EA028308B1

EA028308B1 - Композиция для лечения рассеянного склероза

Info

Publication number: EA028308B1
Application number: EA201400974A
Authority: EA
Inventors: Марат Феликсович ФАЗЫЛОВ
Original assignee: Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект"
Priority date: 2012-06-07
Filing date: 2012-11-07
Publication date: 2017-11-30
Also published as: EA201400974A1; UA113644C2; WO2013184023A1; RU2493845C1

Abstract

Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности и к области неврологии, в частности к лекарственным средствам для лечения рассеянного склероза. Предложена фармацевтическая композиция в форме таблетки, пригодная для сублингвальной, буккальной доставки или доставки через слизистую десны действующего вещества, характеризующаяся тем, что она содержит в качестве действующего вещества терифлуномид или его фармацевтически приемлемую соль, в качестве целевых добавок лактозу или ее смесь с лудипрессом LCE, целлюлозу микрокристалллическую и/или гипромелозу, коллидон VA-64, крахмал, бенецел МР-824, по крайней мере один антифрикционный агент, при соотношении компонентов, в мас.%, указанном в описании изобретения. Изобретение позволяет получить лекарственное средство с улучшенными фармакокинетическими показателями.

Description

Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности и к области психоневрологии, в частности к новым лекарственным средствам для лечения рассеянного склероза.

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей в качестве активного ингредиента (7)-2-циано-3-гидрокси-бут-2-эноик кислоты-(4'-трифторметилфенил)амид (АиЪадю™ - Терифлуномид), согласно формуле (I)

N

Предшествующий уровень техники

Терифлуномид является активным метаболитом, обладающим иммуномодулирующим, противоревматическим свойством 5-метил-^[4-(трифторметил)фенил]изоксазол-4-карбоксамид (лефлуномид), согласно формуле II

Лефлуномид был раскрыт в патенте ϋδ №4087535. В патенте ϋδ №4284786 было раскрыто, что данное соединение может быть использовано для лечения рассеянного склероза. Терифлуномид по патенту ϋδ №4965276 используют в лечении реакций трансплант против хозяина. Патент ϋδ №5459163 и патент ϋδ №5679709 раскрывают композиции на основе терифлуномида, применяемые для лечения аутоиммунных заболеваний, в частности красной волчанке. Терифлуномид оказывает антипролиферативное влияние на широкий спектр иммунных клеток и клеточных линий [СйегтстзИ Η. М., с! а1., 1 РИагтасо1. Ехр. ТИег. 1995; 272:460-8; РгказИ А., е! а1., Эгидз 1999; 58(6): 1137-66; Вагйей К. К. е! а1., Аден! Асйоп 1991; 32(1-2):10-21). Также ингибирует фермент дигидрат дегидрогеназу, фермент, необходимый для синтеза пиримидинов (Вгапеаи 1-М, е!а1., ВюсИет.Е 1998; 36:299-303]. Терифлюномид упомянут в патенте ϋδ №6794410 как метод лечения пациентов, имеющих заболевания рассеянный склероз.

Рассеянный склероз - хроническое заболевание центральной нервной системы часто с прогрессирующим течением. При рассеянном склерозе поражаются головной мозг, зрительные нервы, спинной мозг, что приводит к нарушению соответствующих функций организма. Болезнь характеризуется образованием хаотически рассеянных очагов демиелинизации - утраты миелина, вещества, покрывающего аксоны - нервные волокна, что приводит к нарушению иннервации.

Рассеянный склероз обычно начинается в молодости, но может проявиться в любой период от 15 до 60 лет. Женщины более подвержены заболеванию, чем мужчины. Самая высокая заболеваемость среди лиц белой расы, живущих в умеренном климате. Болезнь не передается по наследству. В списке причин полной инвалидности в продуктивном периоде жизни рассеянный склероз занимает третье место после травм и ревматологических заболеваний.

Рассеянный склероз имеет непредсказуемое течение. Иногда он протекает доброкачественно, с обострениями и ремиссиями, но возможно и скачкообразное либо неуклонное прогрессирование заболевания. В первые годы болезни обострения часто сменяются спонтанными, то есть без какого-либо лечения ремиссиями, что затрудняет оценку эффективности того или иного препарата. Средняя продолжительность жизни от начала болезни составляет примерно 35 лет.

Классифицируют четыре типа клинических моделей болезни |δΕ. Наизегапй Э. Е. Ооойкт, ти1йр1е δ^Γ03ΐ3 апй 01йег ПетуеНпайпд О|зеазез т Натзоп'з Рппс1р1ез о£ 1п!ета1 Мейюте 14^!И Еййюп, уо1. 2, МсОгате-НШ, 1998, рр. 2409-2419]:

1) ремиттирующий,

2) вторично-прогрессирующий,

3) первично-прогрессирующий,

4) прогрессивно-рецидивирующий.

Точная этиология рассеянного склероза неизвестна, однако есть основания полагать, что рассеянный склероз может возникнуть в результате взаимодействия ряда неблагоприятных внешних и внутренних факторов. К неблагоприятным внешним факторам относят вирусные и/или бактериальные инфекции; влияние токсических веществ и радиация (в том числе солнечная); особенности питания; геоэкологическое место проживания; травмы; частые стрессовые ситуации. Генетическая предрасположенность к рассеянному склерозу, вероятно, связана с сочетанием у данного индивидуума нескольких генов, обусловливающих нарушения прежде всего в системе иммунорегуляции.

Поскольку причина не выявлена, следовательно, этиотропное лечение отсутствует. Основным воздействием остается патогенетическое лечение, которое направлено прежде всего на купирование активного аутоиммунного воспалительного процесса, следствием которого является демиелинизация. При

- 1 028308 лечении обострений и прогрессирующем течении рассеянного склероза применяют кортикостероидные (КС) препараты, адренокортикотропный гормон (АКТГ) и его аналоги. Это преднизолон, метилпреднизолон, метипредмедрол, метилпреднизолона сукцинат Ыа, дексаметазон, кортизол. Указанные препараты сокращают длительность и выраженность воспалительного процесса, обладают иммуносупрессивным действием.

Терапевтические подходы к лечению рассеянного склероза не имеют выраженного успеха. Хотя они и позволяют получить пациентам ограниченную пользу, но, как правило, сопряжены с потенциально возможными серьезными побочными действиями. Стоит отметить, что более эффективных и безопасных препаратов на текущий момент официально не имеется. Введение препаратов интерферона обеспечивало эффективность в лечении рассеянного склероза, благоприятные воздействия, отмеченные в этом случае, связывают с воздействиями интерферонов на иммунную систему. Но поскольку благоприятное воздействие оказывается реализованным только для части подгруппы пациентов, специально отобранных для лечения, проблема, связанная с недостаточным контролем над болезнью с помощью вышеуказанных препаратов, остается нерешенной. Ограниченная эффективность современной терапии с использованием иммуномодуляторов для лечения рассеянного склероза, вероятно, связана с неспособностью указанных средств оказывать влияние на дегенерацию олигодендроглиальных клеток, нейронов и аксонов, ассоциируемой с этой болезнью.

В качестве ближайшего аналога может быть указана композиция, касающаяся твердых лекарственных форм, содержащих терифлуномид 1-30% или его соль, 9-40% дезинтегранта, 0,1-2% связующего, 120% смазывающего агента, 0,1-0,5% кислотного компонента и разбавитель -остальное, причем, в предпочтительном варианте разбавитель не включает коллоидный диоксид кремния (международная заявка ΑΘ 2011/032929). Отмечается, что твердые лекарственные формы могут быть в любой форме: оральной, сублингвальной, буккальной, трансдермальной, инграназальной, ректальной и т.п. Однако отсутствуют примеры быстродиспергируемых твердых форм, пригодных для сублингвальной, буккальной или доставки через слизистую десны активного вещества.

Раскрытие изобретения

Задачей данного изобретения - расширение арсенала эффективных лекарственных средств, удобных для применения лицам с диагнозом рассеянный склероз, особенно с нарушениями функции глотания, обладающих выраженной фармакологической активностью для лечения рассеянного склероза, обладающих высокой терапевтической эффективностью, ослаблении нежелательных побочных эффектов, снижении себестоимости лечения.

Задача решается вариантами композиций, содержащими в виде активного начала терифлуномид или его фармацевтически приемлемые соли и целевые вспомогательные добавки в виде твердых ородиспергируемых форм пригодных для сублингвальной, буккальной доставки или доставки через слизистую десны. Термин отвечает следующему определению: Таблетка, которая при помещении в рот перед проглатыванием диспергируется (РЬаттеигора, том 10, №4, декабрь 1998 г., стр.547).

Эффект ородиспергируемой формы - нет необходимости запивать ее водой, рассасывать или пережевывать. Такая форма распадается в присутствии небольшого количества слюны, как правило в пределах минуты, возможно более длительно, если того требуют особенности терапевтически активного вещества.

Известно, что у людей с диагнозом рассеянный склероз могут быть нарушения глотания. Таким образом, применение таких форм доставки может способствовать приверженности терапии и как следствие - достижению терапевтических эффектов. Поскольку данное заболевания имеет затяжной характер, то удобство и простота применения выступают значимым фактором.

Изобретение осуществляется в виде фармацевтической композиции в форме таблетки, пригодной для сублингвальной, буккальной доставки или доставки через слизистую десны действующего вещества, характеризующейся тем, что она содержит в качестве действующего вещества терифлуномид или его фармацевтически приемлемую соль, в качестве целевых добавок лактозу или ее смесь с лудипрессом ЬСЕ, целлюлозу микрокристалллическую и/или гипромелозу, коллидон УА-64, крахмал, бенецел МР824, по крайней мере один антифрикционный агент, при следующем соотношении компонентов, в мас.%:

Терифлуномид	3,0 - 13,5
Лактоза или ее смесь с Лудипрессом ЬСЕ	48,5 - 60,0
Крахмал	7,0- 16,0
Микрокристалическая целлюлоза и/или
Г ипромеллоза	20,0 - 30,0
Коллидон УА-64	3,5 - 4,5
Антифрикционный агент	0,8 - 2,4
Бенецел МР-824	остальное

- 2 028308

Способ получения таблеток

В реактор загружают терифлуномид, гранулы лактоза (или ее смесь с лудипрессом)/крахмал. Полученную смесь подают в смеситель, добавляют микрокристаллическую целлюлозу и/или гипромеллозу, увлажняют раствором коллидона УА-64, гранулируют. Гранулят сушат при 400°С до содержания остаточной влаги 3-4%. Проводят сухую грануляцию. Грануляцию производят путем подачи через сито с отверстиями 1,2-2 мм и загружают в смеситель, опудривая смесь антифрикционным агентом и бенецелом 15 МР-824. Смесь анализируют ВЭЖХ методом. В случае положительных данных передают на этап таблетирования.

Таблетирование проводят на прессе, используя двояковыпуклые пуансоны диаметром - 16 мм (полуглубокая сфера), но не обязательно, и с возможностью печати логотипом на одной стороне.

Другой вариант изобретения представляет собой фармацевтическую композицию в форме таблетки, пригодной для сублингвальной, буккальной доставки или доставки через слизистую десны действующего вещества, характеризующаяся тем, что она содержит в качестве действующего вещества терифлуномид или его фармацевтически приемлемую соль, в качестве целевых добавок лактозу, крахмал, многоатомный спирт, выбранный из группы: маннит, сорбит, мальтит, ксилит, эритрит, лактит, ароматизатор, по крайней мере, один антифрикционный агент, подсластитель, при следующем соотношении компонентов, мас.%:

Терифлуномид	1,5-2,5
Маннит	16,56-33,5
Ароматизатор	1,5-4,0
Подсластитель	0,50-1,0
Антифрикционный агент	0,50-1,0
Лактоза	49,0-61,0
Крахмал	12,0- 15,5

Способ получения таблеток

В реактор загружают терифлуномид, гранулы лактоза/крахмал. Полученную смесь подают в смеситель, добавляют многоатомный спирт, ароматизатор, подсластитель, антифрикционный агент. Смесь анализируют ВЭЖХ методом. В случае положительных данных передают на этап таблетирования. Таблетирование проводят прямым прессованием на прессе, используя двояковыпуклые пуансоны диаметром 16 мм (полуглубокая сфера), но не обязательно, и с возможностью печати логотипом на одной стороне.

Терифлуномид может входить в состав композиции как в виде основания, так и в виде фармацевтически приемлемых солей, например соли калия, натрия, кальция.

В качестве крахмала таблетки могут включать крахмал кукурузный, картофельный, модифицированный.

В предпочтительном варианте изобретения в смесь включают одно или несколько подслащивающих веществ для улучшения органолептических свойств и для стабилизации механических свойств получаемой смеси. Подсластители должны иметь свойства, не нарушающие показатели диспергируемости таблетки. Подсластители выбирают из группы сахаров: декстроза, мальтоза, фруктоза, мальтодекстринов. В одном из вариантов подсластитель представляет собой аспартам.

В качестве ароматизатора может использоваться любой пригодный для орального использования фармацевтически приемлемый ароматизатор, например, на основе эфирных масел, фруктовых соков, ментол, цитраль, ванилин и т.п.

В качестве антифрикционных агентов можно использовать стеариновую кислоту или ее соли, такие как соли магния, кальция, аэросил, полиэтиленоксид.

С целью реализации быстродиспергируемой лекарственной формы возможно, но неисключительно, изменять степень его гидрофильности с помощью покрытия коллоидной пленкой. Покрытие пленкой осуществляют с помощью различных веществ. Это производные целлюлозы, в частности гидроксипропилцеллюлоза, этилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, ацетофталат целлюлозы, гидроксипропилметилцеллюлоза, ацетилцеллюлоза. В том числе, различных смесей, полиметакрилаты, смеси полимеров целлюлозы и других полимеров, такие как поливинилпирролидон, выпускаемый, например, под названием Коллидон®. Все описанные полимеры, включая их смеси, возможно использовать вместе с полиэтиленгликолем. Покрытие коллоидной пленкой осуществляется способами, но не исключительно, в слое сжиженного воздуха, турбинным способом, микроинкапсулированием, коацервацией, экструзией с приданием сферической или иной необходимой формы.

Применяется также в качестве технологии покрытия активного вещества изготовление драже. Данная технология реализуется с применением сахаров или многоатомных спиртов, которые, при необходимости, смешивают с пленкообразующими полимерными веществами.

Нанесения покрытий на таблетки имеет несколько положительных моментов:

- 3 028308

1) эстетические: придание таблеткам красивого внешнего вида;

2) практические: покрытие дает возможность увеличить механическую прочность таблеток, устранить неприятный вкус и запах, также защищает от воздействия внешней среды, как-то: света, влаги, кислорода воздуха, позволяет замедлить или пролонгировать действие лекарственного вещества, уменьшить или даже избежать агрессивного воздействия на слизистые оболочки пищевода и желудка лекарственного вещества.

По данному изобретению активное вещество смешивают с вспомогательными веществами, такими как смесь крахмала и лактозы в виде гранул. Варианты, по которым получают гранулы, отличаются. Это может быть сушка. По этому варианту гранулы получают путем смешивания лактозы и крахмала и их дальнейшее распыление.

Состав гранул в твердой форме может варьировать в зависимости от дозировки входящего активного вещества. Гранулы, предпочтительно, составляют от 20 до 96%, предпочтительно от 40 до 90% от указанной твердой формы.

В состав твердой формы можно добавлять красители, корригенты вкуса.

Предпочтительно, но необязательно, включение органических кислот для получения сублингвальных таблеток с эффектом шипения в ротовой полости. В ротовой полости происходит легкое шипение таблетки, когда она оказывает во влажной среде.

Для реализации используют около 5% по весу такой пары кислота-основание, например лимонная кислота - бикарбонат натрия.

Полученные твердые формы обладают дисперсностью в ротовой полости.

Предложенная композиция из действующего и вспомогательных веществ оптимальна и обеспечивает получение качественных таблеток, обладающих быстрым диспергирующим действием в ротовой полости и терапевтическим действием активных веществ. Формы могут диспергировать в ротовой полости в течение 2-3 мин.

Лучшие примеры осуществления изобретения

Примеры составов композиций. Пример 1.

Терифлуномид

Лактоза

Крахмал

Микрокристалическая целлюлоза

Коллидон УА-64

Аэросил

Кальция стеарат

Бенецел МР-824

ЗД

49,0

9.4 20,0

3.5 0,8 0,8

13,5

Пример 2.

Терифлуномид

Лактоза с Лудипрессом

Крахмал

Микрокристалическая целлюлоза и Гипромеллоза Коллидон νΑ-64 Магния стеарат Бенецел МР-284

13.5

48.5

9.5 20,0

3,0

1.6 3,9

Пример 3.

Терифлуномид

Лактоза

Крахмал

Микрокристалическая целлюлоза Коллидон УА-64 Магния стеарат Бенецел МР-824

3,0

60,0

7,0

20,0

4,5

1,0

4,5

- 4 028308

В результате получают лекарственные формы, обладающие хорошими технологическими свойствами в процессе гранулирования и таблетирования, а получаемые при этом таблетки обладают свойствами, удовлетворяющими требованиям фармакопеи. В частности, распадаемость в воде не более чем 10 мин, предпочтительно 3,8-5,7 мин; растворение, вращающаяся корзинка - 94,5% (при необходимых - не менее 75%). Таблетки с активным ингредиентом обладают высокой биодоступностью - 89,8% при р> 0,95, что свидетельствует об эффективности предлагаемого фармацевтического состава с установленным сроком годности не менее 2 лет.

К смеси лактоза/крахмал может быть добавлена глюкоза.

Пример 4.

Исследование фармакинетики терифлуномида проводилось на здоровых крысах белой породы. Животные проходили карантин. После этого животных разделил на 2 группы по 7 животных. 1-й группе давали терифлуномид (в виде порошка) в дозировке 1мг/кг с помощью внутрижелудочного зонда. 2-й группе терифлуномид вводили зафиксированому животному путем помещения в ротовую полость марлевого мешочка с терифлуномидом, смоченного в сладкой воде (имитация сублингвального/ога1 ФзретзаЫе/буккалыюго введения) в таких же дозировках, как и 1-й группе.

Гепаринизированные образцы крови собирались каждый час, именно через каждые 0, 1, 2, 4, 8, 12 часов в 1-й день и раз в день в течение 2, 4, 6, 8, 10 дня после приема внутрь в дозе 1 мг/кг терифлуномида. Плазму центрифугировали в течение 30 мин после отбора крови замораживали до проведения анализов. Концентрации терифлуномида были измерены с помощью ВЭЖХ анализа. Среднее время присутствия препарата в плазме 27,6 ч при внутрижелудочном введении и 25,9 при введении через слизистую ротовой полости. Время полувыведения Т1/2 при внутрижелудочном введении равнялось 22,1 (часы) и при введении через слизистую ротовой полости 21,5. Стах при внутрижелудочном введении 4,7, во 2-й группе 5,6. При этом ЛИС (площадь под кривой) статистически не отличались в обеих группах.

Эти данные позволяют сделать предварительный вывод о том, что путь введения через слизистую оболочку хоть и отличается, но носит статистически не значимые значения, кроме максимальной концентрации при введении через слизистую оболочку ротовой полости. Это позволяет достигать максимальной концентрации значительной большей, чем при абсорбции через слизистую желудка и кишечника, что ведет к более раннему наступлению терапевтического эффекта. Следовательно, введение терифлуномида через слизистую оболочку ротовой полости позволяет обеспечивать терапевтическое воздействие на патологический процесс раньше, чем при попадании вещества через слизистую желудка и кишечника. Таким образом, подобное назначение позволит пациентам, в том числе страдающим нарушением глотания, быстрее эффективно влиять на степень и выраженность заболевания и контролировать лечение клиническим специалистам.

Промышленная применимость

Изобретение применимо в качестве эффективного лекарственного средства, удобного для применения лицам с диагнозом рассеянный склероз, особенно с нарушениями функции глотания, обладающего выраженной фармакологической активностью для лечения рассеянного склероза, при этом позволяющего уменьшить нежелательные побочные эффекты и снизить себестоимость лечения.

Claims

Фармацевтическая композиция в форме диспергируемой таблетки для сублингвальной, буккальной доставки или доставки через слизистую десны действующего вещества, характеризующаяся тем, что содержит в качестве действующего вещества терифлуномид или его фармацевтически приемлемую соль, в качестве целевых добавок лактозу или ее смесь с лудипрессом ЬСЕ, целлюлозу микрокристалллическую и/или гипромелозу, коллидон УА-64, крахмал, бенецел МР-824, по крайней мере один антифрикционный агент, при следующем соотношении компонентов, в мас.%:

Терифлуномид 3,0-13,5 Лактоза или её смесь с Лудипрессом ЬСЕ 48,5-60,5 Крахмал 7,0 - 16,0 Микрокристалическая целлюлоза и/или Гипромеллоза 20,0 - 30,0 Коллидон УА-64 3,5 - 4,5 Антифрикционный агент 0,8 - 2,4 Бенецел МР-824 остальное

4^) Евразийская патентная организация, ЕАПВ