas d'insuffisance rénale, ajuster la posologie de cytarabine à la clairance de la créatinine) d'après L.E. Damon et al. (Leukemia 1994 ; 8 : 535-541 ), G.L. Phillips et al. (Blood 1991 ; 77 : 1429-1435) et G. Smith et al. (J. Clin. Oncol. 1997 ; 15 : 833-839).(in order to reduce the risk of S.N.C. toxicity, in case of renal insufficiency, adjust the dosage of cytarabine to the creatinine clearance) according to L.E. Damon et al. (Leukemia 1994; 8: 535-541), G.L. Phillips et al. (Blood 1991; 77: 1429-1435) and G. Smith et al. (J. Clin. Oncol. 1997; 15: 833-839).
ii) chimiothérapie de consolidation :ii) consolidation chemotherapy:
Le cycle, décrit ci-après, sera répété 8 fois, à raison de 1 cycle toutes les 4 à 6 semaines (d'après R.J. Mayer et al., N. Engl J. Med. 1994 ; 331 : 896-903):The cycle, described below, will be repeated 8 times, at the rate of 1 cycle every 4 to 6 weeks (after R.J. Mayer et al., N. Engl J. Med. 1994; 331: 896-903):
iii) chimiothérapie de consolidation (avec forte dose de cytarabine) :iii) consolidation chemotherapy (with high dose of cytarabine):
Le cycle, décrit ci-après, devra être répété 2 fois et est adapté d'après G.L. Phillips et al. (Blood 1991 ; 77 : 1429-1435) ; S.N. Wolff et al. (J. Clin. Oncol. 1989 ; 7 : 1260 -1267) ; R.J. Mayer et al. (N. Engl J. Med. 1994 ; 331 : 896- 903) :The cycle, described below, must be repeated 2 times and is adapted from G.L. Phillips et al. (Blood 1991; 77: 1429-1435); S.N. Wolff et al. (J. Clin. Oncol. 1989; 7: 1260-1267); R.J. Mayer et al. (N. Engl J. Med. 1994; 331: 896-903):
1.2.3. Traitement de l'adulte d'âge égal ou supérieur à 60 ans Les substances revendiquées pourront être ajoutées aux protocoles de chimiothérapies de consolidation ci-après :
i) selon R.O. Dilman et al. (Blood 1991 ; 78 ; 2520-2526), Z.A. Arlin et al (Leukemia 1990 ; 4 : 177-183), P.H. Wiernik et al. (1992 ; 79 : 313-319) :1.2.3. Treatment of adults aged 60 or over The substances claimed may be added to the following chemotherapy consolidation protocols: i) according to RO Dilman et al. (Blood 1991; 78; 2520-2526), ZA Arlin et al (Leukemia 1990; 4: 177-183), PH Wiernik et al. (1992; 79: 313-319):
ii) selon R.J. Mayer et al. (N. Engl. J. Med. 194 ; 331 : 896-903)ii) according to R.J. Mayer et al. (N. Engl. J. Med. 194; 331: 896-903)
iii) selon C.A. Linker et al. (Blood 1993 ; 81 : 311-318), N. Chao et al. (Blood 1993 ; 81 : 319-323) et A.M. Yeager at al. (N. Eng. J. Med. 1986 ; 315 : 145-147) : Ce protocole comprend une transplantation de moelle osseuse autologue (pratiquée le jour J0) :
iii) according to CA Linker et al. (Blood 1993; 81: 311-318), N. Chao et al. (Blood 1993; 81: 319-323) and AM Yeager at al. (N. Eng. J. Med. 1986; 315: 145-147): This protocol includes an autologous bone marrow transplant (performed on day D 0 ):
OUOR
iv) en cas de transplantation de moelle osseuse allogène HLA-compatible selon: P.J. Tutscha et al. Blood 1987 ; 70 : 1382-1388, F.R. Applebaum et al., Ann. Int. Med. 1984 ; 101 : 581-588 :iv) in the case of an HLA-compatible allogeneic bone marrow transplant according to: P.J. Tutscha et al. Blood 1987; 70: 1382-1388, F.R. Applebaum et al., Ann. Int. Med. 1984; 101: 581-588:
2°/ Leucémies chroniques de l'adulte 2.1 Leucémie myéloïde chronique
En phase myeloblastique, les 4-quinolones peuvent être ajoutées au traitement HU-Mith, décrit par C.A. Koller et al. (N. Engl. J. med. 1986 ; 315 : 1433-1438) :2 ° / Chronic leukemia in adults 2.1 Chronic myeloid leukemia In the myeloblastic phase, the 4-quinolones can be added to the HU-Mith treatment, described by CA Koller et al. (N. Engl. J. med. 1986; 315: 1433-1438):
2.2 Leucémie lymphocytaire chronique2.2 Chronic lymphocytic leukemia
2.2.1 Protocole FCG-CLL2.2.1 FCG-CLL protocol
Les 4-quinolones peuvent être ajoutées aux combinaisons "chlorambucil puisé" telles que décrites par E. Kimby et al. (Leuk. Lymphoma 1991 ; 5 (SuppI.) 93-96) et par le FCGCLL (Blood 1990 ; 75 : 1422-1425) :The 4-quinolones can be added to the "pulsed chlorambucil" combinations as described by E. Kimby et al. (Leuk. Lymphoma 1991; 5 (SuppI.) 93-96) and by the FCGCLL (Blood 1990; 75: 1422-1425):
2.2.2 Protocole fludarabine-CdA d'après H. G. Chun et al. (J. Clin. Oncol. 1991 ; 9 : 175-188), M.J. Keating et
al. (Blood 1989 ; 74 : 19-25 / J. Clin. Oncol. 1991 ; 9 : 44-49) et A. Saven et al. (J. Clin. Oncol. 1995 ; 13 : 570-574) :2.2.2 Fludarabine-CdA protocol according to HG Chun et al. (J. Clin. Oncol. 1991; 9: 175-188), MJ Keating and al. (Blood 1989; 74: 19-25 / J. Clin. Oncol. 1991; 9: 44-49) and A. Saven et al. (J. Clin. Oncol. 1995; 13: 570-574):
3°/ Maladies lymphoprolifératives3 ° / Lymphoproliferative diseases
3.1 Maladie de Hodgkin3.1 Hodgkin's disease
Les 4-quinolones peuvent être incorporées aux protocoles de polychimiotherapie utilisés classiquement pour le traitement du lymphome de Hodgkin :The 4-quinolones can be incorporated into the multidrug protocols conventionally used for the treatment of Hodgkin's lymphoma:
3.1.1 Protocole AVDB d'après G. Bonnadonna et al. (Cancer Clin. Trials 1979 ; 2 : 217-226) et G. P. Canellos et al. (N. Engl. J. Med. 1993 ; 327 : 1478-1484) :
la cure comportant 6 à 8 cycles, à raison de 1 cycle tous les 28 jours.3.1.1 AVDB protocol according to G. Bonnadonna et al. (Cancer Clin. Trials 1979; 2: 217-226) and GP Canellos et al. (N. Engl. J. Med. 1993; 327: 1478-1484): the cure comprising 6 to 8 cycles, at the rate of 1 cycle every 28 days.
3.1.2 Protocole MOPP/ABVD d'après G. Bonnadonna et al. (Ann. Intern. Med. 1986 ; 104 : 739-746) et G. P. Canellos et al. (N. Engl. J. Med. 1993 ; 327 : 1478-1484) :3.1.2 MOPP / ABVD protocol according to G. Bonnadonna et al. (Ann. Intern. Med. 1986; 104: 739-746) and G. P. Canellos et al. (N. Engl. J. Med. 1993; 327: 1478-1484):
Le protocole MOPP doit être alterné avec le protocole ABVD (cf. § 3.1.1 ) tous les 28 jours et la cure comporte 6 cycles :The MOPP protocol must be alternated with the ABVD protocol (see § 3.1.1) every 28 days and the treatment includes 6 cycles:
.1.3 Protocole Stanford V d'après N.L. Bartiett et al. (J. Clin. Oncol. 1995 ; 13 : 1080-1088) : .1.3 Stanford V protocol according to NL Bartiett et al. (J. Clin. Oncol. 1995; 13: 1080-1088):
la cure comportant 3 cycles à raison de 1 cycle tous les 28 jours.
the treatment comprising 3 cycles at the rate of 1 cycle every 28 days.
3.1.4 Protocole EVA d'après G. P. Canellos et al. (Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 1991 ; 10 : 273)3.1.4 EVA protocol according to G. P. Canellos et al. (Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 1991; 10: 273)
la cure comportant 6 cycles, à raison de 1 cycle tous les 28 jours. the treatment comprising 6 cycles, at the rate of 1 cycle every 28 days.
3.1.5 Protocole B-CAVe d'après W.G. Harker et al. (Ann. Intern. Med. 1984 ; 101 : 440-446)3.1.5 Protocol B-CAVe according to W.G. Harker et al. (Ann. Intern. Med. 1984; 101: 440-446)
la cure comportant 8 cycles, à raison de 1 cycle tous les 28 jours.
3.2. Lymphomes non hodgkiniens. the treatment comprising 8 cycles, at the rate of 1 cycle every 28 days. 3.2. Non-Hodgkin lymphomas.
3.2.1. de bas grade de malignité3.2.1. low-grade malignancy
i)- protocole CVPi) - CVP protocol
- d'après CM. Bagley et al. (Ann. Intern. Med. 1972 ; 76 : 227 - 234) et C.S. Portlock et al. (Blood 1976 ; 47 : 747 - 756)- after CM. Bagley et al. (Ann. Intern. Med. 1972; 76: 227-234) and C.S. Portlock et al. (Blood 1976; 47: 747-756)
Ce cycle est répété tous les 21 jours jusqu'à réponse maximaleThis cycle is repeated every 21 days until maximum response
ii)- protocole l-COPAii) - l-COPA protocol
- d'après RV Smalley et al. (N. Eng. J. Med. 1992 ; 327 : 1336 - 1341 )
- according to RV Smalley et al. (N. Eng. J. Med. 1992; 327: 1336 - 1341)
La cure comprend 8 à 10 cycles, à raison d'un cycle tous les 28 jours.The treatment includes 8 to 10 cycles, one cycle every 28 days.
iii)- protocole fludarabine-CdAiii) - fludarabine-CdA protocol
- d'après P. Solol-Celigny et al. (Blood 1994 ; 84 (Supp. 1) : 383a), H. Hoeschster et al. ; (Blood 1994 ; 84 (SuppI.1) : 564a et A.C. Kay (J. Clin. Oncol. 1992; 10:371 -377)- according to P. Solol-Celigny et al. (Blood 1994; 84 (Supp. 1): 383a), H. Hoeschster et al. ; (Blood 1994; 84 (SuppI.1): 564a and A.C. Kay (J. Clin. Oncol. 1992; 10: 371 -377)
Pour la fludahbine, chaque cycle est répété tous les 28 jours ; pour la cladribine, chaque cycle est répété tous les 35 jours. For fludahbine, each cycle is repeated every 28 days; for cladribine, each cycle is repeated every 35 days.
3.2.2. de grade de malignité intermédiaire3.2.2. intermediate malignancy grade
i)- protocole CHOP ou CNOPi) - CHOP or CNOP protocol
- d'après EM McKelvey et al. (Cancer 1976 ; 38 : 1484 - 1493), J.O Armitage et al. (J. Clin. Oncol. 1984 ; 2 : 898 - 902) , S. Paulovsky et al. (Ann. Oncol. 1992 ; 3 : 205 - 209)- according to EM McKelvey et al. (Cancer 1976; 38: 1484-1493), J.O Armitage et al. (J. Clin. Oncol. 1984; 2: 898-902), S. Paulovsky et al. (Ann. Oncol. 1992; 3: 205-209)
pour le protocole CHOP for the CHOP protocol
La mitoxantrone (N) peut être utilisée pour remplacer (protocole CNOP) la doxorubicine chez les patients de plus de 60 ans (dose : 12 mg/m2 en bolus i;v. au jour J1 de chaque cycle).Mitoxantrone (N) can be used to replace (CNOP protocol) doxorubicin in patients over 60 years of age (dose: 12 mg / m 2 bolus i; v. On day D1 of each cycle).
La cure par le protocole CHOP ou CNOP comprend 6 à 8 cycles à raison de 1 cycle tous les 21 jours.
i)- protocole MACOP-B d'après P. Klimo et al. (Ann. Intern. Med. 1985 ; 102 : 596 602) et I.A. Cooper et al. (J. Clin. Oncol. 1994 ; 12 : 769 - 778)The cure by the CHOP or CNOP protocol includes 6 to 8 cycles at the rate of 1 cycle every 21 days. i) - MACOP-B protocol according to P. Klimo et al. (Ann. Intern. Med. 1985; 102: 596 602) and IA Cooper et al. (J. Clin. Oncol. 1994; 12: 769-778)
Ce protocole de traitement s'étale sur 12 semaines et correspond à 1 cycle.This treatment protocol is spread over 12 weeks and corresponds to 1 cycle.
iii)- protocole VACOP-B d'après J.M. Connors et al. (Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 1990 ; 9 :254) :
iii) - VACOP-B protocol according to JM Connors et al. (Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 1990; 9: 254):
Chaque cycle durant 12 semaines.Each cycle for 12 weeks.
iv)- protocole m-BACOD / M-BACOD d'après M.A. Shipp et al. (Ann. Int. Med. 1986 ; 140 : 757 765) et A.T. Skarin et al. (J. Clin. Oncol. 1983 ; 1 : 91 - 98)
iv) - m-BACOD / M-BACOD protocol according to MA Shipp et al. (Ann. Int. Med. 1986; 140: 757 765) and AT Skarin et al. (J. Clin. Oncol. 1983; 1: 91-98)
La cure comportant 10 cycles, à raison de 1 cycle tous les 21 jours.The treatment comprising 10 cycles, at the rate of 1 cycle every 21 days.
v)- protocole ProMACE/CytaBOM d'après D.L. Longo et al. (J. Clin. Oncol. 1991 ; 9 : 25 - 38):
v) - ProMACE / CytaBOM protocol according to DL Longo et al. (J. Clin. Oncol. 1991; 9: 25-38):
La cure comportant 6 à 8 cycles, à raison de 1 cycle tous les 14 jours.The cure comprising 6 to 8 cycles, at the rate of 1 cycle every 14 days.
3.2.3. de grade de malignité bas ou intermédiaire3.2.3. low or intermediate grade of malignancy
i)- protocole de sauvetage ESHAP en cas de récidive ou en cas d'échec du traitement de première ligne, d'après W.S. Velasquez et al. (J. Clin. Oncol. 1994 ; 12 : 1 169 - 1 176)
i) - ESHAP rescue protocol in the event of recurrence or in the event of failure of first-line treatment, according to WS Velasquez et al. (J. Clin. Oncol. 1994; 12: 1,169 - 1,176)
La cure comportant 6 cycles, à raison de 1 cycle tous les 28 jours.The treatment comprising 6 cycles, at the rate of 1 cycle every 28 days.
ii)- protocole de sauvetage MINE en cas de récidive ou en cas d'échec du traitement de première ligne, d'après F. Cabanillas et al. (Semin. Oncol. 1990 ; 17 (SuppI. 10) : 28 - 33)ii) - MINE rescue protocol in the event of recurrence or in the event of failure of first line treatment, according to F. Cabanillas et al. (Semin. Oncol. 1990; 17 (SuppI. 10): 28 - 33)
Ce cycle étant à répéter tous les 21 jours.
3.3. Lymphomes non hodgkiniens : lymphome de Burkitt, lymphome à petites cellules, lymphome lymphoblastique.This cycle is to be repeated every 21 days. 3.3. Non-Hodgkin's lymphomas: Burkitt's lymphoma, small cell lymphoma, lymphoblastic lymphoma.
3.3.1. Protocole de Magrath3.3.1. Magrath Protocol
- Les produits revendiqués pourront être associés aux protocoles de Magrath selon les schémas suivants :- The products claimed may be associated with the Magrath protocols according to the following diagrams:
i)- cycle 1i) - cycle 1
- d'après I. T. Magrath et al. ( Blood 1984 ; 63 : 1102 - 1111 )- according to I. T. Magrath et al. (Blood 1984; 63: 1102-1111)
i)- cycles 2 à 15 d'après I.T. Magrath et al. (1984) égalementi) - cycles 2 to 15 according to I.T. Magrath et al. (1984) also
la cure comportant 14 cycles, à raison d'un cycle tous les 28 jours. the treatment comprising 14 cycles, one cycle every 28 days.
3.4 Macroglobulinémie de Waldenstrôm3.4 Waldenstrom macroglobulinemia
3.4.1 Protocole CVP d'après le protocole CVP décrit par M.A. Dimopoulous et al. (Blood 1994 ; 83 1452-1459) et C.S. Portiock et al. (Blood 1976 ; 47 : 747-756) :3.4.1 CVP protocol according to the CVP protocol described by M.A. Dimopoulous et al. (Blood 1994; 83 1452-1459) and C.S. Portiock et al. (Blood 1976; 47: 747-756):
la cure étant à poursuivre indéfiniment (1 cycle tous les 21 jours). the cure being to continue indefinitely (1 cycle every 21 days).
3.4.2 Protocole Fludarabine-CdA d'après H. M. Kantarjian et al. (Blood 1990 ; 75 : 1928-1931 ) et M.A. Dinopoulous et al. (Ann. Intern. Med. 1993 ; 118 : 195-198) :3.4.2 Fludarabine-CoA protocol according to H. M. Kantarjian et al. (Blood 1990; 75: 1928-1931) and M.A. Dinopoulous et al. (Ann. Intern. Med. 1993; 118: 195-198):
ou or
la cure comportant 6 à 12 cycles espacés de 28 jours dans le cas de la fludarabine et 2 cycles espacés de 28 jours également dans le cas de la cladribine. the treatment comprising 6 to 12 cycles spaced 28 days apart in the case of fludarabine and 2 cycles spaced 28 days apart also in the case of cladribine.
3.5 Myélome multiple3.5 Multiple myeloma
3.5.1 Protocole MP d'après R. Alexanian et al. (JAMA 1969 ; 208 : 1680-1685), A. Belch et al. (Br.
J. Cancer 1988 ; 57 : 94-99) et F. Mandelli et al. (N. Engl. J. med. 1990 ; 322 1430-1434) :3.5.1 MP protocol according to R. Alexanian et al. (JAMA 1969; 208: 1680-1685), A. Belch et al. (Br. J. Cancer 1988; 57: 94-99) and F. Mandelli et al. (N. Engl. J. med. 1990; 322 1430-1434):
ouor
la cure comportant au moins 12 cycles, à raison de 1 cycle toutes les 4 à 6 semaines. the treatment comprising at least 12 cycles, at the rate of 1 cycle every 4 to 6 weeks.
3.5.2 Protocole VAD d'après B. Barlogie et al. (N. Engl. J. Med. 1984 ; 310 : 1353-1356)3.5.2 VAD protocol according to B. Barlogie et al. (N. Engl. J. Med. 1984; 310: 1353-1356)
3.5.3 Protocole MP-interferon α d'après O. Osterborg et al. (Blood 1993 ; 81 : 1428-1434) :3.5.3 Protocol MP-interferon α according to O. Osterborg et al. (Blood 1993; 81: 1428-1434):
la cure comportant la répétion indéfinie de ce cycle, à raison de 1 cycle tous les 42 jours.
the course comprising the indefinite repetition of this cycle, at the rate of 1 cycle every 42 days.
3.5.4 Protocole VCAP ou VBAP d'après S.E. Salmon et al. (J. Clin. Oncol. 1983 ; 1 : 453-461 ) : protocole VCAP :3.5.4 VCAP or VBAP protocol according to H.E. Salmon et al. (J. Clin. Oncol. 1983; 1: 453-461): VCAP protocol:
protocole VBAP : le cyclophosphamide est remplacé par la carmustine (BCNU), le reste étant identique :VBAP protocol: cyclophosphamide is replaced by carmustine (BCNU), the rest being identical:
C. TUMEURS DE L'ENFANT - Oncologie pédiatriqueC. CHILD TUMORS - Pediatric oncology
Les 4-quinolones peuvent également être incorporés aux protocoles polychimiothérapeutiques de traitement des tumeurs pédiatriques afin d'améliorer l'efficacité antitumorale tout en réduisant la sévérité des effets secondaires grâce à l'action sur le recrutement et la mobilisation des cellules clonogènes et à la possibilité de réduire les doses actives.4-quinolones can also be incorporated into polychemotherapy protocols for the treatment of pediatric tumors in order to improve antitumor efficacy while reducing the severity of side effects thanks to the action on the recruitment and mobilization of clonogenic cells and the possibility to reduce the active doses.
1°/ Sarcome d'Ewing / Tumeur neuroectodermale primitive
Les 4-quinolones peuvent être introduites dans le protocole VCR-Doxo-CY-lfos- Mesna-E (E. D. Berger et al., J. Clin. Oncol. 1990 ; 8 : 1514 - 1524 ; W.H. Meyer et al., J. Clin. Oncol. 1992 ; 10 : 1737 - 1742) :1 ° / Ewing's sarcoma / Primary neuroectodermal tumor The 4-quinolones can be introduced into the VCR-Doxo-CY-1fos-Mesna-E protocol (ED Berger et al., J. Clin. Oncol. 1990; 8: 1514 - 1524; WH Meyer et al., J. Clin. Oncol. 1992; 10: 1737 - 1742):
la cure comprend 6 à 10 de ces cycles en fonction de la sévérité initiale du sarcome et de l'amplitude de la réponse. the treatment includes 6 to 10 of these cycles depending on the initial severity of the sarcoma and the amplitude of the response.
2°/ Leucémie lymphoblastique aiguë de l'enfant2 ° / Acute lymphoblastic leukemia in children
2.1. Chimiothérapie d'induction Qours J-i - J.30) Les 4-quinolones peuvent être ajoutées aux protocoles recommandés (P. S.2.1. Induction chemotherapy Qours Ji - J. 30 ) 4-quinolones can be added to the recommended protocols (PS
Gaynon et al., J. Clin. Oncol., 1993, 11 , 2234-2242 ; J. Pullen et al., J. Clin. Oncol. 1993 ; 11 : 2234 -2242 ; J. Pullen et al., J. Clin. Oncol. 1993 ; 11 : 839 -849 ; V.J. Land et al., J. Clin. Oncol. 1994 ; 12 :1939 -1945) :
Gaynon et al., J. Clin. Oncol., 1993, 11, 2234-2242; J. Pullen et al., J. Clin. Oncol. 1993; 11: 2234-2242; J. Pullen et al., J. Clin. Oncol. 1993; 11: 839 -849; VJ Land et al., J. Clin. Oncol. 1994; 12: 1939-1945):
en fonction du résultat de l'examen de la moelle osseuse, le passage à la phase de consolidation se fait le jour J28 du protocole de traitement.depending on the result of the examination of the bone marrow, the transition to the consolidation phase takes place on day D 28 of the treatment protocol.
2.2. Chimiothérapie de consolidation / maintenance2.2. Consolidation / maintenance chemotherapy
Les 4-quinolones peuvent être introduites dans le protocole de maintenance (P.S. Gaynon et al., J. Clin. Oncol. 1993 ; 11 : 2234 -2242 ; J. Pullen et al., J. Clin. Oncol. 1993 ; 11 : 839 -849 ; V.J. Land et al., J. Clin. Oncol. 1994 ; 12 :1939 -1945) selon le schéma suivant :The 4-quinolones can be introduced into the maintenance protocol (PS Gaynon et al., J. Clin. Oncol. 1993; 11: 2234-2242; J. Pullen et al., J. Clin. Oncol. 1993; 11: 839 -849; VJ Land et al., J. Clin. Oncol. 1994; 12: 1939 -1945) according to the following scheme:
°/ Leucémie myéloïde aiguë de l'enfant ° / Acute myeloid leukemia in children
Les 4-quinolones sont ajoutées aux protocoles d'induction et de consolidation / maintenance selon les schémas suivants :The 4-quinolones are added to the induction and consolidation / maintenance protocols according to the following schemes:
3.1. Chimiothérapie d'induction3.1. Induction chemotherapy
D'après Y. Ravindranath et al., J. Clin. Oncol. 1991 ; 9 : 572 -580 ; M.E. Nesbit et al., J. Clin. Oncol. 1994 ; 12 : 127 - 135 ; RJ Wells et al., J. Clin. Oncol. 1994 ; 12 : 2367 - 2377) :According to Y. Ravindranath et al., J. Clin. Oncol. 1991; 9: 572-580; M.E. Nesbit et al., J. Clin. Oncol. 1994; 12: 127-135; RJ Wells et al., J. Clin. Oncol. 1994; 12: 2367 - 2377):
ce cycle étant répété à partir de J28 this cycle being repeated from J 28
3.2. Chimiothérapie de consolidation / maintenance3.2. Consolidation / maintenance chemotherapy
D'après Y. Ravidranath et al., J. Clin. Oncol. 1991 ; 9 : 572 -580 ; M.E. Nesbit et al., J. Clin. Oncol. 1994 ; 12 : 127 - 135 ; R.J. Wells et al, J. Clin. Oncol. 1994 ; 12 : 2367 - 2377) :
According to Y. Ravidranath et al., J. Clin. Oncol. 1991; 9: 572-580; ME Nesbit et al., J. Clin. Oncol. 1994; 12: 127-135; RJ Wells et al, J. Clin. Oncol. 1994; 12: 2367 - 2377):
4 Maladie de Hodgkin de l'enfant4 Hodgkin's disease of the child
Les 4-quinolones peuvent être ajoutées au protocole MOPP-ABVD selon EA Gehan et al. (Cancer 1990 ; 65 : 1429 - 1437), SP Hunger et al. (J. Clin. Oncol. 1994 ; 12 : 2160 - 2166) et MM Hudson et al. (J. Clin. Oncol. 1993 ; 11 : 100 - 108) :
The 4-quinolones can be added to the MOPP-ABVD protocol according to EA Gehan et al. (Cancer 1990; 65: 1429-1437), SP Hunger et al. (J. Clin. Oncol. 1994; 12: 2160-2166) and MM Hudson et al. (J. Clin. Oncol. 1993; 11: 100-108):
Ce cycle doit être répété 6 fois à raison de 1 cycle toutes les 8 semaines, la cure comportant 6 cycles.This cycle must be repeated 6 times at the rate of 1 cycle every 8 weeks, the treatment comprising 6 cycles.
Si une transplantation de moelle osseuse autologue (autogreffe) est prescrite, le protocole CVB décrit par R. Chopra et al. (Blood 1993 ; 81 : 1 137 - 1145), C. Wheeler et al. (J. Clin. Oncol. 1990 ; 8 : 648 - 656) et RJ Jones et al (J. Clin. Oncol. 1990, 8, 527-537) pourra être mis en œuvre selon le schéma suivant (l'allogreffe ayant lieu le jour J0) :
If an autologous bone marrow transplant (autograft) is prescribed, the CVB protocol described by R. Chopra et al. (Blood 1993; 81: 1137-1145), C. Wheeler et al. (J. Clin. Oncol. 1990; 8: 648-656) and RJ Jones et al (J. Clin. Oncol. 1990, 8, 527-537) can be implemented according to the following scheme (the allograft taking place on day D 0 ):
Lymphome lymphoblastique de l'enfantChild lymphoblastic lymphoma
Les composés revendiqués pourront également être associés aux protocoles de chimiothérapie d'induction (A.T. Meadows et al., J. Clin. Oncol. 1989 ; 7 : 92 - 99 - C. Patte et al., Med. Ped. Oncol. 1992 ; 20 : 105 - 113 et A. Reiter et al., J. Clin. Oncol. 1995 ; 13 : 359 - 372) et de chimiothérapie de maintenance :
The claimed compounds may also be associated with induction chemotherapy protocols (AT Meadows et al., J. Clin. Oncol. 1989; 7: 92 - 99 - C. Patte et al., Med. Ped. Oncol. 1992; 20: 105-113 and A. Reiter et al., J. Clin. Oncol. 1995; 13: 359-372) and maintenance chemotherapy:
5.1 Chimiothérapie d'induction5.1 Induction chemotherapy
5.2 Chimiothérapie de maintenance : selon le schéma suivant :
la cure comportant 10 cycles5.2 Maintenance chemotherapy: according to the following diagram: the treatment with 10 cycles
67 Neuroblastome pédiatrique67 Pediatric neuroblastoma
Le protocole de polychimiotherapie recommandé Doxo-E-Cy-Pt est adapté de R.P. Castleberry et al. (J. Clin. Oncol. 1992 ; 10 : 1299 -1304), A. Garaventa et al. (J. Clin. Oncol. 1993 ; 1 1 : 1770 - 1779) et D.C. West et al. (J. Clin. Oncol. 1992 ; 11 : 84 - 90) :
The recommended Doxo-E-Cy-Pt multidrug protocol is adapted from RP Castleberry et al. (J. Clin. Oncol. 1992; 10: 1299-1304), A. Garaventa et al. (J. Clin. Oncol. 1993; 11: 1770 - 1779) and DC West et al. (J. Clin. Oncol. 1992; 11: 84-90):
L'évaluation de la réponse thérapeutique est faite après 9 semaines afin de décider de l'attitude : résection chirurgicale, radiothérapie ou nouvelle chimiothérapie.The evaluation of the therapeutic response is made after 9 weeks in order to decide on the attitude: surgical resection, radiotherapy or new chemotherapy.
77 Ostéosarcome pédiatrique77 Pediatric osteosarcoma
Les 4-quinolones peuvent être ajoutés au protocole Doxo-Pt-Mtx-Lcv tel qu'il est décrit par M. Hudson et al. (J. Clin. Oncol. 1990 ; 8 : 1988 - 1997), PA Meyers (J. Clin. Oncol. 1992 ; 10 : 5 - 15), et V.H.C. Bramwell et al. (J. Clin. Oncol. 1992 ; 10 : 1579-1591 ) :
The 4-quinolones can be added to the Doxo-Pt-Mtx-Lcv protocol as described by M. Hudson et al. (J. Clin. Oncol. 1990; 8: 1988 - 1997), PA Meyers (J. Clin. Oncol. 1992; 10: 5 - 15), and HCV Bramwell et al. (J. Clin. Oncol. 1992; 10: 1579-1591):
87 Rhabdomyosarcome de l'enfant87 Child's Rhabdomyosarcoma
Le protocole Vcr-Dact-CY-Mesna (H. Maurer et al., Cancer 1993 ; 71 : 1904 - 1922 et LR Mandell et al., Oncology 1993 ; 7 : 71 - 83) peut inclure la perfusion i.v. des composés revendiqués selon le schéma suivant :The Vcr-Dact-CY-Mesna protocol (H. Maurer et al., Cancer 1993; 71: 1904 - 1922 and LR Mandell et al., Oncology 1993; 7: 71 - 83) may include the iv infusion of the compounds claimed according to the following diagram:
A la fin de la 9è θ semaine de traitement, l'efficacité doit être évaluée pour décider des suites (chirurgie, radiothérapie, poursuite de la chimiothérapie).
97 Tumeur de Wilms chez l'enfantAt the end of the 9 th θ week of treatment, effectiveness must be evaluated to decide what action (surgery, radiotherapy, chemotherapy continued). 97 Wilms tumor in children
Dans le protocole Ver - Dact tel qu'il est décrit par GJ D'Angio et al. (Cancer, 1989 ; 64 : 349 - 360) et DM Green et al. (J. Clin. Oncol. 1993 ; 11 : 91 - 95) :In the Ver - Dact protocol as described by GJ D'Angio et al. (Cancer, 1989; 64: 349-360) and DM Green et al. (J. Clin. Oncol. 1993; 11: 91-95):
Ce protocole étant démarré après la résection chirurgicale.This protocol being started after surgical resection.
En cas de transplantation de moelle osseuse autologue (auto-greffe) selon A. Garaventar et al. (Med. Pediatr. Oncol. 1994 ; 22 : 11 - 14), le protocole E- Thio-Cy pourra être modifié comme suitIn case of autologous bone marrow transplantation (auto-graft) according to A. Garaventar et al. (Med. Pediatr. Oncol. 1994; 22: 11-14), the E-Thio-Cy protocol can be modified as follows
la transplantation de moelle osseuse ayant lieu à J0.
bone marrow transplantation taking place on D 0 .
Claims
REVENDICATIONS 1. Composition pharmaceutique ayant une activité sur la prolifération de cellules clonogènes dans les tumeurs et qui comprend une quantité efficace d'un composé choisi parmi les composés de formules : CLAIMS 1. Pharmaceutical composition having an activity on the proliferation of clonogenic cells in tumors and which comprises an effective amount of a compound chosen from the compounds of formulas:
dans lesquelles :in which :
R^ est choisi parmi H, OH, les groupes alkyle en C1-C4, alkényle en C2-C4, alkoxy en C1-C4, phényle ou un groupe phényle 1 à 3 fois substitué par des groupes choisis parmi H, OH, un groupe -OCOR7, R7 étant un groupe alkyle en C1-C4, un groupe -O-SO2-R'7) R'7 étant un groupe alkyle en C<| -C4 ou un groupe CF3, et un groupe -NR16R17, R16 et R17 étant choisis indépendamment l'un de l'autre parmi l'hydrogène, les groupes alkyle en C1-C4, alkényle en C-2-C4, phényl alkyle (C1-C4) ou un groupe phényl alkyle (C1-C4) 1 à 3 fois substitué sur le groupe alkyle par des groupes choisis parmi H, OH, et alkoxy en C1-C4 ou un groupe diméthylaminoalkyle (C1-C4), ou formant ensemble et, avec l'atome d'azote un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons comportant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, l'azote ou le soufre, ou un groupe méthylpipérazinyle, R2, R3 et R4 sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi H, OH, un groupe alkyle en C1-C4, un groupe alkoxy en C1-C4, un groupe -OCO-R7, et un groupe dérivé d'un ose, R2 et R3 pouvant former ensemble un groupe méthylènedioxy,R ^ is chosen from H, OH, C1-C4 alkyl, C2-C4 alkenyl, C1-C4 alkoxy, phenyl or a phenyl group 1 to 3 times substituted by groups chosen from H, OH, a group -OCOR 7 , R 7 being a C1-C4 alkyl group, a group -O-SO 2 -R ' 7) R' 7 being a C < alkyl group | -C4 or a group CF 3 , and a group -NR 16 R 17 , R 16 and R 17 being chosen independently of one another from hydrogen, C1-C4 alkyl groups, C-2 alkenyl groups -C4, phenyl alkyl (C1-C4) or a phenyl alkyl (C1-C4) group 1 to 3 times substituted on the alkyl group by groups chosen from H, OH, and C1-C4 alkoxy or a dimethylaminoalkyl group (C1 -C4), or forming together and, with the nitrogen atom a 5 or 6-membered heterocycle optionally comprising one or more heteroatoms chosen from oxygen, nitrogen or sulfur, or a methylpiperazinyl group, R 2 , R 3 and R 4 are chosen independently of one another from H, OH, a C1-C4 alkyl group, a C1-C4 alkoxy group, a group -OCO-R 7 , and a group derived from a dare, R 2 and R 3 which can together form a methylenedioxy group,
R5 est un groupe phényle ou un groupe phényle 1 à 3 fois substitué par des groupes choisis parmi H, OH, un groupe alkoxy en C1-C4, un groupe -OCOR7, un groupe phényl(alkoxy en C1-C4), un groupe -O-SO2-R'7, R'7 étant un groupe alkyle en C1-C40U un groupe CF3, un groupe benzylamino et un groupe dérivé d'un ose,R 5 is a phenyl group or a phenyl group 1 to 3 times substituted by groups chosen from H, OH, a C 1 -C 4 alkoxy group, a group -OCOR 7 , a phenyl group (C1-C4 alkoxy) , a group -O-SO 2 -R ' 7 , R' 7 being a C1-C40U alkyl group, a CF 3 group, a benzylamino group and a group derived from a ose,
R6 est choisi parmi H, un groupe alkyle en C1-C4, alkényle en C-2-C4, un groupe - CO-R8 et un groupe -A-Rg, R6a .est choisi parmi un groupe alkyle en C1-C4; alkényle en C2-C4, un groupe - CO-R8 et un groupe -A-R9,R 6 is chosen from H, a C 1 -C 4 alkyl group, C-2-C4 alkenyl, a group - CO-R 8 and a group -AR g , R 6a. Is chosen from a C1-C4 alkyl group; C2-C4 alkenyl, a group - CO-R 8 and a group -AR 9 ,
R8 étant un groupe alkyle en C1-C4,R 8 being a C1-C4 alkyl group,
A étant un groupe alkylène en C1-C4, R9 étant choisi parmi les groupes hétérocycliques à 5 ou 6 chaînons ayant 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et l'azote, les groupes CN, hydroxy, -COOR10, -CONRι-,R12, un groupe -NR13R14, un groupe -COR15, et -OSθ2Rl6A being a C1-C4 alkylene group, R 9 being chosen from 5 or 6-membered heterocyclic groups having 1 to 4 heteroatoms chosen from oxygen, sulfur and nitrogen, groups CN, hydroxy, -COOR 10 , -CONRι-, R 12 , a group -NR 13 R 14 , a group -COR15, and -OSθ2Rl6
R10, R11, R12, R13, Rι et R15 étant indépendamment choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C4 et un groupe phényl(alkyle en C1-C4), R16 étant choisi parmi un groupe phényle et un groupe alkyl(C-ι-C4) phényle,R 1 0, R 11 , R 12 , R 1 3, Rι and R 15 being independently chosen from a hydrogen atom, a C1-C4 alkyl group and a phenyl (C1-C4 alkyl) group, R 16 being chosen from a phenyl group and an alkyl (C-ι-C4) phenyl group,
R4 et R6 pouvant en outre former ensemble un groupe -CO-CH2-CH2-.R 4 and R 6 can also together form a group -CO-CH 2 -CH 2 -.
2 Composition pharmaceutique selon la revendication 1 qui comprend une quantité efficace d'un composé de formules I ou la dans lesquelles : Ri est choisi parmi H, OH, les groupes alkyle en C1-C4, alkényle en C2-C4, alkoxy en C1-C4, phényle ou un groupe phényle 1 à 3 fois substitué par des groupes choisis parmi H, OH, un groupe -OCOR7, R7 étant un groupe alkyle en C1-C4, un groupe -O-Sθ2-R'7, R'7 étant un groupe alkyle en C1-C4 ou un groupe CF3, et un groupe benzylamino, R2, R3 et R4 sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi H, OH, un groupe alkyle en C1-C4, un groupe alkoxy en C1 -C4, un groupe -OCO-R7, et un groupe dérivé d'un ose et R2 et R3 pouvant former ensemble un groupe méthylènedioxy,2 Pharmaceutical composition according to claim 1 which comprises an effective amount of a compound of formulas I or la in which: Ri is chosen from H, OH, C1-C4 alkyl, C2-C4 alkenyl, C1- alkoxy C4, phenyl or a phenyl group 1 to 3 times substituted by groups chosen from H, OH, a group -OCOR7, R7 being a C1-C4 alkyl group, a group -O-Sθ2-R'7, R'7 being a C1-C4 alkyl group or a CF3 group, and a benzylamino group, R2, R3 and R4 are chosen independently of one another from H, OH, a C1-C4 alkyl group, a C1-alkoxy group C1 -C4, a group -OCO-R7, and a group derived from a dare and R2 and R3 can together form a methylenedioxy group,
R5 est un groupe phényle ou un groupe phényle 1 à 3 fois substitué par des groupes choisis parmi H, OH, un groupe alkoxy en C1-C4, un groupe -OCOR7, un groupe phényl(alkoxy en C1-C4), un groupe -O-Sθ2-R'7> R'7 étant un groupe alkyle en C1-C4 ou un groupe CF3, un groupe benzylamino et un groupe dérivé d'un ose,R5 is a phenyl group or a phenyl group 1 to 3 times substituted by groups chosen from H, OH, a C1-C4 alkoxy group, a -OCOR7 group, a phenyl (C1-C4 alkoxy) group, a group - O-Sθ2-R'7 > R'7 being a C1-C4 alkyl group or a CF3 group, a benzylamino group and a group derived from a ose,
R6 est choisi parmi H, un groupe alkyle en C1-C4, un groupe -CO-Rβ et un groupe -A-Rg,R6 is chosen from H, a C1-C4 alkyl group, a -CO-Rβ group and a -A-Rg group,
R6a est choisi parmi un groupe alkyle en C1-C4, un groupe -CO-Rs et un groupe -A-Rg,R6a is chosen from a C1-C4 alkyl group, a -CO-Rs group and a -A-Rg group,
Rδ étant un groupe alkyle en C1-C4, A étant un groupe alkylène en C1-C4, Rg étant choisi parmi les groupes hétérocycliques à 5 ou 6 chaînons ayant 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et l'azote, le groupe CN, un groupe - COOR-io, -CONRi "| R-|2- un groupe -NR13R14, et un groupe -COR15,Rδ being a C1-C4 alkyl group, A being a C1-C4 alkylene group, Rg being chosen from 5 or 6-membered heterocyclic groups having 1 to 4 heteroatoms chosen from oxygen, sulfur and nitrogen, the group CN, a group - COOR-io, -CONRi "| R- | 2- a group -NR13R14, and a group -COR15,
R10. R11. R12, R13, R14 et R-|5 étant indépendamment choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C4 et un groupe phényl(alkyle en C1-C4), R4 et R6 pouvant en outre former ensemble un groupe -CO-CH2-CH2-R10. R11. R12, R13, R14 and R- | 5 being independently chosen from a hydrogen atom, a C1-C4 alkyl group and a phenyl (C1-C4 alkyl) group, R4 and R6 can also together form a group - CO-CH2-CH2-
3 Composition pharmaceutique, selon la revendication 1 , qui comprend une quantité efficace d'un composé choisi parmi les composés de formules I et la dans lesquelles : - R5 est un groupe phényle, 4-méthoxyphényle, 2,4-diméthoxyphényle et 2,5- diméthoxyphényle,3 Pharmaceutical composition according to claim 1, which comprises an effective amount of a compound chosen from the compounds of formulas I and la in which: R 5 is a phenyl, 4-methoxyphenyl, 2,4-dimethoxyphenyl and 2 group, 5- dimethoxyphenyl,
4 Composition pharmaceutique, selon la revendication 3, qui comprend une quantité efficace d'un composé choisi parmi les composés de formule I et la dans lesquelles : Ri est choisi parmi les groupes alkyle en C1-C4, alkényle en C2-C4, phényle ou un groupe phényle 1 à 3 fois substitué par des groupes choisis parmi H, OH, un groupe -OCOR7, R7 étant un groupe alkyle en C1-C4, un groupe -O-SO2-R'7, R'7 étant un groupe alkyle en C1-C40U un groupe CF3, et un groupe -NR16R17, R16 et R17 étant choisis indépendamment l'un de l'autre parmi l'hydrogène, les groupes alkyle en C1-C4, alkényle en C2-C4, phényl alkyle (C1-C4) ou un groupe phényl alkyle (C1-C4) 1 à 3 fois substitué sur le groupe alkyle par des groupes choisis parmi H, OH, et alkoxy en C1-C4 ou un groupe diméthylaminoalkyle (C1-C4), ou formant ensemble et avec l'atome d'azote un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons comportant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, l'azote ou le soufre, ou un groupe méthylpipérazinyle, et R2, R3 et R4 sont choisis parmi un atome d'hydrogène et un groupe alkoxy en C1-C4.4 Pharmaceutical composition according to claim 3, which comprises an effective amount of a compound chosen from the compounds of formula I and la in which: Ri is chosen from C1-C4 alkyl, C2-C4 alkenyl, phenyl or a phenyl group 1 to 3 times substituted by groups chosen from H, OH, a group -OCOR 7 , R 7 being a C1-C4 alkyl group, a group -O-SO 2 -R ' 7 , R' 7 being a C1-C40U alkyl group, a CF 3 group, and a group -NR 16 R 17 , R 16 and R 17 being chosen independently of one another from hydrogen, the C1-C4 alkyl groups, alkenyl in C2-C4, phenyl alkyl (C1-C4) or a phenyl alkyl (C1-C4) group 1 to 3 times substituted on the alkyl group by groups chosen from H, OH, and C1-C4 alkoxy or a dimethylaminoalkyl group (C1-C4), or forming together and with the nitrogen atom a 5 or 6-membered heterocycle optionally comprising one or more heteroatoms chosen from oxygen, nitrogen e or sulfur, or a methylpiperazinyl group, and R2, R3 and R4 are chosen from a hydrogen atom and a C1-C4 alkoxy group.
5 Composition pharmaceutique, selon la revendication 3, qui comprend une quantité efficace d'un composé choisi parmi les composés de formules I et la dans lesquelles:5 Pharmaceutical composition according to claim 3, which comprises an effective amount of a compound chosen from the compounds of formulas I and la in which:
Ri , R2> 3 et R4 sont choisis parmi un atome d'hydrogène et un groupe alkoxy en C1-C4. Ri, R2 > 3 and R4 are chosen from a hydrogen atom and a C1-C4 alkoxy group.
6. Composition pharmaceutique, selon la revendication 1 , qui comprend une quantité efficace d'un composé choisi parmi : la 3-(4-méthoxyphényl)-1 ,4-dihydro-4-quinolinone la 7-méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1 ,4-dihydro-4-quinolinone la N-{2-[5,8-diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-quinolyl]oxy}éthyl-N,N-diméthylamine la 5-benzylamino-7-méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1 -méthyl-1 ,4-dihydro-4-quinolinone la 2-[5,8-diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-oxo-1 ,4-dihydro-1-quinolinyl]acétate d'éthyle la N-[3-(diméthylamino)éthy|]-5,8-diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1,4-dihydrO-4-quinolinone la 5,7-diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1 méthyl-1 ,4-dihydro-4-quinolinone6. Pharmaceutical composition according to claim 1, which comprises an effective amount of a compound chosen from: 3- (4-methoxyphenyl) -1, 4-dihydro-4-quinolinone 7-methoxy-3- (4- methoxyphenyl) -1,4-dihydro-4-quinolinone N- {2- [5,8-dimethoxy-3- (4-methoxyphenyl) -4-quinolyl] oxy} ethyl-N, N-dimethylamine 5-benzylamino -7-methoxy-3- (4-methoxyphenyl) -1-methyl-1,4-dihydro-4-quinolinone la 2- [5,8-dimethoxy-3- (4-methoxyphenyl) -4-oxo-1, 4-dihydro-1-quinolinyl] ethyl acetate N- [3- (dimethylamino) ethyl |] -5,8-dimethoxy-3- (4-methoxyphenyl) -1,4-dihydrO-4-quinolinone la 5 , 7-dimethoxy-3- (4-methoxyphenyl) -1 methyl-1, 4-dihydro-4-quinolinone
7 Utilisation d'un composé choisi parmi les composés de formules :7 Use of a compound chosen from the compounds of formulas:
dans lesquelles : R-i est choisi parmi H, OH, les groupes alkyle en C1-C4, alkényle en C2-C4, alkoxy en C1-C4, phényle ou un groupe phényle 1 à 3 fois substitué par des groupes choisis parmi H, OH, un groupe -OCOR7, R7 étant un groupe alkyle en C1-C4, un groupe -0-SO2-R'7, R'7 étant un groupe alkyle en C1-C4 ou un groupe CF3, et un groupe - NR16Rι7, Ri6 et R17 étant choisis indépendamment l'un de l'autre parmi l'hydrogène, les groupes alkyle en C1-C4, alkényle en C2-C4, phényl alkyle (C1-C4) ou un groupe phénylalkyle (C1-C4) 1 à 3 fois substitué sur le groupe alkyle par des groupes choisis parmi H, OH, et alkoxy en C1-C4 ou un groupe diméthylaminoalkyle (C1-C4), ou formant ensemble et, avec l'atome d'azote un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons comportant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, l'azote ou le soufre, ou un groupe méthylpipérazinyle,in which: Ri is chosen from H, OH, C1-C4 alkyl, C2-C4 alkenyl, C1-C4 alkoxy, phenyl or a phenyl group 1 to 3 times substituted by groups chosen from H, OH, a group -OCOR 7 , R 7 being a C1-C4 alkyl group, a group -0-SO 2 -R ' 7 , R' 7 being a C1-C4 alkyl group or a group CF 3 , and a group - NR 16 Rι 7 , R i6 and R 17 being chosen independently of one another from hydrogen, C1-C4 alkyl, C2-C4 alkenyl, phenyl (C1-C4) alkyl or a phenylalkyl group (C1-C4) 1 to 3 times substituted on the alkyl group by groups chosen from H, OH, and C1-C4 alkoxy or a dimethylaminoalkyl group (C1-C4), or forming together and, with the atom of nitrogen a 5 or 6-membered heterocycle optionally comprising one or more heteroatoms chosen from oxygen, nitrogen or sulfur, or a methylpiperazinyl group,
R2, R3 et R4 sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi H, OH, un groupe alkyle en C1-C4, un groupe alkoxy en C1-C4, un groupe -OCO-R7, et un groupe dérivé d'un ose, au moins l'un des substituants R2, R3 ou R4 étant autre que H, et R2 et R3 pouvant former ensemble un groupe méthylènedioxy, R5 est un groupe phényle ou un groupe phényle 1 à 3 fois substitué par des groupes choisis parmi H, OH, un groupe alkoxy en C1-C4, un groupe -OCOR7, un groupe phényl(alkoxy en C1-C4), un groupe -O-SO2-R'7, R' étant un groupe alkyle en C1-C40U un groupe CF3, un groupe benzylamino et un groupe dérivé d'un ose, R6 est choisi parmi H, un groupe alkyle en C1-C4, alkényle en C2-C4, un groupe -R 2 , R 3 and R 4 are chosen independently of one another from H, OH, a C1-C4 alkyl group, a C1-C4 alkoxy group, an -OCO-R 7 group , and a group derived from a ose, at least one of the substituents R 2 , R 3 or R 4 being other than H, and R 2 and R 3 can together form a methylenedioxy group, R5 is a phenyl group or a phenyl group 1 to 3 times substituted by groups chosen from H, OH, a C1-C4 alkoxy group, a -OCOR 7 group, a phenyl (C1-C4 alkoxy) group, a group -O-SO 2 -R ' 7 , R' being a C1-C40U alkyl group a CF 3 group, a benzylamino group and a group derived from an ose, R 6 is chosen from H, a C1- alkyl group C4, C2-C4 alkenyl, a group -
CO-R8 et un groupe -A-R9,CO-R 8 and a group -AR 9 ,
R6a est choisi parmi un groupe alkyle en C1-C4, alkényle en C-2-C4, un groupe - CO-R8 et un groupe -A-R9,R 6a is chosen from a C1-C4 alkyl group, C-2-C4 alkenyl, a group - CO-R 8 and a group -AR 9 ,
R8 étant un groupe alkyle en C1-C4, A étant un groupe alkylène en C1-C4,R 8 being a C1-C4 alkyl group, A being a C1-C4 alkylene group,
Rg étant choisi parmi les groupes hétérocycliques à 5 ou 6 chaînons ayant 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et l'azote, les groupes CN, hydroxy -COOR10, -CONR11R12, un groupe -NR13R14, , un groupe -COR15, et OSO2R16-R g being chosen from 5 or 6-membered heterocyclic groups having 1 to 4 heteroatoms chosen from oxygen, sulfur and nitrogen, CN, hydroxy groups -COOR10, -CONR1 1 R1 2 , a group -NR 13 R 14 ,, a group -COR 15 , and OSO2R16-
R10, R11, R12, R13, R14 et R15 étant indépendamment choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C4 et un groupe phényl(alkyle en C1-C4),R10, R11, R1 2 , R13, R 1 4 and R 15 being independently chosen from a hydrogen atom, a C1-C4 alkyl group and a phenyl (C1-C4 alkyl) group,
R16 étant choisi parmi un groupe phényle et un groupe alkyl(Cι-C-4) phényleR 16 being chosen from a phenyl group and an alkyl (Cι-C-4) phenyl group
R4 et R6 pouvant en outre former ensemble un groupe -CO-CH2-CH2-, pour la fabrication d'un médicament destiné à interférer, à une dose non significativement cytotoxique, avec la génération de cellules clonogènes dans les tumeurs lors d'un traitement de ces tumeurs par au moins un agent cytotoxique.R 4 and R 6 can also together form a group -CO-CH 2 -CH 2 -, for the manufacture of a medicament intended to interfere, at a dose that is not significantly cytotoxic, with the generation of clonogenic cells in tumors during treatment of these tumors with at least one cytotoxic agent.
8 Utilisation selon la revendication 2, d'un composé choisi parmi les composés de formules I et la dans lesquelles :8 Use according to claim 2, of a compound chosen from the compounds of formulas I and la in which:
Ri est choisi parmi H, OH, les groupes alkyle en C1-C4, alkényle en C2-C4, alkoxy en C1-C4, phényle ou un groupe phényle 1 à 3 fois substitué par des groupes choisis parmi H, OH, un groupe -OCOR7, R7 étant un groupe alkyle en C1-C4, un groupe -O-SO2- R'7, R'7 étant un groupe alkyle en C1-C4 ou un groupe CF3, et un groupe benzylamino,Ri is chosen from H, OH, C1-C4 alkyl, C2-C4 alkenyl, C1-C4 alkoxy, phenyl or a phenyl group 1 to 3 times substituted with groups chosen from H, OH, a group - OCOR7, R7 being a C1-C4 alkyl group, an -O-SO2- R'7 group, R'7 being a C1-C4 alkyl group or a CF3 group, and a benzylamino group,
R2, R3 et R4 sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi H, OH, un groupe alkyle en C1-C4, un groupe alkoxy en C1-C4, un groupe -OCO-R7, et un groupe dérivé d'un ose et R2 et R3 pouvant former ensemble un groupe méthylènedioxy,R2, R3 and R4 are chosen independently of one another from H, OH, a C1-C4 alkyl group, a C1-C4 alkoxy group, an -OCO-R7 group, and a group derived from a dare and R2 and R3 can together form a methylenedioxy group,
R5 est un groupe phényle ou un groupe phényle 1 à 3 fois substitué par des groupes choisis parmi H, OH, un groupe alkoxy en C1-C4, un groupe -OCOR7, un groupe phényl(alkoxy en C1-C4), un groupe -0-Sθ2-R'7, R'7 étant un groupe alkyle en C1-C4 ou un groupe CF3, un groupe benzylamino et un groupe dérivé d'un ose, R6 est choisi parmi H, un groupe alkyle en C1-C4, un groupe -CO-Rs et un groupe -A-Rg,R5 is a phenyl group or a phenyl group 1 to 3 times substituted by groups chosen from H, OH, a C1-C4 alkoxy group, a -OCOR7 group, a phenyl (C1-C4 alkoxy) group, a group - 0-Sθ2-R'7, R'7 being a C1-C4 alkyl group or a CF3 group, a benzylamino group and a group derived from a ose, R6 is chosen from H, a C1-C4 alkyl group, a -CO-Rs group and a -A-Rg group,
R6a est choisi parmi un groupe alkyle en C1-C4, un groupe -CO-Rs et un groupe -A-Rg, R8 étant un groupe alkyle en C1-C4,R6a is chosen from a C1-C4 alkyl group, a -CO-Rs group and a -A-Rg group, R8 being a C1-C4 alkyl group,
A étant un groupe alkylène en C1-C4,A being a C1-C4 alkylene group,
Rg étant choisi parmi les groupes hétérocycliques à 5 ou 6 chaînons ayant 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et l'azote, le groupe CN, un groupe - COOR10, -CONR11 R12, un groupe -NR13R14, et un groupe -COR15, R10, R1 1 , R12, R13> R14 et R-15 étant indépendamment choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C4 et un groupe phényl(alkyle en C1-C4),Rg being chosen from 5 or 6-membered heterocyclic groups having 1 to 4 heteroatoms chosen from oxygen, sulfur and nitrogen, the CN group, a group - COOR10, -CONR11 R12, a group -NR13R14, and a group -COR15, R10, R1 1, R12, R13 > R14 and R-15 being independently chosen from a hydrogen atom, a C1-C4 alkyl group and a phenyl (C1-C4 alkyl) group,
R4 et R6 pouvant en outre former ensemble un groupe -CO-CH2-CH2-R4 and R6 can also together form a group -CO-CH2-CH2-
9 Utilisation, selon la revendication 3 d'un composé choisi parmi les composés de formules I et la dans lesquelles : - R5 est un groupe un groupe phényle, 4-méthoxyphényle, 2,4-diméthoxyphényle et 2,5-diméthoxyphényle.9 Use according to claim 3 of a compound chosen from the compounds of formulas I and la in which: - R 5 is a group a phenyl, 4-methoxyphenyl, 2,4-dimethoxyphenyl and 2,5-dimethoxyphenyl group.
10 Utilisation, selon la revendication 9, d'un composé choisi parmi les composés de formule (I) dans laquelle : R-i est choisi parmi les groupes alkyle en C1-C4, alkényle en C2-C4, phényle ou un groupe phényle 1 à 3 fois substitué par des groupes choisis parmi H, OH, un groupe -OCOR7, R7 étant un groupe alkyle en C1-C4, un groupe -O-SO2-R'7, R'7 étant un groupe alkyle en C1-C40U un groupe CF3, et un groupe -NR16Rι , Rι6 et R17 étant choisis indépendamment l'un de l'autre parmi l'hydrogène, les groupes alkyle en C1-C4, alkényle en C2-C4, phényl alkyle (C1-C4) ou un groupe phényle alkyle (C1-C4) 1 à 3 fois substitué sur le groupe alkyle par des groupes choisis parmi H, OH, et alkoxy en C1-C4 ou un groupe diméthylaminoalkyle(Cι-C4), ou formant ensemble et avec l'atome d'azote un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons comportant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, l'azote ou le soufre, ou un groupe méthylpipérazinyle, et R2, R3 et R4 sont choisis parmi un atome d'hydrogène et un groupe alkoxy en C1-C4. 10 Use, according to claim 9, of a compound chosen from the compounds of formula (I) in which: R 1 is chosen from C1-C4 alkyl, C2-C4 alkenyl, phenyl or a phenyl group 1 to 3 times substituted by groups chosen from H, OH, a group -OCOR 7 , R 7 being a C1-C4 alkyl group, a group -O-SO 2 -R ' 7 , R' 7 being a C1- alkyl group C40U a group CF 3 , and a group -NR 16 Rι, Rι 6 and R 17 being chosen independently of one another from hydrogen, C1-C4 alkyl groups, C2-C4 alkenyl groups, phenyl alkyl groups (C1-C4) or a phenyl alkyl group (C1-C4) 1 to 3 times substituted on the alkyl group by groups chosen from H, OH, and C1-C4 alkoxy or a dimethylaminoalkyl group (Cι-C4), or forming together and with the nitrogen atom a 5 or 6-membered heterocycle optionally comprising one or more heteroatoms chosen from oxygen, nitrogen or sulfur, or a methylpiperazinyl group, and R 2, R3 and R4 are chosen from a hydrogen atom and a C1-C4 alkoxy group.
11 Utilisation, selon la revendication 9, d'un composé choisi parmi les composés de formules I et la dans lesquelles :11 Use, according to claim 9, of a compound chosen from the compounds of formulas I and la in which:
Ri , R2> R3 et R4 sont choisis parmi un atome d'hydrogène et un groupe alkoxy en C1-C4,Ri, R2 > R 3 and R4 are chosen from a hydrogen atom and a C1-C4 alkoxy group,
12 Utilisation, selon la revendication 7, d'un composé choisi parmi : la 3-(4-méthoxyphényl)-1 ,4-dihydro-4-quinolinone la 7-méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1 ,4-dihydro-4-quinolinone la N-{2-[5,8-diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-quinolyl]oxy}éthyl-N,N-diméthylamine la 5-benzylamino-7-méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1 -méthyl-1 ,4-dihydro-4-quinolinone la 2-[5,8-diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-oxo-1 ,4-dihydro-1-quinolinyl]acétate d'éthyle la N-[3-(diméthylamino)éthyO-5,8-diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1,4-dihydro-4-quinolinone la 5,7-diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1 méthyl-1 ,4-dihydro-4-quinolinone12 Use, according to claim 7, of a compound chosen from: 3- (4-methoxyphenyl) -1, 4-dihydro-4-quinolinone 7-methoxy-3- (4-methoxyphenyl) -1, 4- dihydro-4-quinolinone N- {2- [5,8-dimethoxy-3- (4-methoxyphenyl) -4-quinolyl] oxy} ethyl-N, N-dimethylamine 5-benzylamino-7-methoxy-3- (4-methoxyphenyl) -1-methyl-1,4-dihydro-4-quinolinone 2- [5,8-dimethoxy-3- (4-methoxyphenyl) -4-oxo-1,4-dihydro-1-quinolinyl ] ethyl acetate N- [3- (dimethylamino) ethyO-5,8-dimethoxy-3- (4-methoxyphenyl) -1,4-dihydro-4-quinolinone 5,7-dimethoxy-3- (4 -methoxyphenyl) -1 methyl-1,4-dihydro-4-quinolinone
13. Composés de formules :13. Composed of formulas:
dans lesquelles :in which :
Ri est choisi parmi H, OH, les groupes alkyle en C1-C4, alkényle en C2-C4, alkoxy en C1-C4, phényle ou un groupe phényle 1 à 3 fois substitué par des groupes choisis parmi H, OH, un groupe -OCOR7, R7 étant un groupe alkyle en C1-C4, un groupe -0-SO2-R'7, R'7 étant un groupe alkyle en C1-C4 ou un groupe CF3, et un groupe - NR16Rι , Rie et R17 étant choisis indépendamment l'un de l'autre parmi l'hydrogène, les groupes alkyle en C1-C4, alkényle en C-2-C4, phényl alkyle (C1-C4) ou un groupe phényle alkyle (C1-C4) 1 à 3 fois substitué sur le groupe alkyle par des groupes choisis parmi H, OH, et alkoxy en C1-C4 ou un groupe diméthylaminoalkyle (C1-C4), ou formant ensemble et avec l'atome d'azote un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons comportant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, l'azote ou le soufre, ou un groupe méthylpipérazinyle, R2, R3 et R4 sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi H, OH, un groupe alkyle en C-1-C4, un groupe alkoxy en C1-C4, un groupe -OCO-R7, et un groupe dérivé d'un ose, R2 et R3 pouvant former ensemble un groupe méthylènedioxy,R 1 is chosen from H, OH, C1-C4 alkyl, C2-C4 alkenyl, C1-C4 alkoxy, phenyl or a phenyl group 1 to 3 times substituted by groups chosen from H, OH, a group - OCOR 7 , R 7 being a C1-C4 alkyl group, a group -0-SO 2 -R ' 7 , R' 7 being a C1-C4 alkyl group or a group CF 3 , and a group - NR 16 Rι , Rie and R 17 being chosen independently of one another from hydrogen, C1-C4 alkyl, C-2-C4 alkenyl, phenyl (C1-C4) alkyl or a phenyl (C1) alkyl -C4) 1 to 3 times substituted on the alkyl group by groups chosen from H, OH, and C1-C4 alkoxy or a dimethylaminoalkyl group (C1-C4), or forming together and with the nitrogen atom a heterocycle with 5 or 6 links optionally comprising one or more heteroatoms chosen from oxygen, nitrogen or sulfur, or a methylpiperazinyl group, R 2 , R 3 and R 4 are chosen independently of one another from H, OH, a C-1-C4 alkyl group, a C1-C4 alkoxy group, an -OCO-R 7 group , and a group derived from an ose, R 2 and R 3 which can together form a methylenedioxy group,
R5 est un groupe phényle ou un groupe phényle 1 à 3 fois substitué par des groupes choisis parmi H, OH, un groupe alkoxy en C1-C4, un groupe -OCOR7, un groupe phényl(alkoxy en C1-C4), un groupe -O-SO2-R'7, R'7 étant un groupe alkyle en C1-C40U un groupe CF3, un groupe benzylamino et un groupe dérivé d'un ose,R 5 is a phenyl group or a phenyl group 1 to 3 times substituted by groups chosen from H, OH, a C1-C4 alkoxy group, a -OCOR 7 group, a phenyl (C1-C4 alkoxy) group, a group -O-SO 2 -R ' 7 , R' 7 being a C1-C40U alkyl group, a CF 3 group, a benzylamino group and a group derived from a ose,
R6 est choisi parmi H, un groupe alkyle en C1-C4, alkényle en C2-C4, un groupe - CO-R8 et un groupe -A-R9, R6a est choisi parmi un groupe alkyle en C1-C4, , alkényle en C2-C4, un groupe -R 6 is chosen from H, a C1-C4 alkyl group, C2-C4 alkenyl, a group - CO-R 8 and a group -AR 9 , R 6a is chosen from a C1-C4 alkyl group,, alkenyl in C2-C4, a group -
CO-R8 et un groupe -A-R9,CO-R 8 and a group -AR 9 ,
R8 étant un groupe alkyle en C1-C4, A étant un groupe alkylène en C1-C4,R 8 being a C1-C4 alkyl group, A being a C1-C4 alkylene group,
R9 étant choisi parmi les groupes hétérocycliques à 5 ou 6 chaînons ayant 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et l'azote, les groupes CN, hydroxy, -COOR10, -CONRnR12, un groupe -NR13Rι4, un groupe -COR15, et -OSθ2Rl6R 9 being chosen from 5 or 6-membered heterocyclic groups having 1 to 4 heteroatoms chosen from oxygen, sulfur and nitrogen, groups CN, hydroxy, -COOR 10 , -CONRnR 12 , a group -NR 13 Rι 4 , a group -COR 1 5, and -OSθ2Rl6
R10, R11, Rι2, R13, Rι et R15 étant indépendamment choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C4 et un groupe phényl(alkyle en C1-C4),R 1 0, R 11 , Rι 2 , R 1 3, Rι and R 15 being independently chosen from a hydrogen atom, a C1-C4 alkyl group and a phenyl (C1-C4 alkyl) group,
R16 étant choisi parmi un groupe phényle et un groupe alkyl(Cι-C-4) phényle, R4 et R6 pouvant en outre former ensemble un groupe -CO-CH2-CH2-. à l'exclusion des composés où :R 16 being chosen from a phenyl group and an alkyl (Cι-C-4) phenyl group, R 4 and R 6 can also form together a group -CO-CH 2 -CH 2 -. excluding compounds where:
Ri, R2, R4, Re = H, R3 = OH et R5 est un groupe phényle, 4-méthoxyphényle, 2,4- diméthoxyphényle et 2,5-diméthoxyphényle,Ri, R 2 , R 4 , Re = H, R 3 = OH and R 5 is a phenyl, 4-methoxyphenyl, 2,4-dimethoxyphenyl and 2,5-dimethoxyphenyl group,
R^ = OH ou OCH3, R2 = H, R3 = OCH3, R4 = H, R5 = 4-méthoxyphényle et R6 = H, Ri = OCH3, R2 = H , R3 = OCH3, R4 = H, R5 = 4-méthoxyphényle et R6 = CH3R ^ = OH or OCH 3 , R 2 = H, R 3 = OCH 3 , R 4 = H, R 5 = 4-methoxyphenyl and R 6 = H, Ri = OCH3, R2 = H, R3 = OCH3, R4 = H, R5 = 4-methoxyphenyl and R6 = CH3
RT = OH, R2 = H, R3 = OH, R4 = H, R5 = 4-hydroxyphényle et R6 = CH3, Ri = H, R2 = H, R3 = OCH3, R4 = H, R5 = phényle et R6 = H, R = H, R2 = H, R3 = OCH3, R4 = H, R5 = phényle et R6 = CH3, Ri = H, R2 = H, R3 = OH, R4 = OCH3, R5 = phényle et R6 = H, R-,, R2, R3, R4, R6 = H et R5 = phényle ou 4-méthoxyphényle,R T = OH, R 2 = H, R 3 = OH, R 4 = H, R 5 = 4-hydroxyphenyl and R 6 = CH3, Ri = H, R 2 = H, R 3 = OCH 3 , R 4 = H, R 5 = phenyl and R 6 = H, R = H, R 2 = H, R 3 = OCH 3 , R 4 = H, R 5 = phenyl and R 6 = CH3, Ri = H, R 2 = H , R 3 = OH, R 4 = OCH3, R 5 = phenyl and R 6 = H, R- ,, R 2 , R 3 , R 4 , R 6 = H and R 5 = phenyl or 4-methoxyphenyl,
Ri, R2, R3, R4, = H, R5 = phényle ou 4-méthoxyphényle et R6 = COCH3, Ri, R2, R3, R4, = H, R5 = phényle et R6 = CH3,Ri, R 2 , R3, R 4 , = H, R 5 = phenyl or 4-methoxyphenyl and R 6 = COCH 3 , Ri, R2, R3, R 4 , = H, R 5 = phenyl and R 6 = CH 3 ,
Ri, R2, R3, R4, Rβ = H et R5 = 4-méthoxyphényle, 2-méthoxyphényle ou 4- methylphényle. 14 Composés selon la revendication 12, choisis parmi les composés de formules I et la dans lesquelles :Ri, R 2 , R3, R 4 , Rβ = H and R 5 = 4-methoxyphenyl, 2-methoxyphenyl or 4-methylphenyl. 14 Compounds according to claim 12, chosen from the compounds of formulas I and la in which:
Ri est choisi parmi H, OH, les groupes alkyle en C1-C4, alkényle en C-2-C4, alkoxy en C1-C4, phényle ou un groupe phényle 1 à 3 fois substitué par des groupes choisis parmi H, OH, un groupe -OCOR7, R7 étant un groupe alkyle en C1-C4, un groupe -O-SO2- R'7, R'7 étant un groupe alkyle en C1-C4 ou un groupe CF3, et un groupe benzylamino, R2, R3 et R4 sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi H, OH, un groupe alkyle en C1-C4, un groupe alkoxy en C1-C4, un groupe -OCO-R7, et un groupe dérivé d'un ose et R2 et R3 pouvant former ensemble un groupe méthylènedioxy, R5 est un groupe phényle ou un groupe phényle 1 à 3 fois substitué par des groupes choisis parmi H, OH, un groupe alkoxy en C1-C4, un groupe -OCOR7, un groupe phényl(alkoxy en C1-C4), un groupe -0-Sθ2-R'7, R'7 étant un groupe alkyle en C1-C4 ou un groupe CF3, un groupe benzylamino et un groupe dérivé d'un ose,R 1 is chosen from H, OH, C1-C4 alkyl, C-2-C4 alkenyl, C1-C4 alkoxy, phenyl or a phenyl group 1 to 3 times substituted by groups chosen from H, OH, a -OCOR7 group, R7 being a C1-C4 alkyl group, a -O-SO2- R'7 group, R'7 being a C1-C4 alkyl group or a CF3 group, and a benzylamino group, R2, R3 and R4 are chosen independently of one another from H, OH, a C1-C4 alkyl group, a C1-C4 alkoxy group, a group -OCO-R7, and a group derived from a ose and R2 and R3 can form together a methylenedioxy group, R5 is a phenyl group or a phenyl group 1 to 3 times substituted by groups chosen from H, OH, a C1-C4 alkoxy group, a group -OCOR7, a phenyl group (alkoxy in C1-C4), a group -0-Sθ2-R'7, R'7 being a C1-C4 alkyl group or a CF3 group, a benzylamino group and a group derived from a ose,
R6 est choisi parmi H, un groupe alkyle en C1-C4, un groupe -CO-Rs et un groupe -A-Rg,R6 is chosen from H, a C1-C4 alkyl group, a -CO-Rs group and a -A-Rg group,
R6a est choisi parmi un groupe alkyle en C1-C4, un groupe -CO-Rs et un groupe -A-Rg,R6a is chosen from a C1-C4 alkyl group, a -CO-Rs group and a -A-Rg group,
R8 étant un groupe alkyle en C1-C4, A étant un groupe alkylène en C1-C4, Rg étant choisi parmi les groupes hétérocycliques à 5 ou 6 chaînons ayant 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et l'azote, le groupe CN, un groupe - COOR10, -CONR11 R12, un groupe -NR13R14, et un groupe -COR15,R8 being a C1-C4 alkyl group, A being a C1-C4 alkylene group, Rg being chosen from 5 or 6-membered heterocyclic groups having 1 to 4 heteroatoms chosen from oxygen, sulfur and nitrogen, the CN group, a group - COOR10, -CONR11 R12, a group -NR13R14, and a group -COR15,
Rio, R1 1. R12- R13, R14 et R15 étant indépendamment choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C4 et un groupe phényl(alkyle en C1-C4), R4 et R6 pouvant en outre former ensemble un groupe -CO-CH2-CH2-.Rio, R1 1. R12- R13, R14 and R15 being independently chosen from a hydrogen atom, a C1-C4 alkyl group and a phenyl (C1-C4 alkyl) group, R4 and R6 can also together form a -CO-CH2-CH2- group.
15 Composés selon la revendication 12 choisis parmi les composés de formule I et la dans lesquelles :15 Compounds according to claim 12 chosen from the compounds of formula I and la in which:
R5 est un groupe phényle, 4-méthoxyphényle, 2,4-diméthoxyphényle et 2,5- diméthoxyphényle,R 5 is a phenyl, 4-methoxyphenyl, 2,4-dimethoxyphenyl and 2,5-dimethoxyphenyl group,
16 Composés selon la revendication 12 choisis parmi les composés de formules I ou la dans lesquelles :16 Compounds according to claim 12 chosen from the compounds of formulas I or la in which:
RT est choisi parmi les groupes alkyle en C1-C4, alkényle en C2-C4, phényle ou un groupe phényle 1 à 3 fois substitué par des groupes choisis parmi H, OH, un groupe -OCOR7, R7 étant un groupe alkyle en C1-C4, un groupe -0-SO2-R'7, R'7 étant un groupe alkyle en C1-C40U un groupe CF3, et un groupe -NRι6R17, R16 et R17 étant choisis indépendamment l'un de l'autre parmi l'hydrogène, les groupes alkyle en C1-C4, alkényle en C2-C4, phényl alkyle (C1-C4) ou un groupe phényl alkyle (C1-C4) 1 à 3 fois substitué sur le groupe alkyle par des groupes choisis parmi H, OH, et alkoxy en C1-C4 ou un groupe diméthylaminoalkyle (C1-C4), ou formant ensemble et avec l'atome d'azote un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons comportant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, l'azote ou le soufre, ou un groupe méthylpipérazinyle, et R2, R3 et R4 sont choisis parmi un atome d'hydrogène et un groupe alkoxy enR T is chosen from C1-C4 alkyl, C2-C4 alkenyl, phenyl or a phenyl group 1 to 3 times substituted by groups chosen from H, OH, a group -OCOR 7 , R 7 being a C1-C4 alkyl group, a group -0-SO 2 -R ' 7 , R' 7 being a C1-C40U alkyl group a group CF 3 , and a group -NRι 6 R 17 , R 16 and R 17 being chosen independently of one another from hydrogen, C1-C4 alkyl, C2-C4 alkenyl, phenyl (C1-C4) alkyl or a phenyl alkyl ( C1-C4) 1 to 3 times substituted on the alkyl group by groups chosen from H, OH, and C1-C4 alkoxy or a dimethylaminoalkyl group (C1-C4), or forming together and with the nitrogen atom a 5 or 6-membered heterocycle optionally comprising one or more heteroatoms chosen from oxygen, nitrogen or sulfur, or a methylpiperazinyl group, and R2, R3 and R4 are chosen from a hydrogen atom and an alkoxy group
C1-C4.C1-C4.
17 Composés selon la revendication 12 qui sont : la 7-méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1 ,4-dihydro-4-quinolinone la N-{2-[5,8-diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-quinolyl]oxy}éthyl-N,N-diméthylamine la 5-benzylamino-7-méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1-méthyl-1 ,4-dihydro-4-quinolinone la 2-[5,8-diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-oxo-1 ,4-dihydro-1-quinolinyl]acétate d'éthyle la N-[3-(diméthylamino)éthy[]-5,8-diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1,4-dihydro-4-quinolinone. 17 Compounds according to claim 12 which are: 7-methoxy-3- (4-methoxyphenyl) -1, 4-dihydro-4-quinolinone N- {2- [5,8-dimethoxy-3- (4-methoxyphenyl ) -4-quinolyl] oxy} ethyl-N, N-dimethylamine 5-benzylamino-7-methoxy-3- (4-methoxyphenyl) -1-methyl-1, 4-dihydro-4-quinolinone 2- [5 , 8-dimethoxy-3- (4-methoxyphenyl) -4-oxo-1, 4-dihydro-1-quinolinyl] ethyl acetate N- [3- (dimethylamino) ethyl [] - 5,8-dimethoxy- 3- (4-methoxyphenyl) -1,4-dihydro-4-quinolinone.
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