EA043949B1 - PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR TREATMENT OF INFECTIOUS AND INFLAMMATORY DISEASES - Google Patents

PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR TREATMENT OF INFECTIOUS AND INFLAMMATORY DISEASES Download PDF

Info

Publication number
EA043949B1
EA043949B1 EA201992338 EA043949B1 EA 043949 B1 EA043949 B1 EA 043949B1 EA 201992338 EA201992338 EA 201992338 EA 043949 B1 EA043949 B1 EA 043949B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
pharmaceutical composition
ambroxol
gramicidin
composition according
combination
Prior art date
Application number
EA201992338
Other languages
Russian (ru)
Inventor
Антон Петрович Переверзев
Original Assignee
Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект"
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект" filed Critical Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект"
Publication of EA043949B1 publication Critical patent/EA043949B1/en

Links

Description

Изобретение относится к области медицины и химико-фармацевтической промышленности, а именно к новой фармацевтической композиции для лечения инфекционно-воспалительных заболеваний полости рта и глотки местного применения, включающей грамицидин С и амброксол или их фармацевтически приемлемые соли, и способу ее получения и применения.The invention relates to the field of medicine and the chemical-pharmaceutical industry, namely to a new pharmaceutical composition for the treatment of infectious and inflammatory diseases of the oral cavity and pharynx for local use, including gramicidin C and ambroxol or their pharmaceutically acceptable salts, and a method for its preparation and use.

К наиболее распространенным заболеваниям, имеющим социальное значение, относятся инфекционные заболевания полости рта и глотки (фарингит, глоссит, стоматит и гингивит), а также верхних дыхательных путей (аденоидит, тонзиллит, ларингит). Несмотря на значительный потенциал средств, которым располагает современная медицина для борьбы с указанными заболеваниями, проблема попрежнему остается актуальной. В значительной степени это обусловлено как высоким уровнем заболеваемости, так и самой природой микроорганизмов, которые постоянно видоизменяются и образуют устойчивые штаммы. Устойчивость микроорганизмов к антибактериальным средствам - важная проблема, определяющая правильный выбор того или иного препарата для лечения пациента. В первые годы после открытия пенициллина около 99% патогенных стафилококков были чувствительны к этому антибиотику; в 1960-е гг. к пенициллину остались чувствительны уже не более 20-30% стафилококков. Рост устойчивых форм связан с тем, что в популяциях бактерий постоянно появляются устойчивые к антибиотикам мутанты, обладающие вирулентностью и получающие распространение преимущественно в тех случаях, когда чувствительные формы подавлены антибиотиком. С популяционно-генетической точки зрения этот процесс обратим. Поэтому при временном изъятии антибиотика из арсенала лечебных средств устойчивые формы микроорганизмов в популяциях вновь заменяются чувствительными формами, которые размножаются быстрее.The most common diseases of social significance include infectious diseases of the oral cavity and pharynx (pharyngitis, glossitis, stomatitis and gingivitis), as well as the upper respiratory tract (adenoiditis, tonsillitis, laryngitis). Despite the significant potential of the means that modern medicine has to combat these diseases, the problem still remains relevant. This is largely due to both the high incidence rate and the very nature of microorganisms, which are constantly changing and forming resistant strains. The resistance of microorganisms to antibacterial agents is an important problem that determines the correct choice of a particular drug for treating a patient. In the first years after the discovery of penicillin, about 99% of pathogenic staphylococci were sensitive to this antibiotic; in the 1960s no more than 20-30% of staphylococci remain sensitive to penicillin. The growth of resistant forms is due to the fact that antibiotic-resistant mutants constantly appear in bacterial populations, which are virulent and spread mainly in cases where sensitive forms are suppressed by an antibiotic. From a population genetic point of view, this process is reversible. Therefore, when an antibiotic is temporarily removed from the arsenal of therapeutic agents, resistant forms of microorganisms in populations are again replaced by sensitive forms that multiply faster.

Инфекционно-воспалительные заболевания полости рта и глотки (тонзиллит, фарингит, глоссит, стоматит и гингивит) относятся к наиболее частым причинам обращения пациентов к участковым терапевтам, оториноларингологам, педиатрам, что связано с высоким уровнем заболеваемости среди людей молодого, трудоспособного возраста и детей. Терапевтическая тактика при инфекционно-воспалительных заболеваниях слизистой оболочки полости рта и глотки включает назначение лекарственных препаратов, обладающих противовоспалительным, анальгезирующим, иммунокорригирующим действием, локальных антисептиков, антимикробных, противоотечных и гипосенсибилизирующих препаратов [Морозова С.В. Боль в глотке: причины и возможности медикаментозной терапии. РМЖ, том 13, № 21, 2005, с. 1447-1452].Infectious and inflammatory diseases of the oral cavity and pharynx (tonsillitis, pharyngitis, glossitis, stomatitis and gingivitis) are among the most common reasons for patients to visit local physicians, otolaryngologists, and pediatricians, which is associated with a high incidence rate among young people of working age and children. Therapeutic tactics for infectious and inflammatory diseases of the mucous membrane of the oral cavity and pharynx include the prescription of drugs with anti-inflammatory, analgesic, immunocorrective effects, local antiseptics, antimicrobial, decongestant and hyposensitizing drugs [Morozova S.V. Pain in the throat: causes and possibilities of drug therapy. RMJ, vol. 13, no. 21, 2005, p. 1447-1452].

Например, известен спрей для местного применения дозированный Антиангин, содержащий хлоргексидина глюконат в виде 20% раствора, тетракаина гидрохлорид и вспомогательные вещества: глицерин 85% - 60,00 мг/30,00 г, этанол 96% - 80,00 мг/40,00 г, аспартам - 0,20 мг/0,10 г, ароматизатор мятный - 2,00 мг/1,00 г, пропилпарагидроксибензоат - 0,20 мг/0,10 г, кислота лимонная безводная -0,02 мг/0,01 г, вода очищенная - до 200 мг/до 100 г [http://medi.ru/doc/a2901s.htm]. При этом хлоргексидин эффективен в отношении возбудителей инфекций, передаваемых половым путем, таких как гарднереллез, генитальный герпес; грамположительных и грамотрицательных бактерий - Treponema spp., Neisseria gonorrhoeae, Trichomonas spp., Chlamidia spp., Ureaplasma spp., но не действует на кислотоустойчивые формы бактерий, микробные споры, грибы, обладает горьким вкусом и не активен против большинства вирусов, при длительном использовании может окрашивать зубы и язык, не совместим с некоторыми компонентами зубных паст, в некоторых случаях может вызывать раздражение слизистой, аллергические реакции, жжение, рекомендуется к применению у детей старше 12 лет, может вызывать рвоту при проглатывании.For example, a dosed Antiangin spray for topical use is known, containing chlorhexidine gluconate in the form of a 20% solution, tetracaine hydrochloride and excipients: glycerin 85% - 60.00 mg/30.00 g, ethanol 96% - 80.00 mg/40, 00 g, aspartame - 0.20 mg/0.10 g, mint flavor - 2.00 mg/1.00 g, propyl parahydroxybenzoate - 0.20 mg/0.10 g, anhydrous citric acid -0.02 mg/0 .01 g, purified water - up to 200 mg/up to 100 g [http://medi.ru/doc/a2901s.htm]. At the same time, chlorhexidine is effective against pathogens of sexually transmitted infections, such as gardnerellosis and genital herpes; gram-positive and gram-negative bacteria - Treponema spp., Neisseria gonorrhoeae, Trichomonas spp., Chlamidia spp., Ureaplasma spp., but does not act on acid-fast forms of bacteria, microbial spores, fungi, has a bitter taste and is not active against most viruses, with prolonged use may stain teeth and tongue, is not compatible with some components of toothpastes, in some cases may cause irritation of the mucous membrane, allergic reactions, burning sensation, recommended for use in children over 12 years of age, may cause vomiting if swallowed.

В то же время основными антибактериальными препаратами, используемыми для лечения указанной группы заболеваний, остаются антибиотики. В медицинскую практику внедряются новые поколения антибиотиков. В то же время существует тенденция наряду с поиском новых фармакологических средств максимально использовать потенциал уже известных средств.At the same time, antibiotics remain the main antibacterial drugs used to treat this group of diseases. New generations of antibiotics are being introduced into medical practice. At the same time, there is a tendency, along with the search for new pharmacological agents, to maximize the potential of already known agents.

К таким средствам относится грамицидин С, один из первых отечественных антибиотиков, впервые полученный И.Ф. Гаузе и М.Г. Бражниковой в 1942 г.These drugs include gramicidin C, one of the first domestic antibiotics, first obtained by I.F. Gause and M.G. Brazhnikova in 1942

Грамицидин относится к группе полипептидных антибиотиков широкого спектра действия, оказывает бактериостатическое и бактерицидное действие на стрептококки, стафилококки, пневмококки, возбудителей анаэробной инфекции и другие микроорганизмы. Продуцируется споровой палочкой Bacillus brevis или Aneurinibacillus migulanus [патент РФ № 2627182, опубл. 03.08.2017].Gramicidin belongs to the group of polypeptide antibiotics with a broad spectrum of action, has a bacteriostatic and bactericidal effect on streptococci, staphylococci, pneumococci, pathogens of anaerobic infection and other microorganisms. Produced by the spore bacillus Bacillus brevis or Aneurinibacillus migulanus [RF patent No. 2627182, publ. 08/03/2017].

Препарат обладает выраженным бактерицидным действием в отношении патогенных грамположительных и грамотрицательных бактерий, которые в большинстве случаев либо непосредственно являются причиной заболеваний полости рта и глотки, либо присоединяются вторично при изначально вирусной инфекции, - Streptococcus spp., Staphylococcus spp., Streptococcus pneumoniae, нейссерий и др. Препарат обладает также некоторой фунгистатической и противовирусной активностью. Согласно современным представлениям о рациональной антибиотикотерапии, с целью профилактики возникновения и распространения устойчивых штаммов микроорганизмов во всех случаях, когда с высокой степенью вероятности можно предсказать возбудителя инфекции, предпочтение рекомендуется отдавать именно таким препаратам. Устойчивость к полипептидам развивается достаточно редко. В литературе имеется очень мало сообщений о выделении резистентных к грамицидину штаммов микроорганизмов от больных или из природных источников. Очень трудно получить устойчивые к этому антибиотику штаммы и в лабораThe drug has a pronounced bactericidal effect against pathogenic gram-positive and gram-negative bacteria, which in most cases either directly cause diseases of the oral cavity and pharynx, or are secondary to an initially viral infection - Streptococcus spp., Staphylococcus spp., Streptococcus pneumoniae, Neisseria, etc. The drug also has some fungistatic and antiviral activity. According to modern ideas about rational antibiotic therapy, in order to prevent the emergence and spread of resistant strains of microorganisms, in all cases where the causative agent of infection can be predicted with a high degree of probability, it is recommended to give preference to such drugs. Resistance to polypeptides develops quite rarely. There are very few reports in the literature of the isolation of gramicidin-resistant strains of microorganisms from patients or from natural sources. It is very difficult to obtain strains resistant to this antibiotic in the laboratory.

- 1 043949 торных условиях [Полин А.Н., Егоров Н.С. Структурно-функциональные особенности грамицидина С в связи с его антибиотической активностью//Антибиотики и химиотерапия. - 2003. - № 48(12). - с. 29-32].- 1 043949 tor conditions [Polin A.N., Egorov N.S. Structural and functional features of gramicidin C in connection with its antibiotic activity // Antibiotics and chemotherapy. - 2003. - No. 48(12). - With. 29-32].

Благодаря оригинальности химической структуры и механизма действия грамицидина резистентность к нему не должна сопровождаться повышением уровня устойчивости к антибиотикам для системного применения.Due to the originality of the chemical structure and mechanism of action of gramicidin, resistance to it should not be accompanied by an increase in the level of resistance to antibiotics for systemic use.

Источник [патент РФ № 2532027, опубл. 27.10.2014] раскрывает жидкую композицию для топического нанесения, содержащую фармацевтический активный ингредиент, смесь растворителей, содержащую воду, изопропанол в количестве от 5 до 20 вес.% и пропиленгликоль в количестве от 2 до 25 вес.%, и фосфолипидное вспенивающее средство в количестве от 2 до 25 вес.%. В качестве активных компонентов перечислен обширный список веществ разных фармакологических групп, в том числе грамицидин С, оксибупрокаина гидрохлорид и цетилпиридиния хлорид. Состав в виде пены пригоден в основном для нанесения на кожу и раны, и нет указания на возможность орального введения.Source [RF patent No. 2532027, publ. 10.27.2014] discloses a liquid composition for topical application containing a pharmaceutical active ingredient, a solvent mixture containing water, isopropanol in an amount from 5 to 20 wt.% and propylene glycol in an amount from 2 to 25 wt.%, and a phospholipid foaming agent in an amount from 2 to 25 wt.%. An extensive list of substances from different pharmacological groups is listed as active ingredients, including gramicidin C, oxybuprocaine hydrochloride and cetylpyridinium chloride. The foam formulation is suitable primarily for application to the skin and wounds, and there is no indication of oral administration.

Известно антибактериальное средство в виде таблетки, содержащее грамицидин С и вспомогательные вещества, отличающееся тем, что оно содержит в качестве вспомогательных веществ сахарную пудру и молочный сахар при соотношении 1:1, метилцеллюлозу и стеарат кальция при следующем соотношении компонентов, мас.%:An antibacterial agent is known in the form of a tablet containing gramicidin C and excipients, characterized in that it contains powdered sugar and milk sugar as excipients in a ratio of 1:1, methylcellulose and calcium stearate in the following ratio of components, wt.%:

грамицидин С - 0,2-0,4;gramicidin C - 0.2-0.4;

сахарная пудра - 48,1-48,4;powdered sugar - 48.1-48.4;

сахар молочный - 48,1-48,4;milk sugar - 48.1-48.4;

метил целлюлоза МЦ-100 - 0,2-0,4;methyl cellulose MC-100 - 0.2-0.4;

кальция стеарат - 2,8-3,0 [патент РФ № 2213558, опубл. 10.10.2003]. Недостатком раскрытого технического решения является повышенное содержание сахара, что может оказывать вредное действие на зубную эмаль, а лактоза недопустима для пациентов с её непереносимостью.calcium stearate - 2.8-3.0 [RF patent No. 2213558, publ. 10.10.2003]. The disadvantage of the disclosed technical solution is the increased sugar content, which can have a harmful effect on tooth enamel, and lactose is unacceptable for patients with lactose intolerance.

Известна фармацевтическая композиция для лечения инфекционно-воспалительных заболеваний в виде раствора для местного применения, характеризующаяся тем, что она содержит в качестве активного начала комбинацию грамицидина С дигидрохлорида и цетилпиридиния хлорида, в качестве вспомогательных веществ - этанол 96%, сукралозу, глицерин, лимонной кислоты моногидрат, натрия цитрат, полисорбат, метилпарабен, пропилпарабен, ароматизатор натуральный мятный, воду очищенную [патент РФ № 2633635, опубл. 16.10.2017]. Недостатком предложенного решения является отсутствие веществ с иной активностью кроме подавления роста микроорганизмов, что может снизить эффективность применяемого средства ввиду того, что патогенез воспалительных заболеваний полости рта, глотки и верхних дыхательных путей является достаточно многофакторным и сопряжен коморбидной связью с симптомами нижних дыхательных путей, такими как кашель, как показано ниже.A pharmaceutical composition for the treatment of infectious and inflammatory diseases is known in the form of a solution for topical use, characterized in that it contains as an active principle a combination of gramicidin C dihydrochloride and cetylpyridinium chloride, as excipients - ethanol 96%, sucralose, glycerin, citric acid monohydrate , sodium citrate, polysorbate, methylparaben, propylparaben, natural mint flavor, purified water [RF patent No. 2633635, publ. 10/16/2017]. The disadvantage of the proposed solution is the absence of substances with activity other than inhibiting the growth of microorganisms, which can reduce the effectiveness of the drug used due to the fact that the pathogenesis of inflammatory diseases of the oral cavity, pharynx and upper respiratory tract is quite multifactorial and is associated with a comorbid relationship with symptoms of the lower respiratory tract, such as cough as below.

Известна фармацевтическая композиция для лечения инфекционно-воспалительных заболеваний полости рта и глотки для местного применения, которая содержит в качестве активного начала комбинацию грамицидина С дигидрохлорида, оксибупрокаина гидрохлорида и цетилпиридиния хлорида, в качестве вспомогательных веществ - 96%-ный этанол, сукралозу, глицерин, лимонную кислоту моногидрат, натрия цитрат, полисорбат, метилпарабен, пропилпарабен, ароматизатор натуральный мятный, воду очищенную [патент РФ № 2604576, опубл. 10.12.2016]. Осуществление изобретения позволяет снизить побочные эффекты от применения композиции с грамицидином и повысить однородность дозирования. Недостатком данного технического решения является то, что наличие анальгетика может маскировать симптомы воспаления слизистой оболочки.A pharmaceutical composition for the treatment of infectious and inflammatory diseases of the oral cavity and pharynx for local use is known, which contains as an active principle a combination of gramicidin C dihydrochloride, oxybuprocaine hydrochloride and cetylpyridinium chloride, as excipients - 96% ethanol, sucralose, glycerin, citric acid monohydrate, sodium citrate, polysorbate, methylparaben, propylparaben, natural mint flavor, purified water [RF patent No. 2604576, publ. 12/10/2016]. The implementation of the invention makes it possible to reduce side effects from the use of a composition with gramicidin and increase the uniformity of dosing. The disadvantage of this technical solution is that the presence of an analgesic may mask the symptoms of inflammation of the mucous membrane.

Известна фармацевтическая композиция для лечения инфекционно-воспалительных заболеваний в виде раствора для местного применения, характеризующаяся тем, что она содержит в качестве активного начала комбинацию грамицидина С дигидрохлорида, оксибупрокаина гидрохлорида и цетилпиридиния хлорида, в качестве вспомогательных веществ - этанол 96%, сукралозу, глицерин, лимонную кислоту моногидрат, натрия цитрат, полисорбат, метилпарабен, пропилпарабен, ароматизатор натуральный мятный, воду очищенную [патент РФ № 2627423, опубл. 08.08.2017]. Аналогично описанному выше, недос- 2 043949 татком данного решения также является наличие анальгетика, действие которого может маскировать симптомы воспаления слизистой оболочки.A pharmaceutical composition for the treatment of infectious and inflammatory diseases is known in the form of a solution for topical use, characterized in that it contains as an active principle a combination of gramicidin C dihydrochloride, oxybuprocaine hydrochloride and cetylpyridinium chloride, as excipients - ethanol 96%, sucralose, glycerin, citric acid monohydrate, sodium citrate, polysorbate, methylparaben, propylparaben, natural mint flavor, purified water [RF patent No. 2627423, publ. 08.08.2017]. Similar to what was described above, the disadvantage of this solution is also the presence of an analgesic, the action of which can mask the symptoms of inflammation of the mucous membrane.

В настоящее время выпускается комбинированный препарат в виде таблеток для рассасывания для лечения инфекционно-воспалительных заболеваний глотки и полости рта Граммидин с анестетиком нео, в состав которого входит грамицидин С, оксибупрокаина гидрохлорид и цетилпиридиния хлорид [Инструкция по медицинскому применению препарата Граммидин с анестетиком нео, Интернет-сайт Минздрава РФ, URL: http://grls.rosminzdrav.ru/InstrImg.aspx?idReg=11177].Currently, a combined drug is being produced in the form of lozenges for the treatment of infectious and inflammatory diseases of the pharynx and oral cavity Grammidin with the anesthetic neo, which includes gramicidin C, oxybuprocaine hydrochloride and cetylpyridinium chloride [Instructions for the medical use of the drug Grammidin with the anesthetic neo, Internet - website of the Ministry of Health of the Russian Federation, URL: http://grls.rosminzdrav.ru/InstrImg.aspx?idReg=11177].

При этом инфекционно-воспалительные заболевания полости рта и глотки часто сопровождаются кашлем, что обусловлено респираторно-вирусными инфекциями, локализующимися как в верхних, так и в нижних дыхательных путях. В этих случаях кашель способствует распространению инфекции, перенося возбудителей из нижних дыхательных путей в полость глотки и раздражая слизистую верхних дыхательных путей.At the same time, infectious and inflammatory diseases of the oral cavity and pharynx are often accompanied by a cough, which is caused by respiratory viral infections localized in both the upper and lower respiratory tracts. In these cases, coughing contributes to the spread of infection, transferring pathogens from the lower respiratory tract to the pharyngeal cavity and irritating the mucous membrane of the upper respiratory tract.

Кашель - одна из частых жалоб, с которой больные обращаются к врачу. Поводом для обращения, как правило, является мучительный кашель, нарушающий качество жизни пациентов, или появление вместе с кашлем других беспокоящих пациента симптомов.Cough is one of the common complaints with which patients consult a doctor. The reason for contacting, as a rule, is a painful cough that interferes with the patient’s quality of life, or the appearance of other symptoms that bother the patient along with the cough.

Поэтому создание новых фармацевтических композиций для лечения инфекционновоспалительных заболеваний полости рта и глотки, сопровождающихся кашлем, является актуальной задачей современной фармакологии.Therefore, the creation of new pharmaceutical compositions for the treatment of infectious inflammatory diseases of the oral cavity and pharynx, accompanied by cough, is an urgent task of modern pharmacology.

В терапии заболеваний, сопровождающихся кашлем с трудно отделяемой мокротой, наиболее часто используют стимуляторы моторной функции дыхательных путей, одним из которых является амброксол.In the treatment of diseases accompanied by cough with sputum difficult to separate, stimulants of motor function of the respiratory tract are most often used, one of which is ambroxol.

Амброксол, 4-[(2-амино-3,5-дибромфенил)метиламино]циклогексан-1-ол (и в виде гидрохлорида), белый кристаллический порошок без запаха, слегка горького вкуса, так же как и бромгексин относится к производным алкалоида визицина, однако обладает более выраженным действием, так как является его активным метаболитом.Ambroxol, 4-[(2-amino-3,5-dibromophenyl)methylamino]cyclohexan-1-ol (and in the form of hydrochloride), white crystalline powder, odorless, slightly bitter taste, like bromhexine, belongs to derivatives of the alkaloid vizicine , however, has a more pronounced effect, since it is its active metabolite.

АмброксолAmbroxol

Лекарственное средство на основе амброксола стимулирует мукоцилиарную активность и оказывает отхаркивающее действие. Амброксол широко применяется в лечении кашля при ОРВИ и зарекомендовал себя как эффективное и безопасное лекарственное средство.A drug based on ambroxol stimulates mucociliary activity and has an expectorant effect. Ambroxol is widely used in the treatment of cough due to acute respiratory viral infections and has proven itself to be an effective and safe medicine.

Высокая эффективность и хорошая переносимость амброксола позволяют некоторым зарубежным авторам рекомендовать его в качестве препарата выбора для профилактики хронического бронхита [Michnar M., Milanowski J. Clinical evaluation of efficacy and tolerance of oral treatment with ambroxol in patients with chronic bronchitis//Pneumonol. Alergol. Pol., 1996; 64 (suppl.1): 90-96]. Российские специалисты, изучавшие эффективность амброксола у амбулаторных больных с ХОБЛ, пришли к заключению, что муколитические свойства препарата максимально реализуются при дис- и гиперкринии, т.е. у больных с хроническим бронхитом [Новиков Ю.К., Белевский А.С. Муколитики в комплексном лечении ХОБЛ//Лечащий врач. 2001. - № 2 - С.62-64].The high efficacy and good tolerability of ambroxol allow some foreign authors to recommend it as a drug of choice for the prevention of chronic bronchitis [Michnar M., Milanowski J. Clinical evaluation of efficacy and tolerance of oral treatment with ambroxol in patients with chronic bronchitis//Pneumonol. Alergol. Pol., 1996; 64 (suppl.1): 90-96]. Russian specialists who studied the effectiveness of ambroxol in outpatients with COPD came to the conclusion that the mucolytic properties of the drug are maximally realized in dys- and hypercrinia, i.e. in patients with chronic bronchitis [Novikov Yu.K., Belevsky A.S. Mucolytics in the complex treatment of COPD//Attending physician. 2001. - No. 2 - P.62-64].

Эффективность амброксола при заболеваниях дыхательных путей доказана не только у взрослых, но и у детей [Baldini G., Gucci M., Taro D., Memmini С. A controlled study on the action of a new formulation of ambroxol in asthmatiform bronchitis in children//Minerva Pediatr. 1989; vol. 41, pp. 91-95].The effectiveness of ambroxol in diseases of the respiratory tract has been proven not only in adults, but also in children [Baldini G., Gucci M., Taro D., Memmini S. A controlled study on the action of a new formulation of ambroxol in asthmatiform bronchitis in children/ /Minerva Pediatr. 1989; vol. 41, pp. 91-95].

Добавление амброксола к антибактериальным препаратам у детей с инфекциями нижних дыхательных путей приводило к более быстрому по сравнению с плацебо устранению кашля и других клинических симптомов, а также нормализации рентгенологических изменений [Spatola J., Poderoso J.J., Wiemeyer J.C., et al. Influence of ambroxol on lung tissue penetration of amoxicillin//Arzneimittelforschung, 1987, vol.37, pp. 965-66]. При этом отмечалась отличная переносимость препарата детьми. Безопасность амброксола подтверждается его широким использованием в неонатологии и у беременных (II и III триместры) [Kimya Y., Kucukkomurcu S., Ozan H., Uncu G. Antenatal ambroxol usage in the prevention of infant respiratory distress syndrome. Beneficial and adverse effects//Clin. Exp. Obstet. Gynecol., 1995, vol. 22, pp. 204-11].The addition of ambroxol to antibacterial drugs in children with lower respiratory tract infections led to more rapid elimination of cough and other clinical symptoms compared to placebo, as well as normalization of radiological changes [Spatola J., Poderoso J.J., Wiemeyer J.C., et al. Influence of ambroxol on lung tissue penetration of amoxicillin//Arzneimittelforschung, 1987, vol.37, pp. 965-66]. At the same time, excellent tolerability of the drug by children was noted. The safety of ambroxol is confirmed by its widespread use in neonatology and in pregnant women (II and III trimesters) [Kimya Y., Kucukkomurcu S., Ozan H., Uncu G. Antenatal ambroxol usage in the prevention of infant respiratory distress syndrome. Beneficial and adverse effects//Clin. Exp. Obstet. Gynecol., 1995, vol. 22, pp. 204-11].

Известна твердая, предназначенная для рассасывания или медленно растворяющаяся лекарственная форма фармацевтической композиции, содержащая амброксол либо одну из его фармакологически приемлемых солей и одно или несколько действующих веществ, выбранных из группы, включающей антисептики, витамины, кортикостероиды, противовоспалительные средства, антибиотики, противогрибковые средства и протеолитические ферменты, а также полутвердая лекарственная форма фармацевтической композиции, содержащей амброксол, либо одну из его фармакологически приемлемых солей и одно или несколько действующих веществ, выбранных из группы, включающей антисептики, витамины, кортикостероиды, противовоспалительные средства, антибиотики, противогрибковые средства и протеоли- 3 043949 тические ферменты, в виде геля [патент РФ № 2311176, опубл. 27.11.2007]. Указанное техническое решение можно принять в качестве ближайшего аналога (прототипа). При этом в патенте РФ № 2311176 не раскрыто применение грамицидина совместно с амброксолом в лекарственных формах для местного применения в полости рта и глотки, а также нет указаний на возможность синергизма между ними.A solid, absorbable or slowly dissolving dosage form of a pharmaceutical composition is known, containing ambroxol or one of its pharmacologically acceptable salts and one or more active ingredients selected from the group including antiseptics, vitamins, corticosteroids, anti-inflammatory drugs, antibiotics, antifungals and proteolytic agents. enzymes, as well as a semi-solid dosage form of a pharmaceutical composition containing ambroxol, or one of its pharmacologically acceptable salts and one or more active ingredients selected from the group including antiseptics, vitamins, corticosteroids, anti-inflammatory drugs, antibiotics, antifungals and proteols. tic enzymes, in the form of a gel [RF patent No. 2311176, publ. November 27, 2007]. The specified technical solution can be taken as the closest analogue (prototype). At the same time, RF patent No. 2311176 does not disclose the use of gramicidin together with ambroxol in dosage forms for topical use in the oral cavity and pharynx, and there is no indication of the possibility of synergy between them.

Известна содержащая амброксол пастилка на основе сахароспиртов в качестве материала матрицы, отличающаяся тем, что она содержит фармацевтически приемлемый слоистый силикат (например, тальк) и полиэтиленгликоль и необязательно другие фармацевтические вспомогательные вещества, вкусовые добавки, соответственно ароматизаторы [евразийский патент ЕА 004044, опубл. 25.12.2003].A lozenge containing ambroxol based on sugar alcohols as a matrix material is known, characterized in that it contains a pharmaceutically acceptable layered silicate (for example, talc) and polyethylene glycol and optionally other pharmaceutical excipients, flavoring agents, or flavoring agents [Eurasian patent EA 004044, publ. 12/25/2003].

Известен способ лечения острого фарингита, заключающийся в местном применении гидрохлорида амброксола в дозе 10 мг в составе пригодной для распыления композиции, содержащей гидрохлорид амброксола в количестве от 1 до 30 мг/мл [евразийский патент ЕА 027291, опубл. 31.07.2017].There is a known method for the treatment of acute pharyngitis, which consists in the local application of ambroxol hydrochloride in a dose of 10 mg as part of a composition suitable for spraying containing ambroxol hydrochloride in an amount of 1 to 30 mg/ml [Eurasian patent EA 027291, publ. 07/31/2017].

Однако к настоящему времени не известны комбинации грамицидина С и амброксола или их фармацевтически приемлемых солей для лечения инфекционно-воспалительных заболеваний полости рта и глотки.However, to date there are no known combinations of gramicidin C and ambroxol or their pharmaceutically acceptable salts for the treatment of infectious and inflammatory diseases of the oral cavity and pharynx.

Авторы неожиданно обнаружили, что комбинация обладает увеличенными противовоспалительными и антибактериальными свойствами, наличие которых нельзя было предположить, исходя из уровня техники. Не желая быть связанными какой-либо теорией, авторы предполагают, что эти свойства комбинации могут быть обусловлены наличием антибактериальных [Инструкция по медицинскому применению препарата Мукоангин, таблетки для рассасывания по 20 мг № 10, Интернет-сайт Мини Доктор, URL: https://minr-doctor.com/pilul/mukoangin_tabletkr_dlya_rassasivaniya_ро__mg_-13804.pdf) и противовоспалительных (Product monograph. Revised assessment report Procedure under Article 31 of Directive 2001/83/EC resulting from pharmacovigilance data Ambroxol and bromhexine containing medicinal products, доступно по ссылке http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Referrals_document/ Ambroxol_and_bromhexine_31/Recommendation_rovided_by_Pharmacovigilance_Risk_Assessment_ Committee/WC500184106.pdf) свойств амброксола и противовоспалительных свойств агентов, пермеабилизирующих биомембраны, таких как грамицидины (Famaey, J.P., Whitehouse, M.W. About some possible anti-inflammatory properties of various membrane permeant agents II Agents and Actions, 1975, vol. 5 (2), pp. 133-136).The authors unexpectedly discovered that the combination has increased anti-inflammatory and antibacterial properties, the presence of which could not be predicted based on the prior art. Without wishing to be bound by any theory, the authors suggest that these properties of the combination may be due to the presence of antibacterial [Instructions for medical use of the drug Mucoangin, lozenges 20 mg No. 10, Mini Doctor website, URL: https:// minr-doctor.com/pilul/mukoangin_tabletkr_dlya_rassasivaniya_po__mg_-13804.pdf) and anti-inflammatory (Product monograph. Revised assessment report Procedure under Article 31 of Directive 2001/83/EC resulting from pharmacovigilance data Ambroxol and bromhexine containing medicinal products, available at http: //www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Referrals_document/ Ambroxol_and_bromhexine_31/Recommendation_rovided_by_Pharmacovigilance_Risk_Assessment_ Committee/WC500184106.pdf) properties of ambroxol and anti-inflammatory properties of biomembrane permeabilizing agents such as gramicidins (Famaey, J.P., Whitehouse, M.W. About some possible anti-inflammatory properties of various membrane permeant agents II Agents and Actions, 1975, vol. 5 (2), pp. 133-136).

Таким образом, задачей настоящего изобретения является создание новой комбинации грамицидина С и амброксола для лечения инфекционно-воспалительных заболеваний полости рта и глотки.Thus, the objective of the present invention is to create a new combination of gramicidin C and ambroxol for the treatment of infectious and inflammatory diseases of the oral cavity and pharynx.

Технические результаты:Technical results:

повышение эффективности средств, содержащих грамицидин, за счет синергического эффекта грамицидина с амброксолом и, как следствие, повышение его противовоспалительных и антибактериальных свойств;increasing the effectiveness of products containing gramicidin due to the synergistic effect of gramicidin with ambroxol and, as a result, increasing its anti-inflammatory and antibacterial properties;

повышение безопасности, снижение побочных эффектов;increased safety, reduced side effects;

ускорение наступления лечебного эффекта, расширение арсенала средств для лечения инфекционно-воспалительных заболеваний полости рта и глотки.accelerating the onset of the therapeutic effect, expanding the arsenal of drugs for the treatment of infectious and inflammatory diseases of the oral cavity and pharynx.

Поставленная задача решается, а технический результат достигается созданием комбинации грамицидина С и амброксола или их фармацевтически приемлемых солей, для лечения инфекционновоспалительных заболеваний полости рта и глотки.The problem is solved, and the technical result is achieved by creating a combination of gramicidin C and ambroxol or their pharmaceutically acceptable salts for the treatment of infectious inflammatory diseases of the oral cavity and pharynx.

Согласно предпочтительным вариантам реализации указанный технический результат также дости гается тем, что инфекционно-воспалительные заболевания полости рта и глотки выбраны из группы, включающей фарингит, глоссит, стоматит, гингивит, аденоидит, тонзиллит и ларингит;According to preferred embodiments, this technical result is also achieved by the fact that infectious and inflammatory diseases of the oral cavity and pharynx are selected from the group including pharyngitis, glossitis, stomatitis, gingivitis, adenoiditis, tonsillitis and laryngitis;

действующие вещества находятся в массовых соотношениях грамицидин С:амброксол от 2:1 до 1:1000;active ingredients are in mass ratios of gramicidin C: ambroxol from 2:1 to 1:1000;

действующие вещества находятся в массовых соотношениях грамицидин С:амброксол от 1:1 до 1:100;active ingredients are in mass ratios of gramicidin C: ambroxol from 1:1 to 1:100;

действующие вещества находятся в массовых соотношениях грамицидин С:амброксол от 1:2 до 1:10;active ingredients are in mass ratios of gramicidin C: ambroxol from 1:2 to 1:10;

действующие вещества находятся в массовых соотношениях грамицидин С:амброксол от 1:5 до 1:10;active ingredients are in mass ratios of gramicidin C: ambroxol from 1:5 to 1:10;

действующие вещества находятся в массовых соотношениях грамицидин С:амброксол 1:5 или 1:10, или 3:25;active ingredients are in mass ratios of gramicidin C: ambroxol 1:5 or 1:10, or 3:25;

действующие вещества применяют в суточных дозировках амброксол - 7,5-200 мг/сут; грамицидин - 0,2-40 мг/сут;active ingredients are used in daily dosages ambroxol - 7.5-200 mg/day; gramicidin - 0.2-40 mg/day;

действующие вещества применяют в суточных дозировках амброксол - 15-120 мг/сут; грамицидин - 1,5-12 мг/сут;active ingredients are used in daily dosages ambroxol - 15-120 mg/day; gramicidin - 1.5-12 mg/day;

действующие вещества применяют в суточных дозировках амброксол - 20-100 мг/сут; грамицидин - 1,5-12 мг/сут;active ingredients are used in daily dosages ambroxol - 20-100 mg/day; gramicidin - 1.5-12 mg/day;

действующие вещества применяют в суточных дозировкахactive ingredients are used in daily dosages

- 4 043949 амброксол - 30-45 мг/сут; грамицидин - 1,5-4,5 мг/сут;- 4 043949 ambroxol - 30-45 mg/day; gramicidin - 1.5-4.5 mg/day;

действующие вещества применяют в суточных дозировках амброксол - 7,5-22,5 мг/сут; грамицидин - 1,5-4,5 мг/сут, упомянутая комбинация предназначена для местного применения в полости рта и глотке;active ingredients are used in daily dosages ambroxol - 7.5-22.5 mg/day; gramicidin - 1.5-4.5 mg/day, the mentioned combination is intended for topical use in the oral cavity and pharynx;

амброксол и грамицидин С применяют одновременно в виде совместной лекарственной формы или двух разных лекарственных форм;ambroxol and gramicidin C are used simultaneously in the form of a joint dosage form or two different dosage forms;

амброксол и грамицидин С применяют последовательно в виде двух разных лекарственных форм в любом порядке;ambroxol and gramicidin C are used sequentially in the form of two different dosage forms in any order;

упомянутую комбинацию вводят от 1 до 6 раз в сутки;the mentioned combination is administered from 1 to 6 times a day;

упомянутую комбинацию вводят от 1 до 4 раз в сутки;the mentioned combination is administered 1 to 4 times a day;

упомянутую комбинацию от 1 до 3 раз в сутки;the mentioned combination 1 to 3 times a day;

фармацевтически приемлемая соль грамицидина С представляет собой грамицидин С дигидрохлорид, а фармацевтически приемлемая соль амброксола представляет собой гидрохлорид амброксола;the pharmaceutically acceptable salt of gramicidin C is gramicidin C dihydrochloride, and the pharmaceutically acceptable salt of ambroxol is ambroxol hydrochloride;

упомянутая комбинация содержит по меньшей мере одно дополнительное активное вещество, выбранное из антисептика, анестетика, антибиотика, протеолитического фермента, витамина, муколитиче ского, отхаркивающего, противовоспалительного, иммуномодулирующего, противовирусного, противогрибкового и разрушающего биоплёнки средства;said combination contains at least one additional active substance selected from an antiseptic, anesthetic, antibiotic, proteolytic enzyme, vitamin, mucolytic, expectorant, anti-inflammatory, immunomodulatory, antiviral, antifungal and biofilm-disrupting agent;

анестетик выбран из группы, включающей лидокаин, бензокаин, ультракаин, бупивакаин, дикаин, анестезин, промекаин, мепивакаин, тримекаин, оксибупрокаин, ацетиламинонитропропоксибензол, диклонин, гексилрезорцинол и их фармацевтически приемлемые соли;the anesthetic is selected from the group consisting of lidocaine, benzocaine, ultracaine, bupivacaine, dicaine, anesthesin, promecaine, mepivacaine, trimecaine, oxybuprocaine, acetylaminonitropropoxybenzene, dyclonine, hexylresorcinol and pharmaceutically acceptable salts thereof;

антибиотик выбран из группы, включающей тиротрицин, бацитрацин, амоксициллин, фузафунгин, амбазон, полимиксин, неомицин, тобрамицин и фрамицитин;the antibiotic is selected from the group consisting of tyrothricin, bacitracin, amoxicillin, fusafungin, ambazone, polymyxin, neomycin, tobramycin and framycytin;

протеолитический фермент представляет собой лизоцим или папаин;the proteolytic enzyme is lysozyme or papain;

витамин выбран из декспантенола, пиридоксина или аскорбиновой кислоты;the vitamin is selected from dexpanthenol, pyridoxine or ascorbic acid;

противогрибковое средство выбрано из флуконазола или нистатина;the antifungal agent is selected from fluconazole or nystatin;

муколитическое средство выбрано из бромгексина, ацетилцистеина, карбоцистеина или их фармацевтически приемлемых солей;the mucolytic agent is selected from bromhexine, acetylcysteine, carbocysteine or pharmaceutically acceptable salts thereof;

отхаркивающее средство выбрано из экстрактов термопсиса, алтея, солодки или солей глицирризиновой кислоты;the expectorant is selected from extracts of thermopsis, marshmallow, licorice or salts of glycyrrhizic acid;

противовоспалительное средство выбрано из нестероидных противовоспалительных средств, солей цинка, бензидамина, аллантоина, кортикостероидов или холина салицилата;the anti-inflammatory agent is selected from non-steroidal anti-inflammatory drugs, zinc salts, benzydamine, allantoin, corticosteroids or choline salicylate;

иммуномодулирующее средство выбрано из азоксимера бромида, альфа-глутамил-триптофана, пи дотимода или глюкозаминилмурамилдипептида;the immunomodulatory agent is selected from azoximer bromide, alpha-glutamyl tryptophan, pidotimod or glucosaminylmuramyl dipeptide;

противовирусное средство выбрано из ацикловира, витаглутама или инозин пранобекса;the antiviral agent is selected from acyclovir, vitaglutam or inosine pranobex;

разрушающее биоплёнки средство выбрано из наночастиц серебра, арилроданинов, ферментов, бактериофагов или усиновой кислоты.The biofilm-disrupting agent is selected from silver nanoparticles, arylrhodanines, enzymes, bacteriophages or auspicic acid.

Поставленная задача также осуществляется, а технический результат достигается созданием фармацевтической композиции для лечения инфекционно-воспалительных заболеваний полости рта и глотки, включающей грамицидин С и амброксол или их фармацевтически приемлемые соли, а также по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.The stated task is also carried out, and the technical result is achieved by creating a pharmaceutical composition for the treatment of infectious and inflammatory diseases of the oral cavity and pharynx, including gramicidin C and ambroxol or their pharmaceutically acceptable salts, as well as at least one pharmaceutically acceptable excipient.

Согласно предпочтительным вариантам реализации указанный технический результат также дости гается тем, что инфекционные заболевания полости рта и глотки выбраны из группы, включающей фарингит, глос сит, стоматит, гингивит, аденоидит, тонзиллит и ларингит;According to preferred embodiments, this technical result is also achieved by the fact that infectious diseases of the oral cavity and pharynx are selected from the group including pharyngitis, glossitis, stomatitis, gingivitis, adenoiditis, tonsillitis and laryngitis;

фармацевтически приемлемая соль грамицидина С представляет собой грамицидин С дигидрохлорид, а фармацевтически приемлемая соль амброксола представляет собой гидрохлорид амброксола;the pharmaceutically acceptable salt of gramicidin C is gramicidin C dihydrochloride, and the pharmaceutically acceptable salt of ambroxol is ambroxol hydrochloride;

действующие вещества находятся в предпочтительных массовых соотношениях грамицидин С:амброксол от 2:1 до 1:1000;the active ingredients are in the preferred mass ratios of gramicidin C: ambroxol from 2:1 to 1:1000;

действующие вещества находятся в предпочтительных массовых соотношениях грамицидин С:амброксол от 1:1 до 1:100;the active ingredients are in the preferred mass ratios of gramicidin C: ambroxol from 1:1 to 1:100;

действующие вещества находятся в предпочтительных массовых соотношениях грамицидин С:амброксол от 1:2 до 1:10;the active ingredients are in the preferred mass ratios of gramicidin C: ambroxol from 1:2 to 1:10;

действующие вещества находятся в предпочтительных массовых соотношениях грамицидин С:амброксол от 1:5 до 1:10;the active ingredients are in the preferred mass ratios of gramicidin C: ambroxol from 1:5 to 1:10;

действующие вещества находятся в предпочтительных массовых соотношениях грамицидин С:амброксол 1:5, 1:10 или 3:25;the active ingredients are in the preferred mass ratios of gramicidin C: ambroxol 1:5, 1:10 or 3:25;

упомянутая композиция предназначена для применения в суточных дозировках амброксол - 7,5-200 мг/сут; грамицидин - 1,5-12 мг/сут;the mentioned composition is intended for use in daily dosages of ambroxol - 7.5-200 mg/day; gramicidin - 1.5-12 mg/day;

упомянутая композиция предназначена для применения в суточных дозировках амброксол - 15-120 мг/сут; грамицидин - 1,5-12 мг/сут;the mentioned composition is intended for use in daily dosages of ambroxol - 15-120 mg/day; gramicidin - 1.5-12 mg/day;

упомянутая композиция предназначена для применения в суточных дозировках амброксол - 30-45 мг/сут; грамицидин - 1,5-4,5 мг/сут;the mentioned composition is intended for use in daily dosages of ambroxol - 30-45 mg/day; gramicidin - 1.5-4.5 mg/day;

- 5 043949 упомянутая композиция предназначена для применения в суточных дозировках амброксол - 7,5-22,5 мг/сут; грамицидин - 1,5-4,5 мг/сут;- 5 043949 the mentioned composition is intended for use in daily dosages of ambroxol - 7.5-22.5 mg/day; gramicidin - 1.5-4.5 mg/day;

упомянутую композицию применяют от 1 до 6 раз в сутки;the mentioned composition is used from 1 to 6 times a day;

упомянутую композицию применяют от 1 до 4 раз в сутки;the mentioned composition is used from 1 to 4 times a day;

упомянутую композицию применяют от 1 до 3 раз в сутки;the mentioned composition is used 1 to 3 times a day;

упомянутая композиция содержит по меньшей мере одно дополнительное активное вещество, выбранное из антисептика, анестетика, антибиотика, протеолитического фермента, витамина, муколитического, отхаркивающего, противовоспалительного, иммуномодулирующего, противовирусного, противогрибкового и разрушающего биоплёнки средства;said composition contains at least one additional active substance selected from an antiseptic, anesthetic, antibiotic, proteolytic enzyme, vitamin, mucolytic, expectorant, anti-inflammatory, immunomodulatory, antiviral, antifungal and biofilm-destroying agent;

анестетик выбран из группы, включающей лидокаин, бензокаин, ультракаин, бупивакаин, дикаин, анестезин, промекаин, мепивакаин, тримекаин, оксибупрокаин, ацетиламинонитропропоксибензол, диклонин, гексилрезорцинол и их фармацевтически приемлемые соли;the anesthetic is selected from the group consisting of lidocaine, benzocaine, ultracaine, bupivacaine, dicaine, anesthesin, promecaine, mepivacaine, trimecaine, oxybuprocaine, acetylaminonitropropoxybenzene, dyclonine, hexylresorcinol and pharmaceutically acceptable salts thereof;

антибиотик выбран из группы, включающей тиротрицин, бацитрацин, амоксициллин, фузафунгин, амбазон, полимиксин, неомицин, тобрамицин и фрамицитин;the antibiotic is selected from the group consisting of tyrothricin, bacitracin, amoxicillin, fusafungin, ambazone, polymyxin, neomycin, tobramycin and framycytin;

протеолитический фермент представляет собой лизоцим или папаин;the proteolytic enzyme is lysozyme or papain;

витамин выбран из декспантенола, пиридоксина или аскорбиновой кислоты;the vitamin is selected from dexpanthenol, pyridoxine or ascorbic acid;

противогрибковое средство выбрано из флуконазола или нистатина;the antifungal agent is selected from fluconazole or nystatin;

муколитическое средство выбрано из бромгексина, ацетилцистеина, карбоцистеина или их фармацевтически приемлемых солей;the mucolytic agent is selected from bromhexine, acetylcysteine, carbocysteine or pharmaceutically acceptable salts thereof;

отхаркивающее средство выбрано из экстрактов термопсиса, алтея, солодки или солей глицирризиновой кислоты;the expectorant is selected from extracts of thermopsis, marshmallow, licorice or salts of glycyrrhizic acid;

противовоспалительное средство выбрано из нестероидных противовоспалительных средств, солей цинка, бензидамина, аллантоина, кортикостероидов или холина салицилата;the anti-inflammatory agent is selected from non-steroidal anti-inflammatory drugs, zinc salts, benzydamine, allantoin, corticosteroids or choline salicylate;

иммуномодулирующее средство выбрано из азоксимера бромида, альфа-глутамил-триптофана, пидотимода или глюкозаминилмурамилдипептида;the immunomodulatory agent is selected from azoximer bromide, alpha-glutamyl tryptophan, pidotimod or glucosaminylmuramyl dipeptide;

противовирусное средство выбрано из ацикловира, витаглутама или инозин пранобекса;the antiviral agent is selected from acyclovir, vitaglutam or inosine pranobex;

разрушающее биоплёнки средство выбрано из наночастиц серебра, арилроданинов, ферментов, бактериофагов или усиновой кислоты, в качестве вспомогательных веществ упомянутая композиция дополнительно содержит подсластитель и/или ароматизатор;the biofilm-destroying agent is selected from silver nanoparticles, arylrhodanines, enzymes, bacteriophages or auspic acid; as excipients, the said composition additionally contains a sweetener and/or flavoring agent;

подсластитель выбран из группы, включающей мальтит, изомальтит, сукралозу, глюкозу, сахарозу, фруктозу, сахарин, цикламат, аспартам, сорбит, ксилит, стевиозид, маннит, ацесульфам, неотам, лактитол и их фармацевтически приемлемые соли;the sweetener is selected from the group consisting of maltitol, isomaltitol, sucralose, glucose, sucrose, fructose, saccharin, cyclamate, aspartame, sorbitol, xylitol, stevioside, mannitol, acesulfame, neotame, lactitol and pharmaceutically acceptable salts thereof;

ароматизатор представляет собой малиновый, клубничный, абрикосовый, мятный, грушевый, дынный, манговый, лимонадный или сливовый ароматизатор;the flavor is raspberry, strawberry, apricot, mint, pear, melon, mango, lemonade or plum flavor;

упомянутая композиция предназначена для местного применения;said composition is intended for topical use;

упомянутая композиция представлена в форме раствора для местного применения;said composition is presented in the form of a solution for topical use;

в качестве вспомогательных веществ упомянутая композиция содержит регулятор рН, поверхностно-активное вещество, консервант и воду;as excipients, said composition contains a pH regulator, a surfactant, a preservative and water;

упомянутая композиция дополнительно содержит загуститель;said composition further contains a thickener;

регуляторы рН выбраны из группы, включающей органические кислоты и их соли;pH regulators are selected from the group consisting of organic acids and their salts;

органическая кислота выбрана из группы, включающей яблочную кислоту, аскорбиновую кислоту, лимонную кислоту, уксусную кислоту, янтарную кислоту, винную кислоту, фумаровую кислоту, молочную кислоту, аспарагиновую кислоту, глутаровую кислоту, глутаминовую кислоту, сорбиновую кислоту;the organic acid is selected from the group consisting of malic acid, ascorbic acid, citric acid, acetic acid, succinic acid, tartaric acid, fumaric acid, lactic acid, aspartic acid, glutaric acid, glutamic acid, sorbic acid;

рН композиции находится в диапазоне 3,0-8,0;The pH of the composition is in the range of 3.0-8.0;

рН композиции находится в диапазоне 5,0-7,0;The pH of the composition is in the range of 5.0-7.0;

рН композиции находится в диапазоне 6,0-7,0;The pH of the composition is in the range of 6.0-7.0;

поверхностно-активные вещества выбраны из группы, включающей оксиэтилированные эфиры сорбитана, эфиры полиэтиленгликоля с жирными гидроксикислотами, моноглицериды жирных кислот, эфиры жирных кислот и сахарозы или сорбитана;the surfactants are selected from the group consisting of ethoxylated sorbitan esters, polyethylene glycol hydroxy fatty acid esters, fatty acid monoglycerides, fatty acid esters of sucrose or sorbitan;

консерванты выбраны из группы, включающей бензиловый спирт, уротропин, этилендиаминтетрауксусную кислоту, бензойную кислоту, сорбиновую кислоту, парабены, алкилпиридиний, бензетоний, и их фармацевтически приемлемые соли;preservatives are selected from the group including benzyl alcohol, methenamine, ethylenediaminetetraacetic acid, benzoic acid, sorbic acid, parabens, alkylpyridinium, benzethonium, and their pharmaceutically acceptable salts;

упомянутая композиция дополнительно содержит сорастворитель, выбранный из низкомолекулярных алифатических спиртов;said composition further contains a co-solvent selected from low molecular weight aliphatic alcohols;

сорастворитель представляет собой этанол;the co-solvent is ethanol;

загуститель выбран из группы, включающей глицерин, камеди, пектин, альгиновую кислоту, гуммиарабик, агар-агар, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу и их фармацевтически приемлемые соли;the thickener is selected from the group consisting of glycerin, gums, pectin, alginic acid, gum arabic, agar-agar, methylcellulose, carboxymethylcellulose and pharmaceutically acceptable salts thereof;

в качестве вспомогательных веществ выбраны сукралоза, глицерин, лимонная кислота, цитрат натрия, полисорбат, метилпарабен, пропилпарабен, этанол и вода;Sucralose, glycerin, citric acid, sodium citrate, polysorbate, methylparaben, propylparaben, ethanol and water were selected as excipients;

упомянутая композиция представлена в твердой форме для диспергирования в полости рта или в твердой форме для рассасывания;said composition is presented in solid form for dispersion in the mouth or in solid form for resorption;

- 6 043949 твердая форма представляет собой таблетку;- 6 043949 solid form is a tablet;

упомянутая композиция дополнительно содержит наполнитель и один или несколько лубрикантов;said composition further comprises a filler and one or more lubricants;

наполнитель представляет собой сорбит, маннит, повидон, коповидон или их смеси;the filler is sorbitol, mannitol, povidone, copovidone or mixtures thereof;

лубрикант представляет собой диоксид кремния, фармацевтически приемлемую соль стеариновой кислоты, тальк или их смеси.the lubricant is silicon dioxide, a pharmaceutically acceptable salt of stearic acid, talc, or mixtures thereof.

Поставленная задача также осуществляется, а технический результат достигается созданием лекарственного средства местного применения для лечения инфекционно-воспалительных заболеваний полости рта и глотки, включающего упомянутую комбинацию или упомянутую фармацевтическую композицию.The stated task is also carried out, and the technical result is achieved by creating a topical medicinal product for the treatment of infectious and inflammatory diseases of the oral cavity and pharynx, including the mentioned combination or the mentioned pharmaceutical composition.

Согласно предпочтительным вариантам реализации указанный технический результат также достигается тем, что упомянутое средство выполнено в форме спрея, раствора для полоскания или сиропа;According to preferred embodiments, the specified technical result is also achieved by the fact that the said product is in the form of a spray, rinse solution or syrup;

упомянутое средство выполнено в форме диспергируемых в полости рта таблеток, диспергируемых в полости рта пастилок, таблеток для рассасывания или пастилок для рассасывания.said agent is in the form of orally dispersible tablets, orally dispersible lozenges, lozenges or lozenges.

Поставленная задача также осуществляется, а технический результат достигается применением упомянутой комбинации или упомянутой фармацевтической композиции, или упомянутого лекарственного средства для лечения или улучшения состояния при инфекционно-воспалительном заболевании полости рта, глотки и верхних дыхательных путей местно путем орошения или путем распыления на слизистую оболочку полости рта и горла, или рассасывания, или диспергирования в полости рта.The stated task is also carried out, and the technical result is achieved by using the mentioned combination or the mentioned pharmaceutical composition, or the mentioned medicinal product for the treatment or improvement of the condition of an infectious-inflammatory disease of the oral cavity, pharynx and upper respiratory tract locally by irrigation or by spraying onto the oral mucosa and throat, or resorption, or dispersion in the oral cavity.

Согласно предпочтительным вариантам реализации указанный технический результат также достигается тем, что инфекционно-воспалительные заболевания полости рта, глотки и верхних дыхательных путей выбраны из группы, включающей фарингит, тонзиллит, пародонтит, гингивит, стоматит, глоссит, аденоидит и ларингит, действующие вещества в упомянутой комбинации, композиции или средстве применяют в суточных дозировках амброксол - 7,5-200 мг/сутки; грамицидин - 0,2-40 мг/сут;According to preferred embodiments, this technical result is also achieved by the fact that infectious and inflammatory diseases of the oral cavity, pharynx and upper respiratory tract are selected from the group including pharyngitis, tonsillitis, periodontitis, gingivitis, stomatitis, glossitis, adenoiditis and laryngitis, active ingredients in the mentioned combination , composition or product is used in daily dosages ambroxol - 7.5-200 mg/day; gramicidin - 0.2-40 mg/day;

действующие вещества применяют в суточных дозировках амброксол - 15-120 мг/сут; грамицидин - 1,5-12 мг/сут;active ingredients are used in daily dosages ambroxol - 15-120 mg/day; gramicidin - 1.5-12 mg/day;

действующие вещества в упомянутой комбинации, композиции или средстве применяют в суточных дозировках амброксол - 20-100 мг/сутки; грамицидин- 1,5-12 мг/сут;the active ingredients in the mentioned combination, composition or agent are used in daily dosages ambroxol - 20-100 mg/day; gramicidin - 1.5-12 mg/day;

действующие вещества применяют в суточных дозировках амброксол - 30-45 мг/сут; грамицидин - 1,5-4,5 мг/сут;active ingredients are used in daily dosages ambroxol - 30-45 mg/day; gramicidin - 1.5-4.5 mg/day;

действующие вещества применяют в суточных дозировках амброксол - 7,5-22,5 мг/сут; грамицидин - 1,5-4,5 мг/сут;active ingredients are used in daily dosages ambroxol - 7.5-22.5 mg/day; gramicidin - 1.5-4.5 mg/day;

упомянутая комбинация, композиция или средство предназначена для местного применения в полости рта и глотки;said combination, composition or agent is intended for topical use in the mouth and pharynx;

упомянутую комбинацию применяют от 1 до 6 раз в сутки;the mentioned combination is used from 1 to 6 times a day;

упомянутую комбинацию применяют от 1 до 4 раз в сутки;the mentioned combination is used 1 to 4 times a day;

упомянутую комбинацию применяют от 1 до 3 раз в сутки.the mentioned combination is used 1 to 3 times a day.

В контексте настоящего изобретения в качестве вспомогательных средств используют антисептики, что предпочтительно означает четвертичные аммониевые соли, а также другие соединения: цетилпиридиний, бензалконий, бензетоний, цеталкония хлорид, цетримония хлорид, цетримид, хлоргексидин, дидецилдиметиламмония хлорид, домифен бромид, дофания хлорид, тетраэтиламмония бромид, но не ограничивается ими;In the context of the present invention, antiseptics are used as auxiliary agents, which preferably means quaternary ammonium salts, as well as other compounds: cetylpyridinium, benzalkonium, benzethonium, cetalkonium chloride, cetrimonium chloride, cetrimide, chlorhexidine, didecyldimethylammonium chloride, domiphene bromide, dophanium chloride, tetraethylammonium bromide , but not limited to them;

анестетики, что предпочтительно означает лидокаин, бензокаин, ультракаин, бупивакаин, дикаин, анестезин, промекаин, мепивакаин, тримекаин, оксибупрокаин, ацетиламинонитропропоксибензол и их фармацевтически приемлемые соли, но не ограничивается ими;anesthetics, which preferably means, but is not limited to, lidocaine, benzocaine, ultracaine, bupivacaine, dicaine, anesthesin, promecaine, mepivacaine, trimecaine, oxybuprocaine, acetylaminonitropropoxybenzene and pharmaceutically acceptable salts thereof;

антибиотики, что предпочтительно означает тиротрицин, бацитрацин, амоксициллин, фузафунгин, амбазон, полимиксин, неомицин, тобрамицин и фрамицитин, но не ограничивается ими;antibiotics, which preferably means, but is not limited to, tyrothricin, bacitracin, amoxicillin, fusafungin, ambazone, polymyxin, neomycin, tobramycin and framycytin;

протеолитический фермент, что предпочтительно означает лизоцим или папаин, но не ограничивается ими;a proteolytic enzyme, which preferably means, but is not limited to, lysozyme or papain;

витамин, что предпочтительно означает декспантенол, пиридоксин или аскорбиновую кислоту, но не ограничивается ими;vitamin, which preferably means dexpanthenol, pyridoxine or ascorbic acid, but is not limited to them;

противогрибковое средство, что предпочтительно означает флуконазол или нистатин, но не ограничивается ими;an antifungal agent, which preferably means, but is not limited to, fluconazole or nystatin;

муколитическое средство, что предпочтительно означает бромгексин, ацетилцистеин, карбоцистеин или их фармацевтически приемлемые соли, но не ограничивается ими;a mucolytic agent, which preferably means, but is not limited to, bromhexine, acetylcysteine, carbocysteine, or pharmaceutically acceptable salts thereof;

отхаркивающее средство, что предпочтительно означает экстракт термопсиса, алтея, солодки или солей глицирризиновой кислоты, но не ограничивается ими;an expectorant, which preferably means, but is not limited to, an extract of thermopsis, marshmallow, licorice or glycyrrhizic acid salts;

противовоспалительное средство, что предпочтительно означает нестероидные противовоспали- 7 043949 тельные средства, соли цинка, бензидамин, аллантоин, кортикостероиды или холина салицилат, но не ограничивается ими;an anti-inflammatory agent, which preferably means, but is not limited to, non-steroidal anti-inflammatory drugs, zinc salts, benzydamine, allantoin, corticosteroids or choline salicylate;

иммуномодулирующее средство, что предпочтительно означает азоксимера бромид, альфаглутамил-триптофан, пидотимод или глюкозаминилмурамилдипептид, но не ограничивается ими;an immunomodulatory agent, which preferably means, but is not limited to, azoximer bromide, alpha-glutamyl-tryptophan, pidotimod or glucosaminylmuramyl dipeptide;

противовирусное средство, что предпочтительно означает ацикловир, витаглутам или инозин пранобекс, но не ограничивается ими;an antiviral agent, which preferably means, but is not limited to, acyclovir, vitaglutam or inosine pranobex;

разрушающее биоплёнки средство, что предпочтительно означает наночастицы серебра, арилроданины, ферменты, бактериофаги или усиновую кислоту, но не ограничивается ими;a biofilm disruptor, which preferably means, but is not limited to, silver nanoparticles, arylrhodanines, enzymes, bacteriophages or auric acid;

подсластитель, что предпочтительно означает мальтит, изомальтит, сукралозу, глюкозу, сахарозу, фруктозу, сахарин, цикламат, аспартам, сорбит, ксилит, стевиозид, маннит, ацесульфам, неотам, лактитол и их фармацевтически приемлемые соли, но не ограничивается ими;sweetener, which preferably means, but is not limited to, maltitol, isomaltitol, sucralose, glucose, sucrose, fructose, saccharin, cyclamate, aspartame, sorbitol, xylitol, stevioside, mannitol, acesulfame, neotame, lactitol and pharmaceutically acceptable salts thereof;

ароматизатор, что предпочтительно означает малиновый, клубничный, абрикосовый, мятный, грушевый, дынный, манговый, лимонадный или сливовый ароматизатор, но не ограничивается ими.flavoring, which preferably means, but is not limited to, raspberry, strawberry, apricot, mint, pear, melon, mango, lemonade or plum flavoring.

Ниже также приведены определения терминов, которые используются в описании настоящего изобретения.Also set forth below are definitions of terms that are used in the description of the present invention.

Лекарственное начало (лекарственная субстанция, лекарственное вещество) означает физиологически активное вещество синтетического или иного (биотехнологического, растительного, животного, микробного и прочего) происхождения, обладающее фармакологической активностью и являющееся активным началом фармацевтической композиции, используемой для производства и изготовления лекарственного препарата (средства).A medicinal principle (medicinal substance, medicinal substance) means a physiologically active substance of synthetic or other (biotechnological, plant, animal, microbial and other) origin, which has pharmacological activity and is the active principle of a pharmaceutical composition used for the production and manufacture of a medicinal product (drug).

Лекарственное средство (препарат) - вещество (или смесь веществ в виде фармацевтической композиции) в виде таблеток, капсул, инъекционных форм, мазей и других готовых форм, предназначенное для восстановления, исправления или изменения физиологических функций у человека и животных, а также для лечения и профилактики болезней, диагностики, анестезии, контрацепции, косметологии и прочего.Medicine (drug) - a substance (or a mixture of substances in the form of a pharmaceutical composition) in the form of tablets, capsules, injection forms, ointments and other finished forms, intended to restore, correct or change physiological functions in humans and animals, as well as for the treatment and disease prevention, diagnostics, anesthesia, contraception, cosmetology and other things.

Фармацевтическая композиция обозначает композицию, включающую в себя грамицидин С и амброксол или их фармацевтически приемлемые соли и по крайней мере один из компонентов, выбранных из группы, состоящей из фармацевтически приемлемых и фармакологически совместимых наполнителей, растворителей, разбавителей, носителей, вспомогательных, распределяющих средств, средств доставки, таких как консерванты, стабилизаторы, наполнители, дезинтегранты, увлажнители, эмульгаторы, суспендирующие агенты, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, антибактериальные агенты, фунгициды, лубриканты, регуляторы пролонгированной доставки, выбор и соотношение которых зависит от их природы, способа введения композиции и дозировки. Примерами суспендирующих агентов являются этоксилированный изостеариловый спирт, полиоксиэтилен, сорбит и сорбитовый эфир, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант, а также иные фармацевтически приемлемые поверхностно-активные вещества, и смеси этих веществ. Защита от действия микроорганизмов может быть обеспечена с помощью разнообразных антибактериальных и противогрибковых агентов, например, таких как бензиловый спирт, уротропин, этилендиаминтетрауксусная кислота, бензойная кислот, хлорбутанол, сорбиновая кислота, парабены, алкилпиридиний, бензетоний и их фармацевтически приемлемые соли и подобные им соединения. Композиция может включать также изотонические агенты, например, сахара, хлористый натрий и им подобные. Пролонгированное действие композиции может быть обеспечено с помощью агентов, замедляющих абсорбцию активного начала, например, таких как гидрофильные полимерные замедлители высвобождения, например, производные целлюлозы, полиэтиленоксид, желатин, поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, альгинаты, карбомеры, гидрофобные замедлители высвобождения, такие как глицерилбегенат, моностеарат алюминия. Примерами подходящих носителей, растворителей, разбавителей и средств доставки являются вода, этанол, полиспирты, буферные растворы, а также их смеси, растительные масла (такие как оливковое масло) и инъекционные органические сложные эфиры (такие как этилолеат). Примерами наполнителей являются лактоза, молочный сахар, микрокристаллическая целлюлоза, цитрат натрия, карбонат кальция, фосфат кальция и им подобные. Для регулирования рН могут быть использованы различные органические и неорганические кислоты, такие как яблочная, аскорбиновая, лимонная, уксусная, янтарная, винная, фумаровая, молочная, аспарагиновая, глутаровая, глутаминовая, сорбиновая кислоты. Примерами диспергирующих агентов и распределяющих средств являются крахмал, альгиновая кислота и ее соли, силикаты. Примерами лубрикантов являются стеарат магния, лаурилсульфат натрия, тальк, а также полиэтиленгликоль с высоким молекулярным весом. Фармацевтическая композиция для перорального, сублингвального, трансдермального, внутримышечного, внутривенного, подкожного, местного или ректального введения активного начала, одного или в комбинации с другим активным началом, может быть введена животным и людям в стандартной форме введения, в виде смеси с традиционными фармацевтическими носителями. Пригодные стандартные формы введения включают пероральные формы, такие как таблетки, желатиновые капсулы, пилюли, порошки, гранулы, жевательные резинки и пероральные растворы или суспензии, сублингвальные и трансбуккальные формы введения, аэрозоли, имплантаты, местные, трансдермальные, подкожные, внутримышечные, внутривенные, интраназальные или внутриглаз- 8 043949 ные формы введения и ректальные формы введения.Pharmaceutical composition means a composition comprising gramicidin C and ambroxol or their pharmaceutically acceptable salts and at least one of the components selected from the group consisting of pharmaceutically acceptable and pharmacologically compatible excipients, solvents, diluents, carriers, auxiliaries, dispensing agents, agents delivery agents, such as preservatives, stabilizers, fillers, disintegrants, humectants, emulsifiers, suspending agents, thickeners, sweeteners, flavors, flavors, antibacterial agents, fungicides, lubricants, prolonged delivery regulators, the choice and ratio of which depends on their nature, the method of administration of the composition and dosages. Examples of suspending agents include ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene, sorbitol and sorbitol ether, microcrystalline cellulose, aluminum metahydroxide, bentonite, agar-agar and tragacanth, as well as other pharmaceutically acceptable surfactants, and mixtures of these substances. Protection against the action of microorganisms can be provided by a variety of antibacterial and antifungal agents, for example, benzyl alcohol, methenamine, ethylenediaminetetraacetic acid, benzoic acid, chlorobutanol, sorbic acid, parabens, alkylpyridinium, benzethonium and their pharmaceutically acceptable salts and the like. The composition may also include isotonic agents, for example, sugars, sodium chloride and the like. Prolonged action of the composition can be achieved using agents that retard the absorption of the active principle, for example, such as hydrophilic polymeric release retardants, for example, cellulose derivatives, polyethylene oxide, gelatin, polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, alginates, carbomers, hydrophobic release retardants, such as glyceryl behenate, aluminum monostearate. Examples of suitable carriers, solvents, diluents and delivery vehicles include water, ethanol, polyalcohols, buffer solutions, as well as mixtures thereof, vegetable oils (such as olive oil) and injectable organic esters (such as ethyl oleate). Examples of fillers are lactose, milk sugar, microcrystalline cellulose, sodium citrate, calcium carbonate, calcium phosphate and the like. To regulate pH, various organic and inorganic acids can be used, such as malic, ascorbic, citric, acetic, succinic, tartaric, fumaric, lactic, aspartic, glutaric, glutamic, and sorbic acids. Examples of dispersing agents and distributing agents are starch, alginic acid and its salts, and silicates. Examples of lubricants are magnesium stearate, sodium lauryl sulfate, talc, and high molecular weight polyethylene glycol. A pharmaceutical composition for oral, sublingual, transdermal, intramuscular, intravenous, subcutaneous, topical or rectal administration of an active principle, alone or in combination with another active principle, can be administered to animals and humans in a standard form of administration, in the form of a mixture with traditional pharmaceutical carriers. Suitable unit dosage forms include oral forms such as tablets, gelatin capsules, pills, powders, granules, chewing gums and oral solutions or suspensions, sublingual and buccal administration forms, aerosols, implants, topical, transdermal, subcutaneous, intramuscular, intravenous, intranasal or intraocular forms of administration and rectal forms of administration.

Фармацевтически приемлемая соль означает относительно нетоксичные органические и неорганические соли кислот и оснований, заявленных в настоящем изобретении. Эти соли могут быть получены in situ в процессе синтеза, выделения или очистки соединений или приготовлены специально. В частности, соли оснований могут быть получены специально, исходя из очищенного свободного основания заявленного соединения и подходящей органической или неорганической кислоты. Примерами полученных таким образом солей являются гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, бисульфаты, фосфаты, нитраты, ацетаты, оксалаты, валериаты, олеаты, пальмитаты, стеараты, лаураты, бораты, бензоаты, лактаты, тозилаты, цитраты, малеаты, фумараты, сукцинаты, тартраты, мезилаты, малонаты, салицилаты, пропионаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты, сульфаматы и им подобные (Подробное описание свойств таких солей дано в Berge S.M. et al., Pharmaceutical Salts//J. Pharm. Sci. 1977, 66: 1-19). Соли заявленных кислот также могут быть специально получены реакцией очищенной кислоты с подходящим основанием, при этом могут быть синтезированы соли металлов и аминов. К металлическим относятся соли натрия, калия, кальция, бария, цинка, магния, лития и алюминия, наиболее желательными из которых являются соли натрия и калия. Подходящими неорганическими основаниями, из которых могут быть получены соли металлов, являются гидроксид, карбонат, бикарбонат и гидрид натрия, гидроксид и бикарбонат калия, поташ, гидроксид лития, гидроксид кальция, гидроксид магния, гидроксид цинка. В качестве органических оснований, из которых могут быть получены соли заявленных кислот, выбраны амины и аминокислоты, обладающие достаточной основностью, чтобы образовать устойчивую соль, и пригодные для использования в медицинских целях (в частности, они должны обладать низкой токсичностью). К таким аминам относятся аммиак, метиламин, диметиламин, триметиламин, этиламин, диэтиламин, триэтиламин, бензиламин, дибензиламин, дициклогексиламин, пиперазин, этилпиперидин, трис(гидроксиметил)аминометан и подобные им. Кроме того, для солеобразования могут быть использованы гидроокиси тетраалкиламмония, например, такие как холин, тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний и им подобные. В качестве аминокислот могут быть использованы основные аминокислоты - лизин, орнитин и аргинин. Предпочтительными солями грамицидина являются грамицидин гидрохлорид, предпочтительно, грамицидина дигидрохлорид. Предпочтительной солью амброксола является гидрохлорид.Pharmaceutically acceptable salt means the relatively non-toxic organic and inorganic salts of the acids and bases claimed in the present invention. These salts can be obtained in situ during the synthesis, isolation or purification of compounds, or specially prepared. In particular, base salts can be prepared specifically starting from the purified free base of the claimed compound and a suitable organic or inorganic acid. Examples of salts thus obtained are hydrochlorides, hydrobromides, sulfates, bisulfates, phosphates, nitrates, acetates, oxalates, valeriates, oleates, palmitates, stearates, laurates, borates, benzoates, lactates, tosylates, citrates, maleates, fumarates, succinates, tartrates, mesylates, malonates, salicylates, propionates, ethanesulfonates, benzenesulfonates, sulfamates and the like (A detailed description of the properties of such salts is given in Berge S.M. et al., Pharmaceutical Salts//J. Pharm. Sci. 1977, 66: 1-19). Salts of the claimed acids can also be specially prepared by reacting the purified acid with a suitable base, whereby metal and amine salts can be synthesized. Metallic salts include sodium, potassium, calcium, barium, zinc, magnesium, lithium and aluminum salts, the most desirable of which are sodium and potassium salts. Suitable inorganic bases from which metal salts can be prepared include sodium hydroxide, carbonate, bicarbonate and hydride, potassium hydroxide and bicarbonate, potash, lithium hydroxide, calcium hydroxide, magnesium hydroxide, zinc hydroxide. The organic bases from which salts of the claimed acids can be obtained are amines and amino acids that are sufficiently basic to form a stable salt and suitable for use for medical purposes (in particular, they must have low toxicity). Such amines include ammonia, methylamine, dimethylamine, trimethylamine, ethylamine, diethylamine, triethylamine, benzylamine, dibenzylamine, dicyclohexylamine, piperazine, ethylpiperidine, tris(hydroxymethyl)aminomethane and the like. In addition, tetraalkylammonium hydroxides, such as choline, tetramethylammonium, tetraethylammonium and the like, can be used for salt formation. The basic amino acids that can be used as amino acids are lysine, ornithine and arginine. Preferred gramicidin salts are gramicidin hydrochloride, preferably gramicidin dihydrochloride. The preferred salt of ambroxol is the hydrochloride.

Представленные ниже примеры осуществления изобретений иллюстрируют, но не ограничивают настоящее изобретение.The examples of implementation of the inventions presented below illustrate, but do not limit, the present invention.

Пример 1. Исследование противовоспалительной активности.Example 1. Study of anti-inflammatory activity.

Исследование противовоспалительной активности проводят на модели ультрафиолетовой эритемы у морских свинок, поскольку эта модель является наиболее адекватной для оценки противовоспалительного действия лекарственных форм для наружного применения [Swingle K., Hamilton R., Harrington J., Kvam D. 3-Benzoyldifluoromethanesulfonanilide, sodium salt (diflumidone sodium, MBR 4164-8): a new antiinflammatory agent//Arch. Int. Pharmacodyn, 1971, vol. 189, pp. 129-144].The study of anti-inflammatory activity is carried out on a model of ultraviolet erythema in guinea pigs, since this model is the most adequate for assessing the anti-inflammatory effect of dosage forms for external use [Swingle K., Hamilton R., Harrington J., Kvam D. 3-Benzoyldifluoromethanesulfonanilide, sodium salt ( diflumidone sodium, MBR 4164-8): a new antiinflammatory agent//Arch. Int. Pharmacodyn, 1971, vol. 189, pp. 129-144].

Острую воспалительную эритему у морских свинок-альбиносов обоего пола массой 250-500 г вызывают облучением ультрафиолетовыми (УФ) лучами участка кожи живота (3x4 см, лишенного шерсти за 1 сутки до проведения опыта). В качестве источника УФ облучения используют кварцевую лампу (длина волны 280 нм); облучение осуществляют с расстояния 10 см в течение 60 с (интенсивность излучения 25,8 Вт/м2). Выраженность эритемы и отёка кожи оценивают через 4 ч по 8-балльной шкале (для интегральной оценки реакции на облучение, где 0 баллов - отсутствие эритемы или отёка, 8 - четко выраженная эритема или отёк). Через 4 ч после облучения эритема развивается у 100% животных, суммарная интенсивность составляет 8 баллов.Acute inflammatory erythema in albino guinea pigs of both sexes weighing 250-500 g is caused by irradiation of an area of abdominal skin (3x4 cm, hairless 1 day before the experiment) with ultraviolet (UV) rays. A quartz lamp (wavelength 280 nm) is used as a source of UV irradiation; irradiation is carried out from a distance of 10 cm for 60 s (radiation intensity 25.8 W/m 2 ). The severity of erythema and swelling of the skin is assessed after 4 hours on an 8-point scale (for an integral assessment of the reaction to irradiation, where 0 points is the absence of erythema or swelling, 8 is clearly defined erythema or swelling). 4 hours after irradiation, erythema develops in 100% of animals, the total intensity is 8 points.

животных случайным образом распределяли на 11 групп: плацебо (группа № 1), грамицидин С в суточных дозировках 0,2, 12 и 40 мг (группы № 2-4), амброксол в суточных дозировках 20, 100 и 200 мг (группы № 5-7), комбинация грамицидин С + амброксол в суточных дозировках 0,2 + 200 мг, 12 + 100 мг и 40 + 20 мг (группы № 8-10), и препарат сравнения тиротрицин (12 мг/сут, группа № 11).animals were randomly distributed into 11 groups: placebo (group No. 1), gramicidin C in daily dosages of 0.2, 12 and 40 mg (groups No. 2-4), ambroxol in daily dosages of 20, 100 and 200 mg (groups No. 5 -7), combination of gramicidin C + ambroxol in daily dosages of 0.2 + 200 mg, 12 + 100 mg and 40 + 20 mg (groups No. 8-10), and the reference drug tyrothricin (12 mg/day, group No. 11) .

Тиротрицин - природный полипептидный антибиотик для местного применения. Тиротрицин проявляет антибактериальную активность благодаря наличию в нем циклических и линейных полипептидов. Тиротрицин представлен соединением тироцидинов (до 70-80%) и грамицидинов (до 20-30%). Препарат вызывает бактерицидные эффекты по отношению к грамм (+) и некоторым грамм (-) бактериям (S.aureus (метициллинчувствительные штаммы), S.haemolyticus, S.pyogenes, S.viridans, Diplococcus pneumoniae, Corynebact. spp., менингококкам, Enterococcus faecalis, некоторым возбудителям гонореи, трихомонадам, а также к некоторым видам грибов, включая Candida. Тиротрицин в зависимости от используемой дозы способен бактериостатически либо бактерицидно влиять на клостридии. Препарат разрушает бактериальную стенку путем изменения проницаемости цитоплазматической мембраны, угнетает рост и деление клеток. Препарат также снимает болевые проявления при местном использовании. [Lang С., Staiger С. Tyrothricin An underrated agent for the treatment of bacterial skin infections and superficial wounds?//Pharmazie, 2016, vol. 71(6), pp. 299-305].Tyrothricin is a natural polypeptide antibiotic for topical use. Tyrothricin exhibits antibacterial activity due to the presence of cyclic and linear polypeptides. Tyrothricin is represented by a compound of tyrocidins (up to 70-80%) and gramicidins (up to 20-30%). The drug causes bactericidal effects against gram (+) and some gram (-) bacteria (S.aureus (methicillin-sensitive strains), S.haemolyticus, S.pyogenes, S.viridans, Diplococcus pneumoniae, Corynebact. spp., meningococcus, Enterococcus faecalis, some pathogens of gonorrhea, Trichomonas, as well as some types of fungi, including Candida. Tyrothricin, depending on the dose used, can have a bacteriostatic or bactericidal effect on clostridia. The drug destroys the bacterial wall by changing the permeability of the cytoplasmic membrane, inhibits cell growth and division. The drug also relieves pain when used topically [Lang S., Staiger S. Tyrothricin An underrated agent for the treatment of bacterial skin infections and superficial wounds?//Pharmazie, 2016, vol. 71(6), pp. 299-305].

Все препараты наносили шпателем на поражённую поверхность через 4 ч после облучения и далее четыре раза в день в течение всего времени исследования в пределах указанных суточных дозировок. Все дозы приведены в пересчете на человека. Данные приведены в табл. 1. Результаты исследования показа- 9 043949 ли, что у облученных животных эритема, выраженность которой была максимальна на 1-2-е сутки, наблюдалась в течение 7 суток.All drugs were applied with a spatula to the affected surface 4 hours after irradiation and then four times a day throughout the study within the specified daily dosages. All doses are given per person. The data is given in table. 1. The results of the study showed that in irradiated animals, erythema, the severity of which was maximum on days 1-2, was observed for 7 days.

В группах, получающих комбинацию грамицидина С и амброксола, показатели выраженности эритемы и отека кожи значительно снижены, что свидетельствует об эффективности их применения для уменьшения местных воспалительных реакций. Кроме этого также обнаружен синергический эффект действия данных комбинаций на всех тестируемых уровнях доз.In groups receiving a combination of gramicidin C and ambroxol, the severity of erythema and swelling of the skin was significantly reduced, which indicates the effectiveness of their use in reducing local inflammatory reactions. In addition, a synergistic effect of these combinations was also found at all dose levels tested.

Пример 2. Исследование антибактериальной активности in vitro.Example 2. In vitro study of antibacterial activity.

Антибактериальную активность комбинаций (табл. 2) определяли известными методами in vitro [Sahm D.F.S., Washington II J.A. Antibacterial Susceptibility Test: Dilution Methods//Manual of Clinical Microbiology. Albert Balows. - Washington, D.C. -1991. - 1363P]. Активность определяли методом диффузии в агаре. На чашку Петри с мясопептонным агаром (МПА) вносили взвесь 109 колониеобразующих единиц (КОЕ) суточной культуры штаммов Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Str. faecalis, Вас. subtilis, Escherichia coli, Str. pneumoniae, Str. pyogenes, Str. faecalis. Испытываемый препарат в объеме 20 мкл вносили в лунки и после суточной инкубации измеряли зоны задержки роста.The antibacterial activity of the combinations (Table 2) was determined by known in vitro methods [Sahm D.F.S., Washington II J.A. Antibacterial Susceptibility Test: Dilution Methods//Manual of Clinical Microbiology. Albert Balows. - Washington, D.C. -1991. - 1363P]. Activity was determined by the agar diffusion method. A suspension of 109 colony-forming units (CFU) of a daily culture of strains Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Str. faecalis, Vas. subtilis, Escherichia coli, Str. pneumoniae, Str. pyogenes, Str. faecalis. The test drug in a volume of 20 μl was added to the wells and after a daily incubation the zones of growth inhibition were measured.

У препаратов определяют методом серийных микроразведений минимальную подавляющую концентрацию (МПК) или рабочее разведение образца. Для комбинаций определяют МПК для каждого из компонентов. Готовили двухкратные разведения препарата на мясопептонном бульоне в объеме 0,1 мл в стерильном планшете (одна лунка контрольная без препарата). В каждую лунку разведения вносили 103 КОЕ изучаемой культуры микроорганизмов. Учет проводили фотометрически при длине волны 620 нм, где МПК определяют как последнее разведение, в котором отсутствовал рост культуры.For drugs, the minimum inhibitory concentration (MIC) or working dilution of the sample is determined by serial microdilution. For combinations, the MIC for each of the components is determined. Double dilutions of the drug were prepared in meat-peptone broth in a volume of 0.1 ml in a sterile plate (one control well without the drug). 10 3 CFU of the studied microorganism culture were added to each dilution well. The count was carried out photometrically at a wavelength of 620 nm, where the MIC is determined as the last dilution in which there was no culture growth.

В исследовании использовали грамицидин С, амброксол, комбинации грамицидина С и амброксола в соотношениях 2:1, 1:8,33 и 1:1000 и препарат сравнения тиротрицин. Результаты исследований приведены в табл. 2.The study used gramicidin C, ambroxol, combinations of gramicidin C and ambroxol in ratios of 2:1, 1:8.33 and 1:1000 and the reference drug tyrothricin. The research results are given in table. 2.

Показано, что антибактериальная активность комбинаций грамицидина С и амброксола при совместном применении значительно выше, чем у данных препаратов, применяемых по отдельности, а также препарата сравнения.It has been shown that the antibacterial activity of combinations of gramicidin C and ambroxol when used together is significantly higher than that of these drugs used separately, as well as the reference drug.

Пример 3. Исследование антибактериальной активности in vivo.Example 3. In vivo study of antibacterial activity.

Для экспериментов использовали беспородных белых крыс самцов. 66 животных случайным образом распределяли на 11 групп согласно примеру 1: плацебо (группа № 1), грамицидин С в суточных дозировках 0,2, 12 и 40 мг (группы № 2-4), амброксол в суточных дозировках 20, 100 и 200 мг (группы № 57), комбинация грамицидин С + амброксол в суточных дозировках 0,2 + 200 мг, 12 + 100 мг и 40 + 20 мг (группы № 8-10), и препарат сравнения тиротрицин (12 мг/сут, группа № 11).Outbred white male rats were used for the experiments. 66 animals were randomly distributed into 11 groups according to example 1: placebo (group No. 1), gramicidin C in daily dosages of 0.2, 12 and 40 mg (groups No. 2-4), ambroxol in daily dosages of 20, 100 and 200 mg (group No. 57), the combination of gramicidin C + ambroxol in daily dosages of 0.2 + 200 mg, 12 + 100 mg and 40 + 20 mg (groups No. 8-10), and the reference drug tyrothricin (12 mg/day, group No. eleven).

Для моделирования стафилококковой локализованной инфекции в кожно-мышечной ране использовали штамм Staphylococcus aureus. Культуру выращивали в течение 24 ч на мясо-пептонном агаре при 37°C, затем на 0,9% растворе хлорида натрия готовили заражающую взвесь бактерий. По результатам контрольного высева определяли фактическое содержание живых бактерий возбудителя во взвеси.To model a localized staphylococcal infection in a musculocutaneous wound, the Staphylococcus aureus strain was used. The culture was grown for 24 hours on meat-peptone agar at 37°C, then an infecting suspension of bacteria was prepared in a 0.9% sodium chloride solution. Based on the results of control seeding, the actual content of live pathogen bacteria in the suspension was determined.

На левом боку самцов белых крыс, ближе к позвоночнику, выщипывали шерсть на площади 1,5х 1,5 см, инсулиповым шприцем вводили 0,4 мл приготовленной взвеси внутрикожно и 0,3 мл подкожно. По истечении 3 суток на месте инъекции формировалась рана, покрытая струпом. У всех животных струп снимали пинцетом и осматривали рану. Во всех случаях наблюдали некротические изменения с гнойным содержимым. Лечение проводили путём нанесения комбинаций по настоящему изобретению в указанных дозировках поверхностно.On the left side of male white rats, closer to the spine, hair was plucked over an area of 1.5 x 1.5 cm, and 0.4 ml of the prepared suspension was injected intradermally and 0.3 ml subcutaneously using an insulin syringe. After 3 days, a wound covered with a scab formed at the injection site. In all animals, the scab was removed with tweezers and the wound was examined. In all cases, necrotic changes with purulent contents were observed. Treatment was carried out by applying the combinations of the present invention in the indicated dosages superficially.

Оценку микробной обсемененности ран проводили сразу после снятия струпа в течение недели в каждой из групп. У животных пинцетом снимали струп и к ране прижимали стерильный диск из фильтровальной бумаги диаметром 6 мм. Пропитанный содержимым раны диск помещали в 1 мл стерильного 0,9% раствора хлорида натрия, встряхивали и оставляли на 1 ч. Затем элюат разводили в 100 и 1000 раз и высевали по 0,1 мл на чашки Петри с желточно-солевым агаром, являющимся селективной средой для стафилококков. Чашки с посевами инкубировали 24 ч при 37°C, после чего подсчитывали количество выросших колоний с последующим перерасчетом колониеобразующих единиц (КОЕ) на 1 мл (табл. 3).Assessment of microbial contamination of wounds was carried out immediately after removal of the scab for a week in each group. The scab was removed from the animals using tweezers and a sterile filter paper disc with a diameter of 6 mm was pressed to the wound. The disc soaked with the contents of the wound was placed in 1 ml of a sterile 0.9% sodium chloride solution, shaken and left for 1 hour. Then the eluate was diluted 100 and 1000 times and sown 0.1 ml onto Petri dishes with yolk-salt agar, which is a selective medium for staphylococci. The inoculated dishes were incubated for 24 hours at 37°C, after which the number of grown colonies was counted, followed by recalculation of colony-forming units (CFU) per 1 ml (Table 3).

В группах, получающих комбинацию грамицидина С и амброксола, показатели бактериального размножения значительно снижены, что свидетельствует об эффективности их применения для лечения бактериальных инфекций. Кроме этого также обнаружен синергический эффект действия данных комбинаций на всех тестируемых уровнях доз.In groups receiving a combination of gramicidin C and ambroxol, bacterial growth rates were significantly reduced, indicating the effectiveness of their use in the treatment of bacterial infections. In addition, a synergistic effect of these combinations was also found at all dose levels tested.

- 10 043949- 10 043949

Таблица 1Table 1

Исследование противовоспалительного действия на модели ультрафиолетовой эритемыStudy of the anti-inflammatory effect on a model of ultraviolet erythema

Препарат A drug Доза, мг/сут Dose, mg/day Выраженность эритемы и отека кожи, баллы (среднее ± стандартная ошибка среднего) Severity of skin erythema and swelling, scores (mean ± standard error of the mean) Время, сут Time, days 1 1 2 2 3 3 4 4 5 5 6 6 7 7 Плацебо Placebo - - 8,0+0,2 8.0+0.2 8,0+0,2 8.0+0.2 7,5+0,3 7.5+0.3 6,5+0,3 6.5+0.3 5,4+0,2 5.4+0.2 4,2+0,2 4.2+0.2 3,0+0,2 3.0+0.2 Грамицидин С Gramicidin S 0,2 0.2 8,0+0,2 8.0+0.2 7,9+0,3 7.9+0.3 7,4+0,2 7.4+0.2 6,4+0,2 6.4+0.2 5,3+0,3 5.3+0.3 4,0+0,2 4.0+0.2 2,8+0,2 2.8+0.2 12 12 7,8+0,2 7.8+0.2 7,5+0,1 7.5+0.1 6,5+0,3 6.5+0.3 5,6+0,2 5.6+0.2 4,5+0,3 4.5+0.3 3,4+0,2 3.4+0.2 2,6+0,2 2.6+0.2 40 40 7,5+0,1 7.5+0.1 6,9+0,3 6.9+0.3 5,8+0,2 5.8+0.2 4,7+0,3 4.7+0.3 3,6+0,2 3.6+0.2 2,4+0,2 2.4+0.2 1,7+0,1 1.7+0.1 Амброксол Ambroxol 20 20 7,4+0,2 7.4+0.2 6,5+0,3 6.5+0.3 5,4+0,2 5.4+0.2 4,3+0,3 4.3+0.3 3,2+0,2 3.2+0.2 2,1+0,1 2.1+0.1 1,3+0,1 1.3+0.1 100 100 7,0+0,2 7.0+0.2 6,0+0,2 6.0+0.2 4,9+0,3 4.9+0.3 3,5+0,3 3.5+0.3 2,4+0,2 2.4+0.2 1,1+0,1 1.1+0.1 0,5+0,1 0.5+0.1 200 200 6,5+0,3 6.5+0.3 5,4+0,2 5.4+0.2 4,4+0,2 4.4+0.2 3,1+0,3 3.1+0.3 2,0+0,2 2.0+0.2 0,9+0,1 0.9+0.1 0,3+0,1 0.3+0.1 Грамицидин С + амброксол Gramicidin C + ambroxol 0,2 + 200 0.2 + 200 5,0+0,2 * 5.0+0.2 * 4,2+0,2 * 4.2+0.2 * 3,1+0,3 * 3.1+0.3 * 2,0+0,2 * 2.0+0.2 * 1,0+0,2 * 1.0+0.2 * 0,3+0,1 0.3+0.1 о,о oh oh 12 + 100 12 + 100 4,5+0,1 # 4.5+0.1 # 3,3+0,3 # 3.3+0.3 # 2,3+0,3 # 2.3+0.3 # 1,2+0,2 # 1.2+0.2 # 0,2+0,1 # 0.2+0.1 # 0,0 0.0 о,о oh oh 40 + 20 40 + 20 4,8+0,2 $ 4.8+0.2 $ 3,7+0,3 $ $ 3.7+0.3 2,6+0,2 $ $ 2.6+0.2 1,6+0,2 $ $ 1.6+0.2 0,7+0,1 $ $ 0.7+0.1 0,4+0,2 0.4+0.2 о,о oh oh Тиротрицин Tyrothricin 12 12 7,7+0,3 7.7+0.3 7,4+0,2 7.4+0.2 6,4+0,2 6.4+0.2 5,5+0,3 5.5+0.3 4,4+0,2 4.4+0.2 3,3+0,3 3.3+0.3 2,5+0,1 2.5+0.1

*, #, $ - достоверное отличие от ожидаемого (расчётного)' аддитивного эффекта ' комбинации грамицидин С и амброксол (уровень значимости р<0,05) для каждого уровня доз в соответствующей временной точке.*, #, $ - significant difference from the expected (calculated) 'additive effect' of the combination of gramicidin C and ambroxol (significance level p<0.05) for each dose level at the corresponding time point.

Исследование антибактериальной активности in vitro, МПК, мкМStudy of antibacterial activity in vitro, MIC, µM

Таблица 2table 2

Препарат A drug Staphylococc us aureus Staphylococcus us aureus Str. pyogenes Str. pyogenes Str. Faecalis Str. Faecalis Вас. sub tilis You. subtilis Escherichia coli Escherichia coli Str. pneumoniae Str. pneumoniae Str. Pyogenes Str. Pyogenes Str. faecal Str. faecal Грамицидин С Gramicidin S 2,0+0,1 2.0+0.1 5,5+0,1 5.5+0.1 6,5+0,1 6.5+0.1 8,9+0,1 8.9+0.1 7,5+0,1 7.5+0.1 6,0+0,1 6.0+0.1 6,5+0,1 6.5+0.1 5,1+0,1 5.1+0.1 Амброксол Ambroxol 2000,0 ±5,0 2000.0 ±5.0 5300,0 ±5,0 5300.0 ±5.0 6400,0 ±5,0 6400.0 ±5.0 8500,0 ±5,0 8500.0 ±5.0 7000,0 ±5,0 7000.0 ±5.0 6200 ±5,0 6200 ±5.0 6400 ±5,0 6400 ±5.0 5200,0 ±5,0 5200.0 ±5.0 Грамицидин С + амброксол, 2:1 Gramicidin C + ambroxol, 2:1 По амброксолу For ambroxol 0,4+0,1 0.4+0.1 1,2+0,1 1.2+0.1 1,3+0,1 1.3+0.1 1,4+0,1 1.4+0.1 1,3+0,1 1.3+0.1 1,5+0,1 1.5+0.1 1,3+0,1 1.3+0.1 ι,ι+ο,ι ι,ι+ο,ι По грамицидину For gramicidin 0,7+0,1 0.7+0.1 2,3+0,1 2.3+0.1 2,5+0,1 2.5+0.1 3,7+0,1 3.7+0.1 2,6+0,1 2.6+0.1 3,0+0,1 3.0+0.1 2,5+0,1 2.5+0.1 2,1+0,1 2.1+0.1 Грамицидин С + амброксол, 1:8,33 Gramicidin C + ambroxol, 1:8.33 По амброксолу For ambroxol 7,5+0,1 7.5+0.1 21,6+0,1 21.6+0.1 21,7+0,1 21.7+0.1 34,1+0,1 34.1+0.1 25,0+0,1 25.0+0.1 27,5+0,1 27.5+0.1 24,2+0,1 24.2+0.1 20,8+0,1 20.8+0.1 По грамицидину For gramicidin 0,9+0,1 0.9+0.1 2,6+0,1 2.6+0.1 2,9+0,1 2.9+0.1 4,1+0,1 4.1+0.1 3,0+0,1 3.0+0.1 3,3+0,1 3.3+0.1 2,9+0,1 2.9+0.1 2,5+0,1 2.5+0.1 Грамицидин С + амброксол, 1:1000 Gramicidin C + ambroxol, 1:1000 По амброксолу For ambroxol 1600,0+2,0 1600.0+2.0 4300,0+2,0 4300.0+2.0 4400,0+2,0 4400.0+2.0 5500,0+2,0 5500.0+2.0 5000,0+2,0 5000.0+2.0 4200+2,0 4200+2.0 4400+2,0 4400+2.0 4200,0+2,0 4200.0+2.0 По грамицидину For gramicidin 1,6+0,1 1.6+0.1 4,3+0,1 4.3+0.1 4,4+0,1 4.4+0.1 5,5+0,1 5.5+0.1 5,0+0,1 5.0+0.1 4,2+0,1 4.2+0.1 4,4+0,1 4.4+0.1 4,2+0,1 4.2+0.1 Тиротрицин Tyrothricin 1,9+0,1 1.9+0.1 5,4+0,1 5.4+0.1 6,3+0,1 6.3+0.1 8,7+0,1 8.7+0.1 7,4+0,1 7.4+0.1 5,9+0,1 5.9+0.1 6,4+0,1 6.4+0.1 5,0+0,1 5.0+0.1

- 11 043949- 11 043949

Таблица 3Table 3

Исследование антибактериальной активности на модели стафилококковой локализованной инфекцииStudy of antibacterial activity on a model of staphylococcal localized infection

Препарат A drug Доза, мг/сут Dose, mg/day КОЕ/мл (среднее ± стандартная ошибка среднего) CFU/ml (mean ± SEM) Время после снятия струпа, сут Time after scab removal, days 1 1 2 2 3 3 4 4 5 5 6 6 7 7 Плацебо Placebo - - 2500+50 2500+50 6400+50 6400+50 8900+50 8900+50 10500+50 10500+50 11600+50 11600+50 12500+50 12500+50 12900+50 12900+50 Грамицидин С Gramicidin S 0,2 0.2 2400+50 2400+50 2300+50 2300+50 2000+50 2000+50 1500+50 1500+50 950+50 950+50 400+50 400+50 100+50 100+50 12 12 2300+50 2300+50 2000+50 2000+50 1500+50 1500+50 900+50 900+50 500+50 500+50 300+50 300+50 0 0 40 40 2200+50 2200+50 1900+50 1900+50 1200+50 1200+50 650+50 650+50 300+50 300+50 0 0 0 0 Амброксол Ambroxol 20 20 2450+50 2450+50 2300+50 2300+50 2200+50 2200+50 2000+50 2000+50 1700+50 1700+50 1500+50 1500+50 1350+50 1350+50 100 100 2400+50 2400+50 2200+50 2200+50 1900+50 1900+50 1500+50 1500+50 1250+50 1250+50 800+50 800+50 400+50 400+50 200 200 2350+50 2350+50 2100+50 2100+50 1800+50 1800+50 1400+50 1400+50 1100+50 1100+50 750+50 750+50 300+50 300+50 Грамицидин С + амброксол Gramicidin C + ambroxol 0,2 + 200 0.2 + 200 2400+50 2400+50 1850+50 * 1850+50 * 1550+50* 1550+50* 1150+50* 1150+50* 700+50* 700+50* 250+50* 250+50* 0 0 12+100 12+100 2300+50 2300+50 1700+50 # 1700+50 # 1200±50# 1200±50 # 600±50# 600±50 # 300±50# 300±50 # 0 0 0 0 40 + 20 40 + 20 2200+50 2200+50 1700+50 $ 1700+50 $ 1000±50$ 1000±50 $ 350±50$ $ 350±50 0 0 0 0 0 0 Тиротрицин Tyrothricin 12 12 2300+50 2300+50 2000+50 2000+50 1500+50 1500+50 900+50 900+50 500+50 500+50 300+50 300+50 0 0

*, #, $ - достоверное отличие от ожидаемого (расчётного) аддитивного эффекта комбинации грамицидин С и амброксол (уровень значимости р<0,05) для каждого уровня доз в соответствующей временной точке.*, #, $ - significant difference from the expected (calculated) additive effect of the combination of gramicidin C and ambroxol (significance level p<0.05) for each dose level at the corresponding time point.

Пример 4. Способ получения готовой фармацевтической композиции в виде спрея.Example 4. Method for obtaining a finished pharmaceutical composition in the form of a spray.

В производственный резервуар вносят воду очищенную.Purified water is added to the production tank.

В производственный резервуар прибавляют амброксол и цетилпиридиния хлорид и перемешивают до полного растворения, осуществляют визуальный контроль до полного растворения.Ambroxol and cetylpyridinium chloride are added to the production tank and mixed until completely dissolved; visual inspection is carried out until complete dissolution.

В производственный резервуар прибавляют глицерин и перемешивают.Glycerin is added to the production tank and mixed.

В производственный резервуар прибавляют лимонной кислоты моногидрат, натрия цитрат и сукралозу, и перемешивают до полного растворения.Citric acid monohydrate, sodium citrate and sucralose are added to the production tank and mixed until completely dissolved.

В резервуар для предварительного смешивания прибавляют воду очищенную, этанол 96% и полисорбат 80, и перемешивают.Purified water, ethanol 96% and polysorbate 80 are added to the pre-mixing tank and mixed.

В резервуар для предварительного смешивания прибавляют грамицидина С гидрохлорид, метилпарагидроксибензоат, пропилпарагидроксибензоат и перемешивают до полного растворения.Add gramicidin C hydrochloride, methyl parahydroxybenzoate, propyl parahydroxybenzoate to the pre-mixing tank and mix until completely dissolved.

В резервуар для предварительного смешивания прибавляют ароматизатор и перемешивают, осуществляют визуальный контроль до полного растворения.Add flavoring to the pre-mixing tank and mix, visually inspect until completely dissolved.

Переносят полученный раствор в производственный резервуар.Transfer the resulting solution to the production tank.

Конечный нерасфасованный продукт перемешивают в производственном резервуаре до полной гомогенизации.The final bulk product is mixed in a production tank until completely homogenized.

На данной стадии контролируют рН и плотность и переносят в резервуар для временного хранения. Фильтруют, заливают во флаконы и упаковывают. Примеры полученных составов приведены в табл. 4.At this stage, pH and density are controlled and transferred to a temporary storage tank. Filter, fill into vials and package. Examples of the resulting compositions are given in table. 4.

Таблица 4Table 4

Готовые составы в форме спреяReady-made formulations in spray form

Ингредиент Ingredient Масса, мг Weight, mg Грамицидин С Gramicidin S 1,0 1.0 0,319 0.319 0,02 0.02 Амброксол Ambroxol 0,5 0.5 2,65 2.65 20,0 20.0 Цетилпиридиния хлорид Cetylpyridinium chloride 0,50 0.50 0,50 0.50 0,50 0.50 Метилпарабен Methylparaben 0,92 0.92 0,92 0.92 0,92 0.92 Пропилпарабен Propylparaben 0,10 0.10 0,10 0.10 0,10 0.10 Этанол Ethanol 95,0 95.0 95,0 95.0 91,0 91.0 Сукралоза Sucralose 1,0 1.0 1,0 1.0 1,0 1.0 Глицерин Glycerol 169,5 169.5 166,85 166.85 143,0 143.0 Ароматизатор Flavoring 4,1 4.1 4,1 4.1 4,1 4.1 Лимонной кислоты моногидрат Citric acid monohydrate 0,29 0.29 0,29 0.29 0,29 0.29 Натрия цитрат Sodium citrate 0,11 0.11 0,11 0.11 0,11 0.11 Полисорбат Polysorbate 2,0 2.0 2,0 2.0 2,0 2.0 Вода очищенная Purified water остальное, до 1 мл the rest, up to 1 ml

--

Claims (77)

Пример 5. Способ получения готовой фармацевтической композиции в виде таблеток для рассасывания.Example 5. Method for obtaining a finished pharmaceutical composition in the form of lozenges. Способ получения указанной фармацевтической композиции в форме таблетки включает взвешивание и просеивание исходных веществ, их смешивание и таблетирование. Предпочтительно таблетирование осуществляют методом прямого прессования. Г отовые таблетки могут быть упакованы в блистеры, а блистеры в картонные пачки. Примеры полученных составов приведены в табл. 5.The method of obtaining the specified pharmaceutical composition in the form of a tablet includes weighing and sifting the starting substances, mixing them and tableting them. Preferably, tabletting is carried out by direct compression. Ready-made tablets can be packaged in blisters, and blisters in cardboard packs. Examples of the resulting compositions are given in table. 5. Таблица 5Table 5 Г отовые составы в форме таблеток для рассасыванияReady-made formulations in the form of lozenges Ингредиент Масса, мгIngredient Weight, mg Грамицидин С 0,7 0,35 0,024Gramicidin S 0.7 0.35 0.024 Амброксол 0,35 2,92 24,0Ambroxol 0.35 2.92 24.0 Маннит 150,9 150,0 140,0Mannitol 150.9 150.0 140.0 Коповидон 0,4 0,4 0,4Copovidon 0.4 0.4 0.4 Кросповидон 33,15 31,83 23,076Crospovidone 33.15 31.83 23,076 Сорбит 3,3 3,3 з,оSorbitol 3.3 3.3 h,o Мальтит 2,4 2,4 2,0Maltitol 2.4 2.4 2.0 Сахаринат натрия 2,0 2,0 2,0Sodium saccharinate 2.0 2.0 2.0 Диоксид кремния коллоидный 1,8 1,8 1,5Colloidal silicon dioxide 1.8 1.8 1.5 Ароматизатор 5,0 5,0 4,0Flavoring 5.0 5.0 4.0 Масса таблетки 200 200 200Tablet weight 200 200 200 Изобретение может быть использовано в медицине, химии, фармакологии и химикофармацевтической промышленности.The invention can be used in medicine, chemistry, pharmacology and the chemical-pharmaceutical industry. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯCLAIM 1. Комбинация грамицидина С и амброксола или их фармацевтически приемлемых солей для лечения инфекционно-воспалительных заболеваний полости рта и глотки, отличающаяся тем, что грамицидин С и амброксол находятся в массовых соотношениях от 2:1 до 1:1000 (грамицидин С:амброксол).1. A combination of gramicidin C and ambroxol or their pharmaceutically acceptable salts for the treatment of infectious and inflammatory diseases of the oral cavity and pharynx, characterized in that gramicidin C and ambroxol are in mass ratios from 2:1 to 1:1000 (gramicidin C: ambroxol). 2. Комбинация по п.1, где инфекционно-воспалительные заболевания полости рта и глотки выбраны из группы, включающей фарингит, глоссит, стоматит, гингивит, аденоидит, тонзиллит и ларингит.2. The combination according to claim 1, where infectious and inflammatory diseases of the oral cavity and pharynx are selected from the group including pharyngitis, glossitis, stomatitis, gingivitis, adenoiditis, tonsillitis and laryngitis. 3. Комбинация по п.1, отличающаяся тем, что действующие вещества находятся в массовых соотношениях грамицидин С:амброксол от 1:1 до 1:100.3. The combination according to claim 1, characterized in that the active ingredients are in mass ratios of gramicidin C: ambroxol from 1:1 to 1:100. 4. Комбинация по п.3, отличающаяся тем, что действующие вещества находятся в массовых соотношениях грамицидин С:амброксол от 1:2 до 1:10.4. The combination according to claim 3, characterized in that the active ingredients are in mass ratios of gramicidin C: ambroxol from 1:2 to 1:10. 5. Комбинация по п.4, отличающаяся тем, что действующие вещества находятся в массовых соотношениях грамицидин С:амброксол от 1:5 до 1:10.5. The combination according to claim 4, characterized in that the active ingredients are in mass ratios of gramicidin C: ambroxol from 1:5 to 1:10. 6. Комбинация по п.5, отличающаяся тем, что действующие вещества находятся в массовых соотношениях грамицидин С:амброксол 1:5, или 1:10, или 3:25.6. The combination according to claim 5, characterized in that the active ingredients are in a mass ratio of gramicidin C: ambroxol 1:5, or 1:10, or 3:25. 7. Комбинация по п.1, отличающаяся тем, что упомянутая комбинация предназначена для местного применения в полости рта и глотке.7. The combination according to claim 1, characterized in that said combination is intended for topical use in the oral cavity and pharynx. 8. Комбинация по п.1, в которой фармацевтически приемлемая соль грамицидина С представляет собой грамицидин С дигидрохлорид, а фармацевтически приемлемая соль амброксола представляет собой гидрохлорид амброксола.8. The combination of claim 1, wherein the pharmaceutically acceptable salt of gramicidin C is gramicidin C dihydrochloride and the pharmaceutically acceptable salt of ambroxol is ambroxol hydrochloride. 9. Комбинация по п.1, отличающаяся тем, что упомянутая комбинация содержит по меньшей мере одно дополнительное активное вещество, выбранное из антисептика, анестетика, антибиотика, протеолитического фермента, витамина, муколитического, отхаркивающего, противовоспалительного, иммуномодулирующего, противовирусного, противогрибкового и разрушающего биоплёнки средства.9. The combination according to claim 1, characterized in that said combination contains at least one additional active substance selected from an antiseptic, anesthetic, antibiotic, proteolytic enzyme, vitamin, mucolytic, expectorant, anti-inflammatory, immunomodulatory, antiviral, antifungal and biofilm destroyer facilities. 10. Комбинация по п.9, отличающаяся тем, что анестетик выбран из группы, включающей лидокаин, бензокаин, ультракаин, бупивакаин, дикаин, анестезин, промекаин, мепивакаин, тримекаин, оксибупрокаин, ацетиламинонитропропоксибензол, диклонин, гексилрезорцинол и их фармацевтически приемлемые соли.10. The combination according to claim 9, characterized in that the anesthetic is selected from the group including lidocaine, benzocaine, ultracaine, bupivacaine, dicaine, anesthesin, promecaine, mepivacaine, trimecaine, oxybuprocaine, acetylaminonitropropoxybenzene, dyclonine, hexylresorcinol and their pharmaceutically acceptable salts. 11. Комбинация по п.9, отличающаяся тем, что антибиотик выбран из группы, включающей тиротрицин, бацитрацин, амоксициллин, фузафунгин, амбазон, полимиксин, неомицин, тобрамицин и фрамицитин.11. The combination according to claim 9, characterized in that the antibiotic is selected from the group including tyrothricin, bacitracin, amoxicillin, fusafungin, ambazone, polymyxin, neomycin, tobramycin and framycytin. 12. Комбинация по п.9, отличающаяся тем, что протеолитический фермент представляет собой лизоцим или папаин.12. The combination according to claim 9, characterized in that the proteolytic enzyme is lysozyme or papain. 13. Комбинация по п.9, отличающаяся тем, что витамин выбран из декспантенола, пиридоксина или13. The combination according to claim 9, characterized in that the vitamin is selected from dexpanthenol, pyridoxine or - 13 043949 аскорбиновой кислоты.- 13 043949 ascorbic acid. 14. Комбинация по п.9, отличающаяся тем, что противогрибковое средство выбрано из флуконазола или нистатина.14. The combination according to claim 9, characterized in that the antifungal agent is selected from fluconazole or nystatin. 15. Комбинация по п.9, отличающаяся тем, что муколитическое средство выбрано из бромгексина, ацетилцистеина, карбоцистеина или их фармацевтически приемлемых солей.15. The combination according to claim 9, characterized in that the mucolytic agent is selected from bromhexine, acetylcysteine, carbocysteine or their pharmaceutically acceptable salts. 16. Комбинация по п.9, отличающаяся тем, что отхаркивающее средство выбрано из экстрактов термопсиса, алтея, солодки или солей глицирризиновой кислоты.16. The combination according to claim 9, characterized in that the expectorant is selected from extracts of thermopsis, marshmallow, licorice or salts of glycyrrhizic acid. 17. Комбинация по п.9, отличающаяся тем, что противовоспалительное средство выбрано из нестероидных противовоспалительных средств, солей цинка, бензидамина, аллантоина, кортикостероидов или холина салицилата.17. The combination according to claim 9, characterized in that the anti-inflammatory agent is selected from non-steroidal anti-inflammatory drugs, zinc salts, benzydamine, allantoin, corticosteroids or choline salicylate. 18. Комбинация по п.9, отличающаяся тем, что иммуномодулирующее средство выбрано из азоксимера бромида, альфа-глутамил-триптофана, пидотимода или глюкозаминилмурамилдипептида.18. The combination according to claim 9, characterized in that the immunomodulatory agent is selected from azoximer bromide, alpha-glutamyl tryptophan, pidotimod or glucosaminylmuramyl dipeptide. 19. Комбинация по п.9, отличающаяся тем, что противовирусное средство выбрано из ацикловира, витаглутама или инозин пранобекса.19. The combination according to claim 9, characterized in that the antiviral agent is selected from acyclovir, vitaglutam or inosine pranobex. 20. Комбинация по п.9, отличающаяся тем, что разрушающее биоплёнки средство выбрано из наночастиц серебра, арилроданинов, ферментов, бактериофагов или усиновой кислоты.20. The combination according to claim 9, characterized in that the biofilm-destroying agent is selected from silver nanoparticles, arylrhodanines, enzymes, bacteriophages or auspicic acid. 21. Фармацевтическая композиция для лечения инфекционно-воспалительных заболеваний полости рта и глотки, включающая грамицидин С и амброксол или их фармацевтически приемлемые соли, а также по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, отличающаяся тем, что действующие вещества находятся в предпочтительных массовых соотношениях грамицидин С:амброксол от 2:1 до 1:1000.21. Pharmaceutical composition for the treatment of infectious and inflammatory diseases of the oral cavity and pharynx, including gramicidin C and ambroxol or their pharmaceutically acceptable salts, as well as at least one pharmaceutically acceptable excipient, characterized in that the active substances are in the preferred mass ratios of gramicidin C :ambroxol from 2:1 to 1:1000. 22. Фармацевтическая композиция по п.21, где инфекционные заболевания полости рта и глотки выбраны из группы, включающей фарингит, глоссит, стоматит, гингивит, аденоидит, тонзиллит и ларингит.22. The pharmaceutical composition according to claim 21, where infectious diseases of the oral cavity and pharynx are selected from the group including pharyngitis, glossitis, stomatitis, gingivitis, adenoiditis, tonsillitis and laryngitis. 23. Фармацевтическая композиция по п.21, отличающаяся тем, что фармацевтически приемлемая соль грамицидина С представляет собой грамицидин С дигидрохлорид, а фармацевтически приемлемая соль амброксола представляет собой гидрохлорид амброксола.23. The pharmaceutical composition according to claim 21, characterized in that the pharmaceutically acceptable salt of gramicidin C is gramicidin C dihydrochloride, and the pharmaceutically acceptable salt of ambroxol is ambroxol hydrochloride. 24. Фармацевтическая композиция по п.21, в которой действующие вещества находятся в предпочтительных массовых соотношениях грамицидин С:амброксол от 1:1 до 1:100.24. Pharmaceutical composition according to claim 21, in which the active ingredients are present in the preferred mass ratios of gramicidin C: ambroxol from 1:1 to 1:100. 25. Фармацевтическая композиция по п.24, в которой действующие вещества находятся в предпочтительных массовых соотношениях грамицидин С:амброксол от 1:2 до 1:10.25. Pharmaceutical composition according to claim 24, in which the active ingredients are present in the preferred mass ratios of gramicidin C: ambroxol from 1:2 to 1:10. 26. Фармацевтическая композиция по п.25, в которой действующие вещества находятся в предпочтительных массовых соотношениях грамицидин С:амброксол от 1:5 до 1:10.26. Pharmaceutical composition according to claim 25, in which the active ingredients are present in the preferred mass ratios of gramicidin C: ambroxol from 1:5 to 1:10. 27. Фармацевтическая композиция по п.26, в которой действующие вещества находятся в предпочтительных массовых соотношениях грамицидин С:амброксол 1:5, 1:10 или 3:25.27. Pharmaceutical composition according to claim 26, in which the active ingredients are present in the preferred mass ratios of gramicidin C: ambroxol 1:5, 1:10 or 3:25. 28. Фармацевтическая композиция по п.21, отличающаяся тем, что упомянутая композиция содержит по меньшей мере одно дополнительное активное вещество, выбранное из антисептика, анестетика, антибиотика, протеолитического фермента, витамина, муколитического, отхаркивающего, противовоспалительного, иммуномодулирующего, противовирусного, противогрибкового и разрушающих биоплёнки средства.28. The pharmaceutical composition according to claim 21, characterized in that said composition contains at least one additional active substance selected from an antiseptic, anesthetic, antibiotic, proteolytic enzyme, vitamin, mucolytic, expectorant, anti-inflammatory, immunomodulatory, antiviral, antifungal and destructive biofilm agents. 29. Фармацевтическая композиция по п.28, отличающаяся тем, что анестетик выбран из группы, включающей лидокаин, бензокаин, ультракаин, бупивакаин, дикаин, анестезин, промекаин, мепивакаин, тримекаин, оксибупрокаин, ацетиламинонитропропоксибензол, диклонин, гексилрезорцинол и их фармацевтически приемлемые соли.29. The pharmaceutical composition according to claim 28, characterized in that the anesthetic is selected from the group including lidocaine, benzocaine, ultracaine, bupivacaine, dicaine, anesthesin, promecaine, mepivacaine, trimecaine, oxybuprocaine, acetylaminonitropropoxybenzene, dyclonine, hexylresorcinol and their pharmaceutically acceptable salts. 30. Фармацевтическая композиция по п.28, отличающаяся тем, что антибиотик выбран из группы, включающей тиротрицин, бацитрацин, амоксициллин, фузафунгин, амбазон, полимиксин, неомицин, тобрамицин и фрамицитин.30. The pharmaceutical composition according to claim 28, characterized in that the antibiotic is selected from the group including tyrothricin, bacitracin, amoxicillin, fusafungin, ambazone, polymyxin, neomycin, tobramycin and framycytin. 31. Фармацевтическая композиция по п.28, отличающаяся тем, что протеолитический фермент представляет собой лизоцим или папаин.31. Pharmaceutical composition according to claim 28, characterized in that the proteolytic enzyme is lysozyme or papain. 32. Фармацевтическая композиция по п.28, отличающаяся тем, что витамин выбран из декспантенола, пиридоксина или аскорбиновой кислоты.32. Pharmaceutical composition according to claim 28, characterized in that the vitamin is selected from dexpanthenol, pyridoxine or ascorbic acid. 33. Фармацевтическая композиция по п.28, отличающаяся тем, что противогрибковое средство выбрано из флуконазола или нистатина.33. The pharmaceutical composition according to claim 28, characterized in that the antifungal agent is selected from fluconazole or nystatin. 34. Фармацевтическая композиция по п.28, отличающаяся тем, что муколитическое средство выбрано из бромгексина, ацетилцистеина, карбоцистеина или их фармацевтически приемлемых солей.34. The pharmaceutical composition according to claim 28, characterized in that the mucolytic agent is selected from bromhexine, acetylcysteine, carbocysteine or their pharmaceutically acceptable salts. 35. Фармацевтическая композиция по п.28, отличающаяся тем, что отхаркивающее средство выбрано из экстрактов термопсиса, алтея, солодки или солей глицирризиновой кислоты.35. Pharmaceutical composition according to claim 28, characterized in that the expectorant is selected from extracts of thermopsis, marshmallow, licorice or salts of glycyrrhizic acid. 36. Фармацевтическая композиция по п.28, отличающаяся тем, что противовоспалительное средство выбрано из нестероидных противовоспалительных средств, солей цинка, бензидамина, аллантоина, кортикостероидов или холина салицилата.36. The pharmaceutical composition according to claim 28, characterized in that the anti-inflammatory agent is selected from non-steroidal anti-inflammatory drugs, zinc salts, benzydamine, allantoin, corticosteroids or choline salicylate. 37. Фармацевтическая композиция по п.28, отличающаяся тем, что иммуномодулирующее средство выбрано из азоксимера бромида, альфа-глутамилтриптофана, пидотимода или глюкозаминилмурамилди-37. The pharmaceutical composition according to claim 28, characterized in that the immunomodulatory agent is selected from azoximer bromide, alpha-glutamyltryptophan, pidotimod or glucosaminylmuramyl di- - 14 043949 пептида.- 14 043949 peptide. 38. Фармацевтическая композиция по п.28, отличающаяся тем, что противовирусное средство выбрано из ацикловира, витаглутама или инозин пранобекса.38. The pharmaceutical composition according to claim 28, characterized in that the antiviral agent is selected from acyclovir, vitaglutam or inosine pranobex. 39. Фармацевтическая композиция по п.38, отличающаяся тем, что разрушающее биоплёнки средство выбрано из наночастиц серебра, арилроданинов, ферментов, бактериофагов или усниновой кислоты.39. The pharmaceutical composition according to claim 38, characterized in that the biofilm-destroying agent is selected from silver nanoparticles, arylrhodanines, enzymes, bacteriophages or usnic acid. 40. Фармацевтическая композиция по п.21, отличающаяся тем, что в качестве вспомогательных веществ упомянутая композиция дополнительно содержит подсластитель и/или ароматизатор.40. The pharmaceutical composition according to claim 21, characterized in that said composition additionally contains a sweetener and/or flavoring agent as excipients. 41. Фармацевтическая композиция по п.40, отличающаяся тем, что подсластитель выбран из группы, включающей мальтит, изомальтит, сукралозу, глюкозу, сахарозу, фруктозу, сахарин, цикламат, аспартам, сорбит, ксилит, стевиозид, маннит, ацесульфам, неотам, лактитол и их фармацевтически прием лемые соли.41. The pharmaceutical composition according to claim 40, characterized in that the sweetener is selected from the group including maltitol, isomaltitol, sucralose, glucose, sucrose, fructose, saccharin, cyclamate, aspartame, sorbitol, xylitol, stevioside, mannitol, acesulfame, neotame, lactitol and their pharmaceutically acceptable salts. 42. Фармацевтическая композиция по п.40, отличающаяся тем, что ароматизатор представляет собой малиновый, клубничный, абрикосовый, мятный, грушевый, дынный, манговый, лимонадный или сливовый ароматизатор.42. The pharmaceutical composition according to claim 40, characterized in that the flavor is raspberry, strawberry, apricot, mint, pear, melon, mango, lemonade or plum flavor. 43. Фармацевтическая композиция по любому из пп.21-42, отличающаяся тем, что упомянутая ком позиция предназначена для местного применения.43. Pharmaceutical composition according to any one of claims 21-42, characterized in that said composition is intended for topical use. 44. Фармацевтическая композиция по п.43, отличающаяся тем, что упомянутая композиция представлена в форме раствора для местного применения.44. The pharmaceutical composition according to claim 43, characterized in that said composition is presented in the form of a solution for topical use. 45. Фармацевтическая композиция по п.44, отличающаяся тем, что в качестве вспомогательных веществ упомянутая композиция содержит регулятор рН, поверхностно-активное вещество, консервант и воду.45. The pharmaceutical composition according to claim 44, characterized in that said composition contains a pH regulator, a surfactant, a preservative and water as excipients. 46. Фармацевтическая композиция по п.44, отличающаяся тем, что упомянутая композиция допол нительно содержит загуститель.46. Pharmaceutical composition according to claim 44, characterized in that said composition additionally contains a thickener. 47. Фармацевтическая композиция по п.45, отличающаяся тем, что регуляторы рН выбраны из группы, включающей органические кислоты и их соли.47. Pharmaceutical composition according to claim 45, characterized in that the pH regulators are selected from the group including organic acids and their salts. 48. Фармацевтическая композиция по п.47, отличающаяся тем, что органическая кислота выбрана из группы, включающей яблочную кислоту, аскорбиновую кислоту, лимонную кислоту, уксусную кислоту, янтарную кислоту, винную кислоту, фумаровую кислоту, молочную кислоту, аспарагиновую кислоту, глутаровую кислоту, глутаминовую кислоту, сорбиновую кислоту.48. The pharmaceutical composition according to claim 47, characterized in that the organic acid is selected from the group consisting of malic acid, ascorbic acid, citric acid, acetic acid, succinic acid, tartaric acid, fumaric acid, lactic acid, aspartic acid, glutaric acid, glutamic acid, sorbic acid. 49. Фармацевтическая композиция по п.47, отличающаяся тем, что рН композиции находится в диапазоне 3,0-8,0.49. Pharmaceutical composition according to claim 47, characterized in that the pH of the composition is in the range of 3.0-8.0. 50. Фармацевтическая композиция по п.49, отличающаяся тем, что рН композиции находится в диапазоне 5,0-7,0.50. Pharmaceutical composition according to claim 49, characterized in that the pH of the composition is in the range of 5.0-7.0. 51. Фармацевтическая композиция по п.50, отличающаяся тем, что рН композиции находится в диапазоне 6,0-7,0.51. Pharmaceutical composition according to claim 50, characterized in that the pH of the composition is in the range of 6.0-7.0. 52. Фармацевтическая композиция по п.45, отличающаяся тем, что поверхностно-активные вещества выбраны из группы, включающей оксиэтилированные эфиры сорбитана, эфиры полиэтиленгликоля с жирными гидроксикислотами, моноглицериды жирных кислот, эфиры жирных кислот и сахарозы или сорбитана.52. The pharmaceutical composition according to claim 45, characterized in that the surfactants are selected from the group consisting of ethoxylated sorbitan esters, polyethylene glycol esters with hydroxy fatty acids, fatty acid monoglycerides, fatty acid esters of sucrose or sorbitan. 53. Фармацевтическая композиция по п.45, отличающаяся тем, что консерванты выбраны из группы, включающей бензиловый спирт, уротропин, этилендиаминтетрауксусную кислоту, бензойную кислоту, сорбиновую кислоту, парабены, алкилпиридиний, бензетоний и их фармацевтически приемлемые соли.53. The pharmaceutical composition according to claim 45, characterized in that the preservatives are selected from the group including benzyl alcohol, methenamine, ethylenediaminetetraacetic acid, benzoic acid, sorbic acid, parabens, alkylpyridinium, benzethonium and their pharmaceutically acceptable salts. 54. Фармацевтическая композиция по п.44, отличающаяся тем, что упомянутая композиция дополнительно содержит сорастворитель, выбранный из низкомолекулярных алифатических спиртов.54. The pharmaceutical composition according to claim 44, characterized in that said composition additionally contains a co-solvent selected from low molecular weight aliphatic alcohols. 55. Фармацевтическая композиция по п.54, отличающаяся тем, что сорастворитель представляет собой этанол.55. The pharmaceutical composition according to claim 54, characterized in that the co-solvent is ethanol. 56. Фармацевтическая композиция по п.46, отличающаяся тем, что загуститель выбран из группы, включающей глицерин, камеди, пектин, альгиновую кислоту, гуммиарабик, агар-агар, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу и их фармацевтически приемлемые соли.56. The pharmaceutical composition according to claim 46, characterized in that the thickener is selected from the group consisting of glycerin, gums, pectin, alginic acid, gum arabic, agar-agar, methylcellulose, carboxymethylcellulose and their pharmaceutically acceptable salts. 57. Фармацевтическая композиция по п.43, отличающаяся тем, что в качестве вспомогательных веществ выбраны сукралоза, глицерин, лимонная кислота, цитрат натрия, полисорбат, метилпарабен, пропилпарабен, этанол и вода.57. Pharmaceutical composition according to claim 43, characterized in that sucralose, glycerin, citric acid, sodium citrate, polysorbate, methylparaben, propylparaben, ethanol and water are selected as excipients. 58. Фармацевтическая композиция по п.43, отличающаяся тем, что упомянутая композиция представлена в твердой форме для диспергирования в полости рта или в твердой форме для рассасывания.58. The pharmaceutical composition according to claim 43, characterized in that said composition is presented in a solid form for dispersion in the oral cavity or in a solid form for resorption. 59. Фармацевтическая композиция по п.59, отличающаяся тем, что твердая форма представляет собой таблетку.59. Pharmaceutical composition according to claim 59, characterized in that the solid form is a tablet. 60. Фармацевтическая композиция по п.59, отличающаяся тем, что упомянутая композиция дополнительно содержит наполнитель и один или несколько лубрикантов.60. The pharmaceutical composition according to claim 59, characterized in that said composition further contains an excipient and one or more lubricants. 61. Фармацевтическая композиция по п.60, отличающаяся тем, что наполнитель представляет собой сорбит, маннит, повидон, коповидон или их смеси.61. Pharmaceutical composition according to claim 60, characterized in that the filler is sorbitol, mannitol, povidone, copovidone or mixtures thereof. 62. Фармацевтическая композиция по п.60, отличающаяся тем, что лубрикант представляет собой62. The pharmaceutical composition according to claim 60, characterized in that the lubricant is - 15 043949 диоксид кремния, фармацевтически приемлемую соль стеариновой кислоты, тальк или их смеси.- 15 043949 silicon dioxide, pharmaceutically acceptable salt of stearic acid, talc or mixtures thereof. 63. Лекарственное средство местного применения для лечения инфекционно-воспалительных заболеваний полости рта и глотки, включающее комбинацию по любому из пп.1-20 или фармацевтическую композицию по любому из пп.21-62, где лекарственное средство выполнено в форме спрея или таблеток для рассасывания.63. A topical medicinal product for the treatment of infectious and inflammatory diseases of the oral cavity and pharynx, including a combination according to any of claims 1-20 or a pharmaceutical composition according to any of claims 21-62, where the medicinal product is in the form of a spray or lozenges . 64. Применение комбинации по любому из пп.1-20, или фармацевтической композиции по любому из пп.21-62, или лекарственного средства по п.64 для лечения или улучшения состояния при инфекционно-воспалительном заболевании полости рта, глотки и верхних дыхательных путей местно путем орошения или путем распыления на слизистую оболочку полости рта и горла, или рассасывания, или диспергирования в полости рта.64. Use of a combination according to any of claims 1-20, or a pharmaceutical composition according to any of claims 21-62, or a medicinal product according to claim 64 for the treatment or improvement of an infectious-inflammatory disease of the oral cavity, pharynx and upper respiratory tract locally by irrigation or by spraying onto the mucous membrane of the mouth and throat, or resorption, or dispersion in the oral cavity. 65. Применение по п.64, отличающееся тем, что инфекционно-воспалительные заболевания полости рта, глотки и верхних дыхательных путей выбраны из группы, включающей фарингит, тонзиллит, пародонтит, гингивит, стоматит, глоссит, аденоидит и ларингит.65. Use according to claim 64, characterized in that infectious and inflammatory diseases of the oral cavity, pharynx and upper respiratory tract are selected from the group including pharyngitis, tonsillitis, periodontitis, gingivitis, stomatitis, glossitis, adenoiditis and laryngitis. 66. Применение по п.64, отличающееся тем, что амброксол и грамицидин С применяют одновременно в виде совместной лекарственной формы или двух разных лекарственных форм.66. Use according to claim 64, characterized in that ambroxol and gramicidin C are used simultaneously in the form of a joint dosage form or two different dosage forms. 67. Применение по п.64, отличающееся тем, что амброксол и грамицидин С применяют последовательно в виде двух разных лекарственных форм в любом порядке.67. Use according to claim 64, characterized in that ambroxol and gramicidin C are used sequentially in the form of two different dosage forms in any order. 68. Применение по п.64, отличающееся тем, что действующие вещества в упомянутой комбинации, композиции или средстве применяют в суточных дозировках амброксол - 7,5-200 мг/сут;68. Application according to claim 64, characterized in that the active ingredients in said combination, composition or agent are used in daily dosages of ambroxol - 7.5-200 mg/day; грамицидин - 0,2-40 мг/сут.gramicidin - 0.2-40 mg/day. 69. Применение по п.64, отличающееся тем, что действующие вещества в упомянутой комбинации, композиции или средстве применяют в суточных дозировках амброксол - 7,5-200 мг/сут;69. Application according to claim 64, characterized in that the active ingredients in said combination, composition or agent are used in daily dosages of ambroxol - 7.5-200 mg/day; грамицидин - 1,5-12 мг/сут.gramicidin - 1.5-12 mg/day. 70. Применение по п.68, отличающееся тем, что действующие вещества в упомянутой комбинации, композиции или средстве применяют в суточных дозировках амброксол - 15-120 мг/сут;70. Application according to claim 68, characterized in that the active ingredients in said combination, composition or agent are used in daily dosages of ambroxol - 15-120 mg/day; грамицидин - 1,5-12 мг/сут.gramicidin - 1.5-12 mg/day. 71. Применение по п.70, отличающееся тем, что действующие вещества в упомянутой комбинации, композиции или средстве применяют в суточных дозировках амброксол - 20-100 мг/сут;71. Application according to claim 70, characterized in that the active ingredients in said combination, composition or agent are used in daily dosages of ambroxol - 20-100 mg/day; грамицидин - 1,5-12 мг/сут.gramicidin - 1.5-12 mg/day. 72. Применение по п.64, отличающееся тем, что действующие вещества в упомянутой комбинации, композиции или средстве применяют в суточных дозировках амброксол - 30-45 мг/сут;72. Application according to claim 64, characterized in that the active ingredients in said combination, composition or agent are used in daily dosages of ambroxol - 30-45 mg/day; грамицидин - 1,5-4,5 мг/сут.gramicidin - 1.5-4.5 mg/day. 73. Применение по п.64, отличающееся тем, что действующие вещества в упомянутой комбинации, композиции или средстве применяют в суточных дозировках амброксол - 7,5-22,5 мг/сут;73. Application according to claim 64, characterized in that the active ingredients in said combination, composition or agent are used in daily dosages of ambroxol - 7.5-22.5 mg/day; грамицидин - 1,5-4,5 мг/сут.gramicidin - 1.5-4.5 mg/day. 74. Применение по п.64, отличающееся тем, что упомянутая комбинация, композиция или средство предназначены для местного применения в полости рта и глотки.74. Use according to claim 64, characterized in that said combination, composition or agent is intended for topical use in the oral cavity and pharynx. 75. Применение по п.64, отличающееся тем, что упомянутую комбинацию, композицию или средство вводят от 1 до 6 раз в сутки.75. Use according to claim 64, characterized in that said combination, composition or agent is administered from 1 to 6 times a day. 76. Применение по п.75, отличающееся тем, что упомянутую комбинацию, композицию или средство вводят от 1 до 4 раз в сутки.76. Use according to claim 75, characterized in that said combination, composition or agent is administered 1 to 4 times a day. 77. Применение по п.76, отличающееся тем, что упомянутую комбинацию, композицию или средство вводят от 1 до 3 раз в сутки.77. Use according to claim 76, characterized in that said combination, composition or agent is administered 1 to 3 times a day. Евразийская патентная организация, ЕАПВEurasian Patent Organization, EAPO Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2Russia, 109012, Moscow, Maly Cherkassky lane, 2
EA201992338 2018-10-31 2019-10-30 PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR TREATMENT OF INFECTIOUS AND INFLAMMATORY DISEASES EA043949B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2018138425 2018-10-31

Publications (1)

Publication Number Publication Date
EA043949B1 true EA043949B1 (en) 2023-07-10

Family

ID=

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2857252T3 (en) Pharmaceutical compositions comprising a local anesthetic such as bupivacaine for local administration in the mouth or throat
US20230414572A1 (en) Prevention or treatment of sleep disorders using dexmedetomidine formulation
EP3481428B1 (en) Orally dissolving mucoadhesive films in managing oral care
JP5208473B2 (en) Pharmaceutical composition containing azelastine and anticholinergic agent
JP5653466B2 (en) Flunisolide-containing composition for mucosa
US10849864B2 (en) Combinations and methods for the treatment and/or prevention of fungal infections
BRPI0916885B1 (en) pharmaceutical composition
Wu et al. Oral mucoadhesive buccal film of ciprofloxacin for periodontitis: Preparation and characterization
JP6491191B2 (en) Lozenges for the treatment of sore throat, hoarseness and related dry cough, and inflammatory diseases of the oral cavity and pharyngeal cavity
RU2749902C2 (en) Pharmaceutical composition for treatment of infectious and inflammatory diseases
RU2604576C1 (en) Pharmaceutical composition for treating infectious-inflammatory diseases of local application and method of its production and application
RU2464023C2 (en) Therapeutic agent for treating fibromyalgia
US11364261B2 (en) Alleviating common cold and influenza symptoms with molecular hydrogen
EA043949B1 (en) PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR TREATMENT OF INFECTIOUS AND INFLAMMATORY DISEASES
ES2734280T3 (en) Pharmaceutical composition for use in the treatment of sexually transmitted infections
RU2604575C1 (en) Pharmaceutical composition for treating infectious-inflammatory diseases of local application and method of its production and application
WO2017095265A1 (en) Pharmaceutical composition for topical application for treating infectious inflammatory diseases, and method for producing and using same
KR20150048890A (en) Pharmaceutical compositions comprising flurbiprofen
WO2007040188A1 (en) Medicinal composition for inhibiting the excessive formation of goblet cells
RU2538433C1 (en) Pharmaceutical composition for preventing and treating infectious-inflammatory diseases of various origins by oromucosal administration
KR20140145508A (en) Oral liquid formulation having improved stability comprising ambroxol and levodropropizine
WO2017095266A1 (en) Pharmaceutical composition for topical application for treating infectious inflammatory diseases, and method for producing and using same (variants)
RU2633635C1 (en) Topical pharmaceutical composition for treating inflammatory infections and method of its production and application
WO2007126001A1 (en) Antitussive or expectorant pharmaceutical composition comprising loxoprofen
JP5670006B2 (en) Pharmaceutical composition containing expectorant