Übergangsmetallkomplexe für die MR-DiagnostiTransition metal complexes for MR diagnostics
Anwendungsgebiet der ErfindungField of application of the invention
Die Erfindung bezieht sich auf neue Kontrastmittel für die MR-Diagnostik.The invention relates to new contrast media for MR diagnostics.
Bekannter technischer HintergrundKnown technical background
Es ist bekannt, in der MR-Diagnostik paramagnetische Metallkomplexverbindungen zur Kontrastverstärkung einzusetzen. Lösungen eines Gadolinium(III)komplexes mit dem Komplexbildner Diethylentria inpentaessigsäure [Gd(DTPA)] haben sich als MR-Kontrastmittel bereits in der Praxis bewährt. Um die Verwendung des in freier Form hochtoxischen Gadoliniums zu vermeiden und um eine Spezifitat zur Darstellung bestimmter Organe zu erreichen, wurden verschiedene Komplexe an¬ derer paramagnetischer Metallionen vorgeschlagen. Die EP-A-235361 schlägt u. a vor, einen Eisen(III)komplex der bekannten Trihydroxamsäure Desferrioxamin (Desferal®) als MR-Kontrastmittel insbesondere zur Darstellung des Urogenital¬ trakts einzusetzen.It is known to use paramagnetic metal complex compounds for contrast enhancement in MR diagnostics. Solutions of a gadolinium (III) complex with the complexing agent diethylenetria inpentaacetic acid [Gd (DTPA)] have already proven themselves in practice as MR contrast agents. In order to avoid the use of the highly toxic gadolinium in free form and to achieve a specificity for the representation of certain organs, various complexes of other paramagnetic metal ions have been proposed. EP-A-235361 proposes u. a front, an iron (III) complex of the known Trihydroxamsäure desferrioxamine (Desferal ®) as MR contrast agents, in particular showing the use tract Urogenital¬.
Bei klinischen Untersuchungen hat sich dieser Komplex im Hinblick auf die kon¬ trastverstärkende Wirkung als sehr gut erwiesen. Als nachteilig an diesem Kom¬ plex wird jedoch dessen unerwünschte blutdruck- und herzfrequenzsenkende Wir¬ kung (W. L. Niedrach et al, Investigative Radiology, 23, 687 - 691 [1988]) em pfunden.In clinical studies, this complex has proven to be very good with regard to the contrast-enhancing effect. A disadvantage of this complex, however, is its undesired lowering of blood pressure and heart rate (W. L. Niedach et al, Investigative Radiology, 23, 687-691 [1988]).
Aus G. J. Kontoghiorghes, Inorg. Chim. Acta 135, 145 - 150 (1987) und C. Hershko, Brit. Med. J. 296, 1081 (1988) ist bekannt, daß bestimmte Hydroxypyri done geeignet sind, um mit Eisen(III)ionen stabile Komplexe zu bilden und dah oral verabreicht zur Eliminierung von überschüssigem Eisen aus dem menschlich Körper eingesetzt werden können.From G. J. Kontoghiorghes, Inorg. Chim. Acta 135, 145-150 (1987) and C. Hershko, Brit. Med. J. 296, 1081 (1988) is known that certain hydroxypyridones are suitable for forming stable complexes with iron (III) ions and can then be administered orally to eliminate excess iron from the human body.
Aus der EP-A-0303555 sind Komplexe von Ethanolaminphosphorsäure mit Eisen(III) und Mangan(II) bekannt, die zur Prophylaxe und Therapie bestimmt sind. In der EP-A-0173163 wird die Verwendung von Metallkomplexen mit Phosphonylorganophos phinaten für die MR-Diagnostik vorgeschlagen. Die EP-A-0290047 beschreibt Me-
tall omplexe von Dipyridoxylphosphorsäuren als MR-Kontrastmittel.EP-A-0303555 discloses complexes of ethanolamine phosphoric acid with iron (III) and manganese (II) which are intended for prophylaxis and therapy. EP-A-0173163 proposes the use of metal complexes with phosphonylorganophosphates for MR diagnostics. EP-A-0290047 describes measurement tall complexes of dipyridoxyl phosphoric acids as MR contrast agents.
In der EP-A 0284549 wird die Verwendung von magnetischen Flüssigkeiten zur Er¬ höhung der Relaxivität bei MR-diagnostisehen Untersuchungen vorgeschlagen. Durch die stark relaxierende Wirkung der in den magnetischen Flüssigkeiten ent haltenen superparamagnetisehen Teilchen kann durch Signalaus!öschung auch ein sogenannter negativer Kontrast erreicht werden.EP-A 0284549 proposes the use of magnetic liquids to increase the relaxivity in MR-diagnostic examinations. Due to the strongly relaxing effect of the superparamagnetic particles contained in the magnetic liquids, a so-called negative contrast can also be achieved by signal cancellation.
Aus der EP-A 0190676 sind All-cis-l,3,5-triamino-2,4,6-cyclohexantriol-Derivate bekannt, die sich zur Ko plexierung von Metallkationen, insbesondere von Eisen(III), eignen.EP-A 0190676 discloses all-cis-1,3,5-triamino-2,4,6-cyclohexanetriol derivatives which are suitable for complexing metal cations, in particular iron (III).
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, neue Kontrastmittel für die MR-Dia¬ gnostik zur Verfügung zu stellen, die sich durch eine hohe Komplexstabilität, gute Wasserlöslichkeit bei physiologischen pH-Werten, eine starke Relaxivität und durch eine ausgeprägte Organspezifitat verbunden mit verringerten Nebenwir¬ kungen und schneller Ausscheidung auszeichnen.The object of the present invention is to provide new contrast media for MR diagnostics, which are characterized by high complex stability, good water solubility at physiological pH values, strong relaxivity and by a pronounced organ specificity combined with reduced side effects and distinguish faster excretion.
Beschreibung der ErfindungDescription of the invention
Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung von Komplexen der Verbindungen der allgemeinen Formel I,The invention relates to the use of complexes of the compounds of the general formula I,
worin wherein
Rl, R2, R3, R4, R5 und R6 gleich oder verschieden sind undRl, R2, R3, R4, R5 and R6 are the same or different and
Wasserstoff, Methyl und X-(CH ) -R7, wobeiHydrogen, methyl and X- (CH) -R7, where
X für CH und C(0)X for CH and C (0)
2 n für eine ganze Zahl von 1 bis 4 und2 n for an integer from 1 to 4 and
R7 für Wasserstoff, COOH und PO(OH) stehen,
mit paramagnetischen Übergangsmetallkationen und deren Salzen mit Kationen starker Basen zur Herstellung von Mitteln für die MR-Diagnostik.R7 represents hydrogen, COOH and PO (OH), with paramagnetic transition metal cations and their salts with cations of strong bases for the production of agents for MR diagnostics.
Bevorzugt ist die Verwendung von Komplexen der vorstehenden allgemeinen For¬ mel I, worin Rl, R3 und R5 Wasserstoff undPreference is given to using complexes of the general formula I above, in which R 1, R 3 and R 5 are hydrogen and
R2, R4 und R6R2, R4 and R6
R7 für Wasserstoff, COOH und PO(OH) stehen.R7 represent hydrogen, COOH and PO (OH).
Besonders bevorzugt ist die Verwendung von Komplexen der vorstehenden allgeme nen Formel I, worin Rl, R3 und R5 Wasserstoff undParticularly preferred is the use of complexes of the general formula I above, wherein Rl, R3 and R5 are hydrogen and
R2, R4 und R6 C(0)CH , C(0)C H , CH COOH, CH CH COOH, CH P(0)(OH) ,R2, R4 and R6 C (0) CH, C (0) C H, CH COOH, CH CH COOH, CH P (0) (OH),
3 49 2 2 2 2 2 CH CH P(0)(OH) und C(0)CH CH COOH 2 2 2 2 2 bedeuten.3 49 2 2 2 2 2 CH CH P (0) (OH) and C (0) CH CH COOH 2 2 2 2 2 mean.
Als Übergangsmetallkationen kommen die Kationen der Übergangsmetalle der Ord¬ nungszahlen 21 bis 29, 42 und 44 sowie die Kationen der Lanthaniden-Elemente der Ordnungszahlen 57 bis 70, wobei von den Lanthaniden-Elementen Gadolinium bevorzugt ist, in Frage.Suitable transition metal cations are the cations of the transition metals of atomic numbers 21 to 29, 42 and 44 and the cations of the lanthanide elements of atomic numbers 57 to 70, gadolinium being preferred by the lanthanide elements.
Ganz besonders bevorzugt ist die Verwendung von Komplexen mit Eisen(III) und Mangan(II) .The use of complexes with iron (III) and manganese (II) is very particularly preferred.
Die Verwendung der Komplexe mit Eisen(III) ist gegenüber der Verwendung von Mangan(II)-Komplexen bevorzugt.The use of the complexes with iron (III) is preferred over the use of manganese (II) complexes.
Insbesondere bevorzugt ist die Verwendung von Eisen(III)-all-cis-l,3,5-tris-The use of iron (III) -all-cis-1,3,5-tris is particularly preferred.
(2'-aminopropionato)-2,4,6-cyclohexantriol (C H N 0 Fe x nH 0) und 15243 9 2(2'-aminopropionato) -2,4,6-cyclohexanetriol (C H N 0 Fe x nH 0) and 15243 9 2
Eisen(IΙI)-bis-[al1-cis-1,3,5-tris-(acetylamino)-2,4,6-cyclohexantriol]Iron (IΙI) -bis- [al1-cis-1,3,5-tris (acetylamino) -2,4,6-cyclohexanetriol]
(C H N O Fe x nH 0) zur Herstellung von Mitteln für die MR-Diagnostik. 24396 12 2(C H N O Fe x nH 0) for the production of agents for MR diagnostics. 24396 12 2
Die Relaxivitäten dieser beiden Komplexe wurden bei einer Magnetfeldstärke vo o 0,47 T und einer Probentemperatur von 37 C nach der Inversion-Recovery-MethodThe relaxivities of these two complexes were determined with a magnetic field strength of 0.47 T and a sample temperature of 37 C according to the inversion recovery method
(longitudinale Relaxation) bzw. Carr-Purcell-Meiboom-Gi11-Methode (transversa
Relaxation) gemessen und durch lineare Regression bestimmt. Der erstgenannte bevorzugte Komplex zeigt eine longitudinale Relaxivität TR von 2J058 [sec mMol ] und eine transversale Relaxivität TR von 1,945 [sec mMol ]. Der zweitgenannte Komplex zeigt Werte von 4,113 (TR ) und 4,340 (TR ).(longitudinal relaxation) or Carr-Purcell-Meiboom-Gi11 method (transversa Relaxation) and measured by linear regression. The first preferred complex shows a longitudinal relaxivity TR of 2J058 [sec mmol] and a transverse relaxivity TR of 1.945 [sec mmol]. The second complex shows values of 4,113 (TR) and 4,340 (TR).
Als Salze der erfindungsgemäß verwendeten Komplexe werden die Natrium- und N-Methylglucaminsalze bevorzugt.The sodium and N-methylglucamine salts are preferred as salts of the complexes used according to the invention.
Die Komplexe ergeben eine sehr gute Kontrasterhöhung bei der MR-Diagnostik. Si zeigen eine starke Relaxivität sowohl im Hinblick auf Tl als auch auf T2, so daß sie auch zur Signalaus!öschung ähnlich wie Magnetitpartikel eingesetzt wer den können.The complexes result in a very good increase in contrast in MR diagnostics. Si show a strong relaxivity with regard to both T1 and T2, so that they can also be used for signal extinction similar to magnetite particles.
Kontrastmittel für die MR-Diagnostik enthalten einen oder mehrere der Komplexe der allgemeinen Formel I und gewünschtenfalls übliche Zusatzstoffe.Contrast agents for MR diagnostics contain one or more of the complexes of the general formula I and, if desired, customary additives.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind aus der EP-A 0190676 bekannt un lassen sich nach den dort direkt oder durch Bezugnahme auf einschlägige Litera tur angegebenen Verfahren herstellen.The compounds of the general formula I are known from EP-A 0190676 and can be prepared by the processes specified there directly or by reference to the relevant literature.
Die Herstellung der Komplexe erfolgt in an sich bekannter Weise dadurch, daß man Salze paramagnetischer Übergangsmetallionen in Wasser und/oder Alkohol, wiThe complexes are prepared in a manner known per se by adding salts of paramagnetic transition metal ions in water and / or alcohol, such as
Methanol, Ethanol usw., löst und mit der entsprechenden Menge des Liganden ge- o o gebenenfalls unter Erhitzen auf 50 C bis 120 C solange rührt, bis die Umsetzun vollständig ist. Wenn der gebildete Komplex im verwendeten Lösungsmittel unlös lich ist, kristall siert er und kann abfiltriert werden. Wenn der Komplex im verwendeten Lösungsmittel löslich ist, kann er durch Eindampfen der Lösung zu Trockne isoliert werden. Die erhaltene Komplexverbindung wird anschließend in Wasser gelöst oder suspendiert und mit der gewünschten anorgan schen oder orga nischen Base versetzt, bis der Neutralpunkt erreicht ist. Nach Filtration von ungelösten Anteilen wird die Lösung eingedampft und als Rückstand das gewünsch te Komplexsalz erhalten. Die Salze der Komplexe werden beispielsweise durch U setzung mit starken Basen erhalten.Methanol, ethanol, etc., dissolves and, if necessary, with the appropriate amount of ligand, while stirring at 50 ° C. to 120 ° C., until the reaction is complete. If the complex formed is insoluble in the solvent used, it crystallizes and can be filtered off. If the complex is soluble in the solvent used, it can be isolated by evaporating the solution to dryness. The complex compound obtained is then dissolved or suspended in water and mixed with the desired inorganic or organic base until the neutral point is reached. After filtration of undissolved portions, the solution is evaporated and the desired complex salt is obtained as residue. The salts of the complexes are obtained, for example, by reaction with strong bases.
Die Herstellung der neuen Kontrastmittel erfolgt auf an sich bekannte Weise, indem man die Komplexe und/oder deren Salze in Wasser oder physiologischer Salzlösung auflöst und gewünschtenfalls in der Galenik übliche Zusätze, wie beispielsweise physiologisch verträgliche Pufferlösungen (z.B. Natriumdihydro-
genphosphatlösung), Albumin und dergleichen, zusetzt und die Lösung sterili¬ siert.The new contrast media are prepared in a manner known per se by dissolving the complexes and / or their salts in water or physiological salt solution and, if desired, additives customary in galenics, such as, for example, physiologically compatible buffer solutions (for example sodium dihydro gene phosphate solution), albumin and the like, and the solution is sterilized.
Die Lösungen können als solche in Ampullen abgefüllt werden oder zu einem lös lichen Pulver gefriergetrocknet werden. Die wäßrigen Lösungen werden auf eine pH-Wert mit ausreichender lokaler Gewebeverträglichkeit eingestellt, beispiel weise auf einen pH-Wert von 7 bis 9. Die wäßrigen Lösungen werden oral oder parenteral , insbesondere intravasal verabreicht. Zur MR-Diagnostik beim Men¬ schen werden wäßrige Lösungen verwendet, die den paramagnetischen Komplex in einer Konzentration von 30 bis 200 mMol/Liter enthalten. Pro Anwendung werden ungefähr 1 bis 100 μMol des Komplexes pro kg Körpergewicht verabreicht. Für einen Erwachsenen erweist sich für eine i .V.-Anwendung eine Dosis von 1 bis 50 mMol als angebracht.
The solutions can be filled as such into ampoules or freeze-dried to a soluble powder. The aqueous solutions are adjusted to a pH with sufficient local tissue tolerance, for example to a pH of 7 to 9. The aqueous solutions are administered orally or parenterally, in particular intravascularly. For MR diagnosis in humans, aqueous solutions are used which contain the paramagnetic complex in a concentration of 30 to 200 mmol / liter. Approximately 1 to 100 μmol of the complex is administered per kg body weight per application. For an adult, a dose of 1 to 50 mmol proves to be appropriate for IV use.