EA024112B1

EA024112B1 - Твердая фармацевтическая композиция дезлоратадина, содержащая стабилизирующий агент

Info

Publication number: EA024112B1
Application number: EA201100764A
Authority: EA
Inventors: Хемант Саграват; Анджали Р. Тендулкар; Ананди Кришнан; Весна Крошель; Тамара Герман; Кармен Зорко; Иванка Коленц; Сабина Трошт
Original assignee: КРКА, д.д., НОВО МЕСТО
Priority date: 2008-11-28
Filing date: 2009-11-27
Publication date: 2016-08-31
Also published as: EP2379056A2; WO2010060635A2; WO2010060635A3; EA201100764A1; EP2379056B1; PL2379056T3

Abstract

Настоящее изобретение относится к твердой стабильной фармацевтической композиции для лечения, предупреждения или облегчения аллергического ринита, и/или крапивницы, и/или заложенности носа, содержащей дезлоратадин и по меньшей мере один стабилизирующий агент, выбранный из группы, состоящей из гидроксидов щелочного металла и гидроксидов щелочно-земельного металла и гидроксида алюминия.

Description

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к твердой стабильной фармацевтической композиции для лечения, предупреждения или облегчения аллергического ринита и/или крапивницы, и/или заложенности носа, содержащей дезлоратадин и по меньшей мере один стабилизирующий агент, выбранный из группы, состоящей из гидроксидов щелочного металла, гидроксидов щелочно-земельного металла и гидроксида алюминия.

Изобретение также относится к способу получения указанной твердой стабильной фармацевтической композиции, содержащей дезлоратадин и по меньшей мере один стабилизирующий агент, выбранный из группы, состоящей из гидроксидов щелочного металла, гидроксидов щелочно-земельного металла и гидроксида алюминия.

Предшествующий уровень техники

Гистамин играет значительную роль в патогенезе аллергического ринита и крапивницы, прежде всего посредством гистаминового Ηι-рецептора в тканях-мишенях. Таким образом, на Η₁антигистаминах фокусируются при разработке лекарственного средства для лечения этих расстройств.

Антагонисты гистаминового ^-рецептора представляют собой наиболее широко используемый класс лекарственных средств для лечения аллергических расстройств, в частности ринита и крапивницы. Соединения с этим механизмом действия блокируют действия гистамина в отношении гистаминовых Н₁ рецепторов в гладких мышцах посткапиллярных венул, что приводит в результате к уменьшенной проницаемости капилляров, уменьшенной продукции слизи, расслаблению гладкой мускулатуры и уменьшенной вазодилатации. Они также препятствуют действию гистамина в отношении Ηί-рецепторов на имеющих тип-С ноцицептивных нервных волокнах, таким образом уменьшая связанные с аллергией симптомы чихания и зуда.

Первое поколение Ηι -антигистаминов, такие как хлорфенамин и дифенгидрамин, обеспечивают облегчение симптомов аллергического ринита и крапивницы, но ассоциируются с нежелательными действиями в отношении ЦНС (центральной нервной системы), такими как седативное действие и нарушение психомоторной активности в терапевтических дозах, и неблагоприятные антихолинергические действия вследствие их проникновения через гематоэнцефалический барьер. Избирательные в отношении Н,рецептора агенты второго поколения, такие как лоратадин, цетиризин, фексофенадин, астемизол и терфенадин демонстрируют меньше седативных и антихолинергических действий, но использование последних двух агентов ассоциируется с неблагоприятными действиями в отношении сердечно-сосудистой системы таким образом, что от обоих агентов отказались. Хотя второе поколение антигистаминов высокоэффективно в лечении большинства симптомов аллергического ринита, они как правило не эффективны против заложенности носа. Ηι-антигистамин третьего поколения дезлоратадин представляет собой активный при пероральном применении основной метаболит не обладающего седативным действием антигистамина лоратадина.

Дезлоратадин представляет собой не седативный гистаминовый антагонист длительного действия с избирательной антагонистической активностью в отношении периферического Ηι-рецептора, показанный для облегчения симптомов, ассоциирующихся с аллергическим ринитом и крапивницей.

Дезлоратадин, обычно называемый как дезкарбоэтоксилоратадин, химически известен как 8-хлор6,11-дигидро-11-(4-пиперидинилиден)--5Н-бензо[5,6]циклогепта[1,2-Ь]пиридин и раскрыт в ЕР 0152897.

Известно, что дезлоратадин представляет собой чувствительную молекулу, которая, как обнаружено, теряет окрашивание и распадается в условиях контакта с водой и/или влагой и повышенной температуры. В соответствии с ЕР 1073438 нестабильность окрашивания в активном ингредиенте присуща лишь очень небольшому количеству продукта деградации - Ν-формилдезлоратадину, который образуется в присутствии широкого разнообразия эксципиентов, обычно используемых в пероральных композициях, в частности в таблеточной композиции. Эти эксципиенты, которые, как обнаружено, являются неподходящими, включают кислотные эксципиенты, а также реакционноспособные эксципиенты.

Кроме того, в ЕР 1073438 заявлена стабилизация дезлоратадина путем добавления фармацевтически приемлемой несущей среды, содержащей защитное для дезлоратадина количество фармацевтически приемлемой основной соли, такой как карбонат, фосфат, силикат или сульфат кальция, магния или алюминия или их смесей, в то же время без использования кислотных эксципиентов.

ЕР 969836 относится к решению задачи нестабильности и деградации дезлоратадина в присутствии лактозы или других реакционноспособных эксципиентов, таких как другие моно- или дисахаридные эксципиенты. В нем раскрыто, что количества реакционноспособных эксципиентов или лактозы, в зависимости от того, что является подходящим, присутствующего в лекарственной форме или фармацевтической композиции дезлоратадина в соответствии с указанным патентом, недостаточно для того, чтобы вызвать несовместимость между дезлоратадином и конкретными эксципиентами, такими как лактоза. В нем также раскрыто, что фармацевтические композиции дезлоратадина, содержащие лактозу или другие реакционноспособные эксципиенты, на которые воздействуют вода и влага, деградируют гораздо быстрее, и предполагается исключить значительный контакт с водой и/или влагой во время производства, обработки, упаковки, хранения, транспортировки и применения композиции.

Соответственно, в ЕР 969836 раскрыта не содержащая лактозу фармацевтическая композиция, со- 1 024112 держащая терапевтически эффективное количество дезлоратадина или его фармацевтически приемлемой соли, которую гранулируют с фармацевтически приемлемым инертным носителем.

В \νϋ 2005/065047 раскрыта фармацевтическая композиция, содержащая дезлоратадин и стабилизатор, выбранный из антиоксиданта, фармацевтически приемлемого органического соединения, которое придает щелочной рН, соли щелочного металла и их смесей, и фармацевтически приемлемые эксципиенты.

Фармацевтическая композиция в νθ 2006/008512 включает дезлоратадин и носитель, содержащий по меньшей мере один полиол, в то же время без использования стеариновой кислоты и ее производных.

В νθ 2007/140987 раскрыта фармацевтическая композиция дезлоратадина, которая может быть получена без добавления основной соли, но с использованием кислотных компонентов.

В соответствии с вышеупомянутым уровнем техники остается потребность в фармацевтической композиции дезлоратадина, которая стабильна в условиях фармацевтического хранения и может быть легко получена. В частности, в области техники остается потребность в фармацевтической композиции, которая обладает достаточной или хорошей стабильностью при хранении, предпочтительно улучшенной стабильностью при хранении в условиях фармацевтического хранения по сравнению с по меньшей мере одной имеющейся в продаже твердой фармацевтической композицией, содержащей дезлоратадин.

Краткое описание графических материалов

Фиг. 1а представляет дифрактограмму ХКЭ (Х-гау ФГГгасйои, дифракция рентгеновских лучей) для твердой фармацевтической композиции, полученной в соответствии с примером 3.

Фиг. 1Ь представляет дифрактограмму ΧΚΌ для твердой фармацевтической композиции без активного ингредиента дезлоратадина, полученной в соответствии с примером 3.

Фиг. 2а представляет дифрактограмму ХКЭ для твердой фармацевтической композиции, полученной в соответствии с примером 3, измеренную после 15 суток хранения в открытых контейнерах при 40°С/75% КН (те1а!ей Ьиш1Ййу, относительной влажности).

Фиг. 2Ь представляет дифрактограмму ХКЭ для твердой фармацевтической композиции без активного ингредиента дезлоратадина, полученной в соответствии с примером 3, измеренную после 15 суток хранения при 40°С/75% КН.

Дифрактограммы ХКЭ регистрировали на дифрактометре РЫШрк Ρν3040/60 Х'Рей РКО с использованием излучения СиКа (1.541874 А).

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение относится к твердой, в частности твердой стабильной фармацевтической композиции для лечения, предупреждения или облегчения аллергического ринита, и/или крапивницы, и/или заложенности носа, содержащей дезлоратадин и по меньшей мере один стабилизирующий агент, выбранный из группы, состоящей из гидроксидов щелочного металла, гидроксидов щелочно-земельного металла и гидроксида алюминия, где указанный стабилизирующий агент присутствует в количестве 0,001-2,5 мас.% в расчете на массу твердой фармацевтический композиции.

Термин твердая фармацевтическая композиция охватывает фармацевтические композиции, находящиеся в твердом состоянии, по меньшей мере, при комнатной температуре (20°С).

Изобретение также относится к способу получения указанной твердой, в частности указанной твердой стабильной фармацевтической композиции, содержащей дезлоратадин и по меньшей мере один стабилизирующий агент, выбранный из группы, состоящей из гидроксидов щелочного металла, гидроксидов щелочно-земельного металла и гидроксида алюминия.

Активный ингредиент дезлоратадин в контексте настоящего изобретения может присутствовать, например, в фармацевтической композиции и/или в качестве исходного вещества для получения фармацевтической композиции в форме свободного основания или в форме его фармацевтически приемлемой соли, энантиомера, производного, гидрата или сольвата. Он также может присутствовать в кристаллической или не кристаллической форме, такой как полиморфная, псевдополиморфная или аморфная форма.

Гидроксиды щелочного металла, гидроксиды щелочно-земельного металла и гидроксид алюминия, в частности ЫаОН, КОН, Са(ОН)₂, Мд(ОН)₂, А1(ОН)₃, могут быть использованы в любой фармацевтически приемлемой форме, например в форме их гидрата(ов) или сольвата(ов), в кристаллической или не кристаллической форме(ах), такой как аморфная форма(ы).

Кроме того, термин гидроксиды щелочного металла охватывает также смешанные гидроксиды щелочного металла, содержащие более чем один тип ионов щелочного металла и/или ионов металла, отличающихся от ионов щелочного металла, где указанные ионы металла, отличающиеся от ионов щелочного металла, представляют собой предпочтительно фармацевтически приемлемые ионы металла и могут предпочтительно присутствовать в смешанном гидроксиде в отношении (мольное количество ионов металла, отличающихся от ионов щелочного металла) к (мольное количество ионов щелочного металла) не более чем 1:1, предпочтительно не более чем 1:2.

Термин гидроксиды щелочно-земельного металла охватывает также смешанные гидроксиды щелочно-земельного металла, содержащие более чем один тип ионов щелочно-земельного металла и/или ионы металла, отличающиеся от ионов щелочно-земельного металла, где указанные ионы металла, отличающиеся от ионов щелочно-земельного металла, предпочтительно представляют собой фармацевтически приемлемые ионы металла и могут предпочтительно присутствовать в смешанном гидроксиде в от- 2 024112 ношении (мольное количество ионов металла, отличающихся от ионов щелочно-земельного металла) к (мольное количество ионов щелочно-земельного металла) не более чем 1:1, предпочтительно не более чем 1:2.

Термин гидроксид алюминия охватывает также смешанные гидроксиды алюминия, содержащие ионы металла, отличающиеся от ионов алюминия, где указанные ионы металла, отличающиеся от ионов алюминия, предпочтительно представляют собой фармацевтически приемлемые ионы металла и могут предпочтительно присутствовать в смешанном гидроксиде в отношении (мольное количество ионов металла, отличающихся от ионов алюминия) к (мольное количество ионов алюминия) не более чем 1:1, предпочтительно не более чем 1:2.

Кроме того, термины гидроксиды щелочного металла, гидроксиды щелочно-земельного металла и гидроксид алюминия также охватывают оксид-гидроксид щелочного металла, оксид-гидроксид щелочно-земельного металла и оксид-гидроксид алюминия соответственно.

Предпочтительно гидроксиды щелочного металла, гидроксиды щелочно-земельного металла и гидроксид алюминия могут не содержать или, по существу, не содержать смешанные гидроксиды и оксид-гидроксиды.

Задача настоящего изобретения заключается в том, чтобы предложить дополнительную упрощенную и таким образом не дорогую фармацевтическую композицию, содержащую дезлоратадин, где композиция стабильна даже в присутствии реакционноспособных эксципиентов и благоприятно может быть получена в промышленном масштабе.

Неожиданно обнаружили, что эта задача может быть достигнута при помощи твердой фармацевтической композиции, содержащей дезлоратадин, по меньшей мере один стабилизирующий агент, выбранный из группы, состоящей из гидроксидов щелочного металла, гидроксидов щелочно-земельного металла и гидроксида алюминия, и необязательно один или более чем один фармацевтически приемлемый эксципиент.

В частности, гидроксиды щелочного металла могут быть выбраны из группы, состоящей из гидроксида натрия, гидроксида калия, гидроксида лития и их смесей.

В частности, гидроксиды щелочно-земельного металла могут быть выбраны из группы, состоящей из гидроксида кальция, гидроксида магния и их смесей.

По меньшей мере один стабилизирующий агент в соответствии с настоящим изобретением может быть предпочтительно выбран из гидроксида натрия, гидроксида калия, гидроксида кальция, гидроксида магния и гидроксида алюминия, более предпочтительно из гидроксида натрия и гидроксида калия.

Тот или иной стабилизирующий агент присутствует в твердой фармацевтической композиции по настоящему изобретению в количестве от 0,001 до 2,5 мас.%, рассчитанном от массы твердой фармацевтической композиции.

В частности, в твердой фармацевтической композиции по настоящему изобретению каждый один или более чем один стабилизирующий агент(ы), выбранный из группы, состоящей из гидроксидов щелочного металла, гидроксидов щелочно-земельного металла и гидроксида алюминия, предпочтительно выбранный из группы, состоящей из ΝαΟΗ, КОН, Са(ОН)₂, Мд(ОН)₂, и А1(ОН)₃, может присутствовать в количестве от 0,001 до 10,00 мас.%, предпочтительно от 0,003 до 5,0 мас.%, более предпочтительно от 0,005 до 2,5 мас.%, рассчитанном от массы твердой фармацевтической композиции. Кроме того, в твердой фармацевтической композиции по настоящему изобретению общее количество стабилизирующего агента(ов), выбранных из группы, состоящей из гидроксидов щелочного металла, гидроксидов щелочноземельного металла и гидроксида алюминия, предпочтительно выбранных из группы, состоящей из ΝαΟΗ, КОН, Са(ОН)₂, Мд(ОН)₂ и А1(ОН)₃, может быть представлено в диапазоне от 0,001 до 10,00 мас.%, предпочтительно от 0,003 до 5,0 мас.%, более предпочтительно от 0,005 до 2,5 мас.%, рассчитанном от массы твердой фармацевтической композиции.

Неожиданно также обнаружили, что твердая фармацевтическая композиция, содержащая дезлоратадин и по меньшей мере один стабилизирующий агент по настоящему изобретению, демонстрирует высокую стабильность, в частности высокую стабильность при хранении и/или в отношении деградации дезлоратадина, даже в том случае, если используют только небольшое количество вышеописанного стабилизирующего агента. Композиции по настоящему изобретению являются простыми и легко могут быть получены в соответствии с уровнем технологических способов. Особенно благоприятные фармацевтические композиции могут быть получены при изготовлении композиций по настоящему изобретению путем осуществления способа, подробно описанного ниже.

Дезлоратадин, в общем, может быть получен любым известным способом, таким как способы, описанные в ЕР 0152987, ЕР 0535152, ЕР 1542986, ЕР 1347965 и \\'О 2008/032136.

В соответствии с настоящим изобретением дезлоратадин может присутствовать частично или полностью в аморфной форме и/или может присутствовать частично или полностью в отличающихся кристаллических формах, в частности в полиморфной форме, такой как полиморфная форма I, полиморфная форма II или их смеси, такие как, например, раскрытые в ЕР 993455, ЕР 1507531, ЕР 1862462 и \УО 2007/140987.

Предпочтительно, чтобы дезлоратадин присутствал в аморфной форме. Например, аморфный дез- 3 024112 лоратадин может быть получен в соответствии со способом, описанным в №0 2005/084674 или в технологическом способе получения твердой фармацевтической композиции в соответствии с настоящим изобретением.

В частности, аморфная форма дезлоратадина может быть получена способом получения указанной твердой фармацевтической композиции, где указанную твердую фармацевтическую композицию предпочтительно получают при помощи способа, в котором получают дезлоратадин полностью или, по меньшей мере частично, в форме, отличающейся от аморфной формы дезлоратадина, и превращают дезлоратадин, присутствующий в форме, отличающейся от аморфной формы дезлоратадина полностью или, по меньшей мере частично, в дезлоратадин в аморфной форме.

Предпочтительный средний размер частиц активного ингредиента по настоящему изобретению, в частности предпочтительный средний размер частиц, состоящих из или содержащих дезлоратадин, зависит от используемого технологического способа. Например, если активный ингредиент, в частности дезлоратадин, растворен и/или суспендирован в подходящем растворителе и распылен на носителе, то средний размер частиц, в частности средний размер частиц, состоящих из или содержащих дезлоратадин, может находиться в диапазоне от 1 до 500 мкм, предпочтительно от 2 до 250 мкм. В случае способа влажного гранулирования предпочтительный средний размер частиц активного ингредиента, в частности предпочтительный средний размер частиц, состоящих из или содержащих дезлоратадин, может составлять от 2 до 250 мкм. В случае прямого прессования предпочтительный средний размер частиц, в частности предпочтительный средний размер частиц, состоящих из или содержащих дезлоратадин, может составлять меньше 150 мкм.

Используемый здесь термин средний размер частиц относится к объемному среднему диаметру частиц. Диаметр и объемный средний диаметр могут быть определены при помощи рассеяния лазерного излучения с использованием, например, Макет-МаЧегЕ/ег АрратаШк Μδ 2000. Размеры частиц определяют путем измерения углового распределения лазерного луча, рассеиваемого гомогенной суспензией частиц. Частицы, подвергаемые измерению размера частиц, сначала суспендируют в подходящем неполярном диспергирующем веществе и затем подвергают определению размера частиц в приборе Макет МаЧегЕ/ег Μδ 2000. Обычно 100-800 мг вещества диспергируют в 5-10 мл диспергирующего вещества. В частности, 100 мг вещества могут быть диспергированы в 10 мл растительного масла при комнатной температуре.

Количество активного ингредиента дезлоратадина, присутствующего в твердой фармацевтической композиции по настоящему изобретению, может составлять 0,1-15 мг, предпочтительно 1-10 мг и наиболее предпочтительно 2,5-5 мг дезлоратадина на конечную лекарственную форму, например на таблетку или капсулу.

Твердая фармацевтическая композиция по настоящему изобретению дополнительно к активному ингредиенту дезлоратадину и по меньшей мере одному стабилизирующему агенту дополнительно содержит, необязательно, один или более чем один фармацевтически приемлемый эксципиент. Подходящий(е) эксципиент(ы) может(гут) быть выбран(ы) из группы, состоящей из разбавителя, связывающего вещества, разрыхлителя, смазывающего вещества, скользящего вещества, антиоксиданта, ингибитора кристаллизации и необязательно корригента и/или подсластителя и их смесей, но не ограничивающейся ими. Необязательно, твердая фармацевтическая композиция может быть дополнительно покрыта.

Твердая фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может быть представлена в форме таблеток, ородиспергируемых таблеток, пилюль, порошков, пастилок, саше, капсул, в частности мягких и твердых желатиновых капсул (заполненных порошками, гранулами или частицами, в частности заполненных порошком(ами), гранулами или частицами, содержащими или состоящими из композиции, содержащей дезлоратадин и один или более чем один из по меньшей мере одного стабилизирующего агента (ов)), суппозиториев и т.д. Предпочтительно лекарственная форма подходит для перорального применения.

Разбавитель может быть выбран из группы, состоящей из микрокристаллической целлюлозы, измельченной целлюлозы, композитных материалов, в которых кристаллическая целлюлоза комбинирована с лактозой (целлактоза), гуаровой камеди (Ауюе1 СЕ15) или силикатированной целлюлозы (Ρτοκοίν), кукурузного крахмала, маисового крахмала, производных крахмала, таких как прежелатинизированный крахмал, гидрофосфата кальция в безводной и гидратированной форме, различных типов сахаров, таких как лактоза (безводная и моногидрат), прессуемый сахар, фруктоза, декстраты, сахарных спиртов, таких как маннит, сорбит, мальтит, ксилит, лактит, изомальт или другие сахара, такие как сахароза, рафиноза, трегалоза, фруктоза или их смесь, карбоната кальция, лактата кальция или их смеси, и смесей этих соединений и смесей, но не ограничивающейся ими. Разбавитель может присутствовать в количестве от 10 до 99 мас.%, предпочтительно от 25 до 90 мас.%, рассчитанном от массы твердой фармацевтической композиции.

Связывающее вещество может быть выбрано из группы, состоящей из поливинилпирролидона, микрокристаллической целлюлозы, простого эфира целлюлозы, такого как, например, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза различного качества (т.е. вязкости), кукурузный крахмал, маисовый крахмал, прежелатинизированный крахмал, полиметакрилат или их

- 4 024112 смесей, но не ограничивающейся ими. Связывающее вещество может присутствовать в диапазоне от 0,5 до 25 мас.%, предпочтительно от 1 до 20 мас.%, рассчитанном от массы твердой фармацевтической композиции.

Разрыхлитель может быть выбран из группы, состоящей из кросповидона, крахмала, производных крахмала, таких как прежелатинизированный крахмал и натрийкрахмалгликолят, микрокристаллическая целлюлоза, карбоксиметилцеллюлоза натрия (СМС-Να) и/или кальция (СМС-Са), перекрестно-связанная СМС-Να, полакрилин калия, низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза или их смеси, но не ограничивающейся ими, и может присутствовать в количестве от 1 до 50 мас.%, предпочтительно от 2 до 45 мас.% на основе массы твердой фармацевтической композиции.

Смазывающее вещество может быть выбрано из группы, состоящей из стеариновой кислоты, стеарата магния, пальмитата магния, олеата магния, лаурилсульфата магния, гидрированного растительного масла, гидрированного касторового масла, талька, стеарилфумарата натрия, глицерилбегената, макроголов или их смесей, но не ограничивающейся ими, и может присутствовать в диапазоне от 0,1 до 10 мас.%, предпочтительно от 0,5 до 5 мас.% от массы твердой фармацевтической композиции.

Скользящее вещество может быть выбрано из группы, состоящей из коллоидного диоксида кремния, талька, стеариновой кислоты, пальмитиновой кислоты, полиэтиленгликоля, карнаубского воска или их смесей, но не ограничивающейся ими.

Ингибитор кристаллизации может быть выбран из группы, состоящей из производных целлюлозы, таких как гидроксипропилметилцеллюлоза (НРМС), этилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза натрия или кальция, гидроксиэтилцеллюлоза, НРМС фталат, поливинилпирролидон и их производные, поливинилового спирта, полиэтиленгликоля, блок-сополимеров этиленоксида или пропиленоксида, ксантановых камедей, пектинов, альгинатов, трагаканта и производных, гуммиарабика и производных, каррагенанов, агара и производных, полисахаридов из микробных источников, аравийской камеди, крахмала, арабиногалактанов, галактоманнанов, декстранов, но не ограничивающейся ими, и может присутствовать в диапазоне от 0,1 до 15 мас.%, предпочтительно от 1 до 10 мас.% на основе массы твердой фармацевтической композиции.

Подсластитель может быть выбран из группы, состоящей из ацесульфама К, сукралозы, алитама, аспартама, сахарина натрия, дикалий глицирризината, стевия и трауматина и т.п, но не ограничивающейся ими.

Корригент может быть выбран из группы, состоящей из природных или синтетических материалов, таких как оранж, мята, земляничный и сливочный корригент и т.п, но не ограничивающейся ими.

Композиция по настоящему изобретению дополнительно может содержать один или более чем один антиокислитель, выбранный из группы, состоящей из алкилгаллатов (например додецил-, этил-, октил-, пропилгаллата), бутилированного гидроксианизола, бутилированного гидрокситолуола, токоферолов (например α-токоферола), пальмитата аскорбиновой кислоты, аскорбиновой кислоты, аскорбата натрия, калиевой и натриевой солей сернистой кислоты (например, бисульфитов, метабисульфитов, сульфитов), флавоноидов (рутина, кверцетина, кофеиновой кислоты), но не ограничивающейся ими.

Необязательно ядра/таблетки могут быть покрыты обычными материалами, применяемыми для нанесения оболочек, т.е. как описано в Рйаттасеийса1 Соайид Тесйио1о§у (С. Со1е (ей.), 1995). Композиции пленочных оболочек обычно могут содержать следующие компоненты:

полимер(ы), пластификатор(ы), краситель(и)/агент(ы), придающий(ие) непрозрачность, разбавитель(и).

В суспензии покрывающей пленки могут быть применены дополнительные количества корригентов, поверхностно-активных веществ, усилителей адгезии, таких как, например, сахариды, выбранные из группы, состоящей из полидекстрозы, мальтодекстрина и лактозы, и воски. Большинство полимеров, применяемых в пленочных оболочках, могут представлять собой производные целлюлозы, такие как простые эфиры целлюлозы, или акриловые полимеры и сополимеры. Иногда могут быть включены высокомолекулярные полиэтиленгликоли, поливинилпирролидон, поливиниловый спирт и восковые материалы. Их функцией обычно является предотвращение плохого ощущения во рту и/или вкуса и в некоторых случаях деградации, например окисления применяемых активных ингредиентов и/или эксципиентов.

Типичные простые эфиры целлюлозы, которые могут быть применены в качестве оболочек, представляют собой гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу и метилцеллюлозу. Акриловые полимеры содержат группу синтетических полимеров с отличающимися функциональными группами. Некоторые из них могут быть дополнительно модифицированы для усиления набухания и проницаемости путем включения материалов, таких как водорастворимые простые эфиры целлюлозы и крахмалы для обеспечения полного разрыхления/растворения пленки.

Обычно применяемые пластификаторы могут быть разделены на три группы: полиолы, такие как глицерин, пропиленгликоль, макроголы, органические сложные эфиры, такие как фталатные эфиры, дибутилсебацетат, цитратные эфиры, триацетин,

- 5 024112 масла/глицериды, такие как касторовое масло, ацетилированные моноглицериды, фракционированное кокосовое масло.

Красители/агенты, придающие непрозрачность, классифицированы на несколько групп: органические красители и их лаки, неорганические красители, природные красители.

Различные материалы из каждой группы также могут быть комбинированы в определенных отношениях. Суспензии пленочных оболочек также могут быть применены в виде препаратов, готовых для приготовления, которые представлены на рынке, таких как, например, Орабгу®, Орабту® II, Орабту® АМВ, Орабгу® ίχ, Орабгу® и8-д, Орабгу® N8, Орабгу® 1ш и т.д.

Дисперсии пленочной оболочки могут быть получены с применением различных растворителей, таких как вода, спирты, кетоны, сложные эфиры, хлорированные углеводороды, предпочтительно применяют воду.

Особенно предпочтительна композиция суспензии оболочки (рассчитанная по сухому веществу), содержащая

1-99%, предпочтительно 1-95 мас.% полимера,

1-50%, предпочтительно 1-40 мас.%, пластификатора,

1-50%, предпочтительно 1-40 мас.%, усилителя адгезии,

0,1-20%, предпочтительно 0,1-10 мас.% красителя/агента, придающего непрозрачность.

Может быть применено обычное оборудование для нанесения оболочки, такое как обычные дражировочные котлы или система нанесения оболочки ХУипЛсг.

В соответствии с конкретным воплощением изобретения твердая фармацевтическая композиция может быть получена при помощи известных технологических способов, например, путем прямого прессования, сухой, влажной грануляции или грануляции распылением, с применением хорошо известных и легкодоступных эксципиентов. Фармацевтические композиции, демонстрирующие особенно хорошие свойства хранения, могут быть получены при осуществлении стадий способа изготовления, как подробно описано ниже. При получении композиций дезлоратадина активный ингредиент обычно может быть смешан с экципиентом или смесью эксципиентов или разбавлен эксципиентом или смесью эксципиентов. Когда эксципиент служит в качестве разбавителя, тогда он может представлять собой твердый или жидкий материал, который действует в качестве разбавителя или среды для дезлоратадина.

В соответствии с одним из воплощений настоящего изобретения общая масса стабилизирующих агентов, выбранных из группы, состоящей из гидроксидов щелочного металла, гидроксидов щелочноземельного металла и гидроксида алюминия, предпочтительно выбранных из группы, состоящей из №ГОН. КОН, Са(ОН)₂, Мд(ОН)₂, и А1(ОН)₃, более предпочтительно выбранных из группы, состоящей из №)ОН и КОН, и общая масса дезлоратадина, присутствующего в и/или добавленного во время получения фармацевтической композиции, может быть представлена в массовом отношении (общая масса указанных стабилизирующих агентов):(общая масса дезлоратадина) от 0,001:1 до 3:1, предпочтительно от 0,01:1 до 2:1, более предпочтительно от 0,1:1 до 1:1 и/или дезлоратадин может пристствовать в твердой фармацевтической композиции в количестве от 0,1 до 90 мас.%, предпочтительно в количестве от 2 до 20 мас.%, более предпочтительно в количестве от 3 до 8 мас.% каждый относительно массы твердой фармацевтической композиции.

Способ получения фармацевтической композиции по изобретению может быть осуществлен в виде способа грануляции и/или способа прямого прессования. Способ грануляции может представлять собой или включать безводную грануляцию и/или влажную грануляцию и/или грануляцию распылением. В предпочтительном воплощении (а) в способе влажной грануляции осуществляют:

а) грануляцию смеси эксципиентов с применением гранулирующей жидкости с получением гранулята,

б) приведение в контакт, предпочтительно распыление полученного гранулята, с дисперсией или раствором гранулирующей жидкости, содержащей дезлоратадин,

в) необязательное добавление дополнительного(ых) эксципиента(ов) к грануляту, предпочтительно к грануляту, полученному на стадии б), с получением смеси для прессования,

г) прессование смеси для прессования до желаемой формы,

д) необязательное нанесение оболочки.

В еще одном предпочтительном воплощении (б) в способе влажной грануляции осуществляют:

а) грануляцию смеси эксципиента(ов) с применением гранулирующей жидкости, содержащей дезлоратадин, с получением гранулята,

б) необязательное добавление дополнительного(ых) эксципиента(ов) к грануляту с получением смеси для прессования,

в) прессование смеси для прессования до желаемой формы,

г) необязательное нанесение оболочки.

В еще одном предпочтительном воплощении (в) в способе влажной грануляции осуществляют:

- 6 024112

а) смешивание дезлоратадина по меньшей мере с одним эксципиентом,

б) грануляцию смеси дезлоратадина и эксципиента(ов) с применением гранулирующей жидкости с получением гранулята,

в) необязательное добавление дополнительного(ых) эксципиента(ов) к грануляту с получением смеси для прессования,

г) прессование полученной смеси до желаемой формы,

д) необязательное нанесение оболочки.

В еще одном предпочтительном воплощении (г) в способе влажной грануляции осуществляют:

б) приведение в контакт, предпочтительно распыление на полученные гранулы, заполненные лекарственным средством, гранулирующей жидкости,

д) необязательное нанесение оболочки.

В более предпочтительном воплощении в способе влажной грануляции осуществляют:

б) приведение в контакт, предпочтительно распыление на полученные гранулы, заполненные лекарственным средством, гранулирующей жидкости, содержащей стабилизирующий агент, предпочтительно гранулирующей жидкости, содержащей по меньшей мере один стабилизирующий агент, выбранный из группы, состоящей из гидроксидов щелочного металла, гидроксидов щелочно-земельного металла и гидроксида алюминия,

в) необязательное добавление дополнительного эксципиента(ов) к грануляту с получением смеси для прессования,

д) необязательное нанесение оболочки.

В наиболее предпочтительном воплощении в способе влажной грануляции осуществляют:

б) приведение в контакт, предпочтительно распыление на полученные гранулы, заполненные лекарственным средством, гранулирующей жидкости, содержащей стабилизирующий(е) агент(ы), выбранный(ые) из гидроксида натрия и гидроксида калия,

д) необязательное нанесение оболочки.

В еще одном предпочтительном воплощении композиция может быть получена при помощи способа прямого прессования, при котором осуществляют:

а) смешивание дезлоратадина со стабилизирующим агентом и, необязательно, другими эксципиентами, предпочтительно смешивание дезлоратадина по меньшей мере с одним стабилизирующим агентом, выбранным из группы, состоящей из гидроксидов щелочного металла, гидроксидов щелочно-земельного металла и гидроксида алюминия,

б) прессование полученной смеси до желаемой формы,

в) необязательное нанесение оболочки.

В способе получения твердой фармацевтической композиции также могут осуществить получение дезлоратадина, полностью или, по меньшей мере частично, присутствующего в форме, отличающейся от аморфной формы дезлоратадина, получение гранулирующей жидкости из указанного дезлоратадина, полностью или, по меньшей мере частично, присутствующего в форме, отличающейся от аморфной формы дезлоратадина.

Кроме того, в способе получения твердой фармацевтической композиции дополнительно могут осуществить получение фармацевтической композиции, содержащей дезлоратадин, полностью или, по меньшей мере частично, присутствующий в аморфной форме, предпочтительно получение фармацевтической композиции, имеющей массовое отношение дезлоратадина, присутствующего в аморфной форме, к дезлоратадину, присутствующему в форме, отличающейся от аморфной формы, которое больше чем массовое отношение дезлоратадина, присутствующего в аморфной форме, к дезлоратадину, присутствующему в форме, отличающейся от аморфной формы, присутствующему в дезлоратадине, предназначенному для получения гранулирующей жидкости, содержащей дезлоратадин.

В соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция, которую получают в соответствии с любым из ранее упомянутых способов. Вследствие специ- 7 024112 фических стадий способа, описанных выше, получают фармацевтические вещества, обладающие специфической внутренней структурой и поверхностными свойствами, придающие фармацевтической композиции особенно благоприятные свойства.

В соответствии с еще одним аспектом предложено применение фармацевтической композиции по настоящему изобретению для получения лекарственного средства для лечения, предупреждения или облегчения аллергического ринита и/или крапивницы, в частности чихания и зуда, ассоциирующегося с аллергическим ринитом, и заложенности носа.

В соответствии с еще одним аспектом предложена фармацевтическая композиция по настоящему изобретению для применения в лечении, предупреждении или облегчении аллергического ринита и/или крапивницы, в частности чихания и зуда, ассоциирующегося с аллергическим ринитом и заложенностью носа.

Термины гранулирующая жидкость и жидкость для грануляции по настоящему изобретению относится к воде, спирту, смеси вода/спирт или водному, спиртовому или водному/спиртовому раствору, дисперсии или суспензии, содержащей очищенную воду, или деминерализованную воду, или низшие спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол или их смеси, в качестве разбавителей, и вещество, которое диспергировано, суспендировано или растворено в разбавителе. Указанное вещество может обладать известными функциями эксципиентов, применяемых в твердой фармацевтической композиции по изобретению, таких как связывающее вещество, поверхностно-активное вещество, стабилизирующий агент или ингибитор кристаллизации.

В контексте настоящей заявки на изобретение термины гранулирующая жидкость и жидкость для грануляции используются взаимозаменяемо.

Термины гранулирующая жидкость, содержащая дезлоратадин и жидкость для грануляции, содержащая дезлоратадин по настоящему изобретению относится к воде, спирту, смеси вода/спирт, содержащей дезлоратадин, или водному, спиртовому или водному/спиртовому раствору, дисперсии или раствору, содержащему очищенную воду, или деминерализованную воду, или низшие спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол или их смеси, в качестве разбавителей, дезлоратадин и вещество, которое диспергировано, суспендировано или растворено в разбавителе. Указанное вещество может обладать известными функциями эксципиентов, применяемых в твердой фармацевтической композиции по изобретению, такими как связывающее вещество, поверхностно-активное вещество, стабилизирующий агент или ингибитор кристаллизации.

В контексте настоящей заявки на изобретение термины гранулирующая жидкость, содержащая дезлоратадин и жидкость для грануляции, содержащая дезлоратадин используются взаимозаменяемо.

Гранулирующая жидкость, содержащая дезлоратадин, может быть получена путем смешивания/растворения/суспендирования/ диспергирования дезлоратадина и, необязательно, других эксципиентов в разбавителе.

Жидкость для грануляции, содержащая дезлоратадин, может быть получена путем растворения дезлоратадина в кислотном водном растворе. Могут быть применены, например, НС1 или отличающиеся органические кислоты, такие как лимонная кислота и аскорбиновая кислота. Жидкость для грануляции, содержащая дезлоратадин, дополнительно может быть получена путем растворения дезлоратадина в органическом(их) растворителе(ях) или смеси воды с органическим(и) растворителем(ями). Примеры органических растворителей представляют собой низшие спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол или их смеси, но не ограничиваются ими.

По меньшей мере один стабилизирующий агент может быть добавлен на любой из стадий способа изготовления, такой как, например, сухое смешивание эксципиентов, стадия грануляции или в фазе получения смеси для прессования. Дезлоратадин может быть добавлен в той же самой фазе, как стабилизирующий агент, в частности как один или более чем один по меньшей мере из одного стабилизирующего(их) агента(ов), или на отдельной фазе.

Увлажнение смеси эксципиента(ов) и, необязательно, дезлоратадина может быть осуществлено с применением обычного оборудования для грануляции путем распыления гранулирующей жидкости или гранулирующей жидкости, содержащей дезлоратадин, на эксципиент или смесь эксципиентов при помощи обычных фармацевтических способов. Увлажнение также может быть осуществлено путем непосредственного добавления гранулирующей жидкости, содержащей дезлоратадин, к смеси эксципиентов во время операции смешивания в подходящем смешивающем устройстве, например смесителе с большим усилием сдвига.

В случае, когда гранулирующую жидкость, содержащую дезлоратадин, наносят, предпочтительно распыляют, на эксципиент или смесь эксципиентов, тогда образуется аморфная форма активного ингредиента. В качестве исходного вещества, например, для получения гранулирующей жидкости или смеси, подвергаемой прессованию, может быть применен дезлоратадин в аморфной форме или различных кристаллических формах, таких как полиморфная форма I, полиморфная форма II или их смеси или смесь аморфной формы и любой кристаллической формы.

Смешивание эксципиентов или эксципиентов с дезлоратадином может быть осуществлено в обычных устройствах, применяемых для смешивания порошков, например неподвижных (пассивных) смеси- 8 024112 телях, псевдоожиженном слое, диффузии, двухконусной диффузии, одноконусных, двухконусных, трубчатых, кубических, планетарных, имеющих форму Υ, V смесителях или смесителях с высоким усилием сдвига.

Для сушки гранулята могут быть применены обычные устройства для сушки, такие как сушилка с псевдоожиженным слоем или сушильные камеры, например не вакуумные или вакуумные.

Кроме того, сушка гранулята, полученного способом влажной грануляции в сушилке с псевдоожиженным слоем, дает возможность для получения круглых частиц гранулята, состоящего из дезлоратадина и эксципиента(ов), который обеспечивает получение воспроизводимой и обрабатываемой композиции.

В вышеописанном способе по настоящему изобретению прессование, в частности, ядер/таблеток может быть осуществлено с применением автоматической роторной машины для прессования производства различных производителей оборудования для применения в фармацевтической промышленности.

Для нанесения пленочной оболочки может быть применено обычное оборудование, такое как псевдоожиженный слой (например система нанесения оболочки ХУипЛег) или обычных дражировочных котлов для применения в фармацевтической промышленности.

Обнаружено, что заявленная твердая фармацевтическая композиция, полученная способами по настоящему изобретению, является стабильной при условиях тестирования стабильности 1СН (1и1егпа1юиа1 СопГегепее ίοτ Нагтош/айои, Международная конференция по гармонизации).

Твердые фармацевтические композиции, полученные в соответствии с примерами 2 и 3, сравнивали с продуктом, в настоящее время представленном на рынке под названием Аегшк® (таблетки в пленочной оболочке 5 мг).

В соответствии с ускоренной схемой тестирования стабильности композиции хранили при 40°С/75% КН в течение 15 суток.

До (1 = 0) и после воздействия (1 = 15 суток) условий ускоренного тестирования стабильности общее количество примесей, присутствующих в композициях, измеряли с использованием НРЬС (Ηί§Η Рге88иге ЫсцйЬ СЬгота1одгарйу, высокоэффективная жидкостная хроматография) (площадь-%). Содержание влаги в композициях измеряли при помощи способа Карла-Фишера до (1 = 0) и после (1 = 15 суток) воздействия условий ускоренного тестирования стабильности. Общее количество примесей и содержание влаги приведено в следующей таблице:

Условие тестирования стабильности	40°С и 75% РН, открытые контейнеры
общее количество примесей	содержание влаги
1 = 0	1 = 15 суток	1 = 0	1 = 15 суток
Депиз”5 мг	0,192	0,427	4,23	4,37
Пример 2	0,065	0,211	5,64	6,50
Пример 3	0,063	0,191	5,55	7,10

Твердая фармацевтическая композиция, полученная по настоящему изобретению, обладает преимуществами по сравнению с известным предшествующим уровнем техники и неожиданно демонстрирует улучшенную стабильность по сравнению с продуктом, в настоящее время представленном на рынке под названием Аегшк® (таблетки с пленочной оболочкой 5 мг). Несмотря на более высокое поглощение влаги твердой фармацевтической композицией по настоящему изобретению по сравнению с продуктом, в настоящее время представленном на рынке под названием Аегшк® (таблетки с пленочной оболочкой 5 мг), неожиданно и удивительно, общее количество примесей является меньшим, что противоречит доктрине предшествующего уровня техники.

Изобретение также относится к упакованной фармацевтической композиции, содержащей твердую фармацевтическую композицию, описанную выше, которая представлена в первичной упаковке, обладающей низкой проницаемостью для газов.

Первичная упаковка, обладающая низкой проницаемостью для газов, может содержать материалы, такие как алюминий (А1) или полихлор-3-фторэтиленовый гомополимер/РVС ламинат (РVС поливинилхлорид). Типично, толщина упаковки находится в диапазоне от 10 до 40 мкм для блистеров А1/А1 и от 10 до 110 мкк для А1-полихлор-3-фторэтиленовый гомополимер/РVС ламинированных блистеров. Возможно, упакованная фармацевтическая композиция дополнительно может содержать осушающий агент. Осушающий агент может быть помещен внутрь упаковки вместе с лекарственной формой, такой как таблетка, и/или в закрывающую систему, и/или могут быть включены в стенки первичной упаковки.

Например, фармацевтическая композиция может быть упакована в контейнеры, изготовленные из стекла или полимеров, с осушителем или без него.

Способ получения твердой фармацевтической композиции или упакованной фармацевтической композиции, необязательно, может быть осуществлен в условиях уменьшенной относительной влажности окружающей атмосферы, например в условиях, где относительная влажность окружающей атмосферы составляет меньше 40%, предпочтительно меньше 35%, для предотвращения сорбции влаги из окружающей атмосферы в композицию.

- 9 024112

Для того чтобы избежать значительной оксилительной деградации активного ингредиента и других ингредиентов, чувствительных к такой деградации, композиция может быть упакована в первичную упаковку, такую как первичную упаковку, обладающую низкой проницаемостью для газа, в инертной атмосфере, такой как азот, аргон или ксенон. Последнее обеспечивает уменьшенную концентрацию кислорода в атмосфере, окружающей лекарственную форму, в первичной оболочке, такой как, например, блистер, стрип, стеклянный или пластиковый контейнер, такой как кесигйашег. Используемый здесь термин уменьшенная концентрация кислорода означает, что концентрация кислорода в атмосфере, окружающей индивидуальную лекарственную форму, такую как таблетка или капсула, составляет меньше 10 об.%, в частности меньше 7,5 об.%, более предпочтительно меньше 5 об.% и наиболее предпочтительно меньше 2,5 об.%.

В следующих примерах дополнительно иллюстрируются предпочтительные аспекты изобретения, которые не ограничивают его объем.

Примеры

Пример 1

Сухое смешивание	[мг]
Маисовый крахмал	40,00
Крахмал, прежелатинизированный	5,00
Моногидрат лактозы	5,00
Целлюлоза, Микрокристаллическая	36,00
Г рануляция
Г ипромеллоза	3,00

Очищенная вода	достаточное количество
Загрузка лекарственным средством
Дезлоратадин	5,00
Гипромеллоза	4,00
Очищенная вода	достаточное количество
Конц. НС1	достаточное количество
ЫаОН для 1-го распыления	0,008
Смазывающий агент 1
Очищенный тальк	2,00
Смазывающий агент II
Целлюлоза, микрокристаллическая	20,00
Оболочка таблетки
Орабгу II*	9,00

* Композиция ОраДгу II 85Р18422 \У1и1е: поливиниловый спирт, полиэтиленгликоль, тальк, ΤίΟ₂

Маисовый крахмал, прежелатинизированный крахмал, микрокристаллическая целлюлоза и моногидрат лактозы гомогенизировали в смесителе с высоким усилием сдвига.

НРМС диспергировали в очищенной воде с получением гранулирующей жидкости. Гранулирующую жидкость распыляли на смесь эксципиентов, как перечислено выше. Полученный гранулят сушили в сушилке с псевдоожиженным слоем. Потеря при сушке просеянного гранулята составляла меньше чем 6,0 мас.%.

Высушенные основные гранулы загружали в гранулятор с псевдоожиженным слоем и раствор ΝαΟΗ в воде распыляли на гранулы.

Раствор лекарственного средства получали следующим образом.

Концентрированную ΗΟ1 растворяли в очищенной воде. Дезлоратадин добавляли к раствору и перемешивали до получения прозрачного раствора. Наконец НРМС добавляли к раствору с получением прозрачной вязкой гранулирующей жидкости. Вышеуказанный раствор распыляли на получающиеся

- 10 024112 гранулы в грануляторе с псевдоожиженным слоем. Гранулы сушили и потеря при сушке составила меньше 4,0 мас.%.

Наконец, тальк и микрокристаллическую целлюлозу добавляли с получением смеси для прессования.

Ядра покрывали в автоматическом дражировочном котле водной суспензией пленочной оболочки готовой для приготовления смеси Орайгу.

Пример 2

Сухое смешивание	[мг]
Целлюлоза, микрокристаллическая	68,00
Грануляция
ИаОН	0,01
Очищенная вода	достаточное количество
Загрузка лекарственного средства
Дезлоратадин	5,00
Гипромеллоза	5,00
Конц. НС1	достаточное количество
Очищенная вода	достаточное количество
Смазывающий агент
Маисовый крахмал	20,00
Очищенный тальк	2,00
Оболочка таблетки
Орайгу ΙΓ	7,50

* Композиция Орайгу II 32Г58900 01Ше: гипромеллоза, полиэтиленгликоль, моногидрат лактозы, Т1О2

Микрокристаллическую целлюлозу загружали в гранулятор с псевдоожиженным слоем и раствор ЫаОН в воде распыляли на гранулы.

Концентрированную НС1 растворяли в очищенной воде. Дезлоратадин добавляли к раствору и перемешивали до получения прозрачного раствора. Наконец НРМС добавляли к раствору с получением прозрачной вязкой гранулирующей жидкости. Вышеуказанный раствор распыляли на смесь в грануляторе с псевдоожиженным слоем. Гранулы сушили и потеря при сушке составляла меньше 3,0 мас.%.

Наконец, тальк и маисовый крахмал добавляли с получением смеси для прессования.

Пример 3

Сухое смешивание	[мг]
Целлюлоза, микрокристаллическая	68,00
Грануляция
ЫаОН	0,01
Очищенная вода	достаточное количество
Загрузка лекарственного средства
Дезлоратадин	5,00
Гипромеллоза	5,00
Конц. НС1	достаточное количество
Очищенная вода	достаточное количество
Смазывающий агент
Маисовый крахмал	15,00
РЬагтаЮзе ОСЬ 11	5,00
Очищенный тальк	2,00
Оболочка таблетки
Орабгу II*	7,50

Гранулы, заполненные лекарственным средством, получали, как описано в примере 2. Маисовый крахмал, моногидрат лактозы и тальк добавляли с получением смеси для прессования.

Дифрактограмма ΧΙΡΙ) твердой фармацевтической композиции, полученной в соответствии с примером 3 (представленная на фиг. 1а), согласуется с дифрактограммой ΧΙΡΙ) для твердой фармацевтической композиции без активного ингредиента дезлоратадина, полученной в соответствии с примером 3

- 11 024112 (представленной на фиг. 1Ь). Дезлоратадин, присутствующий в твердой фармацевтической композиции, находится в аморфной форме.

Дифрактограмма ΧΚΙ) для твердой фармацевтической композиции, полученной в соответствии с примером 3, измеренная после 15 суток хранения в открытых контейнерах при 40°С/75% КН (представленная на фиг. 2а) согласуется с дифрактограммой ΧΚΙ) для твердой фармацевтической композиции без активного ингредиента дезлоратадина, полученной в соответствии с примером 3, измеренной после 15 суток хранения в открытых контейнерах при 40°С/75% КН (представленной на фиг. 2Ь). Дезлоратадин, присутствующий в твердой фармацевтической композиции, находится в аморфной форме.

Пример 4

Сухое смешивание	[мг]
Целлюлоза, микрокристаллическая	68,00
Грануляция
ЫаОН	0,01
Этанол	достаточное количество
Загрузка лекарственным средством
Дезлоратадин	5,00
Гипромеллоза	5,00
Этанол:очищенная вода	достаточное количество
Смазывающий агент
Маисовый крахмал	15,00
РЬагта1озе ОСЬ 11	5,00
Очищенный тальк	2,00
Оболочка таблетки
Орабгу II*	7,50

* Композиция Орабгу II 32Г58900 ^Ы1е: гипромеллоза, полиэтиленгликоль, моногидрат лактозы, Т1О2

Микрокристаллическую целлюлозу загружали в гранулятор с псевдоожиженным слоем и раствор №ОН в этаноле распыляли на гранулы.

Дезлоратадин растворяли в этаноле и перемешивали до получения прозрачного раствора. НРМС добавляли в раствор и добавляли очищенную воду с получением прозрачной вязкой гранулирующей жидкости. Вышеуказанный раствор распыляли на смесь в грануляторе с псевдоожиженным слоем. Гранулы сушили.

Наконец, добавляли тальк, РНагша1озе ОСЫ1 и маисовый крахмал с получением смеси для прессования.

Ядра покрывали в автоматическом дражировочном котле водной суспензией пленочной оболочки готовой для приготовления смеси Орабгу.

Пример 5

Сухое смешивание	[мг]
Целлюлоза, микрокристаллическая	65,50
Грануляция
Са(ОН)₂	2,50
Очищенная вода	достаточное количество
Загрузка лекарственным средством
Дезлоратадин	5,00
Гипромеллоза	5,00
Конц. НС1	достаточное количество
Очищенная вода	достаточное количество
Смазывающий агент
Маисовый крахмал	15,00
РЬагта1озе ОСЬ 11	5,00
Очищенный тальк	2,00
Оболочка таблетки
Орабгу II*	7,50

Микрокристаллическую целлюлозу загружали в гранулятор с псевдоожиженным слоем и раствор Са(ОН)2 в воде распыляли на гранулы.

- 12 024112

Концентрированную НС1 растворяли в очищенной воде. Дезлоратадин добавляли к раствору и перемешивали до получения прозрачного раствора. Наконец НРМС добавляли к раствору с получением прозрачной вязкой гранулирующей жидкости. Вышеуказанный раствор распыляли на смесь в грануляторе с псевдоожиженным слоем. Гранулы сушили.

Маисовый крахмал, Рйагта1озе ЭСЫ1 и тальк добавляли с получением смеси для прессования.

Пример 6

Сухое смешивание	[мг]
Целлюлоза, микрокристаллическая	65,50
Грануляция
Мд(ОН)₂	2,50
Очищенная вода	достаточное количество
Загрузка лекарственным средством
Дезлоратадин	5,00
Гипромеллоза	5,00
Конц. НС!	достаточное количество
Очищенная вода	достаточное количество
Смазывающий агент
Маисовый крахмал	15,00
РМагта1оее ОСЬ 11	5,00
Очищенный тальк	2,00
Оболочка таблетки
Орайгу II*	7,50

* Композиция Орайгу II 32Г58900 \¥кйе: гипромеллоза, полиэтиленгликоль, моногидрат лактозы, Т1О2

Микрокристаллическую целлюлозу загружали в гранулятор с псевдоожиженным слоем и раствор Мд(ОН)2 в воде распыляли на гранулы.

Маисовый крахмал, Рйагта1о8е БСЫ1 и тальк добавляли с получением смеси для прессования.

Пример 7

* содержащие НРМС, диоксид титана, тальк и пропиленгликоль.

Смешивали дезлоратадин, Се1ас!озе 80, гидроксид магния, микрокристаллическую целлюлозу и кроскармеллозу натрия. Добавляли стеарат магния и полученную смесь прессовали в ядра, которые покрывали пленочными оболочками с применением Орайгу \¥кйе. Используемый дезлоратадин находился в полиморфной форме I со средним размером частиц 47 мкм.

- 13 024112

Пример 8

Сухое смешивание	[мг]
Целлюлоза, микрокристаллическая	30,00
Моногидрат лактозы	70,00
Грануляция
Повидон	3,00
Гидроксид натрия	1,00
Очищенная вода	достаточное количество
Смесь для прессования
Дезлоратадин	5,00
Кроскармеллоза натрия	3,00
Стеарат магния	1,5
Оболочка таблетки
Орайгу УУЫ1е*	3,00

* содержащая НРМС, диоксид титана, тальк и пропиленгликоль.

Повидон и гидроксид натрия растворяли в очищенной воде и распыляли на смесь лактозы и микрокристаллической целлюлозы. Полученные гранулы сушили, просеивали и смешивали с дезлоратадином и кроскармеллозой натрия. Добавляли стеарат магния и полученную смесь прессовали в ядра, которые дополнительно покрывали Орабгу \У1Шс. Использованный дезлоратадин находился в форме смеси полиморфных форм I и II (85:15) со средним размером частиц 34 мкм.

Пример 9

Сухое смешивание	[мг]
Целлюлоза, микрокристаллическая	67,50
Грануляция
ΝθΟΗ	0,50
Очищенная вода	достаточное количество
Загрузка лекарственным средством
Дезлоратадин	5,00
Г ипромеллоза	5,00
Этанол	достаточное количество
Смазывающий агент
Маисовый крахмал	15,00
РЬагта1о5е ОСЬ 11	5,00
Очищенный тальк	2,00
Оболочка таблетки
Орайгу II*	7,50

* Композиция Орабгу II: гипромеллоза, полиэтиленгликоль, моногидрат лактозы, ΤίΟ₂

Микрокристаллическую целлюлозу загружали в гранулятор с псевдоожиженным слоем и раствор ΝαΟΗ в этаноле распыляли на гранулы.

Дезлоратадин растворяли в этаноле и перемешивали до получения прозрачного раствора. НРМС добавляли в раствор и перемешивали с получением прозрачной вязкой гранулирующей жидкости. Вышеуказанный раствор распыляли на смесь в грануляторе с псевдоожиженным слоем. Гранулы сушили.

Наконец, тальк, РНагтаЮкс ИСЬ11 и маисовый крахмал добавляли с получением смеси для прессования.

- 14 024112

Пример 10

Сухое смешивание	[мг]
Целлюлоза, Микрокристаллическая	67,50
Грануляция
№ОН	0,50
Очищенная вода	достаточное количество
Загрузка лекарственным средством
Дезлоратадин	5,00
Гипромеллоза	5,00
Изопропанол	достаточное количество
Смазывающий агент
Маисовый крахмал	15,00
РИагта1озе ОСЬ 11	5,00
Очищенный тальк	2,00
Оболочка таблетки
ОраРгу ΙΓ	7,50

* Композиция Орабту II: гипромеллоза, полиэтиленгликоль, моногидрат лактозы, Τί0₂

Микрокристаллическую целлюлозу загружали в гранулятор с псевдоожиженным слоем и раствор ΝαΟΗ, растворенный в изопропаноле, распыляли на гранулы.

Дезлоратадин растворяли в изопропаноле и перемешивали до получения прозрачного раствора. НРМС добавляли в раствор и перемешивали с получением прозрачной вязкой гранулирующей жидкости.

Вышеуказанный раствор распыляли на смесь в грануляторе с псевдоожиженным слоем. Гранулы сушили.

Наконец, тальк, РЬатта1о8е ОСЬ-11 и маисовый крахмал добавляли с получением смеси для прессования.

Ядра покрывали в автоматическом дражировочном котле водной суспензией пленочной оболочки готовой для приготовления смеси Орабту.

Пример 11

Сухое смешивание [мг] '

Целлюлоза, микрокристаллическая__61,65

Загрузка лекарственным средством

Г ипромеллоза	4,00
Дезлоратадин	5,00
Очищенная вода	достаточное количество
Конц. НС!	достаточное количество
Грануляция
№ОН	0,35
Очищенная вода	достаточное количество
Смесь для прессования
Р1загта1озе ОСЬ 11	14,00
Маисовый крахмал	11,00
Тальк	4,00
Оболочка таблетки
ОраРгу ΙΓ	7,50
ОраРгу С1еаг”	1,00

* Композиция Орабту II: гипромеллоза, полиэтиленгликоль, моногидрат лактозы, Τ1Ο2.

** Композиция Орабту С1еаг: гипромеллоза, полиэтиленгликоль.

Микрокристаллическую целлюлозу гомогенизировали в грануляторе с псевдоожиженным слоем.

Концентрированную НС1 растворяли в очищенной воде. Дезлоратадин добавляли к раствору и перемешивали до получения прозрачного раствора. Наконец НРМС добавляли к раствору с получением прозрачной вязкой гранулирующей жидкости. Вышеуказанный раствор распыляли на микрокристаллическую целлюлозу в грануляторе с псевдоожиженным слоем. Гранулы сушили. Высушенные гранулы загружали в гранулятор с псевдоожиженным слоем и раствор Ν;·ι0Η в воде распыляли на гранулы.

Гранулы сушили, и потеря при сушке составляла меньше 4,0 мас.%.

Наконец, РйагтаЮке ОСЬ 11, маисовый крахмал и тальк добавляли с получением смеси для прессования.

Ядра покрывали в автоматическом дражировочном котле водной суспензией пленочной оболочки

- 15 024112 готовой для приготовления смеси Орайгу II и наносили дополнительную оболочку Орайгу С1еаг.

В частности, в настоящем изобретении предложены следующие объекты.

1. Твердая фармацевтическая композиция, композиция для лечения, предупреждения или облегчения аллергического ринита, и/или крапивницы, и/или заложенности носа, содержащая дезлоратадин и по меньшей мере один стабилизирующий агент, выбранный из группы, состоящей из гидроксидов щелочного металла и гидроксидов щелочно-земельного металла, и А1(ОН)₃, где указанный стабилизирующий агент присутствует в количестве 0,001-2,5 мас.% в расчете на массу твердой фармацевтический композиции.

2. Твердая фармацевтическая композиция по п.1, где стабилизирующий агент выбран из группы, состоящей из шОн, КОН, Са(ОН)₂, Мд(ОН)₂ и А1(ОН)₃.

3. Твердая фармацевтическая композиция по п.1 или 2, где стабилизирующий агент выбран из группы, состоящей из ЫаОН и КОН.

4. Твердая фармацевтическая композиция по пп.1-3, где активный ингредиент дезлоратадин присутствует в аморфной форме.

5. Твердая фармацевтическая композиция по п.4, где аморфная форма дезлоратадина получена в соответствии со способом получения твердой фармацевтической композиции.

6. Твердая фармацевтическая композиция по пп.1-3, где активный ингредиент дезлоратадин присутствует в кристаллической форме.

7. Способ получения твердой фармацевтической композиции по любому из пп.1-6, где способ представляет собой способ влажной грануляции и включает:

а) грануляцию смеси эксципиента(ов) с использованием гранулирующей жидкости, содержащей дезлоратадин, с получением гранулята,

б) приведение в контакт полученных гранул заполненных лекарственным средством, с гранулирующей жидкостью, содержащей стабилизирующий агент,

в) прессование смеси для прессования до желаемой формы.

8. Способ получения твердой фармацевтической композиции по п.7, при котором дополнительно осуществляют получение фармацевтической композиции, содержащей дезлоратадин, частично присутствующий в аморфной форме, где массовое отношение дезлоратадина, присутствующего в аморфной форме, к дезлоратадину, присутствующему в форме, отличающейся от аморфной формы, больше чем массовое отношение дезлоратадина, присутствующего в аморфной форме, к дезлоратадину, присутствующему в форме, отличающейся от аморфной формы, присутствующей в дезлоратадине, полученном для приготовления гранулирующей жидкости, содержащей дезлоратадин.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Твердая фармацевтическая композиция для лечения, предупреждения или облегчения аллергического ринита, и/или крапивницы, и/или заложенности носа, содержащая дезлоратадин и по меньшей мере один стабилизирующий агент, выбранный из группы, состоящей из гидроксидов щелочного металла, гидроксидов щелочно-земельного металла и гидроксида алюминия, где указанный стабилизирующий агент присутствует в количестве 0,001-2,5 мас.% в расчете на массу твердой фармацевтический композиции.
2. Твердая фармацевтическая композиция по п.1, где указанный по меньшей мере один стабилизирующий агент выбран из группы, состоящей из ЫаОН, КОН, Са(ОН)₂, Мд(ОН)₂ и А1(ОН)₃.
3. Твердая фармацевтическая композиция по любому из пп.1 или 2, где указанный по меньшей мере один стабилизирующий агент выбран из группы, состоящей из ЫаОН и КОН.
4. Твердая фармацевтическая композиция по любому из пп.1-3, где дезлоратадин частично или полностью присутствует в аморфной форме.
5. Твердая фармацевтическая композиция по п.4, где аморфную форму дезлоратадина получают во время получения указанной твердой фармацевтической композиции.
6. Твердая фармацевтическая композиция по любому из пп.1-3, где дезлоратадин частично или полностью присутствует в кристаллической форме.
7. Твердая фармацевтическая композиция по любому из пп.1-6, где общая масса стабилизирующих агентов, выбранных из группы, состоящей из гидроксидов щелочного металла, гидроксидов щелочноземельного металла и гидроксида алюминия, и общая масса дезлоратадина, присутствующего в и/или добавленного во время получения фармацевтической композиции, представлена в массовом отношении (общая масса стабилизирующих агентов):(общая масса дезлоратадина) от 0,001:1 до 3:1.
8. Твердая фармацевтическая композиция по любому из пп.1-7, где дезлоратадин присутствует в количестве от 0,1 до 90 мас.% на основе массы твердой фармацевтической композиции.
9. Способ получения твердой фармацевтической композиции по любому из пп.1-8, где способ представляет собой способ влажной грануляции и включает:

а) грануляцию смеси эксципиента(ов) с использованием гранулирующей жидкости, содержащей дезлоратадин, с получением гранулята,

- 16 024112

б) приведение в контакт полученных гранул, заполненных лекарственным средством, с гранулирующей жидкостью, содержащей стабилизирующий агент,

в) прессование смеси для прессования до желаемой формы.
10. Способ получения твердой фармацевтической композиции по п.9, при котором дополнительно осуществляют получение фармацевтической композиции, содержащей дезлоратадин, частично присутствующий в аморфной форме, где массовое отношение дезлоратадина, присутствующего в аморфной форме, к дезлоратадину, присутствующему в форме, отличающейся от аморфной формы, больше, чем массовое отношение дезлоратадина, присутствующего в аморфной форме, к дезлоратадину, присутствующему в форме, отличающейся от аморфной формы, присутствующей в дезлоратадине, полученном для приготовления гранулирующей жидкости, содержащей дезлоратадин.
11. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-8, которую получают любым из способов по пп.9-10.
12. Применение фармацевтической композиции по любому из пп.1-8 для лечения, предупреждения или облегчения аллергического ринита и/или крапивницы и заложенности носа.