EA037996B1 - Применение композиции на основе первичного амина с функциональными группами в качестве склероукрепляющего агента - Google Patents
Применение композиции на основе первичного амина с функциональными группами в качестве склероукрепляющего агента Download PDFInfo
- Publication number
- EA037996B1 EA037996B1 EA201600469A EA201600469A EA037996B1 EA 037996 B1 EA037996 B1 EA 037996B1 EA 201600469 A EA201600469 A EA 201600469A EA 201600469 A EA201600469 A EA 201600469A EA 037996 B1 EA037996 B1 EA 037996B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- acid
- amino
- composition according
- composition
- sclera
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 138
- 238000005728 strengthening Methods 0.000 title claims abstract description 30
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 title claims abstract description 25
- 125000002924 primary amino group Chemical class [H]N([H])* 0.000 title claims abstract description 11
- 210000003786 sclera Anatomy 0.000 title abstract description 58
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims abstract description 51
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 29
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 15
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 4
- -1 glycerol Chemical class 0.000 claims description 36
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 31
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 30
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 claims description 29
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 20
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 claims description 18
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 17
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 13
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 claims description 13
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 11
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 11
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 claims description 11
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 claims description 11
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 9
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 claims description 9
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 9
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 claims description 8
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 claims description 8
- YSMODUONRAFBET-UHNVWZDZSA-N erythro-5-hydroxy-L-lysine Chemical group NC[C@H](O)CC[C@H](N)C(O)=O YSMODUONRAFBET-UHNVWZDZSA-N 0.000 claims description 8
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims description 8
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 8
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 8
- PFNFFQXMRSDOHW-UHFFFAOYSA-N spermine Chemical compound NCCCNCCCCNCCCN PFNFFQXMRSDOHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000005250 alkyl acrylate group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 claims description 7
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 2,4-diaminobutyric acid Chemical compound NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 5-oxo-L-proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 6
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims description 6
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- VHRGRCVQAFMJIZ-UHFFFAOYSA-N cadaverine Chemical compound NCCCCCN VHRGRCVQAFMJIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N n-Decanedioic acid Natural products OC(=O)CCCCCCCCC(O)=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 claims description 6
- KIDHWZJUCRJVML-UHFFFAOYSA-N putrescine Chemical compound NCCCCN KIDHWZJUCRJVML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ATHGHQPFGPMSJY-UHFFFAOYSA-N spermidine Chemical compound NCCCCNCCCN ATHGHQPFGPMSJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- QYPPJABKJHAVHS-UHFFFAOYSA-N agmatine Chemical compound NCCCCNC(N)=N QYPPJABKJHAVHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 claims description 5
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 claims description 5
- MSWZFWKMSRAUBD-GASJEMHNSA-N 2-amino-2-deoxy-D-galactopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 4
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 4
- BDJRBEYXGGNYIS-UHFFFAOYSA-N nonanedioic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCC(O)=O BDJRBEYXGGNYIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940063675 spermine Drugs 0.000 claims description 4
- UODZHRGDSPLRMD-UHFFFAOYSA-N sym-homospermidine Chemical compound NCCCCNCCCCN UODZHRGDSPLRMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BJFWAUKOEVZCFQ-UHFFFAOYSA-N 2,10-diaminodecanoic acid Chemical compound NCCCCCCCCC(N)C(O)=O BJFWAUKOEVZCFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YKELVKGOSDUOCR-UHFFFAOYSA-N 2,12-diaminododecanoic acid Chemical compound NCCCCCCCCCCC(N)C(O)=O YKELVKGOSDUOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NMDDZEVVQDPECF-UHFFFAOYSA-N 2,7-diaminoheptanoic acid Chemical compound NCCCCCC(N)C(O)=O NMDDZEVVQDPECF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KMPBBRFCAYFTMR-UHFFFAOYSA-N 2,8-diaminooctanoic acid Chemical compound NCCCCCCC(N)C(O)=O KMPBBRFCAYFTMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KEBGMMXWUKWKGB-UHFFFAOYSA-N 2,9-diaminononanoic acid Chemical compound NCCCCCCCC(N)C(O)=O KEBGMMXWUKWKGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 3
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 claims description 3
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 235000019766 L-Lysine Nutrition 0.000 claims description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 3
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 claims description 3
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims description 3
- 239000005700 Putrescine Substances 0.000 claims description 3
- 229930003270 Vitamin B Natural products 0.000 claims description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 3
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 claims description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 claims description 3
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 150000008040 ionic compounds Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 claims description 3
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 claims description 3
- 229940063673 spermidine Drugs 0.000 claims description 3
- 235000019156 vitamin B Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000011720 vitamin B Substances 0.000 claims description 3
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 claims description 2
- KJOVFXBILSDZNO-JGWLITMVSA-N (2r,3s,4r,5r)-2-aminooxy-3,4,5,6-tetrahydroxyhexanal Chemical compound NO[C@@H](C=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO KJOVFXBILSDZNO-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 2
- KJOVFXBILSDZNO-DPYQTVNSSA-N (2r,3s,4s,5r)-2-aminooxy-3,4,5,6-tetrahydroxyhexanal Chemical compound NO[C@@H](C=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO KJOVFXBILSDZNO-DPYQTVNSSA-N 0.000 claims description 2
- PWGJDPKCLMLPJW-UHFFFAOYSA-N 1,8-diaminooctane Chemical compound NCCCCCCCCN PWGJDPKCLMLPJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NIQFAJBKEHPUAM-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-(2-aminoethoxy)ethoxy]ethoxy]ethanamine Chemical compound NCCOCCOCCOCCN NIQFAJBKEHPUAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 claims description 2
- UXFQFBNBSPQBJW-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-methylpropane-1,3-diol Chemical compound OCC(N)(C)CO UXFQFBNBSPQBJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HXMVNCMPQGPRLN-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyputrescine Chemical compound NCCC(O)CN HXMVNCMPQGPRLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAXCZCOUDLENMH-UHFFFAOYSA-N 3,3,3-tetramine Chemical compound NCCCNCCCNCCCN ZAXCZCOUDLENMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JCEZOHLWDIONSP-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[2-(3-aminopropoxy)ethoxy]ethoxy]propan-1-amine Chemical compound NCCCOCCOCCOCCCN JCEZOHLWDIONSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YOOSAIJKYCBPFW-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(3-aminopropoxy)butoxy]propan-1-amine Chemical compound NCCCOCCCCOCCCN YOOSAIJKYCBPFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(trifluoromethoxy)pyridine Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C(Br)C=N1 SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920001287 Chondroitin sulfate Polymers 0.000 claims description 2
- 244000007835 Cyamopsis tetragonoloba Species 0.000 claims description 2
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 2
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ODHCTXKNWHHXJC-GSVOUGTGSA-N Pyroglutamic acid Natural products OC(=O)[C@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims description 2
- 244000126014 Valeriana officinalis Species 0.000 claims description 2
- 235000013832 Valeriana officinalis Nutrition 0.000 claims description 2
- ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N acide pyroglutamique Natural products OC(=O)C1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- MSWZFWKMSRAUBD-QZABAPFNSA-N beta-D-glucosamine Chemical compound N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-QZABAPFNSA-N 0.000 claims description 2
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940059329 chondroitin sulfate Drugs 0.000 claims description 2
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QFTYSVGGYOXFRQ-UHFFFAOYSA-N dodecane-1,12-diamine Chemical compound NCCCCCCCCCCCCN QFTYSVGGYOXFRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IWBOPFCKHIJFMS-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl) ether Chemical compound NCCOCCOCCN IWBOPFCKHIJFMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 claims description 2
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- BQINXKOTJQCISL-GRCPKETISA-N keto-neuraminic acid Chemical compound OC(=O)C(=O)C[C@H](O)[C@@H](N)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO BQINXKOTJQCISL-GRCPKETISA-N 0.000 claims description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- CERZMXAJYMMUDR-UHFFFAOYSA-N neuraminic acid Natural products NC1C(O)CC(O)(C(O)=O)OC1C(O)C(O)CO CERZMXAJYMMUDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920000724 poly(L-arginine) polymer Polymers 0.000 claims description 2
- 229920000729 poly(L-lysine) polymer Polymers 0.000 claims description 2
- 108010055896 polyornithine Proteins 0.000 claims description 2
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000016788 valerian Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 claims 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 claims 1
- JKXYHWKILNVPGC-WCCKRBBISA-N (2s)-2,5-diaminopentanoic acid;2,5-diaminopentanoic acid Chemical compound NCCCC(N)C(O)=O.NCCC[C@H](N)C(O)=O JKXYHWKILNVPGC-WCCKRBBISA-N 0.000 claims 1
- XTWWYLWVAYDUMR-UHFFFAOYSA-N 1-N-[4-(3-aminopropylamino)butyl]-3-N,3-N,3-trimethylbutane-1,3-diamine Chemical compound CC(N(C)C)(CCNCCCCNCCCN)C XTWWYLWVAYDUMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PZSFTBARUSGJTA-UHFFFAOYSA-N 1-n-(4-aminobutyl)butane-1,3-diamine Chemical compound CC(N)CCNCCCCN PZSFTBARUSGJTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004042 4-aminobutyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 claims 1
- DWSORIKZOIATST-UHFFFAOYSA-N 5-n-(3-aminopropyl)hexane-2,5-diamine Chemical compound CC(N)CCC(C)NCCCN DWSORIKZOIATST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229920001479 Hydroxyethyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims 1
- KXUGDALBFGMCCA-JBUOLDKXSA-N NCC(O)CCC(N)C(O)=O.NC[C@H](O)CC[C@H](N)C(O)=O Chemical compound NCC(O)CCC(N)C(O)=O.NC[C@H](O)CC[C@H](N)C(O)=O KXUGDALBFGMCCA-JBUOLDKXSA-N 0.000 claims 1
- 229930003761 Vitamin B9 Natural products 0.000 claims 1
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims 1
- 239000011727 vitamin B9 Substances 0.000 claims 1
- 235000019159 vitamin B9 Nutrition 0.000 claims 1
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 abstract description 45
- 230000004515 progressive myopia Effects 0.000 abstract description 22
- 208000001309 degenerative myopia Diseases 0.000 abstract description 17
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 abstract description 16
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 abstract description 10
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 abstract description 10
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 abstract description 8
- 210000005252 bulbus oculi Anatomy 0.000 abstract description 6
- JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N Cu2+ Chemical compound [Cu+2] JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 4
- 230000000254 damaging effect Effects 0.000 abstract description 3
- FZNCGRZWXLXZSZ-CIQUZCHMSA-N Voglibose Chemical compound OCC(CO)N[C@H]1C[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O FZNCGRZWXLXZSZ-CIQUZCHMSA-N 0.000 abstract 1
- 210000004279 orbit Anatomy 0.000 abstract 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 35
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 22
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 20
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 19
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 17
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 17
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 17
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 17
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 15
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 14
- LXNHXLLTXMVWPM-UHFFFAOYSA-N pyridoxine Chemical compound CC1=NC=C(CO)C(CO)=C1O LXNHXLLTXMVWPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000008569 process Effects 0.000 description 13
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 13
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N lysine Chemical compound NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 10
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 10
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 9
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 9
- YSMODUONRAFBET-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxylysine Chemical compound NCC(O)CCC(N)C(O)=O YSMODUONRAFBET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 8
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 8
- 208000001491 myopia Diseases 0.000 description 8
- 230000004379 myopia Effects 0.000 description 8
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 8
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 7
- 235000008160 pyridoxine Nutrition 0.000 description 7
- 239000011677 pyridoxine Substances 0.000 description 7
- 229940011671 vitamin b6 Drugs 0.000 description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 210000000795 conjunctiva Anatomy 0.000 description 6
- 238000011161 development Methods 0.000 description 6
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 6
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 6
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 230000009471 action Effects 0.000 description 5
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 description 5
- QJHBJHUKURJDLG-UHFFFAOYSA-N hydroxy-L-lysine Natural products NCCCCC(NO)C(O)=O QJHBJHUKURJDLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940100655 ophthalmic gel Drugs 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 5
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700112 Chinchilla Species 0.000 description 4
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N Histidine Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LCWXJXMHJVIJFK-UHFFFAOYSA-N Hydroxylysine Natural products NCC(O)CC(N)CC(O)=O LCWXJXMHJVIJFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RADKZDMFGJYCBB-UHFFFAOYSA-N Pyridoxal Chemical compound CC1=NC=C(CO)C(C=O)=C1O RADKZDMFGJYCBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 4
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 4
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 4
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 4
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 4
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AQSRRZGQRFFFGS-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridin-3-ol Chemical class CC1=NC=CC=C1O AQSRRZGQRFFFGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 3
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 3
- 210000000744 eyelid Anatomy 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 3
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 229920005596 polymer binder Polymers 0.000 description 3
- 239000002491 polymer binding agent Substances 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 230000008093 supporting effect Effects 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 3
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XZXLYGAUEAPJET-UHFFFAOYSA-N 5-amino-3h-1-benzofuran-2-one Chemical compound NC1=CC=C2OC(=O)CC2=C1 XZXLYGAUEAPJET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N Acrylamide Chemical compound NC(=O)C=C HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 description 2
- 150000004753 Schiff bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 2
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 2
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 2
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 2
- 108060002894 fibrillar collagen Proteins 0.000 description 2
- 102000013373 fibrillar collagen Human genes 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 2
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 2
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 2
- 229960003581 pyridoxal Drugs 0.000 description 2
- 235000008164 pyridoxal Nutrition 0.000 description 2
- 239000011674 pyridoxal Substances 0.000 description 2
- NHZMQXZHNVQTQA-UHFFFAOYSA-N pyridoxamine Chemical compound CC1=NC=C(CO)C(CN)=C1O NHZMQXZHNVQTQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 2
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 2
- 208000029257 vision disease Diseases 0.000 description 2
- 230000004382 visual function Effects 0.000 description 2
- 230000004393 visual impairment Effects 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- GXMBHQRROXQUJS-UHFFFAOYSA-N (2-hept-2-ynylsulfanylphenyl) acetate Chemical compound CCCCC#CCSC1=CC=CC=C1OC(C)=O GXMBHQRROXQUJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWEQCCRWIVCCKX-ZLELNMGESA-N (2s)-2-amino-3-(1h-imidazol-5-yl)propanoic acid;(2s)-2,6-diaminohexanoic acid Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CC1=CNC=N1 QWEQCCRWIVCCKX-ZLELNMGESA-N 0.000 description 1
- RHVUIKVRBXDJSX-JEDNCBNOSA-N (2s)-2-amino-3-(1h-imidazol-5-yl)propanoic acid;2-amino-3-(1h-imidazol-5-yl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CNC=N1.OC(=O)[C@@H](N)CC1=CNC=N1 RHVUIKVRBXDJSX-JEDNCBNOSA-N 0.000 description 1
- ALBODLTZUXKBGZ-JUUVMNCLSA-N (2s)-2-amino-3-phenylpropanoic acid;(2s)-2,6-diaminohexanoic acid Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 ALBODLTZUXKBGZ-JUUVMNCLSA-N 0.000 description 1
- OGDDUPYYEQZVHV-KDDYFZQKSA-N (2s)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid;(2s)-2,6-diaminohexanoic acid Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N OGDDUPYYEQZVHV-KDDYFZQKSA-N 0.000 description 1
- HYLBTMZBXLEVCL-UWVGGRQHSA-N (2s)-2-amino-6-[[(5s)-5-amino-5-carboxypentyl]amino]hexanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCCNCCCC[C@H](N)C(O)=O HYLBTMZBXLEVCL-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- FFJCNSLCJOQHKM-CLFAGFIQSA-N (z)-1-[(z)-octadec-9-enoxy]octadec-9-ene Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOCCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC FFJCNSLCJOQHKM-CLFAGFIQSA-N 0.000 description 1
- NKJOXAZJBOMXID-UHFFFAOYSA-N 1,1'-Oxybisoctane Chemical compound CCCCCCCCOCCCCCCCC NKJOXAZJBOMXID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 description 1
- CMCBDXRRFKYBDG-UHFFFAOYSA-N 1-dodecoxydodecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCCCCCCCCCCC CMCBDXRRFKYBDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HANWHVWXFQSQGJ-UHFFFAOYSA-N 1-tetradecoxytetradecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCOCCCCCCCCCCCCCC HANWHVWXFQSQGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXYKVMGAIGVXFY-UHFFFAOYSA-N 1-undecoxyundecane Chemical compound CCCCCCCCCCCOCCCCCCCCCCC TXYKVMGAIGVXFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAHNSTQSQJOJLO-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenyl)-1h-imidazole Chemical compound FC1=CC=CC(C=2NC=CN=2)=C1 JAHNSTQSQJOJLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010006784 Burning sensation Diseases 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004971 Cross linker Substances 0.000 description 1
- TVTGZVYLUHVBAJ-GASJEMHNSA-N D-Fucosamine Chemical compound C[C@H]1OC(O)[C@H](N)[C@@H](O)[C@H]1O TVTGZVYLUHVBAJ-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N D-lysine Chemical compound NCCCC[C@@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010023644 Lacrimation increased Diseases 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical group OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001511570 Myopias Species 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002033 PVDF binder Substances 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 108010050808 Procollagen Proteins 0.000 description 1
- QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N Propyl levulinate Chemical compound CCCOC(=O)CCC(C)=O QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004669 Protein-Lysine 6-Oxidase Human genes 0.000 description 1
- 108010003894 Protein-Lysine 6-Oxidase Proteins 0.000 description 1
- ZEWSVCOXUZRGDR-UHFFFAOYSA-N Pyridoxine dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CC1=NC=C(CO)C(CO)=C1O ZEWSVCOXUZRGDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010047571 Visual impairment Diseases 0.000 description 1
- 125000004036 acetal group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003732 agents acting on the eye Substances 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001323 aldoses Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- HAMNKKUPIHEESI-UHFFFAOYSA-N aminoguanidine Chemical class NNC(N)=N HAMNKKUPIHEESI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000006851 antioxidant defense Effects 0.000 description 1
- 125000000637 arginyl group Chemical group N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011173 biocomposite Substances 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- WERYXYBDKMZEQL-UHFFFAOYSA-N butane-1,4-diol Chemical compound OCCCCO WERYXYBDKMZEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCUOBSQYDGUHHT-UHFFFAOYSA-L cadmium sulfate Chemical class [Cd+2].[O-]S([O-])(=O)=O QCUOBSQYDGUHHT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960001927 cetylpyridinium chloride Drugs 0.000 description 1
- YMKDRGPMQRFJGP-UHFFFAOYSA-M cetylpyridinium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+]1=CC=CC=C1 YMKDRGPMQRFJGP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003161 choroid Anatomy 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000009615 deamination Effects 0.000 description 1
- 238000006481 deamination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N dipropyl ether Chemical compound CCCOCCC POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 230000004438 eyesight Effects 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- RBNPOMFGQQGHHO-UHFFFAOYSA-N glyceric acid Chemical compound OCC(O)C(O)=O RBNPOMFGQQGHHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004402 high myopia Effects 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 230000004317 lacrimation Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 208000018769 loss of vision Diseases 0.000 description 1
- 231100000864 loss of vision Toxicity 0.000 description 1
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 1
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 108010057846 lysinenorleucine Proteins 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 125000005395 methacrylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- LVHBHZANLOWSRM-UHFFFAOYSA-N methylenebutanedioic acid Natural products OC(=O)CC(=C)C(O)=O LVHBHZANLOWSRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000324 minimal toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000009972 noncorrosive effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229940023490 ophthalmic product Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 1
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005141 piperazine Drugs 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920002981 polyvinylidene fluoride Polymers 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 150000003214 pyranose derivatives Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGVDGCNFYWLIFO-UHFFFAOYSA-N pyridoxal 5'-phosphate Chemical compound CC1=NC=C(COP(O)(O)=O)C(C=O)=C1O NGVDGCNFYWLIFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000007682 pyridoxal 5'-phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011589 pyridoxal 5'-phosphate Substances 0.000 description 1
- 229960001327 pyridoxal phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000008151 pyridoxamine Nutrition 0.000 description 1
- 239000011699 pyridoxamine Substances 0.000 description 1
- ZMJGSOSNSPKHNH-UHFFFAOYSA-N pyridoxamine 5'-phosphate Chemical compound CC1=NC=C(COP(O)(O)=O)C(CN)=C1O ZMJGSOSNSPKHNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNWCOANXZNKMLR-UHFFFAOYSA-N pyridoxamine dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CC1=NC=C(CO)C(CN)=C1O HNWCOANXZNKMLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHOMFKWHIQZTHY-UHFFFAOYSA-L pyridoxine 5'-phosphate(2-) Chemical compound CC1=NC=C(COP([O-])([O-])=O)C(CO)=C1O WHOMFKWHIQZTHY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019170 pyridoxine-5-phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011763 pyridoxine-5-phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 210000001760 tenon capsule Anatomy 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001302 tertiary amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000011573 trace mineral Substances 0.000 description 1
- 235000013619 trace mineral Nutrition 0.000 description 1
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011708 vitamin B3 Substances 0.000 description 1
- 235000019160 vitamin B3 Nutrition 0.000 description 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/132—Amines having two or more amino groups, e.g. spermidine, putrescine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/28—Compounds containing heavy metals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4415—Pyridoxine, i.e. Vitamin B6
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/02—Peptides of undefined number of amino acids; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/05—Dipeptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/06—Tripeptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7007—Drug-containing films, membranes or sheets
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/10—Ophthalmic agents for accommodation disorders, e.g. myopia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2121/00—Preparations for use in therapy
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Изобретение относится к медицине, в частности к офтальмологии, и предназначено для укрепления склеры при прогрессирующей близорукости в целях профилактики и лечения прогрессирующей близорукости. Предлагается применение композиции на основе первичного амина с функциональными группами в виде соли или в составе комплексного соединения с катионами Cu2+ и/или Zn2+ или их смеси, причем функциональные группы представляют собой первичные аминогруппы и/или гидроксильные группы в качестве склероукрепляющего агента. Композиция может использоваться в форме водного раствора для инстилляций, в которой содержание соли или комплексного соединения с катионами Cu2+ и/или Zn2+ в названном растворе составляет 0,15-7,0 вес.%, а также в форме глазного геля или глазной лекарственной пленки. Изобретение направлено на укрепление склеры при прогрессирующей миопии, снижение сроков такого укрепления, исключение травмирующих, токсических и воспалительных действий на глазное яблоко и окружающие его ткани орбиты.
Description
Область техники
Изобретение относится к медицине, в частности к офтальмологии, и предназначено для укрепления склеры при прогрессирующей близорукости.
Уровень техники
Прогрессирующая близорукость остается одной из самых актуальных проблем современной офтальмологии. Несмотря на определенные успехи, достигнутые в профилактике и лечении этого заболевания, последнее нередко приводит к развитию необратимых изменений глазного дна и к существенному снижению зрения в молодом трудоспособном возрасте, что становится причиной значительных ограничений в профессиональной деятельности или инвалидности по зрению (см. Либман Е.С., Рязанов Д.П., Калеева Э.В. Инвалидность вследствие нарушения зрения в России. V Российский общенациональный офтальмологический форум. Сборник научных трудов научно-практической конференции с международным участием. М., 2012, 2, 797-798 - [1]).
В связи с этим разработка новых эффективных способов патогенетически ориентированной терапии этого заболевания глаз является весьма актуальной научно-практической задачей.
В настоящее время установлено, что одним из ведущих патогенетических факторов возникновения и прогрессирования миопии (близорукости), сопровождающегося удлинением глазного яблока в передне-заднем направлении, является растяжение и ослабление склеральной оболочки глаза, связанное с развитием в ее соединительной ткани дистрофического процесса (см. Аветисов Э.С. Близорукость. М., 1999, 285 с. - [2]; Иомдина Е.Н.Биомеханические и биохимические нарушения склеры при прогрессирующей близорукости и методы их коррекции. Зрительные функции и их коррекция у детей/Под ред. Аветисова С.Э., Кащенко Т.П., Шамшиновой A.M. М., 2006, 163-183 - [3]; Curtin B.J. The Myopias: Basic science and clinical management. Harper and Row. Philadelphia. 1985 - [4]).Этот процесс проявляется в деструкции фибриллярных структур, снижении в склере по мере роста миопической рефракции уровня нерастворимого коллагена и повышении уровня его растворимых фракций, что свидетельствуют об определенной незрелости коллагеновых структур склеры и о преобладании процессов их катаболизма над процессами синтеза. Такой дисбаланс во многом связан с недостаточным образованием внутри- и межмолекулярных связей (сшивок), стабилизирующих склеральный коллаген (см. Bailey A.J. Intermediate labile inter molecular crosslinks in collagen fibrils. Biochim. Biophys. Acta. 1968. v.160, 447-453 - [5]). Как известно, поперечные сшивки играют исключительно важную роль в формировании оптимальных биомеханических характеристик ткани, поэтому выявленное снижение уровня поперечной связанности коллагена склеры при прогрессирующей миопии является важнейшим фактором, приводящим к ослаблению ее опорной функции и, как следствие, к удлинению передне-задней оси глаза и прогрессированию близорукости [3].
В связи с этим были разработаны различные методы укрепления этой оболочки глаза. В частности, широкое применение получили также хирургические методы укрепления склеры, предусматривающие использование различных пластических материалов (донорских и синтетических), которые располагались вокруг глазного яблока, захватывая задний полюс глаза и осуществляя его механическую поддержку, а также частично стимулируя склеральную ткань продуктами диссоциации трансплантатов (см. Е.П. Тарутта Склероукрепляющее лечение и профилактика осложнений прогрессирующей близорукости. Зрительные функции и их коррекция у детей/Под ред. С.Э. Аветисова, Т.П. Кащенко, A.M. Шамшиновой. М., 2006, 191-202 - [6]; Ward В., Tarutta E. The efficacy and safety of posterior pole buckles in the control of progressive high myopia. Eye, (Lond). 2009 Dec; 23(12): 2169-74 - [7]).
Недостатком существующих склероукрепляющих вмешательств является то, что клинически значимый эффект (стабилизация длины передне-задней оси глаза и рефракции) ограничивается в основном 1-2 годами, а затем (в отдаленные сроки наблюдения) прогрессирование миопии возобновляется [6].
Это обусловлено тем, что сама структура миопической склеры и после лечения остается патологически измененной, а поддерживающие свойства имплантатов со временем ослабевают.
Для укрепления ослабленной миопической склеры использовался также способ, предусматривавший введение под тенонову капсулу (фасцию) глаза на задненаружную поверхность склеры вспенивающуюся гелеобразную полимерную композицию на основе сухого компонента, жидкого водосодержащего компонента, 3%-ного раствора перекиси водорода и комплексного соединения меди и пиридоксина - дихлорид[2-метил-3-окси-4,5-ди(оксиметил)пиридин]меди (II) (МНН - Купир), содержание которого в композиции составляет 0,11-0,31 вес.%. (см. патент РФ 2012336, 1987/1994. Состав для лечения прогрессирующей близорукости. Аветисов Э.С., Винепкая М.И., Иомдина Е.Н. и др. - [8]). Полученная вспененная композиция в процессе постепенной деградации замещалась новообразованной соединительной тканью (капсулой), на поверхности склеры, в результате чего формировался новый биокомпозит склера-соединительная ткань. Через 6 мес. после введения состава с Купиром толщина сформированной капсулы составляет в среднем 146 мкм, в то время как при введении полимерной композиции без Купира - 109 мкм. При этом биомеханические свойства новообразованного комплекса склерасоединительная ткань изменяются незначительно и статистически недостоверно: так, модуль упругости (наиболее важный параметр, свидетельствующий об эффекте склероукрепления) после введения состава с Купиром составляет 27,1±2,3 МПа, а при введении состава без Купира 25,3±1,9 МПа, т.е. увеличивается
- 1 037996 всего на 7,1%.
Кроме того, процесс вспенивания композиции может привести к невоспроизводимым результатам, а сама вспененная композиция, находящаяся под теноновой капсулой не менее 12 мес. до полной резорбции, может существенно травмировать прилегающие ткани глаза.
Данное техническое решение принято за ближайший аналог.
В уровне техники отсутствуют сведения о возможности использования для склероукрепления композиций, вводимых неинвазивно, т.е. непосредственно в конъюнктивальный мешок глаза (например, с помощью инсталляций).
Наружная соединительная оболочка - конъюнктива, как известно, имеет хорошо развитую кровеносную и лимфатическую системы, надёжно защищающие находящуюся под конъюнктивой склеру от проникновения большинства химических соединений (см. Л.В. Шильников. Энциклопедия клинических глазных болезней. 2013, Научная книга, 380 с. - [9]).
В силу этого внешние оболочки глаза - конъюнктива, а также теноновая оболочка практически непроницаемы и для большинства лекарственных композиций, особенно для водорастворимых полярных веществ. И лишь небольшое количество малополярных липофильных веществ, малорастворимых в воде, например кортикостероиды, способны проникать через этот защитный барьер (см. Морозов В.И., Яковлев А.А. Фармакотерапия глазных болезней: Справочник. Изд. 3-е. М.: Медицина, 1998 - 336 с. - [10]).
Поэтому к функциональным свойствам лекарственных средств, предназначенных для склероукрепления и введения путём инстилляций, помимо собственно их эффективного склероукрепляющего действия, необходимо также отнести их способность эффективно проникать через внешнюю конъюнктивальную оболочку и попадать в ткань склеры.
Сущность изобретения
Задача изобретения состоит в создании готовой к употреблению композиции на основе первичного амина с функциональными группами, способствующей существенному и быстрому увеличению упругопрочностных характеристик склеры при её неинвазивном введении в конъюнктивальную полость (что может использоваться при профилактики и лечения прогрессирующей близорукости), например в форме раствора, глазного геля или глазной лекарственной пленки (далее также - ГЛП), т.е. композиции, способной проникать в склеру непосредственно через конъюнктиву и теноновую оболочку.
Ещё одной задачей является создание композиции, основные компоненты которой предпочтительно были бы продуктами природного происхождения или получены на основе таких продуктов и, соответственно, характеризовались бы минимальной иммунной реакцией организма и меньшей вероятностью побочных эффектов, нежели известные из уровня техники аналоги.
Техническими результатами от использования заявляемого решения являются укрепление склеры при прогрессирующей миопии и снижение сроков такого укрепления путем активации поперечной сшивки молекул коллагена склеры, исключение травмирующих, токсических и воспалительных действий на глазное яблоко и окружающие его ткани орбиты при лечении прогрессирующей близорукости;
удобство и неинвазивность воздействия - путём проведения обычных инсталляций, с помощью глазного геля или глазной лекарственной плёнки;
отсутствие токсических или воспалительных явлений на протяжении всего курса лечения композицией;
в область глазной орбиты не вводится никакое длительно находящееся там инородное тело (пеноматериал), что исключает его возможное повреждающее и раздражающее действие на глазное яблоко и окружающие его ткани орбиты.
Технические результаты достигаются за счет создания и применения композиции на основе первичного амина с функциональными группами в виде соли или в составе комплексного соединения с катионами Cu2+ и/или Zn2+, или их смеси, причем функциональные группы представляют собой первичные аминогруппы и/или гидроксильные группы в качестве склероукрепляющего агента для профилактики и лечения прогрессирующей близорукости. Композиция представляет собой водный раствор для инстилляций или глазной гель или глазную лекарственную пленку, содержащую в своем составе эффективное количество амина с функциональными группами в виде соли или комплексного соединения с катионами Cu2+и/или Zn2+, равное 0,15-7,0 вес.%.
Используемые амины с функциональными группами (далее также АФГ) в соответствии с настоящим изобретением имеют в своём составе первичные аминогруппы, а также карбоксильные, и/или гуанидиновые, и/или имидазольные, и/или гидроксильные, и/или альдегидные группы. Все эти функциональные группы потенциально являются реакционноспособными и могут участвовать в процессах сшивки коллагеновых молекул. При этом в молекуле амина с функциональными группами, выполняющего роль сшивающего агента, таковых должно быть не менее двух.
Особым критерием в выборе этих материалов является их нетоксичность или минимальная токсичность, поэтому большинство из используемых соединений природного происхождения. В соответствии с настоящим изобретением в качестве аминов с функциональными группами могут применяться аминоспирты, аминокислоты, производные этих аминокислот, олигопептиды, полипептиды, полиамины, произ- 2 037996 водные 3-гидрокси-2-метилпиридина, аминосахариды или их смесь.
В качестве аминоспиртов используются синтетические первичные амины, содержащие две и более гидроксиметильные группы, например 2-амино-2-метил-1,3-пропандиол, трис(гидроксиметил)аминометан или их смесь.
В качестве аминокислот используются известные природные и синтетические аминокислоты, содержащие две и более аминогруппы, например 2,4-диаминобутановую кислоту, или 2,5диаминопентановую кислоту (орнитин), или 2,6-диаминогексановую кислоту (лизин), или 2,6-диамино5-гидроксигексановую кислоту (гидроксилизин), или 2,7-диаминогептановую кислоту, или 2,8диаминооктановую кислоту, или 2,9-диаминононановую кислоту, или 2,10-диаминодекановую кислоту, или 2,12-диаминододекановую кислоту, или 2-амино-5-гуанидинпентановую кислоту (аргинин), 2амино-3-(4-имидазолил)пропионовую кислоту (гистидин) или их смесь.
При этом могут быть использованы D-, L-(природные) оптические изомеры или их D,L-смесь (рацемат) указанных аминокислот.
В качестве производных приведенных выше аминокислот используются их лактамы и сложные эфиры (содержащие этерифицированные аминокислотные карбоксильные групп).
В качестве лактамов используются лактамы аминокислот, например 2,4-диаминобутановую кислоту или 2,5-диаминопентановую кислоту (орнитин), или 2,6-диаминогексановую кислоту (лизин), или 2,6диамино-5-гидроксигексановую кислоту (гидроксилизин), или 2,7-диаминогептановую кислоту, или 2,8диаминооктановую кислоту, или 2,9-диаминононановую кислоту, или 2,10-диаминодекановую кислоту, или 2,12-диаминододекановую кислоту, или 2-амино-5-гуанидинпентановую кислоту (аргинин), или 2амино-3-(4-имидазолил)пропионовую кислоту (гистидин) или их смесь.
При этом могут быть использованы лактамы D-, L-(nриродные) оптических изомеров или их D,Lсмесь (рацемат) указанных аминокислот.
В качестве сложных эфиров приведенных выше аминокислот используют их этиловый эфир, пропиловый эфир, изопропиловый эфир, трет-бутиловый эфир, каприловый эфир, ундециловый эфир, лауриловый эфир, миристиловый эфир, олеиловый эфир, стеариновый эфир, эфир 1,2-пропиленгликоля, эфир 1,3-бутиленгликоля, эфир 1,4-бутиленгликоля, эфир глицерина или их смесь. При этом могут быть использованы сложные эфиры D-, L-(природные) оптических изомеров или их D,L-смесь (рацемат) указанных аминокислот.
В качестве олигопептидов используют гетеромерные олигопептиды, имеющие по крайней мере одно звено L-орнитина, L-лизина или L-гидроксилизина, например дипептиды: L-аланин-L-лизин, Lаргинин-Ь-лизин, L-валин-L-лизин, L-гидроксилизин-L-лизин, L-гидроксипролин-L-лизин, L-гистидинL-лизин, глицин-Ь-лизин, Ь-изолейцин-Ь-лизин, Ь-лейцин-Ь-лизин, Ь-метионин-Ь-лизин, Ь-пролин-Ьлизин, Ь-серин-Ь-лизин, Ь-тирозин-Ь-лизин, Ь-треонин-Ь-лизин, Ь-триптофан-Ь-лизин, Ь-фенилаланинЬ-лизин, Ь-цистеин-Ь-лизин, или трипептиды: Ь-аланин-Ь-гистидин- Ь-лизин, Ь-аргинин-Ь-гистидин-Ьлизин, Ь-валин-Ь-гистидин-Ь-лизин, Ь-гидроксилизин-Ь-гистидин-Ь-лизин, Ь-гидроксипролин-Ьгистидин- Ь-лизин, Ь-гистидин-Ь-гистидин-Ь-лизин, глипин-Ь-гистидин-Ь-лизин, Ь-изолейцин-Ьгистидин-Ь-лизин, Ь-лейцин-Ь-гистидин-Ь-лизин, Ь-метионин-Ь-гистидин-Ь-лизин, Ь-пролин-Ьгистидин-Ь-лизин, Ь-серин-Ь-гистидин-Ь-лизин, Ь-тирозин-Ь-гистидин-Ь-лизин, Ь-треонин-Ь-гистидинЬ-лизин, Ь-триптофан-Ь-гистидин-Ь-лизин, Ь-фенилаланин-Ь-гистидин-Ь-лизин, Ь-цистеин-Ь-гистидинЬ-лизин или их смесь.
В качестве полипептидов используют гомомерные соединения, полученные на основе аминокислот, содержащих две аминогруппы: поли-Ь-орнитин, поли-Ь-лизин, поли-Ь-гидроксилизин, поли-Ь-аргинин или их смесь. При этом используют соединения, имеющие молекулярную массу от 300 (соответствует димеру) до 30000.
В качестве полиаминов могут использоваться природные или модифицированные природные соединения, содержащие 2-4 основные аминогруппы или гуанидиновые группы, в частности диамины или аминогуанидины: путреспин (1,4-диаминбутан), 1,4-пиперазин, 2-гидроксипутресцин, кадаверин (1,5-пентаметилендиамин), агматин [1-(4-аминобутил)гуанидин], 1,8-диаминооктан, 1,12диаминододекан, 2,2'-(этилендиокси)бис(этиламин), 4,9-диокса-1,12-додекандиамин, 3,6,9-триокса-1,11ундекандиамин, 4,7,10-триокса-1,13 -тридекандиамин;
спермидин и его производные: 1-метилепермидин, 2-метилспермидин, 3-метилепермидин, 8метилспермидин, 1,1-диметилспермидин, 2,2-диметилепермидин, 3,3-диметилспермидин, 5,5-диметилспермидин, 5,8-диметилепермидин, 8,8-диметилспермидин, 2-гидроксиспермидин, гомоспермидин;
спермин и его производные: спермин, 1-метилспермин, 6-метилепермин, 1,12-диметилспермин, 5,8диметилспермин, 1,1,12,12-тетраметилепермин, 3,3,10,10 - тетраметилепермин, норспермин, или их смесь. В качестве производных 3-гидрокси-2-метилпиридина используются природные соединения различного строения, содержащие третичную аминогруппу, например: пиридоксин, пиридоксин-5-фосфат, пиридоксаль, пиридоксаль-5-фосфат, пиридоксамин, пиридоксамин-5-фосфат или их смесь.
В качестве аминосахаридов используют природные соединения, содержащие первичную аминогруппу, например: D-глюкозамин (хитозамин) (2-амино-2-дезокси-О-глюкоза), D-галактозамин (хондрозамин) (2-амино-2-дезокси-О-галактоза), D-маннозамин (2-амино-2-дезокси-О-манноза), D-фукозамин (2- 3 037996 амино-2,6-дидезокси-Э-галактоза), нейраминовая кислота (5-амино-3,5-дезокси-D-глицеро-Dгалактононулозоновая кислота) или их смесь.
Вышеназванные олигопептиды и полипептиды, а также полиамины из-за своей высокой эффективности могут использоваться в концентрациях меньших, чем заявляемые интервалы концентраций, приведенные ниже. Для разных типов композиций эта концентрация может составлять 0,05-0,3 вес.%. Однако предпочтительно их использовать в сочетании с другими АФГ, например с аминокислотами, так, чтобы суммарная концентрация обоих типов сшивателей находилась в заявляемом интервале.
АФГ, содержащие в своём составе основные аминогруппы и их водные растворы, имеют щелочную реакцию. Поэтому их использование возможно только в нейтрализованной форме - в виде соли или комплексного соединения с катионом переходного металла. Такого рода соль может быть получена при нейтрализации амина с функциональными группами кислотой.
В качестве кислот для нейтрализации АФГ в соответствии с настоящим изобретением используются низкомолекулярные кислоты синтетического или природного происхождения, имеющие одну или несколько кислотных групп и образующие нетоксичные или малотоксичные соли, например неорганические - хлористоводородная, бромистоводородная, азотная, серная, фосфорная кислота или органические кислоты - уксусная, или дихлоруксусная, или пивалевая (триметилуксусная), или гликолевая, или молочная, или глутаминовая, или пироглутаминовая, или аспарагиновая кислота, или аскорбиновая, или валерьяновая, или пеларгоновая, или каприновая, или ундециловая, или лауриновая, или миристиновая, или ундециленовая, или сорбиновая, или пировиноградная кислота, или янтарная, или фумаровая, или малеиновая, или адипиновая, или пимелиновая, или себациновая, или азелаиновая кислота, или яблочная, или винная, или лимонная кислота, муциновая (галактаровая), или никотиновая (витамин РР), или салициловая, или фенилуксусная, или 2-[(2,6-дихлорфенил)амино]бензолуксусная (Диклофенак), или галловая (3,4,5-триоксибензойная кислота), или пантоевая, или пантотеновая (витамин B3), или фолиевая (витамин В9), или азиатиковая, или мадекассоновая кислота или их смесь.
Кроме низкомолекулярных кислот для нейтрализации АФГ могут использоваться полимерные кислоты: полиакриловая кислота или сополимеры акриловой кислоты или их смесь, причём в качестве сополимеров акриловой кислоты используют метакриловую, малеиновую, итаконовую кислоту, Nвинилпирролидон или их смесь.
Указанные полимерные кислоты имеют молекулярную массу 1000-30000. Из-за такой сравнительно невысокой молекулярной массы эти полимеры могут проникать в склеру через конъюнктиву и теноновую оболочку, а также легко выводятся из организма.
Двух- и более основные низкомолекулярные кислоты, а также полимерные кислоты могут использоваться также в частично нейтрализованной форме, которую получают при их нейтрализации основанием до степени нейтрализации не более 0,5. При этом в качестве основания используются гидроксиды щелочных и щелочно-земельных металлов (Na, K, Ca, Mg) и амины: аммиак, первичные, вторичные, третичные органические амины или их смеси.
Известно, что в глазах с высокой миопией (в экваториальном и заднем отделах склеры, а также в сосудистой оболочке) выявлено достоверное снижение уровня цинка, меди, железа и некоторых других микроэлементов, принимающих участие в метаболизме соединительной ткани, в частности в процессе образования стабилизирующих поперечных связей в коллагеновом волокне, а также в функционировании антиокислительной защитной системы организма (см. Е.Н. Иомдина. Биомеханика склеральной оболочки глаза при миопии: диагностика нарушений и их экспериментальная коррекция. Дисс. докт. биол. наук. М., 2000, 316 с. - [11]). Дисбаланс указанных микроэлементов, связанный с нарушением структуры склеры при миопии, является одним из существенных факторов, обусловливающих изменение биомеханических характеристик склеры, т.е. ослабление ее опорных свойств. Поэтому введение в композицию наряду с АФГ соединений переходных металлов (меди и цинка) для решения поставленной задачи укрепления ткани склеры физиологически целесообразно.
Наилучшей формой использования этих переходных металлов в соответствии с настоящим изобретением является их применение в иммобилизованном виде - в виде комплексных соединений с используемыми аминами. Указанные катионы переходных металлов взаимодействуют с основными аминами, а также с аминокислотами, давая устойчивые нейтральные комплексы (координационные соединения) (см. Координационная химия Скопенко В.В., Цивадзе А.Ю, Савранский Л.И, Гарновский А.Д. М.: ИКЦ Академкнига, 2007, 487 с. - [12]).
Как известно, в комплексных соединениях центральный атом (комплексообразователь) связывает одну или несколько молекул лиганда в зависимости от координационного числа комплексообразователя и дентности лиганда (количество в нём функциональных групп - связывающих центров).
Амины с функциональными группами при взаимодействии с катионами переходных металлов обычно выступают как бидентные лиганды. В то же время катионы Cu2+ и Zn2+ имеют координационное число 4, поэтому при взаимодействии аминов с функциональными группами они образуют устойчивые комплексные соединения с двумя молекулами этих лигандов. (см. Conato С, Contino A., Maccarrone G., Magr A., Remelli M., Tabb G. Copper (II) complexes with l-lysine and l-ornithine: is the side-chain involved in the coordination. A thermodynamic and spectroscopic study. Thermochimica Acta, 362, № 1, 2000, 13-23. - 4 037996
[13]; Н.Г.Фурманова, Ж.И. Бердалиева, Т.С. Черная, В.Ф. Реснянский, Н.К. Шыйтиева, К.С. Сулайманкулов. Синтез и кристаллические структуры координационных соединений пиридоксина с сульфатами цинка и кадмия. Кристаллография. 2009, 54, № 2, 255-261 - [14]).
Указанные переходные металлы - катионы Cu2+ и Zn2+ используются в составе солей со следующими анионами: хлорид, бромид, нитрат, сульфат, ацетат, гликолат, лактат или их смесь.
Все перечисленные соединения АФГ (соединения, сшивающие коллаген) разновидности активного вещества, применяемого в составе заявленного изобретения.
Настоящее техническое решение, по существу, представляет собой альтернативные варианты форм заявляемой композиции:
водный раствор, предназначенный для инстилляций (может содержать гелеобразователь для пролонгирования действия);
глазной гель (содержит сшитый гелеобразователь), закладываемый за нижнее веко;
лекарственная плёнка, закладываемая за нижнее веко.
Получение заявленной композиции.
Активное вещество - соль или комплексное соединение переходного металла на основе первичного амина с функциональными группами (соединение АФГ) может быть получено в водной среде и применяться в виде раствора, а также может быть выделено в сухом виде при удалении используемых растворителей и в дальнейшем использоваться для приготовления соответствующих растворов.
Соединение АФГ может быть получено в среде этанола или смеси вода-этанол, предпочтительно в концентрированном виде, и применяться без выделения, например, для получения лекарственных плёнок.
Следует также отметить, что некоторые соединения АФГ выпускаются в качестве готового реактива.
Кроме того, соединения АФГ, будучи расплавленными, могут перерабатываться совместно с полимерным связующим в глазные лекарственные плёнки, например, экструзионным способом.
Вещества, состоящие из соли АФГ, приготовляются при нейтрализации исходного АФГ, содержащие основные аминогруппы, соответствующей кислотой, взятой в стехиометрическом количестве или близким к нему, что определяется необходимым конечным значением рН. Поскольку кислоты, используемые для нейтрализации АФГ в соответствии с настоящим изобретением, в большинстве своем, слабые, их необходимо использовать в количествах, превышающих стехиометрические для достижения нейтральных значений pH. Реакция получения соли АФГ проводится в дистиллированной воде, изотоническом растворе, этаноле или их смеси.
Подобная композиция может быть также получена при растворении в водной среде уже имеющейся (предварительно полученной) соли амина с функциональными группами и кислоты, обычно сильной, например хлористоводородной. В этом случае корректировка величины pH до необходимого значения может осуществляться добавлением соответствующих количеств основания, предпочтительно амина, например трис(гидроксиметил)аминометана, L-лизина или пиридоксина.
Для нейтрализации соединений АФГ используют низкомолекулярные и полимерные кислоты: полиакриловую кислоту или сополимеры на её основе, а также их частично нейтрализованная форма или их смесь.
Частично нейтрализованную форму полимерных кислот получают при нейтрализации полимерной кислоты основанием до степени нейтрализации не более 0,5. При этом в качестве основания используются гидроксиды щелочных металлов (Na, K) и амины: аммиак, первичные, вторичные, третичные амины или их смеси.
Как известно, на комфортность глазных капель большое влияние оказывает значение pH. Большинство глазных капель имеет pH в пределах 5,0-9,0. При значениях pH > 9 и < 5,0 глазные капли вызывают при закапывании негативную реакцию (сильное слезотечение и чувство жжения).
Заявляемая композиция в виде раствора, предназначенного для укрепления склеры, должна иметь pH 5,5-8,0, предпочтительно 7,0-7,4.
Заявляемая композиция на основе комплексного соединения переходного металла приготовляется при взаимодействии АФГ с солью соответствующего переходного металла (Cu2+ или Zn2+), взятой в стехиометрическом количестве или близким к нему, что определяется необходимым конечным значением pH. Реакция проводится в водной среде или этаноле. Подобная композиция может быть также получена при растворении в водной среде уже имеющегося (предварительно полученного) комплексного соединения на основе АФГ и соответствующей соли переходного металла.
Заявляемая композиция может применяться в виде раствора, полученного на основе дистиллированной воды, изотонического раствора или их смеси.
В качестве изотонического раствора используют физиологический (0,9 вес.% NaCl), сбалансированный физиологический раствор BBS (раствор Хенкса) или водные растворы неионных соединений, такие как глицерин, сорбит, маннит, пропиленгликоль или декстроза, концентрация которых, предпочтительно, не более 4 вес.%. При получении в дистиллированной воде раствора соединения АФГ с концентрацией меньшей, чем изотоническая, его желательно изотонировать введением соответствующего количества изотонической добавки (в сухом виде).
При применении композиции в виде раствора и глазного геля полимерный гелеобразователь ис- 5 037996 пользуется в виде водной среды (предварительно полученного полимерного раствора соответствующей концентрации) или вноситься в уже приготовленный водный раствор АФГ в концентрированном виде в соответствующем количестве.
При применении композиции в виде раствора используют водорастворимые полимеры. При применении композиции в виде глазного геля - только сшитые гели.
Способ получения гелеобразователя на основе сшитой полиакриловой кислоты и её сополимеров с С10-30-алкилакрилатами, имеющей кислую реакцию, включает предварительное диспергирование этих полимерных кислот в воде при перемешивании и последующую нейтрализацию основанием, в качестве которого используются гидроксиды щелочных металлов (Na, K) или амины: аммиак, первичные амины, включая АФГ, или их смеси.
Раствор для инстилляций и глазной гель.
Композиция в виде водного раствора на основе соединения АФГ может быть получена на основе дистиллированной воды, изотонического раствора или их смеси.
В качестве изотонического раствора используют физиологический (0,9 вес.% NaCl), сбалансированный физиологический раствор BBS (раствор Хенкса) или водные растворы неионных соединений, такие как глицерин, сорбит, маннит, пропиленгликоль или декстроза. При получении в дистиллированной воде раствора соединения АФГ с концентрацией меньшей, чем изотоническая, его желательно изотонировать введением соответствующего количества изотонической добавки (в сухом виде).
В соответствии с настоящим техническим решением концентрация активного соединения АФГ в растворе для укрепления склеры предпочтительно составляет 0,15-7,0 вес.%. При больших концентрациях возможны нежелательные побочные эффекты, например раздражение прилегающих тканей. При меньших концентрациях эффект от использования заявляемой композиции незначителен.
Для пролонгирования действия заявляемая композиция в виде раствора может содержать полимерный гелеобразователь: гиалуроновую кислоту, хондроитинсульфат, поливиниловый спирт, метилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилгуар, или блок-сополимер полиэтиленгликоль-полипропиленгликоль-полиэтиленгликоль (например, Kolliphor® P188 и Р407, BASF), или поли-N-винилnирролидон, или Na-карбоксиметилцеллюлозу. Те же гелеобразователи в сшитом виде или соли сшитой полиакриловой кислоты и её сополимеров с С10-30-алкилакрилатами (например, Carbopol®, Noveon, Inc.) используются для получения глазного геля с пролонгированным действием.
Содержание гелеобразователя в композиции составляет 0,1-5,0 вес.%. Такой широкий диапазон концентраций и варьирование природы гелеобразователя позволяет получать композиции согласно изобретению для профилактики и лечения прогрессирующей близорукости с разнообразными свойствами. Так, композицию в виде раствора для инсталляций получают при использовании гелеобразователя в несшитом виде или при его отсутствии (см. табл. 1), а глазной гель (имеющий более высокую высокую вязкость, чем раствор для инстилляций) - при использовании сшитого гелеобразователя (см. табл. 2). При этом необходимо отметить, что при использовании гелеобразователя вязкость водного раствора определяется не только его содержанием, но и его природой и молекулярной массой, а также в значительной степени тем, в сшитой или несшитом виде он используется.
В полученный раствор после введения основных компонентов могут добавляться консерванты, например хлорбутанол гидрат, цетилпиридиний хлорид, бензалконий хлорид, метиловый эфир параоксибензойной кислоты (Нипагин), пропиловый эфир параоксибензойной кислоты (Нипазол), а также другие дополнительные ингредиенты.
Таблица 1. Состав композиции в виде водного раствора для укрепления склеры
Компонент Содержание, вес.% соединение АФГ 0,15-7,0 гелеобразователь0-2,0 изотоническое вещество0-4,0 консервант и вспомогательные компоненты0-0,2 дистиллированная вода остальное
Таблица 2. Состав композиции в виде глазного геля для укрепления склеры
Компонент Содержание, вес.% соединение АФГ 0,15-7,0 гелеобразователь 0,1-5,0 изотоническое вещество 0-4,0 консервант и вспомогательные компоненты 0-0,2 дистиллированная вода остальное
- 6 037996
Глазные лекарственные плёнки.
Применение композиции в виде глазных лекарственных плёнок, как известно, увеличивает эффективность их применения и, одновременно, снижает раздражающее или токсическое действия на глаз, поскольку, постепенно освобождаясь из пленок, действующее вещество композиции длительно и равномерно поступает в конъюнктиву и роговую оболочку, а количество его, отводимое в нос со слезной жидкостью, невелико.
Важными качествами ГЛП являются также стабильность, позволяющая хранить их до двух лет, высокая стерильность и незначительная опасность инфицирования, удобство закладывания в конъюнктивальный мешок как медицинским персоналом, так и самим больным.
К полимерным носителям для глазных лекарственных пленок с различными видами терапевтической активности предъявляются следующие специфические требования: - полимеры должны быстро набухать в слезной жидкости сразу после помещения ее в конъюнктивальную полость с целью снижения травмирующего действия на окружающие ткани;
полимеры должны полностью растворяться в слезной жидкости с образованием вязких растворов, способных обволакивать ткани глаза и долго удерживаться на их поверхности;
полимеры должны долго связывать используемые активные вещества композиции, обеспечивая пролонгированное терапевтическое действие.
В настоящем изобретении в состав глазных плёнок включается соединение АФГ. Его содержание в лекарственных плёнках предпочтительно составляет 5-50 вес.% (табл. 3).
В качестве полимерного связующего для композиции в данном техническом решении используют различные синтетические и природные полимеры: полиакриламид и его сополимеры, поливинил-Nпирролидон и его сополимеры, поливиниловый спирт, Na-карбоксиметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, альгинат натрия, хитозан.
Таблица 3. Состав композиции в виде ГЛП для укрепления склеры
Компонент Содержание, вес.% соединение АФГ 3,0-30,0 пластификатор и вспомогательные компоненты 1,0-5,0 полимерный носитель остальное
Для получения композиции в виде ГЛП приготовляют совместный раствор на основе описанного выше соединения АФГ и полимерного носителя в водной, водно-спиртовой или спиртового среде. Дополнительно в этот раствор может вноситься также пластификатор и вспомогательные компоненты (например, ПАВы). После этого полученный однородный раствор компонентов выливается на подложку и высушивается. Из сформированной полимерной ленты вырезают или вырубают плёнки необходимой формы и размеров.
Композиция в виде ГЛП может приготовляться также при совместной экструзионной переработке соединения АФГ и полимерного связующего.
При использовании заявляемая композиция в виде ГЛП, содержащей соединение АФГ, помещается в конъюнктивальный мешок и, смачиваясь слезной жидкостью и набухая, переходит в эластичное мягкое состояние и удерживается в нижнем конъюнктивальном своде до полного растворения.
Примеры применения заявляемой композиции.
Для укрепления склеры с помощью инсталляций композиция в виде раствора вводилась ежедневно в конъюнктивальный мешок левого глаза кроликов породы Шиншилла, правый интактный глаз служил контролем. Курс лечения состоял из ежедневных инстилляций 2 раза в день по 1-2 капли в течение 1 месяца. В этот период и в течение 1 месяца после окончания курса инстилляций методом биомикроскопии контролировалось состояние глаз кроликов. Никаких токсических или воспалительных явлений обнаружено не было. В конце срока наблюдения глаза были энуклеированы и использованы для приготовления образцов склеры.
Для укрепления склеры с помощью глазного геля гелевая субстанция весом 20-25 мг ежедневно в течение 1 месяца шпателем закладывалась за нижнее веко левого глаза кроликов породы Шиншилла, правый интактный глаз служил контролем. В этот период и в течение 1 месяца после окончания курса лечения методом биомикроскопии контролировалось состояние глаз кроликов. Никаких токсических или воспалительных явлений обнаружено не было. В конце срока наблюдения глаза были энуклеированы и использованы для приготовления образцов склеры.
Для укрепления склеры с помощью глазной лекарственной плёнки различные виды плёнок весом по 15 мг закладывались ежедневно в течение 1 месяца в нижний конъюнктивальный свод левого глаза кроликов породы Шиншилла, правый интактный глаз служил контролем. В этот период и в течение 1 месяца после окончания курса инстилляций методом биомикроскопии контролировалось состояние глаз кроликов. Никаких токсических или воспалительных явлений обнаружено не было. В конце срока наблюдения глаза были энуклеированы и использованы для приготовления образцов склеры.
Биомеханические показатели склеры млекопитающего после применения заявляемой комозиции.
- 7 037996
Для определения биомеханических показателей склеры (разрывной нагрузки P (Н), прочности при разрыве σ (МПа), относительного удлинения при разрыве ε (%) и модуля упругости E (МПа) из этих тканей специальным ножом с двумя режущими поверхностями вырезали стандартные образцы шириной 4,0 мм. После измерения их толщины на аппарате PosiTector 6000 фирмы DeFelsko (США) образцы помещали в зажимы деформационной машины Autograph AGS-H фирмы Shimadzu (Япония) и проводили механические испытания. Зависимость напряжение-деформация, получаемая в процессе растяжения образца (скорость 1 мм/мин) вплоть до разрыва, непрерывно записывалась в цифровом и графическом режиме компьютерным блоком аппарата.
Данные биомеханических испытаний склеры приведены в табл. 4.
Таблица 4 Механические испытания склеры кроликов после введения композиии
| № прим | Концен трация | Механические показатели склеры после лечения | Отношение механических показателей после и до | ||||||
| ера | соедине НИЯ | Р, Н | σ, | ε,% | Е, МПа | лечени Р/ Ро | [Я σ/ σ0 | ε/ ε0 | Е/Ео |
| I1 | АФГ, вес.% 1,0 | 16,3 | МПа 12,7 | 23,0 | 34,2 | 1,10 | 1,22 | 0,90 | 1,14 |
| 21 | 3,3 | 23,8 | 14,7 | 29,8 | 38,1 | 1,24 | 1,40 | 0,69 | 1,38 |
| З1 | 2,0 | 17.4 | 19,9 | 25,7 | 28,5 | 1,62 | 1.29 | 0,95 | 1,42 |
| 41 | 0,5 | 24.0 | 8,8 | 25,0 | 29,7 | 1,29 | 1,30 | 0,70 | 1,19 |
| 51 | 0,15 | 19,5 | И,9 | 31,4 | 36,2 | 1,14 | 1,20 | 0,68 | 1,12 |
| 61 | 7,0 | 22,5 | 22,7 | 35,4 | 31,9 | 1,69 | 1,46 | 0,70 | 1,72 |
| 71 | 2,0 | 18,9 | 24,0 | 28,7 | 29,6 | 1,78 | 1,49 | 0,83 | 1,34 |
| 81 | 4,0 | 17,0 | 15,7 | 34,7 | 40,3 | 1,46 | 1,51 | 0,75 | 1,51 |
| 91 | 4,0 | 24,0 | 13,9 | 23,8 | 42,1 | 1,21 | 1,40 | 0,69 | 1,56 |
| 101 | 2,0 | 21,2 | 10,5 | 36,2 | 34,6 | 1,60 | 1,27 | 0,91 | 1,30 |
| II1 | 2,0 | 18,3 | 20,1 | 26,6 | 39,3 | 1,33 | 1,41 | 0,87 | 1,26 |
| 122 | 1,0 | 21,7 | 23,4 | 28,9 | 45,1 | 1,66 | 1,25 | 0,71 | 1,18 |
| 132 | 1,5 | 16,9 | 13,4 | 38,4 | 35,8 | 1,85 | 1,39 | 0,63 | 1,39 |
| 143 | 10,0 | 24,4 | 26,3 | 32,3 | 33,5 | 1,55 | 1,58 | 0,69 | 1,59 |
1 - водный раствор;
2 - глазной гель;
3 - ГЛП.
Как видно из таблицы, биомеханические показатели склеры, в которые вводилась композиция, значительно превышают соответствующие показатели интактной склеры. Увеличение прочности склеры при разрыве σ/σo - в 1,20-1,58 раза, а увеличение наиболее важного биомеханического критерия - модуля упругости Е/Ео для склеры - в 1,12-1,72 раза. Это свидетельствует о высокой эффективности используемой композиции для укрепления соединительной ткани склеры, включая его способность эффективно проникать через внешнюю конъюнктивальную оболочку и попадать в ткань склеры.
В то же время для лечения прогрессирующей близорукости можно ограничиться и менее выраженным укрепляющим эффектом. При этом степень повышения прочности при разрыве и модуля упругости можно снизить, уменьшая концентрацию вводимых компонентов в пределах заявляемого диапазона или сократив число инсталляций или длительность курса инсталляций.
Предполагаемый принцип сшивки коллагена при применении заявляемой композиции.
Как известно, коллагеновые фибриллы (волокна) стабилизируются целой системой поперечных сшивок (см. [5] и Bailey A.J., Paul R.G., Knott L. Mechanism of maturation and ageing of collagen. Mech. Ag. Dev. 1998, 106, 1-56 - [15]) и при их формировании особенно важным является стадия образования аль-лизина (альдегидного производного лизина) в результате реакции дезаминирования боковых цепей лизина или гидроксилизина под действием фермента лизилоксидазы (медь-содержащий фермент, в котором в качестве кофактора выступает пиридоксаль). Далее спонтанно, без участия ферментов, образуется основание Шиффа с пространственно сближенной аминогруппой остатка лизина, находящегося в другой полипептидной цепи. Возникающая при этом связь -N=CH-, сама по себе являясь малоустойчивой, может восстанавливаться до стабильной насыщенной связи, превращаясь в чрезвычайно прочную сшивку лизинонорлейцин.
В данном техническом решении, как можно предположить, при введении в ткани склеры соединений АФГ, имеющих первичные аминогруппы, на первой стадии процесса происходит их реакция с альдегидными группами аль-лизина в соседних пептидных цепочках с образованием соответствующего основания Шиффа с его последующим восстановлением в стабильную насыщенную структуру.
На второй стадии процесса после ковалентной иммобилизации АФГ в зависимости от природы оставшихся функциональных групп в его молекуле принципиально возможны следующие реакции, приводящие к дополнительному сшиванию фибриллярных коллагеновых структур склеры:
аминоспирты: свободные гидроксилсодержащие группы в их составе могут реагировать с альдегидными группами аль-лизина в соседних коллагеновых волокнах с образованием ацетальных групп;
- 8 037996 аминокислоты, олиго- и полипептиды, а также полиамины: свободные аминогруппы в составе этих соединений могут реагировать с альдегидными группами аль-лизина в соседних коллагеновых волокнах;
производные 3-гидрокси-2-метилпиридина содержат по крайней мере две функциональные группы:
альдегидную, первичную аминогруппу, спиртовые группы, которые могут непосредственно реагировать с соответствующими функциональными группами в соседних коллагеновых волокнах;
аминосахариды: в реакционноспособной таутомерной альдозной форме, в отличие от инертной пиранозной кольцевой формы, могут реагировать с аминогруппами в боковых цепях остатков лизина, гидроксилизина или аргинина в коллагеновых волокнах. Кроме того, возможно участие в процессах сшивания спиртовых групп этих соединений с альдегидными группами аль-лизина.
Кроме того, можно предположить, что используемые АФГ стимулируют синтез коллагена (проколлагена) в фибробластах - клетках, его вырабатывающих.
Таким образом, при использовании первичного амина с функциональными группами, как можно предположить, достигаемый эффект укрепления склеры связан со значительным увеличением плотности сшивок фибриллярных коллагеновых структур склеры, несмотря на различную природу функциональных групп этих сшивающих агентов.
Показания для применения заявляемой композиции.
Показанием для применения заявляемой композиции для укрепления склеры является прогрессирующая близорукость, в первую очередь у детей и подростков. Укрепление склеры проводится с целью стабилизации миопического процесса и профилактики развития миопических осложнений на глазном дне. Именно в этом возрастном периоде интенсивное прогрессирование близорукости (при высоком годичном градиенте, т.е. увеличении степени миопии более чем на 1 дптр/год), сопровождающееся патологическим растяжением склеральной оболочки глаза, приводит к появлению осложнений, локализующихся вначале преимущественно на периферии глазного дна.
С возрастом на фоне дальнейшего прогрессирования миопии эти изменения распространяются на центральные отделы глазного дна, что приводит к необратимой потере зрения, к существенному ограничению трудоспособности и инвалидизации пациента. Укрепление склеры на ранних стадиях миопического процесса позволит предотвратить развитие этих тяжелых осложнений. Использование для укрепления склеры неинвазивных вмешательств (например, месячного курса инстилляций заявляемой композиции в виде водного раствора) вместо применяющихся в настоящее время склеропластических операций особенно важно, учитывая детский контингент, которому в первую очередь показано склероукрепляющее лечение.
Основными преимуществами применения заявляемого технического решения являются высокая эффективность процесса укрепления склеры, что значительно повышает её механическую устойчивость и проявляется в повышении её прочности при разрыве и модуля упругости;
достижение выраженного склероукрепляющего эффекта сразу же после окончания курса лечения;
удобство и неинвазивность воздействия - путём проведения обычных инстилляций, с помощью глазного геля или глазной лекарственной плёнки;
отсутствие токсических или воспалительных явлений на протяжении всего курса лечения;
в область глазной орбиты не вводится никакое длительно находящееся там инородное тело (пеноматериал), что исключает его возможное повреждающее и раздражающее действие на глазное яблоко и окружающие его ткани орбиты.
Все эти преимущества изобретения имеют ключевое значение для клинической практики: при их простом неинвазивном применении достигается высокий склероукрепляющий эффект, позволяющий остановить процесс патологического растяжения опорной оболочки глаза и тем самым стабилизировать миопический процесс и предотвратить развитие патологических изменений на глазном дне, связанных с прогрессированием близорукости.
Промышленная применимость
Примеры.
Пример 1. В стеклянной колбе при перемешивании магнитной мешалкой растворяют 0,132 г (9,06х 10-4 моль) D-лизина, Sigma в 10,0 мл сбалансированного физиологического раствора BBS, а затем в раствор амина в качестве нейтрализующего агента добавляют раствор 0,0652 г (9,06х10-4 моль) полиакриловой кислоты (Mw 1800), Aldrich в 10,0 мл дистиллированной воды и перемешивают в течение 15 мин. Далее дополнительное количество раствора полиакриловой кислоты использовалось до доведения pH до значения 7,4.
Приготовленный 1,0 вес.% раствор соли АФГ разливают в стеклянные флаконы объемом 5 мл, которые стерилизуют автоклавированием при 121°С (1,1 атм) в течение 10 мин.
Эта композиция использовалась для укрепления склеры. Для этого она вводились ежедневно путем инстилляций в конъюнктивальный мешок левого глаза кролика породы Шиншилла, правый интактный глаз служил контролем. Курс лечения состоял из ежедневных инстилляций 2 раза в день по 1-2 капли в течение 1 месяца. В этот период и в течение 1 месяца после окончания курса инстилляций методом биомикроскопии контролировалось состояние глаз кроликов. Никаких токсических или воспалительных
- 9 037996 явлений обнаружено не было. В конце срока наблюдения глаза были энуклеированы и использованы для приготовления образцов склеры.
Пример 2. В стеклянной колбе при перемешивании магнитной мешалкой растворяют 2,13 г (1,61x10-2 моль) L-орнитина, Sigma в 70,0 мл дистиллированной воды, а затем растворённый амин нейтрализуют 1,03 г (0,537x10-2 моль) лимонной кислоты, растворённой в 26,0 мл дистиллированной воды. Далее дополнительное количество раствора себациновой кислоты использовалось до доведения pH до значения 7,4. Приготовленный 3,3 вес.% раствор соли АФГ стерильно фильтруют через мембрану Durapore® (PVDF), Millipore с порами 0,22 мкм и в стерильных условиях разливают в стеклянные флаконы объемом 5 мл.
Эта композиция использовалась для укрепления склеры путём инстилляций по методике, описанной в примере 1.
Пример 3. В стеклянной колбе при перемешивании магнитной мешалкой растворяют 0,803 г (0,554x10-2 моль) спермидина, Sigma в 80,0 мл дистиллированной воды, а затем растворённый амин нейтрализуют 1,195 г (1,66x10-2 моль) полиакриловой кислоты (Mw 1800), Aldrich, растворённой в 18,0 мл дистиллированной воды. Далее дополнительное количество раствора полиакриловой кислоты использовалось до доведения pH до значения 7,4. Приготовленный 2,0 вес.% раствор соли АФГ стерильно фильтруют через мембрану Millipore с порами 0,22 мкм и разливают в стеклянные флаконы объемом 5 мл.
Эта композиция использовалась для укрепления склеры путём инсталляций по методике, описанной в примере 1.
Пример 4. В стеклянной колбе при перемешивании магнитной мешалкой растворяют 0,437 г (2,17x10-3 моль) спермина, Sigma, в 70,0 мл сбалансированного физиологического раствора, а затем растворённый амин нейтрализуют 0,0633 г (4,34x10-3 моль) адипиновой кислоты, растворённой в 30,0 мл сбалансированного физиологического раствора. Далее дополнительное количество раствора адипиновой кислоты использовалось до доведения pH до значения 7,4. Приготовленный 0,5 вес.% раствор соли АФГ стерильно фильтруют через мембрану Millipore с порами 0,22 мкм и разливают в стеклянные флаконы объемом 5 мл.
Эта композиция использовалась для укрепления склеры путём инсталляций по методике, описанной в примере 1.
Пример 5. В стеклянной колбе 0,15 г пиридоксамин дигидрохлорида, Fluka, при перемешивании магнитной мешалкой растворяют в 100,0 мл дистиллированной воды, после чего по каплям добавляют 5,0 вес.% водный раствор трис(гидроксиметил)аминометана до значений pH 7,2. Полученный 0,15 вес.% раствор соли АФГ стерильно фильтруют через мембрану Millipore с порами 0,22 мкм и разливают в стеклянные флаконы объемом 5 мл.
Эта композиция использовалась для укрепления склеры путём инсталляций по методике, описанной в примере 1.
Пример 6. В стеклянной колбе при перемешивании магнитной мешалкой растворяют 4,20 г (2,54x10-3 моль) пиридоксина, Sigma в 50,0 мл дистиллированной воды, а затем растворённый амин нейтрализуют 1,78 г (2,54x10-3) полиакриловой кислоты (Mw 1800), Aldrich, растворённой в 28,0 г дистиллированной воды. Далее дополнительное количество раствора полиакриловой кислоты использовалось до доведения pH до значения 7,4. Приготовленный 7,0 вес.% раствор соли АФГ стерильно фильтруют через мембрану Millipore с порами 0,22 мкм и разливают в стеклянные флаконы объемом 5 мл.
Эта композиция использовалась для укрепления склеры путём инсталляций по методике, описанной в примере 1.
Пример 7. В стеклянной колбе 2,00 г D-галактозамин гидрохлорида, Sigma при перемешивании магнитной мешалкой растворяют в 98,0 мл дистиллированной воды, после чего по каплям добавляют 50 вес.% водный раствор пиридоксина до значений pH 7,4. Полученный 2,0 вес.% раствор соли АФГ стерильно фильтруют через мембрану Millipore с порами 0,22 мкм и разливают в стеклянные флаконы объемом 5 мл.
Эта композиция использовалась для укрепления склеры путём инстилляций по методике, описанной в примере 1.
Пример 8. В стеклянной колбе 2,74 г (1,88x10-2 моль) D,L-лизина, Sigma при перемешивании магнитной мешалкой растворяют в 80,0 мл дистиллированной воды, а затем к полученному раствору добавляют 1,26 г (0,94x10-2 моль) CuCl2, растворённого в 16,0 мл дистиллированной воды. Полученный 4,0 вес.% раствор комплексного соединения АФГ, имеющий pH 6,8, стерильно фильтруют через мембрану Millipore с порами 0,22 мкм и разливают в стеклянные флаконы объемом 5 мл.
Эта композиция использовалась для укрепления склеры путём инстилляций по методике, описанной в примере 1.
Пример 9. В стеклянной колбе 3,49 г (1,62x10-2 моль) D-глюкозамин хлоргидрата, Sigma при перемешивании магнитной мешалкой растворяют в 60,0 мл дистиллированной воды, а затем к полученному раствору в течение 5 мин добавляют 0,65 г (1,62x10-2 моль) NaOH, растворённые в 16 мл дистиллированной воды, а затем к полученному свободному амину добавляют 1,09 г (0,812x10-2 моль) CuCl2, раство- 10 037996 рённого в 20 мл дистиллированной воды. Полученный 4,0 вес.% раствор комплексного соединения АФГ стерильно фильтруют через мембрану Millipore с порами 0,22 мкм и разливают в стеклянные флаконы объемом 5 мл.
Эта композиция использовалась для укрепления склеры путём инстилляций по методике, описанной в примере 1.
Пример 10. В стеклянной колбе 1,436 г (0,850х10-2 моль) пиридоксина, Sigma, при перемешивании магнитной мешалкой растворяют в 80,0 мл дистиллированной воды, а затем к полученному раствору добавляют 0,564 г (0,425х 10-2 моль) CuCl2, растворённого в 19,0 мл дистиллированной воды.
Полученный 2,0 вес.% раствор комплексного соединения АФГ стерильно фильтруют через мембрану Millipore с порами 0,22 мкм и разливают в стеклянные флаконы объемом 5 мл.
Эта композиция использовалась для укрепления склеры путём инсталляций по методике, описанной в примере 1.
Пример 11. В стеклянной колбе 1,429 г (0,845х10-2 моль) пиридоксина, Sigma при перемешивании магнитной мешалкой растворяют в 80,0 мл дистиллированной воды, а затем к полученному раствору добавляют 0,571 г (0,422х10-2 моль) ZnCl2, растворённого в 18 мл дистиллированной воды. Полученный 2,0 вес.% раствор комплексного соединения АФГ стерильно фильтруют через мембрану Millipore с порами 0,22 мкм и разливают в стеклянные флаконы объемом 5 мл.
Эта композиция использовалась для укрепления склеры путём инсталляций по методике, описанной в примере 1.
Пример 12. Гель на основе сшитого сополимера акриловой кислоты и С10-30-алкилакрилатов.
Для предварительного приготовления 0,5 вес.% суспензии полимерной кислоты (гелеобразователя) 0,80 г сшитого сополимера акриловой кислоты и С10-30-алкилакрилатов (Carbopol Ultrez 20, Noveon, Inc.) добавляют при интенсивном перемешивании механической мешалкой к 160 г дистиллированной воды и перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин. К полученной суспензии, имеющей pH 3,2 в течение 5 мин добавляют раствор 0,96 г трис(гидроксиметил)аминометана, Sigma в 14г дистиллированной воды. В результате реакции нейтрализации используемая полимерная кислота (гелеобразователь) постепенно растворяется, переходя в солевую форму, и после выдержки в течение 10 мин образуется 1,0 вес.% прозрачный вязкий гель, имеющий pH 6,8. Далее гель стерилизуют автоклавированием при 121°С (1,1 атм) в течение 10 мин. Полученный гель используется непосредственно в качестве глазного геля для лечения близорукости.
Пример 13. Гель, полученный в соответствии с примером 12, используется в качестве гелеобразователя для приготовления композиции, дополнительно содержащей АФГ - 0,875 г (0,5 вес.%) Dгалактозамин гидрохлорида, Sigma (суммарная концентрация АФГ - 1,5 вес.%), которая применяется в качестве глазного геля для лечения близорукости.
Пример 14. Получение композиции в виде глазной лекарственной плёнки.
В аппарат вместимостью 1,0 л при перемешивании последовательно загружают 95,0 г этилового спирта, 180 г сополимера акриламида, винилпирролидона и алкилакрилата (50/25/25) (приведенная вязкость 1,53 дл/г, вода), полученного известным способом (см. патент РФ 2352589, 2007/2009. Способ получения биорастворимых полимеров акриламида, винилпирролидона и алкилакрилата/Белых С.И., Давыдов А.Б., Михайлов С.Ф., Хромов Г.Л. - [16]), 4,8 г глицерина и в течение 40 мин вводят 544,0 г дистиллированной воды. Температуру в аппарате поддерживают в пределах 50-60°С. Через 2 ч раствор охлаждают до 25°С и в аппарат добавляют 20,0 г D-глюкозамин хлоргидрата, Sigma (10,0 вес.%). Перемешивание продолжают еще 0,5 ч. Затем раствор ровным слоем наносят на некорродирующую подложку и сушат при температуре 60°С до образования полимерной ленты или пластины, из которой с помощью специального штампа вырубают пленки овальной формы с ровными краями размером 9,0x4,5x0,35 мм, средней массой 15 мг. После этого плёнки раскладывают в индивидуальные упаковки и стерилизуют радиационным способом. Полученные ГЛП используют в качестве средства лечения близорукости, помещая в конъюнктивальный мешок.
Источники
1. Либман Е.С., Рязанов Д.П., Калеева Э.В. Инвалидность вследствие нарушения зрения в России. V Российский общенациональный офтальмологический форум. Сборник научных трудов научнопрактической конференции с международным участием. М.: 2012, 2, 797-798.
2. Аветисов Э.С. Близорукость. М.: 1999, 285 с.
3. Иомдина Е.Н.Биомеханические и биохимические нарушения склеры при прогрессирующей близорукости и методы их коррекции. Зрительные функции и их коррекция у детей/Под ред. Аветисова С.Э., Кащенко Т.П., Шамшиновой A.M. M.: 2006, 163-183.
4. Curtin B.J. The Myopias: Basic science and clinical management. Harper and Row. Philadelphia. 1985.
5. Bailey A.J. Intermediate labile inter molecular cross-links in collagen fibrils. Biochim. Biophys.Acta. 1968. v.160, 447-453.
6. Тарутта Е.П.Склероукрепляющее лечение и профилактика осложнений прогрессирующей бли-
- 11 037996 зорукости. Зрительные функции их коррекция у детей/Под ред. С.Э. Аветисова, Т.П. Кащенко, A.M.
Шамшиновой. М.: 2006, 191-202.
7. Ward В., Taratta E. The efficacy and safety of posterior pole buckles in the control of progressive high myopia. Eye, (Lond). 2009 Dec; 23(12): 2169-74.
8. Патент РФ 2012336, 1987/1994. Состав для лечения прогрессирующей близорукости. Аветисов Э.С., Винецкая М.И., Иомдина Е.Н. и др.
9. Шильников Л.В. Энциклопедия клинических глазных болезней. М.: Научная книга, 2013, 380 с.
10. Морозов В.И., Яковлев А.А. Фармакотерапия глазных болезней: Справочник. Изд. 3-е. М.: Медицина, 1998, 336 с.
11. Иомдина Е.Н. Биомеханика склеральной оболочки глаза при миопии: диагностика нарушений и их экспериментальная коррекция. Дисс. докт. биол. наук. М., 2000, 316 с.
12. Координационная химия/Скопенко В.В., Цивадзе А.Ю., Савранский Л.И., Гарновский А.Д. М.: ИКЦ Академкнига, 2007, 487 с.
13. Conato С., Contino A., Maccarrone G., Magr A., Remelli M., Tabb G. Copper(II) complexes with Llysine and L-ornithine: is the side-chain involved in the coordination. A thermodynamic and spectroscopic study. Thermochimica Acta, 362, № 1, 2000, 13-23.
14. Фурманова Н.Г., Бердалиева Ж.И., Черная Т.С., Реснянский В.Ф., Шыйтиева Н.К., Сулайманкулов К.С. Синтез и кристаллические структуры координационных соединений пиридоксина с сульфатами цинка и кадмия. Кристаллография. 2009, 54, № 2, 255-261.
15. Bailey A.J., Paul R.G., Knott L. Mechanism of maturation and ageing of collagen. Mech. Ag. Dev. 1998, 106, 1-56.
16. Патент РФ 2352589, 2007/2009. Способ получения биорастворимых полимеров акриламида, винилпирролидона и алкилакрилата. Белых С.И., Давыдов А.Б., Михайлов С.Ф., Хромов Г.Л.
Claims (19)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Применение композиции на основе первичного амина с функциональными группами в виде соли или в составе комплексного соединения с катионами Cu2+ и/или Zn2+ или их смеси, причем функциональные группы представляют собой первичные аминогруппы и/или гидроксильные группы в качестве склероукрепляющего агента.
- 2. Применение композиции по п.1 в форме водного раствора для инстилляций или геля.
- 3. Применение композиции по п.2, в которой содержание соли или комплексного соединения с катионами Cu2+и/или Zn2+в названном растворе составляет 0,15-7,0 вес.%.
- 4. Применение композиции по п.2, которая в качестве водной среды для раствора содержит дистиллированную воду или изотонический раствор или их смесь.
- 5. Применение композиции по п.4, которая в качестве изотонического раствора содержит физиологический или сбалансированный физиологический раствор HBSS и/или водные растворы неионных соединений, такие как глицерин, или сорбит, или маннит, или пропиленгликоль, или декстроза.
- 6. Применение комозиции по п.3, в которой названный гель в качестве гелеобразователя содержит гиалуроновую кислоту, или хондроитинсульфат, или поливиниловый спирт, или метилцеллюлоза, или гидроксиэтилцеллюлоза, или гидроксипропилцеллюлоза, или гидроксипропилгуар, или блок-сополимер полиэтиленгликоль-полипропиленгликоль-полиэтиленгликоль, или Na-карбоксиметилцеллюлоза, или соль сшитой полиакриловой кислоты и её сополимеров с С10-30-алкилакрплатами или их смесь.
- 7. Применение композиции по п.6, в которой содержание гелеобразователя составляет 0,1-5,0 вес.%.
- 8. Применение композиции по п.1, в которой первичный амин с функциональными группами выбран из группы, содержащей аминоспирты, или аминокислоты, или лактамы аминокислот, или эфиры аминокислот, или олигопептиды, или полипептиды, или полиамины, или аминосахариды или их смесь.
- 9. Применение композиции по п.8, в которой в качестве аминоспирта используют 2-амино-2-метил1,3-пропандиол.
- 10. Применение композиции по п.8, которая в качестве аминокислот содержит 2,4-диаминобутановую кислоту, или 2,5-диаминопентановую кислоту (орнитин), или 2,6-диамино-5-гидроксигексановую кислоту (гидроксилизин), или 2,7-диаминогептановую кислоту, или 2,8-диаминооктановую кислоту, или 2,9-диаминононановую кислоту, или 2,10-диаминодекановую кислоту, или 2,12-диаминододекановую кислоту или их смесь.
- 11. Применение композиции п.8, которая в качестве аминокислот содержит D- или L-оптические изомеры или их D,L-смесь (рацемат).
- 12. Применение композиции по п.8, которая в качестве олигопептидов содержит олигопептиды, имеющие по крайней мере одно звено L-орнитина, или L-лизина, или L-гидроксилизина или их смесь.
- 13. Применение композиции по п.8, которая в качестве полипептидов содержит поли-Ь-орнитин, или поли-Ь-лизин, или поли-Ь-гидроксилизин, или поли-Ь-аргинин или их смесь.
- 14. Применение композиции по п.13, которая содержит полипептиды, имеющие молекулярную массу 300-30000.- 12 037996
- 15. Применение композиции по п.8, которая содержит полиамин, выбранный из группы, содержащей путресцин (1,4-диаминбутан), или 2-гидроксипутресцин, или кадаверин (1,5-пентаметилендиамин), или агматин [1-(4-аминобутил)]гуанидин], или 1,8-диаминооктан, или 1,12-диаминододекан, или 2,2'(этилендиокси)бис(этиламин), или 4,9-диокса-1,12-додекандиамин, или 3,6,9-триокса-1,11-ундекандиамин, или 4,7,10-триокса-1,13-тридекандиамин, или спермидин, или 1-метилспермидин, или 2метилспермидин, или 3-метилспермидин, или 8-метилспермидин, или 1,1-диметилспермидин, или 2,2диметилспермидин, или 3,3-диметилспермидин, или 5,5-диметилспермидин, или 5,8-диметилспермидин, или 8,8-диметилспермидин, или 2-гидроксиспермидин, или гомоспермидин, или спермин, или 1метилспермин, или 6-метилспермин, или 1,12-диметилспермин, или 5,8-диметилспермин, или 1,1,12,12тетраметилспермин, или 3,3,10,10-тетраметилспермин, или норспермин или их смесь.
- 16. Применение композиции по п.8, которая содежит аминосахарид, выбранный из группы, содержащей D-глюкозамин (хитозамин, 2-амино-2-дезокси-О-глюкоза), или D-галактозамин (хондрозамин, 2амино-2-дезокси-О-галактоза), или D-маннозамин (2-амино-2-дезокси-О-манноза), или D-фукозамин (2амино-2,6-дидезокси-О-галактоза), или нейраминовую кислоту (5-амино-3,5-дезокси-О-глицеро-Огалактононулозоновая кислота) или их смесь.
- 17. Применение композиции по п.1, которая содержит соль, полученную при нейтрализации первичного амина с функциональными группами кислотой.
- 18. Применение композиции по п.17, которая содержит соль, полученную при нейтрализации первичного амина с функциональными группами кислоты, выбранной из группы, содержащей низкомолекулярную, полимерную кислоту или их частично нейтрализованную форму или их смеси.
- 19. Применение композиции по п.18, которая содержит соль, полученную при нейтрализации названного первичного амина низкомолекулярной кислотой, выбранную из группы, содержащей хлористоводородную, бромистоводородную, азотную, серную, фосфорную, уксусную, или дихлоруксусную, или пивалевую (триметилуксусную), или гликолевую, или молочную, или глутаминовую, или пироглутаминовую, или аспарагиновую кислоту, или аскорбиновую, или валерьяновую, или пеларгоновую, или каприновую, или ундециловую, или лауриновую, или миристиновую, или ундециленовую, или сорбиновую, или пировиноградную кислоту, или янтарную, или фумаровую, или малеиновую, или адипиновую, или пимелиновую, или себациновую, или азелаиновую кислоту, или яблочную, или винную, или лимонную кислоту, или никотиновую, или салициловую, или 2-[(2,6-дихлорфенил)амино]бензолуксусную, или галловую (3,4,5-триоксибензойную кислоту), или пантоевую, или пантотеновую (витамин B3), или фолиевую (витамин B9), или азиатиковую, или мадекассоновую кислоту или их смесь.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2013155972A RU2635185C2 (ru) | 2013-12-17 | 2013-12-17 | Фармацевтический препарат для профилактики и лечения прогрессирующей близорукости |
| PCT/RU2014/000949 WO2015094019A2 (ru) | 2013-12-17 | 2014-12-16 | Фармацевтический препарат для профилактики и лечения прогрессирующей близорукости |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201600469A1 EA201600469A1 (ru) | 2016-10-31 |
| EA037996B1 true EA037996B1 (ru) | 2021-06-21 |
Family
ID=53403853
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201600469A EA037996B1 (ru) | 2013-12-17 | 2014-12-16 | Применение композиции на основе первичного амина с функциональными группами в качестве склероукрепляющего агента |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP3103446B1 (ru) |
| CN (1) | CN106132402A (ru) |
| EA (1) | EA037996B1 (ru) |
| IL (1) | IL246286B (ru) |
| RU (1) | RU2635185C2 (ru) |
| WO (1) | WO2015094019A2 (ru) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20150110775A (ko) * | 2013-01-31 | 2015-10-02 | 센주 세이야꾸 가부시키가이샤 | 안정한 수성액제 |
| US10945980B2 (en) * | 2016-06-21 | 2021-03-16 | The University Of Newcastle | Treatment for myopia |
| AU2019205774B2 (en) | 2018-01-05 | 2025-01-02 | University Of Utah Research Foundation | Treatment of myopic progression |
| CN110933933B (zh) * | 2018-07-18 | 2022-12-27 | 温州医科大学 | 一种治疗近视的方法及制备药物的应用 |
| WO2023098537A1 (zh) * | 2021-12-01 | 2023-06-08 | 盛元医药广州有限公司 | 丙谷二肽的新用途和包含丙谷二肽的眼用组合物 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5075105A (en) * | 1989-09-27 | 1991-12-24 | Avetisov Eduard S | Composition for treatment of progressive myopia |
| RU2192261C2 (ru) * | 2000-11-20 | 2002-11-10 | Московский научно-исследовательский институт глазных болезней им.Гельмгольца | Средство консервативного лечения прогрессирующей и осложненной близорукости |
| CN1781493A (zh) * | 2005-09-29 | 2006-06-07 | 李广中 | 眼素肽注射液及其制备方法 |
| WO2007011875A2 (en) * | 2005-07-15 | 2007-01-25 | Chakshu Research Inc. | Treatment of conditions associated with the presence of macromolecular aggregates, particularly ophthalmic disorders |
| WO2013082565A1 (en) * | 2011-12-02 | 2013-06-06 | Michael Kaleko | Therapies for disorders of the cornea and conjunctiva |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4248855A (en) * | 1976-08-27 | 1981-02-03 | Hydrophilics International, Inc. | Pharmaceutical base salts |
| IT1197289B (it) * | 1986-09-26 | 1988-11-30 | S I F I Societa Ind Farmaceuti | Sale di lisina dell'acido 4-bifenilacetico e sue composizioni oftalmiche |
| RU2012336C1 (ru) * | 1987-12-23 | 1994-05-15 | Московский научно-исследовательский институт глазных болезней им.Гельмгольца | Состав для лечения прогрессирующей близорукости |
| WO2002024191A1 (fr) * | 2000-09-20 | 2002-03-28 | Yong Guang Pharmaceutical Co., Ltd. | Medicament permettant de traiter et de prevenir la myopie |
| US6540990B2 (en) * | 2000-09-22 | 2003-04-01 | Gerard M. Nolan | Physiological method of improving vision |
| US8557868B2 (en) * | 2000-11-04 | 2013-10-15 | Fxs Ventures, Llc | Ophthalmic and contact lens solutions using low molecular weight amines |
| IL158904A0 (en) * | 2001-05-25 | 2004-05-12 | Valley Forge Pharmaceuticals | Pirenzepine ophthalmic gel |
| US20030087830A1 (en) * | 2001-06-12 | 2003-05-08 | Eric Dupont | Low molecular weight components of cartilage, complexes of metals with amino acids, DI-peptides and analogs thereof; processes for preparation and therapeutic uses thereof |
| CA2476120A1 (en) * | 2002-02-14 | 2003-08-21 | Merck Patent Gesellschaft Mit Beschraenkter Haftung | Methods and compositions for the treatment of eye diseases |
| US8008338B2 (en) * | 2003-06-03 | 2011-08-30 | Allergan, Inc. | Ketorolac tromethamine compositions for treating or preventing ocular pain |
| ZA200704133B (en) * | 2004-11-23 | 2008-09-25 | Alcon Inc | Triple natural polymer viscoelastic composition |
| US20110130388A1 (en) * | 2008-07-24 | 2011-06-02 | Yasushi Ikuno | Prophylactic or therapeutic agent for axial myopia |
| ES2856698T3 (es) * | 2011-08-23 | 2021-09-28 | Yeda Res & Dev | Fotosensibilizadores de (bacterio)clorofila para el tratamiento de enfermedades y trastornos oculares |
-
2013
- 2013-12-17 RU RU2013155972A patent/RU2635185C2/ru not_active IP Right Cessation
-
2014
- 2014-12-16 EP EP14872234.1A patent/EP3103446B1/en active Active
- 2014-12-16 CN CN201480075649.8A patent/CN106132402A/zh active Pending
- 2014-12-16 WO PCT/RU2014/000949 patent/WO2015094019A2/ru active Application Filing
- 2014-12-16 EA EA201600469A patent/EA037996B1/ru unknown
-
2016
- 2016-06-16 IL IL246286A patent/IL246286B/en unknown
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5075105A (en) * | 1989-09-27 | 1991-12-24 | Avetisov Eduard S | Composition for treatment of progressive myopia |
| RU2192261C2 (ru) * | 2000-11-20 | 2002-11-10 | Московский научно-исследовательский институт глазных болезней им.Гельмгольца | Средство консервативного лечения прогрессирующей и осложненной близорукости |
| WO2007011875A2 (en) * | 2005-07-15 | 2007-01-25 | Chakshu Research Inc. | Treatment of conditions associated with the presence of macromolecular aggregates, particularly ophthalmic disorders |
| CN1781493A (zh) * | 2005-09-29 | 2006-06-07 | 李广中 | 眼素肽注射液及其制备方法 |
| WO2013082565A1 (en) * | 2011-12-02 | 2013-06-06 | Michael Kaleko | Therapies for disorders of the cornea and conjunctiva |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EA201600469A1 (ru) | 2016-10-31 |
| RU2635185C2 (ru) | 2017-11-09 |
| RU2013155972A (ru) | 2015-06-27 |
| CN106132402A (zh) | 2016-11-16 |
| EP3103446A4 (en) | 2017-10-18 |
| WO2015094019A2 (ru) | 2015-06-25 |
| WO2015094019A3 (ru) | 2015-08-20 |
| EP3103446A2 (en) | 2016-12-14 |
| IL246286A0 (en) | 2016-07-31 |
| EP3103446B1 (en) | 2024-02-14 |
| IL246286B (en) | 2021-12-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN104093404B (zh) | 用于治疗老花眼、轻度远视和不规则散光的组合物和方法 | |
| AU2003297511B2 (en) | Ophthalmic formulation for the prevention and treatment of ocular conditions | |
| EA037996B1 (ru) | Применение композиции на основе первичного амина с функциональными группами в качестве склероукрепляющего агента | |
| CN101312711B (zh) | 不含右泛醇、钙离子和磷酸盐的药物组合物以及钙螯合剂和眼科相容粘度调节剂的应用 | |
| JPH11512711A (ja) | 身体の内部位置まで薬物を直接供給するための埋め込み可能な放出制御デバイス | |
| ES2546263T3 (es) | Composición de reticulación mejorada administrada por iontoforesis, útil para el tratamiento de queratocono | |
| AU6058280A (en) | Method and composition for controlling corneal hydration | |
| RU2414218C1 (ru) | Глазные капли для лечения дистрофических заболеваний и травм глаз | |
| Mandal et al. | Developments in emerging topical drug delivery systems for ocular disorders | |
| CN101977630B (zh) | 眼药组合物 | |
| EP2057983A1 (en) | Compositions for the topical protection of the ocular tissues from the damaging effects of ultraviolet radiations | |
| RU2302231C1 (ru) | Глазные капли для лечения синдрома сухого глаза | |
| RU2683651C2 (ru) | Лекарственное средство для лечения кератоконуса и других дегенеративных заболеваний роговицы и фармацевтические препараты на его основе | |
| ES2342085T3 (es) | Preparacion oftalmica de absorcion percutanea que contiene un agonista del receptor muscarinico. | |
| CN114269301A (zh) | 用于治疗老视的组合物和方法 | |
| RU2359658C1 (ru) | Средство для профилактики и лечения офтальмологических заболеваний | |
| JP2007517885A (ja) | 眼に投与するためのメマンチンおよびポリアニオン性ポリマーを含む組成物 | |
| KR102268002B1 (ko) | 효과 지속성 점안제 조성물 | |
| WO2014204358A1 (ru) | Лекарственное средство для профилактики и лечения прогрессирующей близорукости и фармацевтические препараты на его основе | |
| JPH08133968A (ja) | 角膜障害修復用点眼液 | |
| Matole et al. | A brief review on ocular drug delivery system | |
| JPH02282325A (ja) | 眼科水性ゲル状薬剤 | |
| CA2575204A1 (en) | Methods of treating ophthalmic conditions | |
| RU2173136C1 (ru) | Глазная мазь | |
| Ara et al. | Occular Drug Delivery System: An Overview |