EP0000383B1 - Pyrimido (4,5-c) pyridazines, leur utilisation dans les compositions pharmaceutiques, et procédé pour leur préparation - Google Patents

Pyrimido (4,5-c) pyridazines, leur utilisation dans les compositions pharmaceutiques, et procédé pour leur préparation Download PDF

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EP0000383B1
EP0000383B1 EP78100331A EP78100331A EP0000383B1 EP 0000383 B1 EP0000383 B1 EP 0000383B1 EP 78100331 A EP78100331 A EP 78100331A EP 78100331 A EP78100331 A EP 78100331A EP 0000383 B1 EP0000383 B1 EP 0000383B1
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William Revill Mallory
Virgil Lee Styles
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    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
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    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/50—Three nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • lower as used herein in conjunction with an alkyl, alkoxy or acyl group is indicative of the fact that such groups have from 1 to 6 carbon atoms arranged in a straight or branched chain.
  • phenacyl group however is used to denote solely a C 6 H 5 COCH 2 ⁇ group.
  • the above compounds of formula (II) inhibit the enzyme dihydropteroate synthetase which enables microorganisms to synthesize an essential intermediate in the production of tetrahydrofolate co-factors.
  • Most of these co-factors are one-carbon adducts of tetrahydrofilic acid and they are essential metabolites in cells for the biosynthesis of purines, thymidylic acid, serine, and several other biologically important compounds.
  • Man and other higher animals are unable to synthesise folic acid and therefore they have to obtain them from food which contains the required preformed folates.
  • the hydrolysis of the lower acyloxymethyl group will preferably take place under alkaline conditions, for example, by using aqueous sodium hydroxide.
  • the hydrolysis will be carried out at a non extreme temperature, i.e. between 10° and 100°C, and preferably at room temperature.
  • the compounds of formula (VII) can be prepared preferably in situ, by condensing a 2 - amino - 4 - imino - 6 - hydrazinopyrimidine of formula (VIII), or a tautomer thereof, with an a-keto ester of formula (V).
  • Humans an other animals suffering from microbial infections may be treated by administering a non-toxic effective antimicrobial treatment amount of a compound of formula (II), or preferably administering a pharmaceutical formulation comprising the said amount of a compound of formula (II) and a pharmaceutically acceptable carrier, to the infected human or other animal.
  • the 3 ⁇ CH(OCH 3 )CO 2 H compound (disodium salt) was prepared in a manner similar to that of 6A from the 3 ⁇ CH(OCH 3 )CO 2 C 2 H 5 starting material, yield 69%.
  • Calcd. for C 10 H 9 N 5 Na 2 O 5 C, 36.93%; H, 2.79%; N, 21.54%; Na, 14.14%. Found: C, 36.70%; H, 2.92%; N, 21.38%; Na, 14.01%.
  • the reactions are followed by determining the amount of 14 C in H 2 pteroate after separation from the substrate, p-aminobenzoate-7- 14 C, by paper chromatography.

Claims (12)

1. Les composés de formule générale Il
Figure imgb0039
ainsi que leurs tautomères et leurs sels, formule dans laquelle R' représente un groupe alkyle inférieur, hydroxyméthyle, phényle ou carboxy, un groupe benzyle éventuellement substitué sur le cycle phénylique par un ou plusieurs groupes nitro ou alcoxy inférieurs, un groupe phénacyle éventuellement substitué sur le cycle phénylique par un ou plusieurs groupes hydroxy ou alcoxy inférieurs, un alcoxyméthyle inférieur, un groupe indolyle ou indolylméthyle, un groupe CH(CN)CH2C6H5 éventuellement substitué sur le cycle phénylique par un ou plusieurs alcoxy inférieurs, ou encore un groupe CH(Y)CO2Z ou CH2CH2CO2Z, Y représentant un atome d'hydrogène ou bien un alkyle ou un alcoxy inférieur et Z un atome d'hydrogène ou un alkyle inférieur, le qualificatif "inférieur" appliqué aux groupes alkyles, alcoxy et acyles signifiant ici que ces groupes peuvent avoir de 1 à 6 atomes de carbone, à l'exception du groupe phénacyle qui ne désigne que le seul groupe C6H5COCH2―.
2. Composé selon la revendication 1 dans laquelle R1 est un méthyle ou un phényle, un benzyle éventuellement substitué sur le cycle phénylique par un groupe nitro ou deux ou trois groupes méthoxy, un hydroxyméthyle, un phénacyle éventuellement substitué dans le cycle phénylique par un hydroxyle ou deux ou trois groupes méthoxy, un groupe CH2CH2CO2H, un groupe acétyloxyméthyle, un groupe indolyleméthyle ou un groupe CH(CN)CH2C6H5 substitué sur le cycle phénylique par trois méthoxy, ou encore un groupe CH(Y)CO2Z dans lequel Y est un méthyle, un méthoxy ou un atome d'hydrogène et Z un atome d'hydrogène ou un alkyle en C1-4.
3. Composé selon la revendication 1 ou 2 dans lequel R1 est un groupe benzyle ou un groupe phénacyle éventuellement substitué sur le cycle phénylique par un hydroxyle ou deux ou trois groupes méthoxy.
4. Composition pharmaceutique comprenant un composé de formule Il selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, associé avec un véhicule pour usages pharmaceutiques.
5. Procédé de préparation d'une composition pharmaceutique selon la revendication 4, consistant à mélanger le composé de formule Il avec le véhicule.
6. Composition pharmaceutique selon la revendication 4, sous forme de doses unitaires.
7. Procédé de préparation des composés de formule Il selon la revendication 1 (à l'exception de ceux dans lesquels R1 est un groupe carboxy), ainsi que de leurs tautomères et sels, procédé selon lequel on cyclise un composé de formule III
Figure imgb0040
ou un tautomère ou un sel de celui-ci (formule dans laquelle R3 est un alkyle inférieur et R2 un alkyle en C1-6, un acyloxyméthyle en C1-6, un phényle, un benzyle éventuellement substitué sur le cycle phénylique par un ou plusieurs groupes nitro ou alcoxy en C1-6, un phénacyle éventuellement substitué sur le cycle phénylique par un ou plusieurs hydroxyles ou alcoxy en C1-6, un groupe indolyle ou indolylméthyle, un groupe CH(CN)CH2C6H5 éventuellement substitué sur le cycle phénylique par un ou plusieurs alcoxy (en C1-6), ou encore un groupe CH(Y)CO2Z ou CH2CH2CO2Z, Y étant un atome d'hydrogène ou bien un alkyle ou un alcoxy inférieur (en C1-6) et Z un atome d'hydrogène ou un alkyle inférieur (en C1-6)), puis le cas échéant on hydrolyse le groupe acyloxyméthyle inférieur (en C1-6) en un groupe hydroxyméthyle.
8. Procédé de préparation des composés de formule Il dans lesquels R1 est un groupe CH(Y)C02H ou CH2CH2CO2H, Y ayant la signification donnée à la revendication 1, procédé selon lequel on hydrolyse le composé correspondant de formule Il dans lequel R1 est un groupe CH(Y)CO2Z ou CH2CH2CO2Z respectivement, Y ayant la signification donnée à la revendication 2 et Z étant un alkyle inférieur en C1-6.
9. Procédé de préparation des composés de formule Il selon la revendication 1 (à l'exception de ceux dans lesquels R1 n'est pas un groupe acyloxyméthyle inférieur en C1-6), procédé selon lequel on hydrolyse un composé de formule VI
Figure imgb0041
R2 ayant la signification donnée à la revendication 7 ou étant un groupe CO2R4, R4 étant un alkyle en C1-6.
10. Procédé de préparation d'un composé de formule VI selon la revendication 9, suivant lequel on cyclise un composé de formule VII
Figure imgb0042
R2 et R3 ayant les significations données à la revendication 7.
11. Les composés de formule VI selon la revendication IX.
'12. L'utilisation en thérapeutique humaine des composés selon la revendication 1.
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