EP1131282A1 - Verfahren zur herstellung von alkenyl-substituierten bis(oximether)derivaten - Google Patents

Verfahren zur herstellung von alkenyl-substituierten bis(oximether)derivaten

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Publication number
EP1131282A1
EP1131282A1 EP99958032A EP99958032A EP1131282A1 EP 1131282 A1 EP1131282 A1 EP 1131282A1 EP 99958032 A EP99958032 A EP 99958032A EP 99958032 A EP99958032 A EP 99958032A EP 1131282 A1 EP1131282 A1 EP 1131282A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
formula
methyl
substituents
phenyl
cooch
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP99958032A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Wassilios Grammenos
Hubert Sauter
Andreas Gypser
Herbert Bayer
Norbert Götz
Roland Götz
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
BASF SE
Original Assignee
BASF SE
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Filing date
Publication date
Application filed by BASF SE filed Critical BASF SE
Publication of EP1131282A1 publication Critical patent/EP1131282A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C249/00—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C249/04—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton of oximes
    • C07C249/12—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton of oximes by reactions not involving the formation of oxyimino groups

Definitions

  • the present invention relates to a process for the preparation of alkenyl-substituted bis (oxime ether) derivatives of the formula I,
  • R 1 is unsubstituted C ⁇ -C 4 alkyl or by C 2 -C 4 alkenyl, C 2 -C 4 -alkynyl or phenyl-substituted methyl;
  • R 2 , R 4 independently of one another are hydrogen or methyl
  • R 3 , R 5 are independently hydrogen or -CC 4 alkyl, trifluoromethyl or phenyl and
  • Alkenyl-substituted bis (oxime ether) derivatives of the formula I are described in the literature as interesting crop protection agents [cf. WO-A 95/21153, WO-A 95/21154, WO-A 96/16030 and WO-A 97/03057].
  • the aim of the present invention was accordingly to provide an economical process which provides alkenyl-substituted bis (oxime ether) derivatives of the formula I in good yield starting from easily accessible starting materials.
  • the isomerization can be carried out in the presence of a base and / or an isomerization catalyst.
  • Suitable bases are metal hydrides such as sodium hydride or in particular alkali metal alcoholates such as potassium tert. -butanolate and preferably sodium or potassium methylate.
  • the base is generally used in a molar ratio of 1 to 4, preferably 1 to 2, with respect to the starting compound II.
  • An isomerization catalyst can also be used as an additive or as an alternative to the base.
  • Particularly suitable isomerization catalyst is metallic palladium or also salts of palladium such as palladium (II) chloride or palladium (II) acetate.
  • the isomerization catalyst is usually used in a concentration of 0.1 to 5 mol%.
  • solvents which can be used are aliphatic or aromatic hydrocarbons such as toluene, xylene, heptane, aliphatic or cyclic ethers such as 1,2-dimethoxyethane, tetrahydrofuran, dioxane or, in particular, polar aprotic solvents such as acetonitrile, dimethyl sulfoxide, sulfolane, dimethylformamide or dirne-thylaceta id .
  • aliphatic or aromatic hydrocarbons such as toluene, xylene, heptane, aliphatic or cyclic ethers such as 1,2-dimethoxyethane, tetrahydrofuran, dioxane or, in particular, polar aprotic solvents such as acetonitrile, dimethyl sulfoxide, sulfolane, dimethylformamide or dirne-thylaceta id .
  • the reaction temperature is generally 20 to 120 ° C and preferably 20 to 40 ° C. In the case of the palladium-catalyzed reaction, higher temperatures of 20 to 160 ° C and preferably 80 to 140 ° C are used.
  • Reaction A) is a nucleophilic substitution that can be carried out under the usual reaction conditions.
  • the benzyl compounds III are compounds in which X has the meaning given in claim 1 and L 1 is a leaving group such as halogen, acyloxy, alkylsulfonyloxy or arylsulfonyloxy and in particular chlorine or bromine.
  • the substituents R 1 to R 5 of the bis (oxime) monoethers of the formula IV are as defined in claim 1.
  • reaction is conveniently carried out in an inert solvent such as an ether, e.g. Tetrahydrofuran or dioxane or a polar aprotic solvent, e.g. Acetone, acetonitrile, dimethyl sulfoxide, sulfolane, dimethylformamide, dimethylacetamide.
  • an inert solvent such as an ether, e.g. Tetrahydrofuran or dioxane or a polar aprotic solvent, e.g. Acetone, acetonitrile, dimethyl sulfoxide, sulfolane, dimethylformamide, dimethylacetamide.
  • Sodium or potassium carbonate, sodium hydride, sodium methylate or a tertiary amine is generally used as the base.
  • the reaction temperature is usually -20 to 80 ° C.
  • the reaction can also be carried out in a two-phase system (eg dichloromethane / water) with the aid of a suitable phase transfer catalyst.
  • a two-phase system eg dichloromethane / water
  • the reaction mixtures can be worked up, for example, by extractive means.
  • the benzyl compounds of formula III are from EP-A 348766; EP-A 363818 or EP-A 624155 known.
  • Stage a) is carried out analogously to the procedure described in US Pat. No. 4,707,484.
  • Alcohols such as methanol and, in particular, water can be used as solvents. Under certain circumstances, it can be helpful to add solubilizers such as surfactants or ethylene glycol.
  • Suitable bases are in particular sodium and potassium hydroxide, which are generally used in equimolar amounts or in an up to 10-fold molar excess based on the acetoacetic ester B.
  • Nitrite is understood to mean, for example, an alkali metal nitrite, in particular sodium nitrite, which is generally used in equimolar amounts or in an excess of up to 30 mol%, based on the acetoacetic ester B.
  • the reaction temperature should generally not exceed 40 ° C, otherwise undesirable side reactions occur. It is therefore preferred to work in water at -20 to 40 ° C., in particular at 0 to 15 ° C.
  • the reaction mixture usually clears up after a period of 10 to 48 hours.
  • a pH of 0 to 5 and preferably 1 to 3 is set with an acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid.
  • the processing takes place according to common methods, for example by extraction.
  • the oxime can be converted into the corresponding salt with bases, for example, and then precipitated again with acid.
  • the acetoacetic ester B used for the reaction can be prepared as described in Tetrahedron 4633 (1985) (see Scheme 5).
  • alkenylalkyls of the formula A where R 2 to R 5 have the meaning given in claim 1 and L 1 represents halogen, acyloxy, alkylsulfonyloxy or arylsulfonyloxy, are known or can be synthesized by processes known from the literature (Z. Org. Khim. (1997) 486; Bull. Chem. Soc. Jpn. (1980) 2586; J. Am. Chem. Soc. (1984) 2211; J. Am. Chem. Soc. (1960) 1886; DE-A 19 556 66 ; DE-A 33 173 56; EP-A 271212; Tetrahedron Let. (1986) 6027; Tetrahedron Let. (1994) 1371 and 2679; J. Fluorine Chem. (1997) 67; Helv. Chim. Acta (1951) 1514 ; Organomet. Chem. (1985) 395). Level b):
  • the alkylation is usually carried out in the presence of an inert organic solvent.
  • an inert organic solvent aliphatic or aromatic hydrocarbons such as toluene, xylene, heptane or cyclohexane, aliphatic or cyclic ethers such as 1, 2-dimethoxyethane, tetrahydrofuran or dioxane can be used.
  • Polar aprotic solvents are preferably used: ketones such as acetone, nitriles such as acetonitrile, amides such as dimethylformamide, dirthylacetamide or N-methylpyrrolidone or ureas such as tetramethylurea.
  • a halide preferably a chloride or bromide, a sulfate, preferably dimethyl sulfate, a sulfonate, preferably a methanesulfonate (mesylate) or a toluenesulfonate (tosylate) is usually used as the alkylating agent.
  • the amount of base or alkylating agent, based on the compound V, is preferably between one to two times the equimolar amount.
  • an inorganic base such as sodium or potassium hydroxide, sodium or potassium carbonate, sodium or potassium hydrogen carbonate or an alkali alcoholate such as sodium methoxide or potassium tert. -butanolate worked.
  • the reaction temperature is generally between 0 ° C and 50 ° C - preferably between 0 ° C and 40 oC and especially at room temperature.
  • the processing can take place, for example, by an extractive route.
  • the acid addition salts of hydroxylamine are preferably used. All common acids are suitable for the production of the acid addition salts.
  • Carboxylic acids such as acetic or propionic acid, dicarboxylic acids such as oxalic or succinic acid, mineral acids such as phosphoric or carbonic acid and especially hydrochloric acid or sulfuric acid.
  • the acid addition salts of hydroxylamine are used, it is generally advantageous to add a base in order to bind the acid released during the reaction.
  • a pH of 3 to 7 and in particular 4 to 6 has proven to be advantageous for the oximation. Outside of these pH ranges, side reactions such as ring closure reactions can occur.
  • hydroxylamine can also be used as the free base and one of the acids mentioned can be used to adjust the above-mentioned pH range.
  • solvents which can be used are those described in the previous step.
  • carboxylic acids such as acetic acid or water / pyridine mixtures are also suitable.
  • Alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol or i-propanol and mixtures of these with water and / or pyridine are particularly suitable.
  • the reaction temperature is usually -20 to 50 ° C and preferably 0 to 40 ° C and in particular 20 to 25 ° C.
  • the reaction mixture is preferably worked up, as described in the previous step, by means of extractive methods.
  • Scheme B illustrates - at least partially in the "transoid, cisoid” form or in the "transoid, cisoid” form
  • Example 8 48.4 g of solid sodium methyl t in 400 ml of DMF were stirred at 23 ° C. for 3 hours before 174 g of amide from Example 8 were added dropwise in 250 ml of DMF. The mixture was then stirred at 23 ° C. for 18 hours and worked up analogously to Example 6. 154 g of the title compound were obtained as a colorless solid which, according to NMR, GC and HPLC analysis, contained about 12% of the starting compound (Example 8).

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Alkenyl-substituierten Bis(oximether)derivaten der Formel (I), in der die Substituenten die folgende Bedeutung haben: R<1> unsubstituiertes C1-C4-Alkyl oder durch C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl oder Phenyl substituiertes Methyl; R<2>, R<4> unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl; R<3>, R<5> unabhängig voneinander Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl, Trifluormethyl oder Phenyl und X -C(=CHCH3)-COOCH3, -C(=CHOCH3)-COOCH3, -C(=NOCH3)-COOCH3, -C(=NOCH3)-CONHCH3 oder -N(OCH3)-COOCH3.

Description

Verfahren zur Herstellung von Alkenyl-substit ierten Bis (oximether) derivaten
Beschreibung
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Alkenyl-substituierten Bis (oximether) derivaten der Formel I,
in der die Substituenten die folgende Bedeutung haben:
R1 unsubstituiertes Cι-C4-Alkyl oder durch C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl oder Phenyl substituiertes Methyl;
R2,R4 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl;
R3,R5 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Cι-C4-Alkyl, Tri- f luormethyl oder Phenyl und
X -C(=CHCH3)-COOCH3, -C(=CHOCH3)-COOCH3, -C(=NOCH3) -COOCH3( -C(=NOCH3) -CONHCH3 oder -N(OCH3) -COOCH3.
Alkenyl-substituierte Bis (oximether) erivate der Formel I werden in der Literatur als interessante Pflanzenschutzwirkstoffe be- schrieben [vgl. WO-A 95/21153, WO-A 95/21154, WO-A 96/16030 und WO-A 97/03057] .
Wendet man die in diesen Schriften beschriebenen Herstellverfahren speziell für den Aufbau der Alkenyl-substituierte Bis(oxim- ether) derivate der Formel I an, so zeichnen sich folgende Schwierigkeiten ab.
Die in Schema 1 dargestellte Syntheseroute, in der die Komponente A der Seitenkette und die den Pharmakophor enthaltende Komponente B separat aufgebaut und erst am Ende zusammengefügt werden, scheitert an der schlechten Zugänglichkeit der Komponente A. Auf der in Schema A gezeigten Route beispielsweise ist A aufgrund der hohen Ringschlußtendenz der Vorprodukte nicht zugänglich (vgl. Tetrahedron Let. (1981) 2557).
Schema 1 :
A
WO-A 95/21153 WO-A 95/21154 WO-A 97/03057 WO-A 96/16030
Schema A:
Ferner wäre ein sukzessiver Aufbau der Seitenkette ausgehend von Baustein B denkbar, jedoch mit dem Nachteil, daß zahlreiche Syntheseschritte nacheinander durchlaufen werden müßten. Ein solches Verfahren läßt nur eine mäßige Gesamtausbeute erwarten und ist zudem äußerst langwierig.
Ziel der vorliegenden Erfindung war demnach ein wirtschaf liches Verfahren bereitzustellen, das Alkenyl-substituierte Bis (oxim- ether) derivate der Formel I in guter Ausbeute ausgehend von leicht zugänglichen Einsatzstoffen liefert.
Demnach wurde das eingangs erwähnte Verfahren gefunden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß ein Alkenylalkyl-Derivat der For- mel II, in der die Substituenten R1 bis R5 und X die vorgenannte Bedeutung besitzen, mit einer Base und/oder einem Isomerisierungskatalysa- tor umgelagert wird.
Verbindungen der Formel II sind vorteilhaft, wie in Schema 2 dargestellt, ausgehend von einem Bis (oxim) monoether der Formel IV und einem Benzylderivat der Formel III zugänglich.
Schema 2 :
IV III II
Für Verbindungen I mit Oximetheramid-Pharmakophor hat sich die in Schema 3 aufgezeigte Synthesestrategie zur Herstellung der Vorstufe Ilb als besonders vorteilhaft herausgestellt.
Schema 3
IV lila Ha
Ilb Durch Alkylierung von Verbindung IV mit Verbindung lila wird der Oximetherester Ha erhalten, der ins entsprechende Amid Ilb übergeführt werden kann. Im letzten Schritt wird die Doppelbindung isomerisiert und man erhält die Oximetheramide der Formel I.
Im folgenden wird das erfindungsgemäße Verfahren näher erläutert.
Die Isomerisierung kann in Gegenwart einer Base und/oder eines Isomerisierungskatalysators durchgeführt werden.
Als Basen eignen sich Metallhydride wie beispielsweise Natriumhydrid oder insbesondere Alkalialkoholate wie beispielsweise Kalium-tert. -butanolat und vorzugsweise Natrium- oder Kaliuminethylat.
Die Base wird in der Regel in Bezug auf die Ausgangsverbindung II in einem Molverhältnis von 1 bis 4 und vorzugsweise von 1 bis 2 eingesetzt .
Additiv oder alternativ zur Base kann auch ein Isomerisierungska - talysator eingesetzt werden.
Als Isomerisierungskatalysator eignet sich insbesondere metallisches Palladium oder auch Salze des Palladiums wie Palla- dium (II) chlorid oder Palladium (II) acetat.
Der Isomerisierungskatalysator wird üblicherweise in einer Konzentration von 0.1 bis 5 mol% eingesetzt.
Als Lösungsmittel können beispielsweise aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe wie Toluol, Xylol, Heptan, aliphatische oder cyclische Ether wie 1, 2-Dimethoxyethan, Tetrahydrofuran, Dioxan oder insbesondere polare aprotische Lösungsmittel wie Ace- tonitril, Dimethylsulfoxid, Sulfolan, Dimethylformamid oder Dirne - thylaceta id dienen.
Die Reaktionstemperatur beträgt im allgemeinen 20 bis 120°C und vorzugsweise 20 bis 40°C. Im Fall der Palladium katalysierten Reaktion kommen höhere Temperaturen von 20 bis 160°C und Vorzugs - weise von 80 bis 140°C zur Anwendung.
Ausgangsstoffe der Isomerisierungsreaktion sind Verbindungen der Formel II, die vorzugsweise, wie in Schema 2a dargestellt, auf dem Weg A) ausgehend von einem Bis (oxim) monoether der Formel IV und einem Benzylderivat der Formel III oder auf Weg B) ausgehend O 00/31023 von einem Oximether der Formel V und einem Hydroxylamin der Formel VI hergestellt werden.
Schema 2a:
V VI
Bei der Reaktion A) handelt es sich um eine nukleophile Substitu- tion, die unter den üblichen Reaktionsbedingungen durchgeführt werden kann. Unter den BenzylVerbindungen III sind Verbindungen zu verstehen, in denen X die in Anspruch 1 genannte Bedeutung besitzt und L1 für eine Abgangsgruppe wie Halogen, Acyloxy, Alkyl- sulfonyloxy oder Arylsulfonyloxy und insbesondere Chlor oder Brom steht. Die Substituenten R1 bis R5 der Bis (oxim) monoether der Formel IV sind wie in Anspruch 1 definiert.
Die Umsetzung erfolgt zweckmäßigerweise in einem inerten Lösungsmittel wie einem Ether, z.B. Tetrahydrofuran oder Dioxan oder ei- nem polar aprotischen Lösungsmittel, z.B. Aceton, Acetonitril, Dimethylsulfoxid, Sulfolan, Dimethylformamid, Dimethylacetamid.
Als Base wird in der Regel Natrium- oder Kaliumcarbonat, Natriumhydrid, Natriummethylat oder ein tertiäres Amin eingesetzt.
Die Reaktionstemperatur beträgt üblicherweise -20 bis 80°C.
Die Umsetzung kann auch im Zweiphasensystem (z.B. Dichlormethan/ Wasser) unter Zuhilfenahme eines geeigneten Phasentransferkataly- sators durchgeführt werden. Die Aufarbeitung der Reaktionsgemische kann beispielsweise auf extraktivem Wege erfolgen.
Die Benzylverbindungen der Formel III sind aus EP-A 348766; EP-A 363818 oder EP-A 624155 bekannt.
Ein vorteilhafter Weg zur Herstellung der Ausgangsstoffe IV und V ist in Schema 4 dargelegt.
Schema 4 :
b) f at
O
Stufe a) :
Die Stufe a) wird analog der in US 4,707,484 beschriebenen Ver- fahrensweise ausgeführt.
Als Lösungsmittel können Alkohole wie beispielsweise Methanol und insbesondere Wasser dienen. Unter Umständen kann es hilfreich sein, Lösungsvermittler wie beispielsweise Tenside oder Ethylen- glykol zuzusetzen.
Als Basen kommen insbesondere Natrium- und Kaliumhydroxid in Frage, die in der Regel äquimolar oder in einem bis zu lOfachen molaren Überschuß bezogen auf den Acetessigester B eingesetzt werden. Unter Nitrit ist beispielsweise ein Alkalimetallnitrit, insbesondere Natriumnitrit zu verstehen, das in der Regel äquimolar oder in einem Überschuß von bis zu 30 Mol% bezogen auf den Acetessige- ster B eingesetzt wird.
Die Reaktionstemperatur sollte im allgemeinen 40°C nicht übersteigen, da sonst unerwünschte Nebenreaktionen auftreten. In Wasser wird daher vorzugsweise bei -20 bis 40°C, insbesondere bei 0 bis 15°C gearbeitet.
Die Reaktionsmischung klart sich üblicherweise nach einer Zeit von 10 bis 48 Stunden auf. Nun wird mit einer Säure wie beispielsweise Salzsäure oder Schwefelsäure ein pH von 0 bis 5 und vorzugsweise von 1 bis 3 eingestellt.
Die Aufarbeitung erfolgt nach gängigen Methoden beispielsweise durch Extraktion. Zur Reinigung kann das Oxim beispielsweise mit Basen ins entsprechende Salz übergeführt und mit Säure wieder ausgefällt werden.
Der für die Reaktion verwendete Acetessigester B kann, wie in Tetrahedron 4633 (1985) beschrieben, hergestellt werden (s. Schema 5) .
Schema 5:
B
Die Alkenylalkyle der Formel A, wobei R2 bis R5 die in Anspruch 1 genannte Bedeutung besitzen und L1 für Halogen, Acyloxy, Alkylsul- fonyloxy oder Arylsulfonyloxy steht, sind bekannt oder lassen sich nach literaturbekannten Verfahren synthetisieren (Z. Org. Khim. (1997) 486; Bull. Chem. Soc. Jpn. (1980) 2586; J. Am. Chem. Soc. (1984) 2211; J. Am. Chem. Soc. (1960) 1886; DE-A 19 556 66; DE-A 33 173 56; EP-A 271212; Tetrahedron Let. (1986) 6027; Tetrahedron Let. (1994) 1371 sowie 2679; J. Fluorine Chem. (1997) 67; Helv. Chim. Acta (1951) 1514; Organomet. Chem. (1985) 395). Stufe b) :
Die Alkylierung erfolgt üblicherweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels. Unter anderem können aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe wie beispielsweise Toluol, Xylol, Heptan oder Cyclohexan, aliphatische oder cyclische Ether wie beispielsweise 1, 2-Dimethoxyethan, Tetrahydrofuran oder Dio- xan verwendet werden. Vorzugsweise werden polar aprotische Lösungsmittel eingesetzt: Ketone wie beispielsweise Aceton, Nitrile wie beispielsweise Acetonitril, Amide wie beispielsweise Dimethylformamid, Dirnethylacetamid oder N-Methylpyrrolidon oder Harnstoffe wie Tetramethylharnstoff.
Als Alkylierungsmittel wird üblicherweise ein Halogenid, Vorzugs - weise ein Chlorid oder Bromid, ein Sulfat, vorzugsweise Dimethyl - sulfat, ein Sulfonat, vorzugsweise ein Methansulfonat (Mesylat) oder ein Toluolsulfonat (Tosylat) verwendet werden.
Die Menge an Base bzw. Alkylierungsmittel liegt bezogen auf die Verbindung V vorzugsweise zwischen der ein- bis zweifachen äqui- molaren Menge.
In der Regel wird in Gegenwart einer anorganischen Base wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, Natrium- oder Kaliumcarbonat, Na- trium- oder Kaliumhydrogencarbonat oder eines Alkalialkoholats wie Natriummethanolat oder Kalium-tert . -butanolat gearbeitet.
Die Reaktionstemperatur liegt im allgemeinen zwischen 0°C und 50°C- vorzugsweise zwischen 0°C und 40oC und insbesondere bei Raum- temperatur.
Die Aufarbeitung kann beispielsweise auf extraktivem Weg erfolgen.
Zur Entfernung von Restmengen an Alkylierungsmittel kann es vorteilhaft sein, den Reaktionεansatz mit beispielsweise ammonialka- lischer Lösung zu waschen.
Stufe c) : Hydroxylamin wird entweder in Form eines Säureadditionssalzes oder als freie Base eingesetzt, wobei letztere durch Zugabe einer starken Base aus dem Salz freigesetzt werden kann.
Vorzugsweise werden die Säureadditionssalze des Hydroxylamins eingesetzt. Für die Herstellung der Säureadditionssalze eignen sich alle gängigen Säuren. Im folgenden seien lediglich einige beispielhaft aufgeführt: Carbonsäuren wie Essig- oder Propion- säure, Dicarbonsäuren wie Oxal- oder Bernsteinsäure, Mineralsäuren wie Phosphor- oder Kohlensäure und insbesondere Salzsäure oder Schwefelsäure.
Werden die Säureadditionssalze des Hydroxylamins eingesetzt, so ist es in der Regel von Vorteil eine Base zuzusetzen, um die bei der Reaktion freiwerdende Säure zu binden. In vielen Fällen hat sich ein pH von 3 bis 7 und insbesondere von 4 bis 6 für die Oxi - mierung als vorteilhaft herausgestellt. Außerhalb dieser pH-Be- reiche kann es zu Nebenreaktionen wie Ringschlußreaktionen kommen.
In der Regel werden 1 bis 2.5 Moläquivalente einer Base zugesetzt. Als Basen sind insbesondere Pyridine, Trialkylamine, Na- triumhydroxid, Natriumacetat und Natriummethylat geeignet. Bei der Verwendung von Natriumacetat wird üblicherweise noch Eisessig zugesetzt.
Natürlich kann umgekehrt auch das Hydroxylamin als freie Base eingesetzt werden und zur Einstellung des obenerwähnten pH-Bereichs eine der genannten Säuren verwendet werden.
Als Lösungsmittel können beispielsweise die in der vorhergehenden Stufe beschriebenen eingesetzt werden. Darüberhinaus kommen auch Carbonsäuren wie Essigsäure oder auch Wasser/Pyridin-Gemische in Frage. Insbesondere sind Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propa- nol oder i-Propanol und Mischungen von diesen mit Wasser und/oder Pyridin geeignet.
Die Reaktionstemperatur beträgt in der Regel -20 bis 50°C und vorzugsweise 0 bis 40°C und insbesondere 20 bis 25°C.
Die Aufarbeitung der Reaktionsmischung erfolgt vorzugsweise, wie in der vorangegangenen Stufe beschrieben, mittels extraktiver Me- thoden. Zur vollständigen Entfernung der Base kann es hilfreich sein, zuvor das Rohprodukt mit einer verdünnten wäßrigen Säure und anschließend mit Wasser zu waschen.
Der in Schema 2a aufgeführte Weg B) läßt sich analog der in J. Chem. Soc, Chem. Commun. 1986, S.903 beschriebenen Vorgehensweise durchführen. Die Herstellung der Oximether V ist vorstehend beschrieben; die Hydroxylamine der Formel VI sind aus EP-A 244786 bekannt oder können auf literaturbekannten Wegen hergestellt werden. Die vorstehenden Formeln wurden in der "transoid, trans- oid" -Schreibweise dargestellt. Im Festkörper und insbesondere in
Lösung liegen die Verbindungen - wie anhand der Verbindungen I in
Schema B verdeutlicht - zumindest teilweise in der "transoid, ci- soid"-Form vor bzw. stehen mit der "transoid, cisoid"-Form im
Gleichgewicht.
Schema B: mögliche Schreibweisen der Verbindungen I
transoid, transoid" "transoid, cisoid"
Herstellungsbeispiele
Herstellung der Vorprodukte IV und V
Beispiel 1
Herstellung von 5-Methyl-hex-5-en-2 , 3-dion-3-oxim
200 g 2-Acetyl-4-methyl-pent-4-en-säuremethylester (Herstellung: vgl. Tetrahedron (1985) 4633) in 2000 ml wäßriger 10%iger Kaliumhydroxid-Lösung wurden bei 10°C mit 85 g Natriumnitrit versetzt und 18 Stunden bei 23°C nachgerührt. Anschließend wurden unter Eiskühlung 1000 ml 10%iger Schwefelsäure so zugetropft, daß die Innentemperatur unter 10°C blieb. Danach rührte man solange bei 10°C nach, bis die C02-Entwicklung beendet war. Zur Aufarbeitung wurde mit Methyl-tert. -butylether extrahiert, die vereinigten organischen Phasen wurden mit 3 N Natronlauge extrahiert und die alkalischen Phasen mit 20%iger Schwefelsäure auf pH 1 gebracht. Anschließend wurde mit Methylenchlorid extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Es verblieben 142 g der Titelverbindung als gelbes Öl, welches beim Stehen kristallisierte.
iH-NMR (CDC13, ppm) δ = 4.8 (1H); 4.6 (1H) ; 3.3 (2H) ; 2.4 (3H) 1.8 (3H) . 11
Herstellung der Mono (oximether) V
Beispiel 2
Herstellung von 5-Methyl-hex-5-en-2 , 3-dion-3- (O-methyloxim)
141 g 5-Methyl-hex-5-en-2 , 3-dion- 3-oxim aus Beispiel 1 wurden in 750 ml Aceton gelöst und mit 165.6 g Kaliumcarbonat versetzt. Danach tropfte man 145 g Dimethylsulfat in 100 ml Aceton dazu und rührte 4 Stunden bei 23°C nach. Anschließend wurde das Lösungsmit - tel im Vakuum entfernt, der Rückstand in Methyl-tert . -butylether/ Wasser aufgenommen und die wäßrige Phase noch mehrmals mit Methyl-tert . -butylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 15%iger Ammoniak-Lösung sowie Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Es verblieben 141 g der Titelverbindung als gelbes Öl.
!H-NMR (CDC13, ppm) : δ = 4.77 (1H) ; 4.57 (1H); 4.0 (3H) ; 3.2 (2H) .
Beispiel 3 Herstellung von 5-Methyl-hex-5-en-2 , 3-dion-3- (O-ethyloxim)
285.7 g 5-Methyl-hex-5-en-2 , 3-dion 3-oxim aus Beispiel 1 wurden in 750 ml Aceton gelöst und mit 335.8 g Kaliumcarbonat versetzt. Danach tropfte man 362 g Diethylsulfat in 300 ml Aceton dazu und rührte 2 Stunden bei 23°C nach. Anschließend wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, der Rückstand in Methyl-tert. -butylether/ Wasser aufgenommen und die wäßrige Phase nochmal mit Methyl- tert . -butylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 15%iger Ammoniak-Lösung sowie Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Es verblieben 355.4 g der Titelverbindung als gelbes Öl.
!H-NMR (CDCI3, ppm): δ = 4.8 (1H) ; 4.6 (1H) ; 4.3 (2H) ; 3.2 (2H) ; 2.4 (3H) ; 1.7 (3H) ; 1.3 (3H) .
Herstellung der Bis (oxim) monoether IV
Beispiel 4
Herstellung von 5-Methyl-hex-5-en-2, 3-dion-3- (O-methyloxim) -2- oxim
Zu der Lösung von 140.6 g Hydroxylammoniumchlorid in 400 ml Wasser und 216.7 g Pyridin tropfte man 283.4 g 5-Methyl-hex-5-en- 2, 3-dion- 3- (O-methyloxim) in 800 ml Methanol und rührte 3 Stunden bei 23°C. Danach wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand auf Eiswasser gegeben. Anschließend wurde mit 20%iger Schwefelsäure ein pH-Wert von 1 eingestellt, das ausge- fallene Produkt abgesaugt, in Methyl-tert . -butylether aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde danach über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Es verblieben 266 g der Titelverbindung als farbloser Feststoff.
iH-NMR (CDC13, ppm): δ = 9.3 (1H); 4.8 (1H); 4.6 (1H); 4.0 (3H); 3.3 (2H) .
Beispiel 5
Herstellung von 5-Methyl-hex-5-en-2 , 3-dion-3- (O-ethyloxim) -2-oxim
211.3 g Hydroxylammoniumchlorid in 400 ml Wasser und 240 g Pyri- din wurden mit 342.4 g 5-Methyl-hex-5-en-2 , 3-dion-3- (O-ethyloxim) in 800 ml Methanol analog Beispiel 4 umgesetzt. Es wurden 305 g der Titelverbindung als gelblicher Feststoff erhalten.
1H-NMR (CDCI3, ppm): δ = 9.4 (1H) ; 4.8 (1H) ; 4.6 (1H) ; 4.2 (2H) ; 3.3 (2H); 2.1 (3H) ; 1.8 (3H); 1.3 (3H) .
Verbindungen der Formel II
Beispiel 6
Herstellung von 2-Methoxyimino-2- [2- (2-methoxyimino-l, 4-dimethyl- pent-4-enylidenaminooxymethyl) -phenyl] -N-methylacetamid
Zu 133.2 g 5-Methyl-hex-5-en-2 , 3-dion-3- (O-methyl-oxim) -2-oxim (Beispiel 4) in 150 ml DMF gab man 141 g einer 30%igen methanoli- sehen Natriummethylat-Lösung und rührte 30 min. bei 23°C nach. Anschließend tropfte man 246 g (2-Brommethyl-phenyl) -methoxyimino- essigsäure-methylester (Herstellung: s. EP-A 254426) in 400 ml DMF dazu (Temperaturanstieg bis auf 50 °C) und ließ eine Stunde bei 23°C nachrühren. Danach tropfte man 607 g 40%iger wäßriger Me- thylamin-Lösung zu, rührte 1 Stunde bei 23 °C nach und gab die Reaktionslösung auf Eiswasser/n-Pentan. Anschließend wurde eine Stunde nachgerührt, das Produkt abgesaugt, mit Wasser und wenig n-Pentan nachgewaschen und im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 216 g der Titelverbindung. iH-NMR ( CDCI 3 , ppm) : δ = 6 . 7 ( 1H ) ; 5 . 05 ( 2H) ; 4 . 7 ( 1H) ; 4 . 5 ( 1H) ; 4 . 0 ( 3H ) ; 3 . 95 ( 3H ) ; 3 . 3 ( 2H ) .
Beispiel 7 5 Herstellung von 3-Methoxy-2- [2- (2-methoxyimino-l , 4-dimethyl- pent-4-enylideneaminooxymethyl) -phenyl] -acrylsäuremethylester
Zu 11.5 g 5-Methyl-hex-5-en-2 , 3-dion-3- (O-methyl-oxim) -2-oxim 15 aus Beispiel 4 in 55 ml DMF gab man 112.2 g einer 30%igen methanolischen Natriummethylat-Lösung und rührte 30 min. bei 23°C nach. Anschließend tropfte man 21.3 g 2- (2-Brommethyl-phenyl) -3-me- thoxy-acrylsäure-methylester (Herstellung: s. EP-A 178826) in 400 ml DMF dazu (Temperaturanstieg bis auf 35°C) , ließ eine Stunde bei 20 23°C nachrühren und gab die Reaktionslösung auf Eiswasser/n-Pen- tan. Danach wurde eine Stunde nachgerührt, das Produkt abgesaugt, mit Wasser und wenig n-Pentan nachgewaschen und im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 16.7 g der Titelverbindung als gelblicher Feststoff . 25 iH-NMR (CDCI3, ppm): δ = 5.1 (2H) ; 4.7 (1H) ; 4.5 (1H); 3.9 (3H) ; 3.8 (3H) ; 3.7 (3H) ; 3.3 (2H) .
Beispiel 8 30 Herstellung von 2- [2- (2-Ethoxyimino-l, 4-dimethyl-pent-4-enyliden- aminooxymethyl) -phenyl] -2-methoxyimino-N-methylacetamid
Zu 100 g 5-Methyl-hex-5-en-2, 3-dion-3- (O-ethyl-oxim) -2-oxim aus 40 Beispiel 5 in 150 ml DMF gab man 97.8 g einer 30%igen methanolischen Natriummethylat-Lösung und rührte 30 min. bei 23°C. Anschließend tropfte man 171 g (2-Brommethyl-phenyl) methoxyimino- essigsäure-methylester (Herstellung: s. EP-A 254426) in 400 ml DMF dazu (Temperaturanstieg bis auf 50 °C) und ließ eine Stunde 45 bei 23°C nachrühren. Danach tropfte man 421 g 40%iger wäßriger Methylamin-Lösung, rührte 1 Stunde bei 23°C nach und gab die Reaktionslösung auf Eiswasser/n-Pentan. Anschließend wurde eine Stunde - nachgerührt, das Produkt abgesaugt, mit Wasser und wenig n-Pentan nachgewaschen und im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 196 g der Titelverbindung .
5 iH-NMR (CDC13, ppm): δ = 1.25 (3H) ; 1.7 (3H) ; 2.0 (3H) ; 2.85 (3H) ; 3.3 (2H) ; 4.0 (3H) ; 4.2 (2H) .
Verbindungen der Formel I (Isomerisierungsstufe)
10 Beispiel 9
Herstellung von 2-Methoxyimino-2- [2- (2-methoxyimino-l , 4-dimethyl- pent-3-enylidenaminooxymethyl) -phenyl] -N-methylacetamid
20 34.7 g festes Natriummethylat in 250 ml DMF wurden 3 Stunden bei 23°C gerührt, anschließend wurden 120 g Amid aus Beispiel 6 in 250 ml DMF zugetropft (Temperaturanstieg bis auf 30°C) . Anschließend rührte man 12 Stunden bei 23°C und arbeitete wie bei Beispiel 6 auf. Es wurden 108 g der Titelverbindung als farbloser Fest-
25 stoff erhalten, die laut NMR-, GC- und HPLC-Analytik ca. 10% der Ausgangsverbindung (Beispiel 6) enthielt.
1H-NMR (CDCI3, ppm): δ = 6.7 (1H) ; 5.7 (1H) ; 5.0 (2H) ; 3.9 (3H) 2.9 (3H) .
30
Beispiel 10
Herstellung von 3-Methoxy-2- [2- (2-methoxyimino-l , 4-dimethyl- pent-3-enylidenaminooxymethyl) -phenyl] -acrylsäuremethylester
40
Zu 16.7 g 3-Methoxy-2- [2- (2-methoxyimino-l, 4-dimethyl-pent-4-eny- lideneaminooxymethyl) -phenyl] -acrylsäuremethylester aus Beispiel 7 gab man 4.9 g festes Natriummethylat und rührte 1 Stunde bei 23°C. Die Aufarbeitung erfolgte analog Beispiel 6. Nach chromato- 45 graphischer Reinigung über Kieselgel mit Cyclohexan/Methyl-tert.- WO 00/31023 -, --. PCT EP
15
' butylether (9:1) erhielt man 7.1 g der Titelverbindung als farblosen Feststoff.
IR (cm-1): 1697, 1624, 1256, 1100, 860, 771 5 Schmp. : 48-52°C.
Beispiel 11
Herstellung von 2- [2- (2-Ethoxyimino-l, 4-dimethyl-pent-3-enyliden- aminooxymethyl) -phenyl] -2-methoxyimino-N-methylacetamid
48.4 g festes Natriummethyl t in 400 ml DMF wurden 3 Stunden bei 23°C nachgerührt, bevor man 174 g Amid aus Beispiel 8 in 250 ml DMF zutropfte. Anschließend rührte man 18 Stunden bei 23°C und ar- 0 beitete analog Beispiel 6 auf. Es wurden 154 g der Titelverbindung als farbloser Feststoff erhalten, der laut NMR-, GC- und HPLC-Analytik ca. 12% der Ausgangsverbindung (Beispiel 8) enthielt.
5 !H-NMR (CDC13, ppm): δ = 6.7 (1H); 5.7 (1H) ; 5.1 (2H) ; 4.2 (2H) ; 3.95 (3H) .
0
5
0
5

Claims

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von Alkenyl-substituierten Bis (oximether) derivaten der Formel I,
in der die Substituenten die folgende Bedeutung haben:
R1 unsubstituiertes Cα-C4-Alkyl oder durch C2-C -Alkenyl , C2-C4-Alkinyl oder Phenyl substituiertes Methyl;
R2,R4 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl;
R3,R5 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Cι-C4-Alkyl, Trifluormethyl oder Phenyl und
X -C(=CHCH3) -COOCH3, -C (=CHOCH3 ) -COOCH3 , -C (=NOCH3 ) -COOCH3 , -C(=NOCH3) -CONHCH3 oder
-N(OCH3)-COOCH3 ,
dadurch gekennzeichnet, daß ein Alkenylalkyl-Derivat der Formel II,
in der die Substituenten R1 bis R5 und X die vorgenannte Bedeutung besitzen, mit einer Base und/oder einem Isomerisierungskatalysator umgelagert wird.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das
Alkenylalkyl-Derivat der Formel II durch Umsetzung einer Ben- zylVerbindung der Formel III,
in der der Substituent X die in Anspruch 1 genannte Bedeutung besitzt und L1 für Halogen, Acyloxy, Alkylsulfonyloxy oder Arylsulfonyloxy steht, mit einem Bisoxim-monoether der Formel IV,
in der die Substituenten R1 bis R5 die in Anspruch 1 genannte Bedeutung besitzen, in einem inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Base hergestellt wird.
3. Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Alkenylalkyl-Derivat der Formel Ilb,
in der die Substituenten R1 bis R5 und X die in Anspruch 1 genannte Bedeutung besitzen, durch Umsetzung einer BenzylVerbindung der Formel lila,
in der L1 für Halogen, Acyloxy, Alkylsulfonyloxy oder Aryl - sulfonyloxy steht, mit einem wie in Anspruch 2 definierten Bisoxim-monoether IV zum Alkenylalkyl-Derivat der Formel Ha,
und anschließende Umsetzung von Ha mit Methylamin gewonnen wird.
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