EA044793B1 - Несимметричные производные полифенолов динафталинового ряда, способ их получения и применение - Google Patents
Несимметричные производные полифенолов динафталинового ряда, способ их получения и применение Download PDFInfo
- Publication number
- EA044793B1 EA044793B1 EA202091548 EA044793B1 EA 044793 B1 EA044793 B1 EA 044793B1 EA 202091548 EA202091548 EA 202091548 EA 044793 B1 EA044793 B1 EA 044793B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- branched
- linear
- compound
- organic
- acid
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 14
- 235000013824 polyphenols Nutrition 0.000 title description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 9
- 150000008442 polyphenolic compounds Chemical class 0.000 title description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 28
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 21
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 16
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 15
- 150000004548 gossypol derivatives Chemical class 0.000 claims description 13
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 10
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 10
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 10
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 8
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 7
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 7
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 7
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 6
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 6
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 6
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 4
- VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N Fe3+ Chemical class [Fe+3] VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000008051 alkyl sulfates Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 claims description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 claims description 3
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 3
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 2
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 2
- 239000002356 single layer Substances 0.000 claims 4
- 241000712431 Influenza A virus Species 0.000 claims 2
- 230000000120 cytopathologic effect Effects 0.000 claims 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 2
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 claims 1
- 238000011948 assay development Methods 0.000 claims 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 claims 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 claims 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 claims 1
- 238000002784 cytotoxicity assay Methods 0.000 claims 1
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 claims 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 claims 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 claims 1
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims 1
- 238000007747 plating Methods 0.000 claims 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 claims 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 claims 1
- 231100000816 toxic dose Toxicity 0.000 claims 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 claims 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 claims 1
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 claims 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 28
- -1 heteroaromatic amines Chemical class 0.000 description 25
- 239000000047 product Substances 0.000 description 24
- QBKSWRVVCFFDOT-UHFFFAOYSA-N gossypol Chemical compound CC(C)C1=C(O)C(O)=C(C=O)C2=C(O)C(C=3C(O)=C4C(C=O)=C(O)C(O)=C(C4=CC=3C)C(C)C)=C(C)C=C21 QBKSWRVVCFFDOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 17
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 16
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 14
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 14
- 229950005277 gossypol Drugs 0.000 description 13
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 13
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Natural products OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QHOPXUFELLHKAS-UHFFFAOYSA-N Thespesin Natural products CC(C)c1c(O)c(O)c2C(O)Oc3c(c(C)cc1c23)-c1c2OC(O)c3c(O)c(O)c(C(C)C)c(cc1C)c23 QHOPXUFELLHKAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229930000755 gossypol Natural products 0.000 description 12
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 11
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 11
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 7
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 7
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 7
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 6
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 5
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 5
- 150000002390 heteroarenes Chemical class 0.000 description 5
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 5
- 229940086542 triethylamine Drugs 0.000 description 5
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 5
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 description 4
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 4
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 4
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 4
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 4
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- 125000003358 C2-C20 alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 3
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003837 (C1-C20) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N Nitrogen dioxide Chemical compound O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 238000005452 bending Methods 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 150000002484 inorganic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 2
- BMFVGAAISNGQNM-UHFFFAOYSA-N isopentylamine Chemical compound CC(C)CCN BMFVGAAISNGQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RUBQQRMAWLSCCJ-UHFFFAOYSA-N 1,2-difluoro-4-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(F)C(F)=C1 RUBQQRMAWLSCCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTHIGJGJAPYFSJ-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-3,5-dimethoxybenzene Chemical compound COC1=CC(CBr)=CC(OC)=C1 BTHIGJGJAPYFSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- TXQAZWIBPGKHOX-UHFFFAOYSA-N 1H-indol-3-amine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=CNC2=C1 TXQAZWIBPGKHOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCBIFHNDZBSCEP-UHFFFAOYSA-N 1H-indol-5-amine Chemical compound NC1=CC=C2NC=CC2=C1 ZCBIFHNDZBSCEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONONBUNYLFASFU-UHFFFAOYSA-N 2,3,8-trihydroxy-6-methyl-4-propan-2-yl-7-(1,6,7-trihydroxy-3-methyl-5-propan-2-ylnaphthalen-2-yl)naphthalene-1-carbaldehyde Chemical compound CC(C)C1=C(O)C(O)=C(C=O)C2=C(O)C(C=3C(O)=C4C=C(O)C(O)=C(C4=CC=3C)C(C)C)=C(C)C=C21 ONONBUNYLFASFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEWZOBYWGWKNCK-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-inden-5-amine Chemical compound NC1=CC=C2CCCC2=C1 LEWZOBYWGWKNCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKDGRDCXVWSXDC-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyridine Chemical compound ClC1=CC=CC=N1 OKDGRDCXVWSXDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEZAHYDFZNTGKE-UHFFFAOYSA-N 3-ethoxyaniline Chemical compound CCOC1=CC=CC(N)=C1 WEZAHYDFZNTGKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZVQQUVWFIZUBQ-UHFFFAOYSA-N 3-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=CC(F)=C1 QZVQQUVWFIZUBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006497 3-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PBJKWGWHZVXBGU-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-5-propan-2-yl-2-(1,6,7-trihydroxy-3-methyl-5-propan-2-ylnaphthalen-2-yl)naphthalene-1,6,7-triol Chemical compound CC(C)C1=C(O)C(O)=CC2=C(O)C(C=3C(O)=C4C=C(O)C(O)=C(C4=CC=3C)C(C)C)=C(C)C=C21 PBJKWGWHZVXBGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIPYLZQCFXBNMI-UHFFFAOYSA-N 4,4,4-trifluorobutanoyl bromide Chemical compound FC(F)(F)CCC(Br)=O WIPYLZQCFXBNMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLWQUESMILVIPR-UHFFFAOYSA-N 4-ethoxybenzoyl chloride Chemical compound CCOC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 XLWQUESMILVIPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYMLOMAKGOJONV-UHFFFAOYSA-N 4-nitroaniline Chemical compound NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 TYMLOMAKGOJONV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSFVFNVXUQRYIX-UHFFFAOYSA-N 5-methylpyridine-3-carbonyl chloride Chemical compound CC1=CN=CC(C(Cl)=O)=C1 OSFVFNVXUQRYIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLSGWLLNYBYPSZ-UHFFFAOYSA-N 6-amino-2,2-dimethyl-3h-chromen-4-one Chemical compound NC1=CC=C2OC(C)(C)CC(=O)C2=C1 RLSGWLLNYBYPSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUHOXIPLBJIWEG-UHFFFAOYSA-N 7-(8-formyl-1,7-dihydroxy-6-methoxy-3-methyl-5-propan-2-ylnaphthalen-2-yl)-2,8-dihydroxy-3-methoxy-6-methyl-4-propan-2-ylnaphthalene-1-carbaldehyde Chemical compound CC(C)C1=C(OC)C(O)=C(C=O)C2=C(O)C(C3=C(O)C4=C(C=O)C(O)=C(C(=C4C=C3C)C(C)C)OC)=C(C)C=C21 OUHOXIPLBJIWEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCTKFTDWELPEGU-UHFFFAOYSA-N 7-(8-formyl-6,7-dihydroxy-1-methoxy-3-methyl-5-propan-2-ylnaphthalen-2-yl)-2,3-dihydroxy-8-methoxy-6-methyl-4-propan-2-ylnaphthalene-1-carbaldehyde Chemical compound CC(C)C1=C(O)C(O)=C(C=O)C2=C(OC)C(C3=C(C4=C(C=O)C(O)=C(O)C(C(C)C)=C4C=C3C)OC)=C(C)C=C21 OCTKFTDWELPEGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FABXFYMBQVXRIV-UHFFFAOYSA-N OC=1C(=C2C(C(=C(C(C2=C(C=1O)C=O)=O)C=1C(C2=CC(=C(C(=C2C(C=1C)=O)C(C)C)O)O)=O)C)=O)C(C)C Chemical compound OC=1C(=C2C(C(=C(C(C2=C(C=1O)C=O)=O)C=1C(C2=CC(=C(C(=C2C(C=1C)=O)C(C)C)O)O)=O)C)=O)C(C)C FABXFYMBQVXRIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical class C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910006069 SO3H Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 description 1
- 150000004753 Schiff bases Chemical class 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- FXXACINHVKSMDR-UHFFFAOYSA-N acetyl bromide Chemical compound CC(Br)=O FXXACINHVKSMDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001491 aromatic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- CLRSZXHOSMKUIB-UHFFFAOYSA-M benzenediazonium chloride Chemical compound [Cl-].N#[N+]C1=CC=CC=C1 CLRSZXHOSMKUIB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 150000001793 charged compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 229940068911 chloride hexahydrate Drugs 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- NDTCXABJQNJPCF-UHFFFAOYSA-N chlorocyclopentane Chemical compound ClC1CCCC1 NDTCXABJQNJPCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 150000001923 cyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- WEPUZBYKXNKSDH-UHFFFAOYSA-N cyclopentanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CCCC1 WEPUZBYKXNKSDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CC1 ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- PZANEGCIDGYVCK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[1-formyl-3,8-dihydroxy-6-methyl-4-propan-2-yl-7-(1,6,7-trihydroxy-3-methyl-5-propan-2-ylnaphthalen-2-yl)naphthalen-2-yl]oxyacetate Chemical compound C(=O)C=1C(=C(C(=C2C=C(C(=C(C=12)O)C1=C(C2=CC(=C(C(=C2C=C1C)C(C)C)O)O)O)C)C(C)C)O)OCC(=O)OCC PZANEGCIDGYVCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPOBCXHALHJFP-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-bromobutanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCBr XBPOBCXHALHJFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- MFFXVVHUKRKXCI-UHFFFAOYSA-N ethyl iodoacetate Chemical compound CCOC(=O)CI MFFXVVHUKRKXCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000022244 formylation Effects 0.000 description 1
- 238000006170 formylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- VOAPTKOANCCNFV-UHFFFAOYSA-N hexahydrate;hydrochloride Chemical compound O.O.O.O.O.O.Cl VOAPTKOANCCNFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002506 iron compounds Chemical class 0.000 description 1
- GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N iso-butyl acetate Natural products CC(C)COC(C)=O GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M isocaproate Chemical compound CC(C)CCC([O-])=O FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010829 isocratic elution Methods 0.000 description 1
- OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid methyl ester Natural products COC(=O)CC(C)C OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- CDGNLUSBENXDGG-UHFFFAOYSA-N meta-Cresidine Chemical compound COC1=CC=C(N)C(C)=C1 CDGNLUSBENXDGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEZTYLMYXMCWMM-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-6,7-dihydro-5h-pyrrolo[1,2-a]imidazole-3-carboxylate Chemical compound C1CCN2C(C(=O)OC)=C(N)N=C21 ZEZTYLMYXMCWMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000007040 multi-step synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004707 phenolate Chemical class 0.000 description 1
- BCIIMDOZSUCSEN-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-amine Chemical compound NC1CCNCC1 BCIIMDOZSUCSEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K potassium phosphate Substances [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 125000004307 pyrazin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)C([H])=N1 0.000 description 1
- 125000004940 pyridazin-4-yl group Chemical group N1=NC=C(C=C1)* 0.000 description 1
- OYRRZWATULMEPF-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-4-amine Chemical compound NC1=CC=NC=N1 OYRRZWATULMEPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000004550 quinolin-6-yl group Chemical group N1=CC=CC2=CC(=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229910052701 rubidium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
Description
Область техники
Настоящее изобретение относится к области органической химии и фармакологии и касается новых несимметричных производных полифенолов динафталинового ряда, способа их получения и применения.
Предшествующий уровень техники
Полифенолы динафталинового ряда в течение длительного времени являются объектом многочисленных исследований. Наибольшее количество публикаций в этой области посвящено природному полифенолу госсиполу (1) и продуктам его синтетических превращений (апогоссипол (2), госсиполон (3), апогоссиполон (4)). Для данных соединений проводились исследования по противовирусной (Biochem. Pharmacol., 1993, 46, 251-255), противоопухолевой (Mol. Pharmacol., 1990, 37, 840-847), противогрибковой и антиоксидантной (Biochem. Pharmacol., 1989, 38, 2859-2865) активностям.
Помимо вышеупомянутых синтезированы многочисленные производные госсипола (J. Am. Oil Chem. Soc. 2006, 83, 4, 269-301), являющиеся продуктами его синтетической модификации по альдегидным (азометиновые производные (5)), фенольным (алкильные эфиры (6)), продукты окисления (госсиполон (7)), щелочной деструкции нафталинового кольца (госсиндан (8) и др.). Для подавляющего большинства продуктов при этом характерно наличие двух одинаковых (симметричных) нафталиновых или иных фрагментов.
Однако на сегодняшний день известно сравнительно небольшое количество полифенолов динафталинового ряда, содержащих два структурно различных нафталиновых фрагмента. Основным направлениям исследований несимметричных производных госсипола посвящен обзор К.З. Тилябаева (Химия растительного сырья, 2013, № 3, 17-31). Наиболее широко в этой области представлены несимметричные основания Шиффа (9), а также моно-азапроизводные, получаемые по реакции с соответствующими солями диазония (10).
Кроме этого синтезированы несимметричные производные госсипола путем модификации гидроксильной группы (11, 12) (Chin. Chem. Lett., 1992, vol. 3, 165-166; Yin J. Chemical modification and biological activity exploration of the natural product-gossypol: PhD dissertation in Food technology, Graduate School of Clemson University, USA, 2010), a также галогенпроизводные (13) (J. Org. Chem., 1992, vol. 57, 23162320).
Отдельно упоминается возможность получения несимметричных производных госсипола на основе его таутомерных форм (14, 15) (Curr. Sci., 1973, 42, 821-822; Proceedings of the Alfred Benzon Symposium 26: Copenhagen, 1988, 75-100).
- 1 044793
Наиболее близкими к настоящему изобретению являются описанные в работе (Yao. Xue. Xue. Bao.,
1987, Aug 22, 8, 597-602) альдегидные производные (16), получаемые путем многостадийного синтеза, включающего формилирование по Гаттерману-Адамсу. В этой же работе упоминается потенциальная возможность получения моноальдегида госсипола (17) по реакции в водном растворе щелочи в присутствии гидросульфита натрия.
Таким образом, сохраняется необходимость в разработке новых несимметричных производных полифенолов динафталинового ряда и нетрудоемких способов их получения.
Сущность изобретения
Задачей настоящего изобретения является разработка новых несимметричных производных динафталиновых полифенолов и способов их получения.
1) Настоящее изобретение относится к новым несимметричным производным динафталиновых полифенолов общей формулы I:
^?за
R, Г Г T
R3o^TTX R4 R5
I или общей формулы II
O R43 on Ϊ1 u 1 IJL
R3o TIT Rs r4 о
II их таутомерным формам, фармацевтически приемлемым солям и сольватам, где: R1 представляет собой: С(О)Н, C=N-R8, C=N-NH-R8, C=N-NH-C(O)R8;
где R8 представляет собой: Н; линейные и разветвленные С1-С20 алкилы, содержащие заместители в количестве от 0 до 10; линейные и разветвленные С2-С20 алкенилы и С2-С20 алкинилы с количеством двойных и (или) тройных связей от 1 до 9, содержащие заместители в количестве от 0 до 10; незамещенные и замещенные циклические системы с числом атомов в цикле от 3 до 20, содержащие заместители в количестве от 0 до 10, количеством двойных и (или) тройных связей от 0 до 10 и количеством гетероатомов (N, S, О) от 0 до 10; незамещенные и замещенные арилы с заместителями в количестве от 0 до 5, незамещенные и замещенные гетероароматические соединения с числом атомов в цикле от 3 до 12 и количеством гетероатомов (N, S, О) от 1 до 6, содержащие заместители в количестве от 0 до 10; насыщенные, ненасыщенные и (или) ароматические полициклические системы, содержащие от 2 до 5 циклов с числом атомов в цикле от 3 до 8, количеством двойных и (или) тройных связей от 0 до 10 и количеством гетероатомов (N, S, О) от 0 до 10 и заместители в количестве от 0 до 20;
R2, R3, R2a, R3a, R7, R7a независимо представляют собой R8 или C(O)R8;
R5 и R5a независимо представляют собой Н или N=N-R9;
где R9 представляет собой незамещенные и замещенные арилы с заместителями в количестве от 0 до 5, незамещенные и замещенные гетероароматические соединения с числом атомов в цикле от 3 до 12 и количеством гетероатомов (N, S, О) от 1 до 6, содержащие заместители в количестве от 0 до 10; насыщенные, ненасыщенные и (или) ароматические полициклические системы, содержащие от 2 до 5 циклов с числом атомов в цикле от 3 до 8 и количеством гетероатомов (N, S, О) от 0 до 10 и заместители в количестве от 0 до 20;
R4, R4a, R6 и R6a независимо представляют собой Н, линейные и разветвленные С1-С10 алкилы;
- 2 044793 где заместители представляют собой Н, F, Cl, Br, I, NO2, CN, SO3H, SO3M, SO2C1, CF3, CCl3, CBr3,
CI3, С(О)Н, СООН, СООМ, C(O)C1, C(O)Br, C(O)I, R8, COOR8, C(O)R8, ОН, OR8, OC(O)R8, OC(O)NR8Rw,
OSO2R8, NH2, NRsRio, N+(R8R1oRn), NR8C(O)Rw, NR8SO2R10, NR8C(O)NRioRn, SRs, S(O)R8, SO2R8,
CH=NR8;
где R10, R11 независимо представляют собой Н; линейные и разветвленные С1-С20 алкилы, содержащие заместители в количестве от 0 до 10; линейные и разветвленные С2-С20 алкенилы и С2-С20 алкинилы с количеством двойных и (или) тройных связей от 1 до 9, содержащие заместители в количестве от 0 до 10; незамещенные и замещенные циклические системы с числом атомов в цикле от 3 до 20, содержащие заместители в количестве от 0 до 10, количеством двойных и (или) тройных связей от 0 до 10 и количеством гетероатомов (N, S, О) от 0 до 10; незамещенные и замещенные арилы с заместителями в количестве от 0 до 5, незамещенные и замещенные гетероароматические соединения с числом атомов в цикле от 3 до 12 и количеством гетероатомов (N, S, О) от 1 до 6, содержащие заместители в количестве от 0 до 10; насыщенные, ненасыщенные и (или) ароматические полициклические системы, содержащие от 2 до 5 циклов с числом атомов в цикле от 3 до 8, количеством двойных и (или) тройных связей от 0 до 10 и количеством гетероатомов (N, S, О) от 0 до 10 и заместители в количестве от 0 до 20;
где М представляет собой Li, Na, K, Cs, Rb.
2) В другом аспекте настоящее изобретение относится к соединениям, структуры которых приведены в табл. 1.
Таблица 1
- 3 044793
- 4 044793
- 5 044793
- 6 044793
3) В еще одном другом аспекте настоящее изобретение относится к способу получения соединений общей формулы (I) по п.1, включающему стадии:
обработки производного госсипола, необязательно в форме его сольвата, водным раствором гидроксида щелочного и/или щелочноземельного металла;
обработки полученной реакционной смеси органическими и/или неорганическими кислотами до
- 7 044793 pH=0,1-10, предпочтительно 3-5;
выделения и очистки полученного продукта;
и, в случае необходимости, последующую обработку полученного продукта реакционным агентом, который выбирают из группы, содержащей: алифатические, ароматические или гетероароматические амины; алкилирующие агенты; ацилирующие агенты; соли диазония и выделение и очистку целевого продукта.
Предпочтительно производное госсипола представляет собой госсипол, госсиполуксусную кислоту, метиловые эфиры госсипола.
Предпочтительно производное госсипола обрабатывают водным раствором гидроксида калия или натрия.
Предпочтительно, концентрация водного раствора гидроксида щелочного и щелочноземельного металла составляет 0,1-50 мас.%, предпочтительно 10-30 мас.%.
Предпочтительно обработку алифатическими, ароматическими или гетероароматическими аминами проводят в растворителе, таком как изопропанол, диэтиловый эфир, диоксан или тетрагидрофуран.
Предпочтительно в качестве алкилирующих агентов используют ароматические или алифатические галогенпроизводные или алкилсульфаты, и обработку проводят в присутствии органических и/или неорганических оснований, таких как карбонат цезия, этилат натрия, трет-бутилат калия, триэтиламин или гидрид натрия, в растворителе, таком как изопропанол, диэтиловый эфир или тетрагидрофуран.
Предпочтительно в качестве ацилирующего агента используют карбоновые кислоты или галогенангидриды, и обработку проводят в присутствии органических и/или неорганических оснований, таких как карбонат калия, карбонат цезия, метилат натрия, этилат натрия, трет-бутилат калия, триэтиламин, диизопропиламин или гидрид натрия, необязательно в присутствии реагентов сочетания, таких как карбонилдиимидазол, ДЦК, в растворителе, таком как хлороформ, тетрагидрофуран или диоксан.
Предпочтительно обработку солями диазония проводят в водной среде и/или растворителе, таком как этанол или диэтиловый эфир.
4) В еще одном другом аспекте настоящее изобретение относится к способу получения соединений общей формулы (II) по п.1, включающему стадии обработки производного госсипола, необязательно в форме его сольвата, водным раствором гидроксида щелочного и/или щелочно-земельного металла;
обработки полученной реакционной смеси органическими и/или неорганическими кислотами до pH=0,1-10, предпочтительно 3-5;
выделения и очистки полученного продукта;
последующей обработки полученного продукта перекисью водорода в концентрации 0,1-99,8% в органических и/или неорганических кислотах или последующей обработки полученного продукта соединениями трехвалентного железа в присутствии органического растворителя и/или органической или неорганической кислоты;
выделения и очистки полученного продукта и в случае необходимости, последующую обработку полученного продукта реакционным агентом, который выбирают из группы, содержащей алифатические, ароматические или гетероароматические амины; алкилирующие агенты и ацилирующие агенты; и выделение и очистку целевого продукта.
Предпочтительно производное госсипола представляет собой госсипол, госсиполуксусную кислоту, метиловые эфиры госсипола.
Предпочтительно производное госсипола обрабатывают водным раствором гидроксида калия или натрия.
Предпочтительно концентрация водного раствора гидроксида щелочного и щелочноземельного металла составляет 0,1-50 мас.%, предпочтительно 10-30 мас.%.
Предпочтительно перекись водорода используют в концентрации 1-30 мас.% и обработку проводят в среде уксусной кислоты.
Предпочтительно соединение трехвалетного железа представляет собой хлорид железа (III) в твердом виде или в водном растворе и обработку проводят в среде ацетона и/или уксусной кислоты.
Предпочтительно обработку алифатическими, ароматическими или гетероароматическими аминами проводят в растворителе, таком как изопропанол, диэтиловый эфир, диоксан или тетрагидрофуран.
Предпочтительно в качестве алкилирующих агентов используют ароматические или алифатические галогенпроизводные или алкилсульфаты и обработку проводят в присутствии органических и неорганических оснований, таких как карбонат цезия, этилат натрия, трет-бутилат калия, триэтиламин или гидрид натрия, в растворителе, таком как изопропанол, диэтиловый эфир или тетрагидрофуран.
Предпочтительно в качестве ацилирующего агента используют карбоновые кислоты или галогенангидриды и обработку проводят в присутствии органических и/или неорганических оснований, таких как карбонат калия, карбонат цезия, метилат натрия, этилат натрия, трет-бутилат калия, триэтиламин, диизопропиламин или гидрид натрия, необязательно в присутствии реагентов сочетания, таких как карбонилдиимидазол, ДЦК, в растворителе, таком как хлороформ, тетрагидрофуран или диоксан.
- 8 044793
5) В еще одном другом аспекте настоящее изобретение относится к противовирусному средству, представляющему собой соединение общей формулы (I) или (II) по п.1 или соединения по п.2.
В предпочтительном варианте настоящее изобретение относится к противовирусному средству, эффективному в отношении вирусов гриппа, герпеса, гепатита, ВИЧ.
Описание фигур
На фиг. 1 представлены хроматограмма соединения формулы I и хроматограмма соединения формулы II.
На фиг. 2 представлены масс-спектр соединения формулы I и масс-спектр соединения формулы II.
На фиг. 3 представлены УФ-спектр соединения формулы I и УФ-спектр соединения формулы II.
На фиг. 4 представлена хроматограмма (+) и (-) изомера соединения формулы I.
На фиг. 5 представлены ИК-спектр госсипола и соединения формулы I в таблетке калия бромида.
Подробное описание изобретения
В контексте настоящего описания термин С1-С20 алкил означает линейную или разветвленную углеводородную цепь, содержащую 1-20 атомов углерода, предпочтительно 1-10 атомов углерода, содержащую заместители в количестве 010, предпочтительно 1-3 заместителя, в частности, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, С2Н4СООН, 3-метоксибензил;
термины С2-С20 алкенил и С2-С20 алкинил означают линейную или разветвленную углеводородную цепь, содержащую 2-20 атомов углерода, предпочтительно 2-7 атомов углерода, с количеством двойных и (или) тройных связей 1-9, предпочтительно 1-3 двойных и (или) тройных связи, содержащую заместители в количестве 0-10, предпочтительно 0-3 заместителя, в частности СН2СН=СНС2Н4ОСН3, СН2СН=СНС6Н5, СН2С СН, СН2С СС(.Н5;
термин циклическая система означает неароматическую моноциклическую структуру с числом атомов в цикле 3-20, предпочтительно 5-7 атомов, содержащую заместители в количестве 0-10, предпочтительно 0-3 заместителя, количеством двойных и (или) тройных связей 0-10, предпочтительно 0-2 связи, и количеством гетероатомов (N, S, О) 0-10, предпочтительно 0-2 гетероатома, в частности, тетрагидропиран-4-ил, циклогептил, тетрагидротиопиран-4-ил, пирролидин-2-он-3-ил, 1-этилазепан-2-он-3-ил;
термин арил означает шестичленное ароматическое соединение бензольного ряда, содержащее заместители в количестве 0-5, предпочтительно 0-3 заместителя, в частности 4-карбоксифенил, 3гидрокси-4-метоксифенил, 3-метилфенил;
термин гетероароматическое соединение означает моноциклическую ароматическую структуру с числом атомов в цикле от 3 до 12, предпочтительно 5-7 атомов, количеством гетероатомов (N, S, О) от 1 до 6, предпочтительно 0-2 гетероатома, содержащую заместители в количестве от 0 до 10, предпочтительно 0-3 заместителя, в частности пиридазин-4-ил, пиразин-2-ил, пиримидин-5-ил;
термин полициклическая система означает ароматическое и (или) неароматическое конденсированное циклическое соединение, содержащее 2-5 циклов, предпочтительно 2-3 цикла, с числом атомов в цикле 3-8, предпочтительно 5-7 атомов в цикле, количеством двойных и(или) тройных связей 0-10, предпочтительно 0-3 двойных и(или) тройных связей, количеством гетероатомов (N, S, О) 0-10, предпочтительно 0-4 гетероатома, и содержащее заместители в количестве от 0 до 20, предпочтительно 0-3 заместителя, в частности, хинолин-6-ил, 1-ацетилиндолин-6-ил, имидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил;
термин сольваты означает продукты присоединения растворителя или реагента к растворенному веществу, а также клатраты-соединения включения молекул растворителя или реагента в полости кристаллической структуры другого вещества, существующие в растворе и(или) твердом состоянии, в частности госсиполуксусная кислота, клатрат госсипола с изобутилацетатом, клатрат бис-отолуидингоссипола с 1,4-диоксаном;
термин фармацевтически приемлемые соли означает вещества, которые в водных растворах диссоциируют на катионы и анионы кислотных остатков, в частности хлориды, сульфаты, ацетаты, карбонаты, оксалаты, карбоксилаты, алкоголяты, феноляты, аммонийные соли, пиридиниевые соли;
термин гидроксид щелочного металла означает соединение, состоящее из щелочного металла и гидроксильной группы, в частности гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия;
термин гидроксид щелочноземельного металла означает соединение, состоящее из щелочноземельного металла и гидроксильной группы, в частности гидроксид кальция, гидроксид магния, гидроксид бария;
термин органическая кислота означает органическое соединение, проявляющее кислотные свойства, в частности, муравьиная кислота, уксусная кислота, щавелевая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, лимонная кислота, винная кислота;
термин неорганическая кислота означает неорганическое соединение, проявляющее кислотные свойства, в частности соляная кислота, серная кислота, ортофосфорная кислота, хлорная кислота, угольная кислота, азотная кислота;
термин алифатический амин означает органическое соединение, принадлежащее к классу аминов и отличающееся содержанием неароматических заместителей у атома азота, в частности метиламин, морфолин, изопентиламин, бензиламин, глицин, 4-аминопиперидин;
- 9 044793 термин ароматический амин означает производное ароматических углеводородов, в котором один или несколько атомов водорода замещены на аминогруппу, в частности, 2-метил- 4-метоксианилин, 3фторанилин, 3-этоксианилин, 4-нитроанилин;
термин гетероароматический амин означает производное органических гетероароматических соединений, в котором один или несколько атомов водорода замещены на аминогруппу, в частности 4аминопиримидин, метил 2-амино-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-А]имидазол-3-карбоксилат, 1-Н-индол-3амин, 5-аминоиндол, 5-аминоиндан, 6-амино-2,2-диметилхроман-4-он;
термин алкилирующий агент означает вещество, позволяющее ввести алкильную группу в молекулу, в частности, бензилбромид, диметилсульфат, метилйодид, этил-4-бромбутират;
термин ацилирующий агент означает вещество, позволяющее ввести ацильную группу в молекулу, в частности, уксусный ангидрид, п-этоксибензоилхлорид, трифторуксусный ангидрид, циклопентанкарбонил хлорид, ацетил бромид;
термин соль диазония означает соединение формулы R-[N+=N]X-, где R-арил или гетарил, а Ханион соответствующей кислоты, в частности хлорид фенилдиазония, гидросульфат пметоксифенилдиазония;
термин метиловый эфир госсипола означает производное госсипола в любой таутомерной форме, в котором один или несколько атомов водорода гидроксильной группы замещены на метил, в частности, 1,1',7,7'-тетрагидрокси-5,5'-диизопропил-6,6'-диметокси-3,3'-диметил-2,2'-бинафталин-8,8'-дикарбальдегид, 6,6',7,7'-тетрагидрокси-5,5'-диизопропил-1,1'-диметокси-3,3'-диметил-2,2'-бинафталин-8,8'-дикарбальдегид;
термин алифатическое галогенпроизводное означает любое неароматическое органическое соединение, в котором один и (или) несколько атомов водорода замещены на галоген, в частности, бромистый этил, циклопентилхлорид, 3,5-диметоксибензил бромид;
термин ароматическое галогенпроизводное означает любое ароматическое и (или) гетероароматическое органическое соединение, в котором один и (или) несколько атомов водорода замещены на галоген, в частности, 1-фтор-4-нитрофторбензол, 2-хлоропиридин, 2-бромо-1,3,4-тиодиазол;
термин органическое основание означает любое органическое соединение, способное принимать положительно заряженные ионы, в частности триэтиламин, 4-метилморфолин, N-этилдиизопропиламин, трет-бутилат калия;
термин неорганическое основание означает любое неорганическое соединение, способное принимать положительно заряженные ионы, в частности, карбонат натрия, гидроксид калия, ацетат натрия, гидроксид натрия, гидрокарбонат натрия, карбонат цезия, карбонат калия;
термин карбоновая кислота означает органическое соединение, содержащее в структуре как минимум одну группу СООН, в частности уксусная кислота, муравьиная кислота, лимонная кислота, трифторуксусная кислота, бензойная кислота;
термин галогенангидрид означает органическое соединение, состоящее из остатка карбоновой кислоты, гидроксильная группа которой замещена на галоген, в частности циклопропанкарбонил хлорид, 4,4,4-трифторбутирил бромид, 5-метилникотиноил хлорид;
термин реагент сочетания означает соединение, применяемое в органическом синтезе для активации карбоксильной группы, в частности, карбонилдиимидазол, 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид, 1,3-дициклогексилкарбодиимид;
термин таутомерные формы означает вещества одного химического состава, способные к самопроизвольному превращению в структурные изомеры-таутомеры путем миграции атомной группы между несколькими центрами в молекуле, в частности, приведенные ниже (А - альдегид, В - кетон, С- полуацеталь; D - имин, F - енамин).
- 10 044793
Предложенное изобретение иллюстрируется следующими примерами.
Получение соединения I: (1,1',6,6',7,7'-гексагидрокси-5,5'-диизопропил-3,3'-диметил-2,2'-бинафталин-8-карбальдегид)
Способ 1:
В химический стакан объемом 3000 мл наливают 1500 мл 17% раствора гидроксида натрия, после чего при перемешивании на магнитной мешалке добавляют 70 г (0,12 моль) госсиполуксусной кислоты (ГУК). Реакционную массу перемешивают при комнатной температуре в течение 8 ч, после чего выдерживают без перемешивания 15 ч. Затем реакционную массу подкисляют уксусной кислотой до pH=4. Далее выпавший осадок фильтруют и промывают 2 раза дистиллированной водой, после чего сушат в сухожаровом шкафу при 50°С до постоянной массы. Полученный порошок очищают перекристаллизацией или хроматографическими методами. Получают продукт в виде желтого порошка. Выход - 35 г (53%).
1H ЯМР (CDCl3, м.д., J, Гц): 1.51-1.54 м (12Н, 4CH3, 2 i-Pr), 2.10 с (3Н, CH3), 2.13 с (3Н, CH3), 3.853.90 м (2Н, 2СН, 2 i-Pr), 5.24 с (1Н, ОН), 5.86 с (1Н, ОН), 5.91 с (1Н, ОН), 5.98 с (1Н, ОН), 6.39 с (1H, ОН), 7.45 с (1H, СН ), 7.62 с (1H, СН), 7.74 с (1H, СН), 11.12 с (1H, СНО), 15.15 (1H, ОН);
13C ЯМР (CDCl3, δ, м.д): 199.6 (С, НС=О), 156.1 (С, Ph-OH), 150.4 (С, Ph-OH), 149.4 (С, Ph-OH), 143.3 (С, Ph-OH), 142.7 (С, Ph-OH), 134.3 (С, Ph-OH), 134.2 (С, Ph-i-Pr), 132.8 (С, Ph-i-Pr), 130.3 (С, PhCH3), 129.4 (С, Ph-CH3), 129.1 (С, Ph), 128.3 (С, Ph), 125.9 (СН, Ph), 125.4 (СН, Ph), 117.8 (С, Ph-Ph), 116.9 (С, Ph-Ph), 114.5 (С, Ph), 111.9 (С, Ph), 110.8 (С, Ph-CH=O), 103.2 (СН, Ph), 27.2 (СН, i-Pr), 27.0 (СН, i-Pr), 20.0-20.9 (4+2, 4CH3, х2 i-Pr+2 CH3, х2 Ph-CH3); ESI-MS m/z: 489.2 [М-Н]- (С29Н30О7, Mr=490.2); UV-VIS: Xmax/nm: 249, 289, 379.
Получение соединения II: (6,6',7,7'-тетрагидрокси-5,5'-диизопропил-3,3'-диметил-1,1',4,4'-тетраоксо1,1 ',4,4'-тетрагидро-2,2'-бинафталин-8-карбальдегид)
Раствор 4,0 г (0,008 моль) соединения I в
100 мл ацетона и 200 мл уксусной кислоты нагревают на паровой бане с добавлением 150 мл 10% водного раствора гексагидрат хлорида железа III в течение нескольких минут. Раствор охлаждают и добавляют 250 мл воды. Выпавший темный осадок, содержащий соединения железа, удаляют обработкой смесью эфира и водного раствора 20% серной кислоты. Очищенный фенол экстрагируют эфиром, отделяют эфирный слой, сушат сульфатом натрия и досуха упаривают. Полученный порошок очищают перекристаллизацией или хроматографическими методами. Получают продукт в виде оранжевого порошка. Выход 3,1 г (69%).
В плоскодонную колбу емкостью 50 мл помещают 1,7 г (0,0035 моль) соединения I, добавляют 17 мл уксусной кислоты и 2 мл 30%-ого раствора перекиси водорода. Перемешивают реакционную массу при комнатной температуре в течение 24 ч. Далее реакционную массу выливают в 100 мл дистиллиро- 11 044793 ванной воды, экстрагируют 3 раза порциями хлороформа по 20 мл, объединенный органический слой промывают 2 раза порциями дистиллированной воды по 30 мл. Органический слой отделяют, сушат сульфатом натрия и упаривают досуха. Полученный порошок очищают перекристаллизацией или хроматографическими методами. Получают продукт в виде оранжевого порошка. Выход 1,0 г (54%).
1H ЯМР (CDCl3, м.д., J, Гц): 1.35-1.44 м (12Н, 4CH3, 2 i-Pr), 2.02 с (3Н, CH3), 2.03 с (3Н, CH3), 4.094.14 м (1H, СН, 1 i-Pr), 4.28-4.33 м (1H, СН, 1 i-Pr), 6.23 с (1H, ОН), 6.59 с (1Н, ОН), 6.93 с (1Н, ОН), 7.46 с (1Н, СН), 10.53 с (1Н, СНО), 12.93 (1Н, ОН);
13C ЯМР (DMSO-d6, CDCl3, δ, м.д.): 198.2 (С, НС=О), 186.9 (С, С=О), 186.8 (С, С=О), 184.3 (С, С=О), 182.7 (С, С=О), 153.0 (С, Ph-OH), 150.8 (С, Ph-OH), 150.7 (С, Ph-OH), 149.0 (С, Ph-ОН), 147.9 (С, Ph- i-Pr), 146.4 С, Ph- i-Pr), 141.7 (С, Ph-CH3), 138.8 (С, Ph-CH3), 137.4 (С, Ph), 137.3 (С, Ph), 127.7 (С, PhPh), 126.7 (С, Ph-Ph), 126.4 (С, Ph), 125.1 (С, Ph), 116.7 (С, Ph-CH=O), 111.3 (СН, Ph), 28.6 (СН, i-Pr), 27.3 (СН, i-Pr), 19.8-20.2 (4С, 4CH3, i-Pr), 15.1 (С, Ph-CH3), 14.7 (С, Ph-CH3); ESI-MS m/z: 517.2 [М-Н] (С29Н26О9, Mr=518.2); UV-VIS: λmaX/nm: 277, 368.
Получение соединения III: (этил [(8-формил-1,1',6,6',7'-пентагидрокси-5,5'-диизопропил-3,3'диметил-2,2'-бинафталин-7-ил)окси] ацетат).
В пробирку помещают 10 мл тетрагидрофурана, 1,00 г (2,0 ммоль) соединения I, 0,50 г (4,0 ммоль) трет-бутилата калия, после чего перемешивают реакционную смесь в течение 20 минут. Затем к раствору прибавляют 0,90 г (4,00 ммоль) этилйодацетата и перемешивают реакционную смесь при нагревании в течение 8 часов. Реакционную смесь выливают в 50 мл воды, подкисляют уксусной кислотой до pH 5, экстрагируют 2 раза порциями хлороформа по 10 мл. Объединенные органические слои сушат сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Полученный порошок очищают перекристаллизацией или хроматографическими методами. Получают продукт в виде желтого порошка. Выход 0,30 г (27%).
1H ЯМР (CDCl3, м.д., J, Гц): 1.29-1.32 т (2Н, CH2COOCH2CH3, 2J=7.1), 1.54-1.58 м (12Н, 4CH3, 2 iPr), 2.12 с (3Н, CH3), 2.14 с (3Н, 2CH3), 3.84-3.91 м (2Н, 2СН, 2 i-Pr), 4.27-4.31 к (2Н, CH2COOCH2CH3, J=7.1), 4.79 с (2Н, CH2COOCH2CH3), 5.17 с (1Н, ОН), 5.74 с (1H, ОН), 6.41 с (1H, ОН), 6.84 с (1H, ОН), 7.45 с (1H, СН), 7.66 с (1H, СН), 7.75 с (1H, СН), 11.14 с (1H, СНО), 15.24 (1H, ОН); ESI-MS m/z: 575.2 [М-Н]- (С33Н39О9, Mr=576.2).
Получение соединения IV: (8-(бензилимино)метил-5,5'-диизопропил-3,3'-диметил-2,2'-бинафталин1,1 ',6,6',7,7'-гексол)
В пробирку наливают 1 мл диэтилового эфира, добавляют 0,100 г (0,2 ммоль) соединения I и добавляют 0,022 г бензиламина (0,2 ммоль). Далее перемешивают реакционную массу при комнатной температуре 2 ч. Выпавший осадок фильтруют и промывают диэтиловым эфиром. Получают продукт в виде желтого порошка. Выход 0,060 г (48%).
1H ЯМР (DMSO-d6, м.д., J, Гц): 1.38-1.41 м (12Н, 4CH3, 2 i-Pr), 1.90 с (3Н, CH3), 1.92 с (3Н, CH3), 3.67-3.79 м (2Н, 2СН, 2 i-Pr), 4.71 с (2Н, QH5CH2N), 7.25-7.43 м (8Н+3Н, QH5CH2N, СН), 7.45 с (1Н, ОН), 7.63 с (1Н, ОН), 7.88 с (1Н, ОН), 8.25 с (1Н, ОН), 8.33 с (1Н, ОН), 9.82-9.84 д (1H, CNCH), 13.48 (1Н, ОН).
Получаемые продукты были проанализированы следующими методами:
Высокоэффективная жидкостная хроматография с УФ-спектрофотометрическим и массспектрометрическим детектированием (ВЭЖХ-УФ-МС)
Метод использовали для установления структуры и определения молекулярной массы, полученных соединений, а так же с целью установления количественного состава и чистоты. Анализ проводили на жидкостном хроматографе Agilent 1260 с последовательным детектированием на диодно-матричном и масс-селективном детекторах. Разделение проводили на хроматографической колонке Zorbax Eclipse Plus С18 производства Agilent, используя в качестве элюентов 0,1% раствор муравьиной кислоты в воде и ацетонитрил в градиентном режиме элюирования. В используемом одноквадрупольном массспектрометрическом детекторе ионизация осуществляется методом электрораспыления, детектирование проводили в режиме регистрации отрицательных ионов. Детектирование на диодно-матричном детекторе выполняли при длине волны 254 нм и регистрировали УФ-спектр в диапазоне от 200 до 400 нм.
Энантиомерный состав продукта определяли на хроматографе Waters, оснащенном спектрофотометрическим детектором. Разделение проводили на хиральной колонке Chiralart Cellulose-SB производ- 12 044793 ства YMC, используя в качестве элюента смесь 10 мМ калия фосфата однозамещенного и ацетонитрила в изократическом режиме элюирования.
Чистота полученных продуктов была показана методом ВЭЖХ. Как видно из приведенных хроматограмм (фиг. 1), выделенные продукты I и II не содержит родственных примесей в значительных количествах.
В полученном масс-спектре основного пика I со временем удерживания 23,6 мин в качестве основного присутствует псевдомолекулярный ион m/z 489, что соответствует депротонированной молекуле [М-Н]-. В масс-спектре основного пика II со временем удерживания 20,0 мин присутствует основной молекулярный ион ион с m/z [M-H]-=517, a так же фрагмент соответствующий иону [M-2H+Na]- с массой 539 (фиг. 2).
I и II имеют характеристичные УФ-спектры (фиг. 3). В спектре I присутствуют три максимума при 249 нм, 289 нм и 370 нм. В УФ-спектре II имеется один ярко выраженный максимум при 277 нм.
Наличие в молекуле I связи С-С, которая соединяет два нафталиновых цикла, вокруг которой затруднено свободное вращение за счет объемных заместителей, приводит к тому, что I может существовать в виде двух энантиомеров.
Хроматограмма, приведенная на фиг. 4, показывает, что продукт представляет собой рацемическую смесь, состоящую из (+) и (-) форм I, присутствующих примерно в равных количествах.
Инфракрасная спектроскопия с преобразованием Фурье (ИК)
Метод ИК-спектроскопии использовали с целью подтверждения структуры полученных соединений. Регистрацию спектров проводили на спектрометре Spectrum 65 производства Perkin Elmer в диске с калия бромидом, в области от 4000 до 400 см-1.
ИК-спектр I имеет характерные для данной структуры полосы (фиг. 5). В ИК-спектре сигнал при 3482 см-1 соответствует валентным колебаниям ОН-групп нафталиновых колец. Группа сигналов в диапазоне 2960-2873 см-1 соответствует колебаниям ненасыщенных и СН-групп бензольных колец и метальных групп CH3-. В отличие от ИК-спектра госсипола отсутствует ярко выраженная полоса при волновом числе 2609 см-1, соответствующая валентным колебаниям СН-фрагмента альдегидных групп, а так же происходит смещение и значительное уменьшение интенсивности полосы при 1711 см-1, принадлежащей валентным колебаниям С=О альдегидных групп. Полосы при волновых числах 1614, 1578 и 1502 см-1 соответствуют колебаниям атомов углерода при двойной связи нафталиновых колец. Деформационные колебания метальных групп CH3- изопропильного фрагмента представлены полосами 1441 и 1385 см-1. Полосы поглощения 1338 см-1 и 1303 см-1 принадлежат деформационным колебаниям нафталиновых колец относительно друг друга, а 1122 см-1 и 1053 см-1 деформационным колебаниям 1,2-замещенных фенилов.
Спектроскопия ядерного магнитного резонанса (ЯМР)
Спектры 1H ЯМР и 13С регистрировали на приборе Bruker Avance-400 (рабочая частота 400 и 100 МГц, соответственно). В качестве внутреннего стандарта использовали сигнал хлороформа (Н=7.24, С=77.10 м.д).
Строение I и II было полностью подтверждено данными спектроскопии 1H ЯМР и 13С. В 1H ЯМР спектрах присутствуют все характеристичные сигналы для данных структур. В спектре 1H II происходит смещение сигнала атома водорода альдегидной группы с 8Н=11.12 м.д. до 8Н=10.53 м.д. и сигнала, образующего с ней внутримолекулярную водородную связь, атома водорода фенольного гидроксила с 8Н=15.15 м.д. до 8Н=12.93 м.д. по сравнению со спектрами госсипола и I. По сравнению со спектром госсипола, имеющего синглетный сигнал при 5Н=7.80 м.д., соответствующий двум протонам СНфрагментов каждого из нафталиновых колец, для I наблюдается три сигнала при 5Н=7.45 м.д., 5Н=7.62 м.д. и 5Н=7.74 м.д. из-за отсутствия одной альдегидной группы и нарушения симметрии молекулы. В молекуле II присутствует один такой протон, что проявляется в виде синглета с химическим сдвигом 7.46 м.д. 1H ЯМР I имеет набор из 5 синглетных сигналов, принадлежащих фенольным гидроксилам: 8Н=5.24 м.д., 5Н=5.86 м.д., 5Н=5.91 м.д., 5Н=5.98 м.д., 5Н=6.39 м.д., для II таких сигнала три: 5Н=6.23 м.д., 8Н=6.59 М.Д. И 8Н=6.93 М.Д., ЧТО ПОЛНОСТЬЮ согласуется с формулами данных веществ. Обе молекулы имеют в 1H ЯМР спектре в сильном поле наборы сигналов, принадлежащих изопропильным и метальным группам, для которых наблюдается небольшое смещение в слабое поле для молекулы II.
Определение цитотоксических свойств несимметричных производных госсипола
В 96-луночные плоскодонные тест-планшеты помещают клетки в количестве 10000 клеток на лунку в объеме 100 мкл полной среды, содержащей 10% эмбриональной телячьей сыворотки (ЭТС). Клетки культивируют в течение суток в ламинарном шкафу в темноте. Затем из лунок тест-планшетов удаляют жидкую среду пипеткой, оставляя иммобилизованные живые клетки. Взамен жидкой среды в лунки вносят по 100 мкл разведений тестируемых препаратов, приготовленных на полной среде. Каждое разведение дублируют в 3-4 повторностях. На планшете готовят 4 контрольные лунки, в которые добавляют по 100 мкл свежей полной среды, не содержащей тестируемых препаратов. Планшет помещают в ламинарный шкаф и клетки культивируют в течение 3 сут. Затем из лунок удаляют жидкое содержимое, вносят по 100 мкл полной среды и по 20 мкл ЭТС, перемешивают в насадке пипетки и инкубируют 3,5 ч в ламинарном шкафу в темноте, после чего на спектрофотометре Sunrise (Tecan) измеряют относительную оп-
Claims (7)
- тическую плотность раствора в каждой лунке при 492 нм относительно его поглощения при длине волны сравнения 620 нм. Цитотоксичность СС50 рассчитывают по стандартной методике: Terry L. Riss andRichard A. Moravec Use of multiple assay endpoints to investigate the effects of incubation time, dose of toxin, and plating density in cellbased cytotoxicity assays. ASSAY and Drug Development Technologies, Vol. 2,Number 1, 2004 p. 51-62.Исследование in vitro противовирусного действия несимметричных производных госсипола на штаммах вируса гриппа А.Список сокращенийТЦД50 - тканевая цитопатогенная доза, вызывающая гибель 50% клеток монослояЦПД - цитопатическое действиеТК50 - токсическая доза препарата, вызывающая гибель 50% клеток монослояЭК50 - эффективная доза препарата, при которой выживает 50% клеток монослояМетодикаК клеткам MDCK, достигшим монослоя на 96-луночных культуральных планшетах, добавляли исследуемые препараты в серийных разведениях. После этого клетки заражали вирусом гриппа в дозе 10ТЦД50/лунку. Для определения ТК50 клетки с теми же концентрациями препаратов заражены не были. Инфицированные клетки инкубировали в течение 48 ч, при этом в контроле ЦПД достигает 100%. После этого клетки окрашивали красителем МТЗ, оптическую плотность считывали на планшетном ридере. Точные значения ТК50 и ЭК50 были определены путем построения нелинейной регрессии данных. Химиотерапевтический индекс рассчитывали по формуле ХТИ=ТК50/ЭК50.Таблица 2 хти ТК50 ср, мг/мл ЭК50 ср, мг/млГ оссипол 3,24 0,0040 0,0012II 4,75 0,0038 0,0008I 29,36 0,0055 0,0002ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Соединение общей формулы Iили его фармацевтически приемлемая соль гдеR1 представляет собой С(О)Н, CH=N-R8;где R8 представляет собой линейный или разветвленный C1-C20 алкил, замещённый фенилом;R2, R3, R3a, R5, R5a, R7, R7a представляют собой Н;R2a представляет собой Н; линейный или разветвленный C1-C20 алкил, замещённый COOR8a;где R8a представляет собой Н; линейный или разветвленный C1-C20 алкил;R4, R4a, R6 и R6a независимо представляют собой линейный или разветвленный С1-С10 алкил; или общей формулы IIили его фармацевтически приемлемая соль, гдеR1 представляет собой С(О)Н;R2, R3, R2a, R3a представляют собой Н;R4, R4a, R6 и R6a независимо представляют собой Н, линейный или разветвлённый C1-C10 алкил; при условии, что следующее соединение исключено
- 2. Соединение, имеющее структуру, представленную в табл. 1.- 14 044793Таблица 1
- 3. Способ получения соединения общей формулы (I) по п.1, включающий стадии обработки госсиполуксусной кислоты водным раствором гидроксида щелочного и/или щелочноземельного металла;обработки полученной реакционной смеси органическими и/или неорганическими кислотами до pH=0,1-10;выделения и очистки полученного продукта;последующей обработки полученного продукта реакционным агентом, который выбирают из группы, содержащей линейные или разветвленные C1-C20 амины, замещенные фенилом, и линейные или разветвленные С1-С20 алкилирующие агенты, замещенные COOR8a, где R8a представляет собой Н; линейный или разветвленный С1-С20 алкил; и выделение и очистку целевого продукта.
- 4. Способ по п.3, где госсиполуксусную кислоту обрабатывают водным раствором гидроксида калия или гидроксида натрия, концентрация которого составляет 0,1-50 мас.%, где обработку полученной реакционной смеси органическими и/или неорганическими кислотами проводят до pH=3-5 и последующую обработку полученного продукта проводят линейными или разветвленными СГС20 аминами, замещёнными фенилом, в растворителе, таком как изопропанол, диэтиловый эфир, диоксан или тетрагидрофуран, или линейным или разветвленным С1-С20алкилирующим агентом, замещенным COOR8a, в качестве которого используют линейные или разветвленные С1-С20галогенпроизводные, замещенные COOR8a, или линейные или разветвленные СгС20алкилсульфаты, замещенные COOR8a, и обработку проводят в присутствии органических и/или неорганических оснований, таких как карбонат цезия, этилат натрия, третбутилат калия, триэтиламин или гидрид натрия, в растворителе, таком как изопропанол, диэтиловый эфир или тетрагидрофуран.
- 5. Способ получения соединения формулы II по п.2, включающий стадии обработки госсиполуксусной кислоты водным раствором гидроксида щелочного и/или щелочноземельного металла;обработки полученной реакционной смеси органическими и/или неорганическими кислотами до pH=0,1-10;выделения и очистки полученного продукта;последующей обработки полученного продукта перекисью водорода в концентрации 0,1-99,8% в органических и/или неорганических кислотах или последующей обработки полученного продукта соединениями трехвалентного железа в присутствии органического растворителя и/или органической или неорганической кислоты;выделения и очистки полученного продукта.
- 6. Способ по п.5, где госсиполуксусную кислоту обрабатывают водным раствором гидроксида калия или гидроксида натрия, концентрация которого составляет 0,1-50 мас.%;где перекись водорода используют в концентрации 1-30 мас.% и обработку проводят в среде уксусной кислоты;где соединение трехвалентного железа представляет собой хлорид железа (III) в твердом виде или в водном растворе и обработку проводят в среде ацетона и/или уксусной кислоты.
- 7. Противовирусное средство, эффективное в отношении вируса гриппа А, представляющее собой соединение, выбранное из соединений общей формулы (I) или (II) по п.1.-
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2017145952 | 2017-12-26 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA044793B1 true EA044793B1 (ru) | 2023-09-29 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2878332C (en) | Protein kinase inhibitors | |
| EP3567043B1 (en) | 2-[[5-[(4-hydroxy-3-chloro-2-methyl)-phenyl]-thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy]-3-(2-methoxybenzene)propanoic acid derivatives as mcl-1 and bcl-2 inhibitors for treating cancer | |
| CN101225070A (zh) | 用于抗肿瘤的药物 | |
| BR112021006843A2 (pt) | benzoxazol e compostos relacionados úteis como moduladores de autofagia mediada por chaperona | |
| CA3069602C (en) | Formylpyridine derivative having fgfr4 inhibitory activity, preparation method therefor and use thereof | |
| Ferrarini et al. | One step synthesis of pyrimido [1, 2‐a][1, 8] naphthyridinones, pyrido [1, 2‐a] pyrimidinones and 1, 8‐naphthyridinones. Antihypertensive agents. V | |
| KR20230142735A (ko) | 융합된 삼환식 사이클린-의존적 키나제 저해제, 및이의 제조 방법 및 이의 약학적 용도 | |
| EA044793B1 (ru) | Несимметричные производные полифенолов динафталинового ряда, способ их получения и применение | |
| RU2766222C2 (ru) | Несимметричные производные полифенолов динафталинового ряда, способ их получения и применение | |
| NL2022471B1 (en) | Solid state forms of oclacitinib | |
| Hirokami et al. | Rearrangements of Dewar 4-pyrimidinones and 4-methoxy-2-azetidinones. Reactions through azetidinyl and acyl cations | |
| Schulz et al. | Synthesis and structure elucidation of 2, 3, 5, 6, 7, 8-hexahydro1-H-[1, 2, 4] triazolo [1, 2-a] pyridazine-1-thione, 3, 3-disubstituted and 2-substituted derivatives and evaluation of their inhibitory activity against inducible nitric oxide synthase | |
| Pagilla et al. | Green synthesis and in vitro anti-oxidant activity of 6-aryl-quinazolin-4 (3H)-ones via Suzuki cross coupling | |
| Singh et al. | Synthesis and antimicrobial activity of thiosemicarbazide induced hydrazone of 4-oxo-4H-chromene-3-carbaldehyde | |
| SEKIYA et al. | Azole Series. II. Reactions of 2-Acylamino-2-cyanoacetamides leading to 5-Acylaminooxazole-4-carboxamides and to Oxazolo [5, 4-d] pyrimidines | |
| Elnagdi et al. | Pyrimidine Derivatives and Related Compounds, IX/Preparation of 5-Aminopyrazolo [1, 5-a] pyrimidines and of Oxazino [4, 5: 5, 6] pyrazolo [1, 5-a] pyrimidines, a New Ring System | |
| CN115677608B (zh) | 苯并异噁唑-3-甲酰胺类化合物及其合成和应用 | |
| CN101703507B (zh) | 用于抗肿瘤的药物 | |
| Nosova et al. | Synthesis and analgesic activity of N, 6-diaryl-4-hydroxy-4-methyl-2-oxocyclohexane-1-carboxamides and their dehydration products | |
| Sebban et al. | NMR Spectroscopy: A Useful Tool in the Determination of the Electrophilic Character of Benzofuroxans-Case Examples of the Reactions of Nitrobenzofuroxans with Dienes and Nucleophiles | |
| Mathew et al. | Synthesis and characterisation of novel 2, 4-diphenyloxazole derivatives and evaluation of their in vitro antioxidant and anticancer activity | |
| CN101716178B (zh) | 用于抗肿瘤的药物 | |
| FI66852C (fi) | 2,4-diaminopyrimidinfoerening till anvaendning som mellanprodukt vid framstaellning av 2,4-diamino-5-bensylpyrimidiner | |
| KATO et al. | Synthesis of Compounds related to Antitumor Agents. VI. The Conversion of 2, 4-Dialkoxypyrimidines into N-Dialkyl-1, 2, 3, 4-tetrahydro-2, 4-dioxopyrimidines in the Presence of p-Toluenesulfonic Acid Derivatives | |
| Xu et al. | Synthesis of novel heptaplatin derivatives and evaluation of their ability to inhibit proliferation of cancer cell lines |