EA044415B1 - NEW DOSAGE FORM - Google Patents
NEW DOSAGE FORM Download PDFInfo
- Publication number
- EA044415B1 EA044415B1 EA202191063 EA044415B1 EA 044415 B1 EA044415 B1 EA 044415B1 EA 202191063 EA202191063 EA 202191063 EA 044415 B1 EA044415 B1 EA 044415B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- dosage form
- soft chewable
- detected
- chewable dosage
- famotidine
- Prior art date
Links
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 title claims description 45
- 229960001596 famotidine Drugs 0.000 claims description 70
- XUFQPHANEAPEMJ-UHFFFAOYSA-N famotidine Chemical compound NC(N)=NC1=NC(CSCCC(N)=NS(N)(=O)=O)=CS1 XUFQPHANEAPEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 70
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims description 38
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical class [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 31
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 25
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 20
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 claims description 19
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 claims description 18
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 claims description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 17
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 16
- 230000001458 anti-acid effect Effects 0.000 claims description 15
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 13
- 239000008188 pellet Substances 0.000 claims description 9
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 claims description 8
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 claims description 8
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 claims description 7
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 claims description 7
- 229940082500 cetostearyl alcohol Drugs 0.000 claims description 6
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 claims description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 6
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 5
- 239000003086 colorant Substances 0.000 claims description 5
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 claims description 5
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 claims description 5
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 claims description 5
- ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K aluminium phosphate Chemical compound O1[Al]2OP1(=O)O2 ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 4
- JIFPTBLGXRKRAO-UHFFFAOYSA-K aluminum;magnesium;hydroxide;sulfate Chemical compound [OH-].[Mg+2].[Al+3].[O-]S([O-])(=O)=O JIFPTBLGXRKRAO-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 4
- GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N dimagnesium;dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AMTWCFIAVKBGOD-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;methoxy-dimethyl-trimethylsilyloxysilane Chemical compound O=[Si]=O.CO[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C AMTWCFIAVKBGOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 claims description 4
- 208000024798 heartburn Diseases 0.000 claims description 4
- 229960004018 magaldrate Drugs 0.000 claims description 4
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 claims description 4
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 claims description 4
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 claims description 4
- 229940099273 magnesium trisilicate Drugs 0.000 claims description 4
- 229910000386 magnesium trisilicate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 235000019793 magnesium trisilicate Nutrition 0.000 claims description 4
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940083037 simethicone Drugs 0.000 claims description 4
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 claims description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 claims description 3
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 3
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 claims description 3
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MIDXCONKKJTLDX-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethylcyclopentane-1,2-dione Chemical compound CC1CC(C)C(=O)C1=O MIDXCONKKJTLDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 claims description 2
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 claims description 2
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 claims description 2
- 244000004281 Eucalyptus maculata Species 0.000 claims description 2
- 240000004670 Glycyrrhiza echinata Species 0.000 claims description 2
- 235000001453 Glycyrrhiza echinata Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000006200 Glycyrrhiza glabra Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000017382 Glycyrrhiza lepidota Nutrition 0.000 claims description 2
- 244000024873 Mentha crispa Species 0.000 claims description 2
- 235000014749 Mentha crispa Nutrition 0.000 claims description 2
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 claims description 2
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 claims description 2
- 240000001890 Ribes hudsonianum Species 0.000 claims description 2
- 235000016954 Ribes hudsonianum Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000001466 Ribes nigrum Nutrition 0.000 claims description 2
- 240000000851 Vaccinium corymbosum Species 0.000 claims description 2
- 235000003095 Vaccinium corymbosum Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000017537 Vaccinium myrtillus Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000009499 Vanilla fragrans Nutrition 0.000 claims description 2
- 244000263375 Vanilla tahitensis Species 0.000 claims description 2
- 235000012036 Vanilla tahitensis Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 2
- 235000021028 berry Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000021014 blueberries Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000013736 caramel Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 claims description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 2
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940010454 licorice Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 claims description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 claims description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 claims 2
- BYNVYIUJKRRNNC-UHFFFAOYSA-N docosanoic acid;propane-1,2,3-triol Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O BYNVYIUJKRRNNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 claims 1
- 239000008185 minitablet Substances 0.000 claims 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 32
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 21
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003485 histamine H2 receptor antagonist Substances 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- DMBUODUULYCPAK-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(docosanoyloxy)propan-2-yl docosanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC DMBUODUULYCPAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940122957 Histamine H2 receptor antagonist Drugs 0.000 description 8
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 8
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 8
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 8
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 8
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 8
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 8
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 7
- -1 sodium bicarbonate, magnesium salts Chemical class 0.000 description 7
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 6
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 6
- 208000012895 Gastric disease Diseases 0.000 description 5
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 5
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 5
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 5
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 5
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 5
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 4
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 4
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 4
- 208000010643 digestive system disease Diseases 0.000 description 4
- 208000018685 gastrointestinal system disease Diseases 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 4
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 4
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 4
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 4
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 239000004376 Sucralose Substances 0.000 description 3
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 3
- 229940068682 chewable tablet Drugs 0.000 description 3
- 230000001055 chewing effect Effects 0.000 description 3
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 3
- FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N glyceryl palmitostearate Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 235000019408 sucralose Nutrition 0.000 description 3
- BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N sucralose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](Cl)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@]1(CCl)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CCl)O1 BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N 0.000 description 3
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 2
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000009858 acid secretion Effects 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 229940095710 chewable product Drugs 0.000 description 2
- 229960001380 cimetidine Drugs 0.000 description 2
- CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#CNC(=N/C)\NCCSCC1=NC=N[C]1C CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 2
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 2
- 229960002737 fructose Drugs 0.000 description 2
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 229940046813 glyceryl palmitostearate Drugs 0.000 description 2
- 239000010514 hydrogenated cottonseed oil Substances 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940057917 medium chain triglycerides Drugs 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 210000001711 oxyntic cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 229960000620 ranitidine Drugs 0.000 description 2
- VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N ranitidine Chemical compound [O-][N+](=O)/C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N tristearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 2
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 2
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 2
- NUFKRGBSZPCGQB-FLBSXDLDSA-N (3s)-3-amino-4-oxo-4-[[(2r)-1-oxo-1-[(2,2,4,4-tetramethylthietan-3-yl)amino]propan-2-yl]amino]butanoic acid;pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C)C(=O)NC1C(C)(C)SC1(C)C.OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C)C(=O)NC1C(C)(C)SC1(C)C NUFKRGBSZPCGQB-FLBSXDLDSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycerol-3-phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 0.000 description 1
- TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 0.000 description 1
- SERLAGPUMNYUCK-DCUALPFSSA-N 1-O-alpha-D-glucopyranosyl-D-mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SERLAGPUMNYUCK-DCUALPFSSA-N 0.000 description 1
- WECGLUPZRHILCT-GSNKCQISSA-N 1-linoleoyl-sn-glycerol Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)CO WECGLUPZRHILCT-GSNKCQISSA-N 0.000 description 1
- 239000004377 Alitame Substances 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 241000219310 Beta vulgaris subsp. vulgaris Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 229920002245 Dextrose equivalent Polymers 0.000 description 1
- 206010015137 Eructation Diseases 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylserin Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(=O)OCC(O)CO ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004378 Glycyrrhizin Substances 0.000 description 1
- 206010020601 Hyperchlorhydria Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 101710084933 Miraculin Proteins 0.000 description 1
- 108050004114 Monellin Proteins 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- SMTZFNFIKUPEJC-UHFFFAOYSA-N Roxane Chemical compound CC(=O)OCC(=O)NCCCOC1=CC=CC(CN2CCCCC2)=C1 SMTZFNFIKUPEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M Saccharin sodium Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 240000000111 Saccharum officinarum Species 0.000 description 1
- 235000007201 Saccharum officinarum Nutrition 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical group O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004163 Spermaceti wax Substances 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 244000228451 Stevia rebaudiana Species 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 235000021536 Sugar beet Nutrition 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- YGCFIWIQZPHFLU-UHFFFAOYSA-N acesulfame Chemical compound CC1=CC(=O)NS(=O)(=O)O1 YGCFIWIQZPHFLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005164 acesulfame Drugs 0.000 description 1
- 231100000136 action limit Toxicity 0.000 description 1
- 235000019409 alitame Nutrition 0.000 description 1
- 108010009985 alitame Proteins 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000007961 artificial flavoring substance Substances 0.000 description 1
- 239000008122 artificial sweetener Substances 0.000 description 1
- 235000021311 artificial sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 229940092738 beeswax Drugs 0.000 description 1
- 208000027687 belching Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004204 candelilla wax Substances 0.000 description 1
- 235000013868 candelilla wax Nutrition 0.000 description 1
- 229940073532 candelilla wax Drugs 0.000 description 1
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 1
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 description 1
- CEZCCHQBSQPRMU-UHFFFAOYSA-L chembl174821 Chemical compound [Na+].[Na+].COC1=CC(S([O-])(=O)=O)=C(C)C=C1N=NC1=C(O)C=CC2=CC(S([O-])(=O)=O)=CC=C12 CEZCCHQBSQPRMU-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000015111 chews Nutrition 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940109275 cyclamate Drugs 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- QGGZBXOADPVUPN-UHFFFAOYSA-N dihydrochalcone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)CCC1=CC=CC=C1 QGGZBXOADPVUPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXLWOFBAEVGBOA-UHFFFAOYSA-N dihydrochalcone Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1C1=C(O)C=CC(C(=O)CC(O)C=2C=CC(O)=CC=2)=C1O PXLWOFBAEVGBOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 206010016766 flatulence Diseases 0.000 description 1
- 235000013373 food additive Nutrition 0.000 description 1
- 239000002778 food additive Substances 0.000 description 1
- 239000000576 food coloring agent Substances 0.000 description 1
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 125000005908 glyceryl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003976 glyceryl group Chemical group [H]C([*])([H])C(O[H])([H])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 229940074050 glyceryl myristate Drugs 0.000 description 1
- LPLVUJXQOOQHMX-UHFFFAOYSA-N glycyrrhetinic acid glycoside Natural products C1CC(C2C(C3(CCC4(C)CCC(C)(CC4C3=CC2=O)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)C2C(C)(C)C1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1O LPLVUJXQOOQHMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004949 glycyrrhizic acid Drugs 0.000 description 1
- UYRUBYNTXSDKQT-UHFFFAOYSA-N glycyrrhizic acid Natural products CC1(C)C(CCC2(C)C1CCC3(C)C2C(=O)C=C4C5CC(C)(CCC5(C)CCC34C)C(=O)O)OC6OC(C(O)C(O)C6OC7OC(O)C(O)C(O)C7C(=O)O)C(=O)O UYRUBYNTXSDKQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019410 glycyrrhizin Nutrition 0.000 description 1
- LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N glycyrrhizinic acid Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]1O[C@@H]1C([C@H]2[C@]([C@@H]3[C@@]([C@@]4(CC[C@@]5(C)CC[C@@](C)(C[C@H]5C4=CC3=O)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)CC1)(C)C)C(O)=O)[C@@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N 0.000 description 1
- IUJAMGNYPWYUPM-UHFFFAOYSA-N hentriacontane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC IUJAMGNYPWYUPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000007757 hot melt coating Methods 0.000 description 1
- 235000019866 hydrogenated palm kernel oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008173 hydrogenated soybean oil Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000000905 isomalt Substances 0.000 description 1
- 235000010439 isomalt Nutrition 0.000 description 1
- HPIGCVXMBGOWTF-UHFFFAOYSA-N isomaltol Natural products CC(=O)C=1OC=CC=1O HPIGCVXMBGOWTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000832 lactitol Substances 0.000 description 1
- 235000010448 lactitol Nutrition 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N lactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N 0.000 description 1
- 229960003451 lactitol Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 125000000400 lauroyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 1
- 150000004668 long chain fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- RDOIQAHITMMDAJ-UHFFFAOYSA-N loperamide Chemical group C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C(=O)N(C)C)CCN(CC1)CCC1(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RDOIQAHITMMDAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001571 loperamide Drugs 0.000 description 1
- 235000012254 magnesium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 1
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 1
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 239000004200 microcrystalline wax Substances 0.000 description 1
- 235000019808 microcrystalline wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012768 molten material Substances 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004872 nizatidine Drugs 0.000 description 1
- SGXXNSQHWDMGGP-IZZDOVSWSA-N nizatidine Chemical compound [O-][N+](=O)\C=C(/NC)NCCSCC1=CSC(CN(C)C)=N1 SGXXNSQHWDMGGP-IZZDOVSWSA-N 0.000 description 1
- 235000015145 nougat Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- 150000003905 phosphatidylinositols Chemical class 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- DCBSHORRWZKAKO-UHFFFAOYSA-N rac-1-monomyristoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO DCBSHORRWZKAKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HELXLJCILKEWJH-NCGAPWICSA-N rebaudioside A Chemical compound O([C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]1O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)O[C@]12C(=C)C[C@@]3(C1)CC[C@@H]1[C@@](C)(CCC[C@]1([C@@H]3CC2)C)C(=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O HELXLJCILKEWJH-NCGAPWICSA-N 0.000 description 1
- 229960003320 roxatidine Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 1
- 230000021317 sensory perception Effects 0.000 description 1
- 239000012176 shellac wax Substances 0.000 description 1
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006104 solid solution Substances 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 235000019385 spermaceti wax Nutrition 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 238000013097 stability assessment Methods 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- MNQYNQBOVCBZIQ-JQOFMKNESA-A sucralfate Chemical compound O[Al](O)OS(=O)(=O)O[C@@H]1[C@@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H](COS(=O)(=O)O[Al](O)O)O[C@H]1O[C@@]1(COS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)O1 MNQYNQBOVCBZIQ-JQOFMKNESA-A 0.000 description 1
- 229960004291 sucralfate Drugs 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000000892 thaumatin Substances 0.000 description 1
- 235000010436 thaumatin Nutrition 0.000 description 1
- 239000012815 thermoplastic material Substances 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 235000015149 toffees Nutrition 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
Description
Область применения изобретенияScope of the invention
Настоящее изобретение относится к мягкой жевательной дозированной форме, содержащей первый активный фармацевтический ингредиент, инкапсулированный в липидном материале/матрице, который внедрен в мягкую жевательную дозированную форму, при этом мягкая жевательная дозированная форма содержит по меньшей мере второй активный фармацевтический ингредиент, а также способ лечения субъекта, страдающего заболеванием или расстройством желудочно-кишечного тракта, с применением такой мягкой жевательной дозированной формы.The present invention relates to a soft chewable dosage form containing a first active pharmaceutical ingredient encapsulated in a lipid material/matrix that is embedded in a soft chewable dosage form, wherein the soft chewable dosage form contains at least a second active pharmaceutical ingredient, as well as a method of treating a subject suffering from a gastrointestinal disease or disorder using such a soft chewable dosage form.
Предпосылки создания изобретенияPrerequisites for creating the invention
Антагонисты Н2-рецептора гистамина, например циметидин, ранитидин, низетидин, роксатин и фамотидин, снижают секрецию кислоты, прямо воздействуя на секретирующие кислоту париетальные клетки, находящиеся в желудочных железах стенки желудка.Histamine H2 receptor antagonists, such as cimetidine, ranitidine, nisetidine, roxatine, and famotidine, reduce acid secretion by directly acting on the acid-secreting parietal cells found in the gastric glands of the stomach wall.
Хотя антагонисты Н2-рецептора гистамина являются в высшей степени эффективными при лечении многих желудочных расстройств, в частности пептических и желудочных язв, существуют определенные группы пациентов, которые не отвечают на лечение. Кроме того, промежуток времени между введением и началом действия ограничивает потенциальное преимущество антагонистов Н2-рецептора гистамина при лечении острых, самокупируемых желудочных расстройств.Although histamine H2 receptor antagonists are highly effective in treating many gastric disorders, particularly peptic ulcers and gastric ulcers, there are certain groups of patients who do not respond to treatment. In addition, the time lag between administration and onset of action limits the potential benefit of histamine H2 receptor antagonists in the treatment of acute, self-limited gastric disorders.
Антагонисты Н2-рецептора гистамина обладают потенциальными преимуществами для самостоятельного лечения острых, самокупируемых желудочных расстройств, таких как гиперацидность. Однако замедленное начало их действия вряд ли удовлетворит требование потребителя к быстрому облегчению симптомов.Histamine H2 receptor antagonists have potential benefits for the self-treatment of acute, self-limited gastric disorders such as hyperacidity. However, their delayed onset of action is unlikely to satisfy consumer demands for rapid symptom relief.
Было исследовано совместное введение антагонистов Н2-рецептора гистамина с другими фармацевтически активными веществами, включая антациды. Обоснованием для совместного введения с антацидом служит то, что антацид приносит быстрое облегчение симптомов избыточной кислотности желудка путем нейтрализации, тогда как антагонист Н2-рецептора гистамина действует независимо путем ингибирования секреции кислоты из париетальной клетки.Co-administration of histamine H2 receptor antagonists with other pharmaceutically active substances, including antacids, has been studied. The rationale for coadministration with an antacid is that an antacid provides rapid relief of symptoms of excess gastric acidity by neutralization, whereas a histamine H2 receptor antagonist acts independently by inhibiting acid secretion from the parietal cell.
Применяемые в настоящее время антациды изготовляют из различных неорганических солей, таких как карбонат кальция, бикарбонат натрия, соли магния и соли алюминия. Гидроксид магния и гидроксид алюминия - самые сильнодействующие соли магния и алюминия, которые часто применяют в комбинации. Кроме того, также используют оксид алюминия, оксид магния, карбонат магния, фосфат алюминия, магалдрат, трисиликат магния, алюминиевую соль сульфата сахарозы (сукралфат).Currently used antacids are made from various inorganic salts such as calcium carbonate, sodium bicarbonate, magnesium salts and aluminum salts. Magnesium hydroxide and aluminum hydroxide are the most potent magnesium and aluminum salts and are often used in combination. In addition, aluminum oxide, magnesium oxide, magnesium carbonate, aluminum phosphate, magaldrate, magnesium trisilicate, aluminum salt of sucrose sulfate (sucralfate) are also used.
Однако совместное введение фамотидина зачастую представляет большую сложность, поскольку фамотидин чрезвычайно чувствителен к влажности и может немедленно начать разлагаться в таких условиях.However, coadministration of famotidine is often more difficult because famotidine is extremely sensitive to humidity and may immediately begin to degrade in such conditions.
Изложение сущности изобретенияSummary of the invention
Настоящее изобретение относится к разработке новой улучшенной мягкой жевательной дозированной формы, содержащей первый активный фармацевтический ингредиент, инкапсулированный в липидном материале/матрице, которая заключена в мягкую жевательную дозированную форму, при этом мягкая жевательная дозированная форма содержит по меньшей мере второй активный фармацевтический ингредиент. Один пример содержит фамотидин, инкапсулированный в липидный материал и внедренный в мягкую жевательную дозированную форму, содержащую по меньшей мере один антацид.The present invention relates to the development of a new and improved soft chewable dosage form containing a first active pharmaceutical ingredient encapsulated in a lipid material/matrix that is enclosed in a soft chewable dosage form, wherein the soft chewable dosage form contains at least a second active pharmaceutical ingredient. One example comprises famotidine encapsulated in a lipid material and incorporated into a soft chewable dosage form containing at least one antacid.
Настоящее изобретение впервые позволяет доставлять комбинацию фамотидин/антацид в мягкой жевательной дозированной форме. Формат обеспечивает стабильность фамотидина и лучшее сенсорное восприятие в плане болеутоления и обволакивания болезненных тканей пищевода, что дает потребителям более быстродействующее средство лечения.The present invention enables the delivery of a famotidine/antacid combination in a soft chewable dosage form for the first time. The format provides famotidine stability and better sensory perception for pain relief and coating of painful esophageal tissue, giving consumers a faster-acting treatment option.
Мягкие жевательные формы по умолчанию отличаются высоким содержанием воды. Высокое содержание воды может способствовать разложению (гидролизу фамотидина), если в матрицу добавляют необработанный фамотидин. В случае настоящего изобретения липидная вставка/материал предотвращает попадание воды в частицы фамотидина, их дальнейшее взаимодействие и гидролиз.Soft chews have a high water content by default. High water content may promote degradation (hydrolysis of famotidine) if unprocessed famotidine is added to the matrix. In the case of the present invention, the lipid insert/material prevents water from entering the famotidine particles, their further interaction and hydrolysis.
Наконец, данное изобретение относится к способу применения мягкой жевательной таблетки, как определено выше и ниже в заявке, для лечения субъекта, страдающего заболеванием или расстройством желудочно-кишечного тракта, например, изжогой.Finally, the present invention relates to a method of using a soft chewable tablet, as defined above and below, for treating a subject suffering from a gastrointestinal disease or disorder, such as heartburn.
Краткое описание графических материаловBrief description of graphic materials
На фигуре представлены результаты измерения усилия на образцах с различным количеством СЦТ.The figure shows the results of force measurements on samples with different amounts of MCT.
Подробное описание вариантов осуществления изобретенияDetailed Description of Embodiments of the Invention
ОпределенияDefinitions
В контексте настоящей заявки и изобретения применяются приведенные ниже определения.For the purposes of this application and the invention, the following definitions apply.
Термин мягкий жевательный продукт предназначен для обозначения дозированной формы, которая сохраняет свою целостность и текстуру при жевании, не распадается на отдельные твердые кусочки или частицы при жевании и предназначена для проглатывания. Мягкий жевательный продукт обладает приятным вкусом, пригоден для употребления в пищу, и по текстуре сходен с кондитерской тянучкой или нугой.The term soft chew is intended to denote a dosage form that maintains its integrity and texture when chewed, does not break into separate hard pieces or particles when chewed, and is intended to be swallowed. The soft chewy product has a pleasant taste, is suitable for consumption, and is similar in texture to confectionery toffee or nougat.
Термин мас.% предназначен для обозначения процентного содержания ингредиента(ов) от обще- 1 044415 го массового процентного состава композиции (100%).The term wt.% is intended to indicate the percentage of the ingredient(s) of the total wt.% of the composition (100%).
В настоящем документе термины дозировка, дозированная форма, стандартная доза или доза означают количество фармацевтического ингредиента, содержащего терапевтически активный(ые) агент(ы), вводимый(ые) за один раз.As used herein, the terms dosage, dosage form, unit dose, or dose refer to the amount of pharmaceutical ingredient containing therapeutically active agent(s) administered at a time.
Дозировка, дозированная форма, стандартная доза или доза включает введение одной или более единиц фармацевтического ингредиента, вводимых в одно и то же время.A dosage, dosage form, unit dose, or dose involves the administration of one or more units of a pharmaceutical ingredient administered at the same time.
Термин желудочное заболевание или расстройство предназначен для обозначения, прежде всего, увеличения секреции вырабатываемой кислоты, которое приводит к изжоге и беспокоящим симптомам метеоризма у субъекта, и также называется расстройством пищеварения. Расстройство пищеварения, также известное как диспепсия, является состоянием нарушения пищеварения. Симптомы могут включать чувство наполнения в верхней части живота, изжогу, тошноту, отрыжку или боль в верхней части живота. Люди также могут во время еды ощущать наполнение раньше, чем ожидалось. Диспепсия представляет собой распространенную проблему и часто бывает вызвана гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью (ГЭРБ) или гастритом.The term gastric disease or disorder is intended to refer primarily to an increase in the secretion of acid produced, which leads to heartburn and bothersome symptoms of flatulence in the subject, and is also called indigestion. Indigestion, also known as dyspepsia, is a condition of poor digestion. Symptoms may include a feeling of fullness in the upper abdomen, heartburn, nausea, belching, or pain in the upper abdomen. People may also feel full earlier than expected while eating. Dyspepsia is a common problem and is often caused by gastroesophageal reflux disease (GERD) or gastritis.
Мягкая жевательная дозированная форма.Soft chewable dosage form.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к мягкой жевательной дозированной форме, содержащей первый активный фармацевтический ингредиент, инкапсулированный в липидном материале/матрице, которая заключена в мягкую жевательную дозированную форму, при этом мягкая жевательная дозированная форма содержит по меньшей мере второй активный фармацевтический ингредиент.In one embodiment, the present invention provides a soft chewable dosage form comprising a first active pharmaceutical ingredient encapsulated in a lipid material/matrix that is enclosed in a soft chewable dosage form, wherein the soft chewable dosage form contains at least a second active pharmaceutical ingredient.
В одном примере инкапсулированный активный фармацевтический ингредиент содержит по меньшей мере один антагонист Н2-рецептора гистамина, такой как циметидин, ранитидин, низатидин, роксатидин и фамотидин, их фармацевтически приемлемые соли, изомеры и соли изомеров.In one example, the encapsulated active pharmaceutical ingredient contains at least one histamine H2 receptor antagonist, such as cimetidine, ranitidine, nizatidine, roxatidine and famotidine, their pharmaceutically acceptable salts, isomers and salts of isomers.
В другом варианте осуществления антагонист Н2-рецептора представляет собой фамотидин, а второй активный фармацевтический ингредиент представляет собой по меньшей мере один антацид.In another embodiment, the H2 receptor antagonist is famotidine and the second active pharmaceutical ingredient is at least one antacid.
Размер частиц инкапсулированного в липид фамотидина составляет от примерно 100 до 5000 мкм или от примерно 200 до 2000 мкм.The particle size of lipid-encapsulated famotidine ranges from about 100 to 5000 microns or from about 200 to 2000 microns.
Фамотидин внедрен и присутствует в дозированной форме внутри липидной матрицы в виде твердого шарика. Шарик может быть нанесен на поверхность или вставлен (в качестве вставки) в мягкую жевательную дозированную форму. Для получения такого шарика фамотидин суспендируют или диспергируют в липидной основе и осаждают в виде шарика. Его можно осаждать и отверждать в виде шарика, который позже накладывают на мягкий жевательный продукт; или применять в жидком виде и наносить на мягкий жевательный продукт для отвердевания на месте. Такое отвердение может быть облегчено с помощью дополнительной стадии охлаждения при комнатной температуре или температурного охладителя до комнатной температуры (25°C). Фамотидин присутствует в липидных шариках в виде диспергированного твердого вещества или твердого раствора.Famotidine is embedded and present in dosage form within the lipid matrix in the form of a solid globule. The pellet may be applied to the surface or inserted (as an insert) into a soft chewable dosage form. To prepare such a bead, famotidine is suspended or dispersed in a lipid base and precipitated into a bead. It can be deposited and hardened into a ball, which is later applied to the soft chewing product; or apply in liquid form and apply to a soft chew to cure in place. This curing can be facilitated by an additional cooling step at room temperature or a temperature cooler to room temperature (25°C). Famotidine is present in lipid spherules as a dispersed solid or solid solution.
Диаметр липидного шарика настоящего изобретения составляет от приблизительно 2 до приблизительно 15 миллиметров или от приблизительно 3 до приблизительно 8 миллиметров. Масса липидного шарика может находиться в диапазоне от приблизительно 20 мг до приблизительно 150 мг или от приблизительно 30 мг до приблизительно 80 мг.The diameter of the lipid bead of the present invention is from about 2 to about 15 millimeters or from about 3 to about 8 millimeters. The weight of the lipid bead may range from about 20 mg to about 150 mg, or from about 30 mg to about 80 mg.
В другом варианте осуществления фамотидин присутствует в виде множества частиц, причем такие частицы покрыты по меньшей мере одним липидным материалом или полимером. В настоящем документе множество частиц образовано по меньшей мере из двух единиц частиц, содержащих фамотидин.In another embodiment, famotidine is present in the form of a plurality of particles, such particles being coated with at least one lipid material or polymer. Herein, the plurality of particles is formed from at least two units of particles containing famotidine.
По меньшей мере один антацид выбирают из группы, состоящей из карбоната кальция, бикарбоната натрия, гидроксида магния, оксида алюминия, гидроксида алюминия, оксида магния, карбоната магния, фосфата алюминия, магалдрата и трисиликата магния.The at least one antacid is selected from the group consisting of calcium carbonate, sodium bicarbonate, magnesium hydroxide, aluminum oxide, aluminum hydroxide, magnesium oxide, magnesium carbonate, aluminum phosphate, magaldrate and magnesium trisilicate.
Липидный материал, инкапсулирующий/покрывающий активный фармацевтический ингредиент, выбран из группы, состоящей из цетостеарилового спирта, глицерилдибегената, глицерилпальмитостеарата, моно-/диглицеридов или гидрогенизированного растительного масла или растительного масла. Другие примеры липидных материалов включают в себя, без ограничений, сложные эфиры жирных кислот, такие как сложные эфиры сахарозы и жирных кислот, моно-, ди- и триглицериды, глицерилмоностеарат, глицерилтристеарат, глицерилтрилаурилат, глицерилмиристат, GlycoWax-932, глицериды лауроилмакрогола-32 и глицериды стеароилмакрогола-32; фосфолипиды, такие как фосфолипиды, включают фосфатидилхолин, фосфатидилсерин, фосфатидилинозит и фосфатидную кислоту; воски, такие как карнаубский воск, спермацетовый воск, пчелиный воск, канделильский воск, шеллачный воск, микрокристаллический воск и парафиновый воск; и жиры, такие как гидрогенизированные растительные масла, например, масло какао, гидрогенизированное пальмоядровое масло, гидрогенизированное хлопковое масло, гидрогенизированное подсолнечное масло и гидрогенизированное соевое масло; и свободные жирные кислоты и их соли. Эти липиды также подходят для применения в качестве основного липида в липидных шариках или материале.The lipid material encapsulating/coating the active pharmaceutical ingredient is selected from the group consisting of cetostearyl alcohol, glyceryl dibehenate, glyceryl palmitostearate, mono-/diglycerides or hydrogenated vegetable oil or vegetable oil. Other examples of lipid materials include, but are not limited to, fatty acid esters such as sucrose fatty acid esters, mono-, di-, and triglycerides, glyceryl monostearate, glyceryl tristearate, glyceryl trilaurylate, glyceryl myristate, GlycoWax-932, lauroyl macrogol-32 glycerides, and glycerides stearoylmacrogol-32; phospholipids such as phospholipids include phosphatidylcholine, phosphatidylserine, phosphatidylinositol and phosphatidic acid; waxes such as carnauba wax, spermaceti wax, beeswax, candelilla wax, shellac wax, microcrystalline wax and paraffin wax; and fats such as hydrogenated vegetable oils, for example cocoa butter, hydrogenated palm kernel oil, hydrogenated cottonseed oil, hydrogenated sunflower oil and hydrogenated soybean oil; and free fatty acids and their salts. These lipids are also suitable for use as a base lipid in a lipid bead or material.
В некоторых вариантах осуществления эмульгатор или второй липид можно добавлять к основному липиду для размягчения или модификации текстуры липидных шариков или материала. Второй липидIn some embodiments, an emulsifier or second lipid can be added to the base lipid to soften or modify the texture of the lipid beads or material. Second lipid
- 2 044415 может также выступать в качестве пластификатора. Эмульгаторы включают, без ограничений, полиэтиленсорбитанмоноолеат (полисорбат 60 и 80), глицериды, сложные глицериловые эфиры, глицерилмонолинолеат и монолинолеат. Вторые липиды, подходящие для применения в качестве пластификатора, включают в себя, без ограничений, среднецепочечные триглицериды (СЦТ). Эмульгатор или второй липид (пластификатор) может присутствовать в липидных шариках или материале в количестве от приблизительно 5 процентов до приблизительно 50 процентов или от приблизительно 5 процентов до приблизительно 30 процентов по массе липидных шариков или материала.- 2 044415 can also act as a plasticizer. Emulsifiers include, but are not limited to, polyethylene sorbitan monooleate (polysorbate 60 and 80), glycerides, glyceryl esters, glyceryl monolinoleate and monolinoleate. Second lipids suitable for use as a plasticizer include, but are not limited to, medium chain triglycerides (MCTs). The emulsifier or second lipid (plasticizer) may be present in the lipid beads or material in an amount of from about 5 percent to about 50 percent, or from about 5 percent to about 30 percent, by weight of the lipid beads or material.
Если активным фармацевтическим ингредиентом является фамотидин, он может быть представлен в форме гранулята, шариков или прессованных таблеток.If the active pharmaceutical ingredient is famotidine, it may be in the form of granules, pellets or compressed tablets.
В дополнение к фамотидину и антациду(ам) мягкая жевательная дозированная форма может также содержать симетикон в качестве активного фармацевтического ингредиента. Симетикон может присутствовать в мягкой жевательной основе, содержащей антацид, или в липидных шариках или гранулах, содержащих фамотидин.In addition to famotidine and antacid(s), the soft chewable dosage form may also contain simethicone as an active pharmaceutical ingredient. Simethicone may be present in a soft chew containing an antacid or in lipid pellets or granules containing famotidine.
Мягкая жевательная таблетка может дополнительно содержать один или более ингредиентов, выбранных из списка, состоящего из жиров, белков, красителей, ароматизаторов, подсластителей, загустителей, эмульгаторов, антиоксидантов, консервантов, смазывающих веществ, веществ, способствующих скольжению, гелеобразующих агентов и разрыхлителей.The soft chewable tablet may further contain one or more ingredients selected from the list consisting of fats, proteins, colors, flavors, sweeteners, thickeners, emulsifiers, antioxidants, preservatives, lubricants, glidants, gelling agents and disintegrants.
Примерами ароматизаторов являются мята перечная, мята колосовая, эвкалипт, солодка, ваниль, карамель, ягодное ассорти, фруктовое ассорти, черная смородина, голубика, вишня и лимон.Examples of flavors include peppermint, spearmint, eucalyptus, licorice, vanilla, caramel, mixed berries, mixed fruit, blackcurrant, blueberry, cherry and lemon.
При необходимости маскируется вкус одного или более активных фармацевтических ингредиентов. Технологии маскировки вкуса хорошо известны специалистам в данной области.If necessary, the taste of one or more active pharmaceutical ingredients is masked. Taste masking technologies are well known to those skilled in the art.
Примеры эксципиентов включают жиры, белки, наполнители, вещества, способствующие скольжению, смазывающие вещества, подсластители, ароматизаторы, красители, наполнители, связующие/гелеобразующие агенты и их смеси.Examples of excipients include fats, proteins, fillers, glidants, lubricants, sweeteners, flavors, colors, fillers, binders/gelling agents, and mixtures thereof.
Приемлемые смазывающие средства включают длинноцепочечные жирные кислоты и их соли, такие как стеарат магния и стеариновая кислота, тальк, глицеридные воски и их смеси.Suitable lubricants include long chain fatty acids and their salts, such as magnesium stearate and stearic acid, talc, glyceride waxes, and mixtures thereof.
Приемлемым веществом, способствующим скольжению, является коллоидный диоксид кремния.A suitable glidant is colloidal silica.
Примеры подсластителей включают синтетические или натуральные сахара; искусственные подсластители, такие как сахарин, сахарин натрия, сукралоза, аспартам, ацесульфам, тауматин, глицирризин, сукралоза, цикламат, дигидрохалькон, алитам, миракулин и монеллин; сахарные спирты, такие как сорбит, маннит, глицерин, лактит, мальтит и ксилит; сахара, экстрагируемые из сахарного тростника и сахарной свеклы (сахарозу), декстрозу (также называемую глюкозой), фруктозу (также называемую левулозой) и лактозу (также называемую молочным сахаром); изомальта, стевии и их смесей.Examples of sweeteners include synthetic or natural sugars; artificial sweeteners such as saccharin, sodium saccharin, sucralose, aspartame, acesulfame, thaumatin, glycyrrhizin, sucralose, cyclamate, dihydrochalcone, alitame, miraculin and monellin; sugar alcohols such as sorbitol, mannitol, glycerin, lactitol, maltitol and xylitol; sugars extracted from sugar cane and sugar beets (sucrose), dextrose (also called glucose), fructose (also called levulose) and lactose (also called milk sugar); isomalt, stevia and mixtures thereof.
Примеры красителей включают лаки и красители, утвержденные в виде пищевой добавки.Examples of colorants include varnishes and colorants approved as food additives.
Примеры подходящих наполнителей включают кукурузный сироп, сахарозу, крахмалы, жиры, белки и желатин. К дополнительным материалам, которые могут использоваться в мягкой жевательной основе, относятся твердые вещества кукурузного сиропа, сахароза, крахмалы, жиры, белки и/или желатин.Examples of suitable excipients include corn syrup, sucrose, starches, fats, proteins and gelatin. Additional materials that may be used in the soft chew base include corn syrup solids, sucrose, starches, fats, proteins and/or gelatin.
В одном варианте осуществления дозированная форма покрыта оболочкой. Дозированная форма может быть покрыта оболочкой на основе сахара или сахарного спирта или пленочной оболочкой. Примеры материалов для покрытий на основе сахара или сахарного спирта включают, без ограничений, сахарозу, декстрозу или ксилит.In one embodiment, the dosage form is coated. The dosage form may be coated with a sugar or sugar alcohol coating or a film coating. Examples of sugar or sugar alcohol based coating materials include, but are not limited to, sucrose, dextrose or xylitol.
Примеры полимеров для использования в пленочной оболочке включают, помимо прочего, гипромеллозу, поливиниловый спирт и сополимеры поливинилового спирта и полиэтиленгликоля, а также их смеси.Examples of polymers for use in the film coating include, but are not limited to, hypromellose, polyvinyl alcohol and polyvinyl alcohol-polyethylene glycol copolymers, and mixtures thereof.
Количество фамотидина может составлять от приблизительно 2 до приблизительно 30 мг, а количество антацида(ов) - от приблизительно 200 до приблизительно 3000 мг. Количество фамотидина в липидном шарике может составлять от приблизительно 5 процентов до приблизительно 40 процентов или от приблизительно 10 процентов до приблизительно 30 процентов по массе липидного шарика.The amount of famotidine can be from about 2 to about 30 mg, and the amount of antacid(s) can be from about 200 to about 3000 mg. The amount of famotidine in the lipid bead may be from about 5 percent to about 40 percent, or from about 10 percent to about 30 percent by weight of the lipid bead.
Антагонист Н2-рецептора гистамина, такой как фамотидин, может присутствовать в количестве от около 2 мг до около 30 мг, например, от 4 до 20 мг или от 8 до 12 мг, или 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 или 30 мг.A histamine H2 receptor antagonist, such as famotidine, may be present in an amount of about 2 mg to about 30 mg, such as 4 to 20 mg, or 8 to 12 mg, or 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 or 30 mg.
Антацид может присутствовать в количестве от около 200 мг до около 3000 мг. Если используются два разных антацида, то они могут присутствовать в одинаковых или в разных количествах, в зависимости от конкретных комбинаций. Примеры представляют собой дозированную форму, содержащую карбонат кальция в количестве от около 400 до около 1000 мг, например, 600, 700, 800, 900 или 1000 мг, и гидроксид магния в количестве от около 50 до около 300 мг, например, от около 100 до около 200 мг, например, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 165, 170, 180, 190 или 200 мг. Если используется оксид алюминия или гидроксид алюминия, то он может использоваться в количестве от около 200 до около 600 мг, например 300, 400, 500 или 600 мг.The antacid may be present in an amount of from about 200 mg to about 3000 mg. If two different antacids are used, they may be present in the same or different amounts, depending on the specific combinations. Examples are a dosage form containing calcium carbonate in an amount from about 400 to about 1000 mg, such as 600, 700, 800, 900 or 1000 mg, and magnesium hydroxide in an amount from about 50 to about 300 mg, such as about 100 up to about 200 mg, for example 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 165, 170, 180, 190 or 200 mg. If aluminum oxide or aluminum hydroxide is used, it may be used in an amount of from about 200 to about 600 mg, such as 300, 400, 500 or 600 mg.
В другом аспекте изобретение относится к мягкой жевательной таблетке, в которой инкапсулированным активным фармацевтическим ингредиентом является лоперамид, а другим активным фармацевтическим ингредиентом является по меньшей мере один симетикон.In another aspect, the invention provides a soft chewable tablet wherein the encapsulated active pharmaceutical ingredient is loperamide and the other active pharmaceutical ingredient is at least one simethicone.
- 3 044415- 3 044415
Также желательно, чтобы липидный шарик, содержащий фамотидин, и окружающая мягкая жевательная основа, содержащая антацид, имели аналогичную текстуру при жевании. Текстуру можно определить посредством анализа усилия в зависимости от времени. В этом аспекте изобретения разница в общей площади усилия в зависимости от времени составляет менее 10000 г/с между липидным шариком и мягкой жевательной основой.It is also desirable that the lipid bead containing famotidine and the surrounding soft chew base containing the antacid have a similar chewing texture. Texture can be determined by analyzing force versus time. In this aspect of the invention, the difference in total force area versus time is less than 10,000 g/s between the lipid bead and the soft chew base.
В другом аспекте настоящего изобретения фамотидин со временем не разлагается. В этом аспекте общее количество примесей фамотидина в дозированной форме составляет менее 1,5% в условиях хранения при 40°С и относительной влажности 75% в течение 3 месяцев и менее 1,0% в условиях хранения при 40°С и относительной влажности 75% в течение 3 месяцев.In another aspect of the present invention, famotidine does not degrade over time. In this aspect, the total amount of famotidine impurities in the dosage form is less than 1.5% when stored at 40°C and 75% relative humidity for 3 months and less than 1.0% when stored at 40°C and 75% relative humidity. within 3 months.
Следующие примеры предназначены для иллюстрации, без ограничений, настоящего изобретения в любом образе, форме или виде, явно или неявно.The following examples are intended to illustrate, without limitation, the present invention in any way, shape or form, explicitly or implicitly.
Пример 1. Подготовка шарика фамотидина (вставка) в плавкой съедобной матрице.Example 1: Preparation of famotidine bead (insert) in a fusible edible matrix.
Раствор расплава фамотидина и интегрированный мягкий жевательный продукт готовили следующим образом.Famotidine melt solution and integrated soft chew product were prepared as follows.
1. Были подготовлены партии приблизительно по 30 г в соответствии с формулой базового соотношения, приведенной в табл. 1.1. Approximately 30 g batches were prepared according to the basic ratio formula given in Table. 1.
2. Материалы в плавкой съедобной матрице расплавляли в сосуде из нержавеющей стали при температуре приблизительно 70°С. Фамотидин диспергировали в расплавленном материале и непрерывно перемешивали до достижения равномерного распределения.2. The materials in the fusible edible matrix were melted in a stainless steel vessel at a temperature of approximately 70°C. Famotidine was dispersed in the molten material and stirred continuously until uniform distribution was achieved.
3. Для транспортировки отмеренного количества расплавленной смеси для образования шариков, которые затем затвердевали при охлаждении, использовали пипетку.3. A pipette was used to transport measured amounts of the molten mixture to form balls, which then solidified when cooled.
4. Вариации отдельных материалов, входящих в состав основы, представлены в табл. 2.4. Variations of individual materials included in the base are presented in table. 2.
Таблица 1Table 1
Состав основы съедобной матрицы шарика фамотидинаComposition of the famotidine pellet edible matrix base
* Липофильный термопластичный материал, который в некоторых примерах также содержит пластификатор для смягчения материала.* Lipophilic thermoplastic material, which in some examples also contains a plasticizer to soften the material.
Таблица 2table 2
Исходные ингредиенты для шариков, содержащих фамотидинStarting ingredients for famotidine pellets
-4044415-4044415
1: производства Croda Corporation;1: manufactured by Croda Corporation;
2: производства Gattefosse Corporation;2: manufactured by Gattefosse Corporation;
3: производства Gattefosse Corporation;3: manufactured by Gattefosse Corporation;
4: производства Gattefosse Corporation.4: manufactured by Gattefosse Corporation.
Пример 2. Оценка стабильности.Example 2. Stability assessment.
Шарики из примера 1 (формула 1-6) подвергали воздействию различных условий в сосудах из янтарного стекла для определения стабильности фамотидина. Количественный анализ фамотидина и примесей фамотидина проводили в сравнении со стандартным раствором фамотидина, приготовленным в концентрации 400 мкг/мл, с использованием ВЭЖХ со следующими параметрами.The beads from Example 1 (Formula 1-6) were exposed to various conditions in amber glass vials to determine the stability of famotidine. Quantitative analysis of famotidine and famotidine impurities was performed in comparison with a standard solution of famotidine prepared at a concentration of 400 μg/ml using HPLC with the following parameters.
Колонка: Advanced Chromatography Technologies (АСЕ) С8, 3 мкм (150x4,6 мм внутр, диам.), АСЕ112-1546;Column: Advanced Chromatography Technologies (ACE) C8, 3 µm (150x4.6 mm i.d.), ACE112-1546;
подвижная фаза: градиентный способ натрий-фосфатного буфера: ACN (от 98:2 об./об. до 30:70 в течение 26 мин);mobile phase: sodium phosphate buffer gradient method: ACN (98:2 v/v to 30:70 for 26 min);
скорость потока: 1,0 мл/мин;flow rate: 1.0 ml/min;
объем введенной пробы: 15 мл;volume of injected sample: 15 ml;
УФ-детектор при 278 нм.UV detector at 278 nm.
Подготовка образцов включала в себя следующие стадии:Sample preparation included the following stages:
для образцов, содержащих глицерилдибегенат (Compritol): добавляли 50 мл хлороформа и перемешивали до растворения, доводили до объема хлороформом и тщательно перемешивали;for samples containing glyceryl dibehenate (Compritol): add 50 ml of chloroform and stir until dissolved, dilute with chloroform and mix thoroughly;
для образцов, содержащих цетостеариловый спирт (Crodacol): добавляли 50 мл метилового спирта и перемешивали с помощью механического шейкера до растворения; доводили до объема метиловым спиртом и тщательно перемешивали.for samples containing cetostearyl alcohol (Crodacol): add 50 ml methyl alcohol and mix using a mechanical shaker until dissolved; brought to volume with methyl alcohol and mixed thoroughly.
Часть А. Хранение в сосудах из янтарного стекла.Part A. Storage in amber glass vessels.
В табл. 3 приведены результаты исследования стабильности.In table 3 shows the results of the stability study.
-5044415-5044415
Таблица 3Table 3
Результаты исследования стабильности. Шарики, хранящиеся в сосудах из янтарного стеклаStability study results. Balls stored in amber glass vessels
- 6 044415- 6 044415
- 7 044415- 7 044415
a: FAM-A1: примесь фамотидина Al;a: FAM-A1: famotidine Al impurity;
b: FAM-A3: примесь фамотидина АЗ;b: FAM-A3: famotidine AZ admixture;
с: FAM-Аб: примесь фамотидина Аб;c: FAM-Ab: famotidine Ab admixture;
d: FAM UDP: неопределенный продукт разложения фамотидина;d: FAM UDP: famotidine unidentified degradation product;
КТ - комнатная температура;RT - room temperature;
ОВ - относительная влажность.RH - relative humidity.
Часть В. Хранение в открытой чашке Петри.Part B. Storage in an open Petri dish.
Для оценки стабильности в открытых чашках Петри выбрали составы в образцах 1 и 2. Образцы помещали в открытую чашку в соответствующей устойчивой среде.To assess stability in open Petri dishes, the compositions in samples 1 and 2 were selected. The samples were placed in an open dish in an appropriate stable environment.
В табл. 4 приведены сводные результаты стабильности фамотидина в шариках во время исследования в открытой чашке Петри при 40°С/ОВ 75% (относительная влажность) в течение 3 месяцев. Минимальное разложение фамотидина наблюдалось через 3 месяца.In table Table 4 summarizes the stability of famotidine beads during an open Petri dish study at 40°C/75% RH (relative humidity) for 3 months. Minimal degradation of famotidine was observed after 3 months.
-8044415-8044415
Таблица 4Table 4
Результаты исследований стабильности. Стабильность в открытой чашке ПетриResults of stability studies. Stability in an open petri dish
Пример 3. Образцы с различными уровнями среднецепочечных триглицеридов (СЦГ) и измерением усилия.Example 3: Samples with different medium chain triglyceride (MCT) levels and force measurements.
Чтобы размягчить шарики так, чтобы текстура была аналогична мягкому жевательному продукту, в Crodacol и Compritol добавляли различные уровни СЦГ, как показано в табл. 5, с соответствующими измерениями усилия.To soften the balls so that the texture is similar to a soft chew product, varying levels of MCH were added to Crodacol and Compritol, as shown in Table 1. 5, with corresponding force measurements.
Измерения усилия анализировали для сравнения шариков из табл. 5 с коммерческим продуктом Rolaids® Soft Chew, чтобы максимально приблизить органолептическую текстуру мягкого жевательного ингредиента и шарика. Твердость измеряли с помощью анализатора профиля текстуры со следующими параметрами испытания:Force measurements were analyzed to compare the balls from the table. 5 with the commercial product Rolaids® Soft Chew to closely approximate the sensory texture of the soft chew ingredient and the ball. Hardness was measured using a texture profile analyzer with the following test parameters:
толщина материала - твердый блок приблизительно 20 мм;material thickness - solid block approximately 20 mm;
зонд - сменный зонд с иглой;probe - replaceable probe with a needle;
датчик усилия - 5 кг;force sensor - 5 kg;
профиль испытания - проникновение на 2 мм при 0,2 мм/с.test profile - 2 mm penetration at 0.2 mm/s.
Результаты.Results.
Смеси, содержащие 30% масла СЦТ, имели самые низкие значения твердости (не включены в график). Для исследований стабильности было выбрано 15% масло СЦТ, чтобы свести к минимуму вымывание масла из шариков в мягкую жевательную матрицу.Blends containing 30% MCT oil had the lowest hardness values (not included in the graph). For stability studies, 15% MCT oil was selected to minimize leaching of oil from the beads into the soft chewing matrix.
- 9 044415- 9 044415
Таблица 5Table 5
Образцы с различными уровнями содержания СЦТSamples with different levels of MCT content
На фиг. 1 представлены результаты измерения усилия на образцах с различным количеством СЦТ.In fig. Figure 1 shows the results of measuring force on samples with different amounts of MCT.
Пример 4. Стабильность шариков фамотидина в мягком жевательном продукте.Example 4: Stability of Famotidine Beads in a Soft Chew.
Для исследования стабильности основания использовали мягкий жевательный продукт Rolaids® в сочетании с шариками фамотидина. Данные стабильности представлены в табл. 7.Rolaids® soft chew product was used in combination with famotidine beads to study base stability. Stability data are presented in table. 7.
Ингредиенты шариков для применения в комбинации с мягким жевательным продуктом представлены в табл. 6.The ingredients of the beads for use in combination with the soft chew product are presented in Table. 6.
Таблица 6Table 6
Ингредиенты в комбинации с мягким жевательным продуктомIngredients in combination with soft chew
* масло СЦТ добавляли для размягчения матрицы шариков.* MCT oil was added to soften the bead matrix.
Подготовка образцов для исследования стабильности: 5 г Rolaids® Softchew нарезали на 6 кусочков. Для каждого условия тестирования взвешивали приблизительно 200 мг шариков с фамотидином. В каждый нарезанный кусок жевательного продукта вставляли один или два шарика и выполняли тестирование дважды для каждого условия.Preparation of samples for stability studies: 5 g Rolaids® Softchew cut into 6 pieces. For each test condition, approximately 200 mg of famotidine beads were weighed. One or two pellets were inserted into each cut piece of gum and tested twice for each condition.
Хранение образцов: образцы помещали в сосуд из янтарного стекла и выдерживали в устойчивой среде при исходной температуре 40°С/ОВ 75% в течение 2 недель, 4 недель, 2 месяцев и 3 месяцев.Sample storage: Samples were placed in an amber glass vessel and kept in a stable environment at an initial temperature of 40°C/75% RH for 2 weeks, 4 weeks, 2 months and 3 months.
Следующие ингредиенты отображаются на упаковке для коммерческого продукта Rolaids® Softchew.The following ingredients appear on the packaging for the commercial product Rolaids® Softchew.
Активные компоненты.Active components.
В каждом жевательном продукте: карбонат кальция Фарм. США (1330 мг), гидроксид магния Фарм. США (235 мг).In each chewable product: calcium carbonate Pharm. USA (1330 mg), magnesium hydroxide Pharm. USA (235 mg).
Неактивные компоненты:Inactive components:
кукурузный крахмал, кукурузный сироп, твердые вещества кукурузного сиропа, глицерин, гидрогенизированное кокосовое масло, лецитин, натуральный и искусственный ароматизаторы, пищевой краситель Red 40 Lake, сахароза, вода.corn starch, corn syrup, corn syrup solids, glycerin, hydrogenated coconut oil, lecithin, natural and artificial flavors, Red 40 Lake food coloring, sucrose, water.
Другая информация.Other information.
Каждый жевательный продукт содержит: кальций 535 мг, магний 100 мг. Хранение при температуре от 68° до 77°F (от 20° до 25°c) в сухом месте.Each chewable product contains: calcium 535 mg, magnesium 100 mg. Store at 68° to 77°F (20° to 25°c) in a dry place.
- 10 044415- 10 044415
Таблица 7Table 7
Результаты стабильности шарика фамотидина в комбинации с мягким жевательным продуктомStability results of famotidine pellet in combination with a soft chew product
- 11 044415- 11 044415
Пример 5. Частицы с покрытием и дозированная форма. Часть А. Гранулирование фамотидина.Example 5: Coated Particles and Dosage Form. Part A. Granulation of famotidine.
- 12044415- 12044415
Таблица 8Table 8
Ингредиенты для гранулирования частиц фамотидина (партия 1,5 кг)Ingredients for granulating famotidine particles (1.5 kg batch)
1. Моногидрат лактозы и фамотидин пропускали через сито с размером ячеек 40.1. Lactose monohydrate and famotidine were passed through a 40 mesh sieve.
2. Две трети общего количества воды нагревали до 70-80°C. При перемешивании с помощью миксера с высоким сдвиговым усилием медленно добавляли в воду гипромеллозу. Добавляли остальную часть воды. Раствор охлаждали и оставляли для деаэрирования.2. Two thirds of the total amount of water was heated to 70-80°C. While mixing using a high shear mixer, hypromellose was slowly added to the water. The rest of the water was added. The solution was cooled and left to deaerate.
3. Гранулирование проводили в установке Huttlin Diskjet, распыляя гранулирующую жидкость, полученную на этапе 2, со скоростью 50 куб. см/мин. После завершения гранулирования частицы сушили и выгружали для нанесения покрытия из расплава.3. Granulation was carried out in a Huttlin Diskjet, spraying the granulating liquid obtained in step 2 at a speed of 50 cc. cm/min. After granulation was completed, the particles were dried and discharged for melt coating.
4. После гранулирования материал пропускали через сито с размером ячеек 18 перед нанесением покрытия из расплава.4. After granulation, the material was passed through a 18 mesh screen before melt coating.
Часть В. Покрытие из расплава.Part B: Hot Melt Coating.
Для нанесения покрытия из расплава глицерилпальмитостеарат (доступный в продаже под названием Precirol ATO производства Gattefosse Corporation) нагревают до температуры приблизительно 60°С и распыляют на грануляцию фамотидина из части А в установке Huttlin Diskjet. Частицы покрывали покрытием с увеличением массы на 30%.For melt coating, glyceryl palmitostearate (commercially available as Precirol ATO from Gattefosse Corporation) is heated to approximately 60° C. and sprayed onto the famotidine granulation from Part A in a Huttlin Diskjet. The particles were coated with a coating increasing the mass by 30%.
Часть С. Мягкий жевательный состав со встроенными частицами с покрытием.Part C: Soft chew with embedded coated particles.
Следующая дозированная форма была приготовлена с использованием частиц с покрытием фамотидина из части А.The following dosage form was prepared using the famotidine coated particles from Part A.
Таблица 9Table 9
1. Способ смешивания: кукурузный сироп 42, нагревали до 90°С и смешивали с глицерином с помощью лабораторного миксера.1. Mixing method: 42 corn syrup, heated to 90°C and mixed with glycerin using a laboratory mixer.
2. На этапе 1 в жидкую смесь добавляли кондитерский сахар, карбонат кальция, гидроксид магния, твердые вещества кукурузного сиропа.2. In Step 1, confectioners' sugar, calcium carbonate, magnesium hydroxide, and corn syrup solids were added to the liquid mixture.
3. В отдельном контейнере кокосовое масло нагревали до 40-45°С и смешивали с лецитином.3. In a separate container, coconut oil was heated to 40-45°C and mixed with lecithin.
4. Частицы фамотидина с покрытием, полученные на этапе А, смешивали со смесью кокосового масла и лецитина, а затем добавляли к смеси, полученной на этапе 2. В конце добавляли ароматизатор и краситель. Температура конечной смеси в процессе добавления фамотидина с покрытием составила при4. The coated famotidine particles obtained in step A were mixed with a mixture of coconut oil and lecithin and then added to the mixture obtained in step 2. Finally, flavor and color were added. The temperature of the final mixture during the addition of coated famotidine was at
--
Claims (16)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US62/747,267 | 2018-10-18 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA044415B1 true EA044415B1 (en) | 2023-08-25 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2016246580B2 (en) | Multicomponent gummy compositions with hard core | |
| CA1272134A (en) | Drug delivery system | |
| US6733781B2 (en) | Fast dissolving tablet | |
| US4894234A (en) | Novel drug delivery system for antiarrhythmics | |
| BR112021001345A2 (en) | multiparticulate cannabinoid formulations | |
| Patel et al. | Floating granules of ranitidine hydrochloride-gelucire 43/01: formulation optimization using factorial design | |
| JPH10503519A (en) | Improved bioadhesive drug delivery system | |
| US20110288135A1 (en) | Fast Dissolving Tablet | |
| CA3050093A1 (en) | Methods of manufacture of nut flours and formulations for oral immunotherapy | |
| PL197989B1 (en) | Method of making tablets undergoing dispersion after being crushed in patient's teeth | |
| JPH0615468B2 (en) | Method for producing modified release composite unit composition | |
| US20130071476A1 (en) | Rapid Melt Controlled Release Taste-Masked Compositions | |
| US20210401739A1 (en) | Soft chewable dosage form | |
| US9107835B2 (en) | Chewable enteric coated aspirin tablets | |
| GB2195892A (en) | Improving palatability of pharmaceutical chewable tablets | |
| MXPA06000529A (en) | Pharmaceutical composition for inhibiting acid secretion. | |
| US20220331294A1 (en) | Gel-chewable dosage form | |
| EA044415B1 (en) | NEW DOSAGE FORM | |
| US8057820B2 (en) | Enteric coated aspirin granules comingled with binder | |
| JP2005008640A (en) | Composition suppressing unpleasant taste of ingredient having unpleasant taste | |
| WO2022200897A1 (en) | A pharmaceutical composition comprising famotidine | |
| Kirubhashini | Formulation Development and Evaluation of Oro-Dispersible Tablets of Levosalbutamol | |
| CN117580567A (en) | Pharmaceutical composition comprising famotidine | |
| MXPA00006094A (en) | Process for manufacturing bite-dispersion tablets |