EP1082284A1 - Procede de condensation d'un compose carbonyle sur un derive aromatique en milieu basique - Google Patents

Procede de condensation d'un compose carbonyle sur un derive aromatique en milieu basique

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EP1082284A1
EP1082284A1 EP99920926A EP99920926A EP1082284A1 EP 1082284 A1 EP1082284 A1 EP 1082284A1 EP 99920926 A EP99920926 A EP 99920926A EP 99920926 A EP99920926 A EP 99920926A EP 1082284 A1 EP1082284 A1 EP 1082284A1
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EP
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condensation
derivative
carbonyl compound
aromatic
aromatic derivative
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP99920926A
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German (de)
English (en)
Inventor
Roland Jacquot
Michel Spagnol
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Rhodia Chimie SAS
Original Assignee
Rhodia Chimie SAS
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Publication date
Application filed by Rhodia Chimie SAS filed Critical Rhodia Chimie SAS
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Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/24—Halogenated derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C37/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C37/11—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by reactions increasing the number of carbon atoms
    • C07C37/16—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by reactions increasing the number of carbon atoms by condensation involving hydroxy groups of phenols or alcohols or the ether or mineral ester group derived therefrom
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    • C07C37/20—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by reactions increasing the number of carbon atoms using aldehydes or ketones

Definitions

  • the present invention relates to a process for condensing, in basic medium, one or more carbonyl compounds on aromatic derivatives.
  • the object of the present invention is more specifically to propose a new synthetic route for functionalizing aromatic derivatives with one or more carbonyl derivatives and which advantageously does not require the formation of an intermediate.
  • the subject of the present invention is a process for condensing at least one carbonylated compound carrying at least one electron-withdrawing group on an aromatic derivative carrying at least one hydroxyl function, characterized in that the electron-withdrawing group present on the carbonylated compound is chosen from fluoroalkyl derivatives, esters including orthoesters and nitriles and said condensation is carried out in basic medium.
  • the electron-withdrawing group is preferably positioned at the alpha of the carbonyl function.
  • electron-withdrawing group is meant a group as defined by HC BROWN in the work of Jerry March “Advanced Organic Chemistry”, 3 rd edition, chapter 9, pages 243 and 244.
  • this electron-withdrawing group is characterized by a sigma p at least equal to 0.30 and advantageously greater than or equal to 0.40 and less than 0.75 and preferably less than 0.65.
  • the electron-withdrawing group present on the carbonyl derivative is a fluoroalkyl derivative, advantageously polyfluoroalkyl.
  • alkyl group it may in particular be a C, C 15 , preferably C, C 10 group , linear or branched.
  • This alkyl group can comprise, in addition to the fluorine atom (s) required, other substituents such as other halogen atoms such as chlorine for example. Of course, these other substituents must remain inert during the condensation reaction.
  • the number of fluorine atoms present on this alkyl group can vary significantly insofar as these fluorine atoms confer, if necessary in combination with the other substituents present on the alkyl group, a sigma p in accordance with the present invention .
  • the electron-withdrawing group is a polyfluoroalkyl derivative corresponding to a radical of formula:
  • the X identical or different, represent a hydrogen atom, halogen, preferably fluorine, or a radical of formula C ⁇ X 2n + ⁇ with n representing an integer at most equal to 5 preferably to 2;
  • - p represents an integer at most equal to 2;
  • the symbol GEA represents an electron-withdrawing group the possible functions of which are inert under the conditions of the reaction, advantageously a fluorine atom or a perfluorinated residue of formula C n X 2n + ⁇ with n 'representing an integer at most equal to 8, advantageously to 5 provided that at least one of the X or GEA present on the carbon at ⁇ of the carbonyl function represents a fluorine atom, and with the total number of carbon atoms of the polyfluoroalkyl derivative between 1 and 15 , preferably between 1 and 10.
  • polyfluorinated derivative very particularly suitable are perfluorinated derivatives and in particular those defined by the preceding formula in which X represents a fluorine atom or a GEA group with GEA representing a fluorine atom or a perfluorinated residue of formula C n X 2r y +1
  • the carbonyl compound to be condensed can carry, at the level of its carbonyl function, either a hydrogen atom or a group chosen from C 5 to C 18 aryls, linear or branched alkyls. C-, C 13 or linear or branched C 2 -C 14 alkenyls, where appropriate substituted.
  • the substituents can in particular be a hydroxyl group, a halogen atom, an alkyl group in O, -0 ⁇ , and / or an amino group.
  • carbonyl derivatives which are very particularly suitable for the invention, mention may in particular be made of fluorinated aldehyde derivatives of the perfluoroacetaldehyde, perfluoropropionaldehyde, perfluorobutyialdehyde, perfluorooctylaldehyde, perfluorobenzaldehyde derivative as well as any partially or completely fluorinated alkyl aldehyde derivative having a linear or branched chain 13 carbon atoms as well as any partially or fully fluorinated aryl aldehyde derivative having from 7 to about 18 carbon atoms.
  • ketone derivatives such as hexafluoroacetone, 1, 2-dichlorotetrafluoroacetone, 1, 1, 1 -trifluoroacetone as well as any ketone derivative partially or totally fluorinated with a straight or branched chain having from 3 to about 13 atoms of carbon as well as partially or fully fluorinated ketone aryl derivatives having about 8 to 18 carbon atoms in the aryl group or in the group constituting acetone.
  • fluorinated ketone derivatives such as hexafluoroacetone, 1, 2-dichlorotetrafluoroacetone, 1, 1, 1 -trifluoroacetone as well as any ketone derivative partially or totally fluorinated with a straight or branched chain having from 3 to about 13 atoms of carbon as well as partially or fully fluorinated ketone aryl derivatives having about 8 to 18 carbon atoms in the aryl group or in the group constituting acetone.
  • the carbonyl derivative used is trifluoroacetaldehyde, also called fluorine, in its hydrated form or not.
  • it is used in its hydrated form.
  • aromatic means the classic concept of aromaticity as defined in the literature, in particular by Jerry MARCH, Advanced Organic Chemistry, 4 th edition, John Wiley and Sons, 1992, pp. 40 and following.
  • the aromatic derivative can be monocyclic or polycyclic.
  • a monocyclic derivative in the case of a monocyclic derivative, it can comprise, at the level of its cycle, one or more heteroatoms chosen from nitrogen, phosphorus, sulfur and oxygen atoms.
  • they are nitrogen atoms.
  • they are nitrogen atoms.
  • pyridine derivatives as well as pyrimidine, pyridine and pyrazine derivatives.
  • the process claimed is more particularly effective for condensing heteroaromatic derivatives of the pyridine type with the nitrogen atom present in position 3 with respect to the hydroxyl function.
  • the carbon atoms of the aromatic derivative may optionally be substituted provided that the carbon or carbons capable of being involved in the condensation reaction remain reactive.
  • Two vicinal substituents present on the aromatic ring can also form together with the carbon atoms which carry them a hydrocarbon ring, preferably aromatic and comprising, where appropriate, at least one heteroatom.
  • the aromatic derivative is then a polycyclic derivative.
  • R - R ', R "and R'” independently of one another represent a hydrogen atom or an electron donating substituent or R 'and R "form together with the carbon atoms which carry them a hydrocarbon ring preferably aromatic at C 6 and comprise, where appropriate, one or more heteroatoms with at least one of R ', R “and R'” representing a hydrogen atom.
  • the electron-donor nature of the substituents present on the aromatic derivative appreciated in the context of the present invention according to the scale (for negative values) defined in the book by Jerry March “Advanced Organic Chemistry," 3rd edition, chapter 9, pages 243 and 244.
  • alkyl C ⁇ -C 10l linear or branched alkoxy, C ⁇ -C 10 ethers, C ⁇ -C 10, amino, mono- or di-alkylamino, cycloalkyl or heterocycloalkyl C 3 to C 9 optionally themselves substituted by a halogen atom or a hydroxy, amino or mono- or di-alkylamino group.
  • the compound of general formula I comprises a single heteroatom, preferably a nitrogen atom which is located in position 3 with respect to the hydroxyl function present on the ring. They may especially be 3-hydroxypyridine derivatives.
  • aromatic compound to be functionalized according to the invention corresponds to the general formula IA
  • R 1 f R 2 , R 3 , R and R 5 identical or different, represent a hydrogen atom, a halogen atom or a group chosen from: C alkyl, C 10, linear or branched alkoxy, C 1 -C 10 alkyl ethers, C, to C 10 amino, mono- or di-alkylamino, cycloalkyl or heterocycloalkyl, C 3 -C 9 optionally themselves substituted by one atom halogen or a hydroxy, amino or mono-or di-alkylamino group, or either R 1 t and R 2 or R 2 and R 3 constitute, with the bond established between them, an aromatic or heteroaromatic ring and with at least one substituents R 1 ( R 2 , R 3 , R 4 and R 5 representing a hydrogen atom.
  • this aromatic derivative can comprise one or more additional substituents.
  • these are preferably electron donating substituents which make it possible to favor the generation of the anionic form of the aromatic derivative in the presence of a base.
  • cresol derivatives As a representative of the aromatic derivatives which can be effectively functionalized according to the invention, mention may in particular be made of cresol derivatives, naphthol 3-hydroxypyridine, gaiacol, halophenols, phenolic derivatives carrying one or more additional hydroxyl functions and more preferably derivatives of phenol, 3-hydroxypyridine, napthol, hydroxyquinoline or hydroxyisoquinoline type.
  • the condensation is carried out in the presence of a defect in the carbonyl compound.
  • it is preferably carried out using the carbonyl derivative in a ratio of at most 1 to 2 and preferably of at most 1 to 4 equivalents of aromatic derivative. The latter value constituting an excellent compromise for obtaining the condensation of a single carbonyl compound on the aromatic derivative.
  • the condensation of carbonyl compound (s) on the aromatic derivative can be carried out in accordance with the present invention according to two variants.
  • this condensation is carried out in the presence of a water-soluble mineral base. More preferably, it is a non-nitrogenous mineral base. Mineral bases other than nitrogenous bases have the advantage of being more moderate in cost and of being less harmful from an environmental point of view. Finally, any side reaction liable to be observed with primary or secondary amines for example is avoided.
  • a base is preferably chosen having at least one pKa unit and preferably two pKa units which are different from the anionic form of the aromatic derivative.
  • the water-soluble alkali salts of the hydroxide and carbonate type are more particularly suitable for the invention.
  • the base chosen is used in an amount of at least one equivalent with respect to the aromatic derivative and preferably in slight excess.
  • the choice of the water-soluble base can be made by taking into account the presence or not of electron donor substituents at the level of the aromatic derivative to be functionalized.
  • a weak base may be sufficient to lead to its anionic form.
  • Certain cations such as sodium and lanthanum favor condensation in the ortho position. Conversely, other cations such as potassium orient it more particularly in para.
  • the condensation is preferably carried out by progressive introduction of the carbonyl compound into the mixture composed of the aromatic derivative and the water-soluble base. In this way, we favor monocondensation.
  • the condensation reaction is preferably carried out under heating.
  • the reaction medium can be brought to a temperature of between approximately 40 and 100 ° C. and preferably of the order of 50 ° C. This heating is carried out sufficiently over time to obtain an optimal conversion rate, TT, of the aromatic derivative.
  • the condensation is carried out in the presence of a heterogeneous basic catalyst.
  • the base used is a heterogeneous catalyst based on hydroxides and / or metal salt oxides. It can in particular be magnesia.
  • it is a catalyst chosen from oxides, hydroxides and basic salts of alkaline earths and / or rare earths not having a degree of valency IV and from the minerals containing them.
  • Particularly suitable for the invention are natural minerals or synthetic analogues which consist of interleaved layers based on metal oxides or hydroxides, such as hydrotalcite. More preferably, it is a natural hydrotalcite or a synthetic analog.
  • These basic salts contain various combinations of metal cations M 2+ such as Mg 2+ , Zn 2+ , Cu 2 ⁇ Ni 2+ , Te 2+ , Co 2+ and divalent cations of type M 3+ such as Al 3+ , Cr 3+ , Fe 3+ .
  • the anions associated with these metal cations can be halogens, organic anions or even oxanions.
  • the basic catalytic condensation process can be carried out using, as catalysts, the rare earth oxides and carbonates such as Ytterbium and Lanthanum.
  • the catalyst can generally be introduced at a rate of 5 to
  • the condensation is preferably carried out by introducing the heterogeneous basic catalyst into a mixture of the aromatic derivative and the carbonyl compound.
  • the condensation is carried out under heating of the reaction medium at a temperature equal to or greater than 50 ° C., preferably between approximately 80 and 120 ° C., and more preferably of the order of 100 to 110 ° C.
  • the expected product or products is recovered.
  • the reaction is carried out at the end of the reaction, neutralization of the reaction medium and extraction of the expected compound according to conventional methods and therefore familiar to those skilled in the art. job.
  • the condensation reaction is carried out in the presence of a heterogeneous basic catalyst, it suffices to carry out filtration of the reaction medium to isolate the condensed product.
  • it is necessary to purify the condensed product so as to separate it either from the initial unreacted aromatic derivative or from other compounds which may also have formed during the reaction, such as other aromatic derivatives. mono- or pluri- condensed.
  • the present invention also extends to the compounds obtained according to the claimed process.

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Abstract

La présente invention a pour objet un procédé pour condenser au moins un composé carbonylé portant au moins un groupe électroattracteur sur un dérivé aromatique portant au moins une fonction hydroxyle caractérisé en ce que le groupement électroattracteur présent sur le composé carbonylé est choisi parmi les dérivés fluoroalkyles, les esters dont les orthoesters et les nitriles et en ce que ladite condensation est conduite en milieu basique.

Description

Procédé de condensation d'un composé carbonylé sur un dérivé aromatique en milieu basique.
La présente invention concerne un procédé permettant de condenser, en milieu basique, un ou plusieurs composés carbonyles sur des dérivés aromatiques.
La présente invention a plus précisément pour objet de proposer une nouvelle voie de synthèse pour fonctionnaliser des dérivés aromatiques avec un ou plusieurs dérivés carbonyles et qui avantageusement ne nécessite pas la formation d'un intermédiaire.
De manière inattendue, la demanderesse a mis en évidence qu'il est possible de condenser efficacement en une seule étape un dérivé carbonylé portant au moins un groupement électroattracteur à l'image par exemple du fluoral, sur un dérivé aromatique.
Cette nouvelle voie d'accès à des dérivés aromatiques fonctionnalisés est d'autant plus intéressante au niveau industriel que ces composés sont des intermédiaires de synthèse importants pour la préparation de composés à activité pharmacologique, phytosanitaire ou encore de matériaux tels les cristaux liquides et/ou pigments.
En conséquence, la présente invention a pour objet un procédé pour condenser au moins un composé carbonylé portant au moins un groupe électroattracteur sur un dérivé aromatique portant au moins une fonction hydroxyle caractérisé en ce que le groupement électroattracteur présent sur le composé carbonylé est choisi parmi les dérivés fluoroalkyles, les esters dont les orthoesters et les nitriles et ladite condensation est conduite en milieu basique.
Dans le cadre de la présente invention on privilégiera un milieu basique non azoté.
En ce qui concerne plus particulièrement le composé carbonylé, le groupement électroattracteur est de préférence positionné en alpha de la fonction carbonylé. On entend par groupe électroattracteur un groupe tel que défini par H.C. BROWN dans l'ouvrage de Jerry March « Advanced Organic Chemistry », 3é e édition, chapitre 9, pages 243 et 244.
De préférence, ce groupement électroattracteur se caractérise par un sigma p au moins égal à 0,30 et avantageusement supérieur ou égal à 0,40 et inférieur à 0,75 et de préférence inférieur à 0,65.
Selon un mode préféré de l'invention, le groupement électroattracteur présent sur le dérivé carbonylé est un dérivé fluoroalkyle, avantageusement polyfluoroalkyle.
En ce qui concerne le groupement alkyle correspondant, il peut notamment s'agir d'un groupement en C, à C15, de préférence en C, à C10, linéaire ou ramifié. Ce groupement alkyle peut comprendre, outre le ou les atomes de fluor requis, d'autres substituants tels d'autres atomes d'halogène comme le chlore par exemple. Bien entendu, ces autres substituants doivent demeurer inertes lors de la réaction de condensation.
Le nombre d'atomes de fluor présent sur ce groupe alkyle peut varier de manière significative dans la mesure où ces atomes de fluor confèrent, le cas échéant en combinaison avec les autres substituants présents sur le groupement alkyle, un sigma p conforme à la présente invention.
Selon un mode préféré de l'invention, le groupement électroattracteur est un dérivé polyfluoroalkyle correspondant à un radical de formule :
-(CX2)P-GEA dans laquelle
- les X, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, d'halogène, de préférence le fluor, ou un radical de formule CπX2n+ι avec n représentant un entier au plus égal à 5 de préférence à 2 ;
- p représente un entier au plus égal à 2 ; - le symbole GEA représente un groupe électroattracteur dont les éventuelles fonctions sont inertes dans les conditions de la réaction, avantageusement un atome de fluor ou un reste perfluoré de formule CnX2n +ι avec n' représentant un entier au plus égal à 8, avantageusement à 5 sous réserve qu'au moins l'un des X ou GEA présent sur le carbone en α de la fonction carbonylé représente un atome de fluor, et avec le nombre total d'atomes de carbone du dérivé polyfluoroalkyle compris entre 1 et 15, de préférence entre 1 et 10. Comme dérivé polyfluoré conviennent tout particulièrement les dérivés perfluorés et en particulier ceux définis par la formule précédente dans laquelle X représente un atome de fluor ou un groupement GEA avec GEA représentant un atome de fluor ou un reste perfluoré de formule Cn X2ry+1
Outre le groupement électroattracteur tel que défini ci-dessus, le composé carbonylé à condenser peut porter au niveau de sa fonction carbonylé soit un atome d'hydrogène soit un groupement choisi parmi les aryles en C5 à C18, les alkyles linéaires ou ramifiés en C-, à C13 ou alcényles linéaires ou ramifiés en C2 à C14, le cas échéant substitués. Les substituants peuvent notamment être un groupement hydroxyle, un atome d'halogène, un groupement alkyle en 0,-0^, et/ou un groupement amino.
Il est en outre possible que les deux substituants de la fonction carbonylé soient liés entre eux pour former un cycle en C4 à C8. Comme dérivés carbonyles convenant tout particulièrement à l' invention, on peut notamment citer les dérivés aldéhydes fluorés de type perfluoroacétaldéhyde, perfluoropropionaldéhyde, perfluorobutyialdéhyde, perfluorooctylaldéhyde, perfluorobenzaldéhyde ainsi que tout dérivé alkyle aldéhyde partiellement ou complètement fluoré à chaîne linéaire ou ramifiée ayant de 2 à 13 atomes de carbone ainsi que tout dérivé aryle aldéhyde partiellement ou totalement fluoré possédant de 7 à environ 18 atomes de carbone. II peut également s'agir de dérivés cétoniques fluorés comme l' hexafluoroacétone, 1 ,2-dichlorotétrafluoroacétone, 1 , 1 ,1 -trifluoroacétone ainsi que tout dérivé cétonique partiellement ou totalement fluoré à chaîne linéaire ou ramifiée ayant de 3 à environ 13 atomes de carbone ainsi que des dérivés aryle cétoniques partiellement ou totalement fluorés ayant environ de 8 à 18 atomes de carbone dans le groupe aryle ou dans le groupe constituant l'acétone.
Selon un mode préféré de l'invention, le dérivé carbonylé utilisé est le trifluoroacétaldéhyde, encore dénommé fluoral, sous sa forme hydratée ou non.
De préférence, il est mis en œuvre sous sa forme hydratée.
Comme évoqué ci-dessus, le composé que l'on cherche à fonctionnaliser selon l' invention est un dérivé aromatique. Dans l'exposé qui suit de la présente invention, on entend par « aromatique », la notion classique d'aromaticité telle que définie dans la littérature, notamment par Jerry MARCH, Advanced Organic Chemistry, 4è e édition, John Wiley and Sons, 1992, pp. 40 et suivantes.
Dans le cadre de la présente invention, le dérivé aromatique peut être monocyclique ou polycyclique.
Dans le cas d'un dérivé monocyclique, il peut comporter au niveau de son cycle un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'azote, de phosphore, de soufre et d'oxygène.
Selon un mode privilégié, il s'agit d'atomes d'azote. A titre illustratif des dérivés heteroaromatiques monocycliques susceptibles d'être condensés selon l'invention, on peut notamment citer les dérivés pyridiniques ainsi que les dérivés pyrimidiniques, pyridoziniques et pyraziniques.
Le procédé revendiqué s'avère plus particulièrement efficace pour condenser des dérivés heteroaromatiques de type pyridine avec l'atome d'azote présent en position 3 par rapport à la fonction hydroxyle.
Les atomes de carbone du dérivé aromatique peuvent éventuellement être substitués à la condition que le ou les carbones susceptibles d'être impliqués dans la réaction de condensation demeurent réactifs.
Deux substituants vicinaux présents sur le cycle aromatique peuvent également former ensemble avec les atomes de carbone qui les portent un cycle hydrocarboné de préférence aromatique et comprenant le cas échéant au moins un hétéroatome. Le dérivé aromatique est alors un dérivé polycyclique.
A titre illustratif de ce type de composés on peut notamment citer les dérivés du naphtalène et de la quinoléïne et de l'isoquinoléine.
A titre représentatif des composés aromatiques convenant à la présente invention, on peut notamment citer ceux répondant à la forme générale I
dans laquelle : - X1 τ X2 et X3 représentent indépendamment l' un de l'autre :
• un hétéroatome et de préférence un atome d'azote, ou
• C(R ") = avec R " étant tel que défini ci-dessous et
- R' , R" et R'" représentent indépendamment l' un de l'autre un atome d'hydrogène ou un substituant donneur d'électrons ou R' et R" forment ensemble avec les atomes de carbone qui les portent un cycle hydrocarboné de préférence aromatique en C6 et comprennent, le cas échéant, un ou plusieurs hétéroatomes avec au moins l'un des R' , R" et R'" représentant un atome d' hydrogène. Le caractère électrodonneur des substituants présents sur le dérivé aromatique est apprécié dans le cadre de la présente invention selon l'échelle (pour les valeurs négatives) définie dans l'ouvrage de Jerry March « Advanced Organic Chemistry », 3ème édition, chapitre 9, pages 243 et 244.
Comme exemples de groupements électrodonneurs préférés on peut citer les alkyles en C^ à C10l linéaires ou ramifiés, alkoxy en Cλ à C10, alkyléthers en C^ à C10, amino, mono- ou di-alkylamino, cycloalkyle ou hétérocycloalkyle en C3 à C9 éventuellement eux-mêmes substitués par un atome d' halogène ou un groupement hydroxy, amino ou mono- ou di- alkylamino. De préférence, le composé de formule générale I comprend un seul hétéroatome, de préférence un atome d'azote qui est situé en position 3 par rapport à la fonction hydroxyle présente sur le cycle. Il peut notamment s'agir de dérivés 3-hydroxypyridine.
Plus préférentiellement, le composé aromatique à fonctionnaliser selon l'invention, répond à la formule générale IA
dans laquelle :
- X4 représente un atome d'azote ou -C(R2)= et
- R1 f R2, R3, R et R5, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, d'halogène ou un groupement choisi parmi: les alkyles en C, à C10, linéaires ou ramifiés, alkoxy en C1 à C10, alkyléthers en C, à C10, amino, mono- ou di-alkylamino, cycloalkyle ou hétérocycloalkyle en C3 à C9 éventuellement eux-mêmes substitués par un atome d'halogène ou un groupement hydroxy, amino ou mono-ou di-alkylamino, ou soit R1 t et R2 ou R2 et R3 constituent avec la liaison établie entre eux, un cycle aromatique ou hétéroaromatique et avec au moins l'un des substituants R1 ( R2, R3, R4 et R5 représentant un atome d'hydrogène.
Outre la fonction hydroxyle requise, ce dérivé aromatique peut comprendre un ou plusieurs substituants annexes. Comme évoqué précédemment, il s'agit de préférence de substituants donneurs d'électrons qui permettent de privilégier la génération de la forme anionique du dérivé aromatique en présence d'une base.
A titre représentatif des dérivés aromatiques pouvant être efficacement fonctionnaliser selon l'invention, on peut notamment citer les dérivés crésol, naphtol 3-hydroxypyridine, le gaiacol, les halogénophénols, les dérivés phénoliques portant une ou plusieurs fonctions hydroxyles supplémentaires et plus préférentiellement les dérivés de type phénol, 3- hydroxypyridine, napthol, hydroxyquinoléine ou hydroxyisoquinoléine.
Selon un mode particulier de l'invention, la condensation est conduite en présence d'un défaut de composé carbonylé. A cet effet, elle est de préférence réalisée en utilisant le dérivé carbonylé dans un rapport d'au plus 1 à 2 et de préférence d'au plus 1 à 4 équivalents de dérivé aromatique. Cette dernière valeur constituant un excellent compromis pour obtenir la condensation d'un unique composé carbonylé sur le dérivé aromatique.
La condensation de composé(s) carbonylé(s) sur le dérivé aromatique peut être exécutée conformément à la présente invention selon deux variantes.
Selon la première variante, cette condensation est réalisée en présence d'une base minérale hydrosoluble. Plus préférentiellement, il s'agit d'une base minérale non azotée. Les bases minérales autres que les bases azotées ont pour avantage d'être d'un coût plus modéré et d'être moins nuisibles sur le plan de l'environnement. Enfin, on se préserve de toute réaction secondaire susceptible d'être observée avec les aminés primaires ou secondaires par exemple.
La mise en contact de cette base avec le dérivé aromatique doit conduire à la transformation dudit composé en son dérivé anionique.
A cet effet, on choisit de préférence une base possédant au moins une unité de pKa et de préférence deux unités de pKa de différence avec la forme anionique du dérivé aromatique.
Conviennent plus particulièrement à l'invention les sels alcalins hydrosolubles de type hydroxydes et carbonates.
A titre illustratif de ces bases, on peut notamment citer les hydroxydes tels NaOH, KOH, LiOH et les sels de bases fortes avec un acide faible tels K2CO3 et Na2CO3.
Généralement, la base retenue est mise en oeuvre à raison d'au moins un équivalent par rapport au dérivé aromatique et de préférence en léger excès.
Bien entendu, cette quantité est à ajuster en fonction du degré de condensation recherché.
De même, le choix de la base hydrosoluble peut être effectué en tenant compte de la présence ou non de substituants donneurs d'électrons au niveau du dérivé aromatique à fonctionnaliser. Par exemple, dans le cas particulier où le composé de formule générale I est porteur d'un ou plusieurs groupements électroattracteurs, une base faible peut être suffisante pour conduire à sa forme anionique.
Avantageusement, il s'avère possible selon cette variante d'orienter stéréosélectivement la condensation du composé carbonylé au niveau du cycle aromatique à travers le choix du cation en général métallique associé à la base.
Certains cations tels le sodium et le lanthane, privilégient la condensation en position ortho. Inversement, d'autres cations comme le potassium l'orientent plus particulièrement en para.
Selon cette variante du procédé revendiqué, la condensation est de préférence réalisée par introduction progressive du composé carbonylé dans le mélange composé du dérivé aromatique et de la base hydrosoluble. De cette manière, on privilégie la monocondensation.
En ce qui concerne plus particulièrement les autres paramètres de la réaction à savoir le temps ou la température, leur ajustement est généralement fonction de la densité électronique du dérivé aromatique à fonctionnaliser et du pKa de la base utilisée.
Généralement, la réaction de condensation est de préférence conduite sous chauffage. A cet effet, le milieu réactionnel peut être porté à une température comprise entre environ 40 et 100°C et de préférence de l'ordre de 50°C. Ce chauffage est effectué de manière suffisamment prolongé dans le temps pour obtenir un taux de transformation, TT, optimal du dérivé aromatique.
Pour une température supérieure à 50°C, il est possible d'observer la condensation de plusieurs composés carbonyles sur le dérivé aromatique.
Toutefois, il est clair que pour certains aromatiques, un tel risque de pluri-condensation n'existe pas. Il est alors possible d'augmenter la température réactionnelle au-delà de 50°C à seule fin de réduire le temps nécessaire à la condensation.
Selon une seconde variante de l'invention, la condensation est réalisée en présence d'un catalyseur basique hétérogène.
Dans ce cas particulier, la base utilisée est un catalyseur hétérogène à base d'hydroxydes et/ou d'oxydes de sels métalliques. Il peut notamment s'agir de la magnésie.
Plus préférentiellement, il s'agit d'un catalyseur choisi parmi les oxydes, hydroxydes et sels basiques d'alcalino-terreux et/ou de terres rares ne présentant pas de degré de valence IV et parmi les minéraux en contenant. Conviennent tout particulièrement à l'invention, les minéraux naturels ou analogues synthétiques qui sont constitués de couches intercalées à base d'oxydes ou d'hydroxydes métalliques, comme l'hydrotalcite. Plus préférentiellement, il s'agit d'une hydrotalcite naturelle ou un analogue synthétique. Ces sels basiques contiennent diverses combinaisons de cations métalliques M2+ tels que Mg2+, Zn2+, Cu2\ Ni2+, Te2+, Co2+ et des cations divalents de type M3+ comme Al3+, Cr3+, Fe3+. Les anions associés à ces cations métalliques peuvent être des halogènes, des anions organiques ou encore des oxanions.
A titre représentatif de ces hydrotalcites, on peut en particulier citer celle répondant à la formule [Mg6AI2(O4)16] CO3.4H2O.
De même, le procédé de condensation par voie catalytique basique peut être réalisé en utilisant à titre de catalyseurs, les oxydes et carbonates de terres rares comme l'Ytterbium et le Lanthane.
Le catalyseur peut généralement être introduit à raison de 5 à
90 % de préférence de 10 à 50 % en poids par rapport au substrat.
Selon cette seconde variante du procédé revendiqué, la condensation est de préférence réalisée en introduisant le catalyseur basique hétérogène dans un mélange du dérivé aromatique et du composé carbonylé . Généralement, la condensation est conduite sous chauffage du milieu réactionnel à une température égale ou supérieure à 50°C, de préférence comprise entre environ 80 et 120°C, et plus préférentiellement de l'ordre de 100 à 110°C.
Il s'avère également possible, selon cette variante, de privilégier la condensation vers l'une des positions para ou ortho à travers le choix du catalyseur.
C'est ainsi que des catalyseurs de type hydrotalcites ou oxydes de terres rares orientent plutôt la condensation du composé carbonylé en position ortho.
A l'issue de la condensation du composé carbonylé sur le dérivé aromatique, réalisée selon l'un ou l'autre des deux variantes de l'invention, on récupère le ou les produits attendus.
A cet effet, dans le cas d'une réaction selon la première variante, on procède à la fin de la réaction, à une neutralisation du milieu réactionnel et à une extraction du composé attendu selon des méthodes conventionnelles et donc familières à l'homme du métier. Lorsque la réaction de condensation est réalisée en présence d'un catalyseur basique hétérogène, il suffit de procéder à une filtration du milieu réactionnel pour isoler le produit condensé. Généralement, il est nécessaire de procéder à une purification du produit condensé de manière à le séparer soit du dérivé aromatique initial n'ayant pas réagi ou d'autres composés susceptibles de s'être formés également lors de la réaction tels d'autres dérivés aromatiques mono- ou pluri- condensés.
Ces opérations de séparation et/ou de purification relèvent également des compétences de l'homme du métier. Il peut notamment s'agir d'opérations chromatographiques.
La présente invention s'étend également aux composés obtenus selon le procédé revendiqué.
Plus particulièrement, elle a également pour objet les composés choisis parmi :
- 2,2,2 trifluoro-1 (2-hydroxyphényl) éthanol, - 2,2,2 thfluoro-1 (2-hydroxy 5-méthylphényl) éthanol,
- 2,2,2 trifluoro-1 (2-chlorophényl) éthanol,
- 2,2 difluoro-1 (2-hydroxyphényl) éthanol,
- 2,2 difluoro-1 (4-hydroxyphényl) éthanol,
- 2,2,2 thfluoro-4(3-hydroxypyridinyl) éthanol, et - 2,2,2 trifluoro-2(3-hydroxypyridinyl) éthanol.
Les exemples figurant ci-après, sont présentés ci-après à titre illustratif et non limitatif de l'invention.
EXEMPLE 1
2,2,2 trifluoro-1 (2-hydroxyphényl) éthanol.
Dans un ballon tricol de 100 mi, on introduit 15 g (161 mmoles) de phénol, 6,4 g de NaOH en pastilles. On agite et on ajoute 22,5 g (145 moles) de fluoral hydraté à 75 % p/p dans l'eau. On chauffe à 50 °C et on maintient pendant 12 heures dans ces conditions. On refroidit le milieu réactionnel. On ajoute 50 ml de toluène et 50 ml d'eau. On neutralise avec une solution d'HCI 3N.
On décante puis extrait la phase aqueuse avec 2 x 20 ml de toluène. Les extraits organiques sont séchés et dosés par CPG (chromatographie phase gazeuse). On obtient ainsi :
- 2,2,2 trifluoro-1 (4-hydroxyphényl) éthanol RR = 42 %
- 2,2,2 trifluoro-1 (2-hydroxyphényl) éthanol RR = 40 %. EXEMPLE 2
2,2,2 trifluoro-1 (2-hydroxy 5-méthylphényl) éthanol.
Dans un réacteur tricol de 100 ml, on introduit 15 g (139 mmoles) de p-crésol, 15 ml d'hydroxyde de sodium 10 N, on agite et on ajoute 22,5 g (145 mmoles) de fluoral hydraté à 75 % p/p dans l'eau. On agite à 50 °C pendant 12 heures. Après traitement de la masse réactionnelle comme décrit dans l'exemple 1 , on obtient pour un taux de transformation TT = 95 %, un rendement de 88 % en alcool attendu.
EXEMPLE 3
2,2,2 trifluoro-1 (2-hydroxynaphtalène) éthanol.
Dans un réacteur tricol de 100 ml, on introduit 10 g (69 mmoles) de β-naphtol et 1 1 g (63,8 mmoles) de fluoral hydraté à 75 % p/p dans l'eau. On ajoute 1 ,0 g de MgO. On agite en chauffant 105°C pendant 5 heures. Après traitement de la masse réactionnelle comme décrit en exemple 1 , on obtient un taux de transformation TT en β-naphtol égal à 92 % avec un rendement de 85 %.
EXEMPLE 4
2,2,2 trifluoro-1 (2-hydroxyphényl) éthanol.
Dans un réacteur de 100 ml, on introduit 9,3 g (100 mmol) de phénol et 3,9 g (25 mmol) de fluoral hydraté à 75 %. On ajoute 5,0 g d'hydrotalcite Mg6AI2(O4)16, 4H2O. On chauffe à 100°C pendant 5 heures. On obtient après traitement du milieu réactionnel selon le protocole décrit en exemple 1 un rendement de 88 % en alcool correspondant avec un rapport ortho/para égal à 1 .
EXEMPLE 5
2,2,2 trifluoro-1 (2-hydroxy 5-méthylphényl) éthanol.
Dans un réacteur de 100 ml, on introduit 1 1 ,6 g (100 mmol) de p- crésol et 3,9 g 25 mmol de fluoral hydraté à 75 %. On ajoute 5,0 g de MgO. On chauffe à 100°C pendant 6 heures. On obtient après traitement selon le protocole décrit en exemple 1 un rendement de 90 % en alcool attendu. EXEMPLE 6
2,2,2 trifluoro-1(2-hydroxy 5-méthylphényl) éthanol.
Dans un réacteur de 100 ml, on introduit 5,8 g (50 mmol) de p- crésol et 15,5 g (100 mmol) de fluoral hydraté à 75 %. On ajoute 5 g de MgO. On chauffe à 105°C pendant 8 heures. On obtient, après traitement selon le protocole décrit en exemple 1 , 70 % de produit dihydroxyalkylé.
EXEMPLE 7
2,2,2 trifluoro-1(2-hydroxy 5-chlorophényl) éthanol.
Dans un réacteur de 100 ml, on introduit 12,5 g (100 mmol) de p- chlorophénol et 3,9 g (25 mmol) de fluoral hydraté à 75 %. On ajoute 6 g d'hydrotalcite Mg6AIGa(O4)16, 4H2O et on chauffe à 100°C pendant 7 heures. Après traitement du milieu réactionnel selon le protocole décrit en exemple 1 , on obtient un rendement de 45 % en produit attendu.
EXEMPLE 8
2,2,2 trifluoro-1(2-hydroxyphényl) éthanol.
Dans un réacteur de 100 ml, on introduit 9,3 g (100 mmol) de phénol et 3,9 g (25 mmol) de fluoral hydraté à 75 %. On ajoute 5,0 g d'un catalyseur et on chauffe à 50°C pendant 5 heures. Le tableau I ci-après rend compte de la nature du catalyseur mis en oeuvre, des rendements en produit monocondensé obtenu avec leur rapport ortho/para.
Tableau
EXEMPLE 9
2,2 difluoro-1(2-hydroxyphényl) éthanol. 2,2 difluoro-1(4-hydroxyphényl) éthanol.
Dans un réacteur de 100 ml, on introduit 9,3g (100 mmole) de phénol et 4,9g (25 mmole) de difluoroacetaldehyde hydraté à 50% p/p dans l'eau. On ajoute 50g de MgO. On agite et on chauffe à 100°C pendant 7 heures. On filtre le catalyseur.
Par analyse en chromatographie phase gazeuse (CPG), on obtient un rendement de 82% dans les deux alcools attendus.
EXEMPLE 10
Condensation sur le 3-hydroxypyridine.
Dans un réacteur de 100 ml, on introduit 9,5g (100 mmole) de 3- hydroxypyridine et 7,8g (50 mmole) de fluoral hydraté à 75% dans l'eau. On ajoute 2,5g de MgO et on chauffe à 100% en agitant pendant 8 heures. On filtre le catalyseur à 70°C.
Par analyse CPG, on obtient un rendement en alcools attendus de 75% (isomères 2 et 4).

Claims

REVENDICATIONS
1. Procédé pour condenser au moins un composé carbonylé portant au moins un groupe électroattracteur sur un dérivé aromatique portant au moins une fonction hydroxyle caractérisé en ce que le groupement électroattracteur présent sur le composé carbonylé est choisi parmi les dérivés fluoroalkyles, les esters dont les orthoesters et les nitriles et en ce que ladite condensation est conduite en milieu basique.
2. Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que le groupe électroattracteur présent sur le composé carbonylé possède un sigma p au moins égal à 0,30.
3. Procédé selon la revendication 2 caractérisé en ce que le sigma p est supérieur ou égal à 0,40 et inférieur à 0,75.
4. Procédé selon l'une des revendications 1 , 2 ou 3 caractérisé en ce que le groupement électroattracteur présent sur le composé carbonylé est un dérivé polyfluoroalkyle.
5. Procédé selon la revendication 4 caractérisé en ce que le dérivé polyfluoroalkyle correspond à un radical de formule :
-(CX2)P-GEA dans laquelle - les X, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, d'halogène de préférence le fluor ou un radical de formule Cnχ2n+1 avec n représentant un entier au plus égal à 5 de préférence à 2 ;
- p représente un entier au plus égal à 2 ;
- le symbole GEA représente un groupe électroattracteur dont les éventuelles fonctions sont inertes dans les conditions de la réaction, avantageusement un atome de fluor ou un reste perfluoré de formule Cn'X2n +1 avec n' représentant un entier au plus égal à 8, avantageusement à 5 sous réserve qu'au moins l'un des X ou GEA présent sur le carbone en α de la fonction carbonylé représente un atome de fluor et avec le nombre total d'atomes de carbone du dérivé polyfluoroalkyle compris entre 1 et 15, de préférence entre 1 et 10.
6. Procédé selon l'une des revendications 1 à 5 caractérisé en ce que le composé carbonylé porte en outre au niveau de sa fonction carbonylé soit un atome d'hydrogène soit un groupement choisi parmi les aryles en C5 à C18, les alkyles linéaires ou ramifiées en C1 à C13, alcényles linéaires ou ramifiées en C2 à C14 le cas échéant substitués.
7. Procédé selon l'une des revendications 1 à 6 caractérisé en ce que le composé carbonylé est le trifluoroacétaldéhyde, sous sa forme hydratée ou non.
8. Procédé selon l'une des revendications 1 à 7 caractérisé en ce que le dérivé aromatique répond à la formule générale I
dans laquelle : - X,, X2 et X3 représentent indépendamment l'un de l'autre :
- un hétéroatome et de préférence un atome d'azote, ou
- C(R ") = avec R " étant tel que défini ci-dessous et
- R', R" et R'" représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, ou un substituant donneur d'électrons ou R' et R" forment ensemble avec les atomes de carbone qui les portent un cycle hydrocarboné de préférence aromatique en C6 comprenant, le cas échéant, un ou plusieurs hétéroatomes avec au moins l'un des R', R" et R'" représentant un atome d'hydrogène.
9. Procédé selon l'une des revendications 1 à 8 caractérisé en ce que ledit composé aromatique répond à la formule générale IA
dans laquelle :
- X4 représente un atome d'azote ou -C(R2)= et - R-,, R2, R3, R4 et R5, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, d'halogène ou un groupement choisi parmi : les alkyles en C à C10 linéaires ou ramifiés, alkoxy en C à C10, alkyléthers en C1 à C10, amino, mono- ou di-alkylamino, cycloalkyle ou hétérocycloalkyle en C3 à C9, éventuellement eux mêmes substitués par un atome d'halogène ou un groupement hydroxy, amino ou mono- ou di-alkylamino, ou soit Ri et R2 ou R2 et R3 constituent avec la liaison établie entre eux, un cycle aromatique ou hétéroaromatique, avec au moins l'un des substituants Ri, R2) R3, R4 et R5 représentant un atome d'hydrogène.
10. Procédé selon l'une des revendications 1 à 9 caractérisé en ce que le dérivé aromatique est un dérivé de type phénol, 3-hydroxypyridine, naphtol, hydroxyquinoléine ou hydroxyisoquinoléine.
1 1 . Procédé selon l'une des revendications précédentes caractérisé en ce que le dérivé aromatique comprend au moins un substituant donneur d'électrons.
12. Procédé selon l'une des revendications précédentes caractérisé en ce que la condensation est conduite en présence d'un défaut de composé carbonylé.
13. Procédé selon la revendication 12 caractérisé en ce que la condensation met en œuvre au plus un équivalent de composé carbonylé pour 2 équivalents du dérivé aromatique.
14. Procédé selon l'une des revendications précédentes caractérisé en ce que la condensation est conduite en présence d'une base minérale hydrosoluble.
15. Procédé selon la revendication 14 caractérisé en ce que la base possède au moins une unité de pKa de différence avec la forme anionique du dérivé aromatique.
16. Procédé selon la revendication 14 ou 15 caractérisé en ce que la base est un sel alcalin hydrosoluble de type hydroxyde et carbonate.
17. Procédé selon l'une des revendications 13 à 15 caractérisé en ce que la base est mise en oeuvre à raison d'au moins un équivalent par rapport au dérivé aromatique.
18. Procédé selon l'une des revendications 14 à 17 caractérisé en ce que la base est l'hydroxyde de sodium.
19. Procédé selon l'une des revendications 14 à 18 caractérisé en ce que la condensation est réalisée par introduction progressive du composé carbonylé dans le mélange composé du dérivé aromatique et de la base hydrosoluble.
20. Procédé selon l'une des revendications 1 à 13 caractérisé en ce que la condensation est conduite en présence d'un catalyseur basique hétérogène.
21 . Procédé selon la revendication 20 caractérisé en ce que le catalyseur hétérogène est à base d'hydroxydes et/ou d'oxydes de sels métalliques.
22. Procédé selon la revendication 20 ou 21 caractérisé en ce que le catalyseur est choisi parmi les oxydes, hydroxydes et sels basiques d'alcalino- terreux et/ou de terres rares ne présentant pas de degré de valence IV et parmi les minéraux en contenant.
23. Procédé selon la revendication 20 ou 22 caractérisé en ce que le catalyseur est la magnésie.
24. Procédé selon la revendication 20 ou 22 caractérisé en ce que le catalyseur est une hydrotalcite naturelle ou un analogue synthétique.
25. Procédé selon la revendication 20 ou 22 caractérisé en ce que le catalyseur est un oxyde ou carbonate dΥtterbium ou de Lanthane.
26. Procédé selon l'une des revendications 20 à 25 caractérisé en ce que le catalyseur est présent à raison de 10 % à 50 % en poids par rapport au dérivé aromatique.
27. Procédé selon l'une des revendications 20 à 26 caractérisé en ce que la condensation est réalisée en introduisant le catalyseur basique hétérogène dans un mélange du dérivé aromatique et du composé carbonylé.
28. Procédé selon la revendication 27 caractérisé en ce que la condensation est conduite sous chauffage du milieu réactionnel à une température supérieure ou égale à 50°C.
29. Procédé selon l'une des revendications précédentes caractérisé en ce que le ou les produits résultants de la condensation d'au moins un composé carbonylé sur le dérivé aromatique sont récupérés par extraction, après neutralisation du milieu réactionnel ou filtration sans neutralisation lorsque l'on met en œuvre un catalyseur basique hétérogène.
30. Composé obtenu par mise en œuvre du procédé selon l'une des revendications 1 à 29.
31. Composé caractérisé en ce qu'il est choisi parmi :
- 2,2,2 trifluoro-1 (2-hydroxyphényl) éthanol
- 2,2,2 thfluoro-1 (2-hydroxy 5-méthylphényl) éthanol, - 2,2,2 trifluoro-1(2-chlorophényl) éthanol,
- 2,2 difluoro-1 (2-hydroxyphényl) éthanol,
- 2,2 difluoro-1 (4-hydroxyphényl)éthanol,
- 2,2,2 trifluoro-4(3-hydroxypyridinyl) éthanol, et
- 2,2,2 trifluoro-2(3-hydroxypyridinyl) éthanol.
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