EA032023B1 - Комбинация регорафениба и ацетилсалициловой кислоты для лечения рака - Google Patents

Комбинация регорафениба и ацетилсалициловой кислоты для лечения рака Download PDF

Info

Publication number
EA032023B1
EA032023B1 EA201500365A EA201500365A EA032023B1 EA 032023 B1 EA032023 B1 EA 032023B1 EA 201500365 A EA201500365 A EA 201500365A EA 201500365 A EA201500365 A EA 201500365A EA 032023 B1 EA032023 B1 EA 032023B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
ser
gly
thr
leu
gin
Prior art date
Application number
EA201500365A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201500365A1 (ru
Inventor
Олаф Вебер
Карл Цигельбауер
Original Assignee
Байер Фарма Акциенгезельшафт
Байер Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=46963566&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA032023(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Байер Фарма Акциенгезельшафт, Байер Аг filed Critical Байер Фарма Акциенгезельшафт
Publication of EA201500365A1 publication Critical patent/EA201500365A1/ru
Publication of EA032023B1 publication Critical patent/EA032023B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
    • A61K31/612—Salicylic acid; Derivatives thereof having the hydroxy group in position 2 esterified, e.g. salicylsulfuric acid
    • A61K31/616—Salicylic acid; Derivatives thereof having the hydroxy group in position 2 esterified, e.g. salicylsulfuric acid by carboxylic acids, e.g. acetylsalicylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Изобретение относится к фармацевтическим композициям и комбинациям, содержащим регорафениб и ацетилсалициловую кислоту или их гидрат, сольват, метаболит или фармацевтически приемлемую соль или их полиморф для лечения, предотвращения или контроля заболеваний и состояний, в том числе гиперпролиферативных расстройств, таких как рак у человека и других млекопитающих.

Description

Настоящее изобретение относится к применению фармацевтической комбинации, содержащей регорафениб или метаболит регорафениба и ацетилсалициловую кислоту или их гидрат, сольват или фармацевтически приемлемую соль, для лечения колоректального рака у человека и других млекопитающих. Регорафениб, который означает метиламид 4-{4-[3-(4-хлор-3-трифторметилфенил)уреидо]-3фторфенокси}пиридин-2-карбоновой кислоты, соединение формулы (I)
является мощным противоопухолевым и антиангиогенным агентом, который обладает различными активностями, включая ингибирующую активность на VEGFR, PDGFR, raf, p38 и/или flt-3-киназные сигнальные молекулы, и он может применяться для лечения различных заболеваний и состояний, подобных гиперпролиферативным расстройствам, таким как рак, опухоли, лимфомы, саркомы и лейкозы, как описано в WO 2005/009961. В настоящее время уже разработаны средства для лечения колоректального рака и желудочно-кишечных стромальных опухолей. Кроме того, соли соединения формулы (I), такие как его гидрохлорид, мезилат и фенилсульфонат, указаны в WO 2005/009961. Моногидрат соединения формулы (I) упомянут в WO 2008/043446. Усовершенствованный способ производства регорафениба высокой чис- тоты описан в WO 2011/128261.
Ацетилсалициловая кислота является хорошо известным препаратом, который может применяться не только для лечения боли или снижения риска развития сердечно-сосудистого события или заболевания, но содержит также советы для снижения риска развития раковых заболеваний (Rothwell P.M. и др. (2012). Краткосрочные последствия ежедневного приема ацетилсалициловой кислоты на частоту заболеваний раком, смертность и аваскулярную смертность: анализ периода действия рисков и выгод в 51 рандомизированном контролируемом исследовании. Lancet. 379: 1602-1612).
Кроме того, ацетилсалициловая кислота может снижать метастазирование опухолей, осуществляя снижение смертности, в частности, у пациентов с колоректальным раком (Rothwell P.M. и др. (2012). Влияние ежедневного приема ацетилсалициловой кислоты на риск метастазирования раковых опухолей: исследования инцидентов рака во время рандомизированных контролируемых исследований. Lancet. 379: 1591-1601).
Целью настоящего изобретения является усовершенствование терапии рака путем применения комбинации регорафениба и ацетилсалициловой кислоты.
Неожиданно оказалось, что комбинация регорафениба и ацетилсалициловой кислоты показывает значительное улучшение эффективности по сравнению с сочетанием монотерапий при лечении гиперпролиферативных расстройств у млекопитающих. Кроме того, может быть усовершенствован профиль побочных эффектов (например, синдром кисть-стопа, повышенное кровяное давление, усталость, диарея и воспаление слизистых оболочек).
Таким образом, настоящее изобретение относится к применению фармацевтической комбинации, содержащей регорафениб, который представляет собой соединение формулы (I)
и ацетилсалициловую кислоту или их гидрат, сольват, метаболит или фармацевтически приемлемую соль, для лечения колоректального рака.
Термин соединение формулы (I) или регорафениб относится к 4-{4-[({[4-хлор-3(трифторметил)фенил]амино}карбонил)амино]-3-фторфенокси}-Н-метилпиридин-2-карбоксамиду, как показано в формуле (I).
Сольваты для целей настоящего изобретения означают те формы соединений или их солей, где молекулы растворителя образуют стехиометрический комплекс в твердом состоянии и включают в себя, но не ограничиваются ими, например, воду, этанол и метанол.
Гидраты означают специфическую форму сольватов, где молекула растворителя означает воду. Гидраты соединений по изобретению или их солей означают стехиометрические композиции соединений или солей с водой, такие как, например, полу-, моно- или дигидраты. Предпочтение отдают моногидрату регорафениба.
Соли для целей настоящего изобретения означают предпочтительно фармацевтически приемлемые соли соединений по настоящему изобретению. Подходящие фармацевтически приемлемые соли хорошо известны специалистам в данной области техники и включают соли неорганических и органических ки
- 1 032023 слот, таких как соляная кислота, бромисто-водородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, метансульфоновая кислота, трифторметансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, nтолуолсульфоновая кислота (тозилатная соль), 1-нафталинсульфоновая кислота, 2-нафталинсульфоновая кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота, яблочная кислота, винная кислота, лимонная кислота, молочная кислота, щавелевая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, бензойная кислота, салициловая кислота, фенилуксусная кислота, и миндальная кислота. Кроме того, фармацевтически приемлемые соли включают соли неорганических оснований, такие как соли, содержащие катионы щелочных металлов (например, Li+, Na+ или K+), катионы щелочно-земельных металлов (например, Mg+2, Ca+2 или Ba+2), катион аммония, а также соли кислоты и органических оснований, в том числе алифатических и ароматических замещенных аммониевых и четвертичных аммониевых катионов, которые возникают при протонировании или пералкилировании триэтиламина, N.N-диэтиламина. Ν,Νдициклогексиламина, лизина, пиридина, Ν,Ν-диметиламинопиридина (DMAP), 1,4-диазабицикло [2.2.2]октана (DABCO), 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ена (ДБН) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена (DBU). Предпочтение отдают гидрохлориду, мезилату или фенилсульфонату регорафениба.
Метаболиты регорафениба для целей настоящего изобретения включают 4-[4-({[4-хлор-3(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)-3-фторфенокси]-№метилпиридин-2-карбоксамид 1-оксид, 4-[4({[4-хлор-3 -(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)-3-фторфенокси]-№(гидроксиметил)пиридин-2карбоксамид, 4-[4-({ [4-хлор-3 -(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)-3 -фторфенокси]пиридин-2карбоксамид и 4-[4-({ [4-хлор-3 -(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)-3 -фторфенокси]пиридин-2карбоксамид-1-оксид.
Предпочтительными являются регорафениб и моногидрат регорафениба в качестве соединения по настоящему изобретению.
Соединения по изобретению могут быть получены с использованием известных химических реакций и методик.
Применение комбинации согласно настоящему изобретению включает введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, в том числе человеку, количества комбинации, которое является эффективным для лечения указанного расстройства.
Хотя настоящее изобретение относится непосредственно к лечению колоректального рака, однако предполагается, что такая комбинация может быть эффективной и для лечения других гиперпролиферативных расстройств, указанных ниже.
Такие гиперпролиферативные расстройства включают, но не ограничиваются ими, солидные опухоли, такие как рак молочной железы, дыхательных путей, головного мозга, репродуктивных органов, пищеварительного тракта, мочевыводящих путей, глаза, печени, кожи, головы и шеи, щитовидной железы, паращитовидных желез и их отдаленных метастаз. Эти расстройства также включают лимфомы, саркомы и лейкемии.
Примеры рака молочной железы включают, но не ограничиваются ими, инвазивную протоковую карциному, инвазивную очаговую карциному, протоковую карциному in situ, и очаговую карциному in situ.
Примеры рака дыхательных путей включают в себя, но не ограничиваются ими, мелкоклеточную и немелкоклеточную карциному легких, а также бронхиальную аденому и плевролегочную бластому.
Примеры рака головного мозга включают в себя, но не ограничиваются ими, глиому ствола мозга и гипоталамуса, астроцитому мозжечка и головного мозга, медуллобластому, эпендимому, а также нейроэктодермальную и шишковидную опухоли.
Опухоли мужских репродуктивных органов включают, но не ограничиваются ими, рак предстательной железы и яичек. Опухоли женских репродуктивных органов включают, но не ограничиваются ими, рак эндометрия, шейки матки, яичников, влагалища и вульвы, а также саркому матки.
Опухоли желудочно-кишечного тракта включают, но не ограничиваются ими, рак анального канала, толстой кишки, ободочной и прямой кишки, пищевода, желчного пузыря, желудка, поджелудочной железы, прямой кишки, тонкой кишки и слюнных желез.
Предпочтение отдают колоректальному раку.
Предпочтение также отдают желудочно-кишечным стромальным опухолям (GIST).
Опухоли мочевыводящих путей включают, но не ограничиваются ими, рак мочевого пузыря, полового члена, почки, почечной лоханки, мочеточника и мочеиспускательного канала.
Глазные раковые заболевания включают в себя, но не ограничиваются ими, внутриглазную меланому и ретинобластому.
Примеры рака печени включают, но не ограничиваются ими, гепатоцеллюлярную карциному (карциномы клеток печени с фиброламеллярным вариантом или без такового), холангиокарциному (внутрипеченочную карциному желчных протоков) и смешанную гепатоцеллюлярную холангиокарциному.
Предпочтение отдают раку клеток печени.
Раковые заболевания кожи включают в себя, но не ограничиваются ими, плоскоклеточный рак, саркому Капоши, злокачественную меланому, рак кожи из клеток Меркеля, и немеланоцитарный рак кожи.
Раковые заболевания головы и шеи включают, но не ограничиваются ими, рак горта
- 2 032023 ни/гипофарингеальный/назофарингеальный/ротоглоточный рак и рак губ и полости рта.
Лимфомы включают, но не ограничиваются ими, СПИД-ассоциированную лимфому, неходжкинскую лимфому, кожную Т-клеточную лимфому, болезнь Ходжкина и лимфому центральной нервной системы.
Саркомы включают, но не ограничиваются ими, саркому мягких тканей, остеосаркому, злокачественную фиброзную гистиоцитому, лимфосаркому и рабдомиосаркому.
Лейкозы включают, но не ограничиваются ими, острый миелоидный лейкоз, острый лимфобластный лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз, хронический миелолейкоз, и волосатоклеточный лейкоз.
Эти расстройства хорошо охарактеризованы у человека, но существуют также с аналогичной этиологией у других млекопитающих, и их можно лечить путем применения фармацевтических комбинаций по настоящему изобретению.
На основании стандартных лабораторных методик, известных для оценки соединений, полезных для лечения гиперпролиферативных расстройств, с помощью стандартных тестов на токсичность, а также стандартных фармакологических анализов для определения лечения для состояний, указанных выше, у млекопитающих, и сравнение этих результатов с результатами известных лекарственных средств, которые используются для лечения этих состояний, эффективную дозу соединений по настоящему изобретению можно легко определить для лечения каждого желаемого симптома. Количество активного ингредиента, подлежащего введению, для лечения одного из этих состояний может изменяться в широких пределах в зависимости от таких факторов, как конкретное соединение и лекарственная единица, которые используются, способ введения, период лечения, возраст и пол пациента, подлежащего лечению, и природа и степень состояния, подвергающегося лечению.
Введение.
Комбинации по настоящему изобретению можно вводить в любой форме любым эффективным способом, в том числе, например, перорально, парентерально, энтерально, внутривенно, внутрибрюшинно, местно, трансдермально (например, с помощью любого стандартного пластыря), через глаза, через нос, местно, неперорально, например, с помощью аэрозоля, ингаляции, подкожно, внутримышечно, трансбуккально, сублингвально, ректально, вагинально, внутриартериально и интратекально и т.д. Они могут быть введены отдельно или в комбинации с любым ингредиентом(ами), активным(и) или неактивным(и).
Предпочтение отдают пероральному введению.
Альтернативно ацетилсалициловую кислоту можно вводить внутривенно.
Комбинации по настоящему изобретению могут быть преобразованы известным образом в обычные составы, которые могут представлять собой жидкие или твердые составы, например, без ограничения, обычные таблетки и таблетки с энтеросолюбильным покрытием, капсулы, пилюли, порошки, гранулы, эликсиры, настойки, растворы, суспензии, сиропы, твердые и жидкие аэрозоли и эмульсии.
Примеры твердых композиций для перорального введения описаны в предварительной заявке США № 60/605752.
Как правило, использование комбинаций настоящего изобретения, упомянутых выше, приведет (1) к улучшению эффективности в снижении роста опухоли или даже устранению опухоли по сравнению с введением любого из агентов в одиночку, (2) к обеспечению введения меньших количеств вводимых химиотерапевтических агентов, (3) к обеспечению химиотерапевтического лечения, которое хорошо переносится у пациентов, с меньшим количеством вредных фармакологических осложнений, чем наблюдалось с одним химиотерапевтическим агентом и при некоторых других комбинированных методах лечения, (4) к обеспечению лечения более широкого спектра различных типов рака у млекопитающих, особенно людей, (5) к обеспечению более высокого уровня ответа среди пациентов, (6) к обеспечению более длительного времени выживаемости среди пациентов по сравнению со стандартными химиотерапиями, (7) к обеспечению более длительного времени прогрессии опухоли и/или (8) по меньшей мере, к таким же хорошим результатам эффективности и переносимости, как и при использовании тех же агентов по отдельности, по сравнению с известными случаями, когда другие комбинации агентов лечения рака вызывают антагонистические эффекты.
Комбинация означает для целей настоящего изобретения не только лекарственную форму, которая содержит все компоненты (так называемые фиксированные комбинации), и комбинированные упаковки, содержащие компоненты отдельно друг от друга, но и компоненты, которые вводят одновременно или последовательно до тех пор, пока их используют для профилактики или лечения одной и той же самой болезни.
Количество вводимого активного ингредиента может широко варьироваться в зависимости от таких факторов, как конкретное соединение и лекарственная единица, которые используются, способ и время введения, период лечения, возраст, пол и общее состояние пациента, подвергающегося лечению, харак
- 3 032023 тер и степень состояния, подвергающегося лечению, скорость метаболизма лекарственного средства и выведения, потенциальные лекарственные комбинации и лекарственные взаимодействия и т.п.
Одним из аспектов настоящего изобретения, который представляет особый интерес, является комбинация, включающая регорафениб в количестве от 4 до 400 мг, предпочтительно от 10 до 200 мг, более предпочтительно от 10 до 100 мг.
Еще одним аспектом настоящего изобретения, который представляет особый интерес, является комбинация, содержащая ацетилсалициловую кислоту в количестве от 50 до 100 мг, предпочтительно от 60 до 500 мг, более предпочтительно от 70 до 350 мг. Типичными дозами ацетилсалициловой кислоты являются 78, 81, 100, 325, 500 и 1000 мг.
Суточная доза регорафениба составляет от 10 до 1000 мг, предпочтительно от 40 до 500 мг, более предпочтительно от 80 до 320 мг, например 160 мг.
Суточная доза ацетилсалициловой кислоты составляет от 50 до 1000 мг, предпочтительно от 60 до 500 мг, более предпочтительно от 70 до 350 мг. Типичными суточными дозами ацетилсалициловой кислоты являются 78, 81, 100, 325, 500 и 1000 мг.
Фармацевтическую комбинацию по настоящему изобретению вводят один или более, предпочтительно до трех, более предпочтительно до двух раз в день. Предпочтение отдают введению перорально. С каждым введением количество таблеток или капсул, принимаемых в то же время должно быть не более двух.
Тем не менее, в некоторых случаях может быть выгодным отступать от указанных количеств, в зависимости от веса тела, индивидуального поведения относительно активного ингредиента, типа препарата и времени или интервала, в течение которого осуществляют введение. Например, количеств, меньших за указанные выше минимальные количества, может быть достаточно в некоторых случаях, в то время как верхний указанный предел должен быть превышен в других случаях. В случае применения относительно больших количеств, может быть целесообразным разделить их на несколько отдельных доз в течение дня.
Примеры схемы применения включают следующие: в первом цикле ежедневные дозы 160 мг регорафениба и 81 мг ацетилсалициловой кислоты вводят в течение 3 недель. На четвертой неделе вводят только 81 мг ацетилсалициловой кислоты. Затем цикл может быть повторен. Альтернативно суточная доза ацетилсалициловой кислоты может быть равной или меньшей чем 325 мг (например, 100 мг), или она может быть большей чем 325 мг (например, 500 мг).
Комбинация может содержать эффективные количества соединения формулы I и ацетилсалициловой кислоты, чем достигается больший терапевтический эффект, чем когда соединение используют в монотерапии.
Относительные соотношения каждого соединения в комбинации также могут быть выбраны на основе соответствующих механизмов действия и биологии заболевания. Относительные соотношения каждого соединения могут варьироваться в широких пределах.
При необходимости, также может контролироваться высвобождение одного или нескольких агентов комбинации для обеспечения необходимой терапевтической активности в случае одной лекарственной формы, комбинации в упаковке, комплекте или в отдельных независимых лекарственных формах.
Настоящее изобретение включает фармацевтические комбинации, которые состоят из фармацевтически приемлемого носителя и фармацевтически эффективного количества соединений настоящего изобретения. Фармацевтически приемлемый носитель означает любой носитель, который является относительно нетоксичным и безвредным для пациента в концентрациях, соответствующих эффективной активности активного ингредиента так, что какие-либо побочные эффекты, приписываемые носителю, не наносят ущерба полезному воздействию активного ингредиента. Фармацевтически эффективное количество соединения представляет собой количество, которое приводит к результату, или оказывает влияние на конкретное состояние, подвергающееся лечению.
Для перорального применения соединения могут быть приготовлены в виде твердых или жидких препаратов, таких как твердая дисперсия, капсулы, пилюли, таблетки, пастилки, лепешки, расплавы, порошки, растворы, суспензии или эмульсии, и могут быть получены в соответствии со способами, известными в данной области для производства фармацевтических композиций. Твердые единичные лекарственные формы могут представлять собой капсулу, которая может быть обычной желатинового типа с твердой или мягкой оболочкой, содержащую, например, поверхностно-активные вещества, смазывающие вещества и инертные наполнители, такие как лактоза, сахароза, фосфат кальция и кукурузный крахмал.
В другом варианте осуществления соединения по настоящему изобретению могут таблетировать с обычными основаниями таблеток, такими как лактоза, сахароза и кукурузный крахмал, в сочетании со связующими веществами, такими как аравийская камедь, кукурузный крахмал или желатин, дезинтегрирующими агентами, предназначенными для содействия распаду и растворению таблетки после введения, такими как картофельный крахмал, альгиновая кислота, кукурузный крахмал и гуаровая камедь, трагакантовая камедь, аравийская камедь, смазывающие вещества, предназначенные для улучшения потока таблеточной массы для грануляции и для предотвращения адгезии вещества таблетки на поверхности
- 4 032023 таблеточных матриц и пуансонов, например тальк, стеариновая кислота или магний, кальциевый или цинковый стеарат, красители, красящие вещества и ароматизаторы, такие как перечная мята, масло грушанки или вишневый ароматизатор, предназначенные повысить эстетические качества таблеток и сделать их более приемлемыми для пациента. Подходящие наполнители для применения в пероральных жидких лекарственных формах включают дикальцийфосфат и разбавители, такие как вода и спирты, например этанол, бензиловый спирт и полиэтиленовые спирты, с или без добавления фармацевтически приемлемого поверхностно-активного вещества, суспендирующего агента или эмульгирующего агента. Различные другие вещества могут присутствовать в качестве покрытий или для модификации физической формы дозированной единицы. К примеру, таблетки, пилюли или капсулы могут быть покрыты шеллаком, сахаром или ими обоими.
Растворимые порошки и гранулы подходят для получения водной суспензии. Они содержат активный ингредиент в смеси с диспергирующим агентом или увлажнителем, суспендирующим агентом и одним или несколькими консервантами. Подходящие диспергирующие агенты или увлажнители и суспендирующие агенты иллюстрируются представителями, уже упомянутыми выше. Дополнительные наполнители, например, такие как подсластители, ароматизаторы и красящие вещества, описанные выше, также могут присутствовать.
Фармацевтические комбинации настоящего изобретения также могут находиться в форме эмульсий масло-в-воде. Масляная фаза может представлять собой растительное масло, такое как жидкий парафин, или смесь растительных масел. Подходящие эмульгаторы могут представлять собой (1) природные камеди, такие как аравийская камедь и трагакантовая камедь, (2) природные фосфатиды, такие как соевые бобы и лецитин, (3) сложные эфиры или неполные сложные эфиры, производные от жирных кислот и ангидридов гекситола, например сорбитанмоноолеат, (4) продукты конденсации указанных неполных сложных эфиров с этиленоксидом, например полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат. Эмульсии могут также содержать подсластители и ароматизаторы.
Масляные суспензии могут быть получены суспендированием активного ингредиента в растительном масле, таком как, например, арахисовое масло, оливковое масло, кунжутное масло или кокосовое масло, или в минеральном масле, таком как жидкий парафин. Масляные суспензии могут содержать загуститель, такой как, например, пчелиный воск, твердый парафин или цетиловый спирт. Суспензии могут также содержать один или несколько консервантов, например этил или н-пропил п-гидроксибензоат; один или несколько красящих веществ; один или несколько ароматизаторов и один или несколько подсластителей, таких как сахароза или сахарин.
Сиропы и эликсиры могут быть получены с использованием подсластителей, таких как, например, глицерин, пропиленгликоль, сорбитол или сахароза. Такие препараты могут также содержать смягчающее средство и консервант, такой как метил- и пропилпарабены, и вкусовые добавки и красящие вещества.
Соединения по настоящему изобретению могут быть также введены парентерально, т.е. подкожно, внутривенно, внутриглазно, внутрисуставно, внутримышечно или внутрибрюшинно, в виде инъецируемых доз соединения в физиологически приемлемом разбавителе с фармацевтическим носителем, который может быть стерильной жидкостью или смесью жидкостей, таких как вода, солевой раствор, водный раствор декстрозы и растворы родственного сахара, спирт, такой как этанол, изопропанол или гексадециловый спирт, гликоли, такие как пропиленгликоль или полиэтиленгликоль, кетали глицерина, такие как 2,2-диметил-1,1-диоксолан-4-метанол, простые эфиры, такие как поли(этиленгликоль) 400, масло, жирная кислота, сложный эфир жирной кислоты или глицерид жирной кислоты, или ацетилированный глицерид жирной кислоты, с добавлением или без добавления фармацевтически приемлемого поверхностно-активного вещества, такого как мыло или детергент, суспендирующего агента, такого как пектин, карбомеры, метилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы или карбоксиметилцеллюлозы, или эмульгирующего агента и других фармацевтических адъювантов.
Примерами масел, которые могут быть использованы в парентеральных препаратах настоящего изобретения, являются масла из нефтепродуктов, животного, растительного или синтетического происхождения, например арахисовое масло, соевое масло, кунжутное масло, хлопковое масло, кукурузное масло, оливковое масло, вазелин и минеральное масло. Подходящие жирные кислоты включают олеиновую кислоту, стеариновую кислоту, изостеариновую кислоту и миристиновую кислоту. Подходящие сложные эфиры жирных кислот представляют собой, например, этилолеат и изопропилмиристат. Подходящие мыла включают соли жирных кислот и щелочных металлов, аммония и триэтаноламина, и подходящие детергенты включают катионные детергенты, например галогениды диметилдиалкиламмония, галогениды алкилпиридиния и алкиламинацетаты; анионные детергенты, например алкил-, арил- и олефинсульфонаты, алкил-, олефин-, эфир- и моноглицеридсульфаты и сульфосукцинаты; неионные детергенты, например оксиды жирных аминов, алканоламиды жирных кислот и поли(оксиэтиленоксипропилен)ы или сополимеры этиленоксида или пропиленоксида; и амфотерные детергенты, например алкил-в-аминопропионаты, и 2-алкилимидазолиновые четвертичные аммониевые соли, а также смеси.
Парентеральные композиции по настоящему изобретению обычно содержат от примерно 0,5 до
- 5 032023 примерно 25 мас.% активного ингредиента в растворе. Также предпочтительно могут быть использованы консерванты и буферы. Чтобы свести к минимуму или устранить раздражение в месте инъекции, такие композиции могут содержать неионное поверхностно-активное вещество, имеющее гидрофильнолипофильный баланс (HLB) от примерно 12 до примерно 17. Количество поверхностно-активного вещества в таком составе равняется от примерно 5 до примерно 15 мас.%. Поверхностно-активное вещество может быть единственным компонентом, имеющим вышеуказанный HLB, или может быть смесью двух или более компонентов, имеющих нужный HLB.
Примером поверхностно-активных веществ, используемых в парентеральных составах, является класс сложных эфиров полиэтиленсорбита и жирных кислот, например сорбитанмоноолеат и аддукты с высокой молекулярной массой этиленоксида с гидрофобным основанием, образованные путем конденсации пропиленоксида с пропиленгликолем.
Фармацевтические комбинации могут находиться в форме стерильных инъекционных водных суспензий. Такие суспензии могут быть получены в соответствии с известными способами с использованием подходящих диспергирующих агентов или увлажнителей и суспендирующих агентов, таких как, например, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, альгинат натрия, поливинилпирролидон, трагакантовая камедь и аравийская камедь; диспергирующих агентов или увлажнителей, которые могут представлять собой природные фосфатиды, такие как лецитин, продукт конденсации алкиленоксида с жирной кислотой, например стеарат полиоксиэтилена, продукт конденсации этиленоксида с длинноцепочечным алифатическим спиртом, например гептадека-этиленоксиэтанол, продукт конденсации этиленоксида с частичным сложным эфиром, производным от жирной кислоты и гекситола, такой как полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат, или продукт конденсации этиленоксида с частичным сложным эфиром, производным от жирной кислоты и ангидрида гекситола, например полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат.
Стерильный инъекционный препарат может также быть стерильным инъекционным раствором или суспензией в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе. Разбавители и растворители, которые могут быть использованы, представляют собой, например, воду, раствор Рингера, изотонические растворы хлорида натрия и изотонические растворы глюкозы. Кроме того, стерильные нелетучие масла обычно используют в качестве растворителей или суспендирующего средства. С этой целью может быть использовано любое мягкое, жирное масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, жирные кислоты, такие как олеиновая кислота, могут быть использованы в получении препаратов для инъекций.
Комбинации по изобретению могут быть также введены в форме суппозиториев для ректального введения лекарственного средства. Эти композиции могут быть получены смешиванием лекарственного средства с подходящим не вызывающим раздражение наполнителем, который является твердым при обычных температурах, но жидким при ректальной температуре и поэтому будет плавиться в прямой кишке с высвобождением лекарственного средства. Таким веществом является, например, масло какао и полиэтиленгликоль.
Препараты с контролируемым высвобождением для парентерального введения включают липосомальные, полимерные микросферные и полимерные гелевые составы, которые известны в данной области техники.
Фармацевтические комбинации по настоящему изобретению могут также быть в виде твердой дисперсии. Твердая дисперсия может представлять собой твердый раствор, раствор стекла, суспензию стекла, аморфный осадок в кристаллическом носителе эвтектического или монотектического типа, соединение или комплексные образования и их комбинации.
Предпочтительно фармацевтическая комбинация согласно настоящему изобретению, которая представляет особый интерес, является фармацевтическая комбинация, содержащая твердую дисперсию, в которой матрица включает фармацевтически приемлемый полимер, такой как поливинилпирролидон, сополимер винилпирролидон/винилацетат, полиалкиленгликоль (т.е. полиэтиленгликоль), гидроксиалкилцеллюлозу (т.е. гидроксипропилцеллюлозу), гидроксиалкилметилцеллюлозу (т.е. гидроксипропилметилцеллюлозу), карбоксиметилцеллюлозу, натрийкарбоксиметилцеллюлозу, этилцеллюлозу, полиметакрилаты, поливиниловый спирт, поливинилацетат, поливиниловый спирт/винилацетат, полигликолизированные глицериды, ксантановую камедь, каррагенан, хитозан, хитин, полидекстрин, декстрин, крахмал и белки.
Более предпочтительно фармацевтическая комбинация согласно настоящему изобретению содержит твердую дисперсию, в которой матрица содержит сахар и/или сахарный спирт и/или циклодекстрин, например сахарозу, лактозу, фруктозу, мальтозу, раффинозу, сорбитол, лактит, маннит, мальтит, эритрит, инозит, трегалозу, изомальт, инулин, мальтодекстрин, β-циклодекстрин, гидроксипропил-βциклодекстрин или сульфобутиловый эфир циклодекстрина.
Дополнительные подходящие носители, которые применимы при формировании матрицы твердой дисперсии, включают, но не ограничиваются ими, спирты, органические кислоты, органические основания, аминокислоты, фосфолипиды, воски, соли, сложные эфиры жирных кислот, сложные эфиры полиоксиэтиленсорбита и жирных кислот и мочевины.
- 6 032023
Твердая дисперсия регорафениба в матрице может содержать некоторые дополнительные фармацевтически приемлемые ингредиенты, такие как поверхностно-активные вещества, наполнители, разрыхлители, ингибиторы перекристаллизации, пластификаторы, пеногасители, антиоксиданты, средства для уменьшения вязкости, pH-модификаторы, скользящие вещества и смазывающие вещества.
Твердую дисперсию получают в соответствии со способами, известными для данной области техники для изготовления твердых дисперсий, такими как технология плавления/расплава, экструзия горячего расплава, упаривание растворителя (т.е. лиофильная сушка, распылительная сушка или наслоение гранулированных порошков), соосаждение, технология сверхкритической жидкости и электростатический способ прядения.
Фармацевтическая комбинация согласно настоящему изобретению может также содержать другие обычные фармацевтически приемлемые составные ингредиенты, обычно упоминающиеся в качестве носителей или разбавителей, при необходимости или по желанию. Могут быть использованы обычные способы получения таких композиций в соответствующих лекарственных формах.
Обычно используемые фармацевтические ингредиенты, которые могут быть использованы при необходимости для составления композиции для намеченного пути ее введения, включают подкисляющие агенты (примеры включают, но не ограничиваются ими, уксусную кислоту, лимонную кислоту, фумаровую кислоту, соляную кислоту, азотную кислоту);
подщелачивающие агенты (примеры включают, но не ограничиваются ими, раствор аммиака, карбонат аммония, диэтаноламин, моноэтаноламин, гидроксид калия, борат натрия, карбонат натрия, гидроксид натрия, триэтаноламин, троламин);
адсорбенты (примеры включают, но не ограничиваются ими, порошкообразную целлюлозу и активированный уголь);
аэрозольные пропелленты (примеры включают, но не ограничиваются ими, диоксид углерода, CCl2F2, F2ClC-CClF2 и CClF.);
агенты для вытеснения воздуха (примеры включают, но не ограничиваются ими, азот и аргон);
противогрибковые консерванты (примеры включают, но не ограничиваются ими, бензойную кислоту, бутилпарабен, этилпарабен, метилпарабен, пропилпарабен, бензоат натрия);
антибактериальные консерванты (примеры включают, но не ограничиваются ими, хлорид бензалкония, хлорид бензетония, бензиловый спирт, хлорид цетилпиридиния, хлорбутанол, фенол, фенилэтиловый спирт, нитрат фенилртути и тимерозал);
антиоксиданты (примеры включают, но не ограничиваются ими, аскорбиновую кислоту, аскорбилпальмитат, бутилированный гидроксианизол, бутилированный гидрокситолуол, фосфорноватистую кислоту, монотиоглицерин, пропилгаллат, аскорбат натрия, бисульфит натрия, формальдегид натрий, метабисульфит натрия, натрий формальдегидсульфоксилат, метабисульфит натрия);
вяжущие вещества (примеры включают, но не ограничиваются ими, блок-сополимеры, натуральный и синтетический каучук, полиакрилаты, полиуретаны, силиконы, полисилоксаны и сополимеры стирола и бутадиена);
буферные агенты (примеры включают, но не ограничиваются ими, метафосфат калия, дикалийфосфат, ацетат натрия, безводный цитрат натрия и дигидрат цитрата натрия);
агенты-носители (примеры включают, но не ограничиваются ими, сироп аравийской камеди, ароматический сироп, ароматический эликсир, вишневый сироп, какао сироп, апельсиновый сироп, сироп, кукурузное масло, минеральное масло, арахисовое масло, кунжутное масло, бактериостатический хлорид натрия для инъекций и бактериостатическую воду для инъекций);
хелатирующие агенты (примеры включают, но не ограничиваются ими, эдетат динатрия и эдетовую кислоту);
красящие вещества (примеры включают, но не ограничиваются ими, FD&C Red № 3, FD&C Red № 20, FD&C Yellow № 6, FD&C Blue № 2, D&C Green № 5, D&C Orange № 5, D&C Red № 8, карамель и красный оксид железа);
осветляющие агенты (примеры включают, но не ограничиваются им, бентонит);
эмульгирующие агенты (примеры включают, но не ограничиваются ими, аравийскую камедь, цетомакрогол, цетиловый спирт, моностеарат глицерина, лецитин, сорбитанмоноолеат, полиоксиэтилен 50 моностеарат);
инкапсулирующие агенты (примеры включают, но не ограничиваются ими, желатин и ацетатфталат целлюлозы);
ароматизаторы (примеры включают, но не ограничиваются ими, анисовое масло, коричное масло, какао, ментол, апельсиновое масло, масло перечной мяты и ванилин);
увлажнители (примеры включают, но не ограничиваются ими, глицерин, пропиленгликоль и сорбитол);
агенты, облегчающие измельчение (примеры включают, но не ограничиваются ими, минеральное масло и глицерин);
масла (примеры включают, но не ограничиваются ими, арахисовое масло, минеральное масло, оливковое масло, ореховое масло, кунжутное масло и растительное масло);
- 7 032023 мазевые основы (примеры включают, но не ограничиваются ими, ланолин, гидрофильную мазь, полиэтиленгликолевую мазь, вазелин, гидрофильный вазелин, белую мазь, желтую мазь и мазь розовой воды);
усилители проникновения (чрескожное введение) (примеры включают, но не ограничиваются ими, моногидрокси- или полигидроксиспирты, моно- или полиатомные спирты, насыщенные или ненасыщенные жирные спирты, насыщенные или ненасыщенные жирные сложные эфиры, насыщенные или ненасыщенные дикарбоновые кислоты, эфирные масла, производные фосфатидила, цефалин, терпены, амиды, простые эфиры, кетоны и мочевины);
пластификаторы (примеры включают, но не ограничиваются ими, диэтилфталат и глицерин);
растворители (примеры включают, но не ограничиваются ими, этанол, кукурузное масло, хлопковое масло, глицерин, изопропанол, минеральное масло, олеиновую кислоту, ореховое масло, очищенную воду, воду для инъекций, стерильную воду для инъекций и стерильную воду для орошения);
загустители (примеры включают, но не ограничиваются ими, цетиловый спирт, воск цетиловых сложных эфиров, микрокристаллический воск, парафин, стеариловый спирт, белый воск и желтый воск);
основы для суппозиториев (примеры включают, но не ограничиваются ими, масло какао и полиэтиленгликоли (смеси));
поверхностно-активные вещества (примеры включают, но не ограничиваются ими, хлорид бензалкония, ноноксинол 10, окстоксинол 9, полисорбат 80, лаурилсульфат натрия и сорбитанмонопальмитат);
суспендирующие агенты (примеры включают, но не ограничиваются ими, агар, бентонит, карбомеры, натрийкарбоксиметилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу; гидроксипропилметилцеллюлозу, каолин, метилцеллюлозу, трагакант и вигум);
подсластители (примеры включают, но не ограничиваются ими, аспартам, декстрозу, глицерин, маннит, пропиленгликоль, сахарин натрия, сорбитол и сахарозу);
антиадгезивы для таблеток (примеры включают, но не ограничиваются ими, стеарат магния и тальк);
связующие вещества для таблеток (примеры включают, но не ограничиваются ими, аравийскую камедь, альгиновую кислоту, натрийкарбоксиметилцеллюлозу, прессованный сахар, этилцеллюлозу, желатин, жидкую глюкозу, метилцеллюлозу, несшитый поливинилпирролидон и прежелатинизированный крахмал);
разбавители для таблеток и капсул (примеры включают, но не ограничиваются ими, двухосновный фосфат кальция, каолин, лактозу, маннит, микрокристаллическую целлюлозу, порошкообразную целлюлозу, осажденный карбонат кальция, карбонат натрия, фосфат натрия, сорбитол и крахмал);
покрывающие агенты для таблеток (примеры включают, но не ограничиваются ими, жидкую глюкозу, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, этилцеллюлозу, ацетат-фталат целлюлозы и шеллак);
наполнители для прямого прессования таблеток (примеры включают, но не ограничиваются ими, двухосновный фосфат кальция);
разрыхлители для таблеток (примеры включают, но не ограничиваются ими, альгиновую кислоту, кальций карбоксиметилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, полакрилин калий, сшитый поливинилпирролидон, альгинат натрия, крахмалгликолят натрия и крахмал);
скользящие вещества для таблеток (примеры включают, но не ограничиваются ими, коллоидный диоксид кремния, кукурузный крахмал и тальк);
смазывающие вещества для таблеток (примеры включают, но не ограничиваются ими, стеарат кальция, стеарат магния, минеральное масло, стеариновую кислоту и стеарат цинка);
агенты для таблеток/капсул для придания светонепроницаемости (примеры включают, но не ограничиваются им, диоксид титана);
полирующие агенты для таблеток (примеры включают, но не ограничиваются ими, карнаубский воск и белый воск);
загустители (примеры включают, но не ограничиваются ими, пчелиный воск, цетиловый спирт и парафин);
вещества, регулирующие тоничность (примеры включают, но не ограничиваются ими, декстрозу и хлорид натрия);
повышающие вязкость агенты (примеры включают, но не ограничиваются ими, альгиновую кислоту, бентонит, карбомеры, натрийкарбоксиметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, поливинилпирролидон, альгинат натрия и трагакант);
увлажнители (примеры включают, но не ограничиваются ими, гептадекаэтиленоксиэтанол, лецитин, сорбитолмоноолеат, полиоксиэтиленсорбитолмоноолеат и полиоксиэтиленстеарат).
Считается, что специалист в данной области техники с использованием предшествующей информации может использовать настоящее изобретение в его наиболее полном объеме.
- 8 032023 <110>
Список последовательностей
Kadmon Corporation llc <120>
Антитела VEGFR2 <130>
15487/472WO <140>
<141>
быть приписанным
2013-10-07 <150>
<151>
61/710,420
2012-10-05 <160>
196 <170>
версия патента 3.5 <210>
<211>
<212>
<213>
<220>
<223>
PRT искусственная последовательность
Библиотека антител человека <400>
Gly Phe Thr Phe Ser Trp Tyr 1 <210>
<211>
<212>
<213>
PRT искусственная последовательность <220>
<223>
<400>
Библиотека антител человека lie Tyr Pro Ser Gly Gly Ala
5 <210>
<211>
<212>
<213>
PRT искусственная последовательность <220>
<223>
Библиотека антител человека <400>
Gly Asn Tyr Phe Asp туг
5 <210>
<211>
<212>
<213>
115
PRT искусственная последовательность <220>
<223>
Библиотека антител человека <400>
Glu val Gin Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu val Gin Pro Gly Gly
1 Ser Leu Arg 5 Leu Ser 20 10 15 Trp Tyr
Cys Ala Ala Ser 25 Gly Phe Thr Phe Ser 30
val Met Gly Trp val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp val
35 40 45
Ser Ser lie Tyr Pro Ser Gly Gly Ala Thr Asn Tyr Ala Asp Ser val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr lie Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gin Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Glu Asp 90 Thr Ala val Tyr Tyr Cys 95
Ala Arg Gly Asn Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gin Gly Thr Leu Val Thr
100 105 110
val
Ser
Ser
115 <210>
<211>
<212>
<213>
PRT искусственная последовательность <220>
<223>
Библиотека антител человека <400>
Gin Gly Asp Ser Leu Arg Ser Tyr Tyr Ala 1 5 10
Ser <210>
<211>
<212>
<213>
PRT
Искусственная последовательность <220>
<223>
Библиотека антител человека <400>
Gin Asp Thr Asn Arg Pro Ser
5 <210>
<211>
<212>
<213>
PRT
Искусственная последовательность <220>
<223>
Библиотека антител человека <400>
Gin Ala Trp Asp Ser Asn Thr Ala val 1 5
- 9 032023 <210> 8 <211> 109 <212> PRT <213> искусственная последовательность <220>
<223> Библиотека антител человека <400> 8
Gin 1 Ser val Leu Thr 5 Gin Asp Pro Ala val 10 Ser val Ala Leu Gly 15 Gin
Thr val Arg He 20 Thr Cys Gin Gly Asp 25 Ser Leu Arg ser Tyr 30 Tyr Ala
Ser тгр туг 35 Gin Gin Lys Pro Gly 40 Gin Ser pro Leu val 45 val lie туг
Gin Asp 50 Thr Asn Arg Pro Ser 55 Gly lie Pro Glu Arg 60 Phe Ser Gly ser
Asn 65 ser Gly Asn Thr Ala 70 Thr Leu Thr He Ser 75 G1 U Thr Gin Ala Met 80
Asp Glu Ala Asp туг Tyr cys Gin Ala Trp Asp Ser Asn Thr Ala Vai 85 90 95
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Vai Leu Gly Gin Pro
100 105 <210> 9 <211> 7 <212> PRT <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Библиотека антител человека <400> 9
Gly Phe Thr Phe Ser Trp Tyr
5 <210> 10 <211> 6 <212> PRT <213> искусственная последовательность <220>
<223> Библиотека антител человека <400> 10
Gly Ser Ser Gly Gly Phe
5 <210> 11 <211> 7 <212> PRT <213> искусственная последовательность <220>
<223> Библиотека антител человека <400> 11
Gly Leu Ala Ala Pro Arg Ser <210> 12 <211> 116 <212> PRT <213> искусственная последовательность <22О>
<223> Библиотека антител человека <400> 12
Glu 1 val Gin Leu Leu 5 Glu Ser Gly Gly Gly 10 Leu val Gin Pro Gly 15 Gly
Ser Leu Arg Leu 20 Ser cys Ala Ala Ser 25 Gly Phe Thr Phe ser 30 Trp туг
lie Met Leu 35 Trp val Arg Gin Ala 40 Pro Gly Lys Gly Leu 45 Glu Trp Val
Ser Ser 50 He Gly ser Ser Gly 55 Gly Phe Thr Asp Tyr 60 Ala Asp ser val
Lys 65 Gly Arg Phe Thr lie 70 Ser Arg Asp Asn ser 75 Lys Asn Thr Leu Tyr 80
Leu Gin Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Glu ASp 90 Thr Ala val Tyr Tyr 95 Cys
Ala Arg Gly Leu 100 Ala Ala Pro Arg Ser 105 Trp Gly Arg Gly Thr 110 Leu val
Thr val Ser Ser
115 <210> 13 <211> 13 <212> PRT <213> искусственная последовательность <22О>
<223> Библиотека антител человека <400> 13
Ser Gly Ser Thr Ser Asn lie Gly Asn Asn Ala Val He 15 10 <210> 14 <211> 7 <212> PRT <213> искусственная последовательность <220>
<223> Библиотека антител человека <400> 14
Туг Asp Asp Leu Leu Pro Ser 1 5 <210> 15 <211> 11 <212> PRT <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Библиотека антител человека <400> 15
Ala Ser Trp Asp Asp Asn Leu Asn Gly Pro Leu
5 10 <210> 16 <211> 113 <212> PRT <213> искусственная последовательность <220>
<223> Библиотека антител человека <400> 16
Gin Ser Ala Leu Thr Gin Pro Pro Ser val Ser 10 Glu Ala Pro Gly 15 Gin
1 5
Arg val Thr He ser cys Ser Gly ser Thr ser Asn lie Gly Asn Asn
20 25 30
Ala val He Trp туг Gin Gin Leu Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
He Tyr 50 Tyr Asp Asp Leu Leu 55 Pro ser Gly val Ser 60 Asp Arg Phe Ser
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Gly ser Leu Ala lie Ser Gly Leu Gin
65 70 75 80
ser Glu Asp Glu Ala Asp туг Tyr cys Ala Ser Trp Asp Asp Asn Leu
85 90 95
Asn Gly Pro Leu Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr val Leu Arg Gin
100 105 110
Pro <210> 17 <211> 13 <212> PRT <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Библиотека антител человека <400> 17
Ser Gly Ser Ser Ser Asn He Gly Thr Tyr Pro Vai Asn
5 10 <210> 18 <211> 7 <212> PRT <213> искусственная последовательность <220>
<223> Библиотека антител человека <400> 18 ser Thr Asp Gin Arg Pro ser
5 <210> 19 <211> 9 <212> PRT <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Библиотека антител человека <400> 19
Gin Ala Trp Asp Ser ser Thr val Vai
5 <210> 20 <211> 111 <212> PRT <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Библиотека антител человека <400> 20
Gin ser Ala Leu Thr Gin Pro Pro ser Ala Ser Gly Thr 10 Pro Gly 15 Gin
1 5
Arg val Thr lie ser cys ser Gly Ser ser ser Asn He Gly Thr Tyr
20 25 30
Pro val Asn Trp туг Gin Gin Leu Pro Gly Ala Ala pro Lys Leu Leu
35 40 45
lie Tyr ser Thr Asp Gin Arg Pro Ser Gly val Pro ASp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr He Ser Gly Thr Gin
65 70 75 80
Ala Met Asp Glu Ala ASP туг туг cys Gin Ala Trp Asp Ser ser Thr
85 90 95
val val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr val Leu Gly Gin Pro
100 105 110
- 11 032023 <210> 21 <211> 11 <212> PRT <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Библиотека антител человека <400> 21 ser Gly Asp Lys Leu Gly Asp Glu туг Ala Ser
10 <210> 22 <211> 7 <212> PRT <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Библиотека антител человека <400> 22
Gin Asp Asn Lys Arg Pro Ser
5 <210> 23 <211> 9 <212> PRT <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Библиотека антител человека <400> 23
Gin Ala Trp Asp Ser Ser Thr Vai val
5 <210> 24 <211> 109 <212> PRT <213> искусственная последовательность <220>
<223> Библиотека антител человека <400> 24 Gin Ser Ala Leu Thr Gin Pro Pro Ser 1 5 val 10 ser val Ser Pro Gly 15 Gin
Thr Ala Ser lie Thr Cys Ser Gly Asp Lys Leu Gly Asp Glu Tyr Ala
20 25 30
ser Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Gin ser Pro val Leu val lie Tyr
35 40 45
Gin Asp Asn Lys Arg pro Ser Gly lie Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Asn ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr lie Ser Gly Thr Gin Ala Met
65 70 75 80
Asp Glu Ala ASP Tyr Tyr cys Gin Ala Trp Asp Ser Ser Thr val Val
85 90 95
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr val Leu Gly Gin Pro
100 105
<210> 25 <211> 11 <212> PRT <213> искусственная последовательность <220>
<223> Библиотека антител человека <400> 25
Ser Gly Asp Asn Leu Arg His Glu Tyr Ser Ser
10 <210> 26 <211> 7 <212> PRT <213> искусственная последовательность <220>
<223> Библиотека антител человека <400> 26
Gin Asp Ser Lys Arg Pro Ser
5 <210> 27 <211> 9 <212> PRT <213> искусственная последовательность <220>
<223> Библиотека антител человека <400> 27
Gin Ala Trp Gly Ser Ser Thr val val
5 <210> 28 <211> 109 <212> PRT <213> искусственная последовательность <220>
<223> Библиотека антител человека <400> 28
Gin 1 Tyr Glu Leu Thr 5 Gin Pro Pro ser val 10 ser val Ser Pro Gly 15 Gin
Thr Ala ser lie 20 Thr cys Ser Gly Asp 25 Asn Leu Arg His Glu 30 Tyr Ser
Ser Trp туг Gin Gin Arg pro Gly Gin Ser Pro val Leu val lie Tyr
35 40 45
- 12 032023
Gin Asp 50 Ser Lys Arg pro Ser 55 Gly He Pro Glu Arg 60 Phe Ser Gly Ser
Asn 65 Ser Gly Asn Thr Ala 70 Thr Leu Thr lie Ser 75 Gly Thr Gin Ala Leu 80
Asp Glu Ala Asp туг 85 Tyr cys Gin Ala Trp 90 Gly Ser Ser Thr val 95 val
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr val Leu Arg Gin Pro
100 105 <210> 29 <211> 11 <212> PRT <213> искусственная последовательность <22О>
<223> Библиотека антител человека <400> 29
Ser Gly Glu Lys Leu Gly Asp Glu Tyr Ala Ser
5 10 <210> 30 <211> 7 <212> PRT <213> искусственная последовательность <22О>
<223> Библиотека антител человека <400> 30
Gin Asp Asn Lys Arg Pro Ser
5 <210> 31 <211> 9 <212> PRT <213> искусственная последовательность <220>
<223> Библиотека антител человека <400> 31
Gin Ala Trp Asp Ser Ser Thr Leu Leu
5 <210> 32 <211> 109 <212> PRT <213> искусственная последовательность <22О>
<223> Библиотека антител человека <400> 32
Gin Ser Vai Leu Thr Gin Pro Pro Ser Vai Ser Vai Ser Pro Gly Gin
5 10 15
Thr Ala Ser lie Thr cys Ser Gly Glu Lys Leu Gly Asp Glu Tyr Ala
20 25 30
Ser Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Gin Ser Pro Val Leu val He Tyr
35 40 45
Gin Asp 50 Asn Lys Arg Pro Ser 55 Gly lie Pro Glu Arg 60 Phe Ser Gly Ser
Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr lie Ser Gly Thr Gin Ala Met
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp туг Tyr cys Gin Ala Trp Asp Ser Ser Thr Leu Leu
85 90 95
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr val Leu Gly Gin Pro
100 105 <210> 33 <211> 11 <212> PRT <213> искусственная последовательность <220>
<223> из библиотеки Fab человека <400> 33
Ser Gly Glu Lys Leu Gly Asp Glu Tyr Ala Ser
5 10 <210> 34 <211> 7 <212> PRT <213> Искусственная последовательность <220>
<223> из библиотеки Fab человека <400> 34
Gin Asp Asn Lys Arg Pro Ser <210> 35 <211> 9 <212> PRT <213> Искусственная последовательность <220>
<223> из библиотеки Fab человека <400> 35
Gin Ala Trp Asp Ser Ser Thr Leu Leu
5 <210> 36 <211> 109 <212> PRT <213> Искусственная последовательность <220>
<223> из библиотеки Fab человека <400> 36
Gin Ser Glu Leu Thr Gin Pro Pro Ser val Ser val Ser Pro Gly Gin
1 5 10 15
Thr Ala Ser Ile 20 Thr cys Ser Gly Glu 25 Lys Leu Gly Asp Glu 30 Tyr Ala
Ser Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Gin Ser Pro Val Leu Val Ile Tyr
35 40 45
Gin Asp Asn Lys Arg Pro Ser Gly Ile pro G1 u Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Gly Thr Gin Ala Met
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gin Ala Trp Asp Ser Ser Thr Leu Leu
85 90 95
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr val Leu Gly Gin Pro
100 105
<210> 37 <211> 11 <212> PRT <213> искусственная последовательность <220>
<223> Библиотека антител человека <400> 37
Thr Gly Asp Lys Leu Gly Asp Gin Phe Ala Ser
10 <210> 38 <211> 7 <212> PRT <213> искусственная последовательность <22О>
<223> Библиотека антител человека <400> 38
Gin Asn Asp Lys Arg Pro Ser
5 <210> 39 <211> 9 <212> PRT <213> искусственная последовательность <22О>
<223> Библиотека антител человека <400> 39
Gin Ala Trp Asp Phe Ser Ser Ala Leu
5 <210> 40 <211> 109 <212> PRT <213> Искусственная последовательность <22О>
<223> Библиотека антител человека <400> 40
Gin Tyr Glu 1 Leu Thr Gin Pro Pro Ser val Ser val Ser Pro Gly 15 Gin
5 10
Thr Ala Thr He 20 Thr cys Thr Gly Asp 25 Lys Leu Gly Asp Gin 30 Phe Ala
Ser Trp Tyr Gin His Lys Pro Gly Gin Ser Pro ile Leu Leu lie Tyr
35 40 45
Gin Asn Asp Lys Arg Pro Ser Gly ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Asp Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr He Ser Gly Thr Gin Ala Met
65 70 75 80
Asp Glu Ala His Tyr Tyr cys Gin Ala Trp Asp Phe Ser Ser Ala Leu
85 90 95
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr val Leu Gly Gin Pro
100 105
<210> 41 <211> 11 <212> PRT <213> искусственная последовательность <220>
<223> Библиотека антител человека <400> 41
Ser Gly Gin lie Leu Gly Glu Arg Ser Ala Ser
5 10 <210> 42 <211> 7 <212> PRT <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Библиотека антител человека <400> 42
Gin Ser Ser Gin Arg Pro Ser
5 <210> 43 <211> 8 <212> PRT <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Библиотека антител человека <400> 43
Gin Thr Trp Asp Thr Ser He Leu
5 <210> 44 <211> 108 <212> PRT <213> искусственная последовательность <220>
<223> Библиотека антител человека <400> 44
Gin 1 Ser Ala Leu Thr 5 Gin Pro Pro ser val 10 Ser val ser pro Gly 15 His
Thr Ala Thr lie 20 Thr Cys Ser Gly Gin 25 lie Leu Gly Glu Arg 30 Ser Ala
Ser Trp туг 35 Gin Gin Arg Pro Gly 40 G1 n Ala Pro val Leu 45 val Leu Tyr
Gin Ser 50 Ser Gin Arg Pro Ser 55 Gly He Pro Glu Arg 60 Phe Ser Gly Ser
lie 65 Ser Gly Asn Thr Ala 70 Thr Leu Thr lie Ser 75 Gly Ala Gin ser He 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr cys Gin Thr Trp Asp Thr Ser lie Leu Phe
90 95
Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Vai Leu Ser Gin Pro 100 105 <210> 45 <211> 11 <212> PRT <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Библиотека антител человека <400> 45
Ser Gly Asp Ala Leu Gly Asn Asn туг Ala Ser
10 <210> 46 <211> 7 <212> PRT <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Библиотека антител человека <400> 46
Gin Asp Thr Lys Arg Pro Ser
5 <210> 47 <211> 10 <212> PRT <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Библиотека антител человека <400> 47
Gin Thr Trp Asp Arg Asn Thr Pro Tyr Vai 1 5 10 <210> 48 <211> 110 <212> PRT <213> искусственная последовательность <220>
<223> Библиотека антител человека <400> 48
Gin ser Ala Leu Thr Gin Pro Pro Ser val Ser val Ser Pro Gly 15 Gin
1 5 10
Thr Ala He lie Thr Cys Ser Gly Asp Ala Leu Gly Asn Asn Tyr Ala
20 25 30
Ser Trp Tyr G1 n Gin Lys pro Gly Gin Ser Pro val Leu val lie Tyr
35 40 45
Gin Asp Thr Lys Arg Pro Ser Gly He Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Ser ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr lie Ser Glu Thr Gin Thr Met
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr туг cys Gin Thr Trp Asp Arg Asn Thr pro Tyr
85 90 95
val Phe Gly Ala Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly Gin Pro
100 105 110
<210> 49 <211> 13 <212> PRT <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Библиотека антител человека <400> 49
Ser Gly Ser Ser Ser Asn lie Gly Thr Asn Thr Leu Asn 1 5 10 <210> 50 <211> 7 <212> PRT <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Библиотека антител человека <400> 50
Ala Asn Asn Gin Arg Pro Ser
5 <210> 51 <211> 11 <212> PRT <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Библиотека антител человека <400> 51
Ala Thr Trp Asp Asp Ser Leu lie Gly Pro val
5 10 <210> 52 <211> 113 <212> PRT <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Библиотека антител человека <400> 52
Gin Ser Ala Leu Thr Gin Pro Pro Ser val Ser Gly Thr Pro Gly Gin
1 5 10 15
Arg val Thr lie Ser cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn lie Gly Thr Asn
20 25 30
Thr Leu Asn Trp туг Gin Gin Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
lie Tyr Ala Asn Asn Gin Arg Pro Ser Gly val Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly 65 ser Arg Ser Gly Thr 70 Ser Ala Ser Leu Ala 75 lie Ser Gly Leu Gin 80
ser Asp Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Thr Trp Asp Asp Ser Leu
85 90 95
lie Gly Pro val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr val Leu Gly Gin
100 105 110
Pro <210> 53 <211> 13 <212> PRT <213> Искусственная последовательность <220>
<223> из библиотеки Fab человека <400> 53
Ser Gly Ser Thr Ser Asn lie Gly Asn Asn Ala Val lie 15 10 <210> 54 <211> 7 <212> PRT <213> Искусственная последовательность <220>
<223> из библиотеки Fab человека <400> 54
Tyr Asp Asp Leu Leu Pro Ser <210> 55 <211> 11 <212> PRT <213> искусственная последовательность <220>
<223> из библиотеки Fab человека <400> 55
Ala Ser Trp Asp Asp Asn Leu Asn Gly Pro Leu
10 <210> 56 <211> 113 <212> PRT <213> искусственная последовательность <220>
<223> из библиотеки Fab человека <400> 56
Gin 1 Tyr Glu Leu Thr 5 Gin Pro Pro Ser Val 10 Ser Glu Ala Pro Gly 15 Gin
Arg val Thr He 20 ser cys ser Gly Ser Thr 25 Ser Asn He Gly 30 ASn Asn
Ala val He 35 Trp Tyr Gin Gin Leu 40 Pro Gly Lys Ala Pro 45 Lys Leu Leu
lie Tyr 50 Tyr ASP Asp Leu Leu 55 pro Ser Gly Val Ser 60 Asp Arg Phe Ser
Gly 65 Ser Lys ser Gly Thr 70 Ser Gly Ser Leu Ala 75 lie Ser Gly Leu G1 n 80
- 16 032023
Ser Glu Asp Glu Ala Asp Туг туг Cys Ala Ser Trp Asp Asp Asn Leu 85 90 95
Asn Gly Pro Leu Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Vai Leu Arg Gin
100 105 110
Pro <210> 57 <211> 13 <212> PRT <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Библиотека антител человека <400> 57
Ser Gly Ser Ser Ser Asn Leu Gly Ser Asn Thr Vai Asn 1 5 10 <210> 58 <211> 7 <212> PRT <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Библиотека антител человека <400> 58
Thr Asn Ser Gin Arg Pro Ser
5 <210> 59 <211> 11 <212> PRT <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Библиотека антител человека <400> 59
Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu Asn Gly Trp Vai
5 10 <210> 60 <211> 113 <212> PRT <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Библиотека антител человека <400> 60
Gin Ser Glu Leu Thr Gin Pro Pro Ser Ala Ser 10 Gly Thr Pro Gly Gin 15
1 5
Arg ' ✓al Thr lie Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Leu Gly Ser Asn
20 25 30
Thr val Asn Trp туг Gin G1 n Leu Pro Gly Thr Ala pro Lys Leu Leu
35 40 45
lie Tyr 50 Thr Asn Ser Gin Arg 55 Pro Ser Gly val Pro 60 ASp Arg Phe Ser
Gly Leu Gin Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala lie Ser Gly Leu Gin
65 70 75 80
Ser Glu ASp Glu Ala ASp Tyr Tyr cys Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu
85 90 95
Asn Gly Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr val Leu Ser Gin
100 105 110
Pro
<210> 61
<211> 13
<212> PRT
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Библиотека антител человека
<400> 61
Ser Gly Ser Ser Ser Asn lie Glu Ser Asn
5 10 <210> 62 <211> 7 <212> PRT <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Библиотека антител человека <400> 62
Thr Asn Asn Gin Arg Pro Ser
5 <210> 63 <211> 11 <212> PRT <213> искусственная последовательность <220>
<223> Библиотека антител человека <400> 63
Ala Ser Trp Asp Asp Ser Leu Ser Gly val val
5 10 <210> 64 <211> 113 <212> PRT <213> Искусственная последовательность <220>
- 17 032023 <223> Библиотека антител человека <400> 64
Gin ser 1 val Leu Thr Gin 5 Pro Pro ser Ala Ser Gly 10 Thr Pro Gly 15 Gin
Arg val Thr lie ser cys ser Gly Ser Ser Ser Asn lie Glu ser Asn
20 25 30
Tyr val Tyr Trp Tyr Gin Gin Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
lie туг Thr Asn Asn Gin Arg Pro Ser Gly val Pro Asp Arg Phe ser
50 55 60
Gly ser Lys Ser Gly Thr ser Ala Ser Leu Ala He Ser Gly Leu Arg
65 70 75 80
Ser Glu Asp G1 u Ala Asp туг туг cys Ala ser Trp Asp Asp Ser Leu
85 90 95
Ser Gly val val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr val Leu Arg Gin
100 105 110
Pro <210> 65 <211> 14 <212> PRT <213> искусственная последовательность <220>
<223> Библиотека антител человека <400> 65
Thr Gly Ser Ser Asn Asp lie Gly Ser Tyr Asp Tyr val Ser 1 5 10 <210> 66 <211> 7 <212> PRT <213> искусственная последовательность <220>
<223> Библиотека антител человека <400> 66
Asp val Asn Asn Arg Pro Ser
5 <210> 67 <211> 9 <212> PRT <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Библиотека антител человека <400> 67
Met Ser Tyr Thr lie Thr Ala Leu Leu
5 <210> 68 <211> 112 <212> PRT <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Библиотека антител человека <400> 68
Gin Ser 1 Glu Leu Thr 5 Gin Pro Asp Ser val 10 ser Gly ser Pro Gly Gin 15
Ser lie Thr lie Ser Cys Thr Gly Ser Ser Asn Asp He Gly Ser Tyr
20 25 30
Asp Tyr val ser Trp Tyr Gin Gin His Pro Gly Arg Ala Pro Lys Phe
35 40 45
lie Leu туг Asp val ASn Asn Arg pro Ser Gly val Ala Asp Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Phe Lys ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr He Ser Gly Leu
65 70 75 80
Gin РГО Asp ASp G1 u Ala ASp туг phe cys Met Ser туг Thr He Thr
85 90 95
Ala Leu Leu Phe Gly Gly Gly Thr Arg val Thr val Leu Gly Gin Pro
100 105 110
<210> 69
<211> 14
<212> PRT
<213> Искусственна» i последовательность
<220>
<223> Библиотека антител человека
<400> 69
Thr Gly ser Ser His Asp lie Gly ser Tyr Asp Tyr val Ser
5 10 <210> 70 <211> 7 <212> PRT <213> искусственная последовательность <220>
<223> Библиотека антител человека <400> 70
Asp val Asn Asn Arg Pro Ser
5
- 18 032023 <210> 71 <211> 9 <212> PRT <213> искусственная последовательность <220>
<223> Библиотека антител человека <400> 71
Met Ser Tyr Thr He Thr Thr Leu Leu
5 <210> 72 <211> 112 <212> PRT <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Библиотека антител человека <400> 72
Gin ser Ala Leu Thr Gin Pro Asp Ser Val ser Gly ser Pro Gly Gin
1 5 10 15
ser lie Thr lie Ser cys Thr Gly Ser Ser His Asp He Gly ser Tyr
20 25 30
Asp Tyr val 35 Ser Trp Tyr Gin Tyr 40 His Pro Gly Lys Ala 45 Pro Lys Phe
lie Leu Tyr Asp val Asn Asn Arg Pro Ser Gly val ser Asp Arg Phe
50 55 60
ser Gly ser Lys ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile ser Gly Leu
65 70 75 80
Gin Pro Asp Asp Glu Ala Asp Tyr Phe cys Met Ser Tyr Thr Ile Thr
85 90 95
Thr Leu Leu Phe 100 Gly Thr Gly Thr Arg 105 Val Thr val Leu Ser 110 Gin Pro
<210> 73
<211> 14
<212> PRT
<213> искусственна} i последовательность
<220>
<223> Библиотека антител человека
<400> 73
Ala Gly Thr ser Ser Asp Val Gly Ala Tyr Asp Tyr val ser
1 5 10
<210> 74 <211> 7 <212> PRT <213> искусственная последовательность <220>
<223> Библиотека антител человека <400> 74
Asp Val Tyr Asn Arg Pro Ser <210> 75 <211> 9 <212> PRT <213> искусственная последовательность <220>
<223> Библиотека антител человека <400> 75
Met ser туг Thr lie Thr Thr Leu Leu
5 <210> 76 <211> 112 <212> PRT <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Библиотека антител человека <400> 76
Gin ser Ala Leu Thr Gin Pro Ala Ser Met Ser Gly 10 ser Arg Gly 15 Gin
1 5
ser He Thr He Ser cys Ala Gly Thr Ser Ser Asp val Gly Ala Tyr
20 25 30
Asp туг val ser Trp туг Lys His Leu Pro Gly Asn Ala Pro Lys Phe
35 40 45
He Leu 50 Tyr Asp val туг Asn 55 Arg Pro Ser Gly val 60 Ser Asp Arg Phe
Ser Gly ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu
65 70 75 80
Gin Pro Asp Asp Glu Ala Asp Tyr Phe cys Met ser Tyr Thr lie Thr
85 90 95
Thr Leu Leu Phe Gly Thr Gly Thr Arg Val Thr val Leu ser Gin Pro
100 105 110
<210> 77 <211> 14 <212> PRT <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Библиотека антител человека <400> Π
- 19 032023
Thr Gly Ser Ser His Asp lie Gly Ala Tyr Asp Tyr val Ser 15 10 <210> 78 <211> 7 <212> PRT <213> искусственная последовательность <22О>
<223> Библиотека антител человека <400> 78
Asp Val Tyr Asn Arg Pro Ser
5 <210> 79 <211> 9 <212> PRT <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Библиотека антител человека <400> 79
Met Ser Tyr Thr lie Thr Thr Leu Leu
5 <210> 80 <211> 112 <212> PRT <213> Искусственная последовательность <22О>
<223> Библиотека антител человека <400> 80
Gin 1 Ser val Leu Thr Gin Pro 5 Asp Ser val 10 Ser Gly Ser pro Gly 15 Gin
Ser He Thr lie 20 Ser Cys Thr Gly Ser 25 Ser His Asp He Gly 30 Ala Tyr
Asp Tyr val 35 ser Trp Tyr Lys His 40 Leu Pro Gly Asn Ala 45 Pro Lys Phe
lie Leu 50 туг Asp val Tyr ASn 55 Arg Pro Ser Gly val 60 Ser ASP Arg Phe
Ser 65 Gly Ser Lys Ser Gly 70 Asn Thr Ala Ser Leu 75 Thr lie ser Gly Leu 80
Gin Pro Asp ASp Glu 85 Ala Asp Tyr Phe Cys 90 Met Ser туг Thr lie 95 Thr
Thr Leu Leu Phe 100 Gly Thr Gly Thr Arg 105 val Thr val Leu ser 110 Gin Pro
<210> 81 <211> 14 <212> PRT <213> искусственная последовательность <220>
<223> из библиотеки Fab человека <400> 81
Thr Gly Ser Ser His Asp lie Gly Ala Tyr Asp Tyr val Ser 15 10 <210> 82 <211> 7 <212> PRT <213> Искусственная последовательность <220>
<223> из библиотеки Fab человека <400> 82
Asp val Tyr Asn Arg Pro Ser <210> 83 <211> 9 <212> PRT <213> искусственная последовательность <220>
<223> из библиотеки Fab человека <400> 83
Met Ser Tyr Thr lie Thr Thr Leu Leu
5 <210> 84 <211> 112 <212> PRT <213> искусственная последовательность <22О>
<223> из библиотеки Fab человека <400> 84
Gin 1 ser val Leu Thr 5 Gin Pro Ala ser val 10 ser Gly ser Pro Gly 15 Gin
Ser He Thr lie 20 Ser Cys Thr Gly ser 25 Ser His Asp lie Gly 30 Ala Tyr
Asp Tyr val 35 ser Trp Tyr Lys His 40 Leu Pro Gly Asn Ala 45 Pro Lys Phe
lie Leu 50 Tyr Asp val туг ASn 55 Arg Pro Ser Gly val 60 Ser Asp Arg Phe
ser 65 Gly ser Lys ser Gly 70 Asn Thr Ala ser Leu 75 Thr He Ser Gly Leu 80
Gin Pro Asp ASP Glu 85 Ala Asp Tyr Phe Cys 90 Met Ser Tyr Thr He 95 Thr
- 20 032023
Thr Leu Leu Phe Gly Thr Gly Thr Arg Val Thr Val Leu Ser Gin Pro
100 105 НО
<210> 85
<211> 14
<212> PRT
<213> искусственная последовательность
<220>
<223> из библиотеки Fab человека
<400> 85
Thr Gly Ser Ser His Asp lie Gly Ala Tyr Asp Tyr val Ser
5 10 <210> 86 <211> 7 <212> PRT <213> искусственная последовательность <220>
<223> из библиотеки Fab человека <400> 86
Asp Val Tyr Asn Arg Pro Ser
1 5
<210> 87
<211> 9
<212> PRT
<213> Искусственная i последовательность
<220>
<223> из библиотеки Fab человека
<400> 87
Met Ser туг Thr lie Thr Thr Leu Leu
1 5
<210> 88
<211> 112
<212> PRT
<213> искусственная последовательность
<220>
<223> из библиотеки Fab человека
<400> 88
Gin Ser val Leu Thr 1 5 Gin Pro Tyr Ser val 10 Ser Gly ser Pro Gly 15 Gin
Ser II е Thr lie Ser Cys Thr Gly Ser ser His Asp He Gly Ala Tyr
20 25 30
Asp Tyr val ser Trp Tyr Lys His Leu pro Gly Asn Ala Pro Lys Phe
35 40 45
lie Leu Tyr Asp val Tyr Asn Arg Pro ser Gly val Ser Asp Arg Phe
55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr lie Ser Gly Leu 65 70 75 80
Gin Pro Asp Asp Glu Ala Asp Tyr Phe Cys Met Ser Tyr Thr lie Thr
85 90 95
Thr Leu Leu phe Gly Thr Gly Thr Arg val Thr val Leu Ser Gin Pro
100 105 110
<210> 89 <211> 14 <212> PRT <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Библиотека антител человека <400> 89
Thr Gly ser ser His Asp lie Gly Ala Tyr Asp туг val ser 1 5 10 <210> 90 <211> 7 <212> PRT <213> Искусственная последовательность <22О>
<223> Библиотека антител человека <400> 90
Asp Val Tyr Asn Arg Pro Ser
5 <210> 91 <211> 9 <212> PRT <213> искусственная последовательность <220>
<223> Библиотека антител человека <400> 91
Met ser Tyr Thr lie Thr Thr Leu Leu
5 <210> 92 <211> 112 <212> PRT <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Библиотека антител человека <400> 92
Gin ser Ala Leu Thr Gin Pro Asp ser val Ser Gly Ser Pro Gly Gin 15 10 15
Ser lie Thr He Ser Cys Thr Gly Ser ser His Asp He Gly Ala Tyr 20 25 30
Asp туг val 35 Ser Trp туг Lys His 40 Leu Pro Gly Asn Ala 45 Pro Lys Phe
lie Leu 50 туг Asp val туг ASn 55 Arg Pro Ser Gly val 60 Ser Asp Arg Phe
Ser 65 Gly Ser Lys Ser Gly 70 Asn Thr Ala Ser Leu 75 Thr lie Ser Gly Leu 80
Gin Pro Asp Asp Glu 85 Ala Asp Tyr Phe cys 90 Met Ser Tyr Thr He 95 Thr
Thr Leu Leu Phe Gly Thr Gly Thr Arg val Thr val Leu Ser Gin Pro
100 105 110 <210> 93 <211> 14 <212> PRT <213> искусственная последовательность <220>
<223> из библиотеки Fab человека <400> 93
Thr Gly Ser Ser His Asp lie Gly Ala Tyr Asp Tyr Val Ser 1 5 10 <210> 94 <211> 7 <212> PRT <213> искусственная последовательность <22О>
<223> из библиотеки Fab человека <400> 94
Asp Val туг Asn Arg Pro Ser
5 <210> 95 <211> 9 <212> PRT <213> искусственная последовательность <22О>
<223> из библиотеки Fab человека <400> 95
Met Ser Tyr Thr lie Thr Thr Leu Leu
5 <210> 96 <211> 112 <212> PRT <213> Искусственная последовательность <22О>
<223> из библиотеки Fab человека <400> 96
Gin Ser Glu Leu Thr Gin Pro Asp Ser val Ser Gly Ser Pro Gly Gin
1 5 10 15
Ser lie Thr He 20 Ser Cys Thr Gly Ser 25 Ser His Asp lie Gly 30 Ala Tyr
Asp Tyr Val Ser Trp Tyr Lys His Leu Pro Gly Asn Ala Pro Lys Phe
35 40 45
lie Leu Tyr Asp val Tyr ASn Arg Pro Ser Gly val ser Asp Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala ser Leu Thr He Ser Gly Leu
65 70 75 80
Gin Pro Asp Asp Glu Ala Asp Tyr Phe Cys Met Ser Tyr Thr He Thr
85 90 95
Thr Leu Leu Phe 100 Gly Thr Gly Thr Arg 105 val Thr Val Leu ser 110 Gin Pro
<210> 97
<211> 12
<212> PRT
<213> Искусственна5 i последовательность
<22O>
<223> Библиотека антител человека
<400> 97
Arg Ala Ser Gin Ser val ser ser Ser Tyr Leu Ala
1 5 10
<210> 98 <211> 7 <212> PRT <213> искусственная последовательность <22О>
<223> Библиотека антител человека <400> 98
Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr
5 <210> 99 <211> 9 <212> PRT <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Библиотека антител человека <400> 99
Gin Gin Phe Asp Ser Ser pro Pro Thr
5 <210> 100 <211> 109 <212> PRT
- 22 032023 <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Библиотека антител человека <400> 100
Asp 1 lie Gin Met Thr 5 Gin Ser Pro Gly Thr 10 Leu Ser Leu Ser Pro 15 Gly
Glu Arg Ala Thr 20 Leu Ser Cys Arg Ala 25 ser Gin Ser val Ser 30 Ser Ser
Tyr Leu Ala 35 Trp Tyr Gin Gin Lys 40 Pro Gly Gin Ala pro 45 Arg Leu Leu
Met Tyr 50 Gly Ala Ser Ser Arg 55 Ala Thr Gly Phe Pro 60 Asp Arg Phe Ser
Gly 65 Ser Gly Ser Gly Thr 70 ASp Phe Ser Leu Thr 75 lie Ser Arg Leu Glu 80
Pro G1 u Asp Phe Ala 85 val Tyr туг cys Gin 90 G1 n Phe Asp Ser ser 95 Pro
Pro Thr Phe Gly Gly 100 Gly Thr Lys val 105 Glu He Lys Arg
<210> 101 <211> 12 <212> PRT <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Библиотека антител человека <400> 101
Arg Ala Ser Glu Arg lie Ser Ser Asn Tyr Leu Met 1 5 10 <210> 102 <211> 7 <212> PRT <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Библиотека антител человека <400> 102
Gly Ala Ser lie Arg Ala Thr
5 <210> 103 <211> 9 <212> PRT <213> искусственная последовательность <22О>
<223> Библиотека антител человека <400> 103
Gin Gin Tyr Tyr Ser Ser Pro Leu Thr
5 <210> 104 <211> 109 <212> PRT <213> искусственная последовательность <220>
<223> Библиотека антител человека <400> 104
Asp lie Gin Met Thr Gin Ser Pro Gly Thr Leu Ser val Leu Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr 20 Leu Ser Cys Arg Ala 25 Ser Glu Arg lie Ser 30 Ser Asn
туг Leu Met Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Gin Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Met туг Gly Ala Ser lie Arg Ala Thr Gly lie Pro Asp Arg Phe ser
50 55 60
Gly Ser Glu Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr lie Ser Arg Val Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr cys Gin Gin туг туг Ser Ser Pro
85 90 95
Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys val Glu Met Lys Arg
100 105
<210> 105 <211> 12 <212> PRT <213> искусственная последовательность <220>
<223> Библиотека антител человека <400> 105
Arg Ala Ser Gin Ser lie Ser Ser Asn Tyr Leu Ala 1 5 10 <210> 106 <211> 7 <212> PRT <213> Искусственная последовательность <22О>
<223> Библиотека антител человека <400> 106
Gly Ala Ser Ser Arg Ser Thr
5 <210> 107 <211> 9 <212> PRT <213> искусственная последовательность
- 23 032023 <220>
<223> Библиотека антител человека <400> 107
Gin Gin Phe Asp Thr Leu Pro lie Thr
5 <210> 108 <211> 109 <212> PRT <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Библиотека антител человека <400> 108
Asp 1 lie Gin Met Thr 5 Gin ser Pro Gly Thr 10 Leu Ser Leu Ser Pro 15 Gly
Glu Arg Ala Thr 20 Leu Ser Cys Arg Ala 25 Ser G1 n Ser lie Ser 30 Ser Asn
Tyr Leu Ala 35 Trp туг Gin Gin Arg 40 Pro Gly Gin Ala Pro 45 Arg Leu Leu
He Tyr 50 Gly Ala ser Ser Arg 55 Ser Thr Gly Thr Pro 60 Asp Arg Phe Ser
Gly 65 Ser Gly Ser Gly Thr 70 Asp Phe Thr Leu Thr 75 He ser Arg Leu G1 u 80
Pro Glu Asp Phe Ala 85 lie Tyr Tyr cys Gin 90 Gin Phe Asp Thr Leu 95 Pro
He Thr Phe Gly 100 Gin Gly Thr Arg Leu 105 Asp He Lys Arg
<210> 109 <211> 13 <212> PRT <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Библиотека антител человека <400> 109
Arg Ala Ser Gin Ser lie Arg Ser ser Gly Tyr Leu ser
10 <210> 110 <211> 7 <212> PRT <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Библиотека антител человека <400> 110
Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr
5 <210> 111 <211> 9 <212> PRT <213> искусственная последовательность <220>
<223> Библиотека антител человека <400> 111
Gin Gin Tyr Gly Ser Ser Thr lie Thr
5 <210> 112 <211> 110 <212> PRT <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Библиотека антител человека <400> 112
Asp He Gin Met Thr Gin Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu ser Cys Arg Ala Ser Gin Ser He Arg Ser Ser
20 25 30
Gly Tyr Leu Ser Trp Phe Gin Gin Lys Pro Gly Gin Ala Pro Arg Leu
35 40 45
Leu lie туг Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Thr Pro Ala Arg Phe
50 55 60
Ser Gly ser Gly ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr He Asp Arg Leu
65 70 75 80
Glu Ser Glu Asp Phe Ala val Tyr Phe Cys Gin Gin Tyr Gly Ser ser 85 90 95
Thr lie Thr Phe Gly Gin Gly Thr Arg Leu Glu lie Lys Arg 110
100 105
<210> 113
<211> 12
<212> PRT
<213> Искусственная последовательность <220>
<223> Библиотека антител человека <400> 113
Arg Ala Ser Gin Ser Val Ser ser Asn Tyr Leu Gly 1 5 10 <210> 114 <211> 7 <212> PRT <213> Искусственная последовательность
- 24 032023 <22О>
<223> Библиотека антител человека <400> 114
Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr
5 <210> 115 <211> 9 <212> PRT <213> искусственная последовательность <22О>
<223> Библиотека антител человека <400> 115
Gin Gin Phe Asp Asn Leu Pro Val Thr
5 <210> 116 <211> 109 <212> PRT <213> искусственная последовательность <220>
<223> Библиотека антител человека <400> 116
Asp lie Gin Met Thr Gin Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro 15 Gly
1 5 10
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala ser Gin Ser val Ser ser Asn
20 25 30
Tyr Leu Gly Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Gin Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
lie Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly He Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr lie Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala val Tyr Tyr cys Gin Gin Phe Asp Asn Leu Pro
85 90 95
Val Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys val Glu Met Lys Arg
100 105
<210> 117 <211> 12 <212> PRT <213> искусственная последовательность <220>
<223> Библиотека антител человека <400> 117
Arg Ala Ser Gin Ser val Ser Ser Asn Tyr Leu Ala
10 <210> 118 <211> 7 <212> PRT <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Библиотека антител человека <400> 118
Gly Ala Ser ser Arg Ala Thr <210> 119 <211> 9 <212> PRT <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Библиотека антител человека <400> 119
Gin Gin Phe Asp Thr ser Pro Leu Thr
5 <210> 120 <211> 109 <212> PRT <213> искусственная последовательность <220>
<223> Библиотека антител человека <400> 120
Asp He Gin Met Thr Gin Ser pro Gly Thr Leu Ser Leu ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr 20 Leu Ser cys Arg Ala 25 Ser Gin Ser val ser 30 Ser Asn
Tyr Leu Ala Trp туг Gin Gin Lys Pro Gly Gin Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
He туг Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly He Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr lie Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr cys Gin Gin Phe Asp Thr Ser Pro
85 90 95
Leu Thr He Gly Gly Gly Thr Arg val Asp He Lys Arg
100 105
<210> 121 <211> 12 <212> PRT
- 25 032023 <213> Искусственная последовательность <22О>
<223> Библиотека антител человека <400> 121
Arg Ala Ser Gin Ser val Ser Ser Asn Tyr Leu Ala 1 5 10 <210> 122 <211> 7 <212> PRT <213> искусственная последовательность <220>
<223> Библиотека антител человека <400> 122
Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr <210>
<211>
<212>
<213>
<220>
<223>
<400>
123
PRT искусственная последовательность
Библиотека антител человека
123
Gin Gin Phe Asp Ser Ser Pro Leu Ser 1 5 <210> 124 <211> 109 <212> PRT <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Библиотека антител человека <400> 124
Asp lie Gin Met Thr Gin Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro 15 Gly
1 5 10
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gin Ser val Ser Ser Asn
20 25 30
туг Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Gin Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
He Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala 50 55 Thr Gly lie Pro 60 Asp Arg Phe Ser
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Ser Leu Thr He Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Ser Ala val Tyr Tyr Cys Gin Gin Phe Asp Ser Ser Pro
85 90 95
Leu Ser Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu He Lys Arg
100 105
<210> 125 <211> 12 <212> PRT <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Библиотека антител человека <400> 125
Arg Ala Ser Gin Ser val Ser Ser Trp Tyr Leu Ala 1 5 10 <210> 126 <211> 7 <212> PRT <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Библиотека антител человека <400> 126
Gly Ala Ser Asn Arg Ala Thr <210> 127 <211> 9 <212> PRT <213> искусственная последовательность <220>
<223> Библиотека антител человека <400> 127
Gin Gin Phe Asp Ser Ser Pro Leu Thr
5 <210> 128 <211> 109 <212> PRT <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Библиотека антител человека <400> 128
Asp He Gin Met Thr Gin Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser cys Arg Ala Ser Gin Ser val Ser Ser Trp
20 25 30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Lys pro Gly Gin Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Met Tyr Gly Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly lie Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
- 26 032023
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr He Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys Gin G1 n Phe Asp Ser Ser Pro
85 90 95
Leu Thr He Gly Gly Gly Thr Lys val Glu lie Lys Arg
100 105
<210> 129 <211> 12 <212> PRT <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Библиотека антител человека <400> 129
Arg Ala Ser Gin Asn Val Gly Ser Ser Tyr Leu Ala
10 <210> 130 <211> 7 <212> PRT <213> искусственная последовательность <22О>
<223> Библиотека антител человека <400> 130
Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr
5 <210> 131 <211> 9 <212> PRT <213> Искусственная последовательность <22О>
<223> Библиотека антител человека <400> 131
Gin Gin Phe Asp ser Ser Pro Pro Thr
5 <210> 132 <211> 109 <212> PRT <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Библиотека антител человека <400> 132
Asp lie Gin 1 Met Thr Gin ser Pro Gly Thr Leu ser Leu Ser Pro Gly
5 10 15
Glu i Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala ser Gin Asn val * Gly ! Ser Ser
20 25 30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Gin Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Met Tyr 50 Gly Ala ser Ser Arg 55 Ala Thr Gly Phe Pro 60 Asp Arg Phe Ser
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Ser Leu Thr lie Ser Arg Leu G1 u
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala val Tyr Tyr cys Gin Gin Phe Asp Ser ser Pro
85 90 95
Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys val Glu He Lys Arg
100 105
<210> 133 <211> 12 <212> PRT <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Библиотека антител человека <400> 133
Arg Ala Ser Gin Ser Val Ser Ser Ser Tyr Leu Ala 15 10 <210> 134 <211> 7 <212> PRT <213> искусственная последовательность <220>
<223> Библиотека антител человека <400> 134
Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr
5 <210> 135 <211> 9 <212> PRT <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Библиотека антител человека <400> 135
Gin Gin Phe Asp ser Ser pro Pro Thr
5 <210> 136 <211> 109 <212> PRT <213> искусственная последовательность <220>
<223> Библиотека антител человека <400> 136
- 27 032023
ASP 1 He Gin Met Thr 5 Gl n Ser Pro Gly Thr 10 Leu Ser Leu Ser Pro 15 Gly
Glu Arg Ala Thr 20 Leu ser cys Arg Ala 25 Ser Gin ser val ser 30 Ser ser
Tyr Leu Ala 35 Trp Tyr Gin Gin Lys 40 Pro Gly Gin Ala Pro 45 Arg Leu Leu
Met туг 50 Gly Ala ser Ser Arg 55 Ala Thr Gly Phe Pro 60 Asp Arg Phe ser
Gly
Ser
Gly
Ser
Gly
Thr
Asp
Phe ser
Leu
Thr ser
Arg
Leu
Glu
Pro
G1 u
Asp
Phe
Ala val cys
Gin
Gin
Phe
Asp
Ser ser
Pro
Pro
Thr
Phe
Gly Gly
100
Gly
Thr
Lys val
105
Glu
Lys
Arg <210>
<211>
<212>
<213>
<220>
<223>
137
PRT искусственная последовательность from Библиотека антител человека <400>
137
Arg Ala Ser Gin Ser val Ser Ser ser Tyr 1 5 10
Leu Ala <210>
<211>
<212>
<213>
138
PRT
Искусственная последовательность <220>
<223>
from
Библиотека антител человека <400>
138
Gly Ala Ser
Ser Arg Ala Thr <210>
<211>
<212>
<213>
139
PRT искусственная последовательность <220>
<223>
from
Библиотека антител человека <400>
139
Gin Gin Phe
Asp Ser ser Pro Pro Thr 5
<210> 140
<211> 109
<212> PRT
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> from Библиотека антител человека
<400> 140
Asp II e Gin Met Thr Gin ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gin Ser val Ser Ser Ser
20 25 30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Pro 40 Gly Arg Ala Pro Arg 45 Leu Leu
35
Met Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Phe Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe ser Leu Thr He Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala 85 val туг Tyr cys Gin 90 Gin Phe Asp Ser Ser Pro 95
Pro Thr Phe Gly 100 Gly Gly Thr Lys val 105 Glu He Lys Arg
<210>
<211>
<212>
<213>
141
PRT искусственная последовательность <220>
<223>
Библиотека антител человека <400>
141
Arg Ala Ser Gin Ser val Ser Ser ser Tyr 1 5 10
Leu Ala <210>
<211>
<212>
<213>
<220>
<223>
142
PRT искусственная последовательность
Библиотека антител человека <400>
142
Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr
5 <210>
<211>
<212>
<213>
<220>
<223>
143
PRT искусственная последовательность
Библиотека антител человека
- 28 032023 <400> 143
Gin Gin Phe Gly Ser ser pro Pro Tyr Thr 1 5 10 <210> 144 <211> 110 <212> PRT <213> искусственная последовательность <22О>
<223> Библиотека антител человека <400> 144
Asp Ile Gin Met Thr Gin Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser cys Arg Ala Ser Gin Ser val ser ser Ser
20 25 30
туг Leu Ala тгр туг Gin Gin Lys Pro Gly Gin Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr ile Asn Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala val туг Tyr cys Gin Gin Phe Gly Ser Ser Pro
85 90 95
Pro Tyr Thr Phe Gly Gin Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
100 105 110 <210> 145 <211> 12 <212> PRT <213> искусственная последовательность <22О>
<223> Библиотека антител человека <400> 145
Arg Ala Ser Gin Ser val Ser ser ser Tyr Leu Ala 15 10 <210> 146 <211> 7 <212> PRT <213> искусственная последовательность <22О>
<223> Библиотека антител человека <400> 146
Gly Ala ser Thr Arg Ala Thr
5 <210> 147 <211> 10 <212> PRT <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Библиотека антител человека <400> 147
Gin Gin Phe Asp Asn Trp Pro Pro Trp Thr
5 10 <210> 148 <211> 110 <212> PRT <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Библиотека антител человека <400> 148
Asp Ile Gin Met Thr Gin ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro 15 Gly
1 5 10
Glu Arg Ala Thr 20 Leu Ser Cys Arg Ala 25 Ser Gin Ser val Ser 30 ser Ser
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Gin Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
He Tyr Gly Ala ser Thr Arg Ala Thr Gly lie pro Pro Arg Phe ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile ser Ser val Gin
65 70 75 80
Ser Glu Asp Phe Ala Ile туг Tyr cys Gin Gin Phe Asp Asn Trp Pro
85 90 95
Pro Trp Thr Phe Gly Gin Gly Thr Lys val Glu lie Lys Arg
100 105 no
<210> 149 <211> 12 <212> PRT <213> искусственная последовательность <22О>
<223> Библиотека антител человека <400> 149
Arg Ala Ser Gin Ser val ser Ser Asn Tyr Phe Gly 1 5 10 <210> 150 <211> 7 <212> PRT <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Библиотека антител человека
- 29 032023 <400> 150
Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr
5 <210> 151 <211> 9 <212> PRT <213> искусственная последовательность <22О>
<223> Библиотека антител человека <400> 151
Gin Gin Phe Asp Ser Ser Pro Leu Thr
5 <210> 152 <211> 109 <212> PRT <213> Искусственная последовательность <22О>
<223> Библиотека антител человека <400> 152
Asp 1 lie Gin Met Thr 5 Gin ser Pro Gly Thr 10 Leu ser Leu Ser Pro 15 Gly
Glu Gly Ala Thr 20 Leu Ser cys Arg Ala 25 Ser Gin ser val ser 30 ser Asn
Tyr phe Gly 35 Trp Tyr Gin Gin Lys 40 Pro Gly Gin Ala Pro 45 Arg Leu Leu
lie туг 50 Gly Ala Ser Ser Arg 55 Ala Thr Gly lie pro 60 Asp Arg Phe Ser
Gly 65 ser Gly Ser Gly Thr 70 ASp Phe Thr Leu Thr 75 lie Ser Arg Leu Glu 80
Pro Glu Asp Ser Ala 85 val туг Tyr Cys Gin 90 Gin Phe Asp Ser Ser 95 Pro
Leu Thr Phe Gly Gly 100 Gly Thr Lys val 105 Glu He Lys Arg
<210> 153 <211> 12 <212> PRT <213> искусственная последовательность <220>
<223> from Библиотека антител человека <400> 153
Arg Ala Ser Gin Ser val set ser Asn Tyr Leu Ala
5 10 <210> 154 <211> 7 <212> PRT <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Библиотека антител человека <400> 154
Gly Ala ser Ser Arg Ala Thr
5 <210> 155 <211> 9 <212> PRT <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Библиотека антител человека <400> 155
Gin Gin Phe Asp Ser Ser Pro Leu Ser
5 <210> 156 <211> 109 <212> PRT <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Библиотека антител человека <400> 156
Asp lie Gin Met Thr Gin ser Pro Gly Thr Leu ser Leu Ser Pro 15 Gly
1 5 10
Glu Arg Ala Thr Leu Ser cys Arg Ala Ser Gin Ser val Ser Ser Asn
20 25 30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Gin Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
lie Tyr 50 Gly Ala ser Ser Arg 55 Ala Thr Gly He Pro 60 Asp Arg Phe Ser
Gly Ser Gly ser Gly Thr Asp Phe ser Leu Thr lie Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr cys Gin Gin Phe Asp ser ser Pro
85 90 95
Leu Ser Phe Gly Gly Gly Thr Lys val Glu lie Lys Arg
100 105
<210> 157 <211> 12 <212> PRT <213> Искусственная последовательность
- 30 032023 <220>
<223> Библиотека антител человека <400> 157
Arg Ala Ser Gin Ser Val Ser Ser Asn Tyr Leu Ala 1 5 10 <210> 158 <211> 7 <212> PRT <213> искусственная последовательность <220>
<223> Библиотека антител человека <400> 158
Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr
5 <210> 159 <211> 9 <212> PRT <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Библиотека антител человека <400> 159
Gin Gin Phe Asp ser Ser Pro Leu Ser
5 <210> 160 <211> 109 <212> PRT <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Библиотека антител человека <400> 160
Asp lie Gin Met Thr Gin Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
10 15
Asp Arg Ala Thr 20 Leu Ser cys Arg Ala 25 ser Gin Ser val Ser 30 Ser Asn
туг Leu Ala 35 Trp Tyr Gin Gin Lys 40 Pro Gly Gin Ala Pro 45 Arg val Leu
He Tyr 50 Gly Ala ser Thr Arg 55 Ala Thr Gly lie Pro 60 Asp Arg Phe Thr
Gly 65 Ser Gly ser Gly Thr 70 ASP Phe Thr Leu Thr 75 He Ser Arg Leu Glu 80
Pro Glu Asp ser Ala 85 val туг Tyr cys Gin 90 Gin Phe Asp Ser Ser 95 Pro
Leu Ser Phe Gly 100 Gly Gly Thr Lys val 105 Glu He Lys Arg
<210> 161
<211> 12 <212> PRT <213> искусственная последовательность <220>
<223> Библиотека антител человека <400> 161
Arg Ala Ser Gin Ser Leu Asn Asn Asn Tyr Leu Ala 15 10 <210> 162 <211> 7 <212> PRT <213> искусственная последовательность <220>
<223> Библиотека антител человека <400> 162
Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr
5 <210> 163 <211> 9 <212> PRT <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Библиотека антител человека <400> 163
Gin Gin Phe Asp Ser Ser Pro Pro Thr
5 <210> 164 <211> 109 <212> PRT <213> искусственная последовательность <220>
<223> Библиотека антител человека <400> 164
Asp 1 He Gin Met Thr 5 Gin Ser Pro Gly Thr 10 Leu Ser Leu Ser Pro 15 Gly
Glu Arg Ala Thr 20 Leu Ser cys Arg Ala 25 ser Gin ser Leu Asn 30 Asn Asn
Tyr Leu Ala 35 Trp туг Gin Gin Lys 40 Pro Gly Gin Ala Pro 45 Arg Leu Leu
Met Tyr 50 Gly Ala Ser Thr Arg 55 Ala Thr Gly lie Pro 60 Ala Arg Phe ser
Gly 65 Ser Gly Ser Gly Thr 70 Glu Phe Thr Leu Thr 75 lie Ser Ser Leu Gin 80
- 31 032023
Ser Glu Asp
Phe
Ala val Tyr Tyr Cys
Gin Gin Phe Asp ser 90 ser Pro pro Thr Phe
Gly
100
Gly Gly Thr Lys Val
105
Glu lie Lys Arg <210> 165 <211> 12 <212> PRT <213> искусственная последовательность <220>
<223> Библиотека антител человека <400> 165
Arg Ala Ser His Ser val Ser Ser Asp Tyr Leu Ala 1 5 10 <210> 166 <211> 7 <212> PRT <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Библиотека антител человека <400> 166
Gly Ala Ser ser Arg Ala Thr
5 <210> 167 <211> 9 <212> PRT <213> искусственная последовательность <220>
<223> Библиотека антител человека <400> 167
Gin Gin Phe Asp ser ser Pro Pro Thr
5 <210> 168 <211> 109 <212> PRT <213> искусственная последовательность <220>
<223> Библиотека антител человека <400> 168
Asp 1 lie Gin Met Thr 5 Gin ser Pro Ala Thr 10 Leu Ser Leu ser Pro 15 Gly
G1U Arg Ala Thr 20 Leu Ser Cys Arg Ala 25 ser His Ser val Ser 30 ser Asp
Tyr Leu Ala 35 Trp Tyr Gin Gin Lys 40 Pro Gly Arg Ala Pro 45 Arg Leu Leu
Met Tyr 50 Gly Ala Ser Ser Arg 55 Ala Thr Gly Phe Pro 60 Asp Arg Phe Ser
Gly 65 Ser Gly Ser Gly Thr 70 Asp Phe Ser Leu Thr 75 He Ser Arg Leu G1 u 80
Pro Glu Asp Phe Ala 85 Met туг туг cys Gin 90 Gin Phe Asp Ser Ser 95 Pro
Pro Thr Phe Gly 100 Gly Gly Thr Lys val 105 Glu lie Lys Arg
<210> 169 <211> 12 <212> PRT <213> искусственная последовательность <220>
<223> from Библиотека антител человека <400> 169
Arg Ala Ser His Ser val Ser ser Asp Tyr Leu Ala 15 10 <210> 170 <211> 7 <212> PRT <213> Искусственная последовательность <220>
<223> from Библиотека антител человека <400> 170
Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr
5 <210> 171 <211> 9 <212> PRT <213> Искусственная последовательность <220>
<223> from Библиотека антител человека <400> 171
Gin Gin Phe Asp Ser Ser Pro Pro Thr
5 <210> 172 <211> 109 <212> PRT <213> искусственная последовательность <220>
<223> from Библиотека антител человека <400> 172
Asp lie Gin Met Thr Gin Ser Pro Ala Thr Leu ser val ser Pro Gly
10 15
- 32 032023
Glu Arg Ala Thr Leu 20 Ser Cys Arg Ala 25 ser His ser val ser 30 Ser Asp
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Arg Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Met Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Phe pro ASP Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe ser Leu Thr He ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Met туг туг cys Gin Gin Phe ASP Ser ser Pro
85 90 95
Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys val Glu lie Lys Arg
100 105
<210> 173 <211> 12 <212> PRT <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Библиотека антител человека <400> 173
Arg Ala ser His set val ser Ser Asp Tyr Leu Ala 1 5 10 <210> 174 <211> 7 <212> PRT <213> искусственная последовательность <220>
<223> Библиотека антител человека <400> 174
Gly Ala ser ser Arg Ala Thr
5 <210> 175 <211> 9 <212> PRT <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Библиотека антител человека <400> 175
Gin Gin Phe Asp Ser ser Pro Pro Thr
5 <210> 176 <211> 109 <212> PRT <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Библиотека антител человека <400> 176
Asp 1 lie Gin Met Thr 5 Gin Ser Pro Gly Thr 10 Leu Ser Leu Ser Pro 15 Gly
Glu Arg Ala Thr 20 Leu Ser cys Arg Ala 25 Ser His ser val Ser 30 ser Asp
Tyr Leu Ala 35 Trp Tyr Gin Gin Lys 40 Pro Gly Arg Ala Pro 45 Arg Leu Leu
Met Tyr 50 Gly Ala Ser Ser Arg 55 Ala Thr Gly Phe pro 60 Asp Arg Phe Ser
Gly 65 Ser Gly Ser Gly Thr 70 Asp Phe Ser Leu Thr 75 He Ser Arg Leu Glu 80
Pro Glu Asp Phe Ala 85 val Tyr Tyr cys Gin 90 Gin Phe Asp Ser Ser 95 Pro
Pro Thr Phe Gly Gly Gly 100 Thr Lys Val 105 Glu lie Lys Arg
<210> 177 <211> 12 <212> PRT <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Библиотека антител человека <400> 177
Arg Ala Ser His Ser Val Ser Ser Asp Tyr Leu Ala 1 5 10 <210> 178 <211> 7 <212> PRT <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Библиотека антител человека <400> 178
Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr
5 <210> 179 <211> 9 <212> PRT <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Библиотека антител человека <400> 179
Gin Gin Phe Asp Ser Ser Pro Pro Thr
5 <210> 180
- 33 032023 <211> 111 <212> PRT <213> искусственная последовательность <220>
<223> из библиотеки Fab человека <400> 180
lie 1 Ala Asp lie Gin 5 Met Thr Gin Ser Pro 10 Asp Thr Leu Ser Leu 15 Ser
Pro Gly Glu Arg 20 Ala Thr Leu Ser cys 25 Arg Ala Ser His ser 30 val Ser
Ser Asp Tyr 35 Leu Ala Trp туг Gin 40 Gin Lys Pro Gly Arg 45 Ala Pro Arg
Leu Leu 50 Met Tyr Gly Ala Ser 55 Ser Arg Ala Thr Gly 60 Phe Pro Asp Arg
Phe 65 Ser Gly Ser Gly Ser 70 Gly Thr Asp Phe Ser 75 Leu Thr He Ser Arg 80
Leu Glu Pro Glu Asp 85 Phe Ala val Tyr Tyr 90 cys Gin Gin Phe Asp 95 Ser
Ser Pro Pro Thr 100 Phe Gly Gly Gly Thr 105 Lys val Glu lie Lys 110 Arg
<210> 181 <211> 12 <212> PRT <213> Искусственная последовательность <220>
<223> from Библиотека антител человека <400> 181
Arg Ala Ser His Ser val Ser Ser Asp Tyr Leu Ala
10 <210> 182 <211> 7 <212> PRT <213> искусственная последовательность <220>
<223> from Библиотека антител человека <400> 182
Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr
5 <210> 183 <211> 9 <212> PRT <213> Искусственная последовательность <220>
<223> from Библиотека антител человека <400> 183
Gin Gin Phe Asp Ser Ser Pro Pro Thr
5 <210> 184 <211> 109 <212> PRT <213> искусственная последовательность <22О>
<223> from Библиотека антител человека <400> 184
Asp lie 1 Gin Met Thr 5 Gin ser Pro Asp Thr Leu Ser Leu 10 Ser Pro 15 Gly
Glu Arg Ala Thr 20 Leu Ser Cys Arg Ala 25 Ser His Ser Val Ser 30 Ser Asp
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Arg Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Met Tyr 50 Gly Ala Ser Ser Arg 55 Ala Thr Gly Phe Pro 60 Asp Arg Phe Ser
Gly 65 ser Gly Ser Gly Thr 70 ASp Phe Ser Leu Thr 75 lie Ser Arg Leu Glu 80
Pro Glu Asp Phe Ala val Tyr Tyr cys Gin Gin Phe Asp Ser Ser Pro
85 90 95
Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Arg He ASp He Lys Arg
100 105
<210> 185
<211> 10
<212> PRT
<213> Искусственная 1 последовательность
<220>
<223> консенсус
<220>
<221> Вариант
<222> (8)..(8)
<223> остаток- это V или I
<220>
<221> вариант
<222> (10)..(10)
<223> остаток- это G или L
<400> 185
Gly Phe Thr Phe ser Тгр туг хаа Met хаа
1 5 10
<210> 186
<211> 17
<212> PRT
- 34 032023 <213> Искусственная последовательность <220>
<220>
<223> консенсус <220>
<221> ВАРИАНТ <222> (3)..(3) <223> остаток - это Y или G <220>
<221> ВАРИАНТ <222> (4)..(4) <223> остаток - это Р или S <220>
<221> ВАРИАНТ <222> (8)..(8) <223> остаток - это А или F <220>
<221> ВАРИАНТ <222> (10)..(10) <223> остаток - это N или D <400> 186 ser lie хаа хаа Ser Gly Gly хаа Thr хаа Туг Ala Asp Ser val Lys
10 15
Gly <210> 187 <211> 11 <212> PRT <213> Искусственная последовательность <220>
<223> консенсус <22O>
<221> ВАРИАНТ <222> (1)..(1) <223> остаток - это S Q или T <220>
<221> ВАРИАНТ <222> (3)..(3) <223> остаток - это D E или Q <220>
<221> ВАРИАНТ <222> (4)..(4) <223> остаток - это к S N l или A <220>
<221> ВАРИАНТ <222> (6)..(6) <223> остаток - это G или R <220>
<221> ВАРИАНТ <222> (7)..(7) <223> остаток - это D S H E или N <220>
<221> ВАРИАНТ <222> (8)..(8) <22 3> остаток - это E Y Q R или N <220>
<221> ВАРИАНТ <222> (9)..(9) <223> остаток - это Y F или S <220>
<221> ВАРИАНТ <222> (10)..(10) <223> остаток - это А или S <400> 187
Xaa Gly xaa Xaa Leu xaa xaa xaa xaa xaa Ser
5 10
<210> 188
<211> 13
<212> PRT
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> консенсус
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> (4) . . (4)
<223> остаток - это S ИЛИ Т
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> (7)..(7)
<223> остаток - это I ИЛИ L
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> (8)..(8)
<223> остаток - это Е ИЛИ G
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> (9) . . (9)
<223> остаток - это т S ИЛИ N
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> (10).. (10)
<223> остаток - это N ИЛИ Y
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> (11)..(11)
<223> остаток - это Т Р А ИЛИ Y
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> (12)..(12)
<223> остаток - это V ИЛИ L
<220>
<221> ВАРИАНТ
<222> (13)..(13)
<223> остаток - это N I ИЛИ Y
<400> 188
Ser Gly ser Хаа Ser Asn хаа хаа хаа хаа хаа Хаа хаа 1 5 10 <210>
<211>
<212>
<213>
189
PRT искусственная последовательность <220>
<223>
консенсус <220>
<221>
<222>
<223>
ВАРИАНТ (1)..(1) остаток <22О>
<221>
<222>
<223>
ВАРИАНТ (3)..(3) остаток
S или Т <220>
<221>
<222>
<223>
ВАРИАНТ (5)..(5) остаток н s или N <220>
<221>
ВАРИАНТ (7)..(7) остаток <220>
<221>
ВАРИАНТ (9) . . (9) остаток <400>
189 хаа Gly Хаа Ser хаа Asp хаа Gly Хаа туг Asp туг val ser 1 5 10 <210>
<211>
<212>
<213>
190
PRT искусственная последовательность <220>
<223>
консенсус <220>
<221>
<223>
ВАРИАНТ (1) . . (1) остаток <220>
<221>
<222>
<223>
ВАРИАНТ (2)..(2) остаток <220>
ВАРИАНТ (3)..(3) остаток
N S т или <220>
<221>
<222>
<223>
ВАРИАНТ (4). . (4) остаток
Q К N ИЛИ L <220>
<221>
<222>
<223>
ВАРИАНТ (5)..(5) остаток
R ИЛИ L <400>
190 хаа Хаа хаа Хаа Хаа pro Ser 1 <210>
<211>
<212>
<213>
191
PRT искусственная последовательность <220>
<223>
консенсус <220>
<221>
<222>
<223>
ВАРИАНТ (2) .. (2) остаток это или т <22О>
<221>
<222>
<223>
ВАРИАНТ (4) .. (4) остаток или G <22О>
<221>
<222>
<223>
ВАРИАНТ (5)..(5) остаток или нет аминокислоты <220>
<221>
<222>
<223>
ВАРИАНТ (6) . . (6) остаток
F или <22О>
<221>
<222>
<223>
ВАРИАНТ (7) . . (7) остаток
Т или <220>
<221>
<222>
<223>
ВАРИАНТ (8)..(8) остаток
S т или <220>
<221>
<222>
<223>
ВАРИАНТ (9) . . (9) остаток это <220>
<221>
<222>
<223>
ВАРИАНТ (10) (Ю) остаток это
V ИЛИ L <400>
191
Gin хаа тгр хаа хаа хаа хаа хаа хаа хаа
10 <210> 192 <211> 11 <212> PRT <213> Искусственная последовательность <220>
<223> консенсус <220>
<221> ВАРИАНТ <222> (2)..(2) <223> остаток - это V или LAS или T <220>
<221> ВАРИАНТ <222> (6)..(6) <223> остаток - это V или L N или <220>
<221> ВАРИАНТ <222> (8)..(8) <223> остаток - это V или L N I или G <220>
<221> ВАРИАНТ <222> (9)..(9) <223> остаток - это G или S <220>
<221> ВАРИАНТ <222> (10)..(10) <223> остаток - это Р W или V <220>
<221> ВАРИАНТ <222> (11)..(11) <223> остаток - это V или L <400> 192
Ala Хаа Trp Asp Asp Xaa Leu хаа Хаа хаа хаа
5 10 <210> 193 <211> 9 <212> PRT <213> Искусственная последовательность <220>
<223> консенсус <220>
<221> ВАРИАНТ <222> (7)..(7) <223> остаток - это А или Т <400> 193
Met туг ser Thr lie Thr xaa Leu Leu
5 <210> 194 <211> 13 <212> PRT <213> Искусственная последовательность <220>
<223> консенсус <220>
<221> ВАРИАНТ <222> (4)..(4) <223> остаток - это Q E или H <22O>
<221> ВАРИАНТ <222> (5)..(5) <223> остаток - это S R или N <220>
<221> ВАРИАНТ <222> (6)..(6) <223> остаток - это V I или L <220>
<221> ВАРИАНТ <222> (7)..(7) <223> остаток - это S R G или N <220>
<221> ВАРИАНТ <222> (8)..(8) <223> остаток - это S или N <220>
<221> ВАРИАНТ <222> (9)..(9) <223> остаток - это s N w или D <220>
<221> ВАРИАНТ <222> (10)..(10) <223> остаток - 3tos G или ней аминокислоты <22О>
<221> ВАРИАНТ <222> (12)..(12) <223> остаток - это L или F <22O>
<221> ВАРИАНТ <222> (13)..(13) <223> остаток - это A G M или S <400> 194
Arg Ala Ser xaa xaa xaa xaa xaa xaa xaa Tyr xaa Xaa 1 5 10 <210> 195 <211> 7 <212> PRT <213> искусственная последовательность <220>
<223> консенсус <220>
<221> ВАРИАНТ <222> (4)..(4) <223> остаток - это STI или N <400> 195
Gly Ala ser xaa Arg Ala Thr
5
- 37 032023 <210> 196 <211> 10 <212> PRT <213> Искусственная последовательность <220>
<223> консенсус <220>
<221> ВАРИАНТ <222> (3)..(3) <223> остаток - это F или Y <220>
<221> ВАРИАНТ ' <222> (4)..(4) <223> остаток - это D G или Y <220>
<221> ВАРИАНТ <222> (5)..(5) <223> остаток - это S T или N <220>
<221> ВАРИАНТ <222> (6)..(6) <223> остаток - это S L или w <220>
<221> ВАРИАНТ <222> (7)..(7) <223> остаток - это P или нет аминокислоты <220>
<221> ВАРИАНТ <222> (8)..(8) <223> остаток - это Р или т <22О>
<221> ВАРИАНТ <222> (9)..(9) <223> остаток - это L I v Р W или Y <220>
<221> ВАРИАНТ <222> (10)..(10) <223> остаток - это Т или S <400> 196
Gin Gin хаа хаа Хаа хаа хаа хаа хаа хаа 15 10

Claims (7)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Применение фармацевтической комбинации, содержащей регорафениб или метаболит регорафениба, где этот метаболит выбран из группы, состоящей из
    4-[4-({[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)-3-фторфенокси]-№-метилпиридин-2карбоксамид-1-оксида,
    4-[4-({[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)-3-фторфенокси]-№-(гидроксиметил)пиридин-2-карбоксамида,
    4-[4-({[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)-3-фторфенокси]пиридин-2-карбоксамида и
    4-[4-({[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)-3-фторфенокси]пиридин-2-карбоксамид1-оксида, и ацетилсалициловую кислоту или их гидрат, сольват или фармацевтически приемлемую соль, для лечения колоректального рака.
  2. 2. Применение по п.1, где комбинация содержит регорафениб и ацетилсалициловую кислоту.
  3. 3. Применение по п.2, где комбинация содержит регорафениб в количестве от 10 до 1000 мг и ацетилсалициловую кислоту в количестве от 50 до 1000 мг.
  4. 4. Применение по п.2, где комбинация содержит регорафениб в количестве от 10 до 200 мг и ацетилсалициловую кислоту в количестве от 60 до 500 мг.
  5. 5. Применение по п.2, где комбинация содержит регорафениб в количестве от 10 до 100 мг и ацетилсалициловую кислоту в количестве от 70 до 350 мг.
  6. 6. Применение по любому из пп.1-5, где компоненты комбинации вводят отдельно друг от друга.
  7. 7. Применение по любому из пп.1-5, где компоненты комбинации вводят одновременно или последовательно.
    Евразийская патентная организация, ЕАПВ
    Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
EA201500365A 2012-09-25 2013-09-23 Комбинация регорафениба и ацетилсалициловой кислоты для лечения рака EA032023B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP12185852 2012-09-25
PCT/EP2013/069735 WO2014048881A1 (en) 2012-09-25 2013-09-23 Combination of regorafenib and acetylsalicylic acid for treating cancer

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201500365A1 EA201500365A1 (ru) 2015-08-31
EA032023B1 true EA032023B1 (ru) 2019-03-29

Family

ID=46963566

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201500365A EA032023B1 (ru) 2012-09-25 2013-09-23 Комбинация регорафениба и ацетилсалициловой кислоты для лечения рака

Country Status (29)

Country Link
US (1) US10898500B2 (ru)
EP (1) EP2900269B1 (ru)
JP (1) JP6294888B2 (ru)
KR (1) KR102210575B1 (ru)
CN (1) CN104994876A (ru)
AU (1) AU2013322854B2 (ru)
BR (1) BR112015006686B1 (ru)
CA (1) CA2885688C (ru)
CL (1) CL2015000744A1 (ru)
CY (1) CY1120939T1 (ru)
DK (1) DK2900269T3 (ru)
EA (1) EA032023B1 (ru)
ES (1) ES2687985T3 (ru)
HK (1) HK1214169A1 (ru)
HR (1) HRP20181462T1 (ru)
HU (1) HUE039878T2 (ru)
IL (1) IL237690B (ru)
LT (1) LT2900269T (ru)
MX (1) MX357035B (ru)
MY (1) MY183969A (ru)
NZ (1) NZ705860A (ru)
PH (1) PH12015500587A1 (ru)
PL (1) PL2900269T3 (ru)
PT (1) PT2900269T (ru)
RS (1) RS57875B1 (ru)
SG (2) SG11201501963RA (ru)
SI (1) SI2900269T1 (ru)
WO (1) WO2014048881A1 (ru)
ZA (1) ZA201502840B (ru)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2013276617B9 (en) 2012-06-13 2018-03-29 F. Hoffmann-La Roche Ag New diazaspirocycloalkane and azaspirocycloalkane
SI2900669T1 (sl) 2012-09-25 2019-12-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivati heksahidropirolo(3,4-C)pirola in sorodne spojine kot zaviralci avtotaksina (ATX) in kot zaviralci tvorbe lizofosfatidne kisline (LPA) za zdravljenje npr. bolezni ledvic
AR095079A1 (es) 2013-03-12 2015-09-16 Hoffmann La Roche Derivados de octahidro-pirrolo[3,4-c]-pirrol y piridina-fenilo
MY187449A (en) 2013-11-26 2021-09-22 Hoffmann La Roche New octahydro-cyclobuta [1,2-c;3,4-c']dipyrrol-2-yl
PE20161223A1 (es) 2014-03-26 2016-11-12 Hoffmann La Roche Compuestos condensados de [1,4]diazepina como inhibidores de la produccion de autotaxina (atx) y acido lisofosfatidico (lpa)
DK3122750T3 (da) 2014-03-26 2019-11-04 Hoffmann La Roche Bicykliske forbindelser som autotaxin (ATX)- og lysofosfatidsyre (LPA)-produktionshæmmere
CN103923001B (zh) * 2014-04-30 2016-02-10 药源药物化学（上海）有限公司 瑞戈非尼盐及其晶型、制备方法
MA41898A (fr) 2015-04-10 2018-02-13 Hoffmann La Roche Dérivés de quinazolinone bicyclique
JP6886967B2 (ja) 2015-09-04 2021-06-16 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ フェノキシメチル誘導体
CN105267167A (zh) * 2015-09-11 2016-01-27 江苏嘉逸医药有限公司 一种瑞戈非尼口服固体药物组合物的制备方法
MA42923A (fr) 2015-09-24 2021-04-28 Hoffmann La Roche Composés bicycliques comme inhibiteurs mixtes de atx/ca
CN107614505B (zh) 2015-09-24 2021-05-07 豪夫迈·罗氏有限公司 作为双重atx/ca抑制剂的新型二环化合物
JP6876685B2 (ja) 2015-09-24 2021-05-26 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ Ａｔｘ阻害剤としての二環式化合物
BR112018006024A2 (pt) 2015-09-24 2020-05-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Compostos bicíclicos como inibidores de atx
KR102397334B1 (ko) * 2016-06-28 2022-05-11 아사메딕 에이에스 2성분 조성물
RU2019132254A (ru) 2017-03-16 2021-04-16 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Гетероциклические соединения, пригодные в качестве дуальных ингибиторов atx/ca
WO2018167113A1 (en) 2017-03-16 2018-09-20 F. Hoffmann-La Roche Ag New bicyclic compounds as atx inhibitors
PT3630112T (pt) 2017-06-02 2024-04-23 Bayer Healthcare Llc Combinação de regorafenib e nivolumab para tratamento de cancro
EP3501522A1 (en) 2017-12-22 2019-06-26 Asamedic AS Compositions comprising acetylsalicylic acid and a phosphate salt
EP3501523A1 (en) 2017-12-22 2019-06-26 Asamedic AS Two-component compositions comprising acetyl salicylic acid and a carbonate salt
KR20210156389A (ko) 2020-06-17 2021-12-27 재단법인대구경북과학기술원 레고라페닙을 유효성분으로 포함하는 염증질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040121004A1 (en) * 2002-12-20 2004-06-24 Rajneesh Taneja Dosage forms containing a PPI, NSAID, and buffer
US20050038080A1 (en) * 2003-07-23 2005-02-17 Stephen Boyer Fluoro substituted omega-carboxyaryl diphenyl urea for the treatment and prevention of diseases and conditions
WO2007054303A2 (en) * 2005-11-10 2007-05-18 Bayer Healthcare Ag Diaryl urea for treating diabetic neuropathy

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1197228A4 (en) * 1999-07-02 2004-03-10 Hisamitsu Pharmaceutical Co DRUG COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF COLORECTAL CANCER
AR062927A1 (es) 2006-10-11 2008-12-17 Bayer Healthcare Ag 4- [4-( [ [ 4- cloro-3-( trifluorometil) fenil) carbamoil] amino] -3- fluorofenoxi) -n- metilpiridin-2- carboxamida monohidratada
GB201002530D0 (en) * 2010-02-15 2010-03-31 Univ Wolverhampton The Di-aspirin derivatives
AR081060A1 (es) 2010-04-15 2012-06-06 Bayer Schering Pharma Ag Procedimiento para preparar 4-{4-[({[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)amino]-3-fluorofenoxi}-n-metilpiridin-2-carboxamida

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040121004A1 (en) * 2002-12-20 2004-06-24 Rajneesh Taneja Dosage forms containing a PPI, NSAID, and buffer
US20050038080A1 (en) * 2003-07-23 2005-02-17 Stephen Boyer Fluoro substituted omega-carboxyaryl diphenyl urea for the treatment and prevention of diseases and conditions
WO2007054303A2 (en) * 2005-11-10 2007-05-18 Bayer Healthcare Ag Diaryl urea for treating diabetic neuropathy

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Axel Grothey ET AL.: "Regorafenib monotherapy for previously treated metastatic colorectal cancer (CORRECT): an international, multicentre, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial for the CORRECT Study Group", vol. 381, no. 9863 26 January 2013 (2013-01-26), pages 303-312, XP055085767, England ISSN: 1474-547X, DOI: 10.1016/S0140-6736(12)61900-X Retrieved from the Internet: URL:http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S014067361261900X/pdfft?md5=e17489b174c639b82e7af7ee8d13a5a6&pid=1-s2.0-S014067361261900X-main.pdf [retrieved on 2013-10-29] the whole document *
Burn J. ET AL.: "Long-term effect of aspirin on cancer risk in carriers of hereditary colorectal cancer: an analysis from the CAPP2 randomised controlled trial", vol. 378, no. 9809 17 December 2011 (2011-12-17), pages 2081-2087, XP055085755, DOI: 10.1016/S0140-6736(11)61049-0 Retrieved from the Internet: URL:http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0140673611610490/pdfft?md5=19ba873b6a5e35d3b91007d03cd8334a&pid=1-s2.0-S0140673611610490-main.pdf [retrieved on 2013-10-29] the whole document *

Also Published As

Publication number Publication date
MY183969A (en) 2021-03-17
DK2900269T3 (en) 2018-10-01
MX357035B (es) 2018-06-25
IL237690B (en) 2019-07-31
CY1120939T1 (el) 2019-12-11
SI2900269T1 (sl) 2018-10-30
SG11201501963RA (en) 2015-04-29
PH12015500587A1 (en) 2015-05-11
HUE039878T2 (hu) 2019-02-28
CA2885688A1 (en) 2014-04-03
ZA201502840B (en) 2017-11-29
CL2015000744A1 (es) 2016-01-08
JP2015529234A (ja) 2015-10-05
CA2885688C (en) 2021-03-02
ES2687985T3 (es) 2018-10-30
HRP20181462T1 (hr) 2018-11-02
AU2013322854B2 (en) 2018-07-19
MX2015003728A (es) 2015-09-23
PL2900269T3 (pl) 2019-02-28
JP6294888B2 (ja) 2018-03-14
US10898500B2 (en) 2021-01-26
HK1214169A1 (zh) 2016-07-22
CN104994876A (zh) 2015-10-21
EA201500365A1 (ru) 2015-08-31
RS57875B1 (sr) 2018-12-31
WO2014048881A1 (en) 2014-04-03
AU2013322854A1 (en) 2015-04-02
KR102210575B1 (ko) 2021-02-02
EP2900269B1 (en) 2018-08-01
BR112015006686A2 (pt) 2019-08-27
IL237690A0 (en) 2015-05-31
PT2900269T (pt) 2018-10-22
KR20150060869A (ko) 2015-06-03
BR112015006686B1 (pt) 2022-04-05
US20150202214A1 (en) 2015-07-23
LT2900269T (lt) 2018-11-12
NZ705860A (en) 2018-07-27
SG10201702356VA (en) 2017-04-27
EP2900269A1 (en) 2015-08-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA032023B1 (ru) Комбинация регорафениба и ацетилсалициловой кислоты для лечения рака
RU2466992C2 (ru) Моногидрат 4-[4-({[4-хлор -3(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)-3-фторфенокси]-n-метилпиридин-2-карбоксамида
JP7475402B2 (ja) 癌治療のためのレゴラフェニブとｐｄ－１／ｐｄ－ｌ１（２）阻害剤の併用
RU2774838C2 (ru) Комбинация регорафениба и ингибиторов pd-1/pd-l1(2) для лечения рака
ES2291690T3 (es) Derivados de furopiridina para el tratamiento de trastornos hiperproliferativos.
WO2021160708A1 (en) Combination of regorafenib and msln-ttc for treating cancer
JP2024096905A (ja) 癌治療のためのレゴラフェニブとｐｄ－１／ｐｄ－ｌ１（２）阻害剤の併用

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KG TJ TM