EP0210171A1 - Composes imines de synthese contenant un atome de carbone quaternaire chiral, leur preparation et leur utilisation - Google Patents

Composes imines de synthese contenant un atome de carbone quaternaire chiral, leur preparation et leur utilisation

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EP0210171A1
EP0210171A1 EP19850902053 EP85902053A EP0210171A1 EP 0210171 A1 EP0210171 A1 EP 0210171A1 EP 19850902053 EP19850902053 EP 19850902053 EP 85902053 A EP85902053 A EP 85902053A EP 0210171 A1 EP0210171 A1 EP 0210171A1
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EP
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formula
compound
chiral
imine
carbon atoms
Prior art date
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Withdrawn
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Jean D'angelo
Michel Peau
André Guingant
Gilbert Revial
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PFAU Jean
PFAU Michel
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PFAU Jean
PFAU Michel
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Definitions

  • the present invention relates to synthetic compounds having a chiral quaternary carbon atom, a general method of synthesis by asymmetric induction of these compounds as well as their application in obtaining organic products, in particular natural products.
  • Another object of the present invention is therefore a general method of synthesis which makes it possible to avoid recourse to methods of resolution by resolution of the racemates and to directly obtain products of satisfactory optical purity.
  • the present invention relates to the elective preparation of one or the other of the two enantiomers of a synthetic imine compound containing in particular a quaternary chiral carbon atom and a functionalized group located respectively in ⁇ and in ⁇ of the imine function, as well as a chiral carbon atom linked to the nitrogen of this imine function and having the formula
  • R 1 represents one of the following functionalized groups: CN, NO 2 , COR 9 , COOR 10 , CONR 10 R 11 , SO 2 R 12 ;
  • R 2 is H or has the same meaning as R 1 ;
  • - R 3 is H, an alkyl containing from 1 to 3 carbon atoms, or the group OR 12 ; - R 4 and R 5 represent an alkyl containing from 1 to 10 carbon atoms, an aryl or one of the groups: COOR 12 , CH 2 COOR 12 , OR 12 , CH 2 OR 12 , (CH 2 ) 2 OR 10 , (CH 2 ) 3 OR 10 , COR 10 , C (R ' 3 ) 2 CHR' 1 R ' 2 ; R ' 1 , R' 2 and R ' 3 being chosen from the same substituents respectively as R 1 , R 2 and R 3 , but at least one being different from its counterpart, and R 4 and R 5 are different, and
  • R 6 is H, aryl, COOR 12 , an saturated or unsaturated alkyl and containing from 1 to 8 carbon atoms or
  • R 4 and R 6 form a ring comprising from 4 to 8 carbon atoms, which can include a carbonyl group located at ⁇ of the chiral carbon or which can be condensed to an aromatic ring at ⁇ , ⁇ of the imine group, and for the rings with 6, 7 or 8 carbon atoms, which may include a carbonyl group located at p of the chiral carbon or, which may be condensed to an aromatic ring at ⁇ , ⁇ of the chiral carbon;
  • R 7 represents an aryl, a branched alkyl containing from 3 to 6 carbon atoms, a cycloalkyl containing 5 or 6 carbon atoms or the group COOR 12 ;
  • R 8 represents a linear alkyl containing from 1 to 3 carbon atoms
  • R 9 represents H, an alkyl containing from 1 to 7 carbon atoms, (CH 2 ) 3 COOR 10 , an aryl or a halogen;
  • R 10 and R 11 represent H, an alkyl containing from 1 to 6 carbon atoms or an aryl, may be equal or different or be linked to form a heterocycle of 5 or 6 atoms;
  • R 4 , R 5 , R 6 , R 7 and R 8 have the meanings indicated above.
  • one of the two diasterequals / imine of possible reoisomers of formula (1) is predominantly obtained (> 95%) despite the fact that the imine of formula (3) is a mixture containing appreciable amounts its two chiral diastereoisomers.
  • the compounds according to the present invention have a structure according to formula (1) in which:
  • R 1 , R 2 , R 5 , R 7 , R 9 , R 10 , R 11 , R 12 , R ' 1 , R' 2 and R ' 3 have the meaning indicated above;
  • R 3 is H or CH 3 ;
  • R 4 and R 6 form a ring with 4, 5 or 6 carbon atoms of structure
  • n and m are 0 or 1
  • R 13 , R 14 and R 15 are H, an alkyl containing from 1 to 3 carbon atoms or OR 12 , the OR 12 groups possibly forming a ring of 5 to 7 atoms
  • R 16 is H or has the same meaning as R 5 , and
  • R 8 is CH 3 .
  • R 1 , R 7 , R 16 and n have the meanings indicated above, and
  • the first example concerns the chiral imine of formula
  • A represents the group -O-CH 2 -CH 2 -O- or represents a doubly bound oxygen atom
  • A represents the group -O-CH 2 -CH 2 -O- the product resulting from the selective hydrolysis of the imine function is cyclized between the carbon atom located at ⁇ of the ketone group of the side chain and the ketonic grouping of the cycle to give a key intermediate in the synthesis of interesting steroids.
  • A represents an oxo group, the compound is cyclized directly, in an analogous manner.
  • octahydroindolic alkaloids such as those of the families Amaryllis, Sceletium, Aspidosperma and Strychnos, some of which are anti-tumor.
  • the enantioselective ⁇ -alkylation of the imines of formula (3) with the electrophilic olefins of formula (2) according to the present invention is carried out according to a general alkylation method already described for imines derived from non-chiral amines, for example: M. Pfau and C. Ribière, Chem. Comm., 66 (1970); Ibid. , Bull. Soc. Chim. Fr., 2584 (1971); Ibid., 776 (1976); B. de Jeso and J.-C. Pommier, Chem. Comm., 565 (1977); M. Pfau and J. Ughetto-Monfrin, Tetrahedron, 35, 1899 (1979); M. Pfau, J. Ughetto-Monfrin and D. Joulain, Bull. Soc. Chim. Fr. II, 627 (1979).
  • the process for the preparation of the chiral imine compounds of the present invention is a new type of asymmetric induction by ⁇ alkylation of chiral copine imines with electrophilic olefins.
  • At least one of the substituents in ⁇ of the imine function is functionalized, in particular by functions useful for subsequent synthesis steps: nitrile function, nitro, carbonyl, carboxylate, amide, sulfone, for example.
  • the compounds of the present invention are thus very useful synthesis intermediates and make it possible to obtain natural synthetic compounds that the prior art did not make it possible to obtain.
  • the compounds of formula (1) are obtained with an excellent chemical yield which is generally more than 80%.
  • the optical purity of the compound obtained is very high. It generally reaches more than 90%.
  • a product is obtained whose optical purity is 91 %.
  • ketones obtained have a functionalized group chain (R 1 in formula (8)) located on the chiral carbon, making it possible, by various successive stages, to synthesize chiral compounds of great interest, such as octalones, ⁇ -spiranic compounds, etc. ., mentioned above.
  • methyl-1 tetralone-2 is imitated by (-) - (S) -phenyl-1 ethylamine by the azeotropic method (benzene, 5 hours).
  • the crude imine obtained is alkylated with methylvinylketone (THF, five days at room temperature), to give the addition imine of formula

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Abstract

Composés organiques de synthèse optiquement actifs de haute pureté optique (E) possédant notamment un atome de carbone quaternaire chiral fonctionnalisé, situé en alpha d'une fonction imine. Elle concerne aussi une méthode générale de synthèse énantiosélective de ces composés avec un rendement chimique élevé, par alkylation d'une imine (C) (dérivée d'un composé carbonylé alpha, alpha-disubstitué, racémique (A) et d'une amine primaire chirale (B)) par les oléfines électrophiles (D). Un autre aspect de la présente invention concerne l'utilisation de ces composés (E) pour obtenir des intermédiaires-clé et des produits naturels chiraux, notamment par hydrolyse (avec récupération de l'amine chirale (B)) puis cyclisation.

Description

COMPOSÉS IMINES DE SYNTHÈSE CONTENANT UN ATOME DE CARBONE QUATERNAIRE CHIRAL, LEUR PRÉPARATION ET LEUR UTILISATION.
La présente invention concerne des composés de synthèse possédant un atome de carbone quaternaire chiral, une méthode générale de synthèse par induction asymétrique de ces composés ainsi que leur application à l'obtention de produits organiques, en particulier de produits naturels.
L'intérêt de tels composés pour la synthèse de produits naturels est évident car ce type de structure avec un atome de carbone quaternaire chiral se rencontre fréquemment dans les produits naturels et leurs intermédiaires de synthèse. Toutefois, il est bien connu que dans le cas des produits naturels contenant un ou plusieurs carbones asymétriques, l'activité biologique d'un énantiomère peut différer considérablement de celle de son inverse optique. Un autre objet de la présente invention est donc une méthode générale de synthèse qui permette d'éviter le recours à des méthodes de résolution par dédoublement des racémiques et d'obtenir directement des produits de pureté optique satisfaisante.
Toutefois, la construction enantioselective de sites quaternaires est très difficile. Cette construction peut être effectuée par alkylation. Seuls des procédés restreints à un type très particulier de composés ont été décrits jusqu'à présent.
En effet, un seul mémoire apparenté à la présente invention et publié dans la littérature, décrit des synthèses par induction asymétrique qui ne peuvent conduire qu'à des cyclanones disubstituées en position α, α par un groupe phényle et un groupe alkyle non fonctionnalisé (S.I. Hashimoto et K. Koga, Tetrahedron Letters, 573 (1978)).
Une autre synthèse décrite dans la littérature, analogue dans ses restrictions à celle décrite ci-dessus, présente un degré de généralisation encore moindre puisqu'elle est restreinte à une cyclanone de départ très particulière (Ulf-H. Dolling, P. Davis et E.J.J. Grabowski, J. Amer. Chem. Soc, 106, 446 (1984)). Deux autres synthèses par induction asymétrique concernent également des cyclanones de départ particulières puisque la position α' ,β' est bloquée par la présence d'un cycle aromatique condensé (K. Hermann et H. Wynberg, J. Org. Chem., 44, 2238 (1979) ;D.J. Cram et G.D.Y. Sogah, Chem. Comm., 625 (1981)). Dans un cas, la méthodologie employée permet alors d'obtenir des cyclanones dont l'un des substituants en α peut être un groupe alkyle fonctionnalisé ; cependant l'autre groupement en α est impérativement constitué par un groupe carboxylate activant.
La présente invention, d'application très générale, a pour objet la préparation élective de l'un ou l'autre des deux énantiomères d'un composé iminé de synthèse contenant notamment un atome de carbone chiral quaternaire et un groupe fonctionnalisé situés respectivement en α et en γ de la fonction imine, ainsi qu'un atome de carbone chiral lié à l'azote de cette fonction imine et ayant la formule
(*) signifie que l'atome de carbone correspondant est chiral.
dans laquelle :
- R1 représente l'un des groupes fonctionnalisés suivants: CN, NO2, COR9, COOR10, CONR10R11, SO2R12 ;
- R2 est H ou a la même signification que R1 ;
- R3 est H, un alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone, ou le groupe OR12 ; - R4 et R5 représentent un alkyle contenant de 1 à 10 atomes de carbone, un aryle ou l'un des groupes : COOR12, CH2COOR12, OR12, CH2OR12, (CH2)2OR10, (CH2)3OR10, COR10, C(R'3)2CHR'1R'2; R'1, R'2 et R'3 étant choisis parmi les mêmes substituants respectivement que R1, R2 et R3, mais l'un au moins étant différent de son homologue, et R4 et R5 sont différents, et
- R6 est H, aryle, COOR12, un alkyle saturé ou non et contenant de 1 à 8 atomes de carbone ou
- R4 et R6 forment un cycle comprenant de 4 à 8 atomes de carbone, pouvant inclure un groupe carbonyle situé en α du carbone chiral ou pouvant être condensé à un cycle aromatique en α,β du groupe imine, et pour les cycles à 6, 7 ou 8 atomes de carbone, pouvant inclure un groupe carbonyle situé en p du carbone chiral ou, pouvant être condensé à un cycle aromatique en α,β du carbone chiral ;
- R7 représente un aryle, un alkyle ramifié contenant de 3 à 6 atomes de carbone, un cycloalkyle contenant 5 ou 6 atomes de carbone ou le groupe COOR12 ;
- R8 représente un alkyle linéaire contenant de 1 à 3 atomes de carbone ;
- R9 représente H, un alkyle contenant de 1 à 7 atomes de carbone, (CH2)3COOR10, un aryle ou un halogène ;
- R10 et R11 représentent H, un alkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone ou un aryle, peuvent être égaux ou différents ou être reliés pour former un hétérocycle de 5 ou 6 atomes ;
- R12 représente un alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone, CH2OCH3, CH2-aryle ou un aryle, ou lorsque R3 = OR12 peuvent être reliés pour former un hétérocycle de 5 à 7 atomes.
On les obtient en faisant réagir une oléfine électrophile de formule
dans laquelle R1 , R2 et R3 ont les significations indiquées ci-dessus,
sur les deux diastéréoisomères de l'imine à copule chirale de formule
dans laquelle R4, R5 , R6 , R7 et R8 ont la signification indiquée ci0dessus.
De manière remarquable on obtient l'un des deux diasté- chiraux/ l'imine de réoisomères possibles de formulé (1) de façon prépondérante (>95%) malgré le fait que l'imine de formule (3) est un mélange contenant en quantités appréciables ses deux diastéréoisomères chiraux.
De préférence, les composés selon la présente invention ont une structure selon la formule (1) dans laquelle :
- R1, R2, R5, R7, R9, R10, R11, R12, R'1, R'2 et R'3 ont la signification indiquée ci-dessus;
- R3 est H ou CH3 ;
- R4 et R6 forment un cycle à 4, 5 ou 6 atomes de carbone de structure
dans lesquelles n et m sont 0 ou 1, R13, R14 et R15 sont H, un alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone ou OR12, les groupes OR12 pouvant former un cycle de 5 à 7 atomes, R16 est H ou a la même signification que R5, et
R8 est CH3.
Des composés particulièrement intéressants sont ceux de formule générale
dans laquelle R1 , R7, R16 et n ont la signification indiquée ci- dessus, et
R5 est un alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone, un aryle ou l'un des groupes suivants : COOR12, CH2COOR12, OR12, CH2OR12 et
C(R'3)2CHR'1R'2, R12, R'1, R'2 et R'3 ayant la même signification que ci-dessus.
Comme produits particulièrement utiles pour la synthèse de produits naturels, citons les composés iminés chiraux de formules suivantes où X représente le groupe
Le premier exemple concerne l'imine chirale de formule
(4)
A,A représente le groupe -O-CH2-CH2-O- ou représente un atome d'oxygène doublement lié,
Lorsque A, A représente le groupe -O-CH2-CH2-O- le produit résultant de l'hydrolyse sélective de la fonction imine est cyclisé entre l'atome de carbone situé en α du groupe cétonique de la chaîne latérale et le groupement cetonique du cycle pour donner un intermédiaire-clé dans la synthèse de stéroïdes intéressants. Alternativement lorsque A, A représente un groupe oxo, le composé est cyclisé directement, de manière analogue.
Dans les 7 exemples suivants, également utiles pour la synthèse de produits naturels, les imines convenablement substituées sont hydrolysées dans une première étape de synthèse qui libère l'aminé chirale correspondante :
qui servent d'intermédiaires dans la synthèse de dérivés naturels d'octalones qui sont notamment d'importants arômes et parfums. qui sont des intermédiaires pour synthétiser des composés α-spiraniques, en particulier certains sesquiterpènes.
qui sont des intermédiaires conduisant à certains alcaloïdes octahydroindoliques très importants, tels ceux des familles Amaryllis, Sceletium, Aspidosperma et Strychnos, dont certains sont des antitumoraux.
qui permet d'obtenir par réaction de Bayer-Villiger un intermédiaire de type δ-lactone qui, par hydrolyse du cycle, conduit à des alcools tertiaires chiraux γ- carboxylés de grande importance en tant qu'intermédiaires de synthèse.
qui en quelques étapes, par l'intermédiaire d'une δ-lactone, permet d' obtenir un antibiotique d'origine marine intéressant, la malyngolide.
qui conduit au grandisol, phéromone du "Boll Weevil", insecticide de troisième génération.
qui conduit par de multiples étapes à d'intéressants stéroïdes et terpènes
B,C = H, OCH3 ou OCH2-aryle,
Le mélange des deux diastéréoisomères de l'imine à copule chirale de formule (3) est obtenu en faisant réagir selon les méthodes habituelles l'aminé chirale de formule
dans laquelle R7 et R8 ont la signification donnée à la revendication 1, avec un composé carbonyle racémique de formule
dans laquelle R4, R5 et R6 ont la signification donnée à la revendication 1.
Il est évident que la configuration de l'aminé chirale de formule (6) déterminera la stéréochimie des deux diachiraux stéréoisomeres de formule (3) ainsi que celle de l'énantiomere constitué par le diastéréoisomère. \chirale chiral prédominant de l'îminerde formule (1) et de tous les composés chiraux qui en sont issus. Ainsi l'emploi d'une aminé de configuration (R) amènera la formation prépondérante des antipodes optiques de ceux qui sont issus de l'emploi d'une aminé de configuration (S). Certaines de ces aminés, telles la (-)-(S)- ou la (+)-(R)-phényl-1- éthylamine sont très bon marché et permettent d'obtenir selon la présente invention des intermédiaires particulièrement intéressants pour la synthèse enantioselective de produits naturels.
L' α -alkylation enantioselective des imines de formule (3) par les oléfines électrophiles de formule (2) selon la présente invention est réalisée selon une méthode générale d'alkylation déjà décrite pour des imines issues d'aminés non chirales, par exemple : M. Pfau et C. Ribière, Chem. Comm., 66 (1970) ; Ibid. , Bull. Soc. Chim. Fr., 2584 (1971) ; Ibid., 776 (1976) ; B. de Jeso et J.-C. Pommier, Chem. Comm., 565 (1977) ; M. Pfau et J. Ughetto-Monfrin, Tetrahedron, 35, 1899 (1979) ; M. Pfau, J. Ughetto-Monfrin et D. Joulain, Bull. Soc. Chim. Fr. II, 627 (1979).
Le procédé de préparation des composés imines chiraux de la présente invention est un nouveau type d'induction asymétrique par alkylation en α d'imines à copule chirale avec des oléfines électrophiles.
L'un au moins des substituants en α de la fonction imine, c'est à dire l'un au moins des substituants du carbone chiral quaternaire, est fonctionnalisé, en particulier par des fonctions utiles pour des étapes de synthèse ultérieures : fonction nitrile, nitro, carbonyle, carboxylate, amide, sulfone, par exemple.
Les composés de la présente invention sont ainsi de très utiles intermédiaires de synthèse et permettent d'obtenir des composés naturels de synthèse que l'art antérieur ne permettait pas d'obtenir.
De façon remarquable, on n'observe aucune alkylation en α', lorsque cette position α ' est occupée par le groupe alkylable -CH2- .
On obtient les composés de formule (1) avec un excellent rendement chimique qui est en général de plus de 80%. La pureté optique du composé obtenu est très élevée. Elle atteint en général plus de 90%. Par exemple, en faisant réagir l'imine obtenue à partir de l' α-méthylcyclohexanone et de la (-)-(S)-phényl-1-éthylamine avec de la méthylvinylcétone, on obtient un produit dont la pureté optique est de 91 %.
La présente invention est particulièrement intéressante pour obtenir des cétones de formule
à carbone quaternaire chiral situé en position α , que l'on obtient par simple hydrolyse des imines de formule (1). Cette hydrolyse permet de récupérer les aminés chirales de départ de formule (6) dont certaines sont commerciales. Les cétones obtenues possèdent une chaîne à groupement fonctionnalisé (R1 dans la formule (8)) située sur le carbone chiral, permettant par diverses étapes successives de synthétiser des composés chiraux de grand intérêt, comme les octalones, les composés α-spiraniques, etc., mentionnés plus haut.
Enfin un autre des nombreux avantages de la méthode d'induction asymétrique de la présente invention par rapport à l'état de la techni que, est d'offrir un grand choix pour les substituants R5 et R6. En particulier, on a pu synthétiser pour la première fois par cette nouvelle méthode d'alkylation enantioselective, des cyclanones chirales possédant un atome de carbone quaternaire en α sans être soumis comme dans les méthodes connues à une ou deux des trois contraintes suivantes :
- présence d'un groupement aryle, carbonyle ou carboxylate sur le carbone quaternaire,
- présence d'un aryle condensé en α', β',
- présence de deux substituants en α'.
La présente invention sera mieux comprise en référence avec les exemples suivants :
EXEMPLE 1.
L'imine de formule
est préparée par la méthode habituelle azéotropique (toluène, 1 heure) à partir de la méthyl-2 cyclohexanone et de la (-)-(S)-phényl-1 éthylamine avec un rendement en produit distillé de 87%, Eb0,1 Torr
= 110° C, IR (film), VC=N = 1653 cm-1. 0,05 mole de cette imine et 0,05 mole de méthylvinylcétone prérefroidies sont introduites à l'aide d'une seringue, sous azote, dans 25 ml de tétrahydrofurane sec, également prérefroidi et contenu dans un récipient hermétiquement clos par un septum. Le mélange est conservé à 4° C pendant 5 jours à l'abri de la lumière, puis il est évaporé à l'aide d'un évaporateur rotatif. Le résidu non purifié est ensuite hydrolyse et neutralisé par un excès d'acide chlorhydrique N, sous agitation magnétique pendant une heure. Le mélange est ensuite extrait avec 3 portions de 25 ml d'éther (*) et les phases éthérées réunies sont lavées avec 5 ml d ' eau puis 5 ml d'une solution aqueuse saturée de NaCl. Après séchage sur SO4Mg et filtration, la phase éthérée est évaporée à l'aide d'un évaporateur rotatif et le résidu est "flash" chromatographié en utilisant la silice et un éluant constitué d'un mélange hexane-acétate d'éthyle (70:30). \obtenu ( ee = 91%)/
Au cours de ces opérations le composé chiIral iminé selon l'invention de formule
(10)
est transformé en δ-dicétone (+)-(R) de formule
(U)
(*)
La phase aqueuse peut être neutralisée avec un excès d'une solution aqueuse N de NaOH puis extraite à l'éther. On récupère ainsi presque quantitativement après séchage sur SO4Mg, filtration et évaporation, l'aminé chirale mise en jeu. Cette dicétone pure est ainsi isolée avec un rendement de 88%, Eb9 Torr = 130° C, IR (film), VC=0 = 1708 cm-1, RMN 1H (CDCl3) : 1,04 ,s,
(CH3-C*) ; 1,70 ,m, (CH2) ; 2,12 ,s, α2 D 2=+34,3° (c = 1,36 , éthanol). La pureté optique du composé (ee =
91%) et la configuration absolue du carbone chiral (R) ont été déterminées par corrélation chimique.
EXEMPLE 2.
L'imine de formule
est obtenue, Eb0,07 Torr = 90º C, avec un rendement de 85%, de manière analogue à l'exemple 1, en employant la méthyl-2 cyclopentanone.
0,05 mole de cette imine et 0,05 mole d'acrylate de méthyle sont mélangés sous azote et conservés dans un récipient hermétique, à température ordinaire, pendant 6 jours. Le mélange non purifié est ensuite hydrolyse et neutralisé par un mélange tamponné CH3COOH/CH3COONa/H2O/CH3OH, sous agitation magnétique pendant 30 minutes. Le mélange est ensuite concentré à l' évaporateur rotatif puis extrait avec trois portions de 25 ml d'éther (*) et les phases éthérées sont lavées avec deux portions de 10 ml d'eau puis une portion de 5 ml d'une solution (*) voir page précédente. aqueuse saturée de NaCl. La phase éthérée est ensuite traitée comme dans l'exemple 1. De manière analogue à l'exemple 1, le composé iminé chiral selon l'invention, de formule /(ee = 90% )\
est transformé en δ--cétoester (+)-(R) de formule
Ce cétoester pur est isolé avec un rendement de 79%, α2 D 2 = +35,8° (c = 1,68 , éthanol), ee = 90%, (R), déterminés par corrélation chimique (ee ≥90% par RMN H en employant un réactif chiral de déplacement chimique).
EXEMPLE 3.
La dicétone chirale (11) de l'exemple 1 peut être cyclisée par la méthode habituellement utilisée avec le composé racémique (CH3ONa/CH3OH, 35° C, 1 heure). Après purification par "flash" chromatographie (hexane-acétate d'éthyle 80:20), l'octa lone (-)-(R) connue (C.R. Johnson et J.R. Zeller, J. Amer. Chem. Soc.
104, 4021 (1982), α2 D 4 = -207° (c = 1,0 , éthanol)) de formule
est obtenue avec un rendement de 89%, αD 22 = -189, 1 º (c = 1 ,29 , éthanol) , ee = 91 %. \(é thano l ) /
Par une seule recristallisation du dérivé semicarbazone et régénération par H2SO4 10% suivie d'une extraction à l'éther, on obtient l'octalone (15), αD 22 = -198° (c = 1,57 , éthanol), ee = 91%.
EXEMPLE 4.
L'imine de formule
(obtenue avec ee = 89% à partir de l'imine (12) et de la méthylvinylcétone par un procédé analogue à celui utilisé pour obtenir l'imine (10) dans l'exemple 1) est hydrolysee par un procédé analogue à celui utilisé pour obtenir le céto-ester (14) dans l'exemple 2, pour donner la dicétone de formule
avec un rendement de 83% calculé par rapport à l'imine (12) mise en jeu, αD 20 = +26,7° (c = 1,50 , éthanol), ee = 89%. La dicétone (17) est ensuite cyclisée par un procéda analogue (35º C, 12 heures) à celui utilisé pour la dicétone (11) dans l'exemple 3. L 'hydrindénone (-)-(R) obtenue, de formule
est purifiée par "flash" chromatographie et isolée avec un rendement de 76%, αD 22 = -104° (c = 3,48 , éthanol), ee = 89%.
EXEMPLE 5.
L'imine (9) de l'exemple 1 donne par réaction avec l'acrylate de méthyle un composé chiral iminé de formule
A partir de ce dernier on obtient, comme dans les exemples 1, 2 et 4, le δ-cétoester chiral de formule
avec un rendement de 81%, αD 20 = +33,8º (c = 2,95 , éthanol), ee = 90%. 0,01 mole de ce composé, en émulsion dans 20 ml d'ammoniaque à 28% est agité magnétiquement sous azote, à température ordinaire pendant trois jours. Le mélange est ensuite extrait avec trois portions de 20 ml de CHCl3 et les phases chloroformiques sont réunies, séchées sur SO4Mg, filtrées et évaporées. Le résidu est repris par 20 ml de benzène, une quantité catalytique d'acide p-toluène-sulfonique est ajoutée et le mélange est chauffé au reflux dans un appareil de Dean-Stark jusqu'à ce qu'il ne se forme plus d'eau (3 heures). Après évaporation de la solution, le solide obtenu est "flash" chromatographie et le composé lactamique pur dont la formule est indiquée ci-dessous est obtenu avec un rendement de 75%, F = 121,5 - 122,5º C, αD 22 = +237° (c = 1,48 , éthanol), ee = 90%.
EXEMPLE 6.
1,5 g du δ-céto-ester (20) de l'exemple 5 est hydrolyse par chauffage au reflux dans 18 ml de HCl 20%. Après extraction au chlorure de méthylène, séchage sur SO4Mg, filtration et évaporation, on isole le y-céto-acide correspondant avec un rendement de 91%, αD 20 = +30,0° (c = 4,77 , éthanol), ee = 90%. 0,6 g de ce composé est ensuite transformé en lactone de formule
par chauffage au reflux dans 15 ml d'anhydride acétique pendant 4 heures (0,1 g d'acétate de sodium ont été ajoutés après 30 minutes) Après évaporation, le résidu est repris à l'éther et lavé au bicarbonate de sodium. Après traitement habituel, le composé est isolé par "flash" chromatographie (hexane/acétate d'éthyle 65 : 35) avec un rendement de 82%, F = 33° C, αD 20 = +157° (c = 2,46 , éthanol), ee = 90%.
EXEMPLE 7.
Le δ-céto-ester (14) de l'exemple 2 est transformé en lactame par un processus analogue à celui employé pour transformer le δ-céto-ester (20) de l'exemple 5. Le composé obtenu de formule
a les caractéristiques suivantes: F = 118 - 119° C, αD 20 = +128° (c = 1,14% , éthanol), ee = 90%.
500 mg du δ-céto-ester (14) de l'exemple 2 sont hydrolyses de manière analogue à l'exemple 6 pour le composé (20). Le δ-céto-acide correspondant est obtenu avec un rendement de 96%, αD 20 = +40,9° (c = 3,07 , éthanol), ee = 90%.
EXEMPLE 8.
3 minimales de cétone α-substituée racémique, de formule
obtenue par des méthodes classiques en quatre étapes à partir de l'ester de Dieckmann commercial, sont iminées par la (+)-(R)-phényl-1 éthylamine en utilisant la méthode des tamis moléculaires (solvant cyclohexane). L'imine brute correspondante obtenue est traitée direc- tement par la méthylvinylcétone en excès, dans le THF, pendant trois jours à température ordinaire. L'imine d'alkylation obtenue, de formule
est directement hydrolysespar agitation pendant une heure dans l'acide acétique à 10% suivie d'extraction à l'éther, séchage sur SO4Mg, filtration et évaporation. La dicétone de formule
st isolée, IR (film) , VCOC* = 1735 cm-1, RMN 1H (CDCl3) : 1,6 à 2,8 ,m, ((CH2)3C*) et ((CH2)2C*) ; 2,10 ,s, (CH3CO) ; 3,30 ,s,(CH3O) ; 3,41 ,d et 3,52 ,d, J = 18 Hz, (OCH2C*) ; 4,55 ,s, (OCH2O), α2 D 0 = +10,6° (c = 2,64 , éthanol abs.), ee > 90%.
EXEMPLE 9.
L'imine cis/trans (Eb0 , 02 Torr = 95° C) de formule
est préparée par la méthode au TiCl4 à partir du mélange cis/trans de diméthyl-2,6 cyclohexanone et de la (+)-(R)- phényl-1 éthylamine.
0,01 mole de cette imine et 0,015 mole de méthylvinylcétone en solution dans 5 ml de THF sec sont laissés en contact à température ordinaire pendant huit jours. Le mélange cis/trans d'imine d'addition obtenue, de formule
est hydrolyse dans l'acide acétique à 20% ; on obtient le mélange cis/trans de dicétone de formule
avec un rendement de 40%, qui est traité par CH3ONa/CH3OH pendant douze heures, de manière analogue à la dicétone (11) de l'exemple 3, pour donner uniquement l'octalone trans (produit naturel extrait du Vétiver de la Réunion) de formule avec un rendemeenntt de 99%, αD 20 = +146º (c = 2,06 , chloroforme) , ee = 72 , 5 % .
EXEMPLE 10.
0,03 mole de l'imine (9) de l'exemple 1 est additionnée à 0,033 mole d'ethylvinylcetone dans les mêmes conditions que celles utilisées dans l'exemple 1. L'imine d'addition obtenue, de formule
est hydrolysee à l'aide d'une solution d'acide acétique (1,8 ml/2 ml H2O) pendant trente minutes à température ordinaire puis le traitement habituel est effectué pour donner la dicétone de formule
avec un rendement de 84%, qui est cyclisée par un procédé analogue à celui utilisé pour la dicétone (11) de l'exemple 3, en octalone de formule
avec un rendement de 73.8 après purification par "flash" chromatographie. Cette octalone est ensuite transformée en (-)-géosmine, ee ≥ 96% (produit naturel isolé d'actinomycetes et d'algues bleues, à odeur terreuse extrêmement puissante) de formule
par la méthode décrite dans la littérature pour obtenir le composé correspondant racémique à partir de l'octalone racémique (W.A. Ayer et al., Canad. J. Chem., 1976, 54, 3276).
La (+)-géosmine, ee ≥ 96% (non naturelle, inconnue, d'odeur différente) de formule
est synthétisée de manière identique en utilisant une imine de départ de formule analogue à (9) obtenue avec la (+)-(R)-phényl-l éthylamine. EXEMPLE 11 .
La méthyl-1 tetralone-2 commerciale est iminée par la (-)-(S)-phényl-1 éthylamine par la méthode azéotropique (benzène, 5 heures). L'imine brute obtenue est alkylée par la méthylvinylcétone (THF, cinq jours à température ordinaire), pour donner l'imine d'addition de formule
qui est hydrolysee de manière habituelle pour donner la dicétone de formule
qui par cyclisation selon le procédé habituel donne la phénanthrénone connue, de formule
avec un rendement de 75% (ee = 86%).

Claims

REVENDICATIONS.
1. Composé iminé de synthèse optiquement actif contenant notamment un atome de carbone chiral quaternaire et un groupe fonctionnalisé situés respectivement en α et en γ de la fonction imine, ainsi qu'un atome de carbone chiral lié à l'atome d'azote de cette fonction imine et ayant la formule
(*) signifie que l'atome de carbone correspondant est chiral,
dans laquelle:
-R1 représente l'un des groupes fonctionnalisés suivants: CN, NO2, COR9, COOR10, CONR10R11, SO2R12 ;
- R2 est H ou a la même signification que R1 ;
- R3 est H, un alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone, ou le groupe OR12 ;
- R4 et R5 représentent un alkyle contenant de 1 à 10 atomes de carbone, un aryle ou l'un des groupes : COOR12,CH2COOR12, OR12, CH2OR12, (CH2)2OR10, (CH2)3OR10, COR.10, C(R'3)2CHR'1R'2; R '1, R'2 et R'3 étant choisis parmi les mêmes substituants respectivement que R1, R2 et R3, mais l'un au moins étant différent de son homologue, et R4 et R5 sont différents, et
- R6 est H, aryle, COOR12, un alkyle saturé ou non et contenant de 1 à 8 atomes de carbone ou
- R4 et R6 forment un cycle comprenant de 4 à 8 atomes de carbone, pouvant inclure un groupe carbonyle situé en α du carbone chiral ou pouvant être condensé à un cycle aromatique en α,β du groupe imine, et pour les cycles à 6, 7 ou 8 atomes de carbone, pouvant inclure un groupe carbonyle situé en β du carbone chiral ou, pouvant être condensé à un cycle aromatique en α,β du carbone chiral ;
- R7 représente un aryle, un alkyle ramifié contenant de 3 à 6 atomes de carbone, un cycloalkyle contenant 5 ou 6 atomes de carbone ou le groupe COOR12 ;
- R8 représente un alkyle linéaire contenant de 1 à 3 atomes de carbone ;
- R9 représente H, un alkyle contenant de 1 à 7 atomes de carbone, (CH2)3COOR10, un aryle ou un halogène ;
- R10 et R11 représentent H, un alkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone ou un aryle, peuvent être égaux ou différents ou être reliés pour former un hétérocycle de 5 ou 6 atomes ;
- R12 représente un alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone, CH2OCH3, CH2-aryle ou un aryle, ou lorsque R3 = OR12 peuvent être reliés pour former un hétérocycle de 5 à 7 atomes.
2. Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que : R1, R2, R5, R7, R9, R10, R11, R12, R'1, R'2 et R'3 ont la signification indiquée à la revendication 1 ;
- R3 est H ou CH3 ;
- R4 et R6 forment un cycle à 4, 5 ou 6 atomes de carbone de structures
dans lesquelles n et m sont 0 ou 1 , R13, R14 et R15 sont H, un alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone ou OR12, les groupes OR12 pouvant former un cycle de 5 à 7 atomes, R16 est H ou a la même signification que R5, et
- R8 est CH3.
3. Composé selon la revendication 2, caractérisé par le fait que le composé est celui de formule
(4) dans laquelle A,A représente le groupe
-O-CH2-CH2O- ou représente un atome d'oxygène doublement lié.
4. Composé selon la revendication 1 , caractérisé par le fait que : R1, R2, R5, R7, R9, R10, R11, R12, R'1, R'2 et R'3 ont la signification indiquée à la revendication 1 ; - R3 est H ou CH3 ; - R4 et R6 forment un cycle à 5 ou 6 atomes de carbone pouvant être condensé à un cycle aromatique en α,β du groupe imine et, pour le cycle à 6 atomes de carbone, pouvant être condensé à un cycle aromatique en α,β du carbone chiral. - R8 est CH3.
5. Composé selon la revendication 4, caractérisé par le fait que le composé est celui de formule (5) dans laquelle
B,C = H, OCH3 ou OCH2-aryle,
6. Composé selon la revendication 1 , caractérisé par le fait que :- R1, R7, R9, R10, R11, R12, R'1, R'2 et R'3 ont la signification indiquée à la revendication 1 ;
- R2 et R3 sont H ;
- R5 est un alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone, un aryle ou l'un des groupes suivants : COOR12, CH2COOR12, OR12, CH2OR12 et C(R'3)2CHR'1R'2 ;
- R4 et R6 forment un cycle de structure
dans laquelle n est 0 ou 1, R16 est H ou a la même signification que
R5 et
- R8 est CH3.
7. Composé selon la revendication 6, caractérisé par le fait que le composé est celui de formule
dans laquelle n est 0 ou 1 et A est CH, ou OCH3.
8. Composé selon la revendication 7, caractérisé par le fait que le composé est celui de formule
9. Composé selon la revendication 6, caractérisé par le fait que le composé est le mélange cis/trans de formule
10. Composé selon la revendication 6, caractérisé par le fait que le composé est celui de formule
11. Composé selon la revendication 1 , caractérisé par une pureté optique de plus de 90%.
12. Composé selon la revendication 1, caractérisé par une pureté optique de plus de 70%.
13. Procédé de préparation élective de l'un ou l'autre des deux énantiomères d'un composé (1) selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir une oléfine électrophile de formule
dans laquelle R1, R2 et R3 ont les significations indiquées à la revendication 1, sur les deux diastéréoisomères de l'imine à copule chirale de formule
dans laquelle R4, R5, R6, R7 et R8 ont la signification indiquée à la revendication 1.
14. Procédé de préparation d'un composé (1) selon la revendication 13 caractérisé par le fait que l'imine de formule (3) utilisée est un composé de formule
dans laquelle A, A représente le groupe -O-CH2-CH2-O- ou représente un atome d'oxygène doublement lié.
15. Procédé de préparation d'un composé (1) selon la revendication 13 caractérisé par le fait que l'imine de formule (3) utilisée est un composé de formule
dans laquelle B et C sont H, OCH3 ou OCH2-aryle
16. Procédé de préparation d'un composé (1) selon la revendication 13 caractérisé par le fait que l'imine de formule (3) utilisée est un composé de formule
dans laquelle n = 0 ou 1 et R16 est H ou CH3.
17. Procédé de préparation du composé (1) selon la revendication 13, caractérisé en ce qu'il consiste à synthétiser préalablement l'imine de formule (3) en faisant réagir une aminé chirale de formule
dans laquelle R7 et R8 ont les significations indiquées à la revendication 1, avec un composé carbonyle de formule
dans laquelle R4, R5 et R6 ont les significations indiquées à la revendication 1.
18. Utilisation du composé optiquement actif de formule (1) selon la revendication 1, dans une étape de synthèse d'un produit chiral, caractérisée par le fait que l'on obtient le composé carbonyle de formule
par hydrolyse du composé de formule (1), tout en récupérant l'aminé chirale de formule
19. Utilisation du composé optiquement actif de formule (5) selon la revendication 5, caractérisée par le fait que l'on obtient la dicétone de formule
dans laquelle B et C représentent H, OCH3 ou OCH2-aryle, par hydrolyse du composé de formule (5).
20. Utilisation du composé optiquement actif de formule (39) selon la revendication 7, caractérisée par le fait que l'on obtient le composé de formule
dans laquelle n = 0 ou 1 et A est CH3 ou OCH3, par hydrolyse du composé de formule (39).
21. Utilisation du composé optiquement actif de formule (40) selon la revendication 8, caractérisée par le fait que l'on obtient la dicétone de formule
par hydrolyse du composé de formule (40).
22. Utilisation du mélange cis/trans de formule
(41) selon la revendication 9, caractérisée par le fait que l'on obtient le mélange cis/trans de dicétone de formule
par hydrolyse du composé de formule (41) .
23. Utilisation du composé optiquement actif de formule (42) selon la revendication 10, caractérisée par le fait que l'on obtient la dicétone de formule
par hydrolyse du composé de formule (42).
24. Utilisation du composé optiquement actif de formule (5) selon la revendication 5, caractérisée par le fait que l'on obtient le composé chiral de formule
dans laquelle B et C représentent H, OCH0ou OCH2-aryle par cyclisation de la dicétone de formule (43) obtenue selon la revendication 19 par hydrolyse de l'imine de formule (5) .
25. Utilisation du composé optiquement actif de formule (39) dans laquelle n = 1 et A est OCH3 selon la revendication 7, caractérisée par le fait que l'on obtient le lactame chiral de formule
par action de l'ammoniaque sur le composé de formule (44) dans laquelle n = 1 et A est OCH3, obtenu selon la revendication 20 par hydrolyse de l'imine correspondante de formule (39).
26. Utilisation du composé optiquement actif de formule (39) dans laquelle n = 0 et A est CH3 selon la revendication 7, caractérisée par le fait que l'on obtient l'hydrindénone chirale de formule
par cyclisation du composé de formule (44) dans laquelle n = 0 et A est CH3, obtenu selon la revendication 20 par hydrolyse de l'imine correspondante de formule (39).
27. Utilisation du composé optiquenent actif de formule (40) selon la revendication 8, caractérisée par le fait que l'on obtient l'octalone chirale de formule
par cyclisation de la dicétone de formule (45) obtenue selon la revendication 21 par hydrolyse de l'imine de formule (40).
28. Utilisation du composé cis/trans de formule (41) selon la revendication 9, caractérisée par le fait que l'on obtient l'octalone trans chirale de formule
(le produit S, S de formule (30) étant naturel) par cycli sation du mélange cis/trans de la dicétone de formule (46) obtenue selon la revendication 22 par hydrolyse du composé cis/trans de formule (41).
29. Utilisation du composé de formule (42) selon la revendication 10, caractérisée par le fait que l'on obtient l'octalone chirale de formule
par cyclisation de la dicétone de formule (47) obtenue selon la revendication 23 par hydrolyse de l'imine de formule (42).
30. Utilisation du composé de formule (42) selon la revendication 10, caractérisée par le fait que l'on obtient la géosmine chirale de formule
(l'énantiomère R,S,S de formule (34) étant naturel et l'énantiomère S,R,R de formule (35) étant non naturel, de propriétés notamment olfactives différentes) par le procédé connu pour transformer l'octalone racémique correspondant à la formule (48) en géosmine racémique correspondant à la formule (49), à partir de l'octalone de formule (48) obtenue selon la revendication 29.
++++++++++++
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Effective date: 19890425

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Inventor name: REVIAL, GILBERT

Inventor name: GUINGANT, ANDRE

Inventor name: PEAU, MICHEL

Inventor name: D'ANGELO, JEAN