EP0971691A2 - Kombinationspräparat für oral applizierbare antibiotika - Google Patents

Kombinationspräparat für oral applizierbare antibiotika

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EP0971691A2
EP0971691A2 EP98905269A EP98905269A EP0971691A2 EP 0971691 A2 EP0971691 A2 EP 0971691A2 EP 98905269 A EP98905269 A EP 98905269A EP 98905269 A EP98905269 A EP 98905269A EP 0971691 A2 EP0971691 A2 EP 0971691A2
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EP
European Patent Office
Prior art keywords
combination preparation
active ingredient
preparation according
component
groups
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP98905269A
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English (en)
French (fr)
Inventor
Dirk Simon
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Lindopharm GmbH
Original Assignee
Lindopharm GmbH
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Filing date
Publication date
Application filed by Lindopharm GmbH filed Critical Lindopharm GmbH
Publication of EP0971691A2 publication Critical patent/EP0971691A2/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
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    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/43—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems
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    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates

Definitions

  • the invention relates to a combination preparation in the sense of a "kit-of-parts" for the oral administration of antibiotics as an aqueous suspension containing a coated active ingredient and a syrup base.
  • Filming, coating or coating active ingredient particles for example active ingredients which are in the form of crystals, agglomerates, granules, pellets or microtablets, is a common method in pharmaceutical technology to improve the stability of the active ingredient in an aqueous environment.
  • the choice of coating agent is adapted to the therapeutic task.
  • Coating with a high permeability polymer e.g. B .magensaftlöslichem Dimethylaminoethylmethacry- lat methacrylate copolymer of the type Eudragit ® E (Röhm GmbH Chemical Factory), and a suitable layer thickness, allows drug release in the acidic environment of gastric juice.
  • the rapid release of the active substance is important if infectious conditions are to be treated within a short time immediately after their appearance and rapid onset of action with higher doses is desired.
  • a coating with a lower permeability for example acrylic ester-methacrylic acid ester copolymer of the EUDRAGIT ® NE type, and possibly a greater layer thickness, the release of active ingredient in the stomach can be delayed with a corresponding prolongation of the duration of action. This effect is desirable with a longer therapy duration.
  • Coated active ingredient particles are also only stable for a limited time in aqueous suspension.
  • the undesired diffusion of the active ingredient into the suspension liquid takes place immediately after the suspension has been prepared. This results in the hydrolytic decomposition of the active ingredient and the significantly increasing deterioration in taste during the period of use of the suspension.
  • the object of the present invention is to produce pharmaceutical suspensions (dry juices) with acceptable taste properties and sufficient stability for orally administrable antibiotics.
  • the invention relates to a combination preparation for the oral administration of antibiotics as an aqueous suspension containing
  • active ingredient component a) consists of coated active ingredient particles which are combined with component b), the suspending agent, before use.
  • the two components are contained in two separate containers, which are packaged in a common package in the sense of a "kit of parts".
  • the contents of the two containers are combined in a suitable container immediately before use.
  • the two separate containers can be designed so that a single dose can be found in each case.
  • the contents of the two containers can be combined in a storage vessel from which the measured amount of liquid can be removed until the end of the therapy.
  • the storage container can be one of the two containers.
  • the suspension produced in this way is characterized by favorable taste and stability properties. After the suspension has been prepared, the pleasant taste of the liquid and the effectiveness of the active ingredient are retained until the end of therapy.
  • An oral antibiotic is administered as a single active ingredient or as a combination of active ingredients.
  • Suitable active substances are selected from the group of penicillins, cephalosporins, quinolones, aminoglycosides and macrolides and can be combined with another active substance from the substance groups mentioned.
  • the penicillins or cephalosporins can be combined with a ⁇ -lactamase inhibitor, for example clavulanic acid or sulbactam or tazobactam.
  • a ⁇ -lactamase inhibitor for example clavulanic acid or sulbactam or tazobactam.
  • the active ingredient component can be made of amoxicillin and clavulanic acid (Augmentan ® ) or. Ampicillin and Sulbactam (Unacid ® ) or Piperacillin and Tazobactam (Tazobac ® ) exist.
  • penicillins such as amoxicillin, ampicillin, bacampicillin, nacillin-Na, propicillin-K, phenoxymethylpenicillin-K, flucloxacillin, dicloxacillin, oxacillin, or pivampicil-lin.
  • cephalosporins such as cefaclor, cefadroxil, cefalexin, cefamandole, cefatrizine, cefazolin, cefepim, cefetamet, cefradrin, cefazedone, cef- tazidime, cefbuperazone, cefuroxim, cefiximefefone, cefiximefone , Cefotaxim, Cefotetan, Cefotiam, Cefoxitin, Cefmetazol, Cefperazon, Cefpimizol, Cefpiramide, Cefadroxil, Cefpo- doxim, Cefpodoxim-Proxetil, Cefuroxim-Axitil, Cefpodoxim-Proxitil, Cefterefoxitil, Cefterefoxitil, Cefterefoxamit , Cefuroxim, Cefuroxim-Axe
  • the active ingredient component can also be selected from the group of aminoglycosides. Examples of these are neomycin sulfate or paromomycin.
  • Macrolides such as azithromycin, clarithromycin, roxithromycin, josamycin or spiramycin I / II / III can also be used as active ingredient.
  • rifampicin such as quinolones / nalixidic acid derivatives (gyrase inhibitors), such as e.g. Ciprofloxacin, Norfloxacin, Cinoxacin, Lomefloxacin, Moxifloxacin, Ofloxacin, Fleroxacin, Enoxacin, Perfloxacin, Trovafloxacin, Geprafloxacin, Sparfloxacin, Tusofloxacin, Enrofloxacin or Pipemidklare.
  • quinolones / nalixidic acid derivatives such as e.g. Ciprofloxacin, Norfloxacin, Cinoxacin, Lomefloxacin, Moxifloxacin, Ofloxacin, Fleroxacin, Enoxacin, Perfloxacin, Trovafloxacin, Geprafloxacin, Sparfloxacin, Tusofloxacin, Enrofloxacin or Pipemidklare.
  • clindamycin or lincomycin can also be used as an active ingredient in the combination preparation according to the invention.
  • the active substances mentioned which have a salt-forming group, can, if not already stated, be present as pharmaceutically acceptable salts, for example alkali metal salts (sodium or potassium salts), alkaline earth metal salts (calcium or gastric salts), plasticites, starates, propionates, Choline salts, citrates, embonates, mesila te, sulfates or hydrochloride.
  • the active ingredients can additionally contain half to ten moles of water of crystallization.
  • the active substances mentioned, or their combinations are present in the dosages prescribed for oral administration.
  • a suitable permeable, gastric juice-soluble coating agent consists of a film-like material which is permeable to acidic, aqueous systems, such as the contents of the stomach, and is swellable and / or soluble in these liquids.
  • Suitable are e.g. hydrophilic polyacrylates with an average molecular weight of approx. 1.0 x 10 to 1.0 x 10, consisting of acrylic acid polymers or acrylic acid-methacrylic acid copolymers.
  • the acid groups of the acrylic acid and / or methacrylic acid monomers are partially or completely esterified by C ⁇ -C4-alkyl groups, especially by methyl and / or ethyl groups, whereby these ester groups can be replaced by hydrophilic groups, especially trimethylammoniumethyl or dimethylaminoethyl.
  • EUDRAGIT ® Preferred polyacrylates are available under the registered trademark EUDRAGIT ® from Röhm Chemische Fabrik GmbH.
  • EUDRAGIT ® commercial forms are particularly preferred for rapidly disintegrating film coatings, for example swellable, permeable types based on acrylic acid ester / methacrylic acid ester copolymer, in particular ethyl acrylate / methyl methacrylate ester copolymer, for example gastric juice-soluble types such as EUDRAGIT ® E.
  • ethyl cellulose methyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, polyvinyl acetate, polyvinyl alcohol, copolymers of methacrylic acid and methacrylic acid esters (Eudragit ® S / L) aminomethacrylate copolymers (Eudragit ® RS / RL), and acrylic acid polymers of the Carbopol type (eg Carbopol ® 934).
  • polymers such as ethyl cellulose, methyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, polyvinyl acetate, polyvinyl alcohol, copolymers of methacrylic acid and methacrylic acid esters (Eudragit ® S / L) aminomethacrylate copolymers (Eudragit ® RS / RL), and acrylic acid polymers of the Carbopol type (eg Carbopol ® 934).
  • the permeability of the polymeric coatings can be changed by adding plasticizers.
  • plasticizers e.g. Triethyl citrate, acetyl triethyl citrate, tributyl citrate, acetyl tributyl citrate, triacetin, diethyl phthalate, dibutyl phthalate, glyceryl monocaprylate, monoglycerides and acetylated monoglycerides can be used.
  • the coating of the drug particles takes place in a conventional manner using conventional coating methods (Rowe, RC, Int. J. Pharm. Tech. & Prod. Mfr., 3. (1) 27-32 (1982)) by dispersing or dissolving the coating agent in the desired ratio in a solvent or mixture, for example in methanol, ethyl acetate, ethanol, isopropanol, tert. Butanol, acetone, methylene chloride, chloroform, water, or mixtures thereof. If necessary, auxiliaries such as Mg stearate, stearic acid, talc or can be added to improve the technical implementation of the coating process
  • Silicon dioxide (Syloid® 244 FP, / Cab-o-sil ® , / Aerosil ® 200).
  • the solution or dispersion is applied to the active ingredient in powder form using known methods, such as spray coating in the fluidized bed. sprayed.
  • the processes and devices are known under the names Aeromatic, Freund, Glatt, Wurster or Weg-Coater), 'and in the boiler under the names Accela Cota process or dip pipe process (Kala, H., et al, Pharmazie, 3_4 ( 11) 755-765 (1979)).
  • the coated product is then dried or the solvents are removed.
  • process conditions must be selected which allow the process temperatures to be reduced and / or the process times to be shortened. This can e.g. by working at reduced atmospheric pressure (Luy, B., et al, Pharm. Ind., 51, 89-94 (1989)) and / or by using conditioned air.
  • the usual grinding processes are used, e.g. Grinding in ball mills, pin mills, mortar mills or air jet mills.
  • the preparation of the suspending agent b) is carried out in manner known per se, which is described, for example for the production of conventional syrup bases (Temperli, M., et al, Pharm. Act. Helv., 3. 9, 741 ff (1964)).
  • the syrup base is adjusted to a pH between 5 and 10 with a suitable acid or base or a buffer system.
  • acids, bases or salts or their combinations can be used for this, such as amino acids, benzoic acid, citric acid, tartaric acid, succinic acid, malic acid, acetic acid, carbonic acid, hydrochloric acid, phosphoric acid or Ren Na + , K + , or Ca ++ salts, sodium hydroxide solution, glycylglycine, glycine, diisopropanolamine, tris (hydroxymethyl) amino methane (HCl), ethylenediamine, and triethanolamine (HCl).
  • the syrup can contain viscosity-influencing substances (for example macrogols), wetting agents, preservatives, antioxidants, colorants, taste correctives (flavors), sugar and / or sweeteners.
  • sugar or sugar substitutes which can serve as a syrup base are, for example, glucose, hydrogenated glucose (Lycasin ®), sucrose, xylitol, D-xylose, maltose, D-glucose, sorbitol, glycerol, mannitol, dulcitol, maltitol, lactitol, fructose, Dextrose, lactulose or lactose or their combinations.
  • Sweeteners which may be included to further round off the taste, are saccharin-Na, dulcin, glycyrrhizin, ammonium glycyrrhizinate, neosperperidine dihydrochalcone, neohesperidin-HCl, glycine, stevioside, L-asparagyl-L-phenylalanamethyl ester (aspartyl ® ), sodium cyclamate or their combinations.
  • the combination preparation according to the invention has valuable pharmacological properties and can be used for the therapy of infections of various origins for which the active substance or combination of active substances used is suitable.
  • the granules are leveled through a 0.8 mm sieve and the residual solvents are removed in a vacuum drying cabinet.
  • the dried granules are mixed with 5 5 kg Syloid 244 FP ®. Finally, the mixture is portioned into sachets of 11.065 g each.
  • the dried granulate is passed through a sieve with a mesh size of 1 mm and mixed with 1.1 kg of Aerosil ® .
  • the finished mixture can be filled in portions in sachets or in brown glass bottles.

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Abstract

Beschrieben wird ein Kombinationspräparat für die orale Verabreichung von Antibiotika als wässrige Suspension, enthaltend a) eine Wirkstoffkomponente in Form von Partikeln, die mit einem polymeren, permeablen, quellbaren und/oder magensaftlöslichen Beschichtungsmittel beschichtet sind, und b) eine Sirupgrundlage mit einem pH-Wert von 5 bis 10 als zweite, von der ersten Komponente a) räumlich getrennte Komponente. Beide Komponenten sind in zwei getrennten Behältnissen enthalten, die in einer gemeinsamen Packung im Sinne eines "Kit-of-parts" abgepackt sind.

Description

Kombinationspräparat für oral applizierbare Antibiotika
Beschreibung
Die Erfindung betrifft ein Kombinationspräparat im Sinne eines "Kit-of-parts" für die orale Verabreichung von Antibiotika als wäßrige Suspension, enthaltend eine beschichtete Wirkstoffkomponente und eine Sirupgrundlage.
Viele der heute im Handel erhältlichen oral applizierbaren Antibiotika sind in wäßriger Suspension nur begrenzt haltbar. Sie werden in der Regel als Trockenpulver, z.B. in Form eines Granulates, erst kurz vor ihrem Gebrauch in Wasser aufgeschlämmt. Einige dieser Suspensionen sind aufgrund der geringen Stabilität des Wirkstoffes, z.B. als Folge von Hydrolyse oder Thermolyse, zusätzlich im Kühlschrank aufzubewahren. Diese Suspensionen sind nicht nur wegen ihrer unbefriedigenden Stabilität nachteilig. Es stört außerdem der bittere, fremde Geschmack, den zahlreiche Wirkstoffe aus dieser Indikationsgruppe bzw. ihre Zersetzungsprodukte aufweisen. In der Pädiatrie sind süße Säfte (Sirupe) beliebte Darreichungsformen zur Behandlung von akuten Erkrankungen. Besonders häufig werden Antiinfektiva in Form eines Sirups verabreicht. Der Grund für die "Beliebtheit" dieser Darreichungsform liegt in der Maskierung des bitteren Geschmacks des Wirkstoffes. Ohne den Zusatz von Süßstoffen würden viele Kinder flüssige Arzneiformen überhaupt nicht akzeptieren. Für den Therapieerfolg ist jedoch die Akzeptanz des Arzneimittels durch den Patienten und damit die regelmäßige Einnahme eine wichtige Voraussetzung.
Die Geschmacksmaskierung des schlecht schmeckenden Antibiotikums durch die Sirupformulierung alleine stellt eine unbefriedigende Problemlösung dar. Die Stabilität des Wirkstoffes in der wäßrigen Suspension bleibt weiterhin ungelöst .
Das Befilmen, Umhüllen oder Beschichten von Wirkstoffpartikeln, z.B. Wirkstoffen, welche in Form von Kristallen, Agglomeraten, Granulaten, Pellets oder Mikrotabletten vorliegen, ist in der pharmazeutischen Technologie eine übliche Methode, um die Stabilität des Wirkstoffes in einer wäßrigen Umgebung zu verbessern. Die Wahl des Beschich- tungsmittels wird der therapeutischen Aufgabenstellung angepaßt. Die Beschichtung mit einem Polymer hoher Permeabilität, z . B .magensaftlöslichem Dimethylaminoethylmethacry- lat-Methacrylsäureester-Copolymerisat vom Typ Eudragit® E (Röhm Chemische Fabrik GmbH) , und geeigneter Schichtdicke, erlaubt die Wirkstofffreisetzung im sauren Milieu des Magensaftes. Die schnelle Freigabe des Wirkstoffes ist dann von Bedeutung, wenn infektiöse Zustände sofort nach ihrem Auftreten innerhalb kurzer Zeit zu behandeln sind und rascher Wirkungseintritt mit höheren Dosen erwünscht ist. Durch die Wahl einer Beschichtung mit geringerer Permeabilität, z.B. Acrylsäureester-Methacrylsäureester- Copolymerisat vom Typ EUDRAGIT® NE, und gegebenenfalls größerer Schichtdicke, läßt sich die Wirkstoffabgäbe im Magen bei entsprechender Verlängerung der Wirkungsdauer verzögern. Dieser Effekt ist bei einer längeren Therapiedauer erwünscht .
Auch beschichtete Wirkstoffpartikel sind in wäßriger Suspension nur eine begrenzte Zeit stabil. Die unerwünschte Diffusion des Wirkstoffes in die Suspensionsflüssigkeit erfolgt unmittelbar nach dem Ansetzen der Suspension. Daraus resultieren die hydrolytische Zersetzung des Wirkstoffes und die deutlich zunehmende Verschlechterung des Geschmackes während des Anwendungszeitraumes der Suspension.
Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, für oral applizierbare Antibiotika pharmazeutische Suspensionen (Trockensäfte) mit akzeptablen Geschmackseigenschaften und ausreichender Stabilität herzustellen.
Es wurde überraschenderweise gefunden, daß mit einem poly- meren Beschichtungsmittel kationischer Natur überzogene Wirkstoffpartikel und mit einer auf einen pH-Wert >5 eingestellten Sirupgrundlage die erforderlichen Stabilitätskriterien erfüllt werden, wenn man die Suspension mit dem beschichteten Wirkstoff oder der Wirkstoffkombination unmittelbar vor der ersten Verabreichung herstellt und innerhalb der vorgegebenen Therapiedauer verbraucht. Gegenstand der Erfindung ist ein Kombinationspräparat für die orale Verabreichung von Antibiotika als wäßrige Suspension, enthaltend
a) eine Wirkstoffkomponente in Form von Partikeln, die mit einem polymeren, permeablen, quellbaren und/oder magensaftlöslichen Beschichtungsmittel beschichtet sind, und
b) eine Sirupgrundlage mit einem pH-Wert zwischen 5 bis 10 als zweite, von der ersten Komponente a) räumlich getrennte Komponente.
In diesem Kombinationspräparat besteht die Wirkstoffkomponente a) aus beschichteten Wirkstoffpartikeln, welche man mit der Komponente b) , dem Suspensionsmittel, vor der Anwendung zusammengibt. Die beiden Komponenten sind in zwei getrennten Behältnissen enthalten, die in einer gemeinsamen Packung im Sinne eines "Kit-of-parts" abgepackt sind. Der Inhalt der beiden Behältnisse wird unmittelbar vor der Anwendung in einem geeigneten Gefäß vereinigt . Die beiden getrennten Behältnisse können so gestaltet sein, daß diesen jeweils eine Einzeldosierung zu entnehmen ist. Alternativ kann der Inhalt der beiden Behältnisse in einem Vorratsgefäß vereinigt werden, aus dem bis zum Ende der Therapie die abgemessene Menge an Flüssigkeit entnommen werden kann. Das Vorratsgefäß kann eines der beiden Behältnisse sein. Die auf diese Weise hergestellte Suspension zeichnet sich durch günstige Geschmacks- und Stabilitätseigenschaften aus. Nach dem Ansetzen der Suspension bleiben der angenehme Geschmack der Flüssigkeit und die Wirksamkeit des Wirkstoffes bis zum Therapieende erhalten. Die weiter vorn und im folgenden verwendeten Bezeichnungen und Begriffe sind im Rahmen der Beschreibung der Erfindung, sofern sie sich nicht von selbst verstehen, wie folgt definiert:
Ein oral zu applizierendes Antibiotikum wird als einzelner Wirkstoff oder als Wirkstoffko bination verabreicht. Geeignete Wirkstoffe sind aus der Gruppe der Penicilline, Cephalosporine, Chinolone, Aminoglycoside, und Makrolide ausgewählt und können mit einem anderen Wirkstoff aus den genannten Stoffgruppen kombiniert werden.
Die Penicilline oder Cephalosporine können mit einem ß- Lactamasehemmer, z.B. Clavulansäure oder Sulbactam oder Tazobactam, kombiniert werden. So kann die Wirkstoffkompo- nente aus beispielsweise Amoxicillin und Clavulansäure (Augmentan ® )bzw. Ampicillin und Sulbactam (Unacid ® ) bzw. Piperacillin und Tazobactam (Tazobac ® ) bestehen.
Weitere Wirkstoffkomponenten, die in dem erfindungsgemäßen Kombinationspräparat eingesetzt werden können, sind Penicilline, wie Amoxicillin, Ampicillin, Bacampicillin, Naf- cillin-Na, Propicillin-K, Phenoxymethylpenicillin-K, Flucloxacillin, Dicloxacillin, Oxacillin, oder Pivampicil- lin.
Weitere Wirkstoffkomponenten sind Cephalosporine, wie Ce- faclor, Cefadroxil, Cefalexin, , Cefamandole, Cefatrizine, Cefazolin, Cefepim, Cefetamet, Cefradrin, Cefazedone, Cef- tazidime, Cefbuperazone, Cefuroxim, Cefixim, Cefmenoxim, Cefminox, Cefodizime, Cefonicid, Cefoperazone, Ceforanide, Cefotaxim, Cefotetan, Cefotiam, Cefoxitin, Cefmetazol, Cefperazon, Cefpimizol, Cefpiramide, Cefadroxil, Cefpo- doxim, Cefpodoxim-Proxetil, Cefuroxim-Axitil , Cefpodoxim- Proxitil, Cefteram Proxitil, Cefteram, Ceftezole, Cefsulo- din, Ceftibuten, Ceftizoxim, Ceftriaxon, Cefuroxim, Ce- furoxim-Axetil, Cef rozil, Lafamoxef oder Loracarbef .
Die Wirkstoffkomponente kann weiterhin aus der Gruppe der Aminoglycoside ausgewählt sein. Beispiele hierfür sind Neomycinsulfat oder Paromomycin.
Als Wirkstoffkomponente können weiterhin Makrolide, wie Azithromycin, Clarithromycin, Roxithromycin, Josamycin oder Spiramycin I/II/III verwendet werden.
Bevorzugt sind ebenfalls Rifampicin, wie Chinolone/Nalixi- dinsäurederivate (Gyrasehemmer) , wie z.B. Ciprofloxacin, Norfloxacin, Cinoxacin, Lomefloxacin, Moxifloxacin, Oflox- acin, Fleroxacin, Enoxacin, Perfloxacin, Trovafloxacin, Geprafloxacin, Sparfloxacin, Tusofloxacin, Enrofloxacin oder Pipemidsäure .
Schließlich können auch Clindamycin oder Lincomycin als Wirkstoffkomponente in dem erfindungsgemäßen Kombinationspräparat verwendet werden.
Die genannten Wirkstoffe, welche eine salzbildende Gruppe aufweisen, können, falls dies nicht bereits angegeben ist, als pharmazeutisch annehmbare Salze vorliegen, z.B. Alkalimetallsalze (Natrium- oder Kaliumsalze) , Erdalkalimetallsalze (Calcium- oder Magenesiumsalze) , Plamitate, Ste- arate, Propionate, Cholinsalze, Citrate, Embonate, Mesila- te, Sulfate oder Hydrochloride . Die Wirkstoffe können zusätzlich ein halbes bis zehn Mol Kristallwasser enthalten.
In dem Kombinationspräparat sind die genannten Wirkstoffe, bzw. deren Kombinationen, in den für die orale Verabreichung vorgeschriebenen Dosierungen vorhanden.
Ein geeignetes permeables, magensaftlösliches Beschich- tungsmittel besteht aus einem filmähnlichen Material, das für säurehaltige, wäßrige Systeme, wie den Mageninhalt, durchlässig und in diesen Flüssigkeiten quellbar und/oder löslich ist.
Geeignet sind z.B. hydrophile Polyacrylate mit einem mittleren Molekulargewicht von ca. 1,0 x 10 bis 1,0 x 10 , bestehend aus Acrylsäurepolymerisaten oder Acrylsäure- Methacrylsäure-Copolymerisaten. Die Säuregruppen der Acrylsäure- und/oder Methacrylsäuremonomeren sind teilweise oder vollständig durch Cχ-C4-Alkylgruppen verestert, insbesondere durch Methyl- und/oder Ethylgruppen, wobei diese Estergruppen durch hydrophile Gruppen, insbesondere Trimethylammoniumethyl bzw. Dimethylaminoethyl , ersetzt sein können.
Bevorzugte Polyacrylate sind unter dem registrierten Warenzeichen EUDRAGIT® der Fa. Röhm Chemische Fabrik GmbH erhältlich. Besonders bevorzugt sind EUDRAGIT®-Handels- formen für schnell zerfallende Filmüberzüge, z.B. quell - bare, permeable Typen auf Acrylsäureester-Methacrylsäure- ester-Copolymerisatbasis, insbesondere Ethylacrylsäuree- ster-Methylmethacrylsäureester-Copolymerisat , z.B. magensaftlösliche Typen wie EUDRAGIT® E. Das Auflösungsverhai- ten und die Quellbarkeit können durch Zusätze weiterer Polymere beschleunigt oder retardiert werden, wie z.B. Ethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylcellulöse, Hydroxypropylmethylcellulose, Polyvinylacetat , Polyvinyl- alkohol, Copolymerisate aus Methacrylsäure und Methacryl- säureestern (Eudragit® S/L) Aminomethacrylat-Copolymere (Eudragit® RS/RL),und Acrylsäurepolymerisate vom Carbopol- Typ (z.B. Carbopol ® 934).
Die Permeabilität der polymeren Umhüllungen kann durch den Zusatz von Weichmachern verändert werden. Als Weichmacher sind z.B. Triethylcitrat , Acetyl-triethylcitrat , Tributyl- citrat, Acetyltributylcitrat , Triacetin, Diethylphthalat , Dibutylphthalat , Glycerylmonocaprylat , Monoglyceride und acetylierte Monoglyceride verwendbar.
Das Beschichten der Wirkstoffpartikel erfolgt in an sich bekannter Weise unter Anwendung üblicher Beschichtungsver- fahren (Rowe, R.C., Int. J. Pharm. Techn. & Prod. Mfr., 3. (1) 27-32 (1982)), indem man das Beschichtungsmittel im gewünschten Mengenverhältnis in einem Lösungsmittel oder -gemisch dispergiert bzw. löst, z.B. in Methanol, Essig- säureethylester, Ethanol , Isopropanol, tert . Butanol, Ace- ton, Methylenchlorid, Chloroform, Wasser, bzw. deren Mischungen. Gegebenenfalls können Hilfsstoffe zur besseren technischen Durchführung des Beschichtungsvorganges zugesetzt werden, wie z.B. Mg-Stearat, Stearinsäure, Talk oder
Siliciumdioxid (Syloid® 244 FP, / Cab-o-sil®, / Aerosil® 200) . Die Lösung oder Dispersion wird auf den in Pulverform vorliegenden Wirkstoff unter Anwendung bekannter Verfahren, wie der Sprühumhüllung in der Wirbelschicht, auf- gesprüht. Die Verfahren und Geräte sind unter den Namen Aeromatic, Freund, Glatt, Wurster oder Hüttlin (Kugel- Coater) , ' sowie im Kessel unter den Bezeichnungen Accela Cota-Verfahren oder Tauchrohrverfahren bekannt (Kala, H., et al, Pharmazie, 3_4 (11) 755-765 (1979)). Das beschichtete Produkt wird anschließend getrocknet bzw. die Lösungsmittel entfernt.
Im Falle besonders instabiler Wirkstoffe sind Verfahrens- bedingungen zu wählen, die eine Absenkung der Prozeßtemperaturen und/oder Verkürzung der Verfahrenszeiten erlauben. Dies kann z.B. durch das Arbeiten bei vermindertem atmosphärischem Druck (Luy, B., et al , Pharm. Ind., 51 , 89-94 (1989) ) und/oder durch die Verwendung von konditio- nierter Luft erfolgen.
Zur Herstellung der Pulverform des zu beschichtenden Wirkstoffes bedient man sich der üblichen Mahlverfahren, z.B. Mahlung in Kugelmühlen, Stiftmühlen, Mörsermühlen oder LuftStrahlmühlen.
Die Herstellung des Suspensionsmittels b) erfolgt in an sich bekannter Weise, welche z.B. für die Herstellung von konventionellen Sirupgrundlagen beschrieben ist (Temperli, M., et al, Pharm. Act . Helv. , 3.9, 741 ff (1964)). Zusätzlich wird die Sirupgrundlage mit einer geeigneten Säure bzw. Base oder einem Puffersystem auf einen pH-Wert zwischen 5 und 10 eingestellt. Hierzu sind alle pharmazeutisch akzeptablen Säuren, Basen oder Salze bzw. deren Kombination verwendbar, wie z.B. Aminosäuren, Benzoesäure, Zitronensäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Apfelsäure, Essigsäure, Kohlensäure, Salzsäure, Phosphorsäure, bzw. de- ren Na+, K+, oder Ca++-Salze, Natronlauge, Glycylglycin, Glycin, Diisopropanolamin, Tris (hydroxymethyl) -amino- methan- (HCl) , Ethylendiamin, und Triethanolamin- (HCl) . Zusätzlich kann der Sirup viskositätsbeeinflussende Stoffe (z.B. Macrogole) , Netzmittel, Konservierungsmittel, Anti- oxidantien, Farbstoffe, Geschmackskorrigentien (Aromen) , Zucker und/oder Süßstoffe enthalten.
Die Verwendung von Farbstoffen kann der Hebung des Aussehens als auch der Kennzeichnung des Präparates dienen. Zucker bzw. Zuckeraustauschstoffe, welche als Sirupgrundlage dienen können, sind z.B. Glucose, hydrierte Glucose (Lycasin®) , Saccharose, Xylitol, D-Xylose, Maltose, D- Glucose, Sorbitol, Glycerin, Mannitol, Dulcitol, Maltitol, Lactitol, Fructose, Dextrose, Lactulose oder Lactose bzw. deren Kombinationen. Süßstoffe, welche zur weiteren Abrun- dung des Geschmackes enthalten sein können, sind Saccha- rin-Na, Dulcin, Glycyrrhizin, Ammoniumglycyrrhizinat , Neo- hesperidindihydrochalcon, Neohesperidin-HCl , Glycin, Ste- viosid, L-Asparagyl-L-phenylalaninmethylester (Aspartam®) , Natriumcyclamat oder deren Kombinationen.
Das erfindungsgemäße Kombinationspräparat besitzt wertvolle pharmakologische Eigenschaften und ist für die Therapie von Infektionen verschiedener Genese verwendbar, für die sich der verwendete Wirkstoff bzw. die verwendete Wirkstoffkombination eignet.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung näher: Beispiel 1
Herstellung der Siruplösung
70 kg Karion® FP werden in einem Rührkessel mit Heizmantel vorgelegt. Die Lösung wird auf 40°C erwärmt. Danach werden 3 g Saccharin-Na, 50 g Natriumdihydrogenphosphat und 950 g Dinatriumhydrogenphosphat in den Kessel gegegeben und solange gerührt, bis eine klare Lösung entsteht. Nach Erhalt einer klaren Lösung wird der pH-Wert mit verdünnter Natronlauge bzw. Salzsäure auf 7,2 eingestellt. Abschließend werden dem Ansatz 5 g Himbeeraroma hinzugefügt und vollständig aufgelöst. Die fertige Siruplösung wird in braune Glasflaschen mit Schraubverschluß abgefüllt. Die Herstellung der Lösung kann gegebenenfalls unter Stickstoffbegasung erfolgen.
Beispiel 2
Herstellung eines Granulates mit Wirkstoffkombination
62,5 kg Amoxicillin x 3H20 und 32,813 kg K-Clavulanat werden mit 15,0 kg Avicel® PH 101 in einen Hüttlin-Kugel- coater mit Turboj et-Einrichtung vorgelegt. Die Produkttemperatur wird auf 26°C eingestellt, und nach dem Erreichen der Temperatur werden 150 kg einer 15 Gew.-%igen Eudragit® E-Lösung eingesprüht. Das Eudragit® E wird zuvor in einer Mischung aus 80 Volumenteilen Isopropanol und 20 Volumenteilen Aceton gelöst . Der gesamte Vorgang wird nach Stickstoffinertisierung des Gerätes durchgeführt. Zum Betreiben des Gerätes wird Stickstoff benutzt. Nach dem Aufsprühen der Lösung wird das Granulat durch ein 0,8 mm Sieb egalisiert und in einem Vakuumtrockenschrank die Restlösungsmittel entfernt. Das getrocknete Granulat wird mit 5 , 5 kg Syloid® 244 FP vermischt. Abschließend wird die Mischung in Sachets zu je 11,065 g portioniert.
Beispiel 3
Herstellung eines Granulates mit Azithromycin
157 kg Azithromycin und 13 kg Talkum werden in einer Glat -Vakuumwirbelschichtapparatur mit Wurstereinsatz vorgelegt. Der atmosphärische Druck in der Anlage wird vor dem Einspritzen einer 20 Gew.-%igen Eudragit® E-Lösung in Aceton auf 120 mbar abgesenkt. Insgesamt werden nach dem Erreichen einer Prozeßtemperatur von ca. 24°C 180 kg dieser Lösung eingesprüht . Nach Beendigung des Aufsprühvor- gangs wird der Druck in der Anlage auf 40 mbar und 30°C Produkttemperatur zum Abtrocknen des Restlösungsmittels eingestellt .
Das getrocknete Granulat wird durch ein Sieb mit 1 mm Maschenweite gegeben und mit 1,1 kg Aerosil® vermischt. Die fertige Mischung kann portionsweise in Sachets oder in braune Glasflaschen abgefüllt werden.

Claims

Patentansprüche
1. Kombinationspräparat für die orale Verabreichung von Antibiotika als wäßrige Suspension, enthaltend
a) eine Wirkstoffkomponente in Form von Partikeln, die mit einem polymeren, permeablen, quellbaren und/oder magensaftlöslichen Beschichtungsmittel beschichtet sind, und
b) eine Sirupgrundlage mit einem pH-Wert von 5 bis 10 als zweite, von der ersten Komponente a) räumlich getrennte Komponente.
2. Kombinationspräparat nach Anspruch 1, dadurch g e k e n n z e i c h n e t , daß die Sirupgrundlage einen pH-Wert von 5,5 bis 8,5 aufweist.
3. Kombinationspräparat nach Anspruch 1 oder 2 , dadurch g e k e n n z e i c h n e t , daß das Beschichtungsmittel ein Acrylsaurepolymer oder ein Acrylsäure-Methacrylsäure- Copolymer ist .
4. Kombinationspräparat nach Anspruch 3, dadurch g e k e n n z e i c h n e t , daß die Säuregruppen des Acryl- säurepolyτneren oder des Acrylsäure-Methacrylsäure-Copoly- meren teilweise oder vollständig durch C1-C4-Alkylgruppen verestert sind, wobei diese Estergruppen durch hydrophile Gruppen ersetzt sein können.
5. Kombinationspräparat nach Anspruch 3, dadurch g e k e n n z e i c h n e t , daß die Säuregruppen des Acryl- säurepolymeren oder des Acrylsäure-Methacrylsäure-Copoly- meren durch Methyl- und/oder Ethylgruppen verestert sind, wobei diese Estergruppen durch Trimethylammoniumethyl- und/oder Dimethylaminoethylgruppen gegebenenfalls ersetzt sind.
6. Kombinationspräparat nach den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch g e k e n n z e i c h n e t , daß die Wirkstoffkomponente eine Kombination von ß -Laktam-Antibiotikum und ß-Laktamaseinhibitor ist.
7. Kombinationspräparat nach Anspruch 6, dadurch g e k e n n z e i c h n e t , daß die Wirkstoffkomponente aus Amoxicillin und Clavulansäure oder Ampicillin und Sulbactam oder Piperacillin und Tazobactam besteht.
8. Kombinationspräparat nach den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch g e k e n n z e i c h n e t , daß die Wirkstoffkomponente Amoxicillin, Ampicillin, Bacampicillin, Naf- cillin-Na, Propicillin-K, Phenoxymethylpenicillin-K, Flucloxacillin, Dicloxacillin, Oxacillin, oder Pivampicil- lin ist.
9. Kombinationspräparat nach den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch g e k e n n z e i c h n e t , daß die Wirkstoffkomponente Cefaclor, Cefadroxil, Cefalexin, Cefamandole, Cefatrizine, Cefazolin, Cefepim, Cefetamet, Cefradrin, Ce- fazedone, Ceftazidime, Cefbuperazone, Cefuroxim, Cef- menoxim, Cefminox, Cefodizime, Cefonicid, Cefoperazone, Ceforanide, Cefotaxim, Cefotetan, Cefotiam, Cefoxitin, Cefmetazol, Cefperazon, Cefpimizol, Cefpiramide, Ce- fadroxil, Cefixim, Cefpodoxim, Cefpodoxim-Proxetil , Ce- furoxim-Axitil , Cefpodoxim-Proxitil , Cefteram Proxitil, Cefteram, Ceftezole, Cefsulodin, Ceftibuten, Ceftizoxim, Ceftriaxon, Cefuroxim, Cefuroxim-Axetil, Cefprozil, Lafa- moxef oder Loracarbef ist .
10. Kombinationspräparat nach den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch g e k e n n z e i c h n e t , daß die Wirkstoffkomponente Neomycinsulfat oder Paromomycin ist.
11. Kombinationpräparat nach den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch g e k e n n z e i c h n e t , daß die Wirkstoffkomponente Azithromycin, Clarithromycin, Roxithromycin, Jo- samycin oder Spiramycin I/II/III ist.
12. Kombinationspräparat nach den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch g e k e n n z e i c h n e t , daß die Wirkstoffkomponente Ciprofloxacin, Norfloxacin, Cinoxacin, Lome- floxacin, Moxifloxacin, Ofloxacin, Fleroxacin, Enoxacin, Perfloxacin, Trovafloxacin, Geprafloxacin, Sparfloxacin, Tusofloxacin, Enrofloxacin oder Pipemidsäure ist.
13. Kombinationspräparat nach den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch g e k e n n z e i c h n e t , daß die Wirkstoffkomponente Clindamycin oder Lincomycin ist.
14. Verwendung einer Sirupgrundlage mit einem pH-Wert von 5 bis 10, vorzugsweise von 5,5 bis 8,5 als Suspensionsmittel zur Herstellung einer wäßrigen Suspension eines Antibiotikums in Form von Partikeln, die mit einem polyme- ren, permeablen, quellbaren und/oder magensaftlöslichen Beschichtungsmittel beschichtet sind.
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