EP1129337A1 - Anordnung und verfahren zur blutanalyse für die serodiagnostik - Google Patents

Anordnung und verfahren zur blutanalyse für die serodiagnostik

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EP1129337A1
EP1129337A1 EP99950590A EP99950590A EP1129337A1 EP 1129337 A1 EP1129337 A1 EP 1129337A1 EP 99950590 A EP99950590 A EP 99950590A EP 99950590 A EP99950590 A EP 99950590A EP 1129337 A1 EP1129337 A1 EP 1129337A1
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EP
European Patent Office
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image
color
cavity
image data
assigned
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP99950590A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Hermann Leistner
Bertram HÖLLIG
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Stratec Biomedical Systems AG
Original Assignee
Stratec Biomedical Systems AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Stratec Biomedical Systems AG filed Critical Stratec Biomedical Systems AG
Publication of EP1129337A1 publication Critical patent/EP1129337A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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Classifications

    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N21/00—Investigating or analysing materials by the use of optical means, i.e. using sub-millimetre waves, infrared, visible or ultraviolet light
    • G01N21/75—Systems in which material is subjected to a chemical reaction, the progress or the result of the reaction being investigated
    • G01N21/77—Systems in which material is subjected to a chemical reaction, the progress or the result of the reaction being investigated by observing the effect on a chemical indicator
    • G01N21/82—Systems in which material is subjected to a chemical reaction, the progress or the result of the reaction being investigated by observing the effect on a chemical indicator producing a precipitate or turbidity
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N21/00—Investigating or analysing materials by the use of optical means, i.e. using sub-millimetre waves, infrared, visible or ultraviolet light
    • G01N21/75—Systems in which material is subjected to a chemical reaction, the progress or the result of the reaction being investigated
    • G01N21/77—Systems in which material is subjected to a chemical reaction, the progress or the result of the reaction being investigated by observing the effect on a chemical indicator
    • G01N21/82—Systems in which material is subjected to a chemical reaction, the progress or the result of the reaction being investigated by observing the effect on a chemical indicator producing a precipitate or turbidity
    • G01N2021/825—Agglutination

Definitions

  • the invention relates to an arrangement and a method for blood analysis for the. Serodiagnostics, especially for the acquisition, evaluation and reproduction of image data in blood group serology.
  • the object of the invention is to provide an arrangement and a method for test evaluation in serodiagnostics, with which preferably precise test results can be determined reliably, preferably automatically, in an economical and repeatable manner.
  • the analysis arrangement accordingly comprises: a sample carrier which has at least one cavity for receiving blood samples and detection reagents and is preferably designed as a microtiter plate or microtiter strip, a light source for illuminating the cavity to be examined, a color image pickup for two-dimensional scanning of the cavity to be examined and color-selective generation of image signals,
  • an image processing device which processes the image data for reproducing and / or evaluating the image data, in particular for classifying reaction patterns of the blood sample formed in the cavity.
  • test evaluation to be carried out and documented automatically at any time according to defined criteria using a true-to-color and unadulterated image of the cavities to be examined.
  • different color gradations in the reaction patterns which might not be distinguishable in the case of a mere black-and-white recording, can be identified to avoid incorrect assessments.
  • the arrangement enables blood tests to be carried out in a rational and extremely reliable manner.
  • the image processing device has a video controller and a color screen unit for preferably enlarged color image reproduction of the image data.
  • a classic visual assessment can thus be carried out in parallel or in addition by a specialist, the image being able to be displayed in multiples of the original size.
  • the image processing device is advantageously equipped with a storage medium for storing the image data in association with patient data in order to document the test results and to make them comprehensible at any time.
  • the image processing device has an image processor coupled to an image memory.
  • the required color sensitivity and resolution can be achieved in that the color image sensor is formed by a video camera which has a semiconductor image sensor, in particular a CCD image sensor, and operates in three basic color levels. With regard to an increase in the resolution, it is also advantageous if the color image sensor has an imaging optical system that can be focused on the cavity to be examined.
  • sample processing is simplified by a positioning device for the sequential positioning of a plurality of cavities of the sample carrier in a measuring position.
  • the light source is formed by a voltage-stabilized electrical white light source and, if appropriate, a diffuser arranged downstream of the white light source.
  • a further improvement is achieved by a gray filter that can be connected upstream of the color image sensor for intermittent calibration of the homogeneity and intensity of the light source.
  • the color image sensor is an im ultraviolet and infrared wavelength range blocking and in the visible range transparent measuring light filter is arranged.
  • patient data which can be scanned by means of the color image pickup are preferably applied as a bar code to the sample carrier.
  • a cavity of a sample carrier designed to hold blood samples and test reagents is positioned in a measuring position, the cavity in the measuring position is illuminated and scanned two-dimensionally by means of a color image sensor with color-selective generation of analog image signals,
  • the image signals are assigned in pixels and digitally divided into basic colors
  • the image data are reproduced and / or evaluated by means of an image processing device, in particular for classifying reaction patterns formed in the cavity.
  • the image data can optionally be displayed on a display unit as a preferably enlarged color image of the detected cavity in connection with evaluation results. It is also provided that the image data can be stored on a storage device in association with patient data.
  • the pixels are assigned a characteristic value for area segmentation of the reaction patterns in accordance with the color components of the assigned image data or a color tone derived therefrom.
  • An objective test evaluation is achieved in that coherent pixel areas with corresponding characteristic values are determined, that area features of the pixel areas such as diameter, center of gravity, area content and compactness are determined and that the reaction pattern is classified by comparing the area features with empirical default values.
  • a further simplification in image processing and evaluation is achieved by assigning binary characteristic values to the pixels for generating color-specific black and white images.
  • clumped erythrocytes appear as dark red sediment, while in a solid phase test, an erythrocyte sediment is obtained in reverse as an expression of a negative reaction. It is therefore particularly advantageous for the highly sensitive detection and separation of such reaction characteristics to be uniformly assigned a binary characteristic value with a color tone in the red-black area. Further test-relevant statements can be obtained from the fact that with an agglomerate tination or solid phase test, the pixels are uniformly assigned a binary characteristic value with a hue in the yellow-brown area.
  • a gray value is determined for each pixel in accordance with the color components of the assigned image data or a color tone derived therefrom.
  • a preferred evaluation option then provides that the frequency of the individual gray values of the gray value image normalized to the total number of pixels is determined as a gray value distribution curve and that parameters for classifying a reaction pattern of the blood sample located in the cavity are derived from the gray value distribution curve .
  • a further embodiment of the method provides that a gray-value curve is determined as a function of the pixel position from the gray-scale image for at least one linear pixel sequence, and that a reaction pattern is classified from parameters of the gray-value curve by comparison with predetermined threshold values.
  • FIG. 1 shows a block diagram of an arrangement for blood analysis in blood group serology
  • FIG. 3 shows an enlarged representation of the central cavity according to FIG. 2 with differently shaped and color-distinguishable reaction areas;
  • FIG. 4 shows a simplified representation of a gray-scale image of an agglutination test in a cavity
  • FIG. 5 shows a histogram of the gray scale image according to FIG. 4;
  • FIG. 6 shows a gray value image of a cavity corresponding to FIG. 4 to illustrate a linear image evaluation
  • FIG. 7 shows the gray value curve of the image data along the dashed scan line in FIG. 6.
  • the arrangement for serodiagnostic blood analysis shown symbolically in FIG. 1 enables detection, Storage, playback and evaluation of image data from blood tests on blood samples.
  • Samples which have at least one blood ingredient such as blood plasma, blood serum or cellular elements are regarded as blood samples.
  • the arrangement essentially consists of a color image pickup 10 for the two-dimensional scanning of the sample vessels or cavities 12 of a sample carrier 14 designed as a microtiter strip or microtiter plate and a digital image processing device 16 for determining reaction patterns of the blood samples 18 presented in the cavities 12 together with test reagents.
  • the sample carrier 14 can be positioned in a measuring chamber 20 by means of a positioning device 22, so that one of the cavities 12 is arranged in a measuring position.
  • a light source 24 is used, which comprises a high-frequency white light source 28 voltage-stabilized by means of a stabilizer circuit 26 and a scatter plate 30 arranged between the white light source and the cavity.
  • the color image pickup 10 is formed by a video camera 32 which has a CCD image sensor 34 operating in the three basic color levels red, green, blue (R, G, B).
  • Imaging optics 36 are arranged in front of the CCD image sensor 34 and enable the sensor surface to be focused on the facing inner wall of the cavity 12 in the measuring position.
  • An interchangeable lens 40 which can be actuated by means of an actuator 38, serves to interpose various optical elements in the beam path Bring cavity 12 and color image pickup 10.
  • a measuring light filter 42 of the exchangeable optics 40 transmits the measuring light emanating from the cavity 12 in the visible wavelength range and blocks in the UV and IR ranges.
  • a gray filter 44 enables calibration of the light source 24 by means of blank image recordings, on the basis of which the homogeneity and intensity of the illumination can be checked.
  • a concave lens 46 is provided to focus the color image pickup 10 on the surface of the sample carrier 14 in order to scan a bar code marking applied there for sample and subject identification.
  • the analog RGB image signals supplied by the color image sensor 10 can be converted in an analog / digital converter 50 into image data or pixels assigned to digital image data.
  • the captured cavity 12 is mapped onto a two-dimensional pixel matrix, three image data being assigned to each pixel as RGB values.
  • these RGB values can be converted into a so-called HSI color model, in which pixel-by-pixel values for the hue (H), the saturation (S) and the brightness (I) are available.
  • This digital image data can be further processed in an image processor 52 coupled to a RAM image memory and, if necessary, displayed on a monitor 56 as a true-to-original, preferably enlarged color image via a video controller 54 or on a permanent memory 58 in association with patient data, preferably in a database format lay down.
  • FIG. 2 shows a microtiter strip 14 which is coated on the walls 60 of its cavities 12 with a reactive solid phase layer made of immobilized erythrocytes with selected antigenic patterns. Antibodies from sera or plasmas can be bound to these erythrocytes.
  • An erythrocyte double layer or a cell lawn 62 is formed when sufficient amounts of erythrocytic antibodies are present in the sample to be examined. Accordingly, a 4-fold positive reaction is shown in the left cavity in FIG. 2, while a weaker positive reaction pattern (++) is shown in the middle cavity. Negative results (-) can be seen on the buttons of unbound cells which collect by centrifugation as erythrocyte sediment 64 in the center of a cavity 12 (FIG. 2, right).
  • reaction patterns can be mathematically analyzed using the image data obtained using different methods.
  • An overall result is derived from the results of the individual methods, whereby their different restrictions and inaccuracies can be taken into account by appropriate mathematical weighting.
  • a first evaluation method makes direct use of the color information contained in the image data in order to be able to extract evaluation features from test-specific areas of the reaction pattern.
  • surface features such as diameter, center of gravity, surface area and compactness can be determined, on the basis of which the reaction pattern in the cavity is classified by comparison with empirically determined default values.
  • color-specific black and white images can be generated by assigning binary parameters.
  • a first black-and-white image is obtained by assigning a characteristic value "black” to the pixels of the cell lawn 62 on account of their color tone in the yellow-brown area, and a characteristic value "white” to the remaining pixels.
  • the sediment area 64 the pixels of which have a hue lying in the red-black area, is shown separately as a second black and white image data set. Then, based on the mean size of the black area in the first image and at the same time a pronounced black area in the second image, a 2-fold positive reaction (++) can be concluded.
  • Further evaluation methods are based on an indirect gray value analysis of the reaction patterns. For this purpose, a gray value is determined from the color components of the image data or their color tone to produce a gray value image.
  • a two-dimensional evaluation then provides that the frequency of the individual gray values normalized to the total number of pixels is used as a gray value distribution curve is determined, and that extreme values and integral values of curve sections for the classification of a reaction pattern are determined.
  • FIG. 4 a simplified gray value image of an agglutination test is shown in FIG. 4, in which erythrocytes adhered to one another have formed a compact agglutinate 66.
  • the dashed boundary line 68 encloses an evaluation area whose gray value distribution is shown as a gray value distribution curve or histogram 70 in FIG. 5.
  • Curve 70 has two clearly distinguishable peak areas 72, 74, which are separated by a local minimum at gray value 45, area 72 being assigned to the light image background and area 74 to dark cell clumps.
  • the calculation of the cumulative frequency or the curve integral below the single minimum found enables an empirical classification of the reaction picture into a 4-fold positive class in the given case.
  • various characteristics of curve 70 can be used for classification, in particular the number of local minima, the number of iterative search steps until a minimum is first found, the cumulative frequencies below a first and possibly a second minimum and the cumulative frequency in a range by the absolute maximum, the latter as a measure of the uniformity of the background.
  • a minimum value is determined for the gray value distribution curve and a first characteristic value is assigned to the pixels with gray values above the threshold value and a second characteristic value is assigned to the pixels with gray values below the threshold value.
  • a further evaluation or classification option results from a line-related analysis of the gray value image.
  • a gray value curve 78 is generated from the gray value image, as is shown in FIG. 7 depending on the pixel position. Characteristics of curve 78 are determined as evaluation criteria. For this purpose, the maximum and minimum gray values are determined in a first step and provided with a percentage discount or surcharge. The intersection points 80, 80 ', 82, 82' with the curve 78 are searched for the resulting gray value levels. The gradients GRAD at points 80, 82 and 80 ', 82' and the intersection of the straight lines defined by these pairs of points are then calculated as parameters.

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Abstract

Die Erfindung betrifft eine Anordnung und ein Verfahren zur Blutanalyse für die Serodiagnostik. Zur objektiven und zuverlässigen Testdurchführung und -auswertung wird folgende Merkmalskombination vorgeschlagen: ein mindestens eine Kavität (12) zur Aufnahme von Blutproben (18) sowie Nachweisreagenzien aufweisender Probenträger (14), eine Lichtquelle (24) zur Beleuchtung der zu untersuchenden Kavität (12), ein Farbbildaufnehmer (10) zur zweidimensionalen Abtastung der zu untersuchenden Kavität (12) und farbselektiven Erzeugung von Bildsignalen, ein Analog/Digital-Wandler (50) zur Umsetzung der Bildsignale in Bildpunkten zugeordnete und bildpunktweise in Grundfarben aufgeteilte digitale Bilddaten, eine die Bilddaten verarbeitende Bildverarbeitungseinrichtung (16) zur Wiedergabe und/oder Klassifizierung von in der Kavität (12) ausgebildeten Reaktionsmustern der Blutprobe (18).

Description

Anordnung und Verfahren zur Blutanalyse für die Serodiagnostik
Beschreibung
Die Erfindung betrifft eine Anordnung und ein Verfahren zur Blutanalyse für die . Serodiagnostik, insbesondere zur Erfassung, Auswertung und Wiedergabe von Bilddaten in der Blutgruppenserologie .
In der Serodiagnostik bzw. Blutgruppenserologie werden zur Blutgruppenbestimmung oder auch zur in vitro Diagnose von Infektionskrankheiten spezifische, auf Antigen- Antikδrper-Reaktionen beruhende Nachweisreaktionen in den Probensubstanzen ausgelöst und deren Erscheinungsform beurteilt. So werden beispielsweise bei Hämagglutination- stests Erythrozyten in Blutproben über membranständige oder in anderer Weise fixierte Antigene spezifisch verklumpt und die Agglutinationsmuster der präzipitierten Komplexe nach einem von negativ (keine Agglutination) bis vierfach positiv (starke Agglutination) abgestuften Bewertungssystem halbquantitativ bewertet . Alternativ wurden auch sogenannte Festphasen-Methoden zur Suche und Identifizierung von erythrozytären Antikörpern sowie zur Kreuzprobe vorgeschlagen, bei denen sich positive Reaktionen als Schicht gebundener Erythrozyten an speziell präparierten Festphasen darstellen.
In diesem Zusammenhang ist es bekannt, die Testsubstanzen in den Kavitäten bzw. Näpfchen von Mikrotiterplatten vorzulegen und die Reaktionsmuster mit bloßem Auge visuell zu beurteilen. Als nachteilig wird angesehen, daß diese subjektive Art der Bestimmung vor allem bei Übergangsphasen zu Fehlbeurteilungen führen kann, die unter Umständen schwerwiegende Konsequenzen beispielsweise bei Unverträg- lichkeit von Bluttransfusionen nach sich ziehen. Neben Erfahrung und Sachkenntnis erfordert die visuelle Beobachtung vor allem bei Reihenanalysen einen hohen Zeitaufwand. Hinzu kommt, daß die Reaktionsabläufe nur in einem eng begrenzten Zeitfenster eine visuelle Auswertung er- lauben.
Ausgehend hiervon liegt der Erfindung die Aufgabe zugrunde, eine Anordnung und ein Verfahren zur TeStauswertung in der Serodiagnostik anzugeben, womit sich in ökonomi- scher und wiederholbarer Weise vorzugsweise automatisch präzise Testresultate zuverlässig ermitteln lassen.
Zur Lösung dieser Aufgabe werden die in den unabhängigen Patentansprüchen 1 bzw. 13 angegebenen Merkmalskombina- tionen vorgeschlagen. Vorteilhafte Ausgestaltungen und Weiterbildungen der Erfindung ergeben sich aus den abhängigen Ansprüchen.
Die erfindungsgemäße Analyseanordnung umfaßt demnach: - einen mindestens eine Kavität zur Aufnahme von Blutproben sowie Nachweisreagenzien aufweisenden, vorzugsweise als Mikrotiterplatte oder Mikrotiterstreifen ausgebildeten Probenträger, - eine Lichtquelle zur Beleuchtung der zu untersuchenden Kavität, - einen Farbbildaufnehmer zur zweidimensionalen Abtastung der zu untersuchenden Kavität und farbselektiven Erzeugung von Bildsignalen,
- einen Analog/Digital-Wandler zur Umsetzung der Bildsi- gnale in Bildpunkten zugeordnete und bildpunktweise in
Grundfarben aufgeteilte digitale Bilddaten, und
- eine die Bilddaten verarbeitende Bildverarbeitungseinrichtung zur Wiedergabe und/oder Auswertung der Bilddaten insbesondere zur Klassifizierung von in der Kavität ausgebildeten Reaktionsmustern der Blutprobe.
Damit ist es möglich, die Testbewertung anhand eines farbgetreuen und unverfälschten Abbildes der zu untersuchenden Kavitäten zu beliebigen Zeitpunkten nach definierten Kriterien maschinell durchzuführen und zu doku- mentieren. Insbesondere können unterschiedliche Farbabstufungen in den Reaktionsmustern, die bei einer bloßen Schwarzweißaufnahme eventuell nicht unterscheidbar wären, zur Vermeidung von Fehlbeurteilungen erkannt werden. Die Anordnung ermöglicht es, auf rationelle und äußerst zu- verlässige Weise Bluttests durchzuführen.
Gemäß einer besonders vorteilhaften Ausgestaltung der Erfindung weist die Bildverarbeitungseinrichtung einen Videocontroller und eine Farbbildschirmeinheit zur Vorzugs- weise vergrößerten Farbbildwiedergabe der Bilddaten auf. Damit kann parallel oder ergänzend eine klassische visuelle Befundung durch eine Fachperson vorgenommen werden, wobei das Bild mit einem Vielfachen der Originalgröße darstellbar ist. Vorteilhafterweise ist die Bildverarbeitungseinrichtung mit einem Speichermedium zur Speicherung der Bilddaten in Zuordnung zu Patientendaten ausgestattet, um die Testergebnisse zu dokumentieren und jederzeit nachvollziehbar zu machen.
Für eine hohe Verarbeitungsgeschwindigkeit ist es günstig, wenn die Bildverarbeitungseinrichtung einen mit einem Bildspeicher gekoppelten Bildprozessor aufweist.
Die erforderliche Farbempfindlichkeit und Auflösung kann dadurch erreicht werden, daß der Farbbildaufnehmer durch eine einen Halbleiter-Bildsensor, insbesondere einen CCD- Bildsensor aufweisende, in drei Grundfarbstufen arbeiten- de Videokamera gebildet ist. Weiter ist es im Hinblick auf eine Steigerung der Auflösung vorteilhaft, wenn der Farbbildaufnehmer eine auf die zu untersuchende Kavität fokussierbare Abbildungsoptik aufweist. In diesem Zusammenhang wird die Probenverarbeitung durch eine Positio- niervorrichtung zur sequentiellen Positionierung einer Mehrzahl von Kavitäten des Probenträgers in einer Meßposition vereinfacht.
Um Bildfehler zu vermeiden, ist es von Vorteil, wenn die Lichtquelle durch eine spannungsstabilisierte elektrische Weißlichtquelle und gegebenenfalls einen der Weißlicht- quelle nachgeordneten Diffusor gebildet ist. Eine weitere Verbesserung wird durch ein dem Farbbildaufnehmer vor- schaltbares Graufilter zur intermittierenden Kalibrierung der Homogenität und Intensität der Lichtquelle erzielt. Günstig ist es auch, wenn dem Farbbildaufnehmer ein im ultravioletten und infraroten Wellenlängenbereich sperrendes und im sichtbaren Bereich durchlässiges Meßlichtfilter vorgeordnet ist.
Zur Vereinfachung der automatischen Dokumentation der Analysedaten ist es vorgesehen, daß auf dem Probenträger mittels des Farbbildaufnehmers abtastbare Patientendaten vorzugsweise als Strichcode aufgebracht sind.
In verfahrensmäßiger Hinsicht wird die eingangs genannte Aufgabe durch folgende Verfahrensschritte gelöst:
- eine zur Aufnahme von Blutproben sowie Testreagenzien ausgebildete Kavität eines Probenträgers wird in einer Meßposition positioniert, - die in der Meßposition befindliche Kavität wird beleuchtet und mittels eines Farbbildaufnehmers unter farbselektiver Erzeugung von analogen Bildsignalen zweidimensional abgetastet,
- die Bildsignale werden in Bildpunkten zugeordnete und bildpunktweise in Grundfarben aufgeteilte digitale
Bilddaten umgesetzt,
- die Bilddaten werden mittels einer Bildverarbeitungseinrichtung insbesondere zur Klassifizierung von in der Kavität ausgebildeten Reaktionsmustern wiedergegeben und/oder ausgewertet.
Alternativ oder ergänzend zu der automatischen Auswertung können die Bilddaten auf einer Anzeigeeinheit als vorzugsweise vergrößertes Farbbild der erfaßten Kavität ge- gebenenfalls in Verbindung mit Auswerteergebnissen dargestellt werden. Weiter ist es vorgesehen, daß die Bildda- ten auf einem Speichermittel in Zuordnung zu Patientendaten abgespeichert werden.
Um eine reaktionsspezische Differenzierung zu ermδgli- chen, wird vorgeschlagen, daß den Bildpunkten nach Maßgabe der Farbanteile der zugeordneten Bilddaten oder eines daraus abgeleiteten Farbtones ein Kennwert zur Bereichs- Segmentierung der Reaktionsmuster zugeordnet wird. Dabei wird eine objektive Testauswertung dadurch erreicht, daß zusammenhängende Bildpunktbereiche mit übereinstimmenden Kennwerten ermittelt werden, daß Flächenmerkmale der Bildpunktbereiche wie Durchmesser, Schwerpunkt, Flächeninhalt und Kompaktheit bestimmt werden, und daß das Reaktionsmuster durch Vergleich der Flächenmerkmale mit empi- rischen Vorgabewerten klassifiziert wird.
Eine weitere Vereinfachung in der Bildverarbeitung und Auswertung wird dadurch erzielt, daß den Bildpunkten zur Erzeugung farbspezifischer Schwarzweißbilder binäre Kenn- werte zugeordnet werden.
Bei einem Agglutinationstest erscheinen miteinander verklumpte Erythrozyten als dunkelrotes Sediment, während bei einem Festphasentest in umgekehrter Weise ein Erythrozytensediment als Ausdruck einer negativen Reaktion erhalten wird. Um diese Zur hochsensiblen Erkennung und Trennung solcher Reaktionsmerkmale ist es daher von besonderem Vorteil, den Bildpunkten mit einem im rotschwarzen Bereich liegenden Farbton einheitlich ein binä- rer Kennwert zugeordnet wird. Weitere testrelevante Aussagen lassen sich dadurch gewinnen, daß bei einem Agglu- tinations- oder Festphasentest den Bildpunkten mit einem im gelb-braunen Bereich liegenden Farbton einheitlich ein binärer Kennwert zugeordnet wird.
Um ein Grauwertbild der zu messenden Kavität mit möglichst eindeutig definierten Graustufen zu erhalten, ist es von Vorteil, wenn für jeden Bildpunkt nach Maßgabe der Farbanteile der zugeordneten Bilddaten oder eines daraus abgeleiteten Farbtones ein Grauwert ermittelt wird. Eine bevorzugte Auswertemδglichkeit sieht dann vor, daß die auf die Gesamtzahl der Bildpunkte normierte Häufigkeit der einzelnen Grauwerte des Grauwertbildes als Grauwert- verteilungskurve bestimmt wird, und daß aus der Grauwert- Verteilungskurve Kenngrößen zur Klassifizierung eines Re- aktionsmusters der in der Kavität befindlichen Blutprobe abgeleitet werden. Dies kann vorteilhaft dadurch geschehen, daß aus einem Minimum der Grauwertverteilungskurve ein Schwellenwert bestimmt wird, und daß den Bildpunkten mit Grauwerten oberhalb des Schwellenwertes ein erster Kennwert und den Bildpunkten mit Grauwerten unterhalb des Schwellenwertes ein zweiter Kennwert zur Bereichssegmentierung des Reaktionsmusters zugeordnet wird.
Eine weitere verfahrensmäßige Ausgestaltung sieht vor, daß aus dem Grauwertbild für mindestens eine lineare Bildpunktfolge eine GrauwertVerlaufskurve in Abhängigkeit von der Bildpunktposition ermittelt wird, und daß aus Kenngrößen der Grauwertverlaufskurve durch Vergleich mit vorgegebenen Schwellenwerten ein Reaktionsmuster klassi- fiziert wird. Im folgenden wird die Erfindung anhand eines in der Zeichnung in schematischer Weise dargestellten Ausführungsbeispiels näher erläutert . Es zeigen
Fig. 1 ein Blockschaltbild einer Anordnung zur Blutanalyse in der Blutgruppenserologie;
Fig. 2 einen Mikrotiterstreifen mit mehreren Kavitäten und darin vorliegende Festphasentests mit unter- schiedlich ausgebildeten Reaktionsmustern in einer abgebrochenen Draufsicht;
Fig. 3 eine vergrößerte Darstellung der mittleren Kavität nach Fig. 2 mit unterschiedlich ausgeprägten und farblich unterscheidbaren Reaktionsbereichen;
Fig. 4 eine vereinfachte Darstellung eines Grauwertbildes eines Agglutinationstests in einer Kavität;
Fig. 5 ein Histrogramm des Grauwertbildes nach Fig. 4;
Fig. 6 ein Grauwertbild einer Kavität entsprechend Fig. 4 zur Veranschaulichung einer linienhaften Bild- auswertung; und
Fig. 7 den Grauwertverlauf der Bilddaten entlang der gestrichelten Scanlinie in Fig. 6.
Die in Fig. 1 symbolhaft dargestellte Anordnung zur serodiagnostischen Blutanalyse ermöglicht die Erfassung, Speicherung, Wiedergabe und Auswertung von Bilddaten von Bluttests an Blutproben. Als Blutproben werden dabei Proben angesehen, welche mindestens einen Blutinhaltsstoff wie Blutplasma, Blutserum oder zelluläre Elemente aufwei- sen. Die Anordnung besteht im wesentlichen aus einem Farbbildaufnehmer 10 zur zweidimensionalen Abtastung der Probengefäße beziehungsweise Kavitäten 12 eines als Mi- krotiterstreifen oder Mikrotiterplatte ausgebildeten Probenträgers 14 sowie einer digitalen Bildverarbeitungsein- richtung 16 zur Bestimmung von Reaktionsmustern der in den Kavitäten 12 zusammen mit Testreagenzien vorgelegten Blutproben 18.
Der Probenträger 14 läßt sich in einer Meßkammer 20 mit- tels einer Positioniervorrichtung 22 positionieren, so daß jeweils eine der Kavitäten 12 in einer Meßposition angeordnet ist. Zur Beleuchtung der zu messenden Kavität 12 dient eine Lichtquelle 24, die eine mittels Stabilisatorschaltung 26 spannungsstabilisierte hochfrequente Weißlichtquelle 28 und eine zwischen der Weißlichtquelle und der Kavität angeordnete Streuplatte 30 umfaßt.
Der Farbbildaufnehmer 10 ist durch eine Videokamera 32 gebildet, die einen in den drei Grundfarbstufen Rot, Grün, Blau (R,G,B) arbeitenden CCD-Bildsensor 34 aufweist. Dem CCD-Bildsensor 34 ist eine Abbildungsoptik 36 vorgeordnet, die eine Fokussierung der Sensorfläche auf die zugewandte Innenwandung der in der Meßposition befindlichen Kavität 12 ermöglicht. Eine mittels Stell- antrieb 38 betätigbare Wechseloptik 40 dient dazu, verschiedene optische Elemente in den Strahlengang zwischen Kavität 12 und Farbbildaufnehmer 10 zu bringen. Ein Meßlichtfilter 42 der Wechseloptik 40 transmittiert das von der Kavität 12 ausgehende Meßlicht im sichtbaren Wellenlängenbereich und sperrt im UV- und IR-Bereich. Ein Grau- filter 44 ermöglicht eine Kalibrierung der Lichtquelle 24 durch Leerbildaufnahmen, anhand derer die Homogenität und Intensität der Beleuchtung überprüft werden kann. Eine Konkavlinse 46 ist dazu vorgesehen, den Farbbildaufnehmer 10 auf die Oberfläche des Probenträgers 14 zu fokussie- ren, um eine dort aufgebrachte Strichcode-Markierung zur Proben- und Probandenidentifizierung abzutasten.
Die von dem Farbbildaufnehmer 10 gelieferten analogen RGB-Bildsignale lassen sich in einem Analog/Digital- Wandler 50 in Bildpunkten bzw. Pixeln zugeordnete digitale Bilddaten umsetzen. Die erfaßte Kavität 12 wird dabei auf eine zweidimensionale Bildpunktmatrix abgebildet, wobei jedem Bildpunkt drei Bilddaten als RGB-Werte zugeordnet sind. Alternativ können diese RGB-Werte in ein soge- nanntes HSI-Farbmodell konvertiert werden, in welchem pixelweise aufgeteilte Werte für den Farbton (H) , die Sättigung (S) und die Helligkeit (I) vorliegen. Diese digitalen Bilddaten lassen sich in einem mit einem RAM- Bildspeicher gekoppelten Bildprozessor 52 weiterverarbei- ten und gegebenenfalls über einen Videocontroller 54 auf einem Monitor 56 als originalgetreues, vorzugsweise vergrößertes Farbbild darstellen oder auf einem Permanent- Speicher 58 in Zuordnung zu Patientendaten vorzugsweise in einem Datenbankformat ablegen. Fig. 2 zeigt einen Mikrotiterstreifen 14, welcher an den Wandungen 60 seiner Kavitäten 12 mit einer reaktiven Festphasen-Schicht aus immobilisierten Erythrozyten mit ausgewählten antigenen Mustern beschichtet ist. An diese Erythrozyten können Antikörper aus Seren oder Plasmen gebunden werden. Dabei kommt es zur Ausbildung einer Erythrozyten-Doppelschicht bzw. eines Zellrasens 62, wenn in der zu untersuchenden Probe ausreichende Mengen erythrozytärer Antikörper vorliegen. Entsprechend ist in der linken Kavität in Fig. 2 eine 4-fach positive Reaktion dargestellt, während in der mittleren Kavität eine schwächeres positives Reaktionsmuster (++) abgebildet ist. Negative Ergebnisse (-) sind an Knöpfchen nicht gebundener Zellen erkennbar, die sich durch Zentrifugieren als Erythrozytensediment 64 im Zentrum einer Kavität 12 sammeln (Fig. 2 rechts) .
Die Reaktionsmuster lassen sich anhand der gewonnenen Bilddaten mit unterschiedlichen Methoden rechnerisch ana- lysieren. Dabei wird ein Gesamtergebnis aus den Resultaten der Einzelmethoden abgeleitet, wobei deren unterschiedlichen Einschränkungen und Ungenauigkeiten gegebenenfalls durch eine entsprechende mathematische Gewich- tung Rechnung getragen werden kann.
Eine erste Auswertemethode macht sich die in den Bilddaten enthaltene Farbinformation unmittelbar zunutze, um Bewertungsmerkmale aus testspezifischen Bereichen der Reaktionsmuster extrahieren zu können. Dabei wird zunächst zur Segmentierung der Reaktionsmuster in zusammengehörige Bereiche den Bildpunkten nach Maßgabe der Farbanteile der zugeordneten Bilddaten oder eines daraus abgeleiteten Farbtones ein Kennwert zugeordnet. Für die Bildpunktbereiche mit übereinstimmenden Kennwerten lassen sich Flä- chenmerkmale wie Durchmesser, Schwerpunkt, Flächeninhalt und Kompaktheit bestimmen, anhand derer das Reaktionsmuster in der Kavität durch Vergleich mit empirisch ermittelten Vorgabewerten klassifiziert wird.
Um die Auswertung zu vereinfachen, können farbspezifische Schwarzweißbilder durch Zuordnung binärer Kennwerte erzeugt werden. So wird bei dem Festphasen-Reaktionsmuster nach Fig. 3 ein erstes Schwarzweißbild dadurch gewonnen, daß den Bildpunkten des Zellrasens 62 aufgrund ihres im gelb-braunen Bereich liegenden Farbtons ein Kennwert "Schwarz" und den verbleibenden Bildpunkten ein Kennwert "Weiß" zugeteilt wird. Entsprechend wird der Sedimentbereich 64, dessen Bildpunkte einen im rot-schwarzen Bereich liegenden Farbton aufweisen, als zweiter Schwarzweißbild-Datensatz gesondert dargestellt. Sodann kann aufgrund der mittleren Größe des schwarzen Bereichs im ersten Bild bei gleichzeitig bereits ausgeprägt vorhandenem schwarzen Bereich im zweiten Bild auf eine 2-fach positive Reaktion (++) geschlossen werden.
Weitere Auswertemethoden basieren auf einer mittelbaren Grauwertbetrachtung der Reaktionsmuster. Zu diesem Zweck wird aus den Farbanteilen der Bilddaten oder deren Farbton ein Grauwert unter Erzeugung eines Grauwertbildes ermittelt. Eine flächenhafte Auswertung sieht dann vor, daß die auf die Gesamtzahl der Bildpunkte normierte Häufigkeit der einzelnen Grauwerte als Grauwertverteilungskurve bestimmt wird, und daß Extremwerte und Integralwerte von Kurvenabschnitten zur Klassifizierung eines Reaktionsmusters ermittelt werden.
Als Beispiel für diese Methode ist in Fig. 4 ein vereinfachtes Grauwertbild eines Agglutinationstests dargestellt, bei dem miteinander verklebte Erythrozyten ein kompaktes Agglutinat 66 gebildet haben. Die gestrichelte Begrenzungslinie 68 umschließt dabei einen Auswertebe- reich, dessen Grauwertverteilung als Grauwertverteilungs- kurve bzw. Histogramm 70 in Fig. 5 gezeigt ist. Die Kurve 70 weist zwei gut unterscheidbare Peakbereiche 72, 74 auf, die durch ein lokales Minimum bei Grauwert 45 getrennt sind, wobei der Bereich 72 dem hellen Bildhinter- grund und der Bereich 74 den dunklen Zellklumpen zugeordnet ist. Die Berechnung der kumulativen Häufigkeit bzw. des Kurvenintegrals unterhalb des einzigen aufgefundenen Minimums ermöglicht im gegebenen Fall eine empirische Einstufung des Reaktionsbildes in die Klasse 4-fach posi- tiv.
Allgemein lassen sich verschiedene Charakteristika der Kurve 70 zur Klassifizierung heranziehen, insbesondere die Anzahl der lokalen Minima, die Anzahl der iterativen Suchschritte bis zum ersten Auffinden eines Minimums, die kumulativen Häufigkeiten unterhalb eines ersten und ggf. eines zweiten Minimums und die kumulative Häufigkeit in einem Bereich um das absolute Maximum, letzteres als Maß für die Einheitlichkeit des Hintergrunds. Alternativ ist auch eine Bereichssegmentierung analog zu der vorstehend beschriebenen Farbausertung denkbar, wobei aus einem Mi- nimum der Grauwertverteilungskurve ein Schwellenwert bestimmt wird und den Bildpunkten mit Grauwerten oberhalb des Schwellenwertes ein erster Kennwert und den Bildpunkten mit Grauwerten unterhalb des Schwellenwertes ein zweiter Kennwert zugeordnet wird.
Eine weitere Auswerte- bzw. Klassifizierungsmöglichkeit ergibt sich durch eine linienbezogene Analyse des Grauwertbildes. Dabei wird für mindestens eine lineare Bild- punktfolge bzw. Scanlinie 76 (Fig. 6) aus dem Grauwertbild eine Grauwertverlaufskurve 78 erzeugt, wie sie in Fig. 7 in Abhängigkeit von der Pixelposition dargestellt ist. Als Bewertungskriterien werden Charakteristika der Kurve 78 bestimmt. Hierzu werden in einem ersten Schritt die maximalen und minimalen Grauwerte ermittelt und mit einem prozentualen Abschlag bzw. Zuschlag versehen. Für die daraus resultierenden Grauwertniveaus werden die Schnittpunkte 80, 80 ' , 82 , 82 ' mit de Kurve 78 gesucht. Als Kenngrößen werden sodann die Steigungen GRAD an den Punk- ten 80,82 und 80 ',82' und der Schnittpunkt der durch diese Punktepaare definierten Geraden berechnet. Weitere Kenngrößen ergeben sich aus dem Kontrastunterschied DIFF zwischen den Punkten 80,82 und 80' ,82' und dem Durchmesser DIAM zwischen den Punkten 82,82'. Zudem wird ab- schnittsweise die Stetigkeit und die Varianz der Grauwerte als Maß für die Homogenität des Bildinhalts überprüft. Die ErgebnisZuweisung erfolgt durch Vergleich der erhaltenen Kennwerte mit empirischen Schwellenwerten. Eine stark positive Reaktion bedingt beispielsweise einen Durchmesser DIAM größer als 100 Pixel, eine Kontrastdif- ferenz DIFF von mehr als 25 und eine Steigung GRAD von mehr als 45° .

Claims

Patentansprüche
1. Anordnung zur Blutanalyse für die Serodiagnostik mit
a) einem mindestens eine Kavität (12) zur Aufnahme von Blutproben (18) sowie Nachweisreagenzien aufweisenden, vorzugsweise als Mikrotiterplatte oder Mikrotiterstreifen ausgebildeten Probenträger (14) ,
b) einer Lichtquelle (24) zur Beleuchtung der zu untersuchenden Kavität (12) ,
c) einem Farbbildaufnehmer (10) zur zweidimensio- nalen Abtastung der zu untersuchenden Kavität
(12) und farbselektiven Erzeugung von Bildsignalen,
d) einem Analog/Digital-Wandler (50) zur Umsetzung der Bildsignale in Bildpunkten zugeordnete und bildpunktweise in Grundfarben aufgeteilte digitale Bilddaten,
e) einer die Bilddaten verarbeitenden Bildverar- beitungseinrichtung (16) zur Wiedergabe und/oder Auswertung der Bilddaten insbesondere zur Klassifizierung von in der Kavität (12) ausgebildeten Reaktionsmustern der Blutprobe (18) .
2. Anordnung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Bildverarbeitungseinrichtung (16) einen Videocontroller (54) und eine Farbbildschirmeinheit (56) zur vorzugsweise vergrößerten Farbbildwiederga- be der Bilddaten aufweist.
3. Anordnung nach Anspruch 1 oder 2 , dadurch gekennzeichnet, daß die Bildverarbeitungseinrichtung (16) ein Speichermedium (58) zur Speicherung der Bildda- ten in Zuordnung zu Patientendaten aufweist.
4. Anordnung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Bildverarbeitungseinrichtung (16) einen mit einem Bildspeicher gekoppelten Bild- Prozessor (52) aufweist.
5. Anordnung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 , dadurch gekennzeichnet, daß der Farbbildaufnehmer (10) durch eine einen Halbleiter-Bildsensor (34) , insbesondere einen CCD-Bildsensor aufweisende, in drei Grundfarbstufen arbeitende Videokamera (32) gebildet ist.
6. Anordnung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß der Farbbildaufnehmer (10) eine auf die zu untersuchende Kavität (12) fokussierbare Abbildungsoptik (36) aufweist.
7. Anordnung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, gekennzeichnet durch eine Positioniervorrichtung (22) zur sequentiellen Positionierung einer Mehrzahl von Ka- vitäten (12) des Probenträgers (14) in einer Meßposition.
8. Anordnung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Lichtquelle (24) durch eine spannungsstabilisierte elektrische Weißlichtquelle
(28) und gegebenenfalls einen der Weißlichtquelle nachgeordneten Diffusor (30) gebildet ist.
9. Anordnung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, gekennzeichnet durch ein dem Farbbildaufnehmer (10) vor- schaltbares Graufilter (44) zur intermittierenden Kalibrierung der Homogenität und Intensität der Lichtquelle (24) .
10. Anordnung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, gekennzeichnet durch ein dem Farbbildaufnehmer (10) vorgeordnetes, im ultravioletten und infraroten Wellenlängenbereich sperrendes und im sichtbaren Bereich durchlässiges Meßlichtfilter (42) .
11. Anordnung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß auf dem Probenträger (14) mittels des Farbbildaufnehmers (10) abtastbare Patien- tendaten (48) vorzugsweise als Strichcode aufgebracht sind.
12. Anordnung nach einem der Ansprüche 1 bis 11, gekennzeichnet durch eine mittels der Bildverarbeitungs- einrichtung (16) steuerbare Wechseloptik (38,40) zur wählweisen Positionierung von Filtern oder Abbildungslinsen vor dem Farbbildaufnehmer (10) .
13. Verfahren zur Blutanalyse für die Serodiagnostik bei welchem
a) eine zur Aufnahme von Blutproben (18) sowie Testreagenzien ausgebildete Kavität (12) eines Probenträgers (14) in einer Meßposition posi- tioniert wird,
b) die in der Meßposition befindliche Kavität (12) beleuchtet und mittels eines Farbbildaufnehmers (10) unter farbselektiver Erzeugung von analo- gen Bildsignalen zweidimensional abgetastet wird,
c) die Bildsignale in Bildpunkten zugeordnete und bildpunktweise in Grundfarben aufgeteilte digi- tale Bilddaten umgesetzt werden,
d) die Bilddaten insbesondere zur Klassifizierung von in der Kavität (12) ausgebildeten Reaktionsmustern mittels einer Bildverarbeitungsein- richtung (16) wiedergegeben und/oder ausgewertet werden.
14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß die Bilddaten auf einer Farbbildschirmeinheit (56) als vorzugsweise vergrößertes Farbbild der er- faßten Kavität (12) gegebenenfalls in Verbindung mit Auswerteergebnissen dargestellt werden.
15. Verfahren nach Anspruch 13 oder 14, dadurch gekenn- zeichnet, daß die Bilddaten auf einem nicht- flüchtigen Speichermittel (58) in Zuordnung zu Patientendaten abgespeichert werden.
16. Verfahren nach einem der Ansprüche 13 bis 15, da- durch gekennzeichnet, daß den Bildpunkten nach Maßgabe der Farbanteile der zugeordneten Bilddaten oder eines daraus abgeleiteten Farbtones ein Kennwert zur Bereichssegmentierung der Reaktionsmuster zugeordnet wird.
17. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß zusammenhängende Bildpunktbereiche (62,64) mit übereinstimmenden Kennwerten ermittelt werden, daß Flächenmerkmale der Bildpunktbereiche (62,64) wie Durchmesser, Schwerpunkt, Flächeninhalt und Kompaktheit bestimmt werden, und daß das Reaktionsmuster durch Vergleich der Flächenmerkmale mit empirischen Vorgabewerten klassifiziert wird.
18. Verfahren nach Anspruch 16 oder 17, dadurch gekennzeichnet, daß den Bildpunkten zur Erzeugung farbspezifischer Schwarzweißbilder binäre Kennwerte zugeordnet werden.
19. Verfahren nach einem der Ansprüche 16 bis 18, dadurch gekennzeichnet, daß bei einem Agglutinations- oder Festphasentest den Bildpunkten mit einem im rot-schwarzen Bereich liegenden Farbton einheitlich ein binärer Kennwert zugeordnet wird.
20. Verfahren nach einem der Ansprüche 16 bis 19, dadurch gekennzeichnet, daß bei einem Agglutinations- oder Festphasentest den Bildpunkten mit einem im gelb-braunen Bereich liegenden Farbton einheitlich ein binärer Kennwert zugeordnet wird.
21. Verfahren nach einem der Ansprüche 13 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß für jeden Bildpunkt nach Maßgabe der Farbanteile der zugeordneten Bilddaten oder eines daraus abgeleiteten Farbtones ein Grau- wert zur Erzeugung eines Grauwertbildes (66) der zu messenden Kavität (12) ermittelt wird.
22. Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß die auf die Gesamtzahl der Bildpunkte normierte Häufigkeit der einzelnen Grauwerte des Grauwertbildes als Grauwertverteilungskurve (70) bestimmt wird, und daß aus der Grauwertverteilungskurve (70) Kenngrößen zur Klassifizierung eines Reaktionsmusters der in der Kavität (12) befindlichen Blutprobe abge- leitet werden.
23. Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß aus einem Minimum der Grauwertverteilungskurve (70) ein Schwellenwert bestimmt wird, und daß den Bildpunkten mit Grauwerten oberhalb des Schwellenwertes ein erster Kennwert und den Bildpunkten mit Grauwerten unterhalb des Schwellenwertes ein zweiter Kennwert zur Bereichssegmentierung des Reaktionsmusters zugeordnet wird.
24. Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß aus dem Grauwertbild (66) für mindestens eine lineare Bildpunktfolge (76) eine Grauwertverlaufs- kurve (78) in Abhängigkeit von der Bildpunktposition ermittelt wird, und daß aus Kenngrößen der Grauwert- Verlaufskurve (78) durch Vergleich mit vorgegebenen Schwellenwerten ein Reaktionsmuster klassifiziert wird.
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