EP1100510A2 - Kombinationspräparat von antiinfektiös wirkenden verbindungen, die den 2-c-methylerythrose-4-stoffwechselweg hemmen, und hemmern des fettstoffwechsels - Google Patents

Kombinationspräparat von antiinfektiös wirkenden verbindungen, die den 2-c-methylerythrose-4-stoffwechselweg hemmen, und hemmern des fettstoffwechsels

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EP1100510A2
EP1100510A2 EP99929309A EP99929309A EP1100510A2 EP 1100510 A2 EP1100510 A2 EP 1100510A2 EP 99929309 A EP99929309 A EP 99929309A EP 99929309 A EP99929309 A EP 99929309A EP 1100510 A2 EP1100510 A2 EP 1100510A2
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EP
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unsubstituted
alkyl
group
radical
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EP99929309A
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Hassan Jomaa
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Bioagency AG
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    • G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
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    • C12N9/88—Lyases (4.)
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    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/527—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving lyase

Definitions

  • the invention relates to combination preparations of compounds having an anti-infectious effect, which inhibit the 2-C-Memylerythrose-4-metabolic pathway, as well as their salts and esters and of inhibitors of the fat metabolism and their simultaneous, separate or graded use for the prophylaxis and therapy of infectious processes in plants , Humans and animals and their use as herbicides.
  • the combination preparations of the present invention are particularly suitable for the therapeutic and prophylactic treatment of infections by single or multi-cell parasites, fungi, bacteria or viruses, but also as herbicides.
  • fat metabolism inhibitors have long been a recognized and widespread treatment principle. These inhibitors are used to reduce the risk of heart and vascular diseases due to hyperlipidemia.
  • the pharmacotherapy of these hyperlipidemias is usually based on regulating the uptake and regulating the synthesis of fats or cholesterol in particular.
  • the synthesis of cholesterol is controlled by the enzyme ⁇ -hydroxy-methylglutaryl-CoA reductase (HMG-CoA reductase).
  • HMG-CoA reductase ⁇ -hydroxy-methylglutaryl-CoA reductase
  • the intrinsic synthesis of cholesterol is usually greater than the food intake.
  • Anion exchangers and ⁇ -sitosterol are known for regulating the absorption of fats from the digestive tract.
  • the ion exchangers include cholestyramine and colestipol. They absorb bile acids and thereby interrupt the enterohepatic return transport and thus cause a significant increase in sterols in the stool.
  • ⁇ -sitosterol is a plant sterol, structurally related to cholesterol. It inhibits the absorption of food cholesterol on the intestinal mucosa.
  • Nicotinic acids and their derivatives, clofibrates and their derivatives and probucol have also been used in regulating fat metabolism or in preventing secondary diseases of hyperlipidemia. Nicotinic acids and nicotinic acid derivatives reduce fatty acids, triglycerides and cholesterol. The mechanism is not yet known. The ethyl ester of clofibric acid, clofibrate and derivatives as well as analogues lead to a lowering of cholesterol, the mechanism of action is also unknown. The mechanism of action of Probucol is also not clear.
  • HMG-CoA synthetase inhibitors (US 50 64 856, US 47 51 237), HMG-CoA reductase inhibitors (US 38 18 080, US 39 83 140, US 4049 495, US 41 37 322 , US 42 55 444, US 41 98 425, US 42 62 013, US 42 31 938, US 43 75 475, US 43 46227, US 44 10629, US 44447 84, US 44 50 171, US 45 54359, US 49201 09, EP 0065835A1, EP 0142146A2, GB 15 86 152, US 33 75 475, GB 21 62 179A, EP 164698A, WO 8402903 , WO 8401231, WO 8603488A US 46 81 893, US 4645 858, US 52 36946, US 55 06 262, US 50 25 017, US 4847271, US 46 22 338, US 49 04 646, US 48 73 345, US 55 93 971,
  • HMG-CoA reductase inhibitors competitively inhibit the rate-limiting enzyme in cholesterol synthesis, HMG-CoA reductase. They have an affinity for the enzyme up to 20,000 times higher than the substrate HMG-CoA.
  • the HMG-CoA reductase leads to the conversion of HMG-CoA to mevalonate, from which, in addition to cholesterol, inter alia, isopentenyladenine and farnesyl pyrophosphate, the precursor of dolichol and ubiquinone arise.
  • the isopentenyl diphosphates are formed via the acetate / mevalonate pathway, which is inhibited by HMG-CoA reductase inhibitors.
  • the first discovered inhibitors were isolated from a Penicillium (Mevastatin) and an Aspergillus mushroom (Lovastatin). The modification of the side chain led to simvastatin, the further development from mevastatin to pravastatin.
  • a fully synthetic enzyme inhibitor (fluvastatin) is now also available, which is a mevalonlactone derivative of a fluorophenyl-substituted indole ring.
  • HMG-CoA inhibitors have been used to inhibit the growth of plants, fungi, parasites, bacteria and viruses.
  • the HMG-CoA synthetase and HMG-CoA reductase inhibitors inhibit the acetate-mevalonate pathway in some bacteria, fungi (US 50 26 554, US 5064 856, US 49 20 111, US 49 20 113) and parasites.
  • fungi US 50 26 554, US 5064 856, US 49 20 111, US 49 20 113
  • parasites are used to inhibit the acetate-mevalonate pathway in some bacteria, fungi (US 50 26 554, US 5064 856, US 49 20 111, US 49 20 113) and parasites.
  • many bacteria, such as Escherichia coli show no inhibition by HMG-CoA reductase inhibitors. This is probably due to the fact that these bacteria have an alternative metabolism own it.
  • Squalene synthetase inhibitors such as the aminobisphosphonates, were also unsuccessfully tested as inhibitors of amoebic dysentery. The kill efficiency was low. Similar experiments with toxoplasma show no satisfactory results there either. Squalene epoxidase inhibitors have also been developed as fungicides (US Pat. No. 4,782,059).
  • the object of the present invention is therefore to provide an agent which can be used against infectious processes in humans, animals and plants and as a herbicide and for which the formation of resistance in plants, viruses, fungi, parasites and bacteria can be considerably reduced.
  • the combination of anti-infectious compounds that inhibit the 2-C-Me ⁇ ylerythrose-4 pathway, with inhibitors of fat synthesis, especially cholesterol synthesis, especially inhibitors of HMG-CoA reductase and squalene synthetase Increase breadth and effectiveness of therapy and prophylaxis of infections.
  • the combination leads to the killing of microorganisms that cannot be killed by either one or the second group.
  • the combinations show a strong reduction in the formation of resistance to the compounds used, which generally represents the greatest problem when handling the connecting group of the fat metabolism inhibitors.
  • the combination of anti-infectious compounds that inhibit the 2-C-Memyle ⁇ ythrose-4-pathway and inhibitors of fat metabolism are for the therapeutic and prophylactic treatment of infections in plants, in particular Particularly suitable for humans and animals, in particular infections caused by parasites, bacteria, fungi and viruses and as a herbicide in plants.
  • the combination preparations according to the invention contain at least one anti-infectious compound which inhibits the 2-C-MemylerytJ ⁇ rose-4 metabolic pathway and / or its esters and / or salts.
  • These generally include pharmaceutically acceptable salts, esters, a salt of such an ester, or else compounds which, when applied, provide the compounds according to the invention as metabolites or degradation products, also called “prodrugs”.
  • the anti-infectious substance groups can be determined by a method in which proteins that are involved in the 2-C-Memylerythrose-4 metabolic pathway or their derivatives are brought into contact with the active substances to be investigated and the active substances that the proteins or Inhibit derivatives are selected.
  • the method is known to the person skilled in the art.
  • aminohydrocarbylphosphonic acid derivatives and their preparation are described in detail in DE-Al-2733658 and PCT / EP99 / 02462.
  • aminohydrocarbylphosphonic acid derivatives correspond to the general formula (I):
  • Rn and Rn can be the same or different and are selected from the group consisting of H, OH, a substituted and unsubstituted acyl, a substituted and unsubstituted alkyl, a substituted and unsubstituted aryl, a substituted and unsubstituted cycloalkyl, a substituted and unsubstituted Aralkyl, and contains a substituted and unsubstituted heterocyclic radical,
  • RB and R ⁇ are selected from the group consisting of substituted and unsubstituted alkyl of 1 to 26 carbon atoms, substituted and unsubstituted hydroxyalkyl of 1 up to 26 carbon atoms, substituted and unsubstituted aryl, substituted and unsubstituted acyl, substituted and unsubstituted aralkyl, substituted and unsubstituted alkenyl with 1 to 26 carbon atoms, substituted and unsubstituted alkynyl with 1 to 26 carbon atoms, substituted and unsubstituted cycloalkyl, substituted and unsubstituted heterocyclic Rest, halogen, XB and X ⁇ , XB and X ⁇ may be the same or different and are selected from the group consisting of hydrogen, substituted and unsubstituted alkyl having 1 to 26 carbon atoms, substituted and unsubstituted hydroxyalkyl having 1 to 26 carbon atoms,
  • Ai stands for an alkylene radical, alkenylene radical or hydroxyalkylene radical or corresponds to the following formula (LA):
  • Cycloalkyl group as well as the Co- 9 alkyl group can have one or more double bonds and one or two carbon atoms of the cycloalkyl group can be replaced by nitrogen, oxygen or sulfur atoms, and both the cycloalkyl group and the alkyl group with hydroxy, halogen -, Amino, oxo groups with branched or unbranched C 9 alkyl groups and C 2 .
  • the fat metabolism inhibitor is not an aminohydrocarbylphosphonic acid derivative of the formula (I) if an aminohydrocarbylphosphonic acid derivative is used as the anti-infectious compound.
  • the invention also includes the pharmaceutically acceptable salts, esters and salts of the esters.
  • Rn is preferably OXn
  • R is OXB and R ⁇ is OX ⁇
  • Xu is selected from the group consisting of hydrogen, substituted or unsubstituted acyl, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted aralkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl or substituted or unsubstituted heterocyclic radical and R 12 , X, X I and Ai have the same meaning as in formula (I).
  • the carbon chain of Ai preferably consists of three carbon atoms.
  • Bn and B 12 together form an oxo group.
  • the carbon chain in Ai consists of the four carbon atoms Cn, C12, C, 4 .
  • the carbon chain in A also consists of the four carbon atoms Cn, C _, C B , C M.
  • the carbon chain preferably consists of 5 carbon atoms Cn, C12, CB, 4 , 5, where Bn and B 12 together form an oxo group and at least one substituent of B »or Bno is a hydroxyl group or B 19 and Bn 0 together likewise form an oxo group.
  • Substances are also suitable in which, instead of phosphonic acid or phosphonic acid or
  • Phosphinoyl group is the sulfone group or sulfonyl group:
  • Xin, X112, X113, X114 which may be the same or different, are selected from the group consisting of hydrogen, substituted and unsubstituted alkyl, substituted and unsubstituted aryl, substituted and unsubstituted aralkyl, substituted and unsubstituted cycloalkyl, substituted and unsubstituted heterocyclic radical , Metals of the 1st, 2nd and 3rd main group of the periodic system, such as Na, K, Ca, Mg, Al as well as substituted and unsubstituted ammonium and ammonium compounds derived from ethylenediamine or amino acids,
  • AH which can also be omitted, is selected from the group consisting of alkylene, alkenylene and hydroxyalkylene,
  • Rm, R 112 which may be the same or different, are selected from the group consisting of H, OH, -NH 2 , substituted and unsubstituted acyl, substituted and unsubstituted alkyl, substituted and unsubstituted aryl, substituted and unsubstituted cycloalkyl, substituted and unsubstituted aralkyl, substituted and unsubstituted heterocyclic radical and -SR I B, Cl and -NR 113 R 11 4, wherein
  • R11 3 , R1 1 4, which may be the same or different, are selected from the group consisting of H, OH, substituted and unsubstituted acyl, substituted and unsubstituted alkyl, substituted and unsubstituted aryl, substituted and unsubstituted aralkyl, substituted and unsubstituted cycloalkyl and substituted and unsubstituted heterocyclic radical, and their pharmaceutically acceptable salts, esters and salts of the esters or compounds which, when administered, form the compounds to be administered as metabolic or degradation products.
  • Bisphosphonic acid derivatives of the formula II are particularly preferred in which Xm, X ⁇ , X ⁇ 3, X 114 , which may be the same or different, are selected from the group consisting of hydrogen, substituted and unsubstituted alkyl, substituted and unsubstituted aryl, substituted and unsubstituted aralkyl , substituted and unsubstituted cycloalkyl, substituted and unsubstituted heterocyclic radical the metals of the 1st, 2nd or 3rd main group of the periodic system, such as Na, K, substituted and unsubstituted ammonium and ammonium compounds derived from emylenedia or amino acids. 3rd exists
  • An which can also be omitted, is selected from the group consisting of alkyl, (CH 2 ) o- 6 , in particular (CH2) ⁇ -5 and amidino,
  • R ⁇ i is selected from the group consisting of H, OH, NH 2 , -CH 3 , and
  • Ri ⁇ is selected from the group consisting of -NH 2 , -N,
  • the bisphosphonates selected from the group consisting of amino-hydroxy-methylidene-bisphosphonic acid, 2-amino-1-hydroxyethylidene-1,1-bisphosphonic acid are particularly preferred.
  • the fat metabolism inhibitor is not a bisphosphonic acid derivative.
  • Run is selected from the group consisting of H, a substituted and unsubstituted acyl, a substituted and unsubstituted alkyl, a substituted and unsubstituted hydroxyalkyl, a substituted and unsubstituted alkenyl, a substituted and unsubstituted alkynyl, a substituted and unsubstituted aryl, a substituted ized and unsubstituted cycloalkyl, a substituted and unsubstituted aralkyl, a substituted and unsubstituted heterocyclic radical, halogen and OXmi, where Xmi is selected from the group consisting of hydrogen, a substituted and unsubstituted acyl, a substituted and unsubstituted alkyl, a substituted and unsubstituted hydroxyalkyl, a substituted and unsubstituted alkenyl, a substituted and unsubsti
  • RUM and R ⁇ may be the same or different and are selected from the group consisting of hydrogen, a substituted and unsubstituted acyl, a substituted and unsubstituted alkyl, a substituted and unsubstituted hydroxyalkyl, a substituted and unsubstituted alkenyl, a substituted and unsubstituted alkynyl, one substituted and unsubstituted aryl, a substituted and unsubstituted cycloalkyl, a substituted and unsubstituted aralkyl, a substituted and unsubstituted heterocyclic radical, halogen and OX ⁇ M and OX ⁇ B, where XHM and X ⁇ are selected from the group consisting of hydrogen, substituted and unsubstituted alkyl, substituted and unsubstituted aryl, substituted and unsubstituted aralkyl, substituted and unsubstituted cycl
  • Ami and AUE are the same or different and represent an alkylene radical, alkenylene radical, an oxo radical, a hydroxyl radical or oxo-hydroxyalkylene radical, with Ann preferably being omitted
  • the invention also includes the pharmaceutically acceptable salts, amides, esters and salts of the esters.
  • R UM OX ⁇ M and RUB OX ⁇ B, where R ⁇ n, X ⁇ i4, X ⁇ i3, Ami and A ⁇ 2 have the same meaning as in formula (III).
  • Particularly preferred phosphonic acid derivatives are chloroacetylphosphonic acid (Fosfonochlorin), phosphonoformic acid (Foscarnet), phosphonoacetic acid, N, N-dimethyl (1-hydroxy-2-oxo-2-methoxy-ethyl) -phosphonamide and 2-hydroxy-2-hydroxy -methyl-3-oxo- l ⁇ butylphosphonic acid (phosphonothrixin) and Ammomum-ethylcarbamoylphosphonate (Fosamin-ammonium).
  • Rivi and Rrv2 are identical or different and are selected from the group consisting of hydrogen, substituted and unsubstituted alkyl, substituted and unsubstituted hydroxyalkyl, substituted and unsubstituted alkenyl, substituted and unsubstituted alkynyl, substituted and unsubstituted aryl, substituted and unsubstituted acyl, substituted and unsubstituted cycloalkyl, substituted and unsubstituted aralkyl, substituted and unsubstituted heterocyclic radical, halogen, OXrvi and OX ⁇ v2, where Xivi and X ⁇ v 2 may be the same or different and are selected from the group consisting of hydrogen, substituted and unsubstituted alkyl, substituted and unsubstituted hydroxyalkyl, substituted and unsubstituted alkenyl, substituted and unsubstituted alkynyl, substituted and unsubsti
  • Aivi and A ⁇ v 2 are the same or different and are selected from the group consisting of alkylene radical, alkenylene radical and hydroxyalkylene radical, the keto group (IVB)
  • a ⁇ v 3 and A ⁇ v 4 are the same or different, are selected from the group consisting of alkylene radical, alkenylene radical and There is hydroxyalkylene, and 5- and 6-membered cyclic, especially heterocyclic, compounds which contain, apart from carbon, at least one heteroatom as a ring member, the heteroatom being selected from the group consisting of oxygen and nitrogen, R ⁇ v3 and R ⁇ v 4 being the same or different and are selected from the group consisting of hydrogen, substituted and unsubstituted alkyl having up to 26 carbon atoms, substituted and unsubstituted hydroxyalkyl having up to 26 carbon atoms, substituted and unsubstituted aryl, substituted and unsubstituted acyl, substituted and unsubstituted aralkyl, substituted and unsubstituted alkenyl with up to 26 carbon
  • Rrv 2 is selected from the group consisting of acetyl and formyl
  • Arvi is selected from the group consisting of methylene, ethylene, ethenylene, hydroxyethylene, 2-hydroxypropylene, and
  • X ⁇ v 3 and Xrv 4 are the same or different and are selected from the group consisting of sodium, potassium, methyl, ethyl.
  • the chain -A ⁇ v ⁇ -OC (ZY) - preferably consists of one oxygen atom and two or three Carbon atoms (not including substituents), particularly preferably two carbon atoms.
  • the compounds are selected from the group consisting of ((N-formyl-N-hydroxyla ⁇ rüno) -memoxy) -memylphosphonic acid di-sodium salt, ((N-acetyl-N-hydroxylam o) -me ⁇ oxy) -meftylphosphon ⁇ hydroxylan ⁇ mo) -emenoxy) -memylphosphor ⁇ klaredi-narriumsaLz, (2- (N-acetyl-N-hydroxyl-a ⁇ mo) -e enoxy) -methyl-phosphonic acid disodium salt, (3- (N-formyl-N-hydroxylamino) -2-hydroxypropoxy) -methylphosphon acid disodium salt, (3- (N-acetyl-N-hydroxylamino) -2-hydroxypropoxy) methylphosphonic acid disodium salt, is particularly preferred.
  • R ⁇ v 2 is selected from the group. which consists of acetyl and formyl
  • Arv3 is selected from the group consisting of methylene.
  • Arv 4 is eliminated or methylene
  • Xrv 3 and X ⁇ v4 are the same or different and are selected from the group consisting of a metal from the first, second or third main group of the periodic table, in particular sodium. Potassium, and methyl, ethyl.
  • the chain -A ⁇ v ⁇ -CO-A ⁇ v2- preferably consists of two to four carbon atoms (not including substituents), particularly preferably of three carbon atoms.
  • the amino group and the phosphorus atom can be bonded to any C atoms of the ring. However, preference is given to compounds in which they are bonded to two carbon atoms which are only separated by another atom. In the heterocyclic compounds, the two carbon atoms are preferably separated from one another by a heteroatom.
  • Avi and Av 2 can be the same or different and are selected from the group containing an alkylene radical, an alkenylene radical and a hydroxyalkylene radical, and preferably the carbon chain -Avi-CHOH-
  • Av2 consists of 2 to 5 carbon atoms, particularly preferably consists of 3-4 carbon atoms,
  • Bv is selected from the group consisting of a radical of the formula (VA)
  • Rvi is selected from the group consisting of hydrogen, OH, substituted and unsubstituted alkyl, substituted and unsubstituted hydroxyalkyl, substituted and unsubstituted alkenyl, substituted and unsubstituted alkynyl, substituted and unsubstituted aryl, substituted and unsubstituted acyl, substituted and unsubstituted cycloalkyl, substituted and unsubstituted aralkyl, substituted and unsubstituted heterocyclic radical and halogen consists of a radical of the formula (VB)
  • Rv 2 , Rv 3 and Rv 4 are the same or different and are selected from the group consisting of hydrogen, substituted and unsubstituted alkyl, substituted and unsubstituted hydroxyalkyl, substituted and unsubstituted alkenyl, substituted and unsubstituted alkynyl, substituted and unsubstituted aryl, substituted and unsubstituted acyl, substituted and unsubstituted cycloalkyl, substituted and unsubstituted aralkyl, substituted and unsubstituted heterocyclic radical, halogen, I L and a radical of the formula (VC)
  • Rv6 Rv7 is selected, wherein Rvs, RV O and Rv7 are the same or different and are selected from the group consisting of hydrogen, OH, substituted and unsubstituted alkyl, substituted and unsubstituted hydroxyalkyl, substituted and unsubstituted alkenyl, substituted and unsubstituted alkynyl, substituted and unsubstituted aryl, substituted and unsubstituted acyl, substituted and unsubstituted cycloalkyl, substituted and unsubstituted aralkyl, substituted and unsubstituted heterocyclic radical halogen, where Xv 3 or Xv 4 may be the same or different and are selected from the group consisting of hydrogen , substituted and unsubstituted alkyl, substituted and unsubstituted hydroxylalkyl, substituted and unsubstituted aryl, substituted and unsubstituted aralky
  • Rvi in formula (VA) is preferably a methyl group.
  • Rv 2 and Rv 4 are preferably hydrogen and Rv3 are a methyl group.
  • Rvs are preferably a methyl group
  • Ry 6 is selected from the group consisting of H, OH and methyl
  • Rw is a hydroxy group.
  • Av2 is an unbranched hydroxyalkylene having 1 to 3 carbon atoms and Xv3 and Xv 4 are identical or different and are selected from the group consisting of hydrogen, a metal of the first, second or third main group of the periodic table, in particular sodium, potassium and methyl, Ethyl exists.
  • 3,4-dihydroxy-5-oxo-hexylphosphonic acid disodium salt, l, 2,3,4-tetrahydroxy-5-oxo-hexylphosphonic acid disodium salt, 2,3,4-trihydroxy-5-oxo-hexylphosphonic acid disodium salt, l , 2,3-trihydroxy-4-oxopentylphosphonic acid disodium salt and 2,3-dihydroxy-4-oxopentylphosphonic acid disodium salt are particularly preferred.
  • Av 2 is an unbranched hydroxyalkylene with 1 to 3 carbon atoms and Xv 3 and Xv 4 are the same or different and are selected from the group consisting of hydrogen, a metal of the first, second or third main group of the periodic table, in particular sodium, potassium, methyl and there is ethyl.
  • a ⁇ 2 is an unbranched hydroxyalkylene or an unbranched alkylene and consists of 1 to 3 carbon atoms and
  • Xv 3 and Xv 4 are the same or different and are selected from the group consisting of water ⁇ ⁇ serstoff, a metal of the first, second or third main group of the periodic table, in particular sodium, potassium, and methyl, ethyl.
  • organophosphorus compounds according to the invention correspond to the general formula (VI):
  • RVB and RVM are the same or different and are selected from the group consisting of hydrogen, substituted and unsubstituted alkyl having up to 26 carbon atoms, substituted and unsubstituted hydroxyalkyl having up to 26 carbon atoms, substituted and unsubstituted aryl, substituted and unsubstituted acyl and unsubstituted aralkyl, substituted and unsubstituted alkenyl having up to 26 carbon atoms, substituted and unsubstituted alkynyl having up to 26 carbon atoms, substituted and unsubstituted cycloalkyl, substituted and unsubstituted heterocyclic radical, halogen, OXVB or OXVM, where XVB or XVM are the same or different can and are selected from the group consisting of hydrogen, substituted and unsubstituted alkyl having up to 26 carbon atoms, substituted and unsubstituted hydroxyalkyl having up to
  • Avi is selected from the group consisting of an alkylene amine group, an alkenylene amine group, a hydroxyalkylene amine group, an alkylene imine group, an AJkenylene imine group and a hydroxyalkylene imine group, the nitrogen atom being in the chain which connects the phosphorus atom to the nitrogen atom of the group
  • Rvn and Rvn in group (VIA) are the same or different and Rvn and Rvn for group (VIA) and Rvn for group (VIB) are selected from the group consisting of hydrogen, substituted and unsubstituted alkyl, substituted and unsubstituted Hydroxyalkyl, substituted and unsubstituted alkenyl, substituted and unsubstituted alkynyl, substituted and unsubstituted aryl, substituted and unsubstituted aryl, substituted and unsubstituted acyl, substituted and unsubstituted cycloalkyl, substituted and unsubstituted aralkyl, substituted and unsubstituted heterocyclic radical, halogen, OXvn and Xxn and Xxn and Xxnn or may be different and are selected from the group consisting of hydrogen, substituted and unsubstituted alkyl, substituted and unsubstituted
  • Avi is preferably an amino group in which the nitrogen atom is not terminal. Avi preferably connects the nitrogen and the phosphorus atom with three atoms (without substituents). 2o
  • Rvn is particularly preferably a hydroxyl group
  • Rvn is selected from the group consisting of acetyl and formyl
  • R VB is selected from the group consisting of hydrogen, methyl, ethyl, hexadecanyl, octadecanyl and OX V B
  • X V B and Xv ⁇ 4 selected from the group consisting of hydrogen, sodium, potassium, methyl, ethyl, hexadecanyl and octadecanyl, and, if they are both present, may be the same or different.
  • Rvn is selected from the group consisting of acetyl and formyl
  • R V B is selected from the group consisting of hydrogen, methyl, ethyl, hexadecanyl, octadecanyl and OX V B
  • X are V and XVM selected from the group consisting of hydrogen, sodium, potassium, methyl, ethyl, hexadecanyl and octadecanyl, and, if both are present, may be the same or different.
  • organophosphorus compounds used according to the invention correspond to the general formula (VII):
  • I is selected in the Avn from the group consisting of a (C 1 - 9) - alkylene group which may have one or more double bonds and with hydroxy, halogen, amino, oxo groups with branched or unbranched alkyl groups, and C ⁇ -9 C 2-9 alkenyl groups may be substituted, wherein the alkyl groups and C Cug - 9 alkenyl groups with hydrogen, hydroxy, amino, halogen and oxo groups may be substituted, -COC- and -CNC- consists, where the carbon atoms of -COC- and -CNC- can be substituted with an alkyl having up to 7 carbon atoms or hydroxyl groups, or in which Avn corresponds to the following formula (VIIA):
  • each C 1-26 - alkyl radical and each C ⁇ . 26 -alkoxy radical may be branched or unbranched and saturated or unsaturated with one or more double bonds and may be substituted by hydroxyl, amino, halogen and oxo groups,
  • Rvm is selected from the group consisting of 5- and 6-membered heterocycles with one or two nitrogen, oxygen or sulfur atoms in the ring, the heterocycle being saturated or unsaturated with one or more double or triple bonds can and with hydroxyl, halogen, amino, oxo groups and with branched or un- 27.
  • Branched C ⁇ .9 alkyl groups and C 2 -9-alkenyl groups can be substituted, the. 9 - alkyl groups and C -9-alkenyl groups can be saturated or unsaturated with one or more double or triple bonds and can be substituted with hydrogen, hydroxyl, amino, halogen and oxo groups,
  • RVIB and RV I M are the same or different and are selected from the group consisting of hydrogen, substituted and unsubstituted C 26 alkyl, hydroxy-C ⁇ ⁇ alkyl, substituted and unsubstituted aryl, substituted and unsubstituted acyl, substituted and unsubstituted aralkyl, substituted and unsubstituted C 1-26 alkenyl, substituted and unsubstituted C 1.26 alkynyl, substituted and unsubstituted cycloalkyl, substituted and unsubstituted heterocyclic radical, halogen, OX VI B and OXv ⁇ 4 ,
  • XVIB and X V I M are the same or different and are selected from the group consisting of hydrogen, substituted and unsubstituted .2 6 - alkyl, substituted and unsubstituted hydroxy -CC. 26 alkyl, substituted and unsubstituted aryl, substituted and unsubstituted aralkyl, substituted and unsubstituted C 1 - 20 - alkenyl, substituted and unsubstituted C 1 - 26 - alkynyl, substituted and unsubstituted cycloalkyl, substituted and unsubstituted heterocyclic residue, a silyl, a cation an organic and inorganic base, in particular a metal of the first, second or third main group of the periodic table, ammonium, substituted ammonium and ammonium compounds derived from ethylenediamine or amino acids, and their pharmaceutically acceptable salts, esters and amides and salts of the esters.
  • heterocycle Rvm If there are two heteroatoms in the heterocycle Rvm, they can of course also be mixed, e.g. an oxygen atom and a nitrogen atom.
  • Rvm is preferably a heterocycle with nitrogen atoms, substituted or unsubstituted pyridine, substituted or unsubstituted pyrimidine, substituted or unsubstituted pyrrole and substituted or unsubstituted pyrazole being particularly preferred and very particularly preferred
  • the organophosphorus compound preferably corresponds to the formula (VIIC)
  • RV IB is preferably hydrogen, methyl, ethyl or an amide residue and Xv ⁇ 4 is selected from the group consisting of hydrogen, sodium, potassium, methyl, ethyl,
  • organophosphorus compounds used according to the invention correspond to the general formula (VIII):
  • n is 0 or 1
  • Rv ⁇ ni is selected from the group consisting of substituted and unsubstituted C ⁇ .2 6 - alkyl, hydroxy-C ⁇ . 26 alkyl, substituted and unsubstituted aryl, substituted and unsubstituted acyl, substituted and unsubstituted aralkyl, substituted and unsubstituted C 1 - 26 - alkenyl, substituted and unsubstituted C.
  • Xvm 11 is selected from the group consisting of hydrogen, substituted and unsubstituted C ⁇ -2 6 - alkyl, substituted and unsubstituted hydroxy-C ⁇ - 26 alkyl , substituted and unsubstituted aryl, substituted and unsubstituted aralkyl, substituted and unsubstituted C ⁇ -2 6 - alkenyl, substituted and unsubstituted C ⁇ - 26 - alkynyl, substituted and unsubstituted cycloalkyl, substituted and unsubstituted heterocyclic radical, a silyl, a cation of an organic and inorganic Base, in particular a metal of the first, second or third main group of the periodic table, ammonium, substituted am
  • Rv ⁇ i2, RVIIB and RVHM are each independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, amino, acetylamino, azido and XRvm ⁇ groups, where X is O or S and Rvni ⁇ is selected from the group consisting of consists of a hydrogen radical, branched or unbranched C 4 alkyl radicals and C 2 - 4 alkenyl radicals, where both the C alkyl radicals and the C 2 -4 alkenyl radicals can optionally be substituted with hydrogen, amino, halogen or oxo groups, or
  • Rvii ß , R VIIB and R VH M together with the respective geminal hydrogen group represent an oxo group
  • Rv ⁇ i 5 is selected from the group consisting of hydrogen, C ⁇ . 24 -alkyl groups, C 3 - 8 - cycloalkyl groups, Ar (C ⁇ . 24 -alkyl) groups, aryl groups, acyl groups, heterocyclic radicals, halogen, where all radicals can be branched or unbranched and optionally with hydroxy, amino. Halogen or oxo groups can be substituted and can contain 2-6 double and triple bonds or Rvms is a phenyl radical of the formula VI LA or XIIIB,
  • Rvii ⁇ and Rvins are the same or different and are bonded to the phenyl ring at any two positions and are each independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, C ⁇ - 4 alkyl radicals, Formyl, acetyl, propionyl, Butyrylresten, formyl, acetyl, propionyl, Butyryloxyresten, C 2 - 5 consists -Alkoxycarbonylresten all may be branched or unbranched, or R 7 and RVMs together may form an unbranched saturated alkylene chain with 3 form up to 4 carbon atoms which are bonded to adjacent positions, for example the 2,3-positions or the 3,4-positions of the phenyl ring, or R 7 and Rs together form a methylenedioxy radical, a 1,1-ethylidenedioxy radical or a 1 , 2-ethylenedioxy which are attached to the 2,3- or 3,4-positions of the phenyl ring, or
  • Rv ⁇ i5 is selected from the group consisting of RvnreCOOCHRvmio- and Rv ⁇ i9 ⁇ COOCHRv ⁇ iQ- where Rvn »is selected from the group consisting of C 1-6 alkyl residues, C2- 6 alkenyl residues, C 2 . 6 - alkynyl, C 3-8 cycloalkyl, Cs-s-cycloalkyl-Ci ⁇ alkyl and Ci. 6 alkoxy Ci.
  • R 6 - alkyl radicals where all radicals can be branched or unbranched and can optionally be substituted with hydroxyl, amino, halogen or oxo groups
  • R 10 is a branched or unbranched C alkyl radical
  • Preferred compounds of formula (VIII) are those in which rvim is selected from the group consisting of C 9-24 alkyl radicals, C. 9 24 alkenyl radicals, C 9 . 24 -Alkapolyenyl residues containing 2 to 6 double bonds, C 9 . 24 alkynyl radicals, C 3 . 8- cycloalkyl-C6-24-alkyl radicals and CM2- there is either branched or unbranched can and can be substituted with hydrogen, amino, halogen or oxo radicals.
  • Rv ⁇ n is selected from the group consisting of a “tetradecyl radical, rc-octadecyl-l-yl radical, a trans-9-octadecenyl radical and a cz ' s-9-octadecen-l radical consists.
  • Rv ⁇ n, Rv ⁇ i 3 , Rv ⁇ i 4 are preferably each a hydroxyl group.
  • Rvms is preferably a hydrogen, a formyl group or an acetyl group.
  • n is preferably 1 and the configuration of the substituents Rvnn, RVIIB, RVHM and Rv ⁇ 5 OOCPO (OH) OCH 2 - D-gluco.
  • organophosphorus compounds according to the invention are described in WO98 / 16537 and correspond to the formula (LX)
  • R ⁇ is selected from the group consisting of substituted and unsubstituted C ⁇ . 26 - alkyl, hydroxy-C ⁇ . 26 alkyl, substituted and unsubstituted aryl, substituted and unsubstituted acyl, substituted and unsubstituted aralkyl, substituted and unsubstituted C 1- 26 - alkenyl, substituted and unsubstituted C ⁇ - 26 - alkynyl, substituted and unsubstituted cycloalkyl, substituted and unsubstituted heterocyclic residue, halogen and OXixi i, where Xixn is selected from the group consisting of hydrogen, substituted and unsubstituted C ⁇ .
  • 26 -alkyl substituted and unsubstituted hydroxy-C ⁇ - 26 alkyl, substituted and unsubstituted aryl, substituted and unsubstituted aralkyl, substituted and unsubstituted C ⁇ . 26 - alkenyl, substituted and unsubstituted Ci.
  • RD CI and R ⁇ 2 are each independently selected from the group consisting of C ⁇ - 24 - alkyl radicals, C 3 -8-cycloalkyl radicals, C3-8-cycloalkyl-Ci.2 4 -alkyl radicals, C ⁇ - 24 alkoxy radicals, Ci.
  • 24-alkylthio radicals Ci.24-alkoxy-C ⁇ .24-alkyl radicals and C ⁇ .24-alkylthio-C ⁇ _ 24 -alkyl radicals, acyl radicals, aryl radicals, aralkyl radicals, heterocyclic radicals, halogen and hydrogen and each C ⁇ -24- Alkyl radical and C ⁇ .24-alkoxy radical may be branched or unbranched and saturated or unsaturated with 2 to 6 double bonds and optionally with hydroxyl, amino, mercapto, halogen, oxo groups or C ⁇ .24-alkoxy radicals, C ⁇ .
  • Ci- 24- alkylthio radicals Ci- 24- alkylthio radicals, ⁇ -Allcylamino radicals, di- (C ⁇ . 24 -alkyl) amino radicals, Ci. 24 -Alkylcabonylreste, C ⁇ . 24 -alkylcarbonyloxy radicals, C ⁇ . 24 alkoxycarbonyl radicals, C 1 . 24 - alkylcarbonylthio radicals or Ci. 2 4-alkylcarbonylamino radicals, C ⁇ . 24 alkyl (C 1, 2 - alkylcarbonyl) amino radicals can be substituted, each C ⁇ .
  • R f ⁇ -CH-CH-R ⁇ 2 is part of furanose or form pyranose rings of a sugar, for example D-ribose, D-arabinose, D-xylose, D-lyxose, D-glucose, D-galactose, D-mannose, D-talose, D-allose, D-altrose, D-gulose , D-idose or the corresponding L-isomers, the hydroxyl groups each optionally by hydrogen, amino, azido, oxo, mercapto or C ⁇ .
  • R ⁇ and R ⁇ 2 can in particular each be independently selected from the group consisting of carboxyl residues, carboxamido residues, aryl residues, aryloxycarbonyl residues, aryl-C ⁇ .24- alkyl residues, C ⁇ .
  • R D G and R ⁇ 4 are the same or different and are each selected from the group consisting of hydrogen, halogen, Formyl, acetyl, propionyl, butyryl, formyl, acetyl, propionyl, butyryloxy, C ⁇ - alkoxycarbonyl, which can all be branched or unbranched, or Rp ⁇ and R ⁇ together form an unbranched saturated alkylene chain with 3 to 4 carbon atoms , which is bonded to adjacent positions of the phenyl ring, or R DO and R ⁇ together form a methylenedioxy radical, a 1,1-ethylidendioxy radical or a 1,2-ethylenedioxy radical which are bonded to adjacent positions of the phenyl ring.
  • R ⁇ and Rc ⁇ are each independently selected from the group consisting of hydrogen, hydroxyl groups, formyl, acetyl and methyl, the methyl radical optionally having a hydroxyl group or mercapto group or with Ci 24 - Alkoxy residues, C ⁇ . 24 -alkylcarbonyloxy radicals, C ⁇ . 24 -alkylthio or C ⁇ . 24 -Alkylcarbonylthioresten can be substituted, wherein the C ⁇ - 24 alkyl groups and the C ⁇ - 24 alkoxy groups can be branched or unbranched and saturated or unsaturated with 1 to 6 double bonds.
  • R ⁇ ⁇ is particularly preferably a methyl radical, optionally with a hydroxyl group or mercapto group or with Ci. 24 alkoxy radicals, C 1 . 2 4-alkylcarbonyloxy radicals, C 1 - 24 - alkylthio radicals or C ⁇ . 24 -Alkylcarbonylthioresten can be substituted, the Ci.24- alkyl groups and the C ⁇ . 24 alkoxy groups can be branched or unbranched and saturated or unsaturated with 1 to 6 double bonds, and RQQ. a hydrogen residue
  • R ⁇ and Ro ⁇ are each independently selected from the group consisting of hydrogen and an n-octadecylmethyl radical, where Rc ⁇ is preferably a / j-octadecylmethyl radical and R2 is a hydrogen radical.
  • Rc ⁇ is preferably a / j-octadecylmethyl radical
  • R2 is a hydrogen radical.
  • hydroxy inooxocarbyl derivatives used according to the invention correspond to the general formula (X):
  • R ⁇ is selected from the group consisting of hydrogen, substituted and unsubstituted Ci. 9 -alkyl, substituted and unsubstituted hydroxy-Ci.g-alkyl, substituted and unsubstituted C].
  • R ⁇ 2 is selected from the group, from C ⁇ . 26 -alkyl radicals, d ⁇ ⁇ -alkoxy radicals, d- 26 - alkoxy-C ⁇ - 26 -alkyl radicals, C 3 .
  • R ⁇ 2 preferably represents the carboxylic acid group -COOH, where R ⁇ is a branched or unbranched C 1 -4- alkyl group, particularly preferably an isopropyl group, and its pharmaceutically acceptable salts, esters and amides.
  • organic or inorganic bases for example sodium salt, potassium salt, calcium salt, aluminum salt, ammonium salt, magnesium salt, triemyl
  • Esters can preferably also be formed on the carboxylic acid group. Suitable examples of such esters include suitable mono- and diesters, and preferred examples of such esters include alkyl esters (e.g. hexadecanyl ester, octadecanyl ester, etc.);
  • organophosphorus compounds used according to the invention correspond to the general formula (XI):
  • Z ⁇ is a phosphorus atom or a sulfur atom
  • a ⁇ is an unbranched C2-9 alkylene chain with substituents that are the same or different and are selected from the group consisting of hydrogen, hydroxyl, halogen, amino and oxo groups, C ⁇ -26 alkoxy radicals, C1.26-alkoxy-C 1 . 26 - alkyl radicals or C3.8-cycloalkyl- (Co-9) alkyl groups, each C ⁇ .
  • each C ⁇ - 26 alkoxy radical and each C ⁇ - 26 alkoxy radical may be branched or unbranched and saturated or unsaturated with one or more double bonds and may be substituted with hydroxyl, amino, halogen and oxo groups and both the C 3 - 8 cycloalkyl group and the C 0-9 - alkyl 8 cycloalkyl (co- 9) may have one or more double bonds and one or two carbon atoms of the cycloalkyl group by nitrogen, oxygen or sulfur atoms may be substituted, and wherein each of - alkyl group of the C 3 the cycloalkyl group and the alkyl group with hydroxyl, halogen, amino, oxo groups with branched or unbranched C ⁇ .9 alkyl groups and C 2 - 9 alkenyl groups can be substituted, the C ⁇ - 9 alkyl groups and C 2 .
  • 9 alkenyl groups can be substituted with hydrogen, hydroxyl, amino, halogen and oxo groups in which Rxn and Rxn are identical or different and are selected from the group consisting of hydrogen, substituted and unsubstituted C 1 .
  • 26 -alkyl substituted and unsubstituted aryl, substituted and unsubstituted acyl, substituted and unsubstituted aralkyl, substituted and unsubstituted C 1 .2 6 -alkenyl, substituted and unsubstituted C ⁇ - 26 -alkynyl, substituted and unsubstituted cycloalkyl, substituted and unsubstituted heterocyclic radical , halogen, OXX and OXX, wherein XX and X ⁇ i 4 are identical or different and are selected from the group consisting of hydrogen, substituted and unsubstituted C 1 - 26 - alkyl, substituted and unsubstituted hy- droxy-C ⁇ .
  • 26 -alkyl substituted and unsubstituted aryl, substituted and unsubstituted aralkyl, substituted and unsubstituted C 1 .2 6 -alkenyl, substituted and unsubstituted C ⁇ - 26 -alkynyl, substituted and unsubstituted cycloalkyl, substituted and unsubstituted heterocyclic radical, one silyl, one Cation of an organic and 3Z inorganic base, in particular a metal of the first, second or third main group of the periodic table, ammomum, substituted ammonium and ammomum compounds derived from ethylene amine or amino acids, and their pharmaceutically acceptable salts, esters and amides and salts of the esters.
  • a ⁇ is preferably a C 3 . 5 -Alkylke.te.
  • Rxn represents a methyl group and Z ⁇ , Rxn, RXD, R ⁇ i4 are as defined above, where Rxn is preferably substituted on the C atom adjacent to the heteroatom with a hydroxy group, and compounds in which Rx represents a
  • the hydroxyl group is where Z M , Rxn, RXB, RXM are as defined above, where Rxn is preferably an acyl group, particularly preferably a formyl, acetyl, propionyl or butyryl group.
  • Axn is selected from the group consisting of hydrogen, substituted and unsubstituted C ⁇ . 28 -alkyl radicals, substituted and unsubstituted alkoxy (C 0. 28 ) alkyl groups, substituted and unsubstituted cycloalkyl (Co- 28 ) alkyl groups, substituted and unsubstituted cycloalkoxy (Co. 28 ) alkyl groups, substituted and unsubstituted amino ( Co. 28) alkyl groups and substituted, unsubstituted thio- (C 0.
  • alkyl and substituted or unsubstituted acyl (co- alkyl is 28), and halogen wherein each alkyl radical, each alkoxy radical and each acyl group is branched or unbranched and each Alkyl radical, any alkoxy radical, any acyl radical and any cycloalkyl group may be saturated or unsaturated with one or more double or triple bonds and one or two carbon atoms of the cycloalkyl groups may be replaced by nitrogen, oxygen or sulfur atoms,
  • Rxi B is selected from the group consisting of hydrogen, substituted and unsubstituted alkyl groups, substituted and unsubstituted alkoxy- (C 0 - 26) - alkyl groups alkyl groups, substituted and unsubstituted C 3 .i 4 -cycloalkyl- (C 26 ö) , substituted and unsubstituted cycloalkoxy (Co- 26 ) alkyl groups, substituted and unsubstituted amino (Co-26) alkyl groups, substituted and unsubstituted silyl (Co- 26 ) alkyl groups and substituted and unsubstituted thio- (Co- 26 ) -alkyl groups, where each alkyl radical and each alkoxy radical is branched or unbranched and each alkyl radical, each alkoxy radical and each cycloalkyl group can be saturated or unsaturated with one or more double or triple bonds and one or two carbon atoms of the cycl
  • R ⁇ H4 is selected from the group consisting of hydrogen, substituted and unsubstituted alkyl radicals, substituted and unsubstituted acyl radicals and substituted and unsubstituted cycloalkyl (Co-26) alkyl groups, each alkyl radical and each acyl radical being branched or unbranched and each alkyl radical, each acyl radical and each cycloalkyl group can be saturated or unsaturated with one or more double or triple bonds and one or two carbon atoms of the cycloalkyl groups can be replaced by nitrogen, oxygen or sulfur atoms.
  • Axn preferably corresponds to the formula (XILA)
  • R ⁇ n and R ⁇ n are the same or different and are selected from the group consisting of hydrogen, hydroxyl, halogen, substituted and unsubstituted amino radicals, substituted and unsubstituted alkyl radicals, substituted and unsubstituted alkoxy radicals and substituted and unsubstituted cycloalkyl (Co.
  • each alkyl radical and each alkoxy radical may be branched or unbranched and each alkyl radical, each alkoxy radical and each cycloalkyl group may be saturated or unsaturated with one or more double or triple bonds and one or two carbon atoms of the cycloalkyl groups by nitrogen, oxygen or sulfur atoms may be replaced
  • R ⁇ i 5 , R ⁇ i6 and R ⁇ n 7 are the same or different and are selected from the group consisting of hydrogen, hydroxy, halogen, substituted and unsubstituted alkyl groups, substituted and unsubstituted cycloalkyl (Co-2 6 ) alkyl groups , substituted and unsubst ituated cycloalkoxy- (Co- 2 6) -alkyl groups, substituted and unsubstituted alkoxy- (C 0 .
  • the invention also includes the pharmaceutically acceptable salts, esters and salts of the esters.
  • Rxm and R »n are preferably identical or different and selected from the group consisting of substituted and unsubstituted alkyl groups, preferably C 1 -C 4 alkyl groups.
  • R ⁇ n 3 is preferably selected from the group consisting of hydrogen, substituted and unsubstituted alkyl groups, preferably C 1 -C4 alkyl groups, substituted and unsubstituted aromatic C -Ci4 cycloalkyl groups, a pyranyl group and a t-
  • Rxns is selected from the group consisting of substituted and unsubstituted, preferably halogen-substituted alkyl groups, substituted and unsubstituted cycloalkyl (Co- 26 ) alkyl groups, substituted and unsubstituted amino groups, substituted and unsubstituted alkoxy groups, substituted and unsubstituted phenoxy groups, substituted and unsubstituted alkylthio groups, substituted and unsubstituted, preferably an unsubstituted or substituted with halogen, methyl, methoxy, nitro, amino or CF 3 groups, aromatic cycloalkylthio groups.
  • Rxi M is preferably selected from the group consisting of hydrogen, substituted and unsubstituted alkyl radicals, substituted and unsubstituted phenyl radicals and
  • Z ⁇ is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, C ⁇ - alkyl and phenyl and Yx ⁇ is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, C-alkyl, nitro, methoxy, methylenedioxy, where n 0 or 1.
  • R ⁇ 7 is preferably selected from the group consisting of hydrogen and halogen, or R XI and R ⁇ n 7 have a carbon-oxygen single bond, so that there is a ring structure.
  • Rx and R ⁇ n are independently selected from the group consisting of methyl and ethyl, R ⁇ i4 z XII
  • R ⁇ i5 and R ⁇ n6 are independently selected from the group consisting of hydrogen, chlorine, bromine and methoxy groups.
  • Z is selected from the group consisting of 2-chloro, 2-bromo, 2-fluorine and Y is selected from the group consisting of 4-chloro, 4-bromo, 4-fluoro , 5-fluorine and 4,5-methylenedioxy groups, where n is 0 or 1.
  • Rxm and R ⁇ are methyl groups
  • RXIB and R ⁇ are hydrogen or contain a carbon-oxygen bond which form a ring structure.
  • Examples of preferred compounds are 3-CMor-N- (2-C ⁇ orphenyl) methyl-N-hydroxy-2,2-dimethylpropanamide, N- (2-CWorphenyl) memyl-N-hyoxyoxy-2,2-dimethylpropanamide, 3 - CMor-N-hy (koxy-N-phenyl-2,2-dimethylpropanamide, N- (2-bromophenyl) methyl-3-chloro-N-hydroxy-2,2-dimethylpropanamide, 3-CMor-N-hyo !
  • n is an integer from 0 to 4, and in which R ⁇ m ⁇ , R ⁇ m, Rxim, R ⁇ i4, RXIIIS and R ⁇ ni6 are identical or different and are selected from the group consisting of hydrogen, substituted and unsubstituted alkyl radicals, substituted and unsubstituted alkoxy radicals groups, substituted and unsubstituted acyl radicals, substituted or unsubstituted cycloalkyl- (Co-26) -alkyl radicals, substituted and unsubstituted cycloalkyl- (Co-26) alkoxy, and halogen wherein each alkyl radical, each alkoxy radical and each acyl group is branched or unbranched and each alkyl radical, each The acyl radical, any alkoxy radical and any cyclo (Co- 2 6) alkyl group can be saturated or unsaturated with one or more double or triple bonds and one or two carbon atoms of the cycloalkyl groups can be
  • R ⁇ m is preferably COOC 2 H 5 .
  • Rx ⁇ n to R ⁇ n ⁇ 6 are selected from the group consisting of hydrogen and halogen, especially chlorine
  • N is also preferably 1 or 2.
  • Yxrv is a C ⁇ .3-alkenylene group which is substituted by the substituents R ⁇ rvi and R ⁇ rv 2 and optionally by the substituents R ⁇ rv 3 to R ⁇ rv 6 , where Rj ⁇ vi to R MVS are the same or different and are selected from the group consisting of hydrogen , Hydroxy, halogen, substituted and unsubstituted alkyl groups, substituted and unsubstituted cycloalkyl (Co- 26 ) alkyl groups, substituted and unsubstituted cycloalkoxy (Co-26) alkyl groups, substituted and unsubstituted alkoxy (C 0 - 26 ) - alkyl groups, substituted and unsubstituted amino groups and substituted, unsubstituted thio- (Co-26) alkyl groups, substituted and unsubstituted sulfonyl- (co- 26) - alkyl groups, substituted and unsubsti
  • R ⁇ rv9 and Rxivio are the same or different and are selected from the group consisting of hydrogen, substituted and unsubstituted (C 1. 26 ) - alkyl groups, substituted and unsubstituted hydroxy (C ⁇ - 26 ) alkyl groups, substituted and unsubstituted cycloalkyl - (Co- 2 6) alkyl groups, substituted and unsubstituted acyl, halogen, OX ⁇ r 9 or OX ⁇ rv ⁇ o where each alkyl radical, each alkoxy radical and each acyl radical is branched or unbranched and each alkyl radical, each alkoxy radical and each cycloalkyl group saturated or with one or more doubles - or triple bonds can be unsaturated and one or two carbon atoms of the cycloalkyl groups can be replaced by nitrogen, oxygen or sulfur atoms, where X ⁇ rv9 or X ⁇ v ⁇ o can be the same or different and are selected from the group consisting of hydrogen
  • Rxrvi 1 and R ⁇ rvi2 are the same or different and are selected from the group consisting of hydrogen, substituted and unsubstituted alkyl groups, substituted and unsubstituted cycloalkyl (Co-26) alkyl groups, substituted and unsubstituted cycloal- koxy- (Co- 26 ) alkyl groups, substituted and unsubstituted alkoxy- (Co- 26 ) alkyl groups and substituted or unsubstituted acyl radicals, where each alkyl radical, each alkoxy radical and each acyl radical is branched or unbranched and each alkyl radical, each alkoxy radical and each cycloalkyl group is saturated or can be unsaturated with one or more double or triple bonds and one or two carbon atoms of the cycloalkyl groups can be replaced by nitrogen, oxygen or sulfur atoms, B ⁇ v being selected from the group consisting of substituted and un
  • each alkenylene radical is branched or unbranched and saturated or with one or several double or triple bonds can be unsaturated and can be substituted with one or more hydroxyl groups, halogen groups or oxo groups.
  • R ⁇ rvi 3 and R ⁇ rvi4 preferably together form an oxo group in the ⁇ position to the nitrogen atom.
  • Yxrv preferably represents a methylene group which is particularly preferably substituted by two methyl groups.
  • B ⁇ v for the ether group (XIV A) - Axrvi - O -Ax - (XTVA) * stands, where A ⁇ v ⁇ is omitted or is a (C 1.9) alkylene radical, and A ⁇ r 2 is omitted or is selected from the group consisting of (C ⁇ . 9 ) alkylene radicals, a sulfur atom and a (C3-8) heterocycle has at least one sulfur atom.
  • a ⁇ rv ⁇ and A ⁇ rv2 each particularly preferably represent a methylene group.
  • a ⁇ rv3 is particularly preferably eliminated and A ⁇ rv 4 stands for a methylene or an ethylene group.
  • B ⁇ v is also preferably a 2-hydroxypropylene group.
  • R ⁇ rv9 and Rxivio are preferably OX rv9 and OX ⁇ v ⁇ o, where X ⁇ rv9 and X ⁇ rv ⁇ o are the same or different and are selected from the group consisting of a metal from the first, second or third main group of the periodic table, in particular sodium and potassium, and methyl, ethyl .
  • Acyl is a substituent derived from an acid, such as from an organic carboxylic acid, carbonic acid, carbamic acid or the thioic acid or imidic acid corresponding to the individual acids above, or from an organic sulfonic acid, these acids in each case aliphatic, aromatic and / or heterocyclic groups include in the molecule as well as carbamoyl or carbamimidoyl.
  • Aliphatic acyl groups are acyl radicals derived from an aliphatic acid, which include the following:
  • Alkanoyl e.g. formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, pivaloyl etc.
  • Alkenoyl e.g. acryloyl, methacryloyl, crotonoyl etc.
  • Alkylthioalkanoyl e.g. methylthioacetyl, ethylthioacetyl etc.
  • alkanesulfonyl e.g. mesyl, ethanesulfonyl, propanesulfonyl etc.
  • Alkoxycarbonyl e.g. methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, etc.
  • Alkyl carbamoyl e.g. methyl carbamoyl etc.
  • N-alkyl thiocarbamoyl e.g. (N-methyl) thiocarbamoyl etc.
  • Alkylcarbarmmidoyl e.g. memylcarbamimidoyl etc.
  • Oxalo Alkoxalyl (e.g. methoxalyl, ethoxalyl, propoxalyl etc.).
  • the aliphatic hydrocarbon part in particular the alkyl group or the alkane radical, can optionally have one or more suitable substituents, such as amino, halogen (for example fluorine, chlorine, bromine, etc.), hydroxy, hydroxyimino, Carboxy, alkoxy (e.g. methoxy, ethoxy, propoxy etc.), alkoxycarbonyl, acylamino (e.g. benzyloxycarbonylamino etc.), acyloxy (e.g. acetoxy, benzoyloxy etc.) and the like; as preferred aliphatic acyl radicals with such substituents are e.g. alkanoyl substituted with amino, carboxy, amino and carboxy, halogen, acylamino or the like.
  • suitable substituents such as amino, halogen (for example fluorine, chlorine, bromine, etc.), hydroxy, hydroxyimino, Carboxy, alkoxy (e.g. methoxy,
  • Aromatic acyl radicals are those acyl radicals which originate from an acid having a substituted or unsubstituted aryl group, where the aryl group can include phenyl, tolyl, xylyl, naphthyl and the like; suitable examples are given below:
  • Aroyl e.g. benzoyl, toluoyl, xyloyl, naphthoyl, phthaloyl etc.
  • Aralkanoyl e.g. phenylacetyl etc.
  • Aralkenoyl e.g. cinnamoyl etc.
  • Aryloxyalkanoyl e.g. phenoxyacetyl etc.
  • Arylthioalkanoyl e.g. phenylthioacetyl etc.
  • Arylaminoalkanoyl e.g. N-phenylglycyl, etc.
  • Arenesulfonyl e.g. benzenesulfonyl, tosyl or toluenesulfonyl, naphthalenesulfonyl etc.
  • Aryloxycarbonyl e.g. phenoxycarbonyl, naphthyloxycarbonyl etc.
  • Aralkoxycarbonyl e.g. benzyloxycarbonyl etc.
  • Arylcarbamoyl e.g. phenylcarbamoyl, naphthylcarbamoyl etc.
  • Arylglyoxyloyl e.g. phenylglyoxyloyl etc.
  • aromatic hydrocarbon part in particular the aryl radical
  • aliphatic hydrocarbon part in particular the alkane radical
  • suitable substituents such as those which are suitable substituents for the alkyl group or the alkane radical already indicated were.
  • aromatic acyl radicals with special substituents aroyl substituted with halogen and hydroxy or with halogen and acyloxy and aralkanoyl substituted with hydroxy, hydroxyimino, dihalogenalkanoyloxyimmo and arylthiocarbamoyl (for example phenylthiocarbamoyl etc.); Arylcarbamimidoyl (e.g. phenylcarbamimidoyl etc.).
  • a heterocyclic acyl radical is understood to mean an acyl radical which comes from an acid with a heterocyclic group; this includes:
  • Heterocyclic carbonyl in which the heterocyclic radical is an aromatic or aliphatic 5- to 6-membered heterocycle with at least one heteroatom from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur (e.g. thiophene-yl, furoyl, pyrrole carbonyl, nicotinoyl etc.);
  • Heterocycle aikanoyl in which the heterocyclic radical is 5- to 6-membered and ⁇ has at least one heteroatom from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur (e.g. thiophenyl-acetyl, furylacetyl, irnidazolylpropionyl, tetrazolylacetyl, 2- (2-amino -4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetyl etc.) and the like.
  • nitrogen, oxygen and sulfur e.g. thiophenyl-acetyl, furylacetyl, irnidazolylpropionyl, tetrazolylacetyl, 2- (2-amino -4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetyl etc.
  • heterocyclic acyl groups the heterocycle and / or the aliphatic hydrocarbon portion may optionally have one or more suitable substituents, such as the same ones that have been stated to be suitable for alkyl and alkane groups.
  • Alkyl is a straight or branched chain alkyl radical having up to 9 carbon atoms, unless otherwise defined, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, hexyl and the like.
  • Alkenyl includes straight or branched chain alkenyl groups with up to 9 carbon atoms, unless otherwise defined, such as vinyl, propenyl (e.g. 1-propenyl, 2-propenyl), 1-methylpropenyl, 2-methylpropenyl, butenyl, 2 -Ethylpropenyl, pentenyl, hexenyl.
  • Alkynyl includes straight or branched chain alkynyl groups with up to 9 carbon atoms, unless defined otherwise.
  • Cycloalkyl preferably represents an optionally substituted C3-C 7 -cycloalkyl.
  • alkyl, alkoxy (eg methoxy, ethoxy etc.), halogen (eg fluorine, chlorine, bromine etc.), nitro and the like are suitable as possible substituents. 4r
  • Aryl is an aromatic hydrocarbon residue such as phenyl naphthyl, etc., which may optionally have one or more suitable substituents such as alkoxy (e.g. methoxy, ethoxy etc.), halogen (e.g. fluorine, chlorine, bromine etc.), nitro and the like.
  • alkoxy e.g. methoxy, ethoxy etc.
  • halogen e.g. fluorine, chlorine, bromine etc.
  • Alkyl includes mono-, di-, triphenylalkyls such as benzyl, phenethyl, benzhydryl, trityl and the like, where the aromatic part may have one or more suitable substituents such as alkoxy (e.g. methoxy, ethoxy etc.), halogen (e.g. Fluorine, chlorine, bromine, etc.), nitro and the like.
  • alkoxy e.g. methoxy, ethoxy etc.
  • halogen e.g. Fluorine, chlorine, bromine, etc.
  • Alkylene includes straight or branched chain alkylene groups which have up to 9 carbon atoms and can be represented by the formula - (C n H2 n ) -, in which n is an integer from 1 to 9, such as methylene, ethylene, Trimethylene, methylethylene, tetramethylene, 1-methyltrimethylene, 2-ethylethylene, pentamethylene, 2-methyltetramethylene, isopropylethylene, hexamethylene, and the like; preferred alkylene radicals have up to 4 carbon atoms and radicals with 3 carbon atoms such as trimethylene are particularly preferred.
  • Alkenylene includes straight or branched chain alkenylene groups with up to 9 carbon atoms, which are represented by the formula:
  • n is an integer from 2 to 9, such as vinylene, propenylene (e.g. 1-propenylene, 2-propenylene), 1-methylpropenylene, 2-methylpropenylene, butenylene , 2-ethylpropenylene, pentenylene, hexenylene and the like;
  • the alkenylene radical can particularly preferably have up to 5 carbon atoms and in particular 3 carbon atoms such as, for example, 1-propenylene.
  • Haldroxyalkylene can include straight or branched chain alkylene radicals which have up to 9 carbon atoms, one or more selected carbon atoms being substituted by a hydroxyl group; these radicals can be represented by the formula:
  • hydroxyalkylene groups include hydroxymethylene, hydroxyethylene (eg 1-hydroxyethylene and 2-hydroxyethylene), hydroxytrimethylene (eg 1-hydroxytrimethylene, 2-hydroxytrimethylene and 3-hydroxytrimethylene), hydroxytetramethylene (eg 2-hydroxytetramethylene), 2 -Hydroxy-2-methyltrimethylene, hydroxypentamethylene (eg 2-hydroxypenta-methylene), hydroxyhexamethylene (eg 2-hydroxyhexamethylene) and the like.
  • a lower hydroxyalkylene with up to 4 carbon atoms and in particular one with 3 carbon atoms such as 2-hydroxytrimethylene is particularly preferred. 4t
  • Alkylenamine includes straight-chain or branched-chain alkyleneamine groups which have up to 9 carbon atoms and can be represented by the formula: - (C n H 2n ) -N- (C m H 2m ) -, in which n and m are equal to and can be different and are an integer from 0 to 9 for which l ⁇ n + m ⁇ 9 applies, such as methylene amine, ethylene amine, dimethylene amine, tir ernylene amine, methylene ethylene amine, tetramethylene amine, 1-methyltrimethylene amine, 2-ethylethylene amine, ethylene methylene amine, Pentamethylene amine, 2-methyl tetramethylene amine, isopropyl ethylene amine, hexamethylene amine, and the like, preferred alkylene amine residues have 2 carbon atoms which are present at the ends, particularly preferred is dimethylene amine, and the hydrogen atoms can also be replaced by substitu
  • Alkenylene amine includes straight or branched chain alkenylene amine groups with up to 9 carbon atoms, which are represented by the formulas - (C n H2 ".2) -N- (C m H2 m .2) -; - (C 0 H2o) -N - (C n H2n-2) -; - (C n H 2 bother.2) -N- (C 0 H2o) - in which n and m are the same or different and an integer from 2 to 9 are for which m + n ⁇ 9 applies, and o is a number between 0 and 7 and o + n ⁇ 9 applies, such as, for example, vinylene amine, methylene ylene vinyl amine, divinylene amine, propenylene amine (e.g.
  • the hydrogen atoms can also be replaced by substituents such as halogen radicals.
  • Alkenyleneimine includes straight or branched chain alkenyleneimine groups with up to 9 carbon atoms, which are represented by the formulas
  • n and m are identical or different and are an integer from 2 to 9, for which m + n ⁇ 9 applies, and o is a number between 0 and 7 and o + n ⁇ 9 applies, such as e.g. vinyleneimine, memylenvmylenimine, ethylenevmylenimine, propenyleneimine (e.g. 1-propenyleneimine, 2-propenyleneimine), methylene propenyleneimine, 1-methylpropenylene imine, 2-methylpropenylene imine, butenylene imine, 2-ethylene propenylene imine, pentenylene imine, hexenylene imine, vinyl methylene imine and the like.
  • the hydrogen atoms can also be replaced by substituents, such as halogen radicals.
  • “Hydroxyalkylene amine” can include straight or branched chain alkylene radicals which have up to 9 carbon atoms, at least one selected carbon atom being substituted by a hydroxyl group. These radicals can be represented by the formula - (C “H 2 " - z ) (OH) z -N- (C m H 2m - y ) (OH) y are reproduced, in which n and m are identical or different and are an integer from 0 to 9, for which 1 ⁇ n + m ⁇ 9 applies, and z and y are the same or different and are an integer to which 0 ⁇ z ⁇ n and 0 ⁇ y ⁇ m and y + z> 1.
  • hydroxyalkylene amine groups include hydroxymethylene amine, hydroxyemylene amine (eg 1-hydroxyethylene amine and 2-hydroxyethylene amine), hydroxytrimethylene amine (e.g. 1-hydroxy trimethylene, 2-hydroxytrimethylene amine and 3-hydroxy trimethylene amine), hydroxytetramethylene amine (e.g. 2-hydroxy tetramethylene amine), 2-hydroxy-2-methyltrimethylene amine, hydroxypentamethylene amine (eg 2-hydroxypenta-methylenamine), hydroxy- h examethyleneamine (e.g. 2-hydroxyhexa-methylene amine), methylene hyoxy oxymethylene amine, methylene hyoxy oxyethylene amine and the like.
  • a lower hydroxyalkylene amine with 2 carbon atoms and one nitrogen atom is particularly preferred, the two carbon atoms being terminal.
  • the hydrogen atoms can also be replaced by substituents, such as halogen radicals.
  • hydroxyalkyleneimine groups include hydroxymethyleneimine, hydroxyemylerimine (e.g. 1-hydroxyethylemmine and 2-hydroxyethyleneimine), hydroxytrimethyleneimine (e.g.
  • a lower hydroxyalkyleneimine with 2 carbon atoms and one nitrogen atom is particularly preferred, the two carbon atoms being terminal.
  • the hydrogen atoms can also be replaced by substituents, such as halogen radicals.
  • the 5- and 6-membered cyclic compounds which Biv can represent can be aromatic or aliphatic and substituted, for example by alkyl groups having up to 7 carbon atoms and hydroxyl groups.
  • the 5- and 6-membered heterocyclic compounds for which Rvim and Rv ⁇ u as well as R ⁇ and R ⁇ 2 can stand, and which contain one or two nitrogen, oxygen or sulfur atoms as a ring member in addition to carbon, can be saturated or unsaturated.
  • alkoxy radical is a straight-chain or branched-chain alkoxy radical having up to 26 carbon atoms, such as a methoxy, ethoxy radicals, etc. It can, for example, contain hydroxyl, amino, halogen, oxo groups and alkoxy radicals, such as methoxy -, Ethoxy radicals, may be substituted.
  • Alkoxy (Co- 26 ) alkyl groups are alkoxy radicals which can also be bonded to the basic structure via an alkyl radical.
  • the alkyl and alkoxy groups are as defined above.
  • Cycloalkyl- (Cö-26) alkyl radicals are cyclic compounds with 3 to 8 carbon atoms, unless otherwise defined, which are bonded to the basic structure directly or via an alkylene radical.
  • the alkylene radical can be branched, unbranched and saturated or with double bonds Possible substituents of the cycloalkyl radical include alkoxy radicals, alkyl radicals, hydroxy radicals, halogen radicals, amino radicals, oxo radicals.
  • the cycloalkyl groups can also be aromatic with the corresponding number of double bonds, ie aryl (Co- 26 ) alkyl radicals (eg phenyl, pyridyl -, naphthyl, etc.)
  • the aromatic cyclic compounds can also contain substituents such as nitro groups and CF 3 and phenyl radicals.
  • Cycloalkoxy (Co- 26 ) alkyl groups are cyclic compounds having 3 to 8 carbon atoms which are bonded to the basic structure via an oxygen directly or via an alkylene radical.
  • the alkylene radical can be branched, unbranched and saturated or unsaturated with double bonds.
  • Possible Substituents of the cycloalkyl radical include alkoxy radicals (also alkylenedioxy radicals such as methylenedioxy), alkyl radicals, hydroxyl radicals, halogen radicals, amino radicals, oxo radicals. With the corresponding number of double bonds, the cycloalkyl groups can also be multiple cycles and aromatic (eg phenoxy, pyridoxy, naphthoxy, etc.
  • the aromatic cyclic compounds in particular can furthermore have substituents, such as nitro groups, CF 3 groups and phenyl radicals.
  • R amino radicals can be substituted, for example, with the alkyl radicals or cycloalkyl (Co- 26 ) alkyl radicals as defined above.
  • Mino (Co- 26 ) alkyl groups are amino radicals which can also be bonded to the basic structure via an alkyl radical.
  • the alkyl and amino groups are as defined above.
  • silica radicals can be substituted, for example, with the alkyl radicals or cycloalkyl (Co- 26 ) alkyl radicals as defined above.
  • silyl - (Co -26 ) alkyl groups are silyl radicals which can also be bonded to the basic structure via an alkyl radical.
  • the alkyl and silyl groups are as defined above.
  • “Thio (C 0 .26) alkyl groups” can for example be substituted with the alkyl radicals or cycloalkyl (C 0. 26 ) alkyl radicals as defined above.
  • the (C 0-26 ) alkyl groups are straight or branched chain alkylene radicals such as methylene, ethylene, propylene, isopropylene, butylene, isobutylene, tert-butylene, pentylene, hexylene, etc. They can contain double or triple bonds and, for example, with hydroxy, amino, halogen (for example fluorine, bromine, chlorine) , Oxo residues and alkoxy residues, such as methoxy, ethoxy residues, may be substituted.
  • halogen for example fluorine, bromine, chlorine
  • esters of the compounds used in the present invention include suitable mono- and diesters, and preferred examples of such esters include alkyl esters (e.g. methyl ester, ethyl ester, propyl ester, isopropyl ester, butyl ester, isobutyl ester, hexyl ester, etc.);
  • Aralkyl esters (benzyl esters, phenethyl esters, benzhydryl esters, trityl esters, etc.);
  • Aryl esters e.g. phenyl esters, tolyl esters, naphthyl esters, etc.
  • Aroyl alkyl esters e.g. phenacyl esters etc.
  • silyl esters e.g. from trialkylhalosilyl, dialkyldihalosilyl, alkyltrihalosilyl, dialkylarylhalosilyl, trialkoxyhalosilyl, dialkylaralkylhalosilyl, dialkoxydihalosilyl, trialkoxyhalosilyl, etc.
  • the alkane and / or arene part can optionally have at least one suitable substituent such as halogen, alkoxy, hydroxy, nitro or the like.
  • X 13 to Xvm and X w to XVIM and XXB and X XM , X ⁇ I and X112 are preferably a metal of •
  • the salt compounds of the ammonium phosphonic acid derivatives with organic or inorganic bases for example sodium salt, potassium salt, calcium salt, Aumium salt, ammonium salt, magnesium salt, triethylamine salt, emanolamine salt, dicyclohexylamine salt, ethylenediarnine salt, KN'-dibenzylethylenediamine salt etc.
  • organic or inorganic bases for example sodium salt, potassium salt, calcium salt, Aumium salt, ammonium salt, magnesium salt, triethylamine salt, emanolamine salt, dicyclohexylamine salt, ethylenediarnine salt, KN'-dibenzylethylenediamine salt etc.
  • saline salt salt
  • arginine salt aspartic acid salt, glutamic acid salt etc.
  • the compounds of the formulas (I) to (XTV) according to the invention allow, for example for double-containing or chiral groups of the substituents R or A or B or Y or Z or X, the occurrence of spatial isomers.
  • the use of the compounds according to the invention includes all spatial isomers both as pure substances and in the form of their mixtures.
  • salts of the aminohydrophosphonic acid derivatives include salts which form the compounds according to the invention in their protonated form as the ammonium salt of inorganic or organic acids, such as hydrochloric acid, sulfuric acid, citric acid, maleic acid, fumaric acid, tartaric acid, p-toluenesulfonic acid.
  • salts which are formed by suitable selection of X 3 (X B to Xv3) and 4 (X to Xv 4 ) and Xm and Xm, such as sodium salt, potassium salt, calcium salt, ammonium salt, ethanolamine salt, triethylamine salt, dicyclohexyla min salt and salts of an amino acid such as argim salt, aspartic acid salt, glutamic acid salt.
  • the combination preparations according to the invention contain one or more inhibitors of fat metabolism. Both inhibitors that regulate the absorption of fats and inhibitors that regulate the synthesis of the fats can be used.
  • the inhibitors include anion exchangers, preferably cholestyramine and colestipol, ⁇ -sitosterol, nicotinic acids and their derivatives, such as nicotinyl alcohol, clofibrates and their derivatives, such as ethyl clofibrinate, and their analogs, such as bezafibrate, fenofibrate and gemfibrozil, and probucol.
  • Inhibitors which regulate the synthesis of fats include HMG-CoA synthetase inhibitors, HMG-CoA reductase inhibitors, preferably lovastatin, mevastatin, simvastatin, fluvastatin, atorvastatin, pravastatin and cerivastatin, inhibitors of squalene synthetase , preferably pyrophosphates, pyrophosphate derivatives, biphosphonic acid derivatives, phosphinylmethylphosphonic acid derivatives, phosphinylformyl derivatives, phosphonocarboxyl derivatives, phosphonosulfonic acid derivatives, phosphinylmethylphosphonic acid derivatives, inhibitors of squalene epoxidase and other inhibitors of cholesterol synthesis.
  • HMG-CoA synthetase inhibitors preferably lovastatin, mevastatin, simvastatin, fluvastatin, atorvastatin, pravastatin and
  • Inhibitors of HMG-CoA reductase and inhibitors of squalene synthetase are preferred.
  • clodronate etidronate, pamidronate, ibandronate, alendronate, zoledronate, risedronate, tiludronate and cimadronate are particularly preferred.
  • infectious compounds and esters thereof and salts thereof show simultaneous, separate or graded administration with inhibitors of fat metabolism a strong cytotoxic activity against single and multicellular parasites, fungi, bacteria and virus-infected cells.
  • the compounds according to the invention are useful for the treatment of infectious diseases caused by parasites, fungi, bacteria or viruses in humans and animals.
  • the compounds are also suitable for use in the prevention of these diseases.
  • the combination preparations are effective against unicellular parasites (protozoa), in particular against pathogens of malaria and sleeping sickness as well as Chagas disease, toxoplasmosis, amoebic dysentery, leishmaniasis, trichomoniasis, pneumocystosis, balantidiosis, cryptosporidiosis and sarcozystosis , the Akanthamöbose. nailerosis, coccidiosis, giardiosis and lambliosis.
  • malaria prophylaxis and as prophylaxis of sleeping sickness and Chagas disease, toxoplasmosis, amoebic dysentery, Leishmaniasis, trichomoniasis, pneumocystosis, balantidiosis, cryptosporidiosis, sarcolocystosis, acanthamoebosis, cocoonosis, naeglerosis Giardiosis and Lambliosis.
  • the combination preparations according to the invention can be used in particular against the following bacteria:
  • Bacteria of the Propionibacteriaceae family in particular of the Propionibacterium genus, in particular the Propionibacterium acnes species; Bacteria of the Actinomycetaceae family, in particular of the Actinomyces genus; Bacteria of the genus Corynebacterium, in particular the species Corynebacterium diphteriae and Corynebacterium pseudotuberculosis; Bacteria of the family Mycobacteriaceae, of the genus Mycobacterium, in particular the species Mycobacterium leprae, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium bovis and Mycobacterium avium; Bacteria of the Chlamydiaceae family, in particular the species Chlamydia trachomatis and Chlamydia psittaci; Bacteria of the genus Listeria, especially the species Listeria mo- nocytogenes; Bacteria of the species Erysipelth
  • Vibrio, Aeromonas, Plesiomonas and Photobacterium in particular the species Vibrio cholerae, Vibrio anguillarum and Aeromonas salmomci- das; Bacteria of the genus Campylobacter, in particular the species Campylobacter jejuni, Campylobacter coli and Campylobacter fetus; Bacteria of the genus Helicobacter, in particular the species Helicobacter pylori; Bacteria of the Spirochaetaceae and Leptospiraceae families, in particular the Treponema, Borrelia and Leptospira genera, in particular Borrelia burgdorferi; Bacteria of the genus Actinobacillus; Bacteria of the family Legionellaceae, of the genus Legionella; Bacteria of the Rickettsiaceae family and Bartonellaceae family; Bacteria of the genera Nocardia and Rh
  • the combination preparations according to the invention are thus suitable for the treatment of diphtheria, acne vulgaris, listeriosis, erysipelas in animals, gas burns in humans and animals, para-noise burns in humans and animals, tuberculosis in humans and animals, leprosy and other mycobacteriosis in humans and animals, paratuberculosis in animals, plague, mesenteric lymphadenitis and pseudotuberculosis in humans and animals, cholera, legionnaires' disease Lyme disease in humans and animals, leptospirosis in humans and animals, syphilis, Campylobacter enteritis in humans and animals, Moraxella keratoconjunc- animal tivitis and serositis, animal and human brucellosis, anthrax in humans and animals, actinomycosis in humans and animals, streptotrichoses, psittacosis / ornithosis in animals, and Q fever and Ehrlichio
  • the use is also useful in Helicobacter eradication therapy for ulcers of the gastrointestinal tract.
  • Isoniazid, rifampicin, ethambutol, pyrazinamide, streptomycin, protionamide and dapsone are particularly suitable for the treatment of tuberculosis for combination preparations with other anti-infectives.
  • the combination preparations according to the invention can also be used in particular for infections with the following viruses:
  • Parvoviridae Parvoviruses, Dependoviruses, Densoviruses
  • Adenoviridae adenoviruses, mastade noviruses, aviadenoviruses
  • Papovaviridae papovaviruses, in particular papillomaviruses (so-called wart viruses), polyomaviruses, in particular JC virus, BK virus, and miopapovavirus
  • He ⁇ esviridae all He ⁇ esviruses, in particular He ⁇ es-Simplex virus, the varicella / zoster virus, human cytomegalovirus, Epstein-Barr virus, all human He ⁇ esviruses, human He ⁇ esvirus 6, human He ⁇ esvirus 7, human He ⁇ esvirus 8
  • Poxviridae smallpox virus, Orthopox, Parapox, Molluscum Contagiosum virus, aviviruses, capriviruses, leporipox
  • compositions according to the invention are therefore suitable for combating the following viral infections:
  • the agents are suitable for combination with other agents with antiviral properties.
  • the compounds according to the invention generally include pharmaceutically acceptable salts, esters, a salt of such an ester, or compounds which, when applied, provide the compounds according to the invention as metabolites or degradation products, also called “prodrugs", can be administered in any suitable manner analogous to known anti-infectious agents (mixed with a non-toxic pharmaceutically acceptable carrier).
  • the combination preparation according to the invention can be administered in conjunction with non-toxic, inert pharmaceutically suitable excipients.
  • non-toxic, inert pharmaceutically suitable excipients includes solid, semi-solid or liquid diluents, fillers and formulation aids of all kinds.
  • Tablets, dragees, capsules, pills, granules, suppositories, solutions, suspensions and emulsions, pastes, ointments, gels, creams, lotions, powders and sprays may be mentioned as pharmaceutical preparations.
  • Tablets, coated tablets, capsules, pills and granules can contain the active substances in addition to the usual carriers, such as (a) fillers and extenders, for. B. starches, milk sugar, cane sugar, glucose, mannitol and silica, (b) binders, e.g. B. carboxymethyl cellulose, alginates, gelatin, polyvinyl pyrrolidone, (c) humectants, e.g. B.
  • glycerin (d) disintegrant, e.g. B. Agar, calcium carbonate and sodium carbonate (s) Solution delay, e.g. B. paraffin and (f) Reso ⁇ tions accelerator, z. B. quaternary ammonium compounds, (g) wetting agents, e.g. B. cetyl alcohol, glycerol monostearate (h) Adso ⁇ ti- onsstoff, z. B. kaolin and bentonite and (i) lubricants, e.g. B. talc, calcium and magnesium stearate and solid polyethylene glycols or mixtures of the substances listed under (a) to (i).
  • the compounds according to the invention can be incorporated into other carrier materials such as plastics, (plastic chains for local therapy), collagen or bone cement.
  • the tablets, dragees, capsules, pills and granules can be provided with the customary coatings and casings, optionally containing opacifying agents, and can also be composed such that they release the active substances only, or preferably in a certain part of the intestinal tract, with a delay, where appropriate, as embedding compounds, e.g. . B. polymer substances and waxes can be used.
  • the active compounds can also be present in microencapsulated form with one or more of the above-mentioned carriers.
  • Suppositories can contain the usual water-soluble or water-insoluble carriers in addition to the active ingredients, e.g. B. polyethylene glycols, fats, e.g. B. cocoa fat and higher esters (z. B. C 14 alcohol with C16 fatty acid) or mixtures of these substances.
  • B. polyethylene glycols e.g. B. polyethylene glycols
  • fats e.g. B. cocoa fat and higher esters (z. B. C 14 alcohol with C16 fatty acid) or mixtures of these substances.
  • Ointments, pastes, creams and gels can contain the usual excipients in addition to the active ingredient (s), e.g. B. animal and vegetable fats, waxes, paraffins, starch, tragacanth, cellulose derivatives, polyethylene glycols, silicones, bentonites, silica, talc and zinc oxide or mixtures of these substances.
  • active ingredient e.g. B. animal and vegetable fats, waxes, paraffins, starch, tragacanth, cellulose derivatives, polyethylene glycols, silicones, bentonites, silica, talc and zinc oxide or mixtures of these substances.
  • Powder and sprays can contain the usual excipients in addition to the active ingredient (s), e.g. B. milk sugar, talc, silica, aluminum hydroxide, calcium silicate and polyamide powder or mixtures of these substances.
  • Sprays can also use the usual blowing agents, e.g. B. chlorofluorocarbons.
  • solutions and emulsions can contain the usual carriers such as solvents, solubilizers and emulsifiers, e.g. B. water, ethyl alcohol, isopropyl alcohol, ethyl carbonate, ethyl acetate, benzyl alcohol, benzyl benzoate, propylene glycol, 1,3-butylene glycol, dimethylformamide, oils, especially cottonseed oil, peanut oil, corn oil, olive oil, castor oil and sesame oil, glycerin, glycerol formal, Contain tetrahydrofurfuryl alcohol, polyethylene glycols and fatty acid esters of sorbitan or mixtures of these substances.
  • solvents e.g. B. water, ethyl alcohol, isopropyl alcohol, ethyl carbonate, ethyl acetate, benzyl alcohol, benzyl benzoate, propylene glycol, 1,3-butylene glycol,
  • solutions and emulsions can also be in sterile and blood-isotonic form.
  • Suspensions can contain the usual excipients such as liquid diluents, e.g. Water, ethyl alcohol, propylene glycol, suspending agents e.g. ethoxylated isostearyl alcohols, polyoxyethylene sorbitol and sorbitan esters, microcrystalline cellulose, aluminum dimethyl hydroxide, bentonite, agar and tragacanth or mixtures of these substances.
  • liquid diluents e.g. Water, ethyl alcohol, propylene glycol
  • suspending agents e.g. ethoxylated isostearyl alcohols, polyoxyethylene sorbitol and sorbitan esters, microcrystalline cellulose, aluminum dimethyl hydroxide, bentonite, agar and tragacanth or mixtures of these substances.
  • the active ingredient or formulas (I) to (XTV) should be present in the pharmaceutical preparations listed above, preferably in a concentration of about 0.1 to 99.5% by weight, preferably of about 0.5 to 95% by weight. % of the total mixture.
  • the ratio between the individual substances to be combined depends on the individual active substance. Active substances are represented with a standard dose of 0.1 mg / kg body weight per day (ibandronate and alendronate), 0.5 mg / kg body weight per day (mevastatin, simvastatin. Pravastatin, fluvastatin) and 10 mg / kg body weight per day (pamidronate).
  • the pharmaceutical preparations listed above can also contain other pharmaceutical active ingredients, such as antiviral, antiparasitic, antimycotic or antibacterial agents.
  • the combination preparations according to the invention can also sulfonamide, sulfadoxin, artemisinin, atovaquone, quinine, chloroquine, hydroxychloroquine, mefloquine, halofantrine, pyrimethamine, Armes ⁇ n, tetracycline, doxycycline, proguanil, metronidazole, praziquantantel, tiazolazole, tiazolazine, niclosamidine, niclosolizine, niclosamidine, niclosamidine, niclosamidine, niclosolizine, niclosamide, niclosamidine, niclosamidine, niclosamidine, niclosamidine, niclosamidine, niclosamidine, niclosamidine, niclosamidine, niclosamidine, niclosamidine, niclosamidine, niclosamidine, niclosamidine, niclosamidine, niclos
  • Lovastatin, atorvastatin, simvastatin, mevastatin, pravastatin and fluvastatin are preferably administered orally, with pravastatin and fluvastatin being administered in active form.
  • the active ingredient (s) of formula (I) and (V) in total amounts of about 0.5 to about 600, preferably 1 to 200 mg / kg body weight per 24th Hours, if necessary in the form of several single doses, to achieve the desired results.
  • a single dose contains the active ingredient (s) preferably in amounts of about 0.5 to about 200, in particular 1 to 60 mg / kg body weight.
  • a single dose contains the active ingredient (s) (inhibitors of fat metabolism) preferably in amounts of about 0.002 to about 50, in particular 0.01 to 10 mg / kg body weight.
  • the combination preparations according to the invention can be given to animals in the usual concentrations and preparations together with the feed or with feed preparations or with the drinking water.
  • the combination preparations can be administered simultaneously, separately or at different times.
  • the required amount of the sterile anti-infectious agent 500 mg of 3- (N-acetyl-N-hydroxylamino) propylphosphonic acid monosodium salt and 90 mg of 3-amino-1-hydroxypropylidene-l, l-bisphosphonic acid disodium salt in vials or ampoules distributed
  • the vials are hermetically sealed to exclude bacteria.
  • 500 ml of physiological saline solution is taken up and administered
  • a suitable tablet formulation is formed by the following mixture: 3 - (N-formyl-N-hydroxylamino) propylphosphonic acid monosodium salt 200 mg

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Abstract

Kombinationspräparat, enthaltend als Wirkstoffe mindestens eine antiinfektiös wirkende Verbindung, die den 2-C-Methylerythrose-4-Stoffwechselweg hemmt, und mindestens einen Fettstoffwechselhemmer. Das Kombinationspräparat wird bei infektiösen Prozessen eingesetzt, insbesondere Infektionen bei Mensch und Tier und als Herbizid bei Pflanzen. Es zeigt sich, dass die Resistenzbildung bei dem Kombinationspräparat gegenüber den Einzelpräparaten stark reduziert ist.

Description

Kombinationspräparat von antiinfektiös wirkenden Verbindungen, die den 2-C- Memyler\^throse-4-Stoffwechselweg hemmen, und Hemmern des Fettstoffwechsels
Die Erfindung betrifft Kombinationspräparate von antiinfektiös wirkenden Verbindungen, die den 2-C-Memylerythrose-4-Stoffwechselweg hemmen, sowie ihren Salzen und Estern und von Hemmern des Fettstoffwechsels und ihre gleichzeitige, getrennte oder zeitlich abgestufte Verwendung zur Prophylaxe und Therapie infektiöser Prozesse, bei Pflanze, Mensch und Tier sowie ihre Verwendung als Herbizid. Die Kombinationspräparate der vorliegenden Erfindung eignen sich insbesondere zur therapeutischen und prophylaktischen Behandlung von Infektionen durch ein- oder mehrzellige Parasiten, Pilze, Bakterien oder Viren aber auch als Herbizide.
Die Eignung unterschiedlicher phosphororganischer Verbindungen sowie einigen-ihrer Ester und Salze als Arzneimittel ist bereits bekannt.
So ist zum Beispiel die antimikrobielle Wirksamkeit von Aminohydrocarbylphosphonsäure- derivaten gegen Bakterien bei Mensch und Tier und gegen Pilze bei Pflanzen beschrieben worden (DE 27 33 658 AI, US 4 143 135, US 4 182 758 und US 4206 156, US 4994447, US 4 888 330, US 4 210 635, US 3 955 958, US 4 196 193, US 4 268 503, US 4 330 529, US 5 189 030, US 3 764 677, US 3 764 676). Weiter sind Substanzen dieser Gruppe als Herbizide (US 4 693 742, US 5 002 602, US 4 131 448, US 3 977 860, US 4 062 669), als Algaezide (US 3 887 353), als das Pflanzenwachstum regulierende Mittel (US 4 127401, US 4 120 688, US 3 961 934, US 4431 438, US 3 853 530, US 4 205 977, US 4 025 332, US 3 894 861) und als Reagentien der Farbstoffproduktion (US 4 051 175) beschrieben worden.
Die Anwendung z.B. von Aminohydrocarbylphosphonsäurederivaten in der Bekämpfung von bakteriellen Infekten zeigte sich als sehr schwierig. Viele Bakterien, die für ambulante Infektionen und für Infektionen verantwortlich sind, die während eines klinischen Aufenthalts erworben werden, sind gegenüber einer Therapie mit dieser Gruppe nicht empfindlich. Hierzu gehören Bakterien der Gattung Staphylococcus, insbesondere die Art Staphylococcus aureus. Dieser Hautkeim stellt eine Gefährdung für Patienten dar, die sich in Kliniken aufhalten. Weitere Studien, einschließlich einer Phase Ha des Anmelders des Patents DE 27 33 658, zeigte eine sehr schnelle Resistenzbildung der ursprünglich empfindlichen Keime. Diese Derivate wurden daher nicht in der klinischen Anwendung etabliert.
Weiterhin ist auch die Verwendung von Bisphosphonsäuren und einigen ihrer Derivate in Arzneimitteln bereits bekannt. Bislang ist die mikrobiostatische Wirksamkeit der Bisphos- z phonsäuren (DE 3 611 522), ihre Wirksamkeit bei der Behandlung von Störungen des Calci- um- und Phosphatstoffwechsels (DE 2 534 390, DE 2 534 391, DE 3 334211, DE 3 434667, DE 2 745 083), die cytostatische Wirksamkeit (DE 3 425 812), ihre lipidsenkende Wirksamkeit (Arzneimittelforschung 46, 759-62) und ihre Fähigkeit Immunzellen zu stimuüeren (WO 97/38 696), bekannt.
Für Fosfonochlorin ist die antimikrobielle Wirksamkeit gegen Bakterien und für Foscarnet eine Wirkung gegenüber Viren beschrieben worden. Ferner wurde über die Eignung von Fo- samin-ammonium und N,N-Dimethyl-(hydroxy-2-oxo-2-methoxy-ethyl)phosphonamid als Herbizid berichtet.
Die Verwendung von Inhibitoren des Fettstoffwechsels ist ein schon seit längerer Zeit anerkanntes und weit verbreitetes Behandlungsprinzip. Diese Inhibitoren werden eingesetzt um das Risiko von Herz- und Gefäßerkrankungen aufgrund von Hyperlipidämien zu senken. Die Pharmakotherapie dieser Hyperlipidämien beruht in der Regel auf einer Regulierung der Aufnahme und Regulierung der Synthese von Fetten oder insbesondere von Cholesterin. In der Regel wird die Synthese des Cholesterins durch das Enzym ß-Hydroxy-methylglutaryl-CoA- Reduktase (HMG-CoA-Re-duktase) gesteuert. Die Eigensynthese von Cholesterin ist in der Regel größer als die Aufnahme durch die Nahrung. (Berthold H.K., von Bergmann K., Dtsch.Med.Wochenschr.121, S.729 (1996); Richter W.O., Fortschr.med. 114, S. 177, 193)
Zur Regulierung der Aufnahme von Fetten aus dem Verdauungstrakt sind Anionenaustau- scher und ß-Sitosterin bekannt. Zu den Ionenaustauschern gehören Cholestyramin und Cole- stipol. Sie resorbieren Gallensäuren und unterbrechen dadurch den enterohepatischen Rücktransport und bewirken damit einen deutlichen Anstieg an Sterolen im Stuhl. ß-Sitosterin ist ein pflanzliches Sterin, strukturell mit dem Cholesterin verwandt. Es hemmt die Resorption des Nahrungscholesterins an der Darmmucosa.
Weiter haben Nicotinsäuren und deren Derivate, Clofibrate und deren Derivate und Probucol Einsatz in der Regulierung des Fettstoffwechsels oder der Vorbeugung von Folgeerkrankungen von Hyperlipidämien gefunden. Nicotinsäuren und Nicotinsäurederivate führen zu einer Senkung der Fettsäuren, der Triglyceride und des Cholesterins. Der Mechanismus ist bisher nicht bekannt. Der Ethylester der Clofibrinsäure, Clofibrat und Derivate sowie Analoga führen zu einer Senkung des Cholesterins, der Wirkungsmechanismus ist ebenfalls nicht bekannt. Auch der Wirkungsmechanismus von Probucol ist nicht geklärt.
Zur Regulierung der Synthese werden HMG-CoA-Synthetase-Inhibitoren (US 50 64 856, US 47 51 237), HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren (US 38 18 080, US 39 83 140, US 4049 495, US 41 37 322, US 42 55 444, US 41 98 425, US 42 62 013, US 42 31 938, US 43 75 475, US 43 46227,US 44 10629, US 44447 84, US 44 50 171, US 45 54359, US 49201 09, EP 0065835A1, EP 0142146A2, GB 15 86 152, US 33 75 475, GB 21 62 179A, EP 164698A, WO 8402903, WO 8401231, WO 8603488A US 46 81 893, US 4645 858, US 52 36946, US 55 06 262, US 50 25 017, US 4847271, US 46 22 338, US 49 04 646, US 48 73 345, US 55 93 971, US 5260 305, US 5202327, US 4940727, US 5272 166, US 53 85 932, US 5461 039, US 55 56 990, US 55 61 143, US 55 63 128), Inhibitoren der Squalen-Synthetase, insbesondere Pyrophosphate, Pyrophosphatderivate, Bisphosphonsäurederivate, Phosphinylme- thylphosphonsäurederivate, Phosphinylformylderivate, Phosphonocarboxylderivate, Phos- phonosulfonsäurederivate, Phosphinylmethylphosphonsäurederivate, die zum Teil auch als pharmazeutische und kosmetische Mittel in der Regulierung des Calcium- und Phosphat- Stoffwechsels bekannt sind (DE 25 34 390, DE 25 34 391, DE 33 34211, DE 34 34667, DE 2745 083, US 53 12 814, US 52 54 544, US 54 70 845, US 50 25 003, US 55 34 532, US 48 71 721, WO 92 15 579, US 51 35 935, WO 92 12 160, WO 92 12 159, WO 92 12 158, WO 92 12 157, WO 92 12 156, US 52 73 969, US 53 95 846, US 5441 946, US 54 51 596, US 54 55 260, US 55 63 128, US 52 02 327, US 49 04 646), und andere Inhibitoren derCholesterin- synthese (US 56 61 145, US 57 44467), deren Zuordnung nicht geklärt ist, verwendet. HMG- CoA-Reduktase-Inhibitoren hemmen kompetitiv das geschwindigkeitsbestimmende Enzym der Cholesterinsynthese, HMG-CoA-Reduktase. Sie haben eine bis zu 20000-fach höhere Affinität zu dem Enzym als das Substrat HMG-CoA. Die HMG-CoA-Reduktase führt zur Umwandlung von HMG-CoA zu Mevalonat, aus dem neben Cholesterin u.a. Isopentenyla- denin sowie Farnesylpyrophosphat die Vorstufe von Dolichol und Ubiquinon, hervorgehen. In Bakterien, Pilzen und Parasiten, die über eine HMG-CoA-Reduktase verfügen, entstehen die Isopentenyldiphosphate über den Acetat/Mevalonat-Weg, der durch HMG-CoA- Reduktase-Inhibitoren inhibiert wird.
Die zuerst entdeckten Inhibitoren wurden aus einem Penicillium- (Mevastatin) und einem Aspergillus-Pilz (Lovastatin) isoliert. Die Modifikation der Seitenkette führte zu Simvastatin, die Weiterentwicklung von Mevastatin zu Pravastatin. Inzwischen ist auch ein vollsynthetischer Enzyminhibitor (Fluvastatin) verfügbar, der ein Mevalonlactonderivat eines fluorophe- nylsubstituierten Indolrings darstellt.
Ansätze zum Einsatz dieser Substanzen in der Bekämpfung von Infektionskrankheiten wurden in der Vergangenheit angestrebt. Insbesondere wurden Versuche unternommen, durch den Einsatz von HMG-CoA-Inhibitoren das Wachstum von Pflanzen, Pilzen, Parasiten, Bakterien und Viren zu inhibieren. Die HMG-CoA-Synthetase- und HMG-CoA-Reduktase- Inhibitoren inhibieren den Acetat-Mevalonat-Weg in manchen Bakterien, Pilzen (US 50 26 554, US 5064 856, US 49 20 111, US 49 20 113) und Parasiten. Allerdings zeigen viele Bakterien, wie zum Beispiel Escherichia coli, keine Inhibition durch HMG-CoA-Reduktase- Inhibitoren. Dies liegt vermutlich daran, daß diese Bakterien einen alternativen Stoffwech- selweg besitzen. Für Escherichia coli wurde tatsächlich die Abwesenheit des Acetat- Mevalonat-Stoffwechselweges und das Vorliegen eines anderen Stoffwechselweges nachgewiesen (Rohmer M. et al., Biochem.J. 295, S.517( 1993); Lois E.M. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95, S.2105 (1998)).
Für Parasiten war bislang kein alternativer Stoffwechselweg bekannt. Es gelang dem Anmelder dieser Erfindung jedoch, auch für Parasiten einen alternativen Stoffwechsel weg, den sogenannten l-Desoxyxylulose-5-phosphat oder 2-C-Methylerythrose-4-phosphatweg nachzuweisen. Studien mit HMG-CoA-Reduktase Inhibitoren an Parasiten ergaben in Abhängigkeit von den Parasiten unterschiedliche Ergebnisse. So wird mit hohen Dosen Lovastatin keine Abtötung von Erregem der Bilharziose erreicht, während bei Erregern der Malaria eine Abtötung in vitro erreicht wird, aber nicht in vivo. Auch lassen sich die Erreger der Schlafkrankheit nicht gänzlich durch Hemmer der HMG-CoA-Reduktase inhibieren. Ähnliche Versuche zur Hemmung der Virusvermehrung zeigen, daß virusinfizierte Zellen den hemmenden Einfluß der HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren verlieren.
Auch Squalen-Synthetase-Inhibitoren, wie die Aminobisphosphonate wurden ohne Erfolg als Inhibitoren der Amöbenruhr geprüft. Es zeigte sich eine niedrige Effizienz der Abtötung. Ahnliche Experimente mit Toxoplasmen zeigen auch dort keine befriedigenden Ergebnisse. Weiter wurden auch Squalen-Epoxidase-Inhibitoren als Fungizide entwickelt (US 47 82 059).
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, ein Mittel bereitzustellen, das gegen infektiöse Prozesse bei Mensch, Tier und Pflanze und als Herbizid eingesetzt werden kann und für das die Resistenzbildung in Pflanzen, Viren, Pilzen, Parasiten und Bakterien erheblich verringert werden kann.
Es wurde überraschend herausgefunden, daß die Kombination von antiinfektiös wirkenden Verbindungen, die den 2-C-Meώylerythrose-4-Stoffwechselweg hemmen, mit Inhibitoren der Fettsynthese, insbesondere der Cholesterinsynthese, insbesondere von Inhibitoren der HMG- CoA-Reduktase und der Squalen-Synthetase die Breite und die Effektivität der Therapie und der Prophylaxe von Infektionen erhöhen. Erstaunlicherweise führt die Kombination zu einer Abtötung von Mikroorganismen, die sich weder durch die eine noch durch die zweite Gruppe abtöten lassen. Überraschend zeigen die Kombinationen eine starke Reduzierung der Bildung von Resistenzen gegen die eingesetzten Verbindungen, die in der Regel das größte Problem bei der Handhabung der Verbindungsgruppe der Fettstoffwechselhemmer darstellt.
Die Kombinationspräparate von antiinfektiös wirkenden Verbindungen, die den 2-C- Memyleιythrose-4-Stofrwechselweg hemmen, und Hemmern des Fettstoffwechsels sind für die therapeutische und prophylaktische Behandlung von Infektionen bei Pflanzen, insbeson- dere bei Mensch und Tier geeignet, insbesondere von Infektionen, die durch Parasiten, Bakterien, Pilze und Viren verursacht werden und als Herbizid bei Pflanzen.
Die erfindungsgemäßen Kombinationspräparate enthalten mindestens eine antiinfektiös wirkende Verbindung, die den 2-C-MemylerytJαrose-4-Stoffwechselweg hemmt, und/oder deren Ester und/oder deren Salze. Hierzu gehören im allgemeinen pharmazeutisch verträgliche Salze, Ester, ein Salz eines solchen Esters, oder aber Verbindungen, die bei Applikation die er- findungsgemäßen Verbindungen als Stoffwechselprodukte oder Abbauprodukte bereitstellen, auch "Prodrugs" genannt.
Im Folgenden werden beispielhaft einige Substanzgruppen beschrieben, die in Kombination mit Fettstoffwechselhemmern ausgezeichnete Erfolge bei der Therapie und prophylaktischen Behandlung von Infektionen zeigen.
Die antiinfektiös wirkenden Substanzgruppen können nach einem Verfahren bestimmt werden, in dem Proteine, die an dem 2-C-Memylerythrose-4-Stoffwechselweg beteiligt sind, oder deren Derivate mit den zu untersuchenden Wirkstoffen in Berührung gebracht werden und die Wirkstoffe, die die Proteine oder Derivate inhibieren, ausgewählt werden. Das Verfahren ist dem Fachmann bekannt.
I. Kombinationspräparate von Fettstoffwechselhemmern mit Aminohydrocarbylphos- phonsäurederivaten
Die Aminohydrocarbylphosphonsäurederivate sowie ihre Herstellung sind in der DE-Al- 2733658 und der PCT/EP99/02462 ausführlich beschrieben.
Die Aminohydrocarbylphosphonsäurederivate entsprechen der allgemeinen Formel (I):
13 ( i )
Rn und Rn können gleich oder verschieden sein und werden ausgewählt aus der Gruppe, die H, OH, ein substituiertes und unsubstituiertes Acyl, ein substituiertes und unsubstituiertes Alkyl, ein substituiertes und unsubstituiertes Aryl, ein substituiertes und unsubstituiertes Cy- cloalkyl, ein substituiertes und unsubstituiertes Aralkyl, und einen substituierten und unsub- stituierten heterocyclischen Rest enthält,
RB und Rμ sind aus der Gruppe ausgewählt, die aus substituiertem und unsubstituiertem Alkyl mit 1 bis 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Hydroxyalkyl mit 1 bis 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Acyl, substituiertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkenyl mit 1 bis 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Al- kinyl mit 1 bis 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocyclischem Rest, Halogen, XB und Xμ besteht, XB und Xι können gleich oder verschieden sein und sind aus der Gruppe ausgewählt die aus Wasserstoff, substituiertem und unsubstituiertem Alkyl mit 1 bis 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Hydroxyalkyl mit 1 bis 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkenyl mit 1 bis 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Alkinyl mit 1 bis 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocyclischem Rest, einem Silyl, einem Kation einer organischen und anorganischen Base, insbesondere einem Metall der ersten, zweiten oder dritten Hauptgruppe des Periodensystems, Ammonium, substituiertem Ammonium und Ammoniumverbindungen, die sich von Ethylendiamin oder Aminosäuren ableiten, besteht, und
Ai steht für einen Alkylenrest, Alkenylenrest oder Hydroxyalkylenrest oder entspricht der folgenden Formel (LA):
- ( IA) wobei ein oder mehrere der Kohlenstoffatome, ausgewählt aus der Gruppe CB, CM, 5, mitsamt ihren Substituenten auch wegfallen können, und mindestens ein vorliegender Substituent von B! bis Bio eine C3.g-Cycloalkyl-(C0-9)-alkylgruppe ist, wobei sowohl die C3.8- Cycloalkylgruppe als auch die Co-9-Alkylgruppe ein oder mehrere Doppelbindungen aufweisen können und ein oder zwei Kohlenstoffatome der Cycloalkylgruppe durch Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome ersetzt sein können, und wobei sowohl die Cycloalkylgruppe als auch die Alkylgruppe mit Hydroxy-, Halogen-, Amino-, Oxogruppen mit verzweigten oder unverzweigten Cι-9-Alkylgruppen und C2.9-Alkenylgruppen substituiert sein können, wobei die Cι-9-Alkylgruppen und C2-9-Alkenylgruppen mit Wasserstoff-, Hydroxy-, A ino-, Halogen- und Oxogruppen substituiert sein können, und die restlichen vorliegenden Substituenten Bn bis Bno aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, Hydroxy-, Halogen-, Ami- nogruppen, Cι.26-Alkylresten, Cι.26-Alkoxyresten, Cι.26-Alkoxy-Cι.26-Alkylresten besteht oder beide Substituenten eines C-Atoms zusammen eine Oxogruppe bilden, wobei jeder Cι-26- Alkylrest und jeder Cι-26-Alkoxyrest verzweigt oder unverzweigt und gesättigt oder mit ein oder mehreren Doppelbindungen ungesättigt sein kann und mit Hydroxy-, Amino-, Halogen- und Oxogruppen substituiert sein kann. Erfindungsgemäß ist der Hemmer des Fettstoffwechsels kein Aminohydrocarbylphosphon- säurederivat der Formel (I), wenn als antiinfektiöse Verbindung ein Aminohydrocarbylphos- phonsäurederivat eingesetzt wird.
Die Erfindung beinhaltet ebenfalls die pharmazeutisch akzeptablen Salze, Ester und Salze der Ester.
Bevorzugt stehen Rn für OXn, R für OXB und Rμ für OXι , wobei Xu aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Wasserstoff, substituiertem oder unsubstituiertem Acyl, substituiertem oder unsubstituiertem Alkyl, substituiertem oder unsubstituiertem Aryl, substituiertem oder unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem oder unsubstituiertem Cycloalkyl oder substituiertem oder unsubstituiertem heterocyclischen Rest besteht und R12, X , XI und Ai die gleiche Bedeutung wie in Formel (I) haben.
Bevorzugt besteht die Kohlenstoffkette von Ai aus drei Kohlenstoffatomen.
Ebenfalls sind Verbindungen bevorzugt, in denen die Kohlenstoffkette von Ai der Formel (LA) aus vier Kohlenstoffatomen Cn, 2, CB, besteht und Bπ oder Big oder beide eine Hydroxygruppe sind. In diesem Fall sind für R und Rι auch Methylengruppen bevorzugt.
Bevorzugt ist ferner, daß Bn und B12 zusammen eine Oxogruppe bilden. In diesem Fall besteht die Kohlenstoffkette in Ai aus den vier Kohlenstoffatomen Cn, C12, C , 4.
Bevorzugt ist ferner, daß Bπ und Bis zusammen eine Oxogruppe bilden. In diesem Fall besteht die Kohlenstoffkette in A ebenfalls aus den vier Kohlenstoffatomen Cn, C _, CB, CM.
Die Kohlenstoffkette besteht bevorzugt aus 5 Kohlenstoffatomen Cn, C12, CB, 4, 5, wobei Bn und B12 zusammen eine Oxogruppe bilden und mindestens ein Substituent von B» oder Bno eine Hydroxylgruppe ist oder B19 und Bn0 zusammen ebenfalls eine Oxogruppe bilden.
Es sind auch Stoffe geeignet, in denen anstelle der Phosphonsäure- oder Phosohinsäure- oder
Phosphinoylgruppe die Sulfongruppe oder Sulfonylgruppe steht:
0 II - S-R13 dB )
II 0
II. Kombinationspräparate von Fettstoffwechselhemmern mit Bisphosphonsäurederiva- ten S
Als Bisphosphonsäuren und deren Derivate werden solche der allgemeinen Formel
eingesetzt worin
Xin, X112, X113, X114, die gleich oder verschieden sein können, aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, substituiertem und unsubstituiertem Alkyl, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocyclischen Rest, Metallen der 1., 2. und 3. Hauptgruppe des periodischen Systems, wie Na, K, Ca, Mg, AI sowie substituiertem und unsubstituiertem Ammonium und Ammoniumverbindungen, die sich von Ethylendiamin oder Aminosäuren ableiten, besteht,
AH, das auch wegfallen kann, aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Alkylen, Alkenylen und Hydroxyalkylen besteht,
Rm, R112, die gleich oder verschieden sein können, aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus H, OH, -NH2, substituiertem und unsubstituiertem Acyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkyl, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocyclischen Rest und -SRIB, Cl und -NR113R114 besteht, worin
R113, R114, die gleich oder verschieden sein können, aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus H, OH, substituiertem und unsubstituiertem Acyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkyl, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl und substituiertem und unsubstituiertem heterocyclischen Rest besteht, und deren pharmazeutisch verträglichen Salze, Ester sowie Salze der Ester oder Verbindungen, die bei Applikation die zu verabreichenden Verbindungen als Stoffwechsel- oder Abbauprodukte bilden.
Besonders bevorzugt sind Bisphosphonsäurederivate der Formel II, in denen Xm, Xπ , Xπ3, X114, die gleich oder verschieden sein können, aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, substituiertem und unsubstituiertem Alkyl, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocyclischen Rest den Metallen der 1., 2. oder 3. Hauptgruppe des periodischen Systems, wie Na, K, substituiertem und unsubstituiertem Ammonium und Ammoniumverbindungen, die sich von Emylendia in oder Aminosäuren ablei- 3 ten, besteht
An, das auch wegfallen kann, aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Alkyl,(CH2)o- 6,insbesondere(CH2)ι-5 und Amidino besteht,
Rπi aus der Gruppe ausgewählt ist die aus H, OH, NH2, -CH3 besteht, und
CH3
Riπ aus der Gruppe ausgewählt ist die aus -NH2, -N ,
(CH2 ) 4CH3
-Q • ~O ' -NH - -3-O-ci b-*-
Besonders bevorzugt sind die Bisphosphonate, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Amino-hydroxy-methyliden-bisphosphonsäure, 2-Amino- 1 -hydroxyethyliden- 1 , 1 -bisphos- phonsäure. 3-Amino-l-hydroxypropyliden-l,l-bisphosphonsäure, 4-Amino-l- hydroxybutyliden- 1 , 1 -bisphosphonsäure, 6-Amino- 1 -hydroxyhexyliden- 1,1- bisphosphonsäure, Amidinomethylen-bis-phosphonsäure, 3-Methylpentylamino- 1 - hydroxypropyliden- 1 , 1 -bisphosphonsäure, 2-(3-Pyridinyl)- 1 -hydroxyethyliden- bisphosphonsäure, 1 -Hydroxy-2-(imidazol- 1 -yl)-ethyliden- 1,1- bisphosphonsäure,Cycloheptylanτinomethylendiphosphonsäure, 4-Chlorphenyl-thiomethylen- 1,1 -bisphosphonsäure sowie deren Derivaten besteht.
Wenn die antiinfektiös wirkende Verbindung ein Bisphosphonsäurederivat ist, ist der Fettstoffwechselhemmer kein Bisphosphonsäurederivat.
III. Kombinationspräparate von Fettstoffwechselhemmern mit phosphororganischen Verbindungen, die eine Ketogruppe aufweisen
Diese Verbindungen werden ausführlich in der deutschen Patentschrift DE-A-198 31 637.2 beschrieben.
Diese erfindungsgemäßen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel (III):
0 0
II
R1111-A1111-C-A1H2- 114 ( in )
Run wird aus der Gruppe ausgewählt, die aus H, einem substituierten und unsubstituierten Acyl, einem substituierten und unsubstituierten Alkyl, einem substituierten und unsubstituierten Hydroxyalkyl, einem substituiertem und unsubstituiertem Alkenyl, einem substituierten und unsubstituierten Alkinyl, einem substituierten und unsubstituierten Aryl, einem substitu- ierten und unsubstituierten Cycloalkyl, einem substituierten und unsubstituierten Aralkyl, einem substituierten und unsubstituierten heterocyclischen Rest, Halogen und OXmi besteht, wobei Xmi aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Wasserstoff, einem substituierten und unsubstituierten Acyl, einem substituierten und unsubstituierten Alkyl, einem substituierten und unsubstituierten Hydroxyalkyl, einem substituiertem und unsubstituiertem Alkenyl, einem substituierten und unsubstituierten Alkinyl, einem substituierten und unsubstituierten Aryl, einem substituierten und unsubstituierten Cycloalkyl, einem substituierten und unsubstituierten Aralkyl, einem Silyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocyclischem Rest, einem Kation einer organischen und anorganischen Base, insbesondere einem Metall der ersten, zweiten oder dritten Hauptgruppe des Periodensystems, Ammonium, substituiertem Ammonium und Ammoniumverbindungen besteht,
RUM und RΠ können gleich oder verschieden sein und sind aus der Gruppe ausgewählt, die aus Wasserstoff, einem substituierten und unsubstituierten Acyl, einem substituierten und unsubstituierten Alkyl, einem substituierten und unsubstituierten Hydroxyalkyl, einem substituiertem und unsubstituiertem Alkenyl, einem substituierten und unsubstituierten Alkinyl, einem substituierten und unsubstituierten Aryl, einem substituierten und unsubstituierten Cycloalkyl, einem substituierten und unsubstituierten Aralkyl, einem substituierten und unsubstituierten heterocyclischen Rest, Halogen und OXΠM und OXΠB besteht, wobei XHM und XΠ aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, substituiertem und unsubstituiertem Alkyl, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, einem Silyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocyclischem Rest, einem Kation einer organischen und anorganischen Base, insbesondere einem Metall der ersten, zweiten oder dritten Hauptgruppe des Periodensystems, Ammonium, substituiertem Ammonium und Ammoniumverbindungen, die sich von Emylendiarnin oder Aminosäuren ableiten, besteht, und
Ami und AUE, von denen eines oder auch beide wegfallen können, sind gleich oder verschieden und stehen für einen Alkylenrest, Alkenylenrest einen Oxo-Rest, einen Hydroxyrest oder Oxo-hydroxyalkylenrest wobei Ann bevorzugt wegfallt
Die Erfindung beinhaltet ebenfalls die pharmazeutisch akzeptablen Salze, Amide, Ester und Salze der Ester.
Die Phosphonsäurederivate der vorliegenden Erfindung erweisen sich als besonders geeignet. In diesem Fall stehen für RUM OXΠM und für RUB OXΠB, wobei Rπn, Xπi4, Xπi3, Ami und Aπι2 dieselbe Bedeutung wie in Formel (III) haben.
Besonders bevorzugte Phosphonsäurederivate sind Chlor-acetylphosphonsäure (Fosfonochlo- rin), Phosphonoameisensäure (Foscarnet), Phosphonoessigsäure, N,N-Dimethyl(l-hydroxy-2- oxo-2-methoxy-ethyl)-phosphonamid und 2-Hydroxy-2-hydroxy-methyl-3-oxo- l\ butylphosphonsäure (Phosphonothrixin) und Ammomum-ethylcarbamoylphosphonat (Fosa- min-ammonium) .
TV. Kombinationspräparate von Fettstoffwechselhemmern mit phosphororganischen Verbindungen, die mindestens eine Ethergruppe oder eine Ketogruppe aufweisen
Diese erfindungsgemäßen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel (TV):
in der Rivi und Rrv2 gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, substituiertem und unsubstituiertem Alkyl, substituiertem und unsubstituiertem Hydroxyalkyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkenyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkinyl, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Acyl, substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocyclischen Rest, Halogen, OXrvi und OXιv2 besteht, wobei Xivi und Xιv2 gleich oder verschieden sein können und aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, substituiertem und unsubstituiertem Alkyl, substituiertem und unsubstituiertem Hydroxyalkyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkenyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkinyl, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Acyl, substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocyclischen Rest besteht, Biv aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der Ethergruppe (IV A)
Y
I
- Aivi - 0 - AIV2 - C - ( IVA)
Z besteht, wobei Aivi und Aιv2, von denen Aιv2 auch wegfallen kann, gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Alkylenrest, Alkenylenrest und Hydroxyal- kylenrest besteht, der Ketogruppe (IVB)
0
- AIV3 - C - AIV4 - ( IVB) wobei Aιv3 und Aιv4, von denen eines oder auch beide auch wegfallen können, gleich oder verschieden sind, aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Alkylenrest, Alkenylenrest und Hydroxyalkylenrest besteht, und 5- und 6-gliedrige cyclische, insbesondere heterocyclischen Verbindungen, die außer Kohlenstoff mindestens ein Heteroatom als Ringglied enthalten, wobei das Heteroatom aus der Gruppe ausgewählt ist die aus Sauerstoff und Stickstoff besteht, Rιv3 und Rιv4 gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, substituiertem und unsubstituiertem Alkyl mit bis zu 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Hydroxyalkyl mit bis zu 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Acyl, substituiertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkenyl mit bis zu 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Alkinyl mit bis zu 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocyclischem Rest, Halogen, OXιv3 oder OXιv4 besteht, wobei Xιv3 oder Xιv4 gleich oder verschieden sein können und aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, substituiertem und unsubstituiertem Alkyl mit bis zu 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Hydroxylalkyl mit bis zu 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkenyl mit bis zu 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Alkinyl mit bis zu 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocyclischem Rest, einem Silyl, einem Kation einer organischen und anorganischen Base, insbesondere einem Metall der ersten, zweiten oder dritten Hauptgruppe des Periodensystems, Ammonium, substituiertem Ammonium und Ammoniumverbindungen, die sich von Ethylendiamin oder Aminosäuren ableiten, besteht, und deren pharmazeutisch akzeptablen Salze, Ester und Amide und Salze der Ester.
Insbesondere sind die Verbindungen bevorzugt, die der Formel (IVC)
HO H O
\ I II
N-AIvι-0-C-P-OXIV3 ( IVC)
/ I I
Rιv2 H 0Xι 4
entsprechen, wobei
Rrv2 aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Acetyl und Formyl besteht, Arvi aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Methylen, Ethylen, Ethenylen, Hydroxyethylen, 2-Hydroxypropylen besteht, und
Xιv3 und Xrv4 gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Natrium, Kalium, Methyl, Ethyl besteht.
Bevorzugt besteht die Kette -Aιvι-O-C(ZY)- aus einem Sauerstoffatom und zwei oder drei Kohlenstoffatomen (Substituenten nicht eingerechnet), besonders bevorzugt zwei Kohlenstof- fatome.
Von den Etherverbindungen sind die Verbindungen die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus ((N-Formyl-N-hydroxylaιrüno)-memoxy)-memylphosphonsäuredirιatriumsalz, ((N- Acetyl-N-hydroxylam o)-meώoxy)-meftylphosphon^ hydroxylanιmo)-emenoxy)-memylphosphorιsäuredi-narriumsaLz, (2-(N-Acetyl-N-hydroxyl- aπιmo)-e enoxy)-methyl-phosphonsäuredinatriumsalz, (3-(N-Formyl-N-hydroxylamino)-2- hydroxypropoxy)-methylphosphon-säuredinatriumsalz, (3-(N-Acetyl-N-hydroxylamino)-2- hydroxypropoxy)-methylphosphonsäure-dinatriumsalz besteht, besonders bevorzugt.
Ferner sind die Verbindungen bevorzugt, die der Formel (TVD)
HO 0 0
\ II II
N-Aιv3-C-Aιv4-P-0XIV3 ( IVD)
/ I
Rιv2 0XIV4
entsprechen, wobei Rιv2 aus der Gruppe ausgewählt ist. die aus Acetyl und Formyl besteht, Arv3 aus der Gruppe ausgewählt ist die aus Methylen. Ethylen, Ethenylen. Hydroxymethylen, Hydroxyethylen und 2-Hydroxypropylen besteht, Arv4 wegfällt oder Methylen ist und Xrv3 und Xιv4 gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus einem Metall der ersten, zweiten oder dritten Hauptgruppe des Periodensystems, insbesondere Natrium. Kalium, und Methyl, Ethyl besteht.
Bevorzugt besteht die Kette -Aιvι-CO-Aιv2- aus zwei bis vier Kohlenstoffatomen (Substituenten nicht eingerechnet), besonders bevorzugt aus drei Kohlenstoffatomen.
Von diesen Verbindungen erweisen sich 2-(N-Foιmyl-N-hydroxyl-arnino)-l-oxoethylphos- phonsäuredinatriumsalz, 2-(N-Acetyl-N-hyc oxylaιnino)- 1 -oxoethylphosphonsäuredina- triumsalz, 3-(N-Foπnyl-N-hyc oxylamino)- 1 -oxopropylphosphonsäuredinatrium-salz, 3-(N- Acetyl-N-hydroxylamino)- 1 -oxopropylphosphonsäuredi-natriumsalz, 3-(N-Formyl-N-hy- droxylamino)- 1 -oxo-2-propenyl-phosphonsäuredinatriumsalz. 3 -(N-Acetyl-N-hydroxyl- arnino)-l -oxo-2-propenylphosphonsäuredinatriumsalz, 4-(N-Formyl-N-hydroxylarnino)-l - oxo-3-hychoxylbutylphosphonsäuredώatrium-salz, 4-(N-Acetyl-N-hyc oxylamino)-l-oxo-3- hydroxylbutyl-phosphonsäuredinatriumsalz, 3-(N-Formyl-N-hydroxylamino)-2-oxopropyl- phosphorisäureciiriatriumsalz, 3 -(N- Acetyl-N-hydroxyl-amino)-2-oxoproylphosphon- säurecünatriumsalz, 4-(N-Formyl-N-hydroxylamino)-3-oxo-2-hydroxyl-2-methylbutylphos- phonsäuredmatriumsalz, 4-(N-Acetyl-N-hydroxylarrιino)-3-oxo-2-hydroxyl-2- methylpropylphosphonsäuredinatriumsalz, 4-(N-Foπnyl-N-hydroxylarrLino)-3-oxo-2- hyαroxyl-2-(hydroxvmethyl)-butyl-phosphonsäuredinatriumsalz, 4-(N-Acetyl-N- hydroxylarruno)-3-oxo-2-hydroxyl-2-(hydroxymethyl)-propylphosphonsäuredinatrium-salz als besonders bevorzugt.
Bei den cyclischen Verbindungen können die Aminogruppe und das Phosphoratom an beliebige C-Atome des Ringes gebunden sein. Es sind jedoch Verbindungen bevorzugt, in denen sie an zwei C-Atome gebunden sind, die nur durch ein weiteres Atom getrennt sind. Bei den heterocyclischen Verbindungen sind die beiden Kohlenstoffatome bevorzugt durch ein Heteroatom voneinander getrennt.
Besonders bevorzugt sind die folgenden Verbindungen:
Es sind auch Stoffe geeignet, in denen anstelle der Phosphonsäure oder Phosohinsäure- oder Phosphinoylgruppe die Sulfongruppe oder Sulfonylgruppe steht:
0 II
S-Rιv3 (VIIE )
II
0 /s-
V. Kombinationspräparate von Fettstoffwechselhemmern mit phosphororganischen Verbindungen, die mindestens eine Hydroxygruppe aufweisen
Die erfindungsgemäßen Phosphonsäurederivate entsprechen der allgemeinen Formel (V):
H 0
I II
Bv-Avι-C-Av2-P-OXv3 (V)
OH OXv4
wobei Avi und Av2, von denen beide oder eines auch wegfallen kann, gleich oder verschieden sein können und aus der Gruppe ausgewählt sind, die einen Alkylenrest, einen Alkenylenrest und einen Hydroxyalkylenrest enthält, und vorzugsweise die Kohlenstoffkette -Avi-CHOH-
Av2- aus 2 bis 5 Kohlenstoffatomen besteht, besonders bevorzugt aus 3-4 Kohlenstoffatomen besteht,
Bv aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einem Rest der Formel (VA)
0
II
Rvi-C- (VA)
wobei Rvi aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Wasserstoff, OH, substituiertem und unsubstituiertem Alkyl, substituiertem und unsubstituiertem Hydroxyalkyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkenyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkinyl, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Acyl, substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocyclischen Rest und Halogen besteht, aus einem Rest der Formel (VB)
Rv2 Rv3
HO-C — C- ( VB )
I I RV4 OH
wobei Rv2, Rv3 und Rv4 gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, substituiertem und unsubstituiertem Alkyl, substituiertem und unsubstituiertem Hydroxyalkyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkenyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkinyl, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Acyl, substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocyclischen Rest, Halogen besteht, I L- und einem Rest der Formel (VC)
0 R„5
C-C- (VC)
/ I
Rv6 Rv7 ausgewählt ist, wobei Rvs, RVO und Rv7 gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, OH, substituiertem und unsubstituiertem Alkyl, substituiertem und unsubstituiertem Hydroxyalkyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkenyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkinyl, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Acyl, substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocyclischen Rest Halogen besteht, besteht, wobei Xv3 oder Xv4 gleich oder verschieden sein können und aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, substituiertem und unsubstituiertem Alkyl, substituiertem und unsubstituiertem Hydroxylalkyl, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkenyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkinyl, substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocyclischem Rest, einem Silyl, einem Kation einer organischen und anorganischen Base, insbesondere einem Metall der ersten, zweiten oder dritten Hauptgruppe des Periodensystems, Ammonium, substituiertem Ammonium und Ammoniumverbindungen, die sich von Eώylendiamin oder Aminosäuren ableiten, besteht, und deren pharmazeutisch akzeptablen Salze, Ester und Amide und Salze der Ester.
Vorzugsweise ist Rvi in Formel (VA) eine Methylgruppe.
Vorzugsweise sind in Formel (VB) Rv2 und Rv4 Wasserstoff und Rv3 eine Methylgruppe.
Vorzugsweise sind in Formel (VC) Rvs eine Methylgruppe, Ry6 aus der Gruppe ausgewählt, die aus H, OH und Methyl besteht, und Rw eine Hydroxygruppe.
Insbesondere sind die Verbindungen bevorzugt, die der Formel
H 0 OH 0
I II I II
H-C-C-C-Av2-P-OXV3 (VD )
H H OXV4 II- entsprechen, wobei
Av2 ein unverzweigtes Hydroxyalkylen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist und Xv3 und Xv4 gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, einem Metall der ersten, zweiten oder dritten Hauptgruppe des Periodensystems, insbesondere Natrium, Kalium, und Methyl, Ethyl besteht.
Von diesen Verbindungen erweisen sich 3,4-Dihydroxy-5-oxo-hexylphosphonsäuredina- triumsalz, l,2,3,4-Tetrahydroxy-5-oxo-hexylphosphonsäuredinatriumsalz, 2,3,4-Trihydroxy- 5-oxo-hexylphosphonsäuredinatriumsalz, l,2,3-Trihydroxy-4-oxo-pentylphosphonsäuredina- triumsalz und 2,3-Dihydroxy-4-oxopentylphosphonsäuredinatriumsalz als besonders bevorzugt.
Insbesondere sind ebenfalls die Verbindungen bevorzugt, die der Formel
H CH3 OH 0
I I I II
HO-C-C — C-Av2-P-OXV3 (VE )
I I I I
H OH H 0XV4
entsprechen, wobei
Av2 ein unverzweigtes Hydroxyalkylen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist und Xv3 und Xv4 gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, einem Metall der ersten, zweiten oder dritten Hauptgruppe des Periodensystems, insbesondere Natrium, Kalium, Methyl und Ethyl besteht.
Von diesen Verbindungen erweisen sich 3,4,5-Trihydroxy-4-methyl-pentylphosphon- säuredinatriumsalz, 2,3,4,5-Tetrahydroxy-4-methyl-pentylphosphonsäuredinatriumsalz, l,3,4,5-Tetra-hydroxy-4-methyl-pentylphosphonsäuredinatriumsalz, 1,2,3,4,5-Pentahydroxy- 4-methyl-pentylphosphonsäuredinatriumsalz als besonders bevorzugt.
Insbesondere sind ebenfalls die Verbindungen bevorzugt, die der Formel
0 CH3 OH 0 ^ 1 1 II
C-C C-AV2-P-0XV3 (VF)
/ I I ι
H OH H OXv4
entsprechen, wobei Aγ2 ein unverzweigtes Hydroxyalkylen oder ein unverzweigtes Alkylen ist und aus 1 bis 3 Kohlenstoffatomen besteht und
Xv3 und Xv4 gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Was- \β serstoff, einem Metall der ersten, zweiten oder dritten Hauptgruppe des Periodensystems, insbesondere Natrium, Kalium, und Methyl, Ethyl besteht.
Von diesen Verbindungen erweisen sich 3,4-Dihydroxy-4-methyl-5-oxo-pentylphosphon- säuredinatriumsalz, 2,3,4-Trmydroxy-4-methyl-5-oxo-pentylphosphonsäuredinatriumsalz, l,2,3-Tri-hydroxy-4-memyl-5-oxo-pentylphosphonsäuredinatriumsalz, 2-Monohydroxy-3- methyl-4-oxo-butylphosphonsäuredinatriumsalz, l,2-Dihydroxy-3-methyl-4-oxo-butylphos- phonsäuredinatriumsalz als besonders bevorzugt.
VI. Kombinationspräparat von Fettstoffwechselhemmern mit phosphororganischen oder schwefelorganischen Verbindungen, die eine Amin- oder Imingruppe aufweisen
Die erfindungsgemäßen phosphororganischen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel (VI):
0 II
Bvι-P-Rvi3 (VI )
I Rvi 4
wobei RVB und RVM gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, substituiertem und unsubstituiertem Alkyl mit bis zu 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Hydroxyalkyl mit bis zu 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Acyl, substituiertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkenyl mit bis zu 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Alkinyl mit bis zu 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocyclischem Rest, Halogen, OXVB oder OXVM besteht, wobei XVB oder XVM gleich oder verschieden sein können und aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, substituiertem und unsubstituiertem Alkyl mit bis zu 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Hydroxyalkyl mit bis zu 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkenyl mit bis zu 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Alkinyl mit bis zu 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocyclischem Rest, einem Silyl, einem Kation einer organischen und anorganischen Base, insbesondere einem Metall der ersten, zweiten oder dritten Hauptgruppe des Periodensystems, Ammonium, substituiertem Ammonium und Ammoniumverbindungen, die sich von Emylendiamin oder Aminosäuren ableiten, besteht, und Bvi aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der Gruppe (VIA) 13
Rvn
und der Gruppe (VLB)
Rvιι-N=AVι- (VIB )
besteht, wobei Avi aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einem Alkylenaminrest, einem Alkenylen- aminrest, einem Hydroxyalkylenaminrest, einem Alkyleniminrest, einem AJkenyleniminrest und einem Hydroxyalkyleniminrest besteht, wobei sich das Stickstoffatom in der Kette befindet, die das Phosphoratom mit dem Stickstoffatom der Gruppe
Rvn
\
N- oder der Gruppe Rvn-N= verbindet, und
Rvi 2
in der Rvn und Rvn in Gruppe (VIA) gleich oder verschieden sind und Rvn und Rvn für die Gruppe (VIA) und Rvn für die Gruppe (VIB) aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, substituiertem und unsubstituiertem Alkyl, substituiertem und unsubstituiertem Hydroxyalkyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkenyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkinyl, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Acyl, substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocyclischen Rest, Halogen, OXvn und OXvu besteht, wobei Xvn und Xvu gleich oder verschieden sein können und aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, substituiertem und unsubstituiertem Alkyl, substituiertem und unsubstituiertem Hydroxyalkyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkenyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkinyl, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Acyl, substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocyclischen Rest besteht, und deren pharmazeutisch akzeptablen Salze, Ester und Amide und Salze der Ester.
Bevorzugt ist Avi eine Aminogruppe, in der das Stickstoffatom nicht endständig vorliegt. Bevorzugt verbindet Avi das Stickstoff und das Phosphoratom mit drei Atomen (ohne Substituenten). 2o
Insbesondere sind die Verbindungen bevorzugt, die der Formel (VI)
3 (VI )
entsprechen, wobei
Rvn, Rvi2, Rvi3 und Xvi4 wie für Formel (VI) definiert sind, und Avi aus der Gruppe ausgewählt ist die aus C-N-C, C=N-C, C-N=C besteht, wobei die Kohlenstoffatome mit einer Hydroxy- oder Alkylgruppe mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen substituiert sein können.
Besonders bevorzugt sind Rvn eine Hydroxygruppe, Rvn aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Acetyl und Formyl besteht, RVB aus der Gruppe ausgewählt, die aus Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Hexadecanyl, Octadecanyl und OXVB besteht, und XVB und Xvι4 aus der Gruppe ausgewählt, die aus Wasserstoff, Natrium, Kalium, Methyl, Ethyl, Hexadecanyl und Octadecanyl besteht, und können, soweit sie beide vorliegen, gleich oder verschieden sein.
Ferner sind die Verbindungen bevorzugt, die der Formel (VID)
entsprechen, wobei
Rvn, Rvn, Rvi3 und XVM wie für Formel (I) definiert sind, und A aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus C-N-C, C=N-C, C-N=C besteht, wobei die Kohlenstoffatome mit einer Hydroxy- oder Alkylgruppe mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen substituiert sein können.
Besonders bevorzugt ist Rvn aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Acetyl und Formyl besteht, und RVB ist aus der Gruppe ausgewählt, die aus Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Hexadecanyl, Octadecanyl und OXVB besteht, und XV und XVM sind aus der Gruppe ausgewählt, die aus Wasserstoff, Natrium, Kalium, Methyl, Ethyl, Hexadecanyl und Octadecanyl besteht, und können, soweit sie beide vorliegen, gleich oder verschieden sein.
VII. Kombinationspräparat von Fettstoffwechselhemmern mit phosphororganischen Verbindungen, die einen Stickstoff-Heterocyclus aufweisen Die erfindungsgemäß verwendeten phosphororganischen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel (VII):
0 I I
Rvιιι-Avm- P-Rvιi3 ( VI I )
I in der Avn aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einem (C 1-9)- Alkylenrest, der ein oder mehrere Doppelbindungen aufweisen kann und mit Hydroxy-, Halogen-, Amino-, Oxogruppen mit verzweigten oder unverzweigten Cι-9-Alkylgruppen und C2-9-Alkenyl-gruppen substituiert sein kann, wobei die Cug-Alkylgruppen und C -9-Alkenylgruppen mit Wasserstoff-, Hydroxy- , Amino-, Halogen- und Oxogruppen substituiert sein können, -C-O-C- und -C-N-C- besteht, wobei die Kohlenstoffatome von -C-O-C- und -C-N-C- mit einem Alkyl mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen oder Hydroxygruppen substituiert sein können, oder in der Avn der folgenden Formel (VIIA) entspricht:
Bvill Bvil3 ByiI5 Bvn7 Bvn9
I I I I I
~CviIl~CviI2-CviI3-CviI4~CviI5~ ( VI IA)
BviI2 BviI4 BviI6 BviI8 BvniO
wobei ein oder mehrere der Kohlenstoffatome, ausgewählt aus der Gruppe CVTD, CVΠ4, CVΠS, mitsamt ihren Substituenten auch wegfallen können, und mindestens ein vorliegender Substituent von Bvm bis BVIUÖ eine C3-8-Cycloalkyl-(C0.9)-alkylgruppe ist, wobei sowohl die C3.8- Cycloalkylgruppe als auch die Co-9-Aikylgruppe ein oder mehrere Doppelbindungen aufweisen können und ein oder zwei Kohlenstoffatome der Cycloalkylgruppe durch Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome ersetzt sein können, und wobei sowohl die Cycloalkylgruppe als auch die Alkylgruppe mit Hydroxy-, Halogen-, Amino-, Oxogruppen mit verzweigten oder unverzweigten Cι-9-Alkylgruppen und C2-9-Alkenylgruppen substituiert sein können, wobei die Cj-9-Alkylgruppen und C2-9-Alkenylgruppen mit Wasserstoff-, Hydroxy-, Amino-, Halogen- und Oxogruppen substituiert sein können, und die restlichen vorliegenden Substituenten Bvm bis Bvmo aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, Hydroxy-, Halogen-, Aminogruppen, Cι.26-Alkylresten, ^e-Alkoxyresten, Cι.26-Alkoxy-Cι.26-Alkylresten besteht oder beide Substituenten eines C-Atoms zusammen eine Oxogruppe bilden, wobei jeder C1-26- Alkylrest und jeder Cι.26-Alkoxyrest verzweigt oder unverzweigt und gesättigt oder mit ein oder mehreren Doppelbindungen ungesättigt sein kann und mit Hydroxy-, Amino-, Halogen- und Oxogruppen substituiert sein kann,
in der Rvm aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus 5- und 6-gliedrigen Heterocyclen mit ein oder zwei Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatomen im Ring besteht, wobei der Heterocy- clus gesättigt oder mit ein oder mehreren Doppel- oder Dreifachbindungen ungesättigt sein kann und mit Hydroxy-, Halogen-, Amino-, Oxogruppen und mit verzweigten oder unver- 27. zweigten Cι.9-Alkylgruppen und C2-9-Alke-nylgruppen substituiert sein kann, wobei die .9- Alkylgruppen und C -9-Alkenylgruppen gesättigt oder mit ein oder mehreren Doppel- oder Dreifachbindungen ungesättigt sein können und mit Wasserstoff-, Hydroxy-, Amino-, Halogen- und Oxogruppen substituiert sein können,
in der RVIB und RVIM gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, substituiertem und unsubstituiertem Cι-26-Alkyl, Hydroxy-C^ό-alkyl, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Acyl, substituiertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubstituiertem C1-26- Alkenyl, substituiertem und unsubstituiertem C 1.26- Alkinyl, substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocyclischem Rest, Halogen, OXVIB und OXvπ4 besteht,
wobei XVIB und XVIM gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, substituiertem und unsubstituiertem .26- Alkyl, substituiertem und unsubstituiertem Hydroxy-Cι.26-alkyl, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubstituiertem C 1-20- Alkenyl, substituiertem und unsubstituiertem C 1-26- Alkinyl, substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocyclischem Rest, einem Silyl, einem Kation einer organischen und anorganischen Base, insbesondere einem Metall der ersten, zweiten oder dritten Hauptgruppe des Periodensystems, Ammonium, substituiertem Ammonium und Ammoniumverbindungen, die sich von Ethylendiamin oder Aminosäuren ableiten, besteht, und deren pharmazeutisch akzeptablen Salze, Ester und Amide und Salze der Ester.
Kommen zwei Heteroatome in dem Heterocyclus Rvm vor, so können sie natürlich auch gemischt auftreten, z.B. ein Sauerstoffatom und ein Stickstoffatom.
Bevorzugt ist Rvm ein Heterocyclus mit Stickstoffatomen, wobei substituiertes oder unsubstituiertes Pyridin, substituiertes oder unsubstituiertes Pyrimidin, substituiertes oder unsubstituiertes Pyrrol und substituiertes oder unsubstituiertes Pyrazol besonders bevorzugt sind und ganz besonders bevorzugt
~ft~ oder — N / sind. Bevorzugt entspricht die phosphororganische Verbindung der Formel (VIIC)
0 II
Rvιιι-Avn-P-Rvιi3 (VI IC )
I
OXviI wobei RVIB bevorzugt Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder ein Amidrest ist und Xvπ4 aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Wasserstoff, Natrium, Kalium, Methyl, Ethyl besteht,
und besonders bevorzugt der Formel (VIID)
0 II Rvnι-Avιι-P-OXvιi3 (VI ID)
I
OXviI4
Es sind auch Stoffe geeignet, in denen anstelle der Phosphonsäure oder Phosohinsäure- oder Phosphinoylgruppe die Sulfongruppe oder Sulfonylgruppe steht:
0 II
- S-Rvm (VIIE)
II 0
VIII. Kombinationspräparat von Fettstoffwechselhemmern mit Phosphonoameisensäu- rederivaten
Die Verbindungen sind in der WO 98/16537 beschrieben.
Die erfindungsgemäß verwendeten phosphororganischen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel (VIII):
wobei die gezackte Linie eine Bindung wiedergibt, die entweder α- oder ß-Konfiguration hat, n 0 oder 1 ist, in der Rvπni aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus substituiertem und unsubstituiertem Cι.26- Alkyl, Hydroxy-Cι.26-alkyl, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Acyl, substituiertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubstituiertem C 1-26- Alkenyl, substituiertem und unsubstituiertem C 1.26- Alkinyl, substituiertem Z-V und unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocyclischem Rest, Halogen und OXvπni besteht, wobei Xvm 11 aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Wasserstoff, substituiertem und unsubstituiertem C ι-26- Alkyl, substituiertem und unsubstituiertem Hydroxy-Cι-26-alkyl, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubstituiertem Cι-26- Alkenyl, substituiertem und unsubstituiertem Cι-26- Alkinyl, substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocyclischem Rest, einem Silyl, einem Kation einer organischen und anorganischen Base, insbesondere einem Metall der ersten, zweiten oder dritten Hauptgruppe des Periodensystems, Ammonium, substituiertem Ammonium und Ammoniumverbindungen, die sich von Ethylendiamin oder Aminosäuren ableiten, besteht, Rvπii aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Cι.24-Alkylresten,
C2-24-Alkenylresten, C2-24-Alkapolyenylresten, die 2 bis 6 Doppelbindungen enthalten, C2-24- Alkinylresten, C3.8-Cycloalkylrest.en, C3.8-Cycloalkyl-Cι.24-alkylresten und .π-Alkoxy-C]. [2-alkylresten besteht,
Rvπi2, RVIIB und RVHM jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff-, Halogen-, Amino-, Acetylamino-, Azido- und XRvmό-Gruppen besteht, wobei X O oder S ist und Rvniβ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einem Wasserstoffrest, verzweigten oder unverzweigten Cι-4-Alkylresten und C2-4-Alkenylresten besteht wobei sowohl die C -Alkylreste als auch der C2-4-Alkenylreste wahlweise mit Wasserstoff-, Amino-, Halogenoder Oxogruppen substituiert sein können, oder
Rviiß, RVIIB und RVHM zusammen mit der jeweiligen geminalen Wasserstoffgruppe für eine Oxogruppe stehen,
Rvπi5 aus der Gruppe ausgewählt ist die aus Wasserstoff, Cι.24-Alkylgruppen, C3-8- Cycloalkylgruppen, Ar(Cι.24-alkyl)gruppen, Arylgruppen, Acylgruppen, heterocyclischen Resten, Halogen besteht, wobei alle Reste verzweigt oder unverzweigt sein können und wahlweise mit Hydroxy-, Amino-. Halogen- oder Oxogruppen substituiert sein können und 2- 6 Doppel- und Dreifachbindungen enthalten können oder Rvms ein Phenylrest der Formel VI LA oder XIIIB ist,
(VIIIA)
RviII7
wobei Rviiπ und Rvins gleich oder verschieden sind und an zwei beliebigen Positionen an den Phenylring gebunden sind und jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff-, Halogen-, Cι-4-Alkylresten, Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyrylresten, Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryloxyresten, C2-5-Alkoxycarbonylresten besteht die alle verzweigt oder unverzweigt sein können, oder R7 und Rvms können zusammen eine unverzweigte gesättigte Alkylenkette mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen bilden, die an benachbarte Positionen gebunden ist, z.B. die 2,3-Positionen oder die 3,4-Positionen des Phe- nylrings, oder R7 und Rs bilden zusammen einen Methylendioxyrest, einen 1,1- Ethylidendioxyrest oder einen 1,2-Ethylendioxyrest, die an die 2,3- oder 3,4-Positionen des Phenylrings gebunden sind, oder
Rvπi5 ist ausgewählt aus der Gruppe, die aus RvnreCOOCHRvmio- und Rvπi9θCOOCHRvπιiQ- besteht wobei Rvn» ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus C1-6-Alkylresten, C2-6-Alkenylresten, C2.6- Alkinylresten, C3-8-Cycloalkylresten, Cs-s-Cycloalkyl-Ci^-alkylresten und Ci.6-Alkoxy-Ci.6- alkylresten besteht, wobei alle Reste verzweigt oder unverzweigt sein können und wahlweise mit Hydroxy-, Amino-, Halogen- oder Oxogruppen substituiert sein können, und R10 ein verzweigter oder unverzweigter C -Alkylrest ist, und wobei die Konfigurationen der Substituenten Rvim, Rvni3, RVIIM und Rvιιi5θOCPO(OH)OCH2- in (VIII) unabhängig aus D-Gluco, L-Gluco, D-Galacto, L-Galacto, D-Manno, L-Manno, D-Talo, L-Talo, D-Allo, L-Allo, D-Altro, L-Altro, D-Gulo, L-Gulo, D- Ido oder L-Ido sind, wenn n 1 ist oder die Konfigurationen der Substituenten R2, R3 und R5OOCPO(OH)OCH2-in I unabhängig D-Ribo, L-Ribo, D-Arabino, L-Arabino, D-Xylo, L- Xylo, D-Lyxo oder L-Lyxo sind, wenn n 0 ist.
Bevorzugt ist die Konfiguration der glykosidischen Bindung der erfindungsgemäßen Verbindungen α.
Bevorzugte Verbindungen der Formel (VIII) sind jene, in denen Rvim aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus C9-24-Alkylresten, C9.24-Alkenylresten, C9.24-Alkapolyenylresten, die 2 bis 6 Doppelbindungen enthalten, C9.24-Alkinylresten, C3.8-Cycloalkyl-C6-24-Alkylresten und CM2- besteht die jeweils wahlweise verzweigt oder unverzweigt sein können und mit Wasserstoff-, Amino-, Halogen- oder Oxoresten substituiert sein können.
Insbesondere ist die Verwendung jener Verbindungen bevorzugt, in denen Rvπn aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einem «-Tetradecylrest, rc-Octadecyl-l-ylrest einem trans-9- Octadecenylrest und einem cz's-9-Octadecen-l-rest besteht. Bevorzugt sind Rvπn, Rvπi3, Rvπi4 jeweils eine Hydroxygruppe. Bevorzugt ist Rvms ein Wasserstoff, eine Formylgruppe oder eine Acetylgruppe. Außerdem ist n bevorzugt 1 und die Konfiguration der Substituenten Rvnn, RVIIB, RVHM und Rvιπ5OOCPO(OH)OCH2- D-Gluco. Bevorzugt steht Rvimi für OXvmii mit Xvπni = Wasserstoff.
IX. Kombinationspräparat von Fettstoffwechselhemmern mit heterocyclischen Phos- phonoameisensäurederivaten
Die erfindungsgemäßen phosphororganischen Verbindungen sind in WO98/16537 beschrieben und entsprechen der Formel (LX)
wobei Rιχπ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus substituiertem und unsubstituiertem Cι.26- Alkyl, Hydroxy-Cι.26-alkyl, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Acyl, substituiertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubstituiertem C 1-26- Alkenyl, substituiertem und unsubstituiertem Cι-26- Alkinyl, substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocyclischem Rest, Halogen und OXixi i besteht, wobei Xixn aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Wasserstoff, substituiertem und unsubstituiertem Cι.26-Alkyl, substituiertem und unsubstituiertem Hydroxy-Cι-26-alkyl, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubstituiertem C\.26- Alkenyl, substituiertem und unsubstituiertem Ci.26- Alkinyl, substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocyclischem Rest, einem Silyl, einem Kation einer organischen und anorganischen Base, insbesondere einem Metall der ersten, zweiten oder dritten Hauptgruppe des Periodensystems, Ammomum, substituiertem Ammonium und Ammoniumverbindungen, die sich von Ethylendiamin oder Aminosäuren ableiten, besteht, 2? wobei RDCI und Rιχ2 jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Cι-24- Alkylresten, C3-8-Cycloalkylresten, C3-8-Cycloalkyl-Ci.24-alkylresten, Cι-24-Alkoxyresten, Ci. 24-Alkylthio-resten, Ci.24-Alkoxy-Cι.24-alkylresten und Cι.24-Alkylthio-Cι_24-alkylresten, Acylresten, Arylresten, Aralkylresten, hetero-cyclischen Resten, Halogen und Wasserstoff besteht und jeder Cι-24-Alkylrest und Cι.24-Alkoxyrest verzweigt oder unverzweigt und gesättigt oder mit 2 bis 6 Doppelbindungen ungesättigt sein kann und wahlweise mit Hydroxy-, Amino-, Mercapto-, Halogen-, Oxogruppen oder Cι.24-Alkoxyresten, Cι.2 -Alkylcarbonyl- oxyresten, Cι-24-Alkoxycarbonyloxyresten, Cι.24-Alkylthioresten, Cι-24-Alkylcarbonyl- thioresten, Ci.2 -Alkylaminoresten, Di-(Cι.24-Alkyl)aminoresten, Cι-24-Alkylcabonyl- aminoresten, C 1.24- Alkyl-(C 1. - Alkylcarbonyl)aminoresten, C 1 -24- Alkoxycarbonylamino- resten oder Cι.24-Alkyl-(Cι-24-Alkoxycarbonyl)aminoresten substituiert sein kann, wobei jeder Aralkylrest, heterocyclischer Rest Cι-24-Alkylrest und Ci.24-Alkoxyrest verzweigt oder unverzweigt und gesättigt oder mit 2 bis 6 Doppelbindungen oder Dreifachbindungen ungesättigt sein kann, oder wobei Rκι-CH-CH-Rιχ2 einen Teil eines C4-8-Kohlenstofϊrings bilden, der wahlweise mit Hydroxy-, Mercapto-, Amino-, Halogen-, Oxogruppen oder mit C1.24-Alkylres.en, C1.24- Alkoxyresten, Ci-24-Alkylthioresten, ^-Allcylaminoresten, Di-(Cι.24-Alkyl)amino-resten, Ci.24-Alkylcabonylresten, Cι.24-Alkylcarbonyloxyresten, Cι.24-Alkoxycarbonylresten, C1.24- Alkylcarbonylthioresten oder Ci.24-Alkylcarbonylaminoresten, Cι.24-Alkyl-(C1.2 - Alkylcarbonyl)-aminoresten substituiert sein kann, wobei jeder Cι.24-Alkylrest verzweigt oder unverzweigt und gesättigt oder mit 1 bis 6 Doppelbindungen ungesättigt sein kann, oder wobei RDCIO ein verzweigter oder unverzweigter Ci^-Alkylrest ist,und wobei Rfχι-CH-CH-Rιχ2 einen Teil des Furanose oder Pyranoserings eines Zuckers bilden, z.B. D-Ribose, D-Arabinose, D-Xylose, D-Lyxose, D-Glucose, D-Galactose, D-Mannose, D- Talose, D-Allose, D-Altrose, D-Gulose, D-Idose oder die entsprechenden L-Isomere, wobei die Hydroxygruppen jeweils wahlweise durch Wasserstoff-, Amino-, Azido, Oxo-, Mercapto- reste oder Cι.24-Alkoxyreste, C^-Alkylthioreste, Cι.24-Alkylaminoreste, Di-(Cι-24- Alkyl)aminoreste, Ci.24-Alkylcabonyloxyreste, Ci.24-Alkylcarbonylthioreste, Ci_24- Alkylcarbonylaminoreste, Cι.24-Alkyl-(Cι.24-Alkylcarbonyl)aminoresten substituiert sein können, wobei jeder C[.24-Alkylrest verzweigt oder unverzweigt und gesättigt oder mit 1 bis 6 Doppelbindungen ungesättigt sein kann, und deren pharmazeutisch akzeptablen Salze, Ester und Amide und Salze der Ester sowie ihre optischen Isomere.
Rκι und Rκ2 können insbesondere jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Carboxylresten, Carboxamido-resten, Arylresten, Aryloxycarbonylresten, Aryl-Cι.24- Alkyl-resten, Cι.24-Alkoxycarbonyloxyresten, Cι.24-Aikylamino-carbonylresten, Di-(Cι_24- Alkyl)-aminocarbonylresten, Aryl-Cι.24-Alkoxycarbonylresten, Aryl-Cι-24- Alkylaminocarbonylresten, Cι-24-Alkylcabonyloxy- (Cι^)alkylmethoxycarbonylresten, C1.24- Alkoxy-carbonyloxymethoxycarbonylresten, C i .24- Alkoxycarbonyl-oxy-(C 1.4-alkyl)- methoxycarbonyl besteht, wobei jeder C!.24-Alkylrest verzweigt oder unverzweigt und gesät- tigt oder mit 2 bis 6 Doppelbindungen ungesättigt sein kann, und jeder C1-4-Alkylrest und Ci- 24-Alkoxyrest verzweigt oder unverzweigt und gesättigt oder ungesättigt sein kann, und jeder Arylrest der Formel LXA
wobei RDG und Rιχ4 gleich oder verschieden sind und jeweils aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff-, Halogen-, Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyrylresten, Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryloxyresten, Cμ- Alkoxycarbonylresten besteht, die alle verzweigt oder unverzweigt sein können, oder Rpα und Rκ zusammen eine unverzweigte gesättigte Alkylenkette mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen bilden, die an benachbarte Positionen des Phenylrings gebunden ist, oder RDO und Rκ zusammen einen Methylendioxyrest, einen 1,1-Ethylidendioxyrest oder einen 1,2- Ethylendioxyrest bilden, die an benachbarte Positionen des Phenylrings gebunden sind.
Bevorzugt ist die Verwendung von Verbindungen, in denen Rιχι und Rcα jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Wasserstoff, Hydroxygruppen, Formyl, Acetyl und Methyl besteht, wobei der Methylrest wahlweise mit einer Hydroxygruppe oder Mercapto- gruppe oder mit Ci-24-Alkoxyresten, Cι.24-Alkylcarbonyloxyresten, Cι.24-Alkylthioresten oder Cι.24-Alkylcarbonylthioresten substituiert sein kann, wobei die Cι-24-Alkylgruppen und die Cι-24-Alkoxygruppen verzweigt oder unverzweigt und gesättigt oder mit 1 bis 6 Doppelbindungen ungesättigt sein können.
Besonders bevorzugt ist R\χ ein Methylrest, der wahlweise mit einer Hydroxygruppe oder Mercaptogruppe oder mit Ci.24-Alkoxyresten, C1.24-Alkylcarbonyloxyresten, C1-24- Alkylthioresten oder Cι.24-Alkylcarbonylthioresten substituiert sein kann, wobei die Ci.24- Alkylgruppen und die Cι.24-Alkoxygruppen verzweigt oder unverzweigt und gesättigt oder mit 1 bis 6 Doppelbindungen ungesättigt sein können, und RQQ. ein Wasserstoffrest
Besonders gute Ergebnisse werden mit Verbindungen erzielt, in denen Rκι und Roα jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Wasserstoff und einem n- Octadecylmethylrest besteht, wobei Rcα bevorzugt ein /j-Octadecylmethylrest und R2 ein Wasserstoffrest ist. Besondere Vorteile werden erzielt, wenn die Verbindung die Konfiguration (R) hat. ■2-3 Bevorzugt steht Rιχπ für OXJXΠ mit Xιχπ = Wasserstoff.
X. Kombinationspräparat von Fettstoffwechselhemmern mit Hydroxyaminooxocarbyl- derivaten
Die erfindungsgemäß verwendeten Hydroxya inooxocarbylderivate entsprechen der allgemeinen Formel (X):
HO 0
\ II
N-C-Rx2 (X)
in der Rχι aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Wasserstoff, substituiertem und unsubstituiertem Ci.9-Alkyl, substituiertem und unsubstituiertem Hydroxy-Ci.g-alkyl, substituiertem und unsubstituiertem C].9-Alkenyl, substituiertem und unsubstituiertem Cι-9-Alkinyl, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Acyl, substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocyclischen Rest, Halogen und OXχι besteht, wobei Xχι aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Wasserstoff, substituiertem und unsubstituiertem C 1.9- Alkyl, substituiertem und unsubstituiertem Hydroxy-C^-alkyl, substituiertem und unsubstituiertem C 1.9- Alkenyl, substituiertem und unsubstituiertem Ci-9-Alkinyl, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Acyl, substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocyclischen Rest besteht, in der Rχ2 aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Cι.26-Alkylresten, d^ό-Alkoxyresten, d-26- Alkoxy-Cι-26-Alkyl-resten, C3.8-Cycloalkyl-(Co-26)-alkylresten besteht, wobei ein oder zwei Kohlenstoffatome der Cycloalkylgruppe durch Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome ersetzt sein können, jeder C3-26-Alkylrest und jeder C3.26-Alkoxyrest verzweigt oder unverzweigt und jeder C3.8-Cycloalkylrest, jeder C2-26-Alkylrest und jeder C2-26-Alkoxyrest gesättigt oder mit ein oder mehreren Doppelbindungen ungesättigt sein kann und jeder C3.8- Cycloalkyl-rest, jeder Cι-26-Alkylrest und jeder Ci-26-Alkoxyrest mit Hydroxy-, Amino-, Halogen- und Oxogruppen oder mit der Carbylgruppe CORχ3 substituiert sein können, in der Rχ3 aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus substituiertem und unsubstituiertem C1.26- Alkyl, Hydroxy- ^-alkyl, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Acyl, substituiertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubstituiertem C ι-26- Alkenyl, substituiertem und unsubstituiertem C 1-20- Alkinyl, substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocyclischem Rest, Halogen und OXχ3 besteht, wobei Xχ3 aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, substituiertem und unsubstituiertem Cι.26-Alkyl, substituiertem und unsubstituiertem Hydroxy-Cι.26-alkyl, substituier- 3θ tem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubstituiertem C 1.26- Alkenyl, substituiertem und unsubstituiertem C 1.26- Alkinyl, substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocyclischem Rest einem Silyl, einem Kation einer organischen und anorganischen Base, insbesondere einem Metall der ersten, zweiten oder dritten Hauptgruppe des Periodensystems, Ammomum, substituiertem Ammonium und Ammomumverbindungen, die sich von Ethylendiamin oder Aminosäuren ableiten, besteht.
Bevorzugt steht Rχ2 für die Carbonsäuregruppe -COOH, wobei Rχι eine verzweigte oder unverzweigte C 1-4- Alkylgruppe ist besonders bevorzugt eine Isopropylgruppe, sowie ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze, Ester und Amide.
Bevorzugt sind die Salze der Carbonsäuregruppe, in denen H durch ein Metall der ersten, zweiten oder dritten Hauptgruppe des Periodensystems, Ammonium oder substituiertes Ammonium ersetzt ist, oder Ammomumverbindungen, die sich von Ethylendiamin oder Aminosäuren ableiten. D.h. es werden die Salzverbindungen der Hydroxyamino- oxocarbylcarbonsäurederivate mit organischen oder anorganischen Basen (z.B. Natriumsalz, Kaliumsalz, Calciumsalz, Aiuminiumsalz, Ammoniumsalz, Magnesiumsalz, Triemylamin- salz, Ethanolaminsalz, Dicyclohexylaminsalz, Ethylendiaminsalz, N^-Dibenzylethylen- diaminsalz etc.) sowie Salze mit Aminosäuren (z.B. Arginin-salz, Asparaginsäuresalz, Glutaminsäuresalz etc.) und dergleichen gebildet.
Vorzugsweise können auch Ester an der Carbonsäuregruppe gebildet werden. Zu geeigneten Beispielen für solche Ester zählen geeignete Mono- und Diester, und zu bevorzugten Beispielen für solche Ester gehören Alkylester (z.B. Hexadecanylester, Octadecanylester etc.);
XI. Kombinationspräparat von Fettstoffwechselhemmern mit phosphororganischen Verbindungen, die entweder zwei Oxyphosphorgruppen oder eine Oxyphosphorgruppe und eine Oxyschwefelgruppe enthalten
Die erfindungsgemäß verwendeten phosphororganischen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel (XI):
(xi )
in der Zχι ein Phosphoratom oder ein Schwefelatom ist, in der Aχι eine unverzweigte C2-9-Alkylenkette ist mit Substituenten, die gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, Hydroxy-, Halogen-, Amino- und Oxogruppen, Cι-26-Alkoxyresten, C1.26-Alkoxy-C1.26- Alkylresten oder C3.8-Cycloalkyl-(Co-9)-alkylgruppen besteht wobei jeder Cι.26-Alkylrest und jeder Cι-26-Alkoxyrest verzweigt oder unverzweigt und gesättigt oder mit ein oder mehreren Doppelbindungen ungesättigt sein kann und mit Hydroxy-, Amino-, Halogen- und Oxogruppen substituiert sein kann und sowohl die C3-8-Cycloalkylgruppe als auch die C0-9- Alkylgruppe der C3-8-Cycloalkyl-(Co-9)-alkylgruppe ein oder mehrere Doppelbindungen aufweisen können und ein oder zwei Kohlenstoffatome der Cycloalkylgruppe durch Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome ersetzt sein können, und wobei sowohl die Cycloalkylgruppe als auch die Alkylgruppe mit Hydroxy-, Halogen-, Amino-, Oxogruppen mit verzweigten oder unverzweigten Cι.9-Alkylgruppen und C2-9-Alkenylgruppen substituiert sein können, wobei die Cι-9-Alkylgruppen und C2.9-Alkenylgruppen mit Wasserstoff-, Hydroxy-, Amino-, Halogen- und Oxogruppen substituiert sein können in der Rxn und Rxn gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, substituiertem und unsubstituiertem C 1.9- Alkyl, substituiertem und unsubstituiertem Hydroxy-Cι-9-alkyl, substituiertem und unsubstituiertem C 1.9- Alkenyl, substituiertem und unsubstituiertem C 1.9- Alkinyl, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Acyl, substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocyclischen Rest, Halogen, OXχn und OXχn besteht, wobei Xxn und Xxn gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Wasserstoff, substituiertem und unsubstituiertem C1.9- Alkyl, substituiertem und unsubstituiertem Hydroxy-Cι-9-alkyl, substituiertem und unsubstituiertem C 1.9- Alkenyl, substituiertem und unsubstituiertem C 1.9- Alkinyl, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Acyl, substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocyclischen Rest besteht, in der RX und Rχι4 gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus substituiertem und unsubstituiertem Cι-26-Alkyl, Hydroxy-Cι.26-alkyl, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Acyl, substituiertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubstituiertem C 1.26- Alkenyl, substituiertem und unsubstituiertem C ι-26- Alkinyl, substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocyclischem Rest, Halogen, OXX und OXX besteht, wobei XX und Xχi4 gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, substituiertem und unsubstituiertem C 1-26- Alkyl, substituiertem und unsubstituiertem Hy- droxy-Cι.26-alkyl, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubstituiertem C 1.26- Alkenyl, substituiertem und unsubstituiertem C ι-26- Alkinyl, substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocyclischem Rest, einem Silyl, einem Kation einer organischen und 3Z anorganischen Base, insbesondere einem Metall der ersten, zweiten oder dritten Hauptgruppe des Periodensystems, Ammomum, substituiertem Ammonium und Ammomumverbindungen, die sich von Ethyleno amin oder Aminosäuren ableiten, besteht, und deren pharmazeutisch akzeptablen Salze, Ester und Amide und Salze der Ester.
Bevorzugt ist Aχι eine C3.5-Alkylke.te.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen, in denen Rxn für eine Methylgruppe steht und Zχι, Rxn, RXD, Rχi4 wie oben definiert sind, wobei Rxn bevorzugt an dem dem Heteroatom benachbarten C-Atom mit einer Hydroxygruppe substituiert ist, und Verbindungen, in denen Rx für eine Hydroxylgruppe steht wobei ZM, Rxn, RXB, RXM wie oben definiert sind, wobei Rxn bevorzugt eine Acylgruppe, besonders bevorzugt eine Formyl-, Acetyl-, Propionyl- oder Butyrylgruppe ist.
Ebenfalls sind Verbindungen mit den folgenden Strukturen bevorzugt:
0 II
Rχn~Zχι-C-C- -C- -C "P-Rχi3 (XIA) 1 1
OH Rχi4
Rχιι~ χi3 (XIB) ,
(XIC) ,
Rχn- i3 (XID) ,
0 0 0 0
II II II II
Rχιι-Zχι-C-C-C-C-C-P-RXI3 (XIE) ,
I I OH OH
0 OH HO 0 Rχn- i3 (XIF) , (XIG) und
Rχιi' ~ i3 (XIH)
XII. Kombinationspräparat von Fettstoffwechselhemmern mit 3-Isoxazolidinonen und Hydroxylaminsäuren
Diese Verbindungen sind in der der US-Patentschrift 4405 357 beschrieben.
Die erfindungsgemäß in den Arzneimitteln enthaltenen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel (I):
wobei Axn aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Wasserstoff, substituierten und unsubstituierten Cι.28-Alkylresten, substituierten und unsubstituierten Alkoxy-(C0.28)-alkylgruppen, substituierten und unsubstituierten Cycloalkyl-(Co-28)-alkylgruppen, substituierten und unsubstituierten Cycloalkoxy-(Co.28)-alkylgruppen, substituierten und unsubstituierten Amino-(Co. 28)-alkylgruppen und substituierten, unsubstituierten Thio-(C0.28)-alkylgruppen und substituierten oder unsubstituierten Acyl-(Co-28)-alkylresten besteht und Halogen besteht wobei jeder Alkylrest jeder Alkoxyrest und jeder Acylrest verzweigt oder unverzweigt und jeder Alkyl- rest, jeder Alkoxyrest jeder Acylrest und jede Cycloalkylgruppe gesättigt oder mit ein oder mehreren Doppel- oder Dreifachbindungen ungesättigt sein kann und ein oder zwei Kohlenstoffatome der Cycloalkylgruppen durch Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome ersetzt sein können,
RxiB aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Wasserstoff, substituierten und unsubstituierten Alkylgruppen, substituierten und unsubstituierten Alkoxy-(C0-26)-alkylgruppen, substituierten und unsubstituierten C3.i4-Cycloalkyl-(Cö-26)-alkylgruppen, substituierten und unsubstituierten Cycloalkoxy-(Co-26)-alkylgruppen, substituierten und unsubstituierten Amino-(Co-26)- alkylgruppen, substituierten und unsubstituierten Silyl-(Co-26)-alkylgruppen und substituierten und unsubstituierten Thio-(Co-26)-alkyl-gruppen besteht, wobei jeder Alkylrest und jeder Alkoxyrest verzweigt oder unverzweigt und jeder Alkylrest, jeder Alkoxyrest und jede Cycloalkylgruppe gesättigt oder mit ein oder mehreren Doppel- oder Dreifachbindungen ungesättigt sein kann und ein oder zwei Kohlenstoffatome der Cycloalkylgruppen durch Stickstoff-, Sau- 3t erstoff- oder Schwefelatome ersetzt sein können, oder eine Kohlenstoffkette aus zwei C-Atomen in Axn mit RXIB einen Ring bildet derart, daß ein Isoxazolidonring gebildet wird, und
RχH4 aus der Gruppe ausgewählt ist die aus Wasserstoff, substituierten und unsubstituierten Alkylresten, substituierten und unsubstituierten Acylresten und substituierten und unsubstituierten Cycloalkyl-(Co-26)-alkylgruppen besteht, wobei jeder Alkylrest und jeder Acylrest verzweigt oder unverzweigt und jeder Alkylrest, jeder Acylrest und jede Cycloalkylgruppe gesättigt oder mit ein oder mehreren Doppel- oder Dreifachbindungen ungesättigt sein kann und ein oder zwei Kohlenstoffatome der Cycloalkylgruppen durch Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome ersetzt sein können.
Bevorzugt entspricht Axn der Formel (XILA)
Rxiie- (II)
wobei Rχιn und Rχιn gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, Hydroxy-, Halogen-, substituierten und unsubstituierten Aminoresten, substituierten und unsubstituierten Alkylresten, substituierten und unsubstituierten Alkoxyresten und substituierten und unsubstituierten Cycloalkyl-(Co.26)-alkylgruppen besteht, wobei jeder Alkylrest und jeder Alkoxyrest verzweigt oder unverzweigt und jeder Alkylrest, jeder Alkoxyrest und jede Cycloalkylgruppe gesättigt oder mit ein oder mehreren Doppel- oder Dreifachbindungen ungesättigt sein kann und ein oder zwei Kohlenstoffatome der Cycloalkylgruppen durch Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome ersetzt sein können, Rχιi5, Rχιi6 und Rχn7 gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, Hydroxy-, Halogen-, substituierten und unsubstituierten Alkylgruppen, substituierten und unsubstituierten Cycloalkyl-(Co-26)-alkylgruppen, substituierten und unsubstituierten Cycloalkoxy-(Co-26)-alkylgruppen, substituierten und unsubstituierten Alkoxy-(C0.26)- alkylgruppen, substituierten und unsubstituierten Aminogruppen und substituierten, unsubstituierten Thio-(Co-26)-alkylgruppen und substituierten oder unsubstituierten Acylresten besteht, wobei jeder Alkylrest, jeder Alkoxyrest und jeder Acylrest verzweigt oder unverzweigt und jeder Alkylrest, jeder Alkoxyrest und jede Cycloalkylgruppe gesättigt oder mit ein oder mehreren Doppel- oder Dreifachbindungen ungesättigt sein kann und ein oder zwei Kohlenstoffatome der Cycloalkylgruppen durch Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome ersetzt sein können, wobei Rχn5 alternativ mit Rxm auch einen Ring bilden kann, und Rχπ3 und Rχπ7 eine Kohlenstoff-Sauerstoff-Einfachbindung aufweisen können, derart daß eine Ringstruktur vorliegt. 3S-
Die Erfindung enthält ebenfalls die pharmazeutisch akzeptablen Salze, Ester und Salze der Ester.
Bevorzugt sind Rxm und R»n gleich oder verschieden und aus der Gruppe ausgewählt die aus substituierten und unsubstituierten Alkylgruppe, bevorzugt C1-C4- Alkylgruppen, besteht.
Bevorzugt ist Rχn3 aus der Gruppe ausgewählt, die aus Wasserstoff, substituierten und unsubstituierten Alkylgruppe, bevorzugt C1-C4- Alkylgruppen, substituierten und unsubstituierten aromatischen C -Ci4-Cycloalkylgruppen, einer Pyranylgruppe und einer t-
Butyldimethylsilylgruppe besteht und
0
II
-C- Rχn8 besteht, wobei Rxns aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus substituierten und unsubstituierten, bevorzugt mit Halogen substituierten Alkylgruppen, substituierten und unsubstituierten Cyloalkyl(Co-26)-alkylgruppen, substituierten und unsubstituierten Aminogruppen, substituierten und unsubstituierten Alkoxygruppen, substituierten und unsubstituierten Phenoxygrup- pen, substituierten und unsubstituierten Alkylthiogruppen, substituierten und unsubstituierten, bevorzugt eine unsubstituierte oder mit Halogen-, Methyl-, Methoxy-, Nitro-, Amino- oder CF3-Gruppen substituierte, aromatischen Cycloalkylthiogruppen.
RxiM ist bevorzugt aus der Gruppe ausgewählt, die aus Wasserstoff, substituierten und unsubstituierten Alkylresten, substituierten und unsubstituierten Phenylresten und
besteht, wobei Zχιι aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Wasserstoff, Halogen, Cμ- Alkylresten und Phenylresten besteht und Yxπ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Wasserstoff, Halogen, C - Alkylresten, Nitroresten, Methoxyresten, Methylendioxygruppen besteht, wobei n 0 oder 1 ist.
Rχπ7 ist bevorzugt aus der Gruppe ausgewählt die aus Wasserstoff und Halogen besteht, oder RXI und Rχn7 weisen eine KoUenstoff-Sauerstoff-Einfachbindung auf, derart daß eine Rmgstruktur vorliegt. 3t Besonders bevorzugt sind Verbindungen, in denen Rx und Rχιn unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Methyl und Ethyl besteht, Rχιi4 z XII
ist, und
Rχιi5 und Rχn6 unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, Chlor, Brom und Methoxygruppen besteht.
Insbesondere sind Verbindungen in denen Rχπ4
ist, bevorzugt, wobei Z aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus 2-Chlor, 2-Brom, 2-Fluor besteht und Y aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus 4-Chlor-, 4-Brom-, 4-Fluor-, 5-Fluor- und 4,5-Methylendioxygruppen besteht, wobei n 0 oder 1 ist.
Ganz besonders sind Verbindungen bevorzugt, in denen Rxm und Rχι Methylgruppen sind, RXIB und Rχιπ Wasserstoff sind oder eine Kohlenstoff-Sauerstoff-Bindung enthalten, die eine Ringstruktur bilden.
Beispiele für bevorzugte Verbindungen sind 3-CMor-N-(2-Cωorphenyl)methyl-N-hydroxy- 2,2-dimethylpropanamid, N-(2-CWorphenyl)memyl-N-hyo!roxy-2,2-Dimethylpropanamid, 3- CMor-N-hy(koxy-N-phenyl-2,2-dimethylpropanamid, N-(2-Bromphenyl)-methyl-3-chlor-N- hydroxy-2,2-dimethylpropanamid, 3-CMor-N-hyo!roxy-2,2-dimethyl-N-(2- methylphenyl)methylpropanamid, 3-C or-N-hychoxy-2,2-N-1rimethylpropanarnid, 3-Chlor- N-hydroxy-2,2-dimethyl-N-(phenylmethyl)-propanarnid, 3-Chlor-N-(2,4- m^hlorphenylmethyl)-N-hydroxy-2,2-dimethylpropanamid, 3-chlor-N-(2- clüorphenyl)methyl-N-methoxy-2,2-dimethylpropan-amid, 3,3-Dichlor-N-(2- cUo enyl)methyl-N-hydroxy-2,2-α methylpropanamid, 3-Chlor-N-(2-fluorphenyl)methyl-N- hydroxy-2,2-dimethylpropanamid, 3-Brom-N-(2-chlorphenylmethyl-N-hydroxy-2,2- dimethylpropanamid, N-Benzoyloxy-3 -cMor-N-(2-chlorphenyl)methyl-2,2- dimethylpropanamid, N-Acetoxy-3-cWor-N-(2-cUorphenyl)methyl-2,2-dimethylpropanamid, N-(CUorace-toxy)-3-cWor-N-(2-cWθ henyl)methyl-2,2-dιmethylpropanarnid, 2-(2- Chlorphenyl)methy l-4,4-dimethyl-3 -isoxazolidinon, 4,4-Dimethyl-2-phenyl-3 -isoxazolidinon, 3r 2-(2-Bromphenyl)memyl-4,4-dimethyl-3-isoxazolidinon, 4,4-Dimethyl-2-(2-methyl- phenyl)methyl-3-isoxazolidinon, 2,4,-Trimethyl-3-isoxazoli-dinon, 4,4-Dimethyl-2- phenylmethy 1-3 -isoxazolidinon, 2-(2,4-DicWorphenyl)methyl-4,4-dimethyl-3-isoxazolidinon,
5-CUor-2-(2-cWo henyl)methyl-4,4-dimethyl-3-isoxazolidinon, 2-(2-Chlorphenyl)methyl-5- methoxy-4,4-dimethyl-3-isoxazoli-dinon, 2-(2-Fluoφhenyl)methyl-4,4-dimethyl-3- isoxazolidinon, N-[(2-CUθφhenyl)methyl]-N,3-dmydroxy-2,2-dimethylpropanamid, 3-
Chlor-N- [(2-chloφhenyl)methyl] -2,2-dime yl-N-(memylaπιino-carbonyloxy)propanamid, 3 -
Chlor-N- [(2-chlor-phenyl)methyl]N- [(2-tetrahydropyranyl)oxyl-2,2-dimethyl-propanamid, 3 -
Clüor-N-[(2-cWoφhenyl)memyl]-2,2-dimethyl-N-[dimethyl( 1 , 1 -dimethyl- ethyl)silyloxypropanamid, 3-Acetoxy-N-[(2-cMoφhenoxy)-methyl]-N-hydroxy-2,2- dimethylpropanamid, 2,[(2-Chlor-4-fluoφhenyl)methyl]-4,4-dimethyl-3-isoxazolidinon, 2-
[(2-CUor-5-fluoφhenyl)methyl]-4,4-dimethyl-3-isoxazolidinon, 2-[(2,4,5-
Trichloφhenyl)methyl]-4,4-dimethyl-3-isoxazolidinon, 2-[(2-Chlor-6-fluoφhenyl)methyl]-
4,4-dimethyl-3-isoxazoli-dmon, 2-[(2-CUoφhenyl)methyl]-5-ethoxy-4,4-dimethyl-3- isoxazolidmon, 2-[(2-CUoφhenyl)methyl]-4,4-dimethyl-5-phenylamino-3-isoxazolidinon, 2-
[(2-CMθφhenyl)methyl]-5-hydroxy-4,4-dimethyl-3-isoxazolidinon, 3-Chlor-N-[(2-chlor- phenyl)me yl]-2,2-dimethyl-N-[φhenylamino)carbonyloxy]-propanamid, 3-Chlor-N-[(2- cWθφhenyl)methyl]-2,2-dimethyl-N-([(2-cMoφhenyl)methyl]-2,2-dimethyl-N- phenoxycarbonyl-oxy)propanamid, 3-Chlor-N-[(2-chlθφhenyl)methyl]-N-ethoxy- carbonyloxy-2,2-dimethylpropanamid, N-Benzoyloxy-3 ,3 -dichlor-N- [(2- chlθφhenyl)methyl] -2,2-dimethylpropanamid, N-(2-Brom-phenyl)methyl-3 ,3 -dichlor-N- hydroxy-2,2-dimethyl)propanamid, 3-Chlor-N-[(2-chlθφhenyl)methyl]-N-(4- nitobenzoyloxy)-2,2-dimethylpropanamid, 3 -Chlor-N- [2-chloφhenylm,ethyl)] -2,2-dimethyl-
N-[(2-methylphenyl)carbonyloxy]propanamid, 3-Chlor-N-dichloracetoxy-N-[(2- chlθφhenyl)methyl]-2,2-dimethylpropan-amid, 3-Chlor-N-[2-chlθφhenyl)methyl]-2,2- dimethyl-N-[(4-methylphenyl)sulfonyloxy]propanamid, 3 -Chlor-N- [2-chlor-phenyl)methyl]-
2,2-dimethyl-N- [(1,1 -dimethylethyl)carbonyl-oxy]propanamid, 3 -Chlor-N- [2-chlθφhenyl)- methyl]-2,2-dimethyl-N-(ethylthiocarbonyloxy)propanamid, 3-Chlor-N-[(2,2,2-trichlor- ethoxy)carbonyloxy)-N-[(2-clιlθφhenyl)methyl]-2,3-dimemylpropanamid, 3-Chlor-N-[(2- cWθφhenyl)anι ocarbonyl-oxy-N-[(2-cWoφhenyl)methyl]-2,2-dimethylpropanamid, 3-
CWor-N-[(4-cMθφhenyl)armnocarbonyloxy-N-[(2-cWoφhenyl)me1hyl]-2,2-dimethyl- propanamid, 3-CUor-N-[2-cWoφhenyl)me yl]-2,2-dimethyl-N-(phenylmethoxy)- propanamid, 3-Chlor-N-[(2,4-dichlor-phenyoxy)acetoxy)-N-[(2-chloφhenyl)methyl]-2,2- dimethyl-propanamid, , 3-Chlor-N-[2-cωoφhenyl)methyl]-2,2-dimethyl-N-[(3-trifluor- methyl)benzoyloxypropanamid, 3-Chlor-N-[2-chlor-phenyl)methyl]-2,2-dimethyl-N-[(4- methylphenyl)aminocarbonyl-oxy)-propanamid, 3-Chlor-N-[2-chloφhenyl)methyl]-N-[(3,4- cUθφhenyl)ammocarbonyloxy]-2,2-dimethylpropanarnid, 3-CWor-N-(3-cWor-2,2-dimethyl- l-oxo-propoxy)-N-[(2-cωoφhenyl)-methyl]-2,2-dunethylpropanamid, 3-Brom-N-[(2-
Bromphenyl)-methyl]-N-hydroxy-2,2-dimethylpropanamid, 3-Chlor-N-[(2-chlθφhenyl)- 39 meiiιyl]-N-[(2-fluoφhenyl)ammocarbonyloxy]-2,2-dimethylpropanamid,3-Chlor-N-[(2- cMoφhenyl)methyl]-N-[(4-methoxyphenyl)arrmιocarbonyloxy]-2,2-dimethylpropanarm 3- Chlor-N-[(2-cMθφhenyl)methyl]-N-[(3-trifluormethylphenyl)-aminocarbonyloxy]-2,2- dimethylpropanarmd, 3-Brom-N-[(2-cWoφhenyl)methyl]-N-(metiιylaπnnocarbonyloxy)-2,2- dimethyl-propanaπιid, 3-Brom-N-(2-chloracetoxy)-N-[(2-chlθφhenyl)-methyl]-2,2- dimethylpropanamid, 3-CUor-N-[2,5-dicUor-(formylamino)-benzoyl]oxy-N-[(2-chlor- phenyl)methyl]-2,2-dimethylpropanamid, 3-Brom-N-[(2-bromphenyl)methyl]-N- chloracetoxy-2,2-dimethylpropanamid, 3-Brom-N-[(2-bromphenyl)-methyl]-N-(methyl- carbonyloxy)-2,2-dimethylpropanamid, 3-Brom-N-[(2-bromphenyl)methyl]-N-[(2- cMθφhenyl)ammocarbonyloxy]-2,2-dimethylpropanamid, 2-[(2-Chlθφhenyl)methyl]-N- hydroxy-2,2-dmιethyl-3-methylthio-propanamid, 3-Penylcarbonyloxy)-N-[(2-chloφhenyl)- methyl]-N-hydroxy-2,2-dimethylpropanamid, 2-[(4-Chloφhenyl)methyl]-4,4-dimethyl-3- isoxazolidmon, 2-[(3,4-DicMoφhenyl)methyl]-4,4-dimethyl-3-isoxazolidinon, 2- [(CWoφhenyl)methyl]-4,4-dimethyl-3-isoxazolidinon-5-ylacetat 2-[(Chloφhenyl)methyl]- 4,4-dimethyl-3-isoxazoli-dinon-5-ylbenzoat, 2-[(Chloφhenyl)methyl]-4,4-dimethyl-3- isoxazolidinon-5-yldichloracetat 2-[(Chloφhenyl)methyl]-4,4-dimethyl-3-isoxazolidinon-5- ylphenylcarbamat, 2- [(Chlor-phenyl)methyl] -4,4-dimethyl-3 -isoxazolidinon-5 -ylmethyl- carbamat 2-[(2-Chlor-4-cyanophenyl)methyl]-4,4-dimethyl-3-isoxazolidinon, 2-[(2-Chlor-5- methoxyphenyl)methyl]-4,4-dimethyl-3 -isoxazolidinon, 2-[(2-Chlor-4-methoxyphenyl)- methyl]-4,4-dimethyl-3-isoxazolidinon, 2-[(2,4-Difluor-phenyl)methyl]-4,4-dimethyl-3- isoxazolidmon, 2-[(4-Brom-2-cUθφhenyl)methyl]-4,4-dimethyl-3-isoxazolidinon, 2-[(2- Brom-4-fluoφhenyl)methyl] -4,4-dimethyl-3 -isoxazolidinon, 2- [(6-Chlor- 1 ,3 -benzdioxol-5 - yl)methyl]-4,4-dimethyl-3-isoxazoli-dinon, 2-[(2-Chlθφhenyl)methyl]-4,4-dimethyl-5- phenoxy-3 -isoxazolidinon, 2-[(2-Chloφhenyl)methyl]-4,4-dimethyl-5-( 1 -methylethoxy)-3- isoxazolidinon, 2-[(2-Chloφhenyl)methyl] -4,4-dimethyl-5 -(phenylmethoxy)-3 - isoxazolidinon, 2-[(2-Brom-phenyl)methyl]-5-chlor-4,4-dimethyl-3-isoxazolidinon, 2-[(2,5- Dichlθφhenyl)methyl]-4,4-dimethyl~3-isoxazolidinon, 2-[(2-Chloφhenyl)methyl]-4,4- dimethyl-5-propoxy-3-isoxazolidinon, 2-[(2-Chlθφhenyl)methyl]-4,4-dimethyl-5-(2- propenyloxy)-3-isoxazolidinon, 2-[(2-CMoφhenyl)methyl]-4,4-dimethyl-5-(2-propinyloxy)- 3-isoxazolidinon, 2-[(2-CUθφhenyl)methyl]-4,4-dimethyl-5-(2-methoxyethoxy)-3- isoxazolidinon, 2-[(4-Fluor-2-iodphenyl)methyl]-4,4-dimethyl-3-isoxazolidinon, 2-[(2-Chlor- phenyl)memyl]-5-cyclopentoxy-4,4-dimethyl-3-isoxazolidmon, 2-[(2-Chloφhenyl)methyl]- 4,4-dimethyl-5-(4-nitophenoxy)-3-isoxazolidinon, 2-[(2-Chloφhenyl)methyl]-5-cyclopropyl- methoxy-4,4-dimethyl-3-isoxazolidinon, 2-[(2-Bromphenyl-(methyl)]-4,4-dimethyl-5-(2- propinoxy)-3-isoxazolidinon, 2-[(2-Chloφhenyl)methyl]-5-(3-butinoxy)-4,4-dimethyl-3- isoxazolidinon, 2-[(2-CUθφhenyl)memyl]-5-(2-butmoxy)-4,4-dimethyl-3-isoxazoliciinon, 2- [(2-Chloφhenyl)meτJayl]-5-(3-butenoxy)-4,4-dimethyl-3-isoxazolidinon, 2-[(2-Chloφhenyl)- methyl]-5-pentoxy-4,4-dimethyl-3-isoxazolidinon, 2-[(2-Chlor-phenyl)methyl]-5-hexoxy-4,4- dimethyl-3-isoxazolidinon, 2-[(2-Chloφhenyl)methyl]-5-( 1 -methylpropoxy)-4,4-dimethyl-3- 33 isoxazolidinon, 2-[(2-CWoφhenyl)methyl]-5-(3-methyl-3-butenoxy)-4,4-dimethyl-3- isoxazolidmon, 2-[(2-CUθφhenyl)-methyl]-5-butoxy-4,4-dimethyl-3-isoxazolidinon, 2-[(2- Chlor-phenyl)methyl] -4,4-dimethyl-3 -isoxazolidinon.
XIII. Kombinationspräparat von Fettstoffwechselhemmern mit Thiadiazolderivaten
Die erfindungsgemäß verwendeten Thiadiazolderivate entsprechen der allgemeinen Formel (XIII):
(XIII ) 6
in der n eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist, und in der Rχmι, Rχιm, Rxim, Rχιιi4, RXIIIS und Rχni6 gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, substituierten und unsubstituierten Alkylresten, substituierten und unsubstituierten Alkoxyresten, substituierten und unsubstituierten Acylresten, substituierten oder unsubstituierten Cycloalkyl-(Co-26)-alkylresten, substituierten und unsubstituierten Cycloalkyl-(Co-26)-alkoxyresten und Halogen besteht wobei jeder Alkylrest, jeder Alkoxyrest und jeder Acylrest verzweigt oder unverzweigt und jeder Alkylrest jeder Acylrest, jeder Alkoxyrest und jede Cyclo-(Co-26)-alkylgruppe gesättigt oder mit ein oder mehreren Doppel- oder Dreifachbindungen ungesättigt sein kann und ein oder zwei Kohlenstoffatome der Cycloalkylgruppen durch Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome ersetzt sein können.
Bevorzugt steht Rχιm für COOC2H5.
Bevorzugt sind ferner Verbindungen, in denen Rxπn bis Rχnι6 aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff und Halogen, insbesondere Chlor, besteht
Bevorzugt steht n außerdem für 1 oder 2.
XIV. Kombinationspräparat von Fettstoffwechselhemmern mit einem Stickstoff- Sauerstoffheterocyclus Die erfindungsgemäß in den Arzneimitteln enthaltenen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel (XTV):
wobei Yxrv eine Cι.3-Alkenylengruppe ist, die mit den Substituenten Rχrvi und Rχrv2 und gegebenenfalls mit den Substituenten Rχrv3 bis Rχrv6 substituiert ist, wobei Rjαvi bis RMVS gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, Hydroxy-, Halogen-, substituierten und unsubstituierten Alkylgruppen, substituierten und unsubstituierten Cycloalkyl-(Co-26)-alkylgruppen, substituierten und unsubstituierten Cycloalkoxy-(Co-26)-alkylgruppen, substituierten und unsubstituierten Alkoxy-(C0-26)- alkylgruppen, substituierten und unsubstituierten Aminogruppen und substituierten, unsubstituierten Thio-(Co-26)-alkylgruppen, substituierten und unsubstituierten Sulfonyl-(Co-26)- alkylgruppen, substituierten und unsubstituierten Sulfinyl-(Co-26)-alkylgruppen und substituierten oder unsubstituierten Acylresten besteht, wobei jeder Alkylrest, jeder Alkoxyrest und jeder Acylrest verzweigt oder unverzweigt und jeder Alkylrest, jeder Alkoxyrest und jede Cycloalkylgruppe gesättigt oder mit ein oder mehreren Doppel- oder Dreifachbindungen ungesättigt sein kann und ein oder zwei Kohlenstoffatome der Cycloalkylgruppen durch Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome ersetzt sein können und Rxιvi3 und Rχrvi4 wie R rvi bis Rxrvβ definiert sind oder gemeinsam eine Oxogruppe bilden, wobei Zxrv für die phosphororganische Gruppe
steht, wobei Rχrv9 und Rxivio gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, substituierten und unsubstituierten (C 1.26)- Alkylgruppen, substituierten und unsubstituierten Hydroxy-(Cι-26)-alkylgruppen, substituierten und unsubstituierten Cycloalkyl-(Co-26)-alkylgruppen, substituiertem und unsubstituiertem Acyl, Halogen, OXχr 9 oder OXχrvιo besteht wobei jeder Alkylrest, jeder Alkoxyrest und jeder Acylrest verzweigt oder unverzweigt und jeder Alkylrest, jeder Alkoxyrest und jede Cycloalkylgruppe gesättigt oder mit ein oder mehreren Doppel- oder Dreifachbindungen ungesättigt sein kann und ein oder zwei Kohlenstoffatome der Cycloalkylgruppen durch Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome ersetzt sein können, wobei Xχrv9 oder Xχιvιo gleich oder verschieden sein können und aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, substituierten und unsub- stituierten (C 1-20)- Alkylgruppen, substituierten und unsubstituierten Hydroxy-(Cι-26)- alkylgruppen, substituierten und unsubstituierten Cycloalkyl-(Co-26)-alkylgruppen, substituiertem und unsubstituiertem Acyl einem Silyl, einem Kation einer organischen und anorganischen Base, insbesondere einem Metall der ersten, zweiten oder dritten Hauptgruppe des Periodensystems, Ammonium, substituiertem Ammomum und Ammoniumverbindungen, die sich von Emylendiamin oder Aminosäuren ableiten, besteht, wobei jeder Alkylrest jeder Alkoxyrest und jeder Acylrest verzweigt oder unverzweigt und jeder Alkylrest, jeder Alkoxyrest und jede Cycloalkylgruppe gesättigt oder mit ein oder mehreren Doppel- oder Dreifachbindungen ungesättigt sein kann und ein oder zwei Kohlenstoffatome der Cycloalkylgruppen durch Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome ersetzt sein können, oder wobei Zxrv für die Aminogruppe
-N-Rχιvn Rχιvi2 steht, wobei Rxrvi 1 und Rχrvi2 gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, substituierten und unsubstituierten Alkylgruppen, substituierten und unsubstituierten Cycloalkyl-(Co-26)-alkylgruppen, substituierten und unsubstituierten Cycloal- koxy-(Co-26)-alkylgruppen, substituierten und unsubstituierten Alkoxy-(Co-26)-alkylgruppen und substituierten oder unsubstituierten Acylresten besteht, wobei jeder Alkylrest jeder Alkoxyrest und jeder Acylrest verzweigt oder unverzweigt und jeder Alkylrest, jeder Alkoxyrest und jede Cycloalkylgruppe gesättigt oder mit ein oder mehreren Doppel- oder Dreifachbindungen ungesättigt sein kann und ein oder zwei Kohlenstoffatome der Cycloalkylgruppen durch Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome ersetzt sein können, wobei Bχιv aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus substituierten und unsubstituierten C1.26- Alkenylengruppen besteht, wobei ein C-Atom durch ein Sauerstoffatom und ein C-Atom durch ein Schwefelatom ersetzt sein können oder zwei C-Atome durch einen S-Hetrocyclus ersetzt sein können und wobei jeder Alkenylenrest verzweigt oder unverzweigt und gesättigt oder mit ein oder mehreren Doppel- oder Dreifachbindungen ungesättigt sein kann und mit ein oder mehreren Hydroxygruppen, Halogenguppen oder Oxogruppen substituiert sein kann.
Bevorzugt bilden Rχrvi3 und Rχrvi4 gemeinsam eine Oxogruppe in α-Position zum Stickstoffatom.
Bevorzugt steht Yxrv für eine Methylengruppe, die besonders bevorzugt mit zwei Methylgruppen substituiert ist.
Vorteilhaft sind ferner Verbindungen, in denen B ιv für die Ethergruppe (XIV A) - Axrvi - O -Ax - (XTVA) * steht, wobei Aχιvι wegfällt oder ein (C 1.9)- Alkylenrest ist, und Aχr 2 wegfällt oder aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus (Cι.9)-Alkylenresten, einem Schwefelatom und einem (C3-8)-Heterocyclus besteht der mindestens ein Schwefelatom aufweist besteht. Besonders bevorzugt stehen Aχrvι und Aχrv2 jeweils für eine Methylengruppe.
Vorteilhaft sind ebenfalls Verbindungen, in denen Bχιv für die Ketogruppe (XIVB)
0
II
- Aχιv3 - C - AχIV4 - (XIVB)
steht wobei Aχrv3 und Aχrv4, von denen eines oder auch beide wegfallen können, gleich oder verschieden sind, aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus (Cι-9)-Alkylenresten besteht wobei sämtliche (Cι.9)-Alkylenreste verzweigt oder unverzweigt sein können, eine oder mehrere Doppelbindungen aufweisen können oder mit einer Hydroxylgruppe oder einer Halogengruppe substituiert sein können. Besonders bevorzugt fallt Aχrv3 weg und Aχrv4 steht für eine Methylen- oder eine Ethylengruppe.
Bevorzugt ist Bχιv ferner eine 2-Hydroxypropylengruppe.
Rχrv9 und Rxivio stehen bevorzugt für OX rv9 und OXχιvιo, wobei Xχrv9 und Xχrvιo gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus einem Metall der ersten, zweiten oder dritten Hauptgruppe des Periodensystems, insbesondere Natrium und Kalium, und Methyl, Ethyl besteht.
Besonderheiten der obigen Definitionen und geeignete Beispiele dafür werden nachfolgend angegeben:
„Acyl" ist ein Substituent der von einer Säure stammt, wie von einer organischen Carbonsäure, Kohlensäure, Carbaminsäure oder der den einzelnen vorstehenden Säuren entsprechenden Thiosäure oder Imidsäure, oder von einer organischen Sulfonsäure, wobei diese Säuren jeweils aliphatische, aromatische und/oder heterocyclische Gruppen im Molekül umfassen sowie Carbamoyl oder Carbamimidoyl.
Geeignete Beispiele für diese Acylgruppen werden nachfolgend angegeben.
Als aliphatische Acylgruppen werden von einer aliphatischen Säure stammende Acylreste bezeichnet zu denen die folgenden gehören:
Alkanoyl (z.B. Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Pivaloyl etc.);
Alkenoyl (z. B. Acryloyl, Methacryloyl, Crotonoyl etc.); Alkylthioalkanoyl (z.B. Methylthioacetyl, Ethylthioacetyl etc.) Alkansulfonyl (z.B. Mesyl, Ethansulfonyl, Propansulfonyl etc.);
Alkoxycarbonyl (z.B. Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycar- bonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl etc.); Alkylcarbamoyl (z.B. Methylcarbamoyl etc.); (N-Alkyl)-thiocarbamoyl ( z.B. (N-Methyl)-thiocarbamoyl etc.); Alkylcarbarmmidoyl (z.B. Memylcarbamimidoyl etc.); Oxalo; Alkoxalyl (z.B. Methoxalyl, Ethoxalyl, Propoxalyl etc.).
Bei den obigen Beispielen für aliphatische Acylgruppen kann der aliphatische Kohlenwasserstoffteil, insbesondere die Alkylgruppe bzw. der Alkanrest, ggf. einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen, wie Amino, Halogen (z.B. Fluor, Chlor, Brom etc.), Hydroxy, Hy- droxyimino, Carboxy, Alkoxy (z.B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy etc.), Alkoxycarbonyl, Acy- lamino (z.B. Benzyloxycarbonylamino etc.), Acyloxy (z.B. Acetoxy, Benzoyloxy etc.) und dergleichen; als bevorzugte aliphatische Acylreste mit solchen Substituenten sind z.B. mit Amino, Carboxy, Amino und Carboxy, Halogen, Acylamino oder dergleichen substituierte Alkanoyle zu nennen.
Als aromatische Acylreste werden solche Acylreste bezeichnet, die von einer Säure mit substituierter oder nicht substituierter Arylgruppe stammen, wobei die Arylgruppe Phenyl, Tolyl, Xylyl, Naphthyl und dergleichen umfassen kann; geeignete Beispiele werden nachfolgend angegeben:
Aroyl (z.B. Benzoyl, Toluoyl, Xyloyl, Naphthoyl, Phthaloyl etc.); Aralkanoyl (z.B. Phenylacetyl etc.); Aralkenoyl (z.B. Cinnamoyl etc.); Aryloxyalkanoyl (z.B. Phenoxyacetyl etc.); Arylthioalkanoyl (z.B. Phenylthioacetyl etc.); Arylaminoalkanoyl (z.B. N-Phenylglycyl, etc.);
Arensulfonyl (z.B.Benzolsulfonyl, Tosyl bzw. Toluolsulfonyl, Naphthalinsulfonyl etc. ); Aryloxycarbonyl (z.B. Phenoxycarbonyl, Naphthyl-oxycarbonyl etc.); Aralkoxycarbonyl (z.B. Benzyloxycarbonyl etc.); Arylcarbamoyl (z.B. Phenylcarbamoyl, Naphthylcarbamoyl etc.); Arylglyoxyloyl (z.B. Phenylglyoxyloyl etc.).
Bei den vorstehenden Beispielen für aromatische Acylreste kann der aromatische Kohlenwasserstoffteil (insbesondere der Arylrest) und/oder der aliphatische Kohlenwasserstoffteil (insbesondere der Alkanrest) ggf. ein oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen, wie solche, die als geeignete Substituenten für die Alkylgruppe bzw. den Alkanrest bereits angege- ben wurden. Insbesondere und als Beispiel für bevorzugte aromatische Acylreste mit besonderen Substituenten werden mit Halogen und Hydroxy oder mit Halogen und Acyloxy substituiertes Aroyl und mit Hydroxy, Hydroxyimino, Dihalogenalkanoyloxyimmo substituiertes Aralkanoyl angegeben sowie Arylthiocarbamoyl (z.B. Phenylthiocarbamoyl etc.); Arylcarbamimidoyl (z.B. Phenylcarbamirnidoyl etc.).
Als heterocyclischer Acylrest wird ein Acylrest verstanden, der von einer Säure mit heterocy- clischer Gruppe stammt; dazu gehören:
Heterocyclisches Carbonyl, bei dem der heterocyclische Rest ein aromatischer oder aliphati- scher 5-bis 6-gliedriger Heterocyclus mit zumindest einem Heteroatom aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ist (z.B. Thiophen-yl, Furoyl, Pyrrolcarbonyl, Nicotinoyl etc.);
Heterocyclus-Aikanoyl, bei dem der heterocyclische Rest 5- bis 6-gliedrig ist und ∑ imindest ein Heteroatom aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel aufweist (z.B. Thiophen- yl-acetyl, Furylacetyl, Irnidazolylpropionyl, Tetrazolylacetyl, 2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2- methoxyiminoacetyl etc.) und dergleichen.
Bei den obigen Beispielen für heterocyclische Acylreste kann der Heterocyclus und/oder der aliphatische Kohlenwasserstoffteil ggf. einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen, wie die gleichen, die als geeignet für Alkyl- und Alkangruppen angegeben wurden.
„Alkyl" ist ein gerad- oder verzweigtkettiger Alkylrest mit bis zu 9 Kohlenstoffatomen, soweit nicht anders definiert, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl und dergleichen.
Zu „Alkenyl" gehören gerad- oder verzweigtkettige Alkenylgruppen mit bis zu 9 Kohlenstof- fatomen, soweit nicht anders definiert, wie z.B. Vinyl, Propenyl (z.B. 1-Propenyl, 2- Propenyl), 1-Methylpropenyl, 2-Methylpropenyl, Butenyl, 2-Ethylpropenyl, Pentenyl, Hexe- nyl.
Zu „Alkinyl" gehören gerad- oder verzweigtkettige Alkinylgruppen mit bis zu 9 Kohlenstoffatomen, soweit nicht anders definiert.
Cycloalkyl steht vorzugsweise für ein ggfs. substituiertes C3-C7-Cycloalkyl; als mögliche Substituenten sind u.a. Alkyl, Alkoxy (z.B. Methoxy, Ethoxy etc.), Halogen (z.B. Fluor, Chlor, Brom etc.), Nitro und dergleichen geeignet. 4r
Aryl ist ein aromatischer Kohlenwasserstoffrest, wie Phenyl Naphthyl usw., der ggf. einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann wie Alkoxy (z.B. Methoxy, Ethoxy etc.), Halogen (z.B. Fluor, Chlor, Brom etc.), Nitro und dergleichen.
Zu „Aralkyl" gehören Mono-, Di-, Triphenylalkyle wie Benzyl, Phenethyl, Benzhydryl, Trityl und dergleichen, wobei der aromatische Teil ggf. ein oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann wie Alkoxy (z.B. Methoxy, Ethoxy etc.), Halogen (z.B. Fluor, Chlor, Brom etc.), Nitro und dergleichen.
Zu „Alkylen" gehören gerad- oder verzweigtkettige Alkylengruppen, die bis zu 9 Kohlenstoffatome aufweisen und durch die Formel -(CnH2n)- wiedergegeben werden können, in der n eine ganze Zahl von 1 bis 9 ist, wie Methylen, Ethylen, Trimethylen, Methylethylen, Tetramethylen, 1-Methyltrimethylen, 2-Ethylethylen, Pentamethylen, 2-Methyltetramethylen, Isopropylethylen, Hexamethylen, und dergleichen; bevorzugte Alkylenreste haben bis zu 4 Kohlenstoffatome und besonders bevorzugt werden Reste mit 3 Kohlenstoffatomen wie z.B. Trimethylen.
Zu „Alkenylen" gehören gerad- oder verzweigtkettige Alkenylengruppen mit bis zu 9 Kohlenstoffatomen, die durch die Formel:
-(CnH2n-2)- wiedergegeben werden können, in der n eine ganze Zahl von 2 bis 9 ist, wie z.B. Vinylen, Propenylen (z.B. 1-Propenylen, 2-Propenylen), 1-Methylpropenylen, 2-Methylpropenylen, Butenylen, 2-Ethylpropenylen, Pentenylen, Hexenylen und dergleichen; besonders bevorzugt kann der Alkenylenrest bis zu 5 Kohlenstoffatome aufweisen und insbesondere 3 Kohlenstoffatome wie z.B. 1 -Propenylen.
Zu „Hydroxyalkylen" können gerad- oder verzweigtkettige Alkylenreste gehören, die bis zu 9 Kohlenstoffatome aufweisen, wobei ein oder mehrere ausgewählte Kohlenstoffatome mit einer Hydroxygruppe substituiert ist; diese Reste können durch die Formel:
-(C„H2n.z)(OH)z- wiedergegeben werden, in der n eine ganze Zahl von 1 bis 9 ist und z eine ganze Zahl ist, für die z < n gilt. Zu geeigneten Beispielen für solche Hydroxyalkylengruppen gehören Hydroxymethylen, Hydroxyethylen (z.B. 1-Hydroxyethylen und 2-Hydroxyethylen), Hy- droxytrimethylen (z.B. 1-Hydroxytrime-thylen, 2-Hydroxytrimethylen und 3- Hydroxytrimethylen), Hydroxytetramethylen (z.B. 2-Hydroxytetramethylen), 2-Hydroxy-2- methyltrimethylen, Hydroxypentamethylen (z.B. 2-Hydroxypenta-methylen), Hydroxyhexa- methylen (z.B. 2-Hydroxyhexamethylen) und dergleichen. Besonders bevorzugt wird ein niederes Hydroxyalkylen mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen und insbesondere ein solches mit 3 Kohlenstoffatomen wie z.B. 2-Hydroxytrimethylen. 4t
Zu „Alkylenamin" gehören gerad- oder verzweigtkettige Alkylenamingruppen, die bis zu 9 Kohlenstoffatome aufweisen und durch die Formel: -(CnH2n)-N-(CmH2m)- wiedergegeben werden können, in der n und m gleich und verschieden sein können und eine ganze Zahl von 0 bis 9 sind, für die l < n + m < 9 gilt, wie Methylenamin, Ethylenamin, Di- methylenamin, Tir ernylenamin, Methylenethylenamin, Tetramethylenamin, 1- Methyltrimethylenamin, 2-Ethylethylenamin, Ethylenmethylenamin, Pentamethylenamin, 2- Methyltetramethylenamin, Isopropylethylenamin, Hexamethylenamin, und dergleichen; bevorzugte Alkylenaminreste haben 2 Kohlenstoffatome, die endständig vorliegen. Besonders bevorzugt ist Dimethylenamin. Die Wasserstoffatome können auch durch Substituenten, wie zum Beispiel Halogenreste, ersetzt sein.
Zu „Alkylenimin" gehören gerad- oder verzweigtkettige Alkylenimingruppen, die bis zu 9 Kohlenstoffatome aufweisen und durch die Formel -(C„H2„.1)=N-(CmH2m)- oder die Formel -(CnH2„)-N=(CmH2m.,)- wiedergegeben werden können, in der n und m gleich und verschieden sein können und eine ganze Zahl von 0 bis 9 sind, für die 1 < n + m < 9 gilt, wie Methylenimin, Ethylenimin, Di- methylenimin, Trimethylenimin, Methylenethylenimin, Tetramethylenimin, 1- Methyltrimethylenimin, 2-Ethyle ylenimin, Ethylenmethylenimin, Pentamethylenimin, 2- Methyltetramethylenimin, Isopropylethylenimin, Hexamethylenimin, und dergleichen; bevorzugte AJkyleniminreste haben 2 Kohlenstoffatome, die endständig vorliegen. Besonders bevorzugt ist Dimethylemmin. Die Wasserstoffatome können auch durch Substituenten, wie zum Beispiel Halogenreste, ersetzt sein.
Zu „Alkenylenamin" gehören gerad- oder verzweigtkettige Alkenylenamingruppen mit bis zu 9 Kohlenstoffatomen, die durch die Formeln -(CnH2„.2)-N-(CmH2m.2)-; -(C0H2o)-N-(CnH2n-2)-; -(CnH2„.2)-N-(C0H2o)- wiedergegeben werden können, in der n und m gleich oder verschieden sind und eine ganze Zahl von 2 bis 9 sind, für die m + n < 9 gilt, und o eine Zahl zwischen 0 und 7 ist und o + n < 9 gilt, wie z.B. Vinylenamin, MetJ ylenvinylenamin, Divinylenamin, Propenylenamin (z.B. 1- Propenylenamin, 2-Propenylenamin), Methylenpropenylenamin, 1-Methylpropenylen-amin, 2-Methylpropenylenamin, Butenylenamin, 2-Ethylenpro-penylenamin, Pentenylenamin, He- xenylenamin, Vinylemethylenamin und dergleichen. Die Wasserstoffatome können auch durch Substituenten, wie zum Beispiel Halogenreste, ersetzt sein.
Zu „Alkenylenimin" gehören gerad- oder verzweigtkettige Alkenylenimingruppen mit bis zu 9 Kohlenstoffatomen, die durch die Formeln
-(CnH2„.3)=N-(CmH2m.2)-; -(CnH2n.3)=N-(CoH2o)-; -(C„H2„.2)=N-(CπlH2m.3)-; -(CoH2o)-N=(CmH2m.3)-; -(CnH2„.2)-N=(CoH2o-ι)- ? wiedergegeben werden können, in der n und m gleich oder verschieden sind und eine ganze Zahl von 2 bis 9 sind, für die m + n < 9 gilt, und o eine Zahl zwischen 0 und 7 ist und o + n < 9 gilt, wie z.B. Vinylenimin, Memylenvmylenimin, Ethylenvmylenimin, Propenylenimin (z.B. 1 -Propenylenimin, 2-Propenylenimin), Methylenpropenylenimin, 1-Methylpropenylen- imin, 2-Methylpropenylenimin, Butenylenimin, 2-Ethylenpro-penylenimin, Pentenylenimin, Hexenylenimin, Vinylemethylenimin und dergleichen. Die Wasserstoffatome können auch durch Substituenten, wie zum Beispiel Halogenreste, ersetzt sein.
Zu „Hydroxyalkylenamin" können gerad- oder verzweigtkettige Alkylenreste gehören, die bis zu 9 Kohlenstoffatome aufweisen, wobei mindestens ein ausgewähltes Kohlenstoffatom mit einer Hydroxygruppe substituiert ist; diese Reste können durch die Formel -(C„H2„-z)(OH)z-N-(CmH2m-y)(OH)y wiedergegeben werden, in der n und m gleich oder verschieden sind und eine ganze Zahl von 0 bis 9 sind, für die 1 < n + m < 9 gilt, und z und y gleich oder verschieden sind und eine ganze Zahl sind, für die 0 < z < n und 0 < y < m und y + z > 1 gilt. Zu geeigneten Beispielen für solche Hydroxyalkylenarningruppen gehören Hydroxymethylenamin, Hydroxyemylenamin (z.B. 1-Hydroxyethylen-amin und 2-Hydroxyethylenamin), Hydroxytrimethylenamin (z.B. 1- Hydroxytrimethylen, 2-Hydroxytrimethylen-amin und 3-Hydroxy-trimethylenamin), Hy- droxytetramethylenamin (z.B. 2-Hydroxy-tetramethylenamin), 2-Hydroxy-2-methyltri- methylenamin, Hydroxypentamethylenamin (z.B. 2-Hydroxypenta-methylenamin), Hydroxy- hexamethylenamin (z.B. 2-Hydroxyhexa-methylenamin), MethylenhycÜOxymethylenamin, Methylenhyc oxy-ethylenamin und dergleichen. Besonders bevorzugt wird ein niederes Hydroxyalkylenamin mit 2 Kohlenstoffatomen und einem Stickstoffatom, wobei die beiden Kohlenstoffatome endständig sind. Die Wasserstoffatome können auch durch Substituenten, wie zum Beispiel Halogenreste, ersetzt sein.
Zu „Hydroxyalkylenimin" können gerad- oder verzweigtkettige Alkylenreste gehören, die bis zu 9 Kohlenstoffatome aufweisen, wobei mindestens ein ausgewähltes Kohlenstoffatom mit einer Hydroxygruppe substituiert ist; diese Reste können durch die Formel -(C„H2n.z-1)(OH)z=N-(CmH2m.y)(OH)y; -(CnH2„.z-ι)(OH)z-N=(CmH2m.y)(OH)y wiedergegeben werden, in der n und m gleich oder verschieden sind und eine ganze Zahl von 0 bis 9 sind, für die 1 < n + m < 9 gilt, und z und y gleich oder verschieden sind und eine ganze Zahl sind, für die 0 < z < n-1 und 0 < y < m-1 und y + z > 1 gilt. Zu geeigneten Beispielen für solche Hydroxyalkylenimingruppen gehören Hydroxvmethylenimin, Hydroxyemyleriimin (z.B. 1 -Hydroxyethylemmin und 2-Hydroxyethylenimin), Hydroxytrimethylenimin (z.B. 1- Hydroxytrimethylen, 2-Hydroxy-trimethylenimin und 3-Hydroxy-trimethylerιimin), Hy- droxytetramemyleniπün (z.B. 2-Hydroxy-tetramethylenimin), 2-Hydroxy-2- methyltrimethylenimin, Hydroxypentamethylenimin (z.B. 2-Hydroxypentamethylenimin), Hydroxyhexamethylenimin (z.B. 2-Hydroxyhexamethylenimin), Methylenhydroxymethylen- W imin, Methyler ydroxyethylerύmin und dergleichen. Besonders bevorzugt wird ein niederes Hydroxyalkylenimin mit 2 Kohlenstoffatomen und einem Stickstoffatom, wobei die beiden Kohlenstoffatome endständig sind. Die Wasserstoffatome können auch durch Substituenten, wie zum Beispiel Halogenreste, ersetzt sein.
Die 5- und 6-gliedrigen cyclischen Verbindungen, für die Biv stehen kann, können aromatisch oder aliphatisch sein und substituiert sein, beispielsweise durch Alkylgruppen mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen und Hydroxygruppen.
Die 5- und 6-gliedrigen heterocyclischen Verbindungen, für die Rvim und Rvπu sowie Rχι und Rχ2 stehen können, und die außer Kohlenstoff ein oder zwei Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefelatome als Ringglied enthalten, können gesättigt oder ungesättigt sein.
, Alkoxyrest" ist, soweit nicht anders definiert, ein gerad- oder verzweigtkettiger Alkoxyrest mit bis zu 26 Kohlenstoffatomen, wie ein Methoxy, Ethoxyreste, etc.. Er kann z.B. mit Hydroxy-, Amino-, Halogen-, Oxogruppen und Alkoxyresten, wie Methoxy-, Ethoxyresten, substituiert sein.
„Alkoxy-(Co-26)-alkylgruppen" sind Alkoxyreste, die auch über einen Alkylrest an das Grundgerüst gebunden sein können. Die Alkyl- und Alkoxygruppen sind wie oben definiert.
„Cycloalkyl-(Cö-26)-alkylreste" sind cyclische Verbindungen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatome, soweit sie nicht anders definiert sind, die direkt oder über einen Alkylenrest gebunden an das Grundgerüst sind. Der Alkylenrest kann verzweigt, unverzweigt und gesättigt oder mit Doppelbindungen ungesättigt sein. Mögliche Substituenten des Cycloalkylrestes sind u.a. Alkoxyreste, Alkylreste, Hydroxyreste, Halogenreste, Aminoreste, Oxoreste. Die Cycloalkylgruppen können mit der entsprechenden Anzahl an Doppelbindungen auch aromatisch sein, d.h. Aryl- (Co-26)-alkylreste (z.B. Phenyl-, Pyridyl-, Naphthyl- etc.) sein. Insbesondere die aromatischen cyclischen Verbindungen können ferner Substituenten, wie Nitrogruppen und CF3 und Phe- nylreste, enthalten.
„Cycloalkoxy-(Co-26)-alkylgruppen" sind cyclische Verbindungen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatome, die über ein Sauerstoff direkt oder über einen Alkylenrest gebunden an das Grundgerüst sind. Der Alkylenrest kann verzweigt, unverzweigt und gesättigt oder mit Doppelbindungen ungesättigt sein. Mögliche Substituenten des Cycloalkylrestes sind u.a. Alkoxyreste (auch Alkylendioxyreste, wie Methylendioxy-), Alkylreste, Hydroxyreste, Halogenreste, Aminoreste, Oxoreste. Die Cycloalkylgruppen können mit der entsprechenden Anzahl an Doppelbindungen auch Mehrfachcyclen und aromatisch sein (z.B. Phenoxy-, Pyridoxy-, Naphthoxy- etc). Insbesondere die aromatischen cyclischen Verbindungen können ferner Substituenten, wie Nitrogruppen, CF3-Gruppen und Phenylreste, enthalten.
,rAminoreste" können zum Beispiel mit den wie oben definierten Alkylresten oder Cycloal- kyl-(Co-26)-alkylresten substituiert sein.
, mino-(Co-26)-alkylgruppen" sind Aminoreste, die auch über einen Alkylrest an das Grundgerüst gebunden sein können. Die Alkyl- und Aminogruppen sind wie oben definiert.
„Silylreste" können zum Beispiel mit den wie oben definierten Alkylresten oder Cycloalkyl- (Co-26)-alkylresten substituiert sein.
„Silyl"-(Co-26)-alkylgruppen" sind Silylreste, die auch über einen Alkylrest an das Grundgerüst gebunden sein können. Die Alkyl- und Silylgruppen sind wie oben definiert.
„Thio-(C0.26)-alkylgruppen" können zum Beispiel mit den wie oben definierten Alkylresten oder Cycloalkyl-(C0.26)-alkylresten substituiert sein. Die (C0-26)-Alkylgruppen sind gerad- oder verzweigtkettige Alkylenreste wie Methylen, Ethylen, Propylen, Isopropylen, Butylen, Isobutylen, tert.-Butylen, Pentylen, Hexylen und dergleichen. Sie können Doppel- oder Dreifachbindungen enthalten und z.B. mit Hydroxy-, Amino-, Halogen- (z.B. Fluor, Brom, Chlor), Oxoresten und Alkoxyresten, wie Methoxy-, Ethoxyresten, substituiert sein.
Vorzugsweise können die Reste Xß bis Xviπ und XM bis XVIM sowie RVIHS , Rixn, XXD und Xχi4, Xm und Xm so gewählt werden, daß Ester an der Phosphonogruppe oder der Sulfonyl- gruppe gebildet werden. Zu geeigneten Beispielen für Ester der erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen zählen geeignete Mono- und Diester, und zu bevorzugten Beispielen für solche Ester gehören Alkylester (z.B. Methylester, Ethylester, Propylester, Isopropylester, Butylester, Isobutylester, Hexylester etc.);
Aralkylester (Benzylester, Phenethylester, Benzhydrylester, Tritylester etc.);
Arylester (z.B. Phenylester, Tolylester, Naphthylester etc.); Aroylalkylester (z.B. Phenacyle- ster etc.); und Silylester (z.B. von Trialkylhalogensilyl, Dialkyldihalogensilyl, Alkyltrihalo- gensilyl, Dialkylarylhalogensilyl, Trialkoxyhalogensilyl, Dialkylaralkylhalogensilyl, Dial- koxydihalogensilyl, Trialkoxyhalogensilyl etc.) und dergleichen.
Bei den obigen Estern kann der Alkan- und/oder Arenteil wahlweise zumindest einen geeigneten Substituenten aufweisen wie Halogen, Alkoxy, Hydroxy, Nitro oder dergleichen.
Bevorzugt sind X13 bis Xvm und Xw bis XVIM sowie XXB und XXM, XΠI und X112 ein Metall der •Tu ersten, zweiten oder dritten Hauptgruppe des Periodensystems, Ammonium, substituiertem Ammonium, oder Ammoniumverbindungen, die sich von Ethylendiamin oder Aminosäuren ableiten. D.h. es werden die Salzverbindungen der Ammoniumphosphonsäurederivate mit organischen oder anorganischen Basen (z.B. Natriumsalz, Kaliumsalz, Calciumsalz, AJumim- umsalz, Ammoniumsalz, Magnesiumsalz, Triethylaminsalz, Emanolaminsalz, Dicyclohexy- laminsalz, Ethylendiarninsalz, KN'-Dibenzylethylendiaminsalz etc.) sowie Salze mit Aminosäuren (z.B. Argininsalz, Asparaginsäuresalz, Glutaminsäuresalz etc.) und dergleichen gebildet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formeln (I) bis (XTV) lassen beispielsweise für Doppelbindungen enthaltende oder chirale Gruppen der Substituenten R oder A oder B oder Y oder Z oder X das Auftreten räumlicher Isomerer zu. Die erfindungsgemäße Verwendung der Verbindungen umfaßt alle räumlichen Isomere sowohl als Reinstoffe als auch in Form ihrer Mischungen.
Zu pharmazeutisch akzeptablen Salzen der Aminohydrophosphonsäurederivate gehören Salze, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in ihrer protonierten Form als Ammoniumsalz anorganischer oder organischer Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Zitronensäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, p-Toluolsulfonsäure, bilden.
Pharmazeutisch besonders geeignet sind auch die Salze, die durch geeignete Auswahl von X3 (XB bis Xv3) und 4 (X bis Xv4) sowie Xm und Xm gebildet werden, wie Natriumsalz, Kaliumsalz, Calciumsalz, Ammoniumsalz, Ethanolaminsalz, Triethylaminsalz, Dicyclohexyla- minsalz und Salze einer Aminosäure wie Argimnsalz, Asparaginsäuresalz, Glutaminsäuresalz.
Die erfindungsgemäßen Kombinationspräparate enthalten einen oder mehrere Hemmer des Fettstoffwechsels. Es können sowohl Inhibitoren eingesetzt werden, die die Aufnahme von Fetten regulieren, als auch Inhibitoren, die die Synthese der Fette regulieren. Zu den Inhibitoren gehören Anionenaustauscher, bevorzugt Cholestyramin und Colestipol, ß-Sitosterin, Nikotinsäuren und ihre Derivate, wie Nikotinylalkohol, Clofibrate und ihre Derivate, wie Clofi- brinsäureethylester, sowie ihre Analoga, wie Bezafibrat, Fenofibrat und Gemfibrozil, und Probucol.
Zu den Inhibitoren, die die Synthese von Fetten regulieren, gehören HMG-CoA-Synthetase- Inhibitoren, HMG-CoA-Reduktase-Lnhibitoren, bevorzugt Lovastatin, Mevastatin, Simvasta- tin, Fluvastatin, Atorvastatin, Pravastatin und Cerivastatin, Inhibitoren der Squalen- Synthetase, bevorzugt Pyrophosphate, Pyrophosphatderivate, Biphosphonsäurederivate, Phosphinylmethylphosphonsäurederivate, Phosphinylformylderivate, Phosphonocarboxylde- rivate, Phosphonosulfonsäurederivate, Phosphinylmethylphosphonsäurederivate, Inhibitoren der Squalen-Epoxidase und andere Inhibitoren der Cholesterinsynthese.
Bevorzugt sind Inhibitoren der HMG-CoA-Reduktase und Inhibitoren der Squalen- Synthetase.
Von den Bisphosphonaten sind insbesondere Clodronat Etidronat, Pamidronat, Ibandronat, Alendronat Zoledronat, Risedronat, Tiludronat und Cimadronat bevorzugt.
Die infektiös wirkenden Verbindungen und Ester derselben sowie Salze derselben zeigen bei gleichzeitiger, getrennter oder abgestufter Verabreichung mit Hemmern der Fettstoffwechselsynthese eine starke zytotoxische Wirksamkeit gegenüber ein- und mehrzelligen Parasiten, Pilzen, Bakterien und virusinfϊzierten Zellen. Die erfmdungsgemäßen Verbindungen sind für die Behandlung von Infektionskrankheiten brauchbar, die durch Parasiten, Pilze, Bakterien oder Viren bei Mensch und Tier verursacht werden. Die Verbindungen sind auch für den Einsatz zur Vorbeugung dieser Erkrankungen geeignet.
Die Kombinationspräparate sind gegen einzellige Parasiten (Protozoen) wirksam, insbesondere gegen Erreger der Malaria und der Schlafkrankheit sowie der Chagas-Krankheit, der Toxoplasmose, der Amöbenruhr, der Leishmaniosen, der Trichomoniasis, der Pneumozysto- se, der Balantidiose, der Kryptosporidiose, der Sarkozystose, der Akanthamöbose. der Naeg- lerose, der Kokzidiose, der Giardiose und der Lambliose.
Sie sind daher insbesondere als Malariaprophylaxe und als Prophylaxe der Schlafkrankheit sowie der Chagas-Krankheit, der Toxoplasmose, der Amöbenruhr, der Leishmaniosen, der Trichomoniasis, der Pneumozystose, der Balantidiose, der Kryptosporidiose, der Sarkozystose, der Akanthamöbose, der Naeglerose, der Kokzidiose, der Giardiose und der Lambliose geeignet.
Die erfindungsgemäßen Kombinationspräparate sind insbesondere gegen die folgenden Bakterien einsetzbar:
Bakterien der Familie Propionibacteriaceae, insbesondere der Gattung Propionibacterium, insbesondere die Art Propionibacterium acnes; Bakterien der Familie Actinomycetaceae, insbesondere der Gattung Actinomyces; Bakterien der Gattung Corynebacterium, insbesondere die Arten Corynebacterium diphteriae und Corynebacterium pseudotuberculosis; Bakterien der Familie Mycobacteriaceae, der Gattung Mycobacterium, insbesondere die Arten Mycob- acterium leprae, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium bovis und Mycobacterium avi- um; Bakterien der Familie Chlamydiaceae, insbesondere die Spezies Chlamydia trachomatis und Chlamydia psittaci; Bakterien der Gattung Listeria, insbesondere die Art Listeria mo- nocytogenes; Bakterien der Art Erysipelthrix rhusiopathiae; Bakterien der Gattung Clostridi- um; Bakterien der Gattung Yersinia, der Spezies Yersinia pestis, Yersinia pseudotuberculosis, Yersinia enterocolitica und Yersinia ruckeri; Bakterien der Familie Mycoplasmataceae, der Gattungen Mycoplasma und Ureaplasma, insbesondere die Art Mycoplasma pneumoniae; Bakterien der Gattung Brucella; Bakterien der Gattung Bordetella; Bakterien der Familie Nei- seriaceae, insbesondere der Gattungen Neisseria und Moraxella, insbesondere die Arten Nei- sseria meningitides, Neisseria gonorrhoeae und Moraxella bovis; Bakterien der Familie Vi- brionaceae. insbesondere der Gattungen Vibrio, Aeromonas, Plesiomonas und Photobacteri- um, insbesondere die Arten Vibrio cholerae, Vibrio anguillarum und Aeromonas salmomci- das; Bakterien der Gattung Campylobacter, insbesondere die Arten Campylobacter jejuni, Campylobacter coli und Campylobacter fetus; Bakterien der Gattung Helicobacter, insbesondere die Art Helicobacter pylori; Bakterien der Familien Spirochaetaceae und der Leptospira- ceae, insbesondere der Gattungen Treponema, Borrelia und Leptospira, insbesondere Borrelia burgdorferi; Bakterien der Gattung Actinobacillus; Bakterien der Familie Legionellaceae, der Gattung Legionella; Bakterien der Familie Rickettsiaceae und Familie Bartonellaceae; Bakterien der Gattungen Nocardia und Rhodococcus; Bakterien der Gattung Dermatophilus; Bakterien der Familie Pseudomonadaceae, insbesondere der Gattungen Pseudomonas und Xantho- monas; Bakterien der Familie Enterobacteriaceae, insbesondere der Gattungen Escherichia, Klebsiella, Proteus, Providencia, Salmonella, Serratia und Shigella; Bakterien der Familie Pasteurellaceae, insbesondere der Gattung Haemophilus; Bakterien der Familie Micrococca- ceae, insbesondere der Gattungen Micrococcus und Staphylococcus; Bakterien der Familie Streptococcaceae, insbesondere der Gattungen Streptococcus und Enterococcus und Bakterien der Familie Bacillaceae, insbesondere der Gattungen Bacillus und Clostridium.
Damit eignen sich die erfindungsgemäßen Kombinationspräparate zur Behandlung der Diph- terie, der Acne vulgaris, der Listeriosen, des Rotlaufs bei Tieren, der Gasbrand beim Mensch und beim Tier, Pararauschbrand bei Mensch und Tier, Tuberkulose bei Mensch und Tier, Lepra, und weitere Mykobacteriosen bei Mensch und Tier, der Paratuberkulose der Tiere, Pest, mesenterialen Lymphadenitis und Pseudotuberkulose bei Mensch und Tier, Cholera, Legionärskrankheit Borreliose bei Mensch und Tier, Leptospirosen bei Mensch und Tier, Syphilis, Campylobacter-Enteritiden bei Mensch und Tier, Moraxella-Keratokonjunc-tivitis und Sero- sitis der Tiere, Brucellosen der Tiere und des Menschen, Milzbrand bei Mensch und Tier, Aktinomykose bei Mensch und Tier, Streptotrichosen, Psittakose/Ornithose bei Tieren, und Q-Fieber und Ehrlichiose.
Weiter ist der Einsatz nützlich bei der Helicobacter-Eradikationstherapie bei Ulcera des Magendarmtraktes.
Es können auch weitere Kombinationen mit einem weiteren Antibiotikum zur Behandlung der obengenannten Erkrankungen eingesetzt werden. Für Kombinationspräparate mit anderen Antiinfektiva eignen sich insbesondere Isoniazid, Rifampicin, Ethambutol, Pyrazinamid, Streptomycin, Protionamid und Dapson zur Behandlung der Tuberkulose.
Die erfindungsgemäßen Kombinationspräparate sind ferner insbesondere bei Infektionen mit folgenden Viren einsetzbar:
Parvoviridae: Parvoviren, Dependoviren, Densoviren; Adenoviridae: Adenoviren, Mastade- noviren, Aviadenoviren; Papovaviridae: Papovaviren, insbesondere Papillomaviren (sogenannte Warzenviren), Polyomaviren, insbesondere JC- Virus, BK- Virus, und Miopapovaviren; Heφesviridae: Alle Heφesviren, insbesondere Heφes-Simplex- Viren, der Varizellen/Zoster- Viren, menschlicher Zytomegalievirus, Epstein-Barr- Viren, alle humanen Heφesviren, humanes Heφesvirus 6, Humanes Heφesvirus 7, humanes Heφesvirus 8; Poxviri- dae:Pockenviren, Orthopox-, Parapox-, Molluscum-Contagiosum- Virus, Aviviren, Caprivi- ren, Leporipoxviren; alle primär hepatotropen Viren, Hepatitisviren: Hepatitis-A-Viren, He- patitis-B-Viren, Hepatitis-C- Viren. Hepatitis-D- Viren, Hepatitis-E- Viren, Hepatitis-F-Viren, Hepatits-G- Viren; Hepadnaviren: sämtliche Hepatitisviren, Hepatitis-B-Virus, Hepatitis-D- Viren; Picornaviridae: Picornaviren, alle Enteroviren, alle Polioviren, alle Coxsackieviren, alle Echoviren, alle Rhinoviren, Hepatitis- A- Virus, Aphthoviren; Calciviridae: Hepatitis-E- Viren; Reoviridae: Reoviren, Orbiviren, Rotaviren; Togaviridae: Togaviren, Alphaviren, , Rubiviren, Pestiviren, Rubellavirus; Flaviviridae: Flaviviren, FSME- Virus, Hepatitis-C- Virus; Orthomyxoviridae: Alle Influenzaviren; Paramyxoviridae: Paramyxoviren, Morbillivirus, Pneumovirus, Masernvirus, Mumpsvirus; Rhabdoviridae: Rhabdoviren, Rabiesvirus, Lyssavi- rus, viskuläres Stomatitisvirus; Coronaviridae: Coronaviren; Bunyaviridae: Bunyaviren, Nai- rovirus, Phlebovirus, Uukuvirus, Hantavirus; Arenaviridae: Arenaviren, lymphozytäres Cho- riomeningitis- Virus; Retroviridae: Retroviren, alle HTL-Viren, humanes T-cell leukämie- Virus, Oncornaviren, Spumaviren, Lentiviren, Alle HI- Viren; Filoviridae: Marburg- und Ebolavirus; Slow-virus-Infektionen, Prionen; Onkoviren, Leukämie- Viren.
Die erfindungsgemäßen Präparate sind somit zur Bekämpfung folgender viraler Infekte geeignet:
Eradikation von Papillomaviren zur Vorbeugung von Tumoren, insbesondere von Tumoren der Geschlechtsorganen verursacht durch Papillomaviren beim Menschen, Eradikation von JC-Viren und BK- Viren, Eradikation von Heφesviren, Eradikation humaner Heφesviren 8 zur Behandlung der Kaposi-Sarkoma, Eradikation von Zytomegalie- Viren vor Transplantationen, Eradikation von Eppstein-Barr- Viren vor Transplantation und zur Vorbeugung von Eppstein-Barr-Viren-assozierten Tumoren, Eradikation von Hepatitisviren zur Behandlung von chronischen Leber-Erkrankungen und zur Vorbeugung von Leberrumoren und Leberzirrhosen, Eradikation von Coxsackieviren bei Kardiomyopathien, Eradikation von Coxsackieviren bei Diabetes-mellitus-Patienten, Eradikation von Immunschwäche-Viren in Mensch und Tier, Behandlung von Begleitinfektionen in AIDS-Patienten, Behandlung von Entzündungen viraler Genese des Respirationstraktes (Larynxpapillome, Hybeφlasien, Rhinitis, Pharyngitis, Bronchitis, Pneumomen), der Sinnesorgane (Keratokonjunktivitis), des Nervensystems (Poliomyelitis, Meningoenzephalitis, Enzephalitis, subakute sklerosierende Panenzephalitis, SSPE, progressive multifokale Leukoenzephalopathie, Lymphozytäre Choriomeningitis), des Magen-Darm-Traktes (Stomatitis, Gingivostomatitis, Ösophagitis, Gastritis, Gastroenteritis, Durchfallerkrankungen), der Leber und des Gallensystems (Hepatitis, Cholangitis, hepato- zelluläres Karzinom), des lymphatischen Gewebes (Mononukleose, Lymphadenitis), des hä- matopoetischen Systems, der Geschlechtsorgane (Mumpsorchitis), der Haut (Warzen, Der- matitis, Heφes labialis, Fieberbläschen, Heφes Zoster, Gürtelrose), der Schleimhäute (Pa- pillome, Konjunktivapapillome, Hypeφlasien, Dysplasien), des Herz-Blutgefäß-Systems (Arteriitis, Myokarditis, Endokarditis, Perikarditis), des Nieren-Harnweg-Systems, der Geschlechtsorgane (Anogenitale Läsionen, Warzen, Genitalwarzen, spitzen Kondylome, Dysplasien, Papillome, Zervixdysplasien, Condylomata acuminata, Epidermodysplasia verrucifor- mis), der Bewegungsorgane (Myositis, Myalgien), Behandlung der Maul- und Klauenseuche der Paarhufer, des Colorado-Zeckenfiebers, des Dengue-Syndroms, des hämorrhagisches Fiebers, der Frühsommermeningoenzephalitis (FSME) und des Gelbfiebers.
Die Mittel sind geeignet zur Kombination mit anderen Mittel mit antiviralen Eigenschaften.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, hierzu gehören im allgemeinen pharmazeutisch verträgliche Salze, Ester, ein Salz eines solchen Esters, oder aber Verbindungen, die bei Applikation die erfindungsgemäßen Verbindungen als Stoffwechselprodukte oder Abbauprodukte bereitstellen, auch "Prodrugs" genannt, können für die Verabreichung in irgendeiner geeigneten Weise analog zu bekannten antiinfektiös wirkenden Mitteln (gemischt mit einem nicht toxischen pharmazeutisch akzeptablen Träger) zubereitet werden.
Das erfindungsgemäße Kombinationspräparat kann in Verbindung mit nicht-toxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen verabreicht werden. Darunter sind feste, halbfeste oder flüssige Verdünnungsmittel, Füllstoffe und Formulierungshilfsmittel jeder Art zu verstehen.
Als pharmazeutische Zubereitungen seien Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Granulate, Suppositorien, Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, Pasten, Salben, Gele, Cremes, Lotions, Puder und Sprays genannt. Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können die Wirkstoffe neben den üblichen Trägerstoffen enthalten, wie (a) Füll- und Streckmittel, z. B. Stärken, Milchzucker, Rohrzucker, Glukose, Mannit und Kieselsäure, (b) Bindemittel, z. B. Carboxymethylcellulose, Alginate, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, (c) Feuchthaltemittel, z. B. Glycerin, (d) Sprengmittel, z. B. Agar-Agar, Calciumcarbonat und Natriumcarbonat (e) Lösungsverzögerer, z. B. Paraffin und (f) Resoφtionsbeschleuniger, z. B. quarternäre Ammoniumverbindungen, (g) Netzmittel, z. B. Cetylalkohol, Glycerinmonostearat (h) Adsoφti- onsmittel, z. B. Kaolin und Bentonit und (i) Gleitmittel, z. B. Talkum, Calcium- und Magne- siumstearat und feste Polyethylenglykole oder Gemische der unter (a) bis (i) aufgeführten Stoffe. Ferner können die erfindungsgemäßen Verbindungen in andere Trägermaterialien wie zum Beispiel Kunststoffe, (Kunststoffketten zur lokalen Therapie), Kollagen oder Knochenzement eingearbeitet werden.
Die Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können mit den üblichen, gegebenenfalls Opakisierungsmittel enthaltenden Überzügen und Hüllen versehen sein und auch so zusammengesetzt sein, daß sie die Wirkstoffe nur oder bevorzugt in einem bestimmten Teil des Intestinaltraktes gegebenenfalls verzögert abgeben, wobei als Einbettungsmassen z. B. Polymersubstanzen und Wachse verwendet werden können.
Die Wirkstoffe können gegebenenfalls mit einem oder mehreren der oben angegebenen Trägerstoffe auch in mikroverkapselter Form vorliegen.
Suppositorien können neben den Wirkstoffen die üblichen wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Trägerstoffe enthalten, z. B. Polyethylenglykole, Fette, z. B. Kakaofett und höhere Ester (z. B. C 14- Alkohol mit C16-Fettsäure) oder Gemische dieser Stoffe.
Salben, Pasten, Cremes und Gele können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z. B. tierische und pflanzliche Fette, Wachse, Paraffine, Stärke, Tragant, Cellulosederivate, Polyethylenglykole, Silikone, Bentonite, Kieselsäure, Talkum und Zinkoxid oder Gemische dieser Stoffe.
Puder und Sprays können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z. B. Milchzucker, Talkum, Kieselsäure, Aluminiumhydroxid, Calciumsilikat und Polyamidpulver oder Gemische dieser Stoffe. Sprays können zusätzlich die üblichen Treibmittel, z. B. Chlorfluorkohlenwasserstoffe, enthalten.
Lösungen und Emulsionen können neben den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe wie Lösungsmittel, Lösungsvermittler und Emulgatoren, z. B. Wasser, Ethylalkohol, Isopropylalko- hol, Ethylcarbonat, Ethylacetat, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Propylenglykol, 1,3- Butylenglykol, Dimethylformamid, Öle, insbesondere Baumwollsaatöl, Erdnußöl, Mais- kei öl, Olivenöl, Ricinusöl und Sesamöl, Glycerin, Glycerinformal, Tettahydrofurfurylalko- hol, Polyethylenglykole und Fettsäureester des Sorbitans oder Gemische dieser Stoffe enthalten. si>
Zur parenteralen Applikation können die Lösungen und Emulsionen auch in steriler und bluti- sotonischer Form vorliegen.
Suspensionen können den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe wie flüssige Verdünnungsmittel, z.B. Wasser, Ethylalkohol, Propylenglykol, Suspendiermittel, z.B. ethoxylierte Isostea- rylalkohole, Polyoxyethylensorbit- und Sorbitan-Ester, mikrokristalline Cellulose, Alurnim- ummetahydroxid, Bentonit, Agar-Agar und Tragant oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
Der oder die Wirkstoffe der Formeln (I) bis (XTV) sollen in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen, vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5 Gew.- %, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gew.-%, der Gesamtmischung vorhanden sein. Das Verhältnis zwischen den einzelnen zu kombinierenden Stoffen hängt jeweils vom einzelnen Wirkstoff an. So sind Wirkstoffe vertreten, die einer Regeldosis von 0,1 mg/kg Köφerge- wicht pro Tag (Ibandronat und Alendronat), 0,5 mg/kg Köφergewicht pro Tag (Mevastatin, Simvastatin. Pravastatin, Fluvastatin), 10 mg/kg Köφergewicht pro Tag (Pamidronat) gegeben werden.
Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer den Verbindungen der Formel (I) bis (XTV) und den Hemmern des Fettstoffwechsels auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe, wie antivirale, antiparasitäre, antimycotisch oder antibakteriell wirksame Mittel, enthalten.
So können die erfindungsgemäßen Kombinationspräparate ferner Sulfonamid, Sulfadoxin, Artemisinin, Atovaquon, Chinin, Chloroquin, Hydroxychloroquin, Mefloquin, Halofantrin, Pyrimethamin, Armesϊn, Tetracycline, Doxycyclin, Proguanil, Metronidazol, Praziquantil, Niclosamid, Mebendazol, Pyrantel, Tiabendazol, Diethylcarbazin, Piperazin, Pyrivinum, Me- trifonat, Oxamniquin, Bithionol oder Suramin oder mehreren dieser Substanzen enthalten.
Bevorzugt werden Lovastatin, Atorvastatin, Simvastatin, Mevastatin, Pravastatin und Fluvastatin oral verabreicht, wobei Pravastatin und Fluvastatin in aktiver Form verabreicht werden.
Im allgemeinen ist es sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin vorteilhaft, den oder die Wirkstoffe der Formel (I) und (V) in Gesamtmengen von etwa 0,5 bis etwa 600, vorzugsweise 1 bis 200 mg/kg Köφergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben, zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen. Eine Einzelgabe enthält den oder die Wirkstoffe vorzugsweise in Mengen von etwa 0,5 bis etwa 200, insbesondere 1 bis 60 mg/kg Köφergewicht. Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art und dem Köφergewicht des zu behandelnden Patienten, der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zube- reitung und der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt.
Es erweist sich als vorteilhaft, die Inhibitoren des Fettstoffwechsels in den bekannten Dosierungsbereichen zu geben, die von der Behandlung von Störungen des Fettstoffwechsels und des Calcium- und Phosphathaushaltes bekannt sind. Es handelt sich hierbei um Gesamtmengen von etwa 0,005 bis etwa 200, vorzugsweise 0,01 bis 100 mg/kg Köφergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben, zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen. Eine Einzelgabe enthält den oder die Wirkstoffe (Inhibitoren des Fettstoffwechsels) vorzugsweise in Mengen von etwa 0,002 bis etwa 50, insbesondere 0,01 bis 10 mg/kg Köφergewicht. Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art und dem Köφergewicht des zu behandelnden Patienten, der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt. So ist bei Aminobisphosphonaten zu beachten, daß ihre Resorbierbar- keit sehr niedrig ist. Diese Eigenschaft ist bei Befall des Darmes (zum Beispiel im Fall der Amöbenruhr) von Vorteil. Hier werden Dosen von bis zu 10 mg/kg Köφergewicht Pamidro- nat oral gegeben. Zur Injektion reichen in der Regel Dosen bis zu 2 mg/kg Köφergewicht aus.
So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der obengenannten Menge Wirkstoff auszukommen, während in anderen Fällen die oben angeführte Wirkstoffmenge überschritten werden muß. Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch den Fachmann aufgrund seines Fachwissens erfolgen.
Die erfindungsgemäßen Kombinationspräparate können für Tiere in den üblichen Konzentrationen und Zubereitungen zusammen mit dem Futter bzw. mit Futterzubereitungen oder mit dem Trinkwasser gegeben werden.
Die Kombinationspräparate können gleichzeitig, getrennt oder zeitlich abgestuft verabreicht werden.
Beispiel
Herstellung antiinfektiös wirkender Mittel
Präparat für die Injektion
(1) Die erforderliche Menge der sterilen antiinfektiös wirkenden Mittel, 500 mg 3-(N- Acetyl-N-hydroxylamino)-propyl-phosphonsäure-mononatriumsalz und 90 mg 3 -Amino- 1 - hydroxy-propyliden-l,l-bisphosphonsäuredinatriumsalz werden in Fläschchen oder Ampullen verteilt Die Fläschchen werden zum Ausschluß von Bakterien hermetisch abgeschlossen. Für Injektionen wird in jeweils 500 ml physiologischer Kochsalz-Lösung aufgenommen und verabreicht
Im wesentlichen in gleicher Weise, wie vorstehend unter (1) beschrieben wurde, wurden weitere injizierbare Präparate der antiinfektiös wirksamen Mittel hergestellt:
(2) 250 mg 3-(T^-Formyl-N-hydroxylamino)-propylphosphonsäure-mononatriumsalz und 1 mg 3-methylpentylamino- 1 -hydroxypropyliden- 1 , 1 -bisphosphonsäuredinatriumsalz werden als Wirkstoff für die Injektionen verwendet.
(3) 250 mg 3-(N-Formyl-N-hydroxylamino)-trans-l-propenylphosphonsäure- mononatriumsalz und 90 mg 3 -Amino- 1 -hydroxypropyliden- 1,1- bisphosphonsäuredinatriumsalz werden als Wirkstoff für die Injektionen verwendet.
Herstellung von Tabletten:
Eine geeignete Tablettenrezeptur wird durch die folgende Mischung gebildet: 3 -(N-Formyl-N-hydroxylamino)- propylphosphonsäure-mononatriumsalz 200 mg
Lovastatin 10 mg
Mannit 400 mg
Stärke 50 mg
Magnesiumstearat 10 mg
Herstellung von Kapseln
3-(N-Foπnyl-N-hyciroxylamino)- propylphosphonsäure-monokaliumsalz 300 mg
Simvastatin 10 mg
Magnesiumstearat 15 mg
Die vorstehenden Bestandteile wurden vermischt und dann in eine harte Gelatinekapsel in herkömmlicher Weise eingebracht.

Claims

S3Patentansprüche
1. Kombinationspräparat, enthaltend als Wirkstoffe mindestens eine antiinfektiös wirkende Verbindung, die den 2-C-Memylerythrose-4-Stoffwechselweg hemmt, und mindestens einen Fettstoffwechselhemmer, wobei der Fettstoffwechselhemmer und die antiinfektiös wirkende Verbindung nicht identisch sind.
2. Kombinationspräparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Hemmer des Fettstoffwechsels aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Cholestyramin, ß-Sitosterin, Colestipol, Probucol, Nicotinsäure, Nicotinylalkohol, Clofibrinsäurederivate und Analoga der Clofibrinsäurederivate, HMG-CoA-Synthetase-Inhibitoren, HMG-CoA-Reduktase- Inhibitoren, Squalen-Synthetase-Inhibitoren und Squalen-Epoxidase-Inhibitoren besteht.
3. Kombinationspräparat nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei den Hemmern des Fettstoffwechsels um Hemmer der Squalen-Synthetase, insbesondere Pyro- phosphaten, Pyrophosphatderivaten, Bisphosphonsäurederivaten, Phosphinylmethylphos- phonsäurederivaten, Phosphinylformylderivaten, Phosphonocarboxylderivaten, Phosphono- sulfonsäurederivaten, Phosphinylmethylphosphonsäurederivaten handelt.
4. Kombinationspräparat nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei den Hemmern des Fettstoffwechsels um Hemmer der HMG-CoA-Reduktase, insbesondere Lovastatin, Atorvastatin, Mevastatin, Simvastatin, Fluvastatin, Pravastatin und Cerivastatin handelt.
5. Kombinationspräparat nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet daß es sich bei den Hemmern des Fettstoffwechsels um Clofibrinsäurederivate und ihre Analoga, insbesondere Gemfϊbrozil, Fenofibrat Bezafibrat, Clofibrat, Ciprofibrat und Clinofibrat handelt.
6. Kombinationspräparat nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei den Hemmern des Fettstoffwechsels um Bisphosphonsäurederivate, insbesondere Clodronsäure- derivaten, Etidronsäurederivaten, Pamidronsäurederivaten, insbesondere Pamidronat Iban- dronsäurederivaten, insbesondere Ibandronat, Alendronsäurederivaten, insbesondere Alendronat Zoledronsäurederivaten, insbesondere Zoledronat, Risedronsäurederivaten, Tilu- dronsäurederivaten und Cimadronsäurederivaten handelt.
7. Kombinationspräparat nach einem der Ansprüche 1 bis 6, enthaltend als Wirkstoff mindestens ein Aminohydrocarbylphosphonsäurederivat der allgemeinen Formel (I)
wobei Rn und Rn gleich oder verschieden sein können und aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus H, OH, ein substituiertes und unsubstituiertes Acyl, ein substituiertes und unsubstituiertes Alkyl, ein substituiertes und unsubstituiertes Aryl, ein substituiertes und unsubstituiertes Cycloalkyl, ein substituiertes und unsubstituiertes Aralkyl, und einen substituierten und unsubstituierten heterocyclischen Rest besteht,
R13 und RM aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus substituiertem und unsubstituiertem Alkyl mit 1 bis 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Hydroxyalkyl mit 1 bis 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Acyl, substituiertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkenyl mit 1 bis 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Alkinyl mit 1 bis 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocyclischem Rest, Halogen, XB und XM besteht, wobei XB und XM gleich oder verschieden sein können und aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, substituiertem und unsubstituiertem Alkyl mit 1 bis 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Hydroxyalkyl mit 1 bis 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkenyl mit 1 bis 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Alkinyl mit 1 bis 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocyclischem Rest, einem Silyl, einem Kation einer organischen und anorganischen Base, insbesondere einem Metall der ersten, zweiten oder dritten Hauptgruppe des Periodensystems, Ammonium, substituiertem Ammonium und Ammoniumverbindungen, die sich von Ethylendiamin oder Aminosäuren ableiten, besteht, und
Ai für einen Alkylenrest, Alkenylenrest oder Hydroxyalkylenrest steht oder der folgenden Formel (LA):
- entspricht, wobei ein oder mehrere der Kohlenstoffatome, ausgewählt aus der Gruppe CB, CM, C15, mitsamt ihren Substituenten auch wegfallen können, und mindestens ein vorliegender Substituent von Bi bis B10 eine C3.g-Cycloalkyl-(Co.9)-alkylgruppe ist, wobei sowohl die C3.8- Cycloalkylgruppe als auch die C0-9- Alkylgruppe ein oder mehrere Doppelbindungen aufweisen können und ein oder zwei Kohlenstoffatome der Cycloalkylgruppe durch Stickstoff-, Sau- erstoff- oder Schwefelatome ersetzt sein können, und wobei sowohl die Cycloalkylgruppe als auch die Alkylgruppe mit Hydroxy-, Halogen-, Amino-, Oxogruppen mit verzweigten oder unverzweigten Cj.9- Alkylgruppen und C2-9- Alkenylgruppen substituiert sein können, wobei die C 1.9- Alkylgruppen und C2-9- Alkenylgruppen mit Wasserstoff-, Hydroxy-, Amino-, Halogen- und Oxogruppen substituiert sein können, und die restlichen vorliegenden Substituenten Bn bis Bno aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, Hydroxy-, Halogen-, Aminogruppen, C ι-26- Alkylresten, Ci-26-Alkoxyresten, besteht oder beide Substituenten eines C-Atoms zusammen eine Oxogruppe bilden, wobei jeder C1.26- Alkylrest und jeder C 1-20- Alkoxyrest verzweigt oder unverzweigt und gesättigt oder mit ein oder mehreren Doppelbindungen ungesättigt sein kann und mit Hydroxy-, Amino-, Halogen- und Oxogruppen substituiert sein kann.
8. Kombinationspräparat nach einem der Ansprüche 1 bis 6, enthaltend als Wirkstoff mindestens eine Bisphosphonsäure nach der allgemeinen Formel
0 Rm 0 II I II
X113O — P — C P — OXm ( I I ) ,
1 I I X114O An OX112
R112 worin Xm, X112, XIB, X114, die gleich oder verschieden sein können, aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, substituiertem und unsubstituiertem Alkyl, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocyclischen Rest, Metallen der 1., 2. und 3. Hauptgruppe des periodischen Systems, wie Na, K, Ca, Mg, AI sowie substituiertem und unsubstituiertem Ammonium und Ammoniumverbindungen, die sich von Ethylendiamin oder Aminosäuren ableiten, besteht,
An, das auch wegfallen kann, aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Alkylen, Alkenylen und Hydroxyalkylen besteht,
R , R112, die gleich oder verschieden sein können, aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus H, OH, -NH2, substituiertem und unsubstituiertem Acyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkyl, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocyclischen Rest und -SRIB, Cl und -NRIBRIM besteht, worin
RID, R114, die gleich oder verschieden sein können, aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus H, OH, substituiertem und unsubstituiertem Acyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkyl, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl und substituiertem und unsubstituiertem heterocyclischen Rest besteht oder deren pharmazeutisch verträglichen Salze, Ester sowie Salze der Ester oder Verbindungen, die bei Applikation die zu verabreichenden Verbindungen als Stoffwechsel- oder Abbauprodukte bilden.
9. Kombinationspräparat nach einem der Ansprüche 1 bis 6, enthaltend als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (III):
0 0
II II
R1111-A1111-C-A1112-P-R1114 ( i n )
I
Run
wobei Run aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus H, einem substituierten und unsubstituierten Acyl, einem substituierten und unsubstituierten Alkyl, einem substituierten und unsubstituierten Hydroxyalkyl, einem substituiertem und unsubstituiertem Alkenyl, einem substituierten und unsubstituierten Alkinyl, einem substituierten und unsubstituierten Aryl, einem substituierten und unsubstituierten Cycloalkyl, einem substituierten und unsubstituierten Aralkyl, einem substituierten und unsubstituierten heterocyclischen Rest, Halogen und OX i besteht wobei Xim aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Wasserstoff, einem substituierten und unsubstituierten Acyl, einem substituierten und unsubstituierten Alkyl, einem substituierten und unsubstituierten Hydroxyalkyl, einem substituiertem und unsubstituiertem Alkenyl, einem substituierten und unsubstituierten Alkinyl, einem substituierten und unsubstituierten Aryl, einem substituierten und unsubstituierten Cycloalkyl, einem substituierten und unsubstituierten Aralkyl, einem Silyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocyclischem Rest, einem Kation einer organischen und anorganischen Base, insbesondere einem Metall der ersten, zweiten oder dritten Hauptgruppe des Periodensystems, Ammomum, substituiertem Ammonium und Ammoniumverbindungen besteht,
RUM und RU gleich oder verschieden sein können und aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, einem substituierten und unsubstituierten Acyl, einem substituierten und unsubstituierten Alkyl, einem substituierten und unsubstituierten Hydroxyalkyl, einem substituiertem und unsubstituiertem Alkenyl, einem substituierten und unsubstituierten Alkinyl, einem substituierten und unsubstituierten Aryl, einem substituierten und unsubstituierten Cycloalkyl, einem substituierten und unsubstituierten Aralkyl, einem substituierten und unsubstituierten heterocyclischen Rest, Halogen und OXΠM und OXΠB besteht, wobei X1114 und XΠB aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, substituiertem und unsubstituiertem Alkyl, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, einem Silyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocyclischem Rest, einem Kation einer organischen und anorganischen Base, insbesondere einem Metall der ersten, zweiten oder dritten Hauptgruppe des Periodensystems, Ammonium, substituiertem Ammomum und Ammoniumverbindungen, die sich von Ethylen- diamin oder Aminosäuren ableiten, besteht, und
Ann und Ann, von denen eines oder auch beide wegfallen können, gleich oder verschieden sind und für einen Alkylenrest, Alkenylenrest, einen Oxo-Rest, einen Hydroxyrest oder Oxo- hydroxyalkylenrest stehen.
10. Kombinationspräparat nach einem der Ansprüche 1 bis 6, enthaltend als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (TV):
in der Rrvi und Rrv2 gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, substituiertem und unsubstituiertem Alkyl, substituiertem und unsubstituiertem Hydroxyalkyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkenyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkinyl, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Acyl, substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocyclischen Rest, Halogen, OXrvi und OXιv2 besteht, wobei Xivi und Xιv2 gleich oder verschieden sein können und aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, substituiertem und unsubstituiertem Alkyl, substituiertem und unsubstituiertem Hydroxyalkyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkenyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkinyl, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Acyl, substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocyclischen Rest besteht, Biv aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der Ethergruppe (IV A)
Y
I
- Aivi - 0 - AIV2 - C - ( IVA)
Z besteht, wobei Aivi und Aιv2, von denen Aιv2 auch wegfallen kann, gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Alkylenrest, Alkenylenrest und Hydroxyal- kylenrest besteht, der Ketogruppe (IVB)
0
II
- AIV3 - C - AIV4 - ( IVB )
wobei Aιv3 und Aιv4, von denen eines oder auch beide auch wegfallen können, gleich oder 4 verschieden sind, aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Alkylenrest Alkenylenrest und Hydroxyalkylenrest besteht, und 5- und 6-gliedrige cyclische, insbesondere heterocyclischen Verbindungen, die außer Kohlenstoff mindestens ein Heteroatom als Ringglied enthalten, wobei das Heteroatom aus der Gruppe ausgewählt ist die aus Sauerstoff und Stickstoff besteht, besteht Rιv3 und Rr 4 gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, substituiertem und unsubstituiertem Alkyl mit bis zu 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Hydroxyalkyl mit bis zu 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Acyl, substituiertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkenyl mit bis zu 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Alkinyl mit bis zu 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocyclischem Rest, Halogen, OXιv3 oder OXιv4 besteht, wobei Xrv3 oder Xrv4 gleich oder verschieden sein können und aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, substituiertem und unsubstituiertem Alkyl mit bis zu 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Hydroxylalkyl mit bis zu 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkenyl mit bis zu 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Alkinyl mit bis zu 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocyclischem Rest, einem Silyl, einem Kation einer organischen und anorganischen Base, insbesondere einem Metall der ersten, zweiten oder dritten Hauptgruppe des Periodensystems, Ammonium, substituiertem Ammonium und Ammoniumverbindungen, die sich von Ethylendiamin oder Aminosäuren ableiten, besteht, und deren pharmazeutisch akzeptablen Salze, Ester und Amide und Salze der Ester.
11. Kombinationspräparat nach einem der Ansprüche 1 bis 6, enthaltend als Wirkstoff mindestens ein Phosphonsäurederivat der allgemeinen Formel (V):
H 0
I II
Bv-Avι-C-AV2-P-OXv3 (V)
I I
OH OXv4
wobei Avi und Av2, von denen beide oder eines auch wegfallen kann, gleich oder verschieden sein können und aus der Gruppe ausgewählt sind, die einen Alkylenrest, einen Alkenylenrest und einen Hydroxyalkylenrest enthält, und vorzugsweise die Kohlenstoffkette -Avi-CHOH-
Av2- aus 2 bis 5 Kohlenstoffatomen besteht, besonders bevorzugt aus 3-4 Kohlenstoffatomen besteht,
Bv aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einem Rest der Formel (VA) 0
II
Rvi-C- (VA)
wobei Rvi aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Wasserstoff, OH, substituiertem und unsubstituiertem Alkyl, substituiertem und unsubstituiertem Hydroxyalkyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkenyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkinyl, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Acyl, substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocyclischen Rest und Halogen besteht, aus einem Rest der Formel (VB)
Rv2 Rv3
HO-C — C- (VB )
I I Rv4 OH
wobei Rv2, Rv3 und Rv4 gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, substituiertem und unsubstituiertem Alkyl, substituiertem und unsubstituiertem Hydroxyalkyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkenyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkinyl, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Acyl, substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocyclischen Rest, Halogen besteht, und einem Rest der Formel (VC)
ausgewählt ist, wobei Rvs, Rv6 und Rv7 gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, OH, substituiertem und unsubstituiertem Alkyl, substituiertem und unsubstituiertem Hydroxyalkyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkenyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkinyl, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Acyl, substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocyclischen Rest Halogen besteht, besteht, wobei XV3 oder Xv4 gleich oder verschieden sein können und aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, substituiertem und unsubstituiertem Alkyl, substituiertem und unsubstituiertem Hydroxylalkyl, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkenyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkinyl, substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocyclischem Rest, einem Silyl, einem Kation einer organischen und anorganischen Base, insbesondere einem Metall der ersten, zweiten oder dritten Hauptgruppe des Periodensystems, Ammomum, substituiertem Ammonium und Ammomumverbindungen, die sich von Ethylendiamin oder Aminosäuren ableiten, besteht, und deren pharmazeutisch akzeptablen Salze, Ester und Amide und Salze der Ester.
12. Kombinationspräparat nach einem der Ansprüche 1 bis 6, enthaltend als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (VI):
0
wobei RVB und RV gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, substituiertem und unsubstituiertem Alkyl mit bis zu 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Hydroxyalkyl mit bis zu 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Acyl, substituiertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkenyl mit bis zu 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Alkinyl mit bis zu 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocyclischem Rest, Halogen, OXVB oder OXVM besteht, wobei XVB oder XVM gleich oder verschieden sein können und aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, substituiertem und unsubstituiertem Alkyl mit bis zu 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Hydroxyalkyl mit bis zu 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkenyl mit bis zu 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Alkinyl mit bis zu 26 Kohlenstoffatomen, substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocyclischem Rest, einem Silyl, einem Kation einer organischen und anorganischen Base, insbesondere einem Metall der ersten, zweiten oder dritten Hauptgruppe des Periodensystems, Ammonium, substituiertem Ammonium und Ammoniumverbindungen, die sich von Ethylendiamin oder Aminosäuren ableiten, besteht und Bvi aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der Gruppe (VIA) Rvn \
N-Avi- (VIA)
/
und der Gruppe (VIB)
Rvn-N=Avι- (VIB )
besteht, wobei Avi aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einem All ylenaminrest, einem Alkenylen- aminrest, einem Hydroxyalkylenaminrest, einem Allcyleniminrest, einem Alkenyleniminrest und einem Hydroxyalkyleniminrest besteht, wobei sich das Stickstoffatom in der Kette befindet, die das Phosphoratom mit dem Stickstoffatom der Gruppe
Rvn
\
N- oder der Gruppe Rvn-N= verbindet, und
Rvi 2
in der Rvn und Rvn in Gruppe (VIA) gleich oder verschieden sind und Rvn und Rvi2 für die Gruppe (VIA) und Rvn für die Gruppe (VIB) aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, substituiertem und unsubstituiertem Alkyl, substituiertem und unsubstituiertem Hydroxyalkyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkenyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkinyl, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Acyl, substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocyclischen Rest, Halogen, OXvn und OXvπ besteht, wobei Xvn und Xvi2 gleich oder verschieden sein können und aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, substituiertem und unsubstituiertem Alkyl, substituiertem und unsubstituiertem Hydroxyalkyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkenyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkinyl, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Acyl, substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocyclischen Rest besteht, oder deren pharmazeutisch akzeptablen Salze, Ester und Amide und Salze der Ester.
13. Kombinationspräparat nach einem der Ansprüche 1 bis 6, en haltend als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (VII):
0 II
Rvm-Avιιι-P-Rvιi3 (VII )
I > in der Avii aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einem (C 1.9)- Alkylenrest, der ein oder mehrere Doppelbindungen aufweisen kann und mit Hydroxy-, Halogen-, Amino-, Oxogruppen mit verzweigten oder unverzweigten C 1.9- Alkylgruppen und C2-9-Alkenyl-gruppen substituiert sein kann, wobei die C 1.9- Alkylgruppen und C2.9- Alkenylgruppen mit Wasserstoff-, Hydroxy- , Amino-, Halogen- und Oxogruppen substituiert sein können, -C-O-C- und -C-N-C- besteht wobei die Kohlenstoffatome von -C-O-C- und -C-N-C- mit einem Alkyl mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen oder Hydroxygruppen substituiert sein können, oder in der AVII der folgenden Formel (VIIA) entspricht:
Bvm BVιi3 Bvn5 Bvn7 BVn9
I I I I I
-Cvιιι~Cvιi2_Cvιi3-Cvιi4-Cvn5~ (VIIA)
BviI2 BVII4 BVII6 Bvn8 Bvmo
wobei ein oder mehrere der Kohlenstof atome, ausgewählt aus der Gruppe Cvπ3, Cvπ4, Cvπs, mitsamt ihren Substituenten auch wegfallen können, und mindestens ein vorliegender Substituent von Bvm bis BVIUÖ eine C3.g-Cycloalkyl-(C0.9)-alkylgruppe ist, wobei sowohl die C3.g- Cycloalkylgruppe als auch die Co-9-Alkylgruppe ein oder mehrere Doppelbindungen aufweisen können und ein oder zwei Kohlenstoffatome der Cycloalkylgruppe durch Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome ersetzt sein können, und wobei sowohl die Cycloalkylgruppe als auch die Alkylgruppe mit Hydroxy-, Halogen-, Amino-, Oxogruppen mit verzweigten oder unverzweigten C 1.9- Alkylgruppen und C2-9- Alkenylgruppen substituiert sein können, wobei die C 1.9- Alkylgruppen und C2-9- Alkenylgruppen mit Wasserstoff-, Hydroxy-, Amino-, Halogen- und Oxogruppen substituiert sein können, und die restlichen vorliegenden Substituenten Bvm bis Bvmo aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, Hydroxy-, Halogen-, Aminogruppen, C 1.26- Alkylresten, Ci.26-Alkoxyresten, C 1.26- Alkoxy-C ^-Alkylresten besteht oder beide Substituenten eines C-Atoms zusammen eine Oxogruppe bilden, wobei jeder C1.26- Alkylrest und jeder C 1.26- Alkoxyrest verzweigt oder unverzweigt und gesättigt oder mit ein oder mehreren Doppelbindungen ungesättigt sein kann und mit Hydroxy-, Amino-, Halogen- und Oxogruppen substituiert sein kann, in der Rvm aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus 5- und 6-gliedrigen Heterocyclen mit ein oder zwei Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatomen im Ring besteht, wobei der Heterocyclus gesättigt oder mit ein oder mehreren Doppel- oder Dreifachbindungen ungesättigt sein kann und mit Hydroxy-, Halogen-, Amino-, Oxogruppen und mit verzweigten oder unverzweigten C 1.9- Alkylgruppen und C2-9-Alke-nylgruppen substituiert sein kann, wobei die C1.9- Alkylgruppen und C2-9-Alkenylgruppen gesättigt oder mit ein oder mehreren Doppel- oder Dreifachbindungen ungesättigt sein können und mit Wasserstoff-, Hydroxy-, Amino-, Halogen- und Oxogruppen substituiert sein können, in der Rvm und RVIM gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, substituiertem und unsubstituiertem Cι.26- Alkyl, Hydroxy-Cι.26-alkyl, sub- stituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Acyl, substituiertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubstituiertem C 1.26- Alkenyl, substituiertem und unsubstituiertem C 1.26- Alkinyl, substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocyclischem Rest, Halogen, OXVIB und OXvπ4 besteht, wobei XVIB und XVIM gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, substituiertem und unsubstituiertem C 1-26- Alkyl, substituiertem und unsubstituiertem Hydroxy-Cι-26-alkyl, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubstituiertem C 1.26- Alkenyl, substituiertem und unsubstituiertem C 1.26- Alkinyl, substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocyclischem Rest, einem Silyl, einem Kation einer organischen und anorganischen Base, insbesondere einem Metall der ersten, zweiten oder dritten Hauptgruppe des Periodensystems, Ammomum, substituiertem Ammonium und Ammoniumverbindungen, die sich von Ethylendiamin oder Aminosäuren ableiten, besteht, und deren pharmazeutisch akzeptablen Salze, Ester und Amide und Salze der Ester.
14. Kombinationspräparat nach einem der Ansprüche 1 bis 6, enthaltend als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (VIII):
wobei die gezackte Linie eine Bindung wiedergibt, die entweder α- oder ß-Konfiguration hat, n 0 oder 1 ist, in der Rvπiii aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus substituiertem und unsubstituiertem Cj.26- Alkyl, Hydroxy-Cι-26-alkyl, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Acyl, substituiertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubstituiertem C ι-26- Alkenyl, substituiertem und unsubstituiertem C 1.26- Alkinyl, substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocyclischem Rest, Halogen und OXvimi besteht, wobei Xvimi aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Wasserstoff, substituiertem und unsubstituiertem C ι-26- Alkyl, substituiertem und unsubstituiertem Hydroxy-Ci-26-alkyl, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubstituiertem Cj.26- Alkenyl, substituiertem und unsubstituiertem Ci.26- Alkinyl, sub- stituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocyclischem Rest, einem Silyl, einem Kation einer organischen und anorganischen Base, insbesondere einem Metall der ersten, zweiten oder dritten Hauptgruppe des Periodensystems, Ammonium, substituiertem Ammonium und Ammomumverbindungen, die sich von Ethylendiamin oder Aminosäuren ableiten, besteht, Rvim aus der Gruppe ausgewählt ist die aus Cι.24- Alkylresten,
C2-24-Alkenylresten, C2-24-Alkapolyenylresten, die 2 bis 6 Doppelbindungen enthalten, C2-24- Alkinylresten, C3.8-Cycloalkylresten, C3-8-Cycloalkyl-Cι-24-alkylresten und Cι-i2-Alkoxy-Cι. i2-alkylresten besteht,
Rvim, RVIID und RVHM jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff-, Halogen-, Amino-, Acetylamino-, Azido- und XRvmό-Gruppen besteht, wobei X O oder S ist und Rvπi6 aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einem Wasserstoffrest, verzweigten oder unverzweigten Ci .4- Alkylresten und C2-4-Alkenylresten besteht, wobei sowohl die C - Alkylreste als auch der C2-4-Alkenylreste wahlweise mit Wasserstoff-, Amino-, Halogenoder Oxogruppen substituiert sein können, oder
Rvππ, RVIIB und RVHM zusammen mit der jeweiligen geminalen Wasserstoff gruppe für eine Oxogruppe stehen,
RVIIIS aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Wasserstoff, C 1.24- Alkylgruppen, C3.g- Cycloalkylgruppen, Ar(C1.24-alkyl)gruppen, Arylgruppen, Acylgruppen, heterocyclischen Resten, Halogen besteht, wobei alle Reste verzweigt oder unverzweigt sein können und wahlweise mit Hydroxy-, Amino-, Halogen- oder Oxogruppen substituiert sein können und 2- 6 Doppel- und Dreifachbindungen enthalten können oder RVIIIS ein Phenylrest der Formel VILLA oder XIIIB ist,
(VIIIA)
(VIIIB)
wobei RVIIΠ und RVIIIS gleich oder verschieden sind und an zwei beliebigen Positionen an den Phenyhϊng gebunden sind und jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff-, Halogen-, C - Alkylresten, Cι-4-Alkoxyresten, Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, 7! Butyrylresten, Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryloxyresten, C2-5-Alkoxycarbonylresten besteht die alle verzweigt oder unverzweigt sein können, oder R7 und Rvmg können zusammen eine unverzweigte gesättigte Alkylenkette mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen bilden, die an benachbarte Positionen gebunden ist, z.B. die 2,3 -Positionen oder die 3,4-Positionen des Phenylrings, oder R und Rg bilden zusammen einen Methylendioxyrest einen 1,1- Ethylidendioxyrest oder einen 1,2-Ethylendioxyrest, die an die 2,3- oder 3,4-Positionen des Phenylrings gebunden sind, oder
RVIIIS ist ausgewählt aus der Gruppe, die aus RviiraCOOCHRvimo- und RvnwOCOOCHRvπno- besteht wobei Rvn» ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus Ci -6- Alkylresten, C2-6-Alkenylresten, C2-6- Alkinylresten, C3.g-Cycloalkylresten, C3.g-Cycloalkyl-Cι alkylresten besteht, wobei alle Reste verzweigt oder unverzweigt sein können und wahlweise mit Hydroxy-, Amino-, Halogen- oder Oxogruppen substituiert sein können, und Rio ein verzweigter oder unverzweigter C] ^-Alkylrest ist, und wobei die Konfigurationen der Substituenten Rvππ, Rviio, Rvni4 und Rvni5θOCPO(OH)OCH2- in (VIII) unabhängig aus D-Gluco, L-Gluco, D-Galacto, L-Galacto, D-Manno, L-Manno, D-Talo, L-Talo, D-Allo, L-Allo, D-Altro, L-Altro, D-Gulo, L-Gulo, D- Ido oder L-Ido sind, wenn n 1 ist oder die Konfigurationen der Substituenten R2, R3 und R5OOCPO(OH)OCH2-in I unabhängig D-Ribo, L-Ribo, D-Arabino, L-Arabino, D-Xylo, L- Xylo, D-Lyxo oder L-Lyxo sind, wenn n 0 ist.
15. Kombinationspräparat nach einem der Ansprüche 1 bis 6, enthaltend als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (LX)
wobei Rixn aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus substituiertem und unsubstituiertem C1-26- Alkyl, Hydroxy-Cι.26-alkyl, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Acyl, substituiertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubstituiertem C ι-26- Alkenyl, substituiertem und unsubstituiertem .26- Alkinyl, substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocyclischem Rest, Halogen und OXixn besteht wobei Xixπ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Wasserstoff, substituiertem und unsubsti- tuiertem C 1.26- Alkyl, substituiertem und unsubstituiertem Hydroxy-Ci-26-alkyi, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubstituiertem C 1.26- Alkenyl, substituiertem und unsubstituiertem C 1.26- Alkinyl, substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocyclischem Rest einem Silyl, einem Kation einer organischen und anorganischen Base, insbesondere einem Metall der ersten, zweiten oder dritten Hauptgruppe des Periodensystems, Ammomum, substituiertem Ammonium und Ammoniumverbindungen, die sich von Ethylendiamin oder Aminosäuren ableiten, besteht, wobei Rκι und Rιχ2 jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus C1.24- Alkylresten, C3.8-Cycloalkylresten, C3-g-Cycloalkyl-Cι.24-alkylresten, Cι. 4-Alkoxyresten, C\. 24-Alkylthio-resten, Cι-24-Alkoxy-Cι.24-alkylresten und Cι.24-Alkylthio-Cι.24-alkylresten, Acylresten, Arylresten, Aralkylresten, hetero-cyclischen Resten, Halogen und Wasserstoff besteht, und jeder C 1.24- Alkylrest und Cj.24- Alkoxyrest verzweigt oder unverzweigt und gesättigt oder mit 2 bis 6 Doppelbindungen ungesättigt sein kann und wahlweise mit Hydroxy-, Amino-, Mercapto-, Halogen-, Oxogruppen oder Cι-24-Alkoxyresten, Cι.24-Alkylcarbonyl- oxyresten, Cι-24-Alkoxycarbonyloxyresten, Cι.24-Alkylthioresten, C1.24- Alkylcarbonylthioresten, Cι-24-Alkylaminoresten, Di-(Cι.24-Alkyl)aminoresten, C1-24- Alkylcabonylaminoresten, Ci.24-Alkyl-(Cι.24-Alkylcarbonyl)aminoresten, -24- Alkoxycarbonylaminoresten oder Cι.24-AJkyl-(Cι.24-Alkoxycarbonyl)aminoresten substituiert sein kann, wobei jeder Aralkylrest heterocyclischer Rest, C 1.24- Alkylrest und C1-24- Alkoxyrest verzweigt oder unverzweigt und gesättigt oder mit 2 bis 6 Doppelbindungen oder Dreifachbindungen ungesättigt sein kann, oder wobei Rιχι-CH-CH-Rιχ2 einen Teil eines C4.8-Kohlenstoffrings bilden, der wahlweise mit Hydroxy-, Mercapto-, Amino-, Halogen-, Oxogruppen oder mit C1.24- Alkylresten, C1.24- Alkoxyresten, Cι.24-AJ_kylthioresten, d-24-Alkylaminoresten, Di-(Ci.24-Alkyl)amino-resten, Cι-24-Alkylcabonylresten, Cι-24-Alkylcarbonyloxyresten, C1.24-Alkoxycarbonylresten, C1-24- Alkylcarbonylthioresten oder d-24-Alkylcarbonylaminoresten, C 1.24- Alkyl-(C 1.24- Alkylcarbonyl)-aminoresten substituiert sein kann, wobei jeder Q.24- Alkylrest verzweigt oder unverzweigt und gesättigt oder mit 1 bis 6 Doppelbindungen ungesättigt sein kann, oder wobei RKIO ein verzweigter oder unverzweigter CM- Alkylrest ist,und wobei RKI-CH-CH-RIX2 einen Teil des Furanose oder Pyranoserings eines Zuckers bilden, z.B. D-Ribose, D-Arabinose, D-Xylose, D-Lyxose, D-Glucose, D-Galactose, D-Mannose, D- Talose, D-Allose, D-Altrose, D-Gulose, D-Idose oder die entsprechenden L-Isomere, wobei die Hydroxygruppen jeweils wahlweise durch Wasserstoff-, Amino-, Azido, Oxo-, Mercapto- reste oder C 1.24- Alkoxyreste, Cι-24-All ylthioreste, Cι.24-Alkylaminoreste, Di-(C].24- Alkyl)aminoreste, Cι-24-Alkylcabonyloxyreste, Cι-24-Alkylcarbonylthioreste, C1.24- Alkylcarbonylaminoreste, Cι.24-Alkyl-(Cι.24-Alkylcarbonyl)aminoresten substituiert sein können, wobei jeder C 1.24- Alkylrest verzweigt oder unverzweigt und gesättigt oder mit 1 bis 6 Doppelbindungen ungesättigt sein kann, und deren pharmazeutisch akzeptablen Salze, Ester und Amide und Salze der Ester sowie ihre optischen Isomere.
Rκι und Rκ2 können insbesondere jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Carboxylresten, Carboxamido-resten, Arylresten, Aryloxycarbonylresten, Aryl-Cι.24- Alkyl-resten, Cι.24-Alkoxycarbonyloxyresten, Cι.24-Alkylamino-carbonylresten, Di-(Cι-24- Alkyl)-aminocarbonylresten, Aryl-Cι.24-Alkoxycarbonylresten, Aryl-Cι.24- AU ylaminocarbonylresten, Ci.24-Alkylcabonyloxy- (CM)alkylmethoxycarbonylresten, C1.24- Alkoxy-carbonyloxymethoxycarbonylresten, C 1.24- Alkoxycarbonyl-oxy-(C M-alkyl)- methoxycarbonyl besteht wobei jeder Ci.24- Alkylrest verzweigt oder unverzweigt und gesättigt oder mit 2 bis 6 Doppelbindungen ungesättigt sein kann, und jeder CM- Alkylrest und C\. 24-Alkoxyrest verzweigt oder unverzweigt und gesättigt oder ungesättigt sein kann, und jeder Arylrest der Formel LXA
wobei RDO und Rιχ4 gleich oder verschieden sind und jeweils aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff-, Halogen-, CM- Alkylresten, C - Alkoxyresten, Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyrylresten, Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryloxyresten, Cμ- Alkoxycarbonylresten besteht, die alle verzweigt oder unverzweigt sein können, oder Rpα und Rκ4 zusammen eine unverzweigte gesättigte Alkylenkette mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen bilden, die an benachbarte Positionen des Phenylrings gebunden ist, oder RDO und Rκ4 zusammen einen Methylendioxyrest, einen 1,1-Ethylidendioxyrest oder einen 1,2- Ethylendioxyrest bilden, die an benachbarte Positionen des Phenylrings gebunden sind.
16. Kombinationspräparat nach einem der Ansprüche 1 bis 6, enthaltend als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (X):
HO 0
\ II
N-C-RX2 (X)
in der Rχι aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Wasserstoff, substituiertem und unsubstituiertem C|.9-Alkyl, substituiertem und unsubstituiertem Hydroxy-Cι.9-alkyl, substituiertem und unsubstituiertem C 1.9- Alkenyl, substituiertem und unsubstituiertem Cj.9- Alkinyl, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Acyl, substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocyclischen Rest, Halogen und OXχι besteht, Η wobei Xχι aus der Gruppe ausgewählt ist die aus Wasserstoff, substituiertem und unsubstituiertem Cι.9-Alkyl, substituiertem und unsubstituiertem Hydroxy-Cι-9-alkyl, substituiertem und unsubstituiertem Cι.9-Alkenyl, substituiertem und unsubstituiertem Cι.9-Alkinyl, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Acyl, substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocyclischen Rest besteht, in der Rχ2 aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Cι.26- Alkylresten, Cι.26-Alkoxyresten, C1-26- Alkoxy-Ci.26-Alkyl-resten, C3.8-Cycloalkyl-(Co.26)-alkylresten besteht wobei ein oder zwei Kohlenstoffatome der Cycloalkylgruppe durch Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome ersetzt sein können, jeder C3.26- Alkylrest und jeder C3.26- Alkoxyrest verzweigt oder unverzweigt und jeder C3-8-Cycloalkylrest jeder C2.26- Alkylrest und jeder C2.26- Alkoxyrest gesättigt oder mit ein oder mehreren Doppelbindungen ungesättigt sein kann und jeder C3.8- Cycloalkyl-rest, jeder Ci- 26- Alkylrest und jeder C 1.26- Alkoxyrest mit Hydroxy-, Amino-, Halogen- und Oxogruppen oder mit der Carbylgruppe CORχ3 substituiert sein können, in der Rχ3 aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus substituiertem und unsubstituiertem Cι-26- Alkyl, Hydroxy-Cι-26-alkyl, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Acyl, substituiertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubstituiertem C ι-26- Alkenyl, substituiertem und unsubstituiertem C 1.26- Alkinyl, substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocyclischem Rest, Halogen und OXχ3 besteht, wobei Xχ3 aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, substituiertem und unsubstituiertem C ι-26- Alkyl, substituiertem und unsubstituiertem Hydroxy-Cι.26-alkyl, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubstituiertem C 1.26- Alkenyl, substituiertem und unsubstituiertem C 1.26- Alkinyl, substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocyclischem Rest, einem Silyl, einem Kation einer organischen und anorganischen Base, insbesondere einem Metall der ersten, zweiten oder dritten Hauptgruppe des Periodensystems, Ammonium, substituiertem Ammonium und Ammoniumverbindungen, die sich von Ethylendiamin oder Aminosäuren ableiten, besteht.
17. Kombinationspräparat nach einem der Ansprüche 1 bis 6, enthaltend als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (XI):
0 0
Rχιι- i3 (XI )
in der Zχι ein Phosphoratom oder ein Schwefelatom ist, in der Aχι eine unverzweigte C2.9-Alkylenkette ist mit Substituenten, die gleich oder ver- 7r schieden sind und aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, Hydroxy-, Halogen-, Amino- und Oxogruppen, C 1.26- Alkylresten, Cι-26-Alkoxyresten, Cι.26-Alkoxy-Cι.26- Alkylresten oder C3-8-Cycloalkyl-(Co-9)-alkylgruppen besteht, wobei jeder Ci.26- Alkylrest und jeder Cι.26- Alkoxyrest verzweigt oder unverzweigt und gesättigt oder mit ein oder mehreren Doppelbindungen ungesättigt sein kann und mit Hydroxy-, Amino-, Halogen- und Oxogruppen substituiert sein kann und sowohl die C3.8-Cycloalkylgruppe als auch die C0.9- Alkylgruppe der C3.8-Cycloalkyl-(Co-9)-alkylgruppe ein oder mehrere Doppelbindungen aufweisen können und ein oder zwei Kohlenstoffatome der Cycloalkylgruppe durch Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome ersetzt sein können, und wobei sowohl die Cycloalkylgruppe als auch die Alkylgruppe mit Hydroxy-, Halogen-, Amino-, Oxogruppen mit verzweigten oder unverzweigten C 1-9- Alkylgruppen und C2-9- Alkenylgruppen substituiert sein können, wobei die C 1.9- Alkylgruppen und C2.9- Alkenylgruppen mit Wasserstoff-, Hydroxy-, Amino-, Halogen- und Oxogruppen substituiert sein können in der R n und Rχi2 gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, substituiertem und unsubstituiertem C 1.9- Alkyl, substituiertem und unsubstituiertem Hydroxy-Cι.9-alkyl, substituiertem und unsubstituiertem Ci ^-Alkenyl, substituiertem und unsubstituiertem C 1.9- Alkinyl, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Acyl, substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocyclischen Rest, Halogen, OXχn und OXχu besteht, wobei Xxn und Xχo gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Wasserstoff, substituiertem und unsubstituiertem C1.9- Alkyl, substituiertem und unsubstituiertem Hydroxy-Ci.9-alkyl, substituiertem und unsubstituiertem Cι-9-Alkenyl, substituiertem und unsubstituiertem Ci^-Alkinyl, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Acyl, substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocyclischen Rest besteht, in der RXB und RX gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus substituiertem und unsubstituiertem Cι-26-Alkyl, Hydroxy- ^ö-alkyl, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Acyl, substituiertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubstituiertem C 1.26- Alkenyl, substituiertem und unsubstituiertem C ι-26- Alkinyl, substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocyclischem Rest, Halogen, OXXB und OXxμ besteht, wobei XXB und Xχi4 gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, substituiertem und unsubstituiertem C 1.26- Alkyl, substituiertem und unsubstituiertem Hy- droxy-Cι.26-alkyl, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubstituiertem C 1.26- Alkenyl, substituiertem und unsubstituiertem C ι-26- Alkinyl, substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocyclischem Rest, einem Silyl, einem Kation einer organischen und anorganischen Base, insbesondere einem Metall der ersten, zweiten oder dritten Hauptgruppe 1h des Periodensystems, Ammonium, substituiertem Ammonium und Ammoniumverbindungen, die sich von Ethylendamin oder Aminosäuren ableiten, besteht und deren pharmazeutisch akzeptablen Salze, Ester und Amide und Salze der Ester.
18. Kombinationspräparat nach einem der Ansprüche 1 bis 6, enthaltend als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (XII):
wobei Axn aus der Gruppe ausgewählt ist die aus Wasserstoff, substituierten und unsubstituierten C ι-28- Alkylresten, substituierten und unsubstituierten Alkoxy-(Co.28)-alkylgruppen, substituierten und unsubstituierten Cycloalkyl-(Co-28)-alkylgruppen, substituierten und unsubstituierten Cycloalkoxy-(Co-28)-alkylgruppen, substituierten und unsubstituierten Amino-(Co- 28)-alkylgruppen und substituierten, unsubstituierten Thio-(Co.28)-alkylgruppen und substituierten oder unsubstituierten Acyl-(Co-28)-alkylresten besteht und Halogen besteht wobei jeder Alkylrest jeder Alkoxyrest und jeder Acylrest verzweigt oder unverzweigt und jeder Alkylrest, jeder Alkoxyrest jeder Acylrest und jede Cycloalkylgruppe gesättigt oder mit ein oder mehreren Doppel- oder Dreifachbindungen ungesättigt sein kann und ein oder zwei Kohlenstoffatome der Cycloalkylgruppen durch Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome ersetzt sein können,
Rχιi3 aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Wasserstoff, substituierten und unsubstituierten Alkylgruppen, substituierten und unsubstituierten Alkoxy-(C0-26)-alkylgruppen, substituierten und unsubstituierten C3.i4-Cycloalkyl-(Co-26)-alkylgruppen, substituierten und unsubstituierten Cycloalkoxy-(Co-26)-alkylgruppen, substituierten und unsubstituierten Amino-(Co-26)- alkylgruppen, substituierten und unsubstituierten Silyl-(Co-26)-alkylgruppen und substituierten und unsubstituierten Thio-(Co-26)-alkyl-gruppen besteht, wobei jeder Alkylrest und jeder Alkoxyrest verzweigt oder unverzweigt und jeder Alkylrest jeder Alkoxyrest und jede Cycloalkylgruppe gesättigt oder mit ein oder mehreren Doppel- oder Dreifachbindungen ungesättigt sein kann und ein oder zwei Kohlenstoffatome der Cycloalkylgruppen durch Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome ersetzt sein können, oder eine Kohlenstoffkette aus zwei C-Atomen in Axn mit Rχπ3 einen Ring bildet derart, daß ein Isoxazolidonring gebildet wird, und
Rχπ4 aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Wasserstoff, substituierten und unsubstituierten Alkylresten, substituierten und unsubstituierten Acylresten und substituierten und unsubstituierten Cycloalkyl-(Co-26)-alkylgruppen besteht wobei jeder Alkylrest und jeder Acylrest verzweigt oder unverzweigt und jeder Alkylrest, jeder Acylrest und jede Cycloalkylgruppe gesättigt oder mit ein oder mehreren Doppel- oder Dreifachbindungen ungesättigt sein kann und ein oder zwei Kohlenstoffatome der Cycloalkylgruppen durch Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome ersetzt sein können.
19. Kombinationspräparat nach einem der Ansprüche 1 bis 6, enthaltend als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (XIII ) :
(XIII :
in der n eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist, und in der Rχmι, Rxiic, Rxim, Rχιιi4, Rχιιi5 und Rχm6 gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, substituierten und unsubstituierten Alkylresten, substituierten und unsubstituierten Alkoxyresten, substituierten und unsubstituierten Acylresten, substituierten oder unsubstituierten Cycloalkyi-(C0.26)-alkylresten, substituierten und unsubstituierten Cycloalkyl-(Co-26)-alkoxyresten und Halogen besteht, wobei jeder Alkylrest, jeder Alkoxyrest und jeder Acylrest verzweigt oder unverzweigt und jeder Alkylrest jeder Acylrest jeder Alkoxyrest und jede Cyclo-(C0.26)-alkylgruppe gesättigt oder mit ein oder mehreren Doppel- oder Dreifachbindungen ungesättigt sein kann und ein oder zwei Kohlenstoffatome der Cycloalkylgruppen durch Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome ersetzt sein können.
20. Kombinationspräparat nach einem der Ansprüche 1 bis 6, enthaltend als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (XTV):
wobei Yxrv eine Cι.3-Alkenylengruppe ist, die mit den Substituenten Rχtvi und Rχιv2 und gegebenenfalls mit den Substituenten Rχιv3 bis Rxrve substituiert ist, wobei Rjαvi bis R ιv8 gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, Hydroxy-, Halogen-, substituierten und unsubstituierten Alkylgruppen, sub- stituierten und unsubstituierten Cycloalkyl-(Co-26)-alkylgruppen, substituierten und unsubstituierten Cycloalkoxy-(Co-26)-alkylgruppen, substituierten und unsubstituierten Alkoxy-(Co-26)- alkylgruppen, substituierten und unsubstituierten Aminogruppen und substituierten, unsubstituierten Thio-(Co-26)-alkylgruppen, substituierten und unsubstituierten Sulfonyl-(Co-26)- alkylgruppen, substituierten und unsubstituierten Sulfinyl-(Co-26)-alkylgruppen und substituierten oder unsubstituierten Acylresten besteht, wobei jeder Alkylrest, jeder Alkoxyrest und jeder Acylrest verzweigt oder unverzweigt und jeder Alkylrest, jeder Alkoxyrest und jede Cycloalkylgruppe gesättigt oder mit ein oder mehreren Doppel- oder Dreifachbindungen ungesättigt sein kann und ein oder zwei Kohlenstoffatome der Cycloalkylgruppen durch Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome ersetzt sein können und
Rχιvi3 und R ιvi4 wie Rxrvi bis Rjαvs definiert sind oder gemeinsam eine Oxogruppe bilden, wobei Zxrv für die phosphororganische Gruppe
steht, wobei Rχrv9 und Rxivio gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, substituierten und unsubstituierten (C 1.20)- Alkylgruppen, substituierten und unsubstituierten Hydroxy-(Cι.26)-alkylgruppen, substituierten und unsubstituierten Cycloalkyl-(Co-26)-alkylgruppen, substituiertem und unsubstituiertem Acyl, Halogen, OXχrv9 oder OXxrvio besteht, wobei jeder Alkylrest, jeder Alkoxyrest und jeder Acylrest verzweigt oder unverzweigt und jeder Alkylrest jeder Alkoxyrest und jede Cycloalkylgruppe gesättigt oder mit ein oder mehreren Doppel- oder Dreifachbindungen ungesättigt sein kann und ein oder zwei Kohlenstoffatome der Cycloalkylgruppen durch Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome ersetzt sein können, wobei Xχιv9 oder Xχr ιo gleich oder verschieden sein können und aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, substituierten und unsubstituierten (C ι-26)- Alkylgruppen, substituierten und unsubstituierten Hydroxy-(Cι.26)- alkylgruppen, substituierten und unsubstituierten Cycloalkyl-(Co-26)-alkylgruppen, substituiertem und unsubstituiertem Acyl einem Silyl, einem Kation einer organischen und anorganischen Base, insbesondere einem Metall der ersten, zweiten oder dritten Hauptgruppe des Periodensystems, Ammonium, substituiertem Ammonium und Ammoniumverbindungen, die sich von Ethylendiamin oder Aminosäuren ableiten, besteht, wobei jeder Alkylrest jeder Alkoxyrest und jeder Acylrest verzweigt oder unverzweigt und jeder Alkylrest jeder Alkoxyrest und jede Cycloalkylgruppe gesättigt oder mit ein oder mehreren Doppel- oder Dreifachbindungen ungesättigt sein kann und ein oder zwei Kohlenstoffatome der Cycloalkylgruppen durch Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome ersetzt sein können, oder wobei Zxrv für die Arninogruppe 73
steht, wobei Rxivii und Rχιvi2 gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, substituierten und unsubstituierten Alkylgruppen, substituierten und unsubstituierten Cycloalkyl-(Co-26)-alkylgruppen, substituierten und unsubstituierten Cycloal- koxy-(Co-26)-alkylgruppen, substituierten und unsubstituierten Alkoxy-(Co.26)-alkylgruppen und substituierten oder unsubstituierten Acylresten besteht, wobei jeder Alkylrest jeder Alkoxyrest und jeder Acylrest verzweigt oder unverzweigt und jeder Alkylrest jeder Alkoxyrest und jede Cycloalkylgruppe gesättigt oder mit ein oder mehreren Doppel- oder Dreifachbindungen ungesättigt sein kann und ein oder zwei Kohlenstoffatome der Cycloalkylgruppen durch Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome ersetzt sein können, wobei Bxrv aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus substituierten und unsubstituierten Cι-26- Alkenylengruppen besteht wobei ein C-Atom durch ein Sauerstoffatom und ein C-Atom durch ein Schwefelatom ersetzt sein können oder zwei C-Atome durch einen S-Hetrocyclus ersetzt sein können und wobei jeder Alkenylenrest verzweigt oder unverzweigt und gesättigt oder mit ein oder mehreren Doppel- oder Dreifachbindungen ungesättigt sein kann und mit ein oder mehreren Hydroxygruppen, Halogenguppen oder Oxogruppen substituiert sein kann.
21. Verwendung von Kombinationspräparaten nach einem der vorhergehenden Ansprüche zur therapeutischen und prophylaktischen Behandlung infektiöser Prozesse bei Mensch, Tier und Pflanze und als Herbizid bei Pflanzen..
22. Verwendung nach Anspruch 21 , dadurch gekennzeichnet daß die infektiösen Prozesse durch ein- oder mehrzellige Parasiten, Pilze, Bakterien oder Viren verursacht sind.
23. Verwendung nach Anspruch 21 oder Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet daß es sich um infektiöse Prozesse in Menschen oder Tieren handelt.
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