EA044415B1 - Новая дозированная форма - Google Patents
Новая дозированная форма Download PDFInfo
- Publication number
- EA044415B1 EA044415B1 EA202191063 EA044415B1 EA 044415 B1 EA044415 B1 EA 044415B1 EA 202191063 EA202191063 EA 202191063 EA 044415 B1 EA044415 B1 EA 044415B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- dosage form
- soft chewable
- detected
- chewable dosage
- famotidine
- Prior art date
Links
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 title claims description 45
- 229960001596 famotidine Drugs 0.000 claims description 70
- XUFQPHANEAPEMJ-UHFFFAOYSA-N famotidine Chemical compound NC(N)=NC1=NC(CSCCC(N)=NS(N)(=O)=O)=CS1 XUFQPHANEAPEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 70
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims description 38
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical class [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 31
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 25
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 20
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 claims description 19
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 claims description 18
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 claims description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 17
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 16
- 230000001458 anti-acid effect Effects 0.000 claims description 15
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 13
- 239000008188 pellet Substances 0.000 claims description 9
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 claims description 8
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 claims description 8
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 claims description 7
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 claims description 7
- 229940082500 cetostearyl alcohol Drugs 0.000 claims description 6
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 claims description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 6
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 5
- 239000003086 colorant Substances 0.000 claims description 5
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 claims description 5
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 claims description 5
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 claims description 5
- ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K aluminium phosphate Chemical compound O1[Al]2OP1(=O)O2 ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 4
- JIFPTBLGXRKRAO-UHFFFAOYSA-K aluminum;magnesium;hydroxide;sulfate Chemical compound [OH-].[Mg+2].[Al+3].[O-]S([O-])(=O)=O JIFPTBLGXRKRAO-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 4
- GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N dimagnesium;dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AMTWCFIAVKBGOD-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;methoxy-dimethyl-trimethylsilyloxysilane Chemical compound O=[Si]=O.CO[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C AMTWCFIAVKBGOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 claims description 4
- 208000024798 heartburn Diseases 0.000 claims description 4
- 229960004018 magaldrate Drugs 0.000 claims description 4
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 claims description 4
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 claims description 4
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 claims description 4
- 229940099273 magnesium trisilicate Drugs 0.000 claims description 4
- 229910000386 magnesium trisilicate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 235000019793 magnesium trisilicate Nutrition 0.000 claims description 4
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940083037 simethicone Drugs 0.000 claims description 4
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 claims description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 claims description 3
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 3
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 claims description 3
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MIDXCONKKJTLDX-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethylcyclopentane-1,2-dione Chemical compound CC1CC(C)C(=O)C1=O MIDXCONKKJTLDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 claims description 2
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 claims description 2
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 claims description 2
- 244000004281 Eucalyptus maculata Species 0.000 claims description 2
- 240000004670 Glycyrrhiza echinata Species 0.000 claims description 2
- 235000001453 Glycyrrhiza echinata Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000006200 Glycyrrhiza glabra Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000017382 Glycyrrhiza lepidota Nutrition 0.000 claims description 2
- 244000024873 Mentha crispa Species 0.000 claims description 2
- 235000014749 Mentha crispa Nutrition 0.000 claims description 2
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 claims description 2
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 claims description 2
- 240000001890 Ribes hudsonianum Species 0.000 claims description 2
- 235000016954 Ribes hudsonianum Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000001466 Ribes nigrum Nutrition 0.000 claims description 2
- 240000000851 Vaccinium corymbosum Species 0.000 claims description 2
- 235000003095 Vaccinium corymbosum Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000017537 Vaccinium myrtillus Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000009499 Vanilla fragrans Nutrition 0.000 claims description 2
- 244000263375 Vanilla tahitensis Species 0.000 claims description 2
- 235000012036 Vanilla tahitensis Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 2
- 235000021028 berry Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000021014 blueberries Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000013736 caramel Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 claims description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 2
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940010454 licorice Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 claims description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 claims description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 claims 2
- BYNVYIUJKRRNNC-UHFFFAOYSA-N docosanoic acid;propane-1,2,3-triol Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O BYNVYIUJKRRNNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 claims 1
- 239000008185 minitablet Substances 0.000 claims 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 32
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 21
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003485 histamine H2 receptor antagonist Substances 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- DMBUODUULYCPAK-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(docosanoyloxy)propan-2-yl docosanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC DMBUODUULYCPAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940122957 Histamine H2 receptor antagonist Drugs 0.000 description 8
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 8
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 8
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 8
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 8
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 8
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 8
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 7
- -1 sodium bicarbonate, magnesium salts Chemical class 0.000 description 7
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 6
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 6
- 208000012895 Gastric disease Diseases 0.000 description 5
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 5
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 5
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 5
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 5
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 5
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 4
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 4
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 4
- 208000010643 digestive system disease Diseases 0.000 description 4
- 208000018685 gastrointestinal system disease Diseases 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 4
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 4
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 4
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 4
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 239000004376 Sucralose Substances 0.000 description 3
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 3
- 229940068682 chewable tablet Drugs 0.000 description 3
- 230000001055 chewing effect Effects 0.000 description 3
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 3
- FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N glyceryl palmitostearate Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 235000019408 sucralose Nutrition 0.000 description 3
- BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N sucralose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](Cl)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@]1(CCl)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CCl)O1 BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N 0.000 description 3
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 2
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000009858 acid secretion Effects 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 229940095710 chewable product Drugs 0.000 description 2
- 229960001380 cimetidine Drugs 0.000 description 2
- CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#CNC(=N/C)\NCCSCC1=NC=N[C]1C CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 2
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 2
- 229960002737 fructose Drugs 0.000 description 2
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 229940046813 glyceryl palmitostearate Drugs 0.000 description 2
- 239000010514 hydrogenated cottonseed oil Substances 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940057917 medium chain triglycerides Drugs 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 210000001711 oxyntic cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 229960000620 ranitidine Drugs 0.000 description 2
- VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N ranitidine Chemical compound [O-][N+](=O)/C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N tristearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 2
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 2
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 2
- NUFKRGBSZPCGQB-FLBSXDLDSA-N (3s)-3-amino-4-oxo-4-[[(2r)-1-oxo-1-[(2,2,4,4-tetramethylthietan-3-yl)amino]propan-2-yl]amino]butanoic acid;pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C)C(=O)NC1C(C)(C)SC1(C)C.OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C)C(=O)NC1C(C)(C)SC1(C)C NUFKRGBSZPCGQB-FLBSXDLDSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycerol-3-phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 0.000 description 1
- TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 0.000 description 1
- SERLAGPUMNYUCK-DCUALPFSSA-N 1-O-alpha-D-glucopyranosyl-D-mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SERLAGPUMNYUCK-DCUALPFSSA-N 0.000 description 1
- WECGLUPZRHILCT-GSNKCQISSA-N 1-linoleoyl-sn-glycerol Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)CO WECGLUPZRHILCT-GSNKCQISSA-N 0.000 description 1
- 239000004377 Alitame Substances 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 241000219310 Beta vulgaris subsp. vulgaris Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 229920002245 Dextrose equivalent Polymers 0.000 description 1
- 206010015137 Eructation Diseases 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylserin Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(=O)OCC(O)CO ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004378 Glycyrrhizin Substances 0.000 description 1
- 206010020601 Hyperchlorhydria Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 101710084933 Miraculin Proteins 0.000 description 1
- 108050004114 Monellin Proteins 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- SMTZFNFIKUPEJC-UHFFFAOYSA-N Roxane Chemical compound CC(=O)OCC(=O)NCCCOC1=CC=CC(CN2CCCCC2)=C1 SMTZFNFIKUPEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M Saccharin sodium Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 240000000111 Saccharum officinarum Species 0.000 description 1
- 235000007201 Saccharum officinarum Nutrition 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical group O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004163 Spermaceti wax Substances 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 244000228451 Stevia rebaudiana Species 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 235000021536 Sugar beet Nutrition 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- YGCFIWIQZPHFLU-UHFFFAOYSA-N acesulfame Chemical compound CC1=CC(=O)NS(=O)(=O)O1 YGCFIWIQZPHFLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005164 acesulfame Drugs 0.000 description 1
- 231100000136 action limit Toxicity 0.000 description 1
- 235000019409 alitame Nutrition 0.000 description 1
- 108010009985 alitame Proteins 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000007961 artificial flavoring substance Substances 0.000 description 1
- 239000008122 artificial sweetener Substances 0.000 description 1
- 235000021311 artificial sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 229940092738 beeswax Drugs 0.000 description 1
- 208000027687 belching Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004204 candelilla wax Substances 0.000 description 1
- 235000013868 candelilla wax Nutrition 0.000 description 1
- 229940073532 candelilla wax Drugs 0.000 description 1
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 1
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 description 1
- CEZCCHQBSQPRMU-UHFFFAOYSA-L chembl174821 Chemical compound [Na+].[Na+].COC1=CC(S([O-])(=O)=O)=C(C)C=C1N=NC1=C(O)C=CC2=CC(S([O-])(=O)=O)=CC=C12 CEZCCHQBSQPRMU-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000015111 chews Nutrition 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940109275 cyclamate Drugs 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- QGGZBXOADPVUPN-UHFFFAOYSA-N dihydrochalcone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)CCC1=CC=CC=C1 QGGZBXOADPVUPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXLWOFBAEVGBOA-UHFFFAOYSA-N dihydrochalcone Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1C1=C(O)C=CC(C(=O)CC(O)C=2C=CC(O)=CC=2)=C1O PXLWOFBAEVGBOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 206010016766 flatulence Diseases 0.000 description 1
- 235000013373 food additive Nutrition 0.000 description 1
- 239000002778 food additive Substances 0.000 description 1
- 239000000576 food coloring agent Substances 0.000 description 1
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 125000005908 glyceryl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003976 glyceryl group Chemical group [H]C([*])([H])C(O[H])([H])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 229940074050 glyceryl myristate Drugs 0.000 description 1
- LPLVUJXQOOQHMX-UHFFFAOYSA-N glycyrrhetinic acid glycoside Natural products C1CC(C2C(C3(CCC4(C)CCC(C)(CC4C3=CC2=O)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)C2C(C)(C)C1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1O LPLVUJXQOOQHMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004949 glycyrrhizic acid Drugs 0.000 description 1
- UYRUBYNTXSDKQT-UHFFFAOYSA-N glycyrrhizic acid Natural products CC1(C)C(CCC2(C)C1CCC3(C)C2C(=O)C=C4C5CC(C)(CCC5(C)CCC34C)C(=O)O)OC6OC(C(O)C(O)C6OC7OC(O)C(O)C(O)C7C(=O)O)C(=O)O UYRUBYNTXSDKQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019410 glycyrrhizin Nutrition 0.000 description 1
- LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N glycyrrhizinic acid Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]1O[C@@H]1C([C@H]2[C@]([C@@H]3[C@@]([C@@]4(CC[C@@]5(C)CC[C@@](C)(C[C@H]5C4=CC3=O)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)CC1)(C)C)C(O)=O)[C@@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N 0.000 description 1
- IUJAMGNYPWYUPM-UHFFFAOYSA-N hentriacontane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC IUJAMGNYPWYUPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000007757 hot melt coating Methods 0.000 description 1
- 235000019866 hydrogenated palm kernel oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008173 hydrogenated soybean oil Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000000905 isomalt Substances 0.000 description 1
- 235000010439 isomalt Nutrition 0.000 description 1
- HPIGCVXMBGOWTF-UHFFFAOYSA-N isomaltol Natural products CC(=O)C=1OC=CC=1O HPIGCVXMBGOWTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000832 lactitol Substances 0.000 description 1
- 235000010448 lactitol Nutrition 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N lactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N 0.000 description 1
- 229960003451 lactitol Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 125000000400 lauroyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 1
- 150000004668 long chain fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- RDOIQAHITMMDAJ-UHFFFAOYSA-N loperamide Chemical group C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C(=O)N(C)C)CCN(CC1)CCC1(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RDOIQAHITMMDAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001571 loperamide Drugs 0.000 description 1
- 235000012254 magnesium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 1
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 1
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 239000004200 microcrystalline wax Substances 0.000 description 1
- 235000019808 microcrystalline wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012768 molten material Substances 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004872 nizatidine Drugs 0.000 description 1
- SGXXNSQHWDMGGP-IZZDOVSWSA-N nizatidine Chemical compound [O-][N+](=O)\C=C(/NC)NCCSCC1=CSC(CN(C)C)=N1 SGXXNSQHWDMGGP-IZZDOVSWSA-N 0.000 description 1
- 235000015145 nougat Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- 150000003905 phosphatidylinositols Chemical class 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- DCBSHORRWZKAKO-UHFFFAOYSA-N rac-1-monomyristoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO DCBSHORRWZKAKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HELXLJCILKEWJH-NCGAPWICSA-N rebaudioside A Chemical compound O([C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]1O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)O[C@]12C(=C)C[C@@]3(C1)CC[C@@H]1[C@@](C)(CCC[C@]1([C@@H]3CC2)C)C(=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O HELXLJCILKEWJH-NCGAPWICSA-N 0.000 description 1
- 229960003320 roxatidine Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 1
- 230000021317 sensory perception Effects 0.000 description 1
- 239000012176 shellac wax Substances 0.000 description 1
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006104 solid solution Substances 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 235000019385 spermaceti wax Nutrition 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 238000013097 stability assessment Methods 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- MNQYNQBOVCBZIQ-JQOFMKNESA-A sucralfate Chemical compound O[Al](O)OS(=O)(=O)O[C@@H]1[C@@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H](COS(=O)(=O)O[Al](O)O)O[C@H]1O[C@@]1(COS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)O1 MNQYNQBOVCBZIQ-JQOFMKNESA-A 0.000 description 1
- 229960004291 sucralfate Drugs 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000000892 thaumatin Substances 0.000 description 1
- 235000010436 thaumatin Nutrition 0.000 description 1
- 239000012815 thermoplastic material Substances 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 235000015149 toffees Nutrition 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
Description
Область применения изобретения
Настоящее изобретение относится к мягкой жевательной дозированной форме, содержащей первый активный фармацевтический ингредиент, инкапсулированный в липидном материале/матрице, который внедрен в мягкую жевательную дозированную форму, при этом мягкая жевательная дозированная форма содержит по меньшей мере второй активный фармацевтический ингредиент, а также способ лечения субъекта, страдающего заболеванием или расстройством желудочно-кишечного тракта, с применением такой мягкой жевательной дозированной формы.
Предпосылки создания изобретения
Антагонисты Н2-рецептора гистамина, например циметидин, ранитидин, низетидин, роксатин и фамотидин, снижают секрецию кислоты, прямо воздействуя на секретирующие кислоту париетальные клетки, находящиеся в желудочных железах стенки желудка.
Хотя антагонисты Н2-рецептора гистамина являются в высшей степени эффективными при лечении многих желудочных расстройств, в частности пептических и желудочных язв, существуют определенные группы пациентов, которые не отвечают на лечение. Кроме того, промежуток времени между введением и началом действия ограничивает потенциальное преимущество антагонистов Н2-рецептора гистамина при лечении острых, самокупируемых желудочных расстройств.
Антагонисты Н2-рецептора гистамина обладают потенциальными преимуществами для самостоятельного лечения острых, самокупируемых желудочных расстройств, таких как гиперацидность. Однако замедленное начало их действия вряд ли удовлетворит требование потребителя к быстрому облегчению симптомов.
Было исследовано совместное введение антагонистов Н2-рецептора гистамина с другими фармацевтически активными веществами, включая антациды. Обоснованием для совместного введения с антацидом служит то, что антацид приносит быстрое облегчение симптомов избыточной кислотности желудка путем нейтрализации, тогда как антагонист Н2-рецептора гистамина действует независимо путем ингибирования секреции кислоты из париетальной клетки.
Применяемые в настоящее время антациды изготовляют из различных неорганических солей, таких как карбонат кальция, бикарбонат натрия, соли магния и соли алюминия. Гидроксид магния и гидроксид алюминия - самые сильнодействующие соли магния и алюминия, которые часто применяют в комбинации. Кроме того, также используют оксид алюминия, оксид магния, карбонат магния, фосфат алюминия, магалдрат, трисиликат магния, алюминиевую соль сульфата сахарозы (сукралфат).
Однако совместное введение фамотидина зачастую представляет большую сложность, поскольку фамотидин чрезвычайно чувствителен к влажности и может немедленно начать разлагаться в таких условиях.
Изложение сущности изобретения
Настоящее изобретение относится к разработке новой улучшенной мягкой жевательной дозированной формы, содержащей первый активный фармацевтический ингредиент, инкапсулированный в липидном материале/матрице, которая заключена в мягкую жевательную дозированную форму, при этом мягкая жевательная дозированная форма содержит по меньшей мере второй активный фармацевтический ингредиент. Один пример содержит фамотидин, инкапсулированный в липидный материал и внедренный в мягкую жевательную дозированную форму, содержащую по меньшей мере один антацид.
Настоящее изобретение впервые позволяет доставлять комбинацию фамотидин/антацид в мягкой жевательной дозированной форме. Формат обеспечивает стабильность фамотидина и лучшее сенсорное восприятие в плане болеутоления и обволакивания болезненных тканей пищевода, что дает потребителям более быстродействующее средство лечения.
Мягкие жевательные формы по умолчанию отличаются высоким содержанием воды. Высокое содержание воды может способствовать разложению (гидролизу фамотидина), если в матрицу добавляют необработанный фамотидин. В случае настоящего изобретения липидная вставка/материал предотвращает попадание воды в частицы фамотидина, их дальнейшее взаимодействие и гидролиз.
Наконец, данное изобретение относится к способу применения мягкой жевательной таблетки, как определено выше и ниже в заявке, для лечения субъекта, страдающего заболеванием или расстройством желудочно-кишечного тракта, например, изжогой.
Краткое описание графических материалов
На фигуре представлены результаты измерения усилия на образцах с различным количеством СЦТ.
Подробное описание вариантов осуществления изобретения
Определения
В контексте настоящей заявки и изобретения применяются приведенные ниже определения.
Термин мягкий жевательный продукт предназначен для обозначения дозированной формы, которая сохраняет свою целостность и текстуру при жевании, не распадается на отдельные твердые кусочки или частицы при жевании и предназначена для проглатывания. Мягкий жевательный продукт обладает приятным вкусом, пригоден для употребления в пищу, и по текстуре сходен с кондитерской тянучкой или нугой.
Термин мас.% предназначен для обозначения процентного содержания ингредиента(ов) от обще- 1 044415 го массового процентного состава композиции (100%).
В настоящем документе термины дозировка, дозированная форма, стандартная доза или доза означают количество фармацевтического ингредиента, содержащего терапевтически активный(ые) агент(ы), вводимый(ые) за один раз.
Дозировка, дозированная форма, стандартная доза или доза включает введение одной или более единиц фармацевтического ингредиента, вводимых в одно и то же время.
Термин желудочное заболевание или расстройство предназначен для обозначения, прежде всего, увеличения секреции вырабатываемой кислоты, которое приводит к изжоге и беспокоящим симптомам метеоризма у субъекта, и также называется расстройством пищеварения. Расстройство пищеварения, также известное как диспепсия, является состоянием нарушения пищеварения. Симптомы могут включать чувство наполнения в верхней части живота, изжогу, тошноту, отрыжку или боль в верхней части живота. Люди также могут во время еды ощущать наполнение раньше, чем ожидалось. Диспепсия представляет собой распространенную проблему и часто бывает вызвана гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью (ГЭРБ) или гастритом.
Мягкая жевательная дозированная форма.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к мягкой жевательной дозированной форме, содержащей первый активный фармацевтический ингредиент, инкапсулированный в липидном материале/матрице, которая заключена в мягкую жевательную дозированную форму, при этом мягкая жевательная дозированная форма содержит по меньшей мере второй активный фармацевтический ингредиент.
В одном примере инкапсулированный активный фармацевтический ингредиент содержит по меньшей мере один антагонист Н2-рецептора гистамина, такой как циметидин, ранитидин, низатидин, роксатидин и фамотидин, их фармацевтически приемлемые соли, изомеры и соли изомеров.
В другом варианте осуществления антагонист Н2-рецептора представляет собой фамотидин, а второй активный фармацевтический ингредиент представляет собой по меньшей мере один антацид.
Размер частиц инкапсулированного в липид фамотидина составляет от примерно 100 до 5000 мкм или от примерно 200 до 2000 мкм.
Фамотидин внедрен и присутствует в дозированной форме внутри липидной матрицы в виде твердого шарика. Шарик может быть нанесен на поверхность или вставлен (в качестве вставки) в мягкую жевательную дозированную форму. Для получения такого шарика фамотидин суспендируют или диспергируют в липидной основе и осаждают в виде шарика. Его можно осаждать и отверждать в виде шарика, который позже накладывают на мягкий жевательный продукт; или применять в жидком виде и наносить на мягкий жевательный продукт для отвердевания на месте. Такое отвердение может быть облегчено с помощью дополнительной стадии охлаждения при комнатной температуре или температурного охладителя до комнатной температуры (25°C). Фамотидин присутствует в липидных шариках в виде диспергированного твердого вещества или твердого раствора.
Диаметр липидного шарика настоящего изобретения составляет от приблизительно 2 до приблизительно 15 миллиметров или от приблизительно 3 до приблизительно 8 миллиметров. Масса липидного шарика может находиться в диапазоне от приблизительно 20 мг до приблизительно 150 мг или от приблизительно 30 мг до приблизительно 80 мг.
В другом варианте осуществления фамотидин присутствует в виде множества частиц, причем такие частицы покрыты по меньшей мере одним липидным материалом или полимером. В настоящем документе множество частиц образовано по меньшей мере из двух единиц частиц, содержащих фамотидин.
По меньшей мере один антацид выбирают из группы, состоящей из карбоната кальция, бикарбоната натрия, гидроксида магния, оксида алюминия, гидроксида алюминия, оксида магния, карбоната магния, фосфата алюминия, магалдрата и трисиликата магния.
Липидный материал, инкапсулирующий/покрывающий активный фармацевтический ингредиент, выбран из группы, состоящей из цетостеарилового спирта, глицерилдибегената, глицерилпальмитостеарата, моно-/диглицеридов или гидрогенизированного растительного масла или растительного масла. Другие примеры липидных материалов включают в себя, без ограничений, сложные эфиры жирных кислот, такие как сложные эфиры сахарозы и жирных кислот, моно-, ди- и триглицериды, глицерилмоностеарат, глицерилтристеарат, глицерилтрилаурилат, глицерилмиристат, GlycoWax-932, глицериды лауроилмакрогола-32 и глицериды стеароилмакрогола-32; фосфолипиды, такие как фосфолипиды, включают фосфатидилхолин, фосфатидилсерин, фосфатидилинозит и фосфатидную кислоту; воски, такие как карнаубский воск, спермацетовый воск, пчелиный воск, канделильский воск, шеллачный воск, микрокристаллический воск и парафиновый воск; и жиры, такие как гидрогенизированные растительные масла, например, масло какао, гидрогенизированное пальмоядровое масло, гидрогенизированное хлопковое масло, гидрогенизированное подсолнечное масло и гидрогенизированное соевое масло; и свободные жирные кислоты и их соли. Эти липиды также подходят для применения в качестве основного липида в липидных шариках или материале.
В некоторых вариантах осуществления эмульгатор или второй липид можно добавлять к основному липиду для размягчения или модификации текстуры липидных шариков или материала. Второй липид
- 2 044415 может также выступать в качестве пластификатора. Эмульгаторы включают, без ограничений, полиэтиленсорбитанмоноолеат (полисорбат 60 и 80), глицериды, сложные глицериловые эфиры, глицерилмонолинолеат и монолинолеат. Вторые липиды, подходящие для применения в качестве пластификатора, включают в себя, без ограничений, среднецепочечные триглицериды (СЦТ). Эмульгатор или второй липид (пластификатор) может присутствовать в липидных шариках или материале в количестве от приблизительно 5 процентов до приблизительно 50 процентов или от приблизительно 5 процентов до приблизительно 30 процентов по массе липидных шариков или материала.
Если активным фармацевтическим ингредиентом является фамотидин, он может быть представлен в форме гранулята, шариков или прессованных таблеток.
В дополнение к фамотидину и антациду(ам) мягкая жевательная дозированная форма может также содержать симетикон в качестве активного фармацевтического ингредиента. Симетикон может присутствовать в мягкой жевательной основе, содержащей антацид, или в липидных шариках или гранулах, содержащих фамотидин.
Мягкая жевательная таблетка может дополнительно содержать один или более ингредиентов, выбранных из списка, состоящего из жиров, белков, красителей, ароматизаторов, подсластителей, загустителей, эмульгаторов, антиоксидантов, консервантов, смазывающих веществ, веществ, способствующих скольжению, гелеобразующих агентов и разрыхлителей.
Примерами ароматизаторов являются мята перечная, мята колосовая, эвкалипт, солодка, ваниль, карамель, ягодное ассорти, фруктовое ассорти, черная смородина, голубика, вишня и лимон.
При необходимости маскируется вкус одного или более активных фармацевтических ингредиентов. Технологии маскировки вкуса хорошо известны специалистам в данной области.
Примеры эксципиентов включают жиры, белки, наполнители, вещества, способствующие скольжению, смазывающие вещества, подсластители, ароматизаторы, красители, наполнители, связующие/гелеобразующие агенты и их смеси.
Приемлемые смазывающие средства включают длинноцепочечные жирные кислоты и их соли, такие как стеарат магния и стеариновая кислота, тальк, глицеридные воски и их смеси.
Приемлемым веществом, способствующим скольжению, является коллоидный диоксид кремния.
Примеры подсластителей включают синтетические или натуральные сахара; искусственные подсластители, такие как сахарин, сахарин натрия, сукралоза, аспартам, ацесульфам, тауматин, глицирризин, сукралоза, цикламат, дигидрохалькон, алитам, миракулин и монеллин; сахарные спирты, такие как сорбит, маннит, глицерин, лактит, мальтит и ксилит; сахара, экстрагируемые из сахарного тростника и сахарной свеклы (сахарозу), декстрозу (также называемую глюкозой), фруктозу (также называемую левулозой) и лактозу (также называемую молочным сахаром); изомальта, стевии и их смесей.
Примеры красителей включают лаки и красители, утвержденные в виде пищевой добавки.
Примеры подходящих наполнителей включают кукурузный сироп, сахарозу, крахмалы, жиры, белки и желатин. К дополнительным материалам, которые могут использоваться в мягкой жевательной основе, относятся твердые вещества кукурузного сиропа, сахароза, крахмалы, жиры, белки и/или желатин.
В одном варианте осуществления дозированная форма покрыта оболочкой. Дозированная форма может быть покрыта оболочкой на основе сахара или сахарного спирта или пленочной оболочкой. Примеры материалов для покрытий на основе сахара или сахарного спирта включают, без ограничений, сахарозу, декстрозу или ксилит.
Примеры полимеров для использования в пленочной оболочке включают, помимо прочего, гипромеллозу, поливиниловый спирт и сополимеры поливинилового спирта и полиэтиленгликоля, а также их смеси.
Количество фамотидина может составлять от приблизительно 2 до приблизительно 30 мг, а количество антацида(ов) - от приблизительно 200 до приблизительно 3000 мг. Количество фамотидина в липидном шарике может составлять от приблизительно 5 процентов до приблизительно 40 процентов или от приблизительно 10 процентов до приблизительно 30 процентов по массе липидного шарика.
Антагонист Н2-рецептора гистамина, такой как фамотидин, может присутствовать в количестве от около 2 мг до около 30 мг, например, от 4 до 20 мг или от 8 до 12 мг, или 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 или 30 мг.
Антацид может присутствовать в количестве от около 200 мг до около 3000 мг. Если используются два разных антацида, то они могут присутствовать в одинаковых или в разных количествах, в зависимости от конкретных комбинаций. Примеры представляют собой дозированную форму, содержащую карбонат кальция в количестве от около 400 до около 1000 мг, например, 600, 700, 800, 900 или 1000 мг, и гидроксид магния в количестве от около 50 до около 300 мг, например, от около 100 до около 200 мг, например, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 165, 170, 180, 190 или 200 мг. Если используется оксид алюминия или гидроксид алюминия, то он может использоваться в количестве от около 200 до около 600 мг, например 300, 400, 500 или 600 мг.
В другом аспекте изобретение относится к мягкой жевательной таблетке, в которой инкапсулированным активным фармацевтическим ингредиентом является лоперамид, а другим активным фармацевтическим ингредиентом является по меньшей мере один симетикон.
- 3 044415
Также желательно, чтобы липидный шарик, содержащий фамотидин, и окружающая мягкая жевательная основа, содержащая антацид, имели аналогичную текстуру при жевании. Текстуру можно определить посредством анализа усилия в зависимости от времени. В этом аспекте изобретения разница в общей площади усилия в зависимости от времени составляет менее 10000 г/с между липидным шариком и мягкой жевательной основой.
В другом аспекте настоящего изобретения фамотидин со временем не разлагается. В этом аспекте общее количество примесей фамотидина в дозированной форме составляет менее 1,5% в условиях хранения при 40°С и относительной влажности 75% в течение 3 месяцев и менее 1,0% в условиях хранения при 40°С и относительной влажности 75% в течение 3 месяцев.
Следующие примеры предназначены для иллюстрации, без ограничений, настоящего изобретения в любом образе, форме или виде, явно или неявно.
Пример 1. Подготовка шарика фамотидина (вставка) в плавкой съедобной матрице.
Раствор расплава фамотидина и интегрированный мягкий жевательный продукт готовили следующим образом.
1. Были подготовлены партии приблизительно по 30 г в соответствии с формулой базового соотношения, приведенной в табл. 1.
2. Материалы в плавкой съедобной матрице расплавляли в сосуде из нержавеющей стали при температуре приблизительно 70°С. Фамотидин диспергировали в расплавленном материале и непрерывно перемешивали до достижения равномерного распределения.
3. Для транспортировки отмеренного количества расплавленной смеси для образования шариков, которые затем затвердевали при охлаждении, использовали пипетку.
4. Вариации отдельных материалов, входящих в состав основы, представлены в табл. 2.
Таблица 1
Состав основы съедобной матрицы шарика фамотидина
Ингредиент | мг/шарик | % масс./масс. |
Плавкая съедобная матрица* | 56,7 | 85,00 |
Фамотидин (мелкодисперсный порошок) | 10,0 | 15,00 |
ИТОГО | 66,7 | 100,00 |
* Липофильный термопластичный материал, который в некоторых примерах также содержит пластификатор для смягчения материала.
Таблица 2
Исходные ингредиенты для шариков, содержащих фамотидин
ФОРМУЛА 1 | ||
Ингредиент | мг/таб. | % масс./масс. |
SP Crodacol CS501 (цетостеариловый спирт) | 56,67 | 85,00 |
Фамотидин | 10,00 | 15,00 |
66,67 | 100,00 | |
ФОРМУЛА 2 | ||
Ингредиент | мг/таб. | % масс./масс. |
Compritol 888 АТО2 (глицерилдибегенат) | 56,67 | 85,00 |
Фамотидин | 10,00 | 15,00 |
66,67 | 100,00 | |
ФОРМУЛА 3 | ||
Ингредиент | мг/таб. | % |
-4044415
масс./масс. | ||
Geleol3 (моно-/диглицериды, NF) | 56,67 | 85,00 |
Фамотидин | 10,00 | 15,00 |
66,67 | 100,00 | |
ФОРМУЛА 4 | ||
Ингредиент | мг/таб. | % масс./масс. |
Стеротекс (гидрогенизированное хлопковое масло, NF) | 56,67 | 85,00 |
Фамотидин | 10,00 | 15,00 |
66,67 | 100,00 | |
ФОРМУЛА 5 | ||
Ингредиент | мг/таб. | % масс./масс. |
SP Crodacol CS501 (цетостеариловый спирт) | 43,34 | 65,00 |
Gelucire4 50/13 (глицериды стеароилполиоксила32) | 13,33 | 20,00 |
Фамотидин | 10,00 | 15,00 |
66,67 | 100,00 | |
ФОРМУЛА 6 | ||
Ингредиент | мг/таб. | % масс./масс. |
Compritol 888 АТО (глицерилдибегенат) | 43,34 | 65,00 |
Gelucire 50/13 (глицериды стеароилполиоксила-32) | 13,33 | 20,00 |
Фамотидин | 10,00 | 15,00 |
66,67 | 100,00 |
1: производства Croda Corporation;
2: производства Gattefosse Corporation;
3: производства Gattefosse Corporation;
4: производства Gattefosse Corporation.
Пример 2. Оценка стабильности.
Шарики из примера 1 (формула 1-6) подвергали воздействию различных условий в сосудах из янтарного стекла для определения стабильности фамотидина. Количественный анализ фамотидина и примесей фамотидина проводили в сравнении со стандартным раствором фамотидина, приготовленным в концентрации 400 мкг/мл, с использованием ВЭЖХ со следующими параметрами.
Колонка: Advanced Chromatography Technologies (АСЕ) С8, 3 мкм (150x4,6 мм внутр, диам.), АСЕ112-1546;
подвижная фаза: градиентный способ натрий-фосфатного буфера: ACN (от 98:2 об./об. до 30:70 в течение 26 мин);
скорость потока: 1,0 мл/мин;
объем введенной пробы: 15 мл;
УФ-детектор при 278 нм.
Подготовка образцов включала в себя следующие стадии:
для образцов, содержащих глицерилдибегенат (Compritol): добавляли 50 мл хлороформа и перемешивали до растворения, доводили до объема хлороформом и тщательно перемешивали;
для образцов, содержащих цетостеариловый спирт (Crodacol): добавляли 50 мл метилового спирта и перемешивали с помощью механического шейкера до растворения; доводили до объема метиловым спиртом и тщательно перемешивали.
Часть А. Хранение в сосудах из янтарного стекла.
В табл. 3 приведены результаты исследования стабильности.
-5044415
Таблица 3
Результаты исследования стабильности. Шарики, хранящиеся в сосудах из янтарного стекла
Образец | Условия | Анали 3 | FAM-Ala | FAMАЗ1’ | FAM-A6C | FAMUDPd | FAM-UDP2d |
Формула 1 | 2 недели, КТ | 104,3 | Не обнаружен о | 0,125 | Не обнаруже но | 0,145 | Не обнаружено |
Формула 2 | 2 недели, КТ | 101,9 | Не обнаружен о | 0,124 | Не обнаруже но | 0,141 | Не обнаружено |
Формула 3 | 2 недели, КТ | 104,3 | Не обнаружен о | 0,123 | Не обнаруже но | 0,149 | Не обнаружено |
Формула 4 | 2 недели, КТ | 103,8 | Не обнаружен о | 0,119 | 0,144 | 0,136 | Не обнаружено |
Формула 5 | 2 недели, КТ | Не обнаружен о | |||||
Формула 6 | 2 недели, КТ | Не |
- 6 044415
Формула 1 | 2 недели, 40°С/ОВ 75% | 103,2 | обнаружен о Не обнаружен о | 0,122 | Не обнаруже но | 0,140 | Не обнаружено |
Формула 2 | 2 недели, 40°С/ОВ 75% | 100,6 | Не обнаружен о | 0,124 | Не обнаруже но | 0,158 | Не обнаружено |
Формула 3 | 2 недели, 40°С/ОВ 75% | 102,6 | Не обнаружен о | 0,123 | 0,17 | 0,169 | Не обнаружено |
Формула 4 Формула 5 Формула 6 | 2 недели, 40°С/ОВ 75% 2 недели, 40°С/ОВ 75% 2 недели, 40°С/ОВ 75% | 103,4 | Не обнаружен о Не обнаружен о Не обнаружен о | 0,123 | Не обнаруже но | 0,141 | Не обнаружено |
Формула 1 | 3 месяца, КТ | 130,3 | Не обнаружен о | 0,158 | 0,1 | 0,128 | Не обнаружено |
Формула 2 | 3 месяца, КТ | 121,2 | Не обнаружен о | 0,142 | 0,127 | 0,122 | Не обнаружено |
Формула 3 | 3 месяца, КТ | 120,3 | Не обнаружен о | 0,139 | 0,125 | 0,125 | Не обнаружено |
Формула 4 | 3 месяца, КТ | 123,4 | Не обнаружен о | 0,145 | 0,122 | 0,124 | Не обнаружено |
Формула 5 | 3 месяца, КТ | 100,0 | Не обнаружен | 0,115 | 0,096 | Не обнаружено |
- 7 044415
о | |||||||
Формула 6 | 3 месяца, КТ | 94,8 | 0,102 | 0,110 | 0,107 | 0,118 | Не обнаружено |
Формула 1 | 3 месяца, 40°С/ОВ 75% | 123,4 | Не обнаружен о | 0,151 | 0,095 | 0,121 | Не обнаружено |
Формула 2 | 3 месяца, 40°С/ОВ 75% | 126,5 | Не обнаружен о | 0,161 | 0,107 | 0,219 | Не обнаружено |
Формула 3 | 3 месяца, 40°С/ОВ 75% | 112,1 | Не обнаружен о | 0,152 | 0,107 | 0,605 | 0,731 |
Формула 4 | 3 месяца, 40°С/ОВ 75% | 124,9 | Не обнаружен о | 0,156 | 0,131 | 0,125 | Не обнаружено |
Формула 5 | 3 месяца, 40°С/ОВ 75% | 94,8 | Не обнаружен о | 0,112 | Не обнаруже но | 0,091 | Не обнаружено |
Формула 6 | 3 месяца, 40°С/ОВ 75% | 99,0 | Не обнаружен о | 0,118 | Не обнаруже но | 0,277 | Не обнаружено |
a: FAM-A1: примесь фамотидина Al;
b: FAM-A3: примесь фамотидина АЗ;
с: FAM-Аб: примесь фамотидина Аб;
d: FAM UDP: неопределенный продукт разложения фамотидина;
КТ - комнатная температура;
ОВ - относительная влажность.
Часть В. Хранение в открытой чашке Петри.
Для оценки стабильности в открытых чашках Петри выбрали составы в образцах 1 и 2. Образцы помещали в открытую чашку в соответствующей устойчивой среде.
В табл. 4 приведены сводные результаты стабильности фамотидина в шариках во время исследования в открытой чашке Петри при 40°С/ОВ 75% (относительная влажность) в течение 3 месяцев. Минимальное разложение фамотидина наблюдалось через 3 месяца.
-8044415
Таблица 4
Результаты исследований стабильности. Стабильность в открытой чашке Петри
Образец | Условия | Анализ | FAM-A1 | РАМ- АЗ | FAM-A6 | FAM- UDP | FAM- UDP2 |
Формула 1 | Исходно | 100,4 | Не обнаружено | 0,119 | Не обнаружен о | 0,107 | Не обнаружен о |
Формула 2 | Исходно | 126,1 | Не обнаружено | 0,148 | Не обнаружен о | 0,135 | Не обнаружен о |
Формула 1 | 2 недели, 40°С/ОВ 75% | 98,6 | Не обнаружено | 0,117 | Не обнаружен о | 0,094 | Не обнаружен о |
Формула 2 | 2 недели, 40°С/ОВ 75% | 120,0 | Не обнаружено | 0,146 | Не обнаружен о | 0,126 | Не обнаружен о |
Формула 1 | 4 недели, 40°С/ОВ 75% | 100,2 | Не обнаружено | 0,133 | Не обнаружен о | 0,112 | Не обнаружен о |
Формула 2 | 4 недели, 40°С/ОВ 75% | 115,8 | Не обнаружено | 0,151 | Не обнаружен о | 0,133 | Не обнаружен о |
Формула 1 | 3 месяца, 40°С/ОВ 75% | 101,7 | Не обнаружено | 0,157 | Не обнаружен о | Не обнаруже но | 0,12 |
Формула 2 | 3 месяца, 40°С/ОВ 75% | 123,4 | 0,102 | 0,181 | Не обнаружен о | Не обнаруже но | 0,15 |
Пример 3. Образцы с различными уровнями среднецепочечных триглицеридов (СЦГ) и измерением усилия.
Чтобы размягчить шарики так, чтобы текстура была аналогична мягкому жевательному продукту, в Crodacol и Compritol добавляли различные уровни СЦГ, как показано в табл. 5, с соответствующими измерениями усилия.
Измерения усилия анализировали для сравнения шариков из табл. 5 с коммерческим продуктом Rolaids® Soft Chew, чтобы максимально приблизить органолептическую текстуру мягкого жевательного ингредиента и шарика. Твердость измеряли с помощью анализатора профиля текстуры со следующими параметрами испытания:
толщина материала - твердый блок приблизительно 20 мм;
зонд - сменный зонд с иглой;
датчик усилия - 5 кг;
профиль испытания - проникновение на 2 мм при 0,2 мм/с.
Результаты.
Смеси, содержащие 30% масла СЦТ, имели самые низкие значения твердости (не включены в график). Для исследований стабильности было выбрано 15% масло СЦТ, чтобы свести к минимуму вымывание масла из шариков в мягкую жевательную матрицу.
- 9 044415
Таблица 5
Образцы с различными уровнями содержания СЦТ
Все они содержат 15% фамотидина | Состав | Область измерения усилия F-T 1:2 (г/с) |
Crodacol без СЦТ | Формула 7 | 24 217,775 |
Compritol без СЦТ | Формула 8 | 16 318,691 |
Crodacol 15% СЦТ | Формула 9 | 13 159,655 |
Compritol 15% СЦТ | Формула 10 | 8 805,754 |
Crodacol 20% СЦТ | Формула 11 | 9 599,951 |
Compritol 20% СЦТ | Формула 12 | 7 040,707 |
Crodacol 30% СЦТ | Формула 13 | 8713,572 |
Compritol 30% СЦТ | Формула 14 | 4254,296 |
Мягкий жевательный продукт | ||
** Rolaids® Chew коммерческий продукт 2** | 6312А | 858,712 |
На фиг. 1 представлены результаты измерения усилия на образцах с различным количеством СЦТ.
Пример 4. Стабильность шариков фамотидина в мягком жевательном продукте.
Для исследования стабильности основания использовали мягкий жевательный продукт Rolaids® в сочетании с шариками фамотидина. Данные стабильности представлены в табл. 7.
Ингредиенты шариков для применения в комбинации с мягким жевательным продуктом представлены в табл. 6.
Таблица 6
Ингредиенты в комбинации с мягким жевательным продуктом
ФОРМУЛА 15 | ||
Ингредиент | мг/таб. | % масс./масс. |
Compritol 888 АТО (глицерилдибегенат) | 46,7 | 70,00 |
Labrafac Lipophile WL 1349 (масло СЦТ)* | 10,0 | 15,00 |
Фамотидин | 10,0 | 15,00 |
66,7 | 100,00 | |
ФОРМУЛА 16 | ||
Ингредиент | мг/таб. | % масс./масс. |
SP Crodacol CS50 (цетостеариловый спирт) | 46,7 | 70,00 |
Labrafac Lipophile WL 1349 (масло СЦТ)* | 10,0 | 15,00 |
Фамотидин | 10,0 | 15,00 |
66,7 | 100,00 |
* масло СЦТ добавляли для размягчения матрицы шариков.
Подготовка образцов для исследования стабильности: 5 г Rolaids® Softchew нарезали на 6 кусочков. Для каждого условия тестирования взвешивали приблизительно 200 мг шариков с фамотидином. В каждый нарезанный кусок жевательного продукта вставляли один или два шарика и выполняли тестирование дважды для каждого условия.
Хранение образцов: образцы помещали в сосуд из янтарного стекла и выдерживали в устойчивой среде при исходной температуре 40°С/ОВ 75% в течение 2 недель, 4 недель, 2 месяцев и 3 месяцев.
Следующие ингредиенты отображаются на упаковке для коммерческого продукта Rolaids® Softchew.
Активные компоненты.
В каждом жевательном продукте: карбонат кальция Фарм. США (1330 мг), гидроксид магния Фарм. США (235 мг).
Неактивные компоненты:
кукурузный крахмал, кукурузный сироп, твердые вещества кукурузного сиропа, глицерин, гидрогенизированное кокосовое масло, лецитин, натуральный и искусственный ароматизаторы, пищевой краситель Red 40 Lake, сахароза, вода.
Другая информация.
Каждый жевательный продукт содержит: кальций 535 мг, магний 100 мг. Хранение при температуре от 68° до 77°F (от 20° до 25°c) в сухом месте.
- 10 044415
Таблица 7
Результаты стабильности шарика фамотидина в комбинации с мягким жевательным продуктом
Образец | Условия | Анали 3 | FAM- А1а | FAMАЗ1’ | FAM- А6С | FAM- UDP | FAM- UDP2 |
Формула 15+мягкий жевательны й продукт | |||||||
Образец 1 | Исходно | 122,0 | 0,062 | 0,148 | Не обнаружено | 0,161 | Не обнаружено |
Образец 2 | Исходно | 122,1 | 0,063 | 0,148 | Не обнаружено | 0,157 | Не обнаружено |
Образец 3 | 2 недели, 40°С/ОВ 75% | 121,6 | 0,095 | 0,154 | Не обнаружено | Не обнаружено | 0,150 |
Образец 4 | 2 недели, 40°С/ОВ 75% | 125,8 | 0,101 | 0,160 | 0,045 | Не обнаружено | 0,156 |
Образец 5 | 4 недели, 40°С/ОВ 75% | 123,5 | 0,097 | 0,160 | Не обнаружено | Не обнаружено | 0,145 |
Образец 6 | 4 недели, 40°С/ОВ 75% | 121,0 | 0,094 | 0,155 | Не обнаружено | Не обнаружено | 0,149 |
Образец 7 | 2 месяца, 40°С/ОВ 75% | 114,8 | 0,086 | 0,143 | 0,054 | Не обнаружено | 0,128 |
Образец 8 | 2 месяца, 40°С/ОВ 75% | 116,2 | 0,086 | 0,144 | 0,053 | Не обнаружено | 0,131 |
Образец 9 | 2 месяца, 40°С/ОВ 75% | 98,4 | 0,073 | 0,122 | 0,062 | Не обнаружено | 0,111 |
Образец 10 | 2 месяца, 40°С/ОВ 75% | 94,3 | 0,067 | 0,115 | 0,052 | Не обнаружено | 0,107 |
Образец И | 3 месяца, 40°С/ОВ 75% | 123,0 | 0,065 | 0,146 | Не обнаружено | Не обнаружено | 0,118 |
Образец 12 | 3 месяца, 40°С/ОВ 75% | 121,5 | 0,074 | 0,144 | 0,039 | Не обнаружено | 0,119 |
- 11 044415
Образец 13 | 3 месяца, 40°С/ОВ 75% | 98,0 | Не обнаружено | 0,111 | Не обнаружено | Не обнаружено | 0,088 |
Образец 14 | 3 месяца, 40°С/ОВ 75% | 97,1 | 0,044 | 0,108 | 0,043 | Не обнаружено | 0,091 |
Формула 16+мягкий жевательны й продукт | |||||||
Образец 1 | Исходно | 99,1 | 0,048 | 0,121 | Не обнаружено | 0,129 | Не обнаружено |
Образец 2 | Исходно | 99,8 | 0,05 | 0,122 | Не обнаружено | 0,129 | Не обнаружено |
Образец 3 | 2 недели, 40°С/ОВ 75% | 88,4 | 0,044 | 0,110 | Не обнаружено | Не обнаружено | 0,188 |
Образец 4 | 2 недели, 40°С/ОВ 75% | 95,9 | 0,074 | 0,122 | 0,060 | Не обнаружено | 0,393 |
Образец 5 | 4 недели, 40°С/ОВ 75% | 86,3 | 0,064 | 0,112 | Не обнаружено | Не обнаружено | 0,280 |
Образец 6 | 4 недели, 40°С/ОВ 75% | 92,6 | 0,070 | 0,120 | 0,054 | Не обнаружено | 0,317 |
Образец 7 | 2 месяца, 40°С/ОВ 75% | 74,7 | Не обнаружено | 0,091 | Не обнаружено | Не обнаружено | 0,095 |
Образец 8 | 2 месяца, 40°С/ОВ 75% | 72,0 | Не обнаружено | 0,087 | Не обнаружено | Не обнаружено | 0,091 |
Образец 9 | 3 месяца, | 63,0 | Не | 0,072 | Не | Не | 0,057 |
40°С/ОВ 75% | обнаружено | обнаружено | обнаружено | ||||
Образец 10 | 3 месяца, 40°С/ОВ 75% | 63,5 | Не обнаружено | 0,073 | Не обнаружено | Не обнаружено | 0,059 |
Пример 5. Частицы с покрытием и дозированная форма. Часть А. Гранулирование фамотидина.
- 12044415
Таблица 8
Ингредиенты для гранулирования частиц фамотидина (партия 1,5 кг)
% (масс./масс.) | Граммы для партии массой 1,5 кг | |
Моногидрат лактозы, не содержащий на ощупь твердых частичек, NF | 81,00 | 1215 |
Фамотидин по Фарм. США | 13,00 | 195 |
Гипромеллоза Е5 Premium USP | 6,00 | 90 |
Очищенная вода по Фарм. США | XXX | 810 |
1. Моногидрат лактозы и фамотидин пропускали через сито с размером ячеек 40.
2. Две трети общего количества воды нагревали до 70-80°C. При перемешивании с помощью миксера с высоким сдвиговым усилием медленно добавляли в воду гипромеллозу. Добавляли остальную часть воды. Раствор охлаждали и оставляли для деаэрирования.
3. Гранулирование проводили в установке Huttlin Diskjet, распыляя гранулирующую жидкость, полученную на этапе 2, со скоростью 50 куб. см/мин. После завершения гранулирования частицы сушили и выгружали для нанесения покрытия из расплава.
4. После гранулирования материал пропускали через сито с размером ячеек 18 перед нанесением покрытия из расплава.
Часть В. Покрытие из расплава.
Для нанесения покрытия из расплава глицерилпальмитостеарат (доступный в продаже под названием Precirol ATO производства Gattefosse Corporation) нагревают до температуры приблизительно 60°С и распыляют на грануляцию фамотидина из части А в установке Huttlin Diskjet. Частицы покрывали покрытием с увеличением массы на 30%.
Часть С. Мягкий жевательный состав со встроенными частицами с покрытием.
Следующая дозированная форма была приготовлена с использованием частиц с покрытием фамотидина из части А.
Таблица 9
С фамотидином (г на партию) | % | мг/кусок 5 г | |
Декстрозный эквивалент 42 кукурузная патока (85% твердых веществ) | 126 | 31,5 | 1575 |
Карбонат кальция | 64 | 16 | 800 |
Гидроксид магния | 13,2 | 3,3 | 165 |
Фамотидин с покрытием | 12,4 | 3,1 | 155 |
Кондитерский продукт 10-кратный сахар | 116 | 29 | 1450 |
Твердые вещества кукурузного сиропа | 32 | 8 | 400 |
Сукралоза | 2,8 | 0,7 | 35 |
Глицерин | 6 | 1,5 | 75 |
Кокосовое масло | 24 | 6 | 300 |
Лецитин | 2,4 | 0,6 | 30 |
Ароматизатор | 1,2 | 0,3 | 15 |
Итого | 400 | 100 | 5000 |
Примечание. Фамотидин с покрытием имеет активность 6,5% |
1. Способ смешивания: кукурузный сироп 42, нагревали до 90°С и смешивали с глицерином с помощью лабораторного миксера.
2. На этапе 1 в жидкую смесь добавляли кондитерский сахар, карбонат кальция, гидроксид магния, твердые вещества кукурузного сиропа.
3. В отдельном контейнере кокосовое масло нагревали до 40-45°С и смешивали с лецитином.
4. Частицы фамотидина с покрытием, полученные на этапе А, смешивали со смесью кокосового масла и лецитина, а затем добавляли к смеси, полученной на этапе 2. В конце добавляли ароматизатор и краситель. Температура конечной смеси в процессе добавления фамотидина с покрытием составила при
-
Claims (16)
- близительно 40°C.5. Мягкую жевательную смесь перемешивали до однородного состояния.6. Смесь охлаждали и отверждали, и вручную разрезали на куски по 5 г.ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Мягкая жевательная дозированная форма, предназначенная для лечения субъекта, страдающего заболеванием или расстройством желудочно-кишечного тракта, содержащая первый активный фармацевтический ингредиент, представляющий собой фамотидин, инкапсулированный в липидном материале/матрице, при этом липидный материал включает основной липид и второй липид, причем второй липид представляет собой среднецепочечный триглицерид (СЦТ), в которой инкапсулированный в липиде активный фармацевтический ингредиент заключен в мягкую жевательную дозированную форму, и в которой мягкая жевательная дозированная форма содержит по меньшей мере второй активный фармацевтический ингредиент, представляющий собой по меньшей мере один антацид.
- 2. Мягкая жевательная дозированная форма по п.1, в которой размер частиц инкапсулированного в липиде фамотидина составляет от 100 до 5000 микрон, например, от 200 до 2000 микрон.
- 3. Мягкая жевательная дозированная форма по п.1, в которой по меньшей мере один антацид выбран из группы, состоящей из карбоната кальция, бикарбоната натрия, гидроксида магния, гидроксида алюминия, оксида алюминия, оксида магния, карбоната магния, фосфата алюминия, магалдрата и трисиликата магния.
- 4. Мягкая жевательная дозированная форма по пп.1-3, в которой основной липид в липидном материале выбран из группы, состоящей из цетостеарилового спирта, глицерилдибегената, моно-/диглицеридов, гидрогенизированного растительного масла или растительного масла.
- 5. Мягкая жевательная дозированная форма по любому из пп.1-4, в которой фамотидин представляет собой гранулят, шарик или прессованную таблетку, пеллеты или мини-таблетки.
- 6. Мягкая жевательная дозированная форма по любому из пп.1-5, в которой липидный материал пластифицирован для соответствия текстуре мягкой жевательной матрицы.
- 7. Мягкая жевательная дозированная форма по п.6, в которой пластификатором является масло со среднецепочечными триглицеридами (СЦТ) в диапазоне от 5 до 50% по массе липидного материала.
- 8. Мягкая жевательная дозированная форма по пп.1-7, в которой по меньшей мере один антацид выбран из группы, состоящей из карбоната кальция, бикарбоната натрия, гидроксида магния, гидроксида алюминия, оксида алюминия, оксида магния, карбоната магния, фосфата алюминия, магалдрата и трисиликата магния.
- 9. Мягкая жевательная дозированная форма по пп.1-8, дополнительно содержащая третий активный фармацевтический ингредиент, представляющий собой симетикон.
- 10. Мягкая жевательная дозированная форма по любому из предшествующих пунктов, где мягкая жевательная дозированная форма дополнительно содержит один или более ингредиентов, выбранных из перечня, состоящего из красителей, ароматизаторов, подсластителей, загустителей, эмульгаторов, антиоксидантов, консервантов, гелеобразующих агентов и разрыхлителей.
- 11. Мягкая жевательная дозированная форма по п.10, в которой ароматизатор выбран из группы, состоящей из мяты перечной, мяты колосовой, эвкалипта, солодки, ванили, карамели, ягодного ассорти, фруктового ассорти, черной смородины, голубики, вишни и лимона.
- 12. Мягкая жевательная дозированная форма по любому из предшествующих пунктов, в которой вкус активного(ых) фармацевтического(их) ингредиента(ов) замаскирован.
- 13. Мягкая жевательная дозированная форма по любому из предшествующих пунктов, в которой фамотидин присутствует в количестве от 2 до 30 мг.
- 14. Мягкая жевательная дозированная форма по любому из предшествующих пунктов, в которой антацид присутствует в количестве от 200 до 3000 мг.
- 15. Способ лечения субъекта, страдающего заболеванием или расстройством желудочно-кишечного тракта, путем применения мягкой жевательной дозированной формы по любому из пп.1-14.
- 16. Способ лечения субъекта, страдающего изжогой, путем применения мягкой жевательной дозированной формы по любому из пп.1-14.-
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US62/747,267 | 2018-10-18 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA044415B1 true EA044415B1 (ru) | 2023-08-25 |
Family
ID=
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU2016246580B2 (en) | Multicomponent gummy compositions with hard core | |
CA1272134A (en) | Drug delivery system | |
US6733781B2 (en) | Fast dissolving tablet | |
US4894234A (en) | Novel drug delivery system for antiarrhythmics | |
BR112021001345A2 (pt) | formulações multiparticuladas de canabinoides | |
US20030086960A1 (en) | Chewable product including active ingredient | |
JPH10503519A (ja) | 改良された生体粘着性の薬剤デリバリーシステム | |
US20110288135A1 (en) | Fast Dissolving Tablet | |
CA3050093A1 (en) | Methods of manufacture of nut flours and formulations for oral immunotherapy | |
PL197989B1 (pl) | Sposób wytwarzania szybko rozpraszających się tabletek do podawania doustnego, szybko rozpraszający się preparat farmaceutyczny w postaci tabletek i szybko rozpraszająca się, farmaceutycznie dopuszczalna, tabletka do podawania doustnego | |
JPH0615468B2 (ja) | 放出調整複合単位組成物の製法 | |
US20210401739A1 (en) | Soft chewable dosage form | |
US20130071476A1 (en) | Rapid Melt Controlled Release Taste-Masked Compositions | |
US9107835B2 (en) | Chewable enteric coated aspirin tablets | |
MXPA06000529A (es) | Formulaciones farmaceuticas utiles para inhibir la secrecion de acido y metodos para elaborarlas y utilizarlas. | |
US20220331294A1 (en) | Gel-chewable dosage form | |
EA044415B1 (ru) | Новая дозированная форма | |
US8057820B2 (en) | Enteric coated aspirin granules comingled with binder | |
JP2005008640A (ja) | 不快な味を有する成分の不快な味を抑制した組成物 | |
AU2022244333A1 (en) | A pharmaceutical composition comprising famotidine | |
Kirubhashini | Formulation Development and Evaluation of Oro-Dispersible Tablets of Levosalbutamol | |
MXPA00006094A (en) | Process for manufacturing bite-dispersion tablets |