EA020953B1 - Внутрикожная вакцина против гриппа - Google Patents

Внутрикожная вакцина против гриппа Download PDF

Info

Publication number
EA020953B1
EA020953B1 EA201070014A EA201070014A EA020953B1 EA 020953 B1 EA020953 B1 EA 020953B1 EA 201070014 A EA201070014 A EA 201070014A EA 201070014 A EA201070014 A EA 201070014A EA 020953 B1 EA020953 B1 EA 020953B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
influenza
vaccine
strain
intradermal
antigen
Prior art date
Application number
EA201070014A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201070014A1 (ru
Inventor
Кристиан Херцог
Хедвика Лазар
Original Assignee
Краселл Свитзерленд Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Краселл Свитзерленд Аг filed Critical Краселл Свитзерленд Аг
Publication of EA201070014A1 publication Critical patent/EA201070014A1/ru
Publication of EA020953B1 publication Critical patent/EA020953B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/12—Viral antigens
    • A61K39/145—Orthomyxoviridae, e.g. influenza virus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/12—Viral antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/12—Viral antigens
    • A61K39/125—Picornaviridae, e.g. calicivirus
    • A61K39/135—Foot- and mouth-disease virus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Liposomes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N7/00—Viruses; Bacteriophages; Compositions thereof; Preparation or purification thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/51—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising whole cells, viruses or DNA/RNA
    • A61K2039/525—Virus
    • A61K2039/5258—Virus-like particles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/54—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the route of administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/70—Multivalent vaccine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2760/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses negative-sense
    • C12N2760/00011—Details
    • C12N2760/16011—Orthomyxoviridae
    • C12N2760/16111—Influenzavirus A, i.e. influenza A virus
    • C12N2760/16123—Virus like particles [VLP]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2760/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses negative-sense
    • C12N2760/00011—Details
    • C12N2760/16011—Orthomyxoviridae
    • C12N2760/16111—Influenzavirus A, i.e. influenza A virus
    • C12N2760/16134—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2760/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses negative-sense
    • C12N2760/00011—Details
    • C12N2760/16011—Orthomyxoviridae
    • C12N2760/16211—Influenzavirus B, i.e. influenza B virus
    • C12N2760/16234—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Изобретение относится к виросомальным вакцинам против гриппа, используемым в производстве лекарств, которые вводят людям внутрикожно. Настоящее изобретение относится к (тривалентной) композиции, содержащей низкие дозы антигена гемагглютинина (ГА) в виросомальной вакцине против гриппа, которая соответствует стандартам иммунного ответа в отношении уровней сероконверсии, кратности повышения GMT и уровней защиты, для ее применения в схемах вакцинации.

Description

Настоящее изобретение относится к области медицины и, в частности, к области инфекционных болезней. Более конкретно, настоящее изобретение относится к содержащим виросомы вакцинам, используемым в производстве лекарственных средств для профилактического лечения инфекции гриппа.
Уровень изобретения
Вирусы гриппа относятся к семейству ортомиксовирусов (ОйЬотухоушйае) и являются возбудителями ежегодных эпидемий острых респираторных заболеваний. Эпидемии и пандемии гриппа продолжают уносить человеческие жизни и влиять на мировую экономику. Только в США каждый год гриппом заболевают 50 миллионов американцев. По статистической оценке СЭС (Центров по контролю и профилактике заболеваний) ежегодно во всем мире (1972-1992) регистрируется 60000 случаев смерти от гриппа. Помимо сезонных эпидемий, в прошлом столетии наблюдалось три серьезных случая пандемической вспышки гриппа. Классическим примером тяжелой пандемии гриппа был испанский грипп в 1918-1919 годах, от которого погибли примерно 40-50 млн человек на всех континентах. Другие пандемии возникали в 1957 году (азиатский грипп, примерно 1 млн смертельных исходов) и в 1968 году (гонконгский грипп, примерно 700000 смертельных исходов). В настоящее время выявлено, что в человеческую популяцию могут проникать вирусы птичьего гриппа (летальные), и стало очевидно, что в некоторых случаях действительно была возможной передача указанных птичьих вирусов или их летальных компонентов от человека к человеку.
Заражение вирусами гриппа связано с широким спектром заболеваний и осложнений, которые приводят к значительной заболеваемости и смертности в мире, особенно среди людей старшего возраста и больных хроническими болезнями. Вакцинация против гриппа является наиболее эффективной для профилактики обычно летальных осложнений, связанных с этой инфекцией, и на разработку вакцин против гриппа потрачено много усилий.
В настоящее время используют три типа инактивированной вакцины против гриппа: вакцина из целого вируса или вакцины из расщепленных продуктов и поверхностных антигенов или субъединиц. Все сезонные вакцины содержат поверхностные гликопротеины - гемагглютинин (ГА) и нейраминидазу (НА), белки тех штаммов вируса гриппа, которые предположительно будут циркулировать в человеческой популяции в наступающем году. Штаммы, которые доставляют белки ГА и НА, включенные в вакцину, выращивают в оплодотворенных куриных яйцах, и затем вирусные частицы очищают перед последующей обработкой.
Необходимость ежегодного подбора вакцин против гриппа обусловлена изменениями антигенов, причиной которых являются процессы, называемые антигенным дрейфом и антигенным шифтом: антигенный дрейф заключается в накоплении ряда точечных мутаций в вирусных белках как ГА, так и НА, что приводит к аминокислотным заменам. Такие замены предотвращают связывание нейтрализующих антител, индуцированных предшествующим заражением, и этот новый вариант способен инфицировать хозяина. Антигенный шифт представляет собой появление новых подтипов вирусов путем генетической рекомбинации между вирусами гриппа А животных (часто птичьим вирусом) и человека. Пандемические штаммы 1957 года (Η2Ν2) и 1968 года (Η3Ν2) являются примерами рекомбинантных вирусов, гены которых, кодирующие птичий Г А и/или НА, внедрились в вирусы, циркулирующие у людей, и которые впоследствии смогли распространиться в человеческой популяции.
Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) на основании эпидемиологических исследований более чем ста национальных центров гриппа во всем мире ежегодно дает рекомендации по композиции вакцины против гриппа, обычно в феврале для Северного полушария и в сентябре для Южного полушария. Такая практика ограничивает интервал времени для производства и стандартизации вакцины максимально до девяти месяцев.
В случае, когда срочно требуется большое количество доз вакцины, например, при возникновении нового подтипа вируса гриппа А, обусловленном антигенным шифтом и антигенным дрейфом, и необходимо увеличить поставки вакцин, препятствием для быстрого производства вакцин может стать ограниченная доступность яиц. Дополнительными неудобствами такой системы производства является ее недостаточная гибкость, риск присутствия токсинов и риски присутствия адвентициальных вирусов, в частности ретровирусов, и проблемы стерильности. Некоторые штаммы растут на яйцах быстрее, чем другие, что может снижать конечную скорость получения таких вакцин. В целом, указанные недостатки представляют собой серьезную проблему для современной практики производства вакцины против гриппа А с использованием такой методики оплодотворенных куриных яиц. В этой связи привлекательной и надежной альтернативой производства вакцины против гриппа при эпидемиях, а также пандемиях, является применение системы клеточной культуры для производства вакцины. Использование трансформированных аденовирусом-Е1 и бессмертных клеточных линий для производства вируса гриппа раскрыто в патенте АО 01/38362.
Ежегодно создаваемая вакцина против гриппа обычно содержит антигены из двух штаммов вируса гриппа А и одного штамма вируса гриппа В. Стандартная доза для инъекций в 0,5 мл обычно содержит 15 мкг антигенного компонента гемагглютинина (ГА) из каждого штамма, составляя в целом всего около 45 мкг ГА, что измеряют с помощью простой радиальной иммунодиффузии.
- 1 020953
По причине увеличения мирового населения, роста и развития экономических систем, интенсификации международных поездок, распространения роста ежегодных эпидемий гриппа, угрозы международных пандемий гриппа и ограниченности доступных возможностей для производства в мире является желательным достижение защитных иммунных ответов у людей с помощью вакцин, обладающих улучшенными свойствами по сравнению со стандартом, который применяют в настоящее время; также желательно использовать вакцины в более низких дозах (для щадящего дозирования), в то же время достигая сходного уровня защитного иммунитета. Вместе с тем при рассмотрении более низких доз можно учитывать иммуностимулирующие агенты, такие как адъюванты на основе алюминия. Однако применение алюминия в вакцинах против гриппа обычно не практикуют по причине неблагоприятных побочных эффектов, таких как боль в месте инъекции.
Краткое описание фигур
Фиг. 1 показывает (А) уровень сероконверсии (СК) (%), (В) повышение стандартных геометрических значений титров (ОМТ) (>2,5 раза) и (С) уровень серозащиты (С) (>70%) у вакцинированных в возрасте от 18 до 60 лет, после внутримышечного введения (в/м) или внутрикожного введения (в/к), для штамма Α/Νον Са1айеша (столбцы слева), штамма А/НпокЫша (столбцы в середине) и штамма В/Ма1аук1а (столбцы справа).
Фиг. 2 показывает (А) уровень сероконверсии (СК) (%), (В) повышение стандартных геометрических значений титров (ОМТ) (>2,5 раза) и (С) уровень серозащиты (С) (>70%) у вакцинированных старше 60 лет, после внутримышечного введения (в/м), для штамма А/Νρ» Са1айеша (столбцы слева), штамма А/НиокЫша (столбцы в середине) и штамма В/Ма1аук1а (столбцы справа).
Фиг. 3 показывает соответствие большинству стандартов ЕМЕА (Европейского агентства по оценке лекарственной композиции), в приведенной таблице знак + (плюс) указывает на соответствие стандарту и знак - (минус) указывает на несоответствие стандарту.
Фиг. 4 показывает уровни сероконверсии и серозащиты в исследовании, заключающиеся во внутрикожном введении однократной дозы 3, 4, 5 и 6 мкг антигена ГА из трех штаммов гриппа, по сравнению с высокой дозой (15 мкг ГА каждого штамма), которую вводили внутримышечно, и по сравнению с низкой дозой (3 мкг ГА от каждого штамма), которую вводили внутрикожно с помощью устройства фирмы №поРакк (обычно называемого устройством М1стоп1е!). Исследование представляло собой фазу II клинического испытания, охватывающего 56 человек в каждой обследуемой группе, и применение противогриппозной вакцины 1пйеха1® от сезонного гриппа 2007/2008 года.
Фиг. 5 показывает уровень ОМТ перед и после вакцинации в группах, получавших 3, 4, 5 и 6 мкг ГА из каждого штамма.
Фиг. 6 показывает повышение сероконверсии, серозащиты и титров ОМТ в группах, получавших 3, 4, 5 и 6 мкг ГА из каждого штамма, внутрикожно с использованием единственной иглы для подкожных инъекций.
Фиг. 7 показывает повышение сероконверсии, серозащиты и титров ОМТ в группах, получавших 15 мкг ГА из каждого штамма внутримышечно и 3 мкг ГА из каждого штамма внутрикожно с использованием единственной иглы для подкожных инъекций.
Фиг. 8 показывает повышение сероконверсии, серозащиты и титров ОМТ в группах, получавших 15 мкг ГА из каждого штамма внутримышечно и 3 мкг ГА из каждого штамма внутрикожно с использованием устройства NаηоРа88 МютоПе! (множественные микроиглы).
Фиг. 9 показывает уровни ОМТ перед и после вакцинации в группах с введением 3 мкг ГА из каждого штамма как с использованием единственной иглы для подкожных инъекций, так и с использованием устройства №поРакк Мюгоп1е! (множественные микроиглы). Каждый левый столбец отражает штамм А/Соломоновы Острова, средние столбцы показывают штамм А/Аксопкт и правые столбцы показывают штамм В/Ма1аук1а.
Фиг. 10 показывает повышение сероконверсии, серозащиты и титров ОМТ в группах, получавших 3 мкг ГА из каждого штамма внутрикожно с использованием единственной иглы для подкожных инъекций и 3 мкг ГА из каждого штамма внутрикожно с использованием устройства NаηоРа88 МютоПе! (множественные микроиглы).
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к виросомальной композиции, содержащей антиген гриппозного гемагглютинина (ГА), для применения в качестве внутрикожной вакцины против гриппа у людей. В данной области техники раскрыто, что виросомальные композиции, содержащие антиген гриппозного ГА, не обеспечивали достаточного уровня повышения сероконверсии, серозащиты и титров ОМТ у животных (свиней). Авторы настоящего изобретения утверждают, что при введении указанных вакцин людям соблюдались международные стандарты.
Настоящее изобретение дополнительно относится к использованию виросомальной композиции, содержащей антиген гриппозного ГА, для получения вакцины против гриппа для внутрикожного введения людям, при этом предпочтительной является композиция вакцины 1пйеха1® V. Дополнительно, предпочтительно производить такие вакцины в малых объемах, предпочтительно в неделимой дозе с
- 2 020953 объемом около 0,1 мл. Настоящее изобретение также относится к набору, содержащему композицию согласно изобретению и устройство для доставки, подходящее для внутрикожной доставки вакцин, предпочтительно многоканальное устройство для внутрикожной доставки, такое как устройство Мюгоп1с1. разработанное фирмой ЫапоРакк.
Подробное описание изобретения
Одна из возможностей улучшения вакцин в общем заключается в добавлении адъювантов или иммунопотенцирующих агентов. В настоящее время существует широкое разнообразие адъювантов. Обычными примерами являются адъюванты на основе алюминия, такие как алюминия гидроксид или алюминия фосфат. Другими примерами являются эмульсии воды в масле, сапонины (которые могут находиться в форме 18СОМ (иммуностимулирующего комплекса)), и полученные из патогенов токсины, такие как токсоид столбняка.
Другой путь стимуляции иммунных ответов на антиген гриппа представляет собой создание реконструированных виросом гриппа, которые, по существу, являются реконструированными функциональными вирусными оболочками, содержащими антиген гемагглютинина, включенный в оболочку, но сами по себе не имеют генетического фона вируса гриппа (О1иск 1992; Нискпейе е! а1. 2005). Такие гриппозные виросомы получили одобрение для применения при вакцинации против гриппа, проводимой при ежегодно возникающих эпидемиях гриппа, и продаются компанией Вегпа Вю!есй АО под торговой маркой 1ийеха1® V.
Вакцины против гриппа, содержащие виросомы, как описано выше, обычно содержат 15 мкг ГА каждого штамма, рекомендуемого ВОЗ для ежегодной программы вакцинации: два штамма гриппа А и один штамм гриппа В. Эти вакцины вводят внутримышечно, в основном с использованием игл для инъекций.
Помимо проблем, связанных с обеспечением достаточного количества вакцины для удовлетворения ежегодной потребности в противогриппозных вакцинах (экономия дозы), также существуют проблемы введения указанных вакцин, поскольку их необходимо вводить с помощью длинных игл: множество людей боятся таких игл и другие способы введения были бы для них благоприятнее.
Внутрикожное введение представляет собой способ введения вакцин, позволяющий избежать использования длинных игл, и вакцины можно вводить с помощью надежных и удобных устройств. Кроме того, кожа представляет собой превосходный иммунный орган, что обусловлено высокой плотностью клеток Лангерганса, которые являются специализированными дендритными клетками. В общем, считается, что внутрикожное введение вакцин обеспечивает более эффективный захват антигена. В данной области техники имеются сообщения о внутрикожном введении вакцин против гриппа (ВеНйе е! а1. 2004; Кеииеу е! а1. 2004), в которых приведены многообещающие результаты при более низких дозах (от 3 до 6 мкг ГА единственного штамма). Авторы Векйе е! а1. (2004) показали, что внутрикожное введение ГА в дозе 6 мкг 119 субъектам привело к 100% сероконверсии, и авторы Кеииеу е! а1. (2004) показали, что уровни сероконверсии и серозащиты были сходными у 50 субъектов при сравнении результатов внутримышечного введения 15 мкг ГА с внутрикожным введением 3 мкг ГА.
Несмотря на то что можно применять внутрикожное введение расщепленных вирусных вакцин или очищенных антигенных вакцин, и в целом можно вводить меньший объем и дозу антигена по сравнению с внутримышечным применением композиций вакцины, и хотя такие исследования проводились и были раскрыты, в настоящее время не существует каких-либо коммерчески доступных внутрикожных вакцин против гриппа. Чтобы вакцина соответствовала стандартам и имела такую же эффективность, как внутримышечная вакцина, является желательным стимулировать иммунный ответ таких композиций (при внутрикожном применении) с помощью адъювантов. Однако адъюванты на основе алюминия обычно вызывают отрицательные побочные эффекты, что делает их неподходящими для внутрикожного введения. Еще одним способом стимуляции иммунного ответа является использование иммуностимулирующих реконструированных виросом гриппа, содержащих антиген ГА, когда антиген доставляют непосредственно в антиген-представляющую клетку посредством процесса слияния виросомальной мембраны и клеточной мембраны. Такие виросомальные композиции известны в данной области техники (см., например, публикации Ниапд е! а1. 1979; КатакаИ е! а1. 1983; Нокака е! а1. 1983), при этом в патенте АО 92/19267 их описание приведено для использования в других типах вакцин.
Виросомы гриппа применяли для внутрикожного введения, и такие способы были раскрыты в патенте АО 2004/016281. В примерах и чертежах АО 2004/016281 раскрыто, что вакцина против гриппа на виросомальной основе (1ийеха1® V) в комбинации с разными концентрациями АДФ-рибозилирующего токсина (термолабильный энтеротоксин (ЬТ) Е.сой) соответствует одному из критериев, установленных ЕМЕА (уровень сероконверсии по меньшей мере 40% = проценту вакцинированных, у которых выявлено повышение по меньшей мере в четыре раза титров гемагглютинации (ГИ) в сыворотке после вакцинации) для каждого штамма вакцины, см. приведенные в настоящем изобретении фиг. 1-3. Однако не было получено каких-либо положительных результатов без добавления адъюванта (АДФ-рибозилирующего токсина) и применяли только 3 мкг ГА из каждого штамма. Уровни сероконверсии не достигали 40% всегда в случае внутрикожного введения виросом без ЬТ. Обычный внутримышечный путь введения
- 3 020953 действительно вызывал достаточную сероконверсию. Следовательно, из патента νθ 2004/016281 можно сделать следующий вывод: не следует применять внутрикожное введение вакцин против гриппа на виросомальной основе для достижения достаточной защиты.
Авторы настоящего изобретения обнаружили, что вакцины против гриппа на виросомальной основе, такие как продаваемые под наименованием 1пйеха1® V, можно вводить внутрикожно (вместо внутримышечного введения), и это действительно приводит к достижению административно установленных стандартов при использовании у людей. Внутрикожное применение согласно настоящему изобретению осуществляют в меньшей дозе (и объеме), чем обычно необходимые 15 мкг ГА каждого штамма, в то же время достигая защитного иммунитета, соответствующего общей совокупности критериев для таких вакцин (например, установленных ЕМЕА). Снижение дозы обеспечивает решение проблем производственной мощности во всем мире и увеличения потребности в вакцинах против гриппа. Внутрикожное введение также обеспечивает решение для обременительных внутримышечных инъекций с помощью игл, вызывающих страх у многих людей. Кроме того, от применения вакцин на виросомальной основе следует ожидать более низкого уровня неблагоприятных эффектов благодаря высокой чистоте вакцин против гриппа с виросомальным адъювантом.
Очевидно, что в свете νθ 2004/016281 стал очень неожиданным факт, выявленный авторами настоящего изобретения, что вакцины в более низких дозах и в форме виросом действительно обеспечивают достаточную защиту при внутрикожном применении. Расхождение может быть объяснено фактом, что эксперименты в патенте νθ 2004/016281 проводились на животных, более точно, на свиньях, а не на людях. Авторы настоящего изобретения показали, что внутрикожное введение вакцин против гриппа на виросомальной основе действительно обеспечивает достаточные уровни сероконверсии и серозащиты при введении людям низких доз антигена ГА.
Настоящее изобретение относится к композиции, содержащей около 3 мкг антигена ГА из единственного штамма вируса гриппа, при этом композиция может дополнительно содержать антигены ГА множества штаммов вируса гриппа, предпочтительно антигены штамма А-типа, а также В-типа для использования при лечении или профилактике у человека. Подразумевается, что композиция может содержать ГА антигены из множества штаммов гриппа, при этом количество ГА антигена предпочтительно составляет около 3 мкг на штамм.
Понятия внутрикожная доставка или внутрикожное введение, используемые в настоящем изобретении, означают доставку вакцины против гриппа в зону дермы кожи, хотя будет необязательно локализоваться исключительно в дерме, которая представляет собой слой кожи, расположенной на глубине от около 1,0 до около 2,0 мм от поверхности человеческой кожи. Существует некоторая вариабельность для разных людей и участков тела. Обычно можно достичь слоя дермиса при продвижении на глубину около 1,5 мм под поверхностью кожи, между 81га1ит согпеит (роговым слоем кожи) и эпидермисом на поверхности и подлежащим подкожным слоем соответственно. После введения вакцина может локализоваться исключительно в дерме, или также может находиться в эпидерме.
Подходящие устройства, используемые для внутрикожных вакцин, включают в себя аппликаторы, например, продаваемые фирмой ЫапоРавв ТесЬпо1од1ев ЬШ, и такие, как аппликаторы, описанные в следующих патентах: 4886499, и8 5190521, И8 5328483, И8 5527288, И8 4270537, И8 5015235, И8 5141496, И8 5417662, νθ 99/34850, ЕР 1092444, и8 5480381, и8 5599302, и8 5334144, и8 5993412, и8 5649912, и8 5569189, и8 5704911, и8 5383851, и8 5893397, и8 5466220, и8 5339163, и8 5312335, и8 5503627, и8 5064413, и8 5520639, и8 4596556, и8 4790824, и8 4941880, и8 4940460, и8 6494865, и8 6569123, и8 6569143, и8 6689118, и8 6776776, и8 6808506, и8 6843781, и8 6986760, и8 7083592, и8 7083599, νθ 2004/069302, νθ 2004/098676, νθ 2004/110535, νθ 2005/018703, νθ 2005/018704, νθ 2005/018705, νθ 2005/086773, νθ 2005/115360, νθ 02/02178, νθ 02/02179, νθ 02/083205, νθ 02/083232, νθ 03/066126, νθ 03/094995, νθ 2004/032990, νθ 2004/069301, νθ 97/37705 и νθ 97/13537.
Согласно настоящему изобретению можно использовать любое устройство для внутрикожной доставки, которое специалист в данной области техники считает подходящим для доставки вакцин против гриппа, оно может быть частью набора согласно настоящему изобретению. Предпочтительными являются устройства, такие как разработанные фирмой ЫапоРавв и в общем называемые устройствами МюгопГе! с многоканальной доставкой, также называемые микроиглами или микропирамидами (МюгоРугатМв). Внутри устройства МюгопГе! (в примере 2 настоящего изобретения) задействовано четыре отдельных иглы, при этом устройства МюгопГе! могут содержать другое количество отдельных микроигл, например, по меньшей мере от двух и до такого количества, которое тем не менее позволяет проходить композиции, которую нужно доставить в кожу человека.
Для измерения эффективности вакцин против гриппа применяют международные стандарты. Критериями ЕМЕА для определения эффективности вакцины против гриппа являются:
уровень сероконверсии: >40% (от 18 до 60 лет), >30% (>60 лет), фактор сероконверсии: >2,5 (от 18 до 60 лет), >2,0 (>60 лет), уровень защиты: >70% (от 18 до 60 лет), >60% (>60 лет).
Сероконверсию определяют как процент вакцинированных, у которых выявлено повышение по
- 4 020953 меньшей мере в четыре раза гемагглютинин ингибирующих титров (ГИ) в сыворотке после вакцинации, для каждого вакцинного штамма. Фактор конверсии определяют как кратность увеличения в ГИ сыворотке геометрического значения титров (СМТ) после вакцинации для каждого вакцинного штамма. Уровень защиты определяли как процент вакцин с титрами ГИ сыворотки, равный или больше чем 1:40, после вакцинации (для каждого вакцинного штамма), и обычно принимаемый за индикатор защиты.
Теоретически, вакцина против гриппа в целях соответствия европейским требованиям должна отвечать только одному из критериев, описанных в общих чертах выше, для всех гриппозных штаммов, включаемых в вакцину. Однако практически необходимо соответствие по меньшей мере двух критериев для всех штаммов, что может быть достаточным. Некоторые штаммы являются более иммуногенными, чем другие, и могут не доводить до стандартов даже при внутримышечном введении. Часто, когда соответствие стандартам наблюдается у здоровых людей в возрасте от 18 до 60 лет, стандарты могут не соблюдаться у пожилых людей (> 60 лет).
Настоящее изобретение относится к применению композиции вакцины против гриппа на виросомальной основе в производстве вакцины против гриппа для внутрикожного введения людям. Кроме того, при внутрикожной доставке вакцину вводят в меньшем объеме.
В некоторых вариантах осуществления количество антигена в композиции согласно настоящему изобретению составляет от 1 до 10 мкг ГА каждого штамма гриппа в неделимой дозе вакцины, например от 2 до 10 мкг, например около 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 мкг ГА каждого штамма гриппа в неделимой дозе вакцины. Количество антигена в композиции согласно настоящему изобретению предпочтительно составляет около 3,0 мкг ГА каждого штамма гриппа в неделимой дозе вакцины; и при этом необходимо вводить только 20% от обычной внутримышечной дозы (0,1 мл вместо 0,5 мл).
Настоящее изобретение относится к виросомальной композиции, содержащей антиген гемагглютинина (ГА) гриппа, для применения в качестве внутрикожной вакцины против гриппа у человека. Предпочтительно композиция не содержит антигены других вирусов, отличных от вируса гриппа. Приготовление содержащих виросомы антигенов ГА осуществлялось в течение многих десятилетий, и способы производства таких виросом известны специалистам в данной области техники. Виросомальные композиции, содержащие антигены ГА из вирусов гриппа, также применялись для других видов профилактических средств, например, для производимых против гепатита вакцин (Ераха1®). Вместе с тем в предпочтительном варианте осуществления, когда необходимо вакцинировать человека - пациента для профилактики инфекции гриппа, композиция не содержит антигены других патогенов, таких как вирусы, например вирус гепатита А. Виросомальная композиция, содержащая антигены ГА из вируса гриппа, можно использовать при возникновении пандемии. В этом случае в качестве составляющей виросомальной композиции используют антиген ГА из единственного штамма гриппа. Однако при производстве сезонной вакцины такие вакцины обычно являются трехвалентными, т.е. в них присутствует ГА из трех разных штаммов гриппа, обычно из двух штаммов А и одного штамма В. Для лечения людей в период кампании сезонного гриппа является предпочтительным, если композиция согласно настоящему изобретению содержит антиген ГА из двух или более штаммов вируса гриппа, предпочтительно из трех штаммов, более предпочтительно из двух штаммов А-типа и одного штамма В-типа. Композиция согласно настоящему изобретению предпочтительно полезна для профилактического лечения людей, и поэтому предпочтительно дополнительно содержит фармацевтически приемлемый наполнитель и/или растворитель. Фармацевтически приемлемые наполнители известны в данной области техники и могут быть выбраны, например, из лецитина, Ыа2НРО4, КН2РО4 и ЫаС1. Подходящим растворителем является вода.
В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к композиции согласно изобретению, в котором концентрация антигена ГА из каждого штамма гриппа составляет около 3,0 мкг на штамм гриппа. В общем, для кампании против сезонного гриппа осуществляют внутримышечное введение виросомальной композиции примерно с 15 мкг ГА на штамм вируса гриппа. Согласно настоящему раскрытию одну пятую часть (20%) таких композиций, применяемых для внутримышечного введения, теперь можно вводить внутрикожно, получая при этом адекватные уровни кратности повышения сероконверсии, серозащиты и ОМТ. Следовательно, предпочтительная концентрация ГА на штамм гриппа для внутрикожного введения составляет около одной пятой: около 3,0 мкг.
Композиции, содержащие виросомы на основе вирусов гриппа и содержащие антиген ГА в качестве иммуногенной детерминанты, являются коммерчески доступными. Предпочтительно в качестве пробы вводить одну пятую часть таких композиций для внутрикожного применения в силу простоты изготовления. В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к композиции согласно изобретению, в которой композиция является вакцинной композицией 1пйеха1® V, продаваемой компанией Вегпа Вю1есй АО, Швейцария. Указанная вакцина обычно содержит ГА ежегодно из разных штаммов гриппа, в зависимости от рекомендаций ВОЗ. Предпочтительно композиция согласно изобретению не содержит трехвалентную комбинацию антигенов ГА из штаммов гриппа А/Ыете Са1ебоша/20/99, А/Мо5СО\у/10/99 и В/Нопд Копд/330/2001. Тем не менее возможны другие комбинации любых из указанных штаммов или вирусов, таких как указанные штаммы, и их можно включать в композицию согласно настоящему изобретению.
- 5 020953
Настоящее изобретение также относится к применению виросомальной композиции, содержащей антиген ГА гриппа, для изготовления вакцины против гриппа для внутрикожного введения людям. Предпочтительно композиция для применения согласно изобретению не содержит антигены других вирусов, отличных от вируса гриппа. Для сезонного применения композиция предпочтительно содержит антиген ГА из двух или более штаммов вируса гриппа. В случае пандемии предпочтительно, когда вызывающий пандемию единственный гриппозный штамм представлен посредством его антигена ГА в композиции, применяемой согласно настоящему изобретению. Для предпочтительного применения концентрация антигена ГА из каждого штамма гриппа, даже в случае присутствия в композиции только одного штамма гриппа, составляет около 3,0 мкг на штамм гриппа. Вакцинную композицию 1пйеха1® V предпочтительно применяют для изготовления лекарства согласно настоящему изобретению, при этом композиция предпочтительно не содержит трехвалентной комбинации антигенов ГА из штаммов гриппа А/Ыете Са1ейоша/20/99, А/Мо8соте/10/99 и В/Нопд Копд/330/2001.
Внутрикожная доставка позволяет применять меньшие объемы. Если объем исходной внутримышечной вакцины составляет 0,5 мл (такой как 1пйеха1® V в неделимой дозе), при внутрикожном введении предпочтительно использовать 20% указанного объема. Поэтому производство вакцины с объемом неделимой дозы около 0,1 мл является предпочтительным.
Виросомы могут обладать адъювантной активностью и, таким образом, могут считаться адъювантами. В настоящем изобретении показано, что нет необходимости в дополнительных адъювантах (т.е. помимо виросом), если виросомальная композиция согласно настоящему изобретению применяется для внутрикожной вакцинации людей против гриппа. Следовательно, в предпочтительных вариантах осуществления композиция вакцины по настоящему изобретению не содержит дополнительных адъювантов. Такие дополнительные адъюванты могут быть причиной возникновения побочных эффектов, поэтому согласно настоящему изобретению их избегают. Дополнительно для настоящего изобретения не требуется производства и тестирования этих дополнительных адъювантных компонентов, таким образом, избегают дополнительных затрат и осложнений, которые могут быть связаны с дополнительными адъювантами.
Настоящее изобретение также относится к комбинациям композиции согласно изобретению и устройства для доставки, с помощью которого его доставляют внутрикожно. Следовательно, настоящее изобретение также относится к набору, содержащему композицию согласно изобретению и устройство для доставки, подходящее для внутрикожного введения вакцин. Еще более предпочтительными являются наборы, в которых композиция сразу находится в устройстве для доставки, что позволяет медицинскому работнику легко вводить вакцину человеку. Предпочтительные устройства для доставки, которые используются в наборе согласно изобретению, представляют собой устройства, продаваемые под наименованием МюгопТе! ЫапоРакк®. Эти и другие устройства для доставки, которые можно использовать в наборе согласно настоящему изобретению, раскрыты в каком-либо из следующих патентов и патентных заявок: υδ 4886499, υδ 5190521, υδ 5328483, υδ 5527288, υδ 4270537, υδ 5015235, υδ 5141496, υδ 5417662, АО 99/34850, ЕР 1092444, υδ 5480381, υδ 5599302, υδ 5334144, υδ 5993412, υδ 5649912, υδ 5569189, И8 5704911, υδ 5383851, υδ 5893397, υδ 5466220, υδ 5339163, υδ 5312335, υδ 5503627, υδ 5064413, υδ 5520639, υδ 4596556, υδ 4790824, υδ 4941880, υδ 4940460, υδ 6494865, υδ 6569123, υδ 6569143, υδ 6689118, υδ 6776776, υδ 6808506, υδ 6843781, υδ 6986760, υδ 7083592, υδ 7083599, АО 2004/069302, АО 2004/098676, АО 2004/110535, АО 2005/018703, АО 2005/018704, АО 2005/018705, АО 2005/086773, АО 2005/115360, АО 02/02178, АО 02/02179, АО 02/083205, АО 02/083232, АО 03/066126, АО 03/094995, АО 2004/032990, АО 2004/069301, АО 97/37705 и АО 97/13537.
Настоящее изобретение дополнительно относится к способу вакцинации человека против гриппозной инфекции, и указанный способ содержит внутрикожное введение человеку виросомальной композиции, содержащей гриппозный гемагглютинин (ГА), без дополнительного адъюванта. Настоящее изобретение также относится к способу вакцинации субъектов - млекопитающих против инфекции гриппа, при этом способ содержит этап изготовления вакцины против гриппа на виросомальной основе, содержащей антиген ГА гриппозного штамма, и этап внутрикожного введения вакцины. Предпочтительно млекопитающими являются люди. В случае угрозы пандемии вакцина предпочтительно содержит антиген ГА только из штамма, который представляет интерес и вызывает угрозу пандемии. Однако в период обычных сезонных схем, протоколов и кампаний вакцинации предпочтительная вакцина, которую вводят внутрикожно согласно изобретению, представляет собой трехвалентную вакцину, содержащую ГА из трех разных штаммов гриппа, более предпочтительно из двух штаммов А-типа и одного штамма В-типа.
В другом предпочтительном варианте осуществления вакцина содержит от 1 до 10, например, около 3,0 мкг антигена ГА из единственного штамма, или в случае трехвалентной вакцины, из каждого из трех штаммов гриппа. В еще более предпочтительном варианте осуществления вакцина против гриппа на виросомальной основе представляет собой вакцину, продаваемую компанией Вета Вю1есН АО под торговой маркой 1пйеха1® V. Предпочтительно настоящее изобретение относится к способу согласно изобретению, в котором вакцина не содержит трехвалентной комбинации антигенов ГА из штаммов гриппа А/Ыете Са1ейоша/20/99, А/Мо5со\у/10/99 и В/Нопд Копд/330/2001. Как показано в настоящем изо- 6 020953 бретении, введение предпочтительно осуществляют с использованием устройства для доставки, подходящего для внутрикожной доставки вакцин. Устройство, подходящее для внутрикожной доставки, может представлять собой единственную иглу для подкожных инъекций. Обнаружено, что некоторые устройства сделаны таким образом, что их иглы не могут пройти через границы слоев кожи, что приводило бы к субоптимальной внутрикожной доставке. Другими словами, некоторые устройства снабжены настолько короткими иглами, что большая часть, если не вся, вакцинной композиции доставляется внутрикожно.
Предпочтительные устройства, которые используют в способах согласно изобретению, представляют собой устройства для доставки, которые снабжены двумя или более отдельными каналами доставки, например, микроиглами или микропирамидами. Более предпочтительно, такое устройство для доставки содержит четыре или больше отдельных канала доставки. Более предпочтительным является устройство для доставки ЫаиоРакк®, такое как устройство МюгопТеБ
Примеры
Пример 1. Клиническое испытание вакцины против гриппа на виросомальной основе у людей (3 мкг ГА каждого штамма).
Клиническое испытание на субъектах - людях проводили с вакциной 1пйеха1® V для оценки безопасности и гуморальных ответов на внутрикожное введение вакцины в исследуемой группе. Исследование было открытым и нерандомизированным. Применяемая вакцина представляла собой трехвалентную виросомальную адъювантную вакцину против гриппа 1пйеха1® V, которая была разработана и изучена в период сезонного гриппа 2006-2007 года. Одна доза указанной внутримышечной вакцины содержала (исходно) 15 мкг гемагглютинина каждого из трех следующих штаммов гриппа: А/Ыете Са1ейоша/20/99 (Η1Ν1; ΐνΚ-116), А/Н1го5Й1ша/52/2005 (Η3Ν2; ΐνΚ-142; Α/№ίκοοηκίη/67/2005 вирусоподобный) и В/Ма1аук1а/2506/2004, соединенных с виросомами в 0,5 мл растворителя. Внутрикожно вводили 20%-ную часть вакцины: неделимую дозу 0,1 мл, содержащую 3 мкг ГА каждого штамма гриппа, с использованием нормального шприца с иглой для инъекций. Внутрикожное исследование охватывало 23 здоровых добровольцев, все из которых были в возрасте от 18 до 60 лет (возрастной диапазон: от 19,2 до 59,6). Применяли стандарты, установленные ЕМЕА. В этом исследовании проводили сравнение с внутримышечным введением, которое осуществляли с неделимой дозой 0,5 мл вакцины (нормальная в/м доза) у 56 взрослых в возрасте от 18 до 60 лет (возрастной диапазон от 21,1 до 59,8) и у 58 взрослых в возрасте старше 60 лет (возрастной диапазон от 60,4 до 83,3). Анализ выборки проводили через 20-24 дня после вакцинации.
Фиг. 1А показывает уровень сероконверсии (%) у вакцинированных в возрасте от 18 до 60 лет после внутримышечного введения (в/м) и после внутрикожного введения (в/к) и показывает, что для всех трех штаммов при обоих способах доставки соблюдался установленный стандарт (> 40% сероконверсии). Фиг. 1В показывает, что кратность повышения стандартных показателей (ОМТ) (> 2,5 раза) также соответствовала всем трем штаммам. Фиг. 1С показывает, что уровень серозащиты был адекватным (> 70%) для двух А-штаммов, тогда как уровень серозащиты для штамма В после внутрикожной доставки не был соответствующим.
Однако при сравнении с результатами, полученными у пожилых людей (старше 60 лет), как показано на фиг. 2С, также было показано, что внутримышечная доставка не вызывала уровня защиты более 60%, что является стандартом для этой возрастной группы. Указанный результат наиболее вероятно обусловлен иммуногенностью антигена ГА этого штамма гриппа типа В. Фиг. 2А и 2В показывают результаты в возрастной группе старше 60 лет после внутримышечного введения и показывают, что были достигнуты достаточные уровни соответствия стандартам ЕМЕА. Фиг. 3 дает краткий обзор результатов, где знаком + (плюс) обозначено соответствие стандарту, и знак (минус) указывает, что стандарт не был соблюден.
Эти исследования показывают, что при внутрикожном введении людям вакцины против гриппа на виросомальной основе в концентрации 3 мкг каждого штамма (двух штаммов А-типа и одного штамма В-типа) для всех трех штаммов наблюдается соответствие стандартам сероконверсии и ОМТ, тогда как соответствие уровня серозащиты показано по меньшей мере для двух штаммов. Это явилось большой неожиданностью и значительно расходится с результатами, раскрытыми в патенте νθ 2004/016281, где было показано, что такие схемы вакцинации не соответствовали административно установленным стандартам для любого из используемых в этом патенте штаммов.
Пример 2. Подъем дозы и исследование (внутримышечного введения по сравнению с внутрикожным) вакцин против гриппа на виросомальной основе у людей.
Второе клиническое исследование, охватывающее людей, проводили для оценки гуморального иммунного ответа на внутрикожное введение сезонной виросомальной адъювантной вакцины против гриппа. Проводили одноцентровое рандомизированное исследование с подъемом дозы, для чего в период сезонного гриппа 2007/2008 года внутрикожно вводили трехвалентную вакцину против гриппа 1пйеха1® V в объеме 0,1 мл, и при этом доза содержала 3, 4, 5 или 6 мкг ГА каждого штамма (А/8о1ошоп 1к1апйк/3/2006 [Η1Ν1]; АЖ15сопкш/67/2005 [Η3Ν2]; В/Ма1аук1а/2506/2004). В качестве положительного контроля служила вакцина, вводимая внутримышечно (в дозе 0,5 мл, содержащая 3x15 мкг ГА на
- 7 020953 штамм). Кроме того, проверяли, можно ли также использовать микроигольное устройство, разработанное компанией ЫаиоРакк (обычно в настоящем изобретении называемое устройством МютопТе!) для внутрикожной доставки антигена, и можно ли получить дающие преимущество результаты.
В устройстве МютопТе! обычно применяется множество инъекционных игл или каналов с постоянной и установленной глубиной инъекции, в отличие от единственной иглы для подкожных инъекций, которая имеет только один канал и имеет высокую вариабельность глубины инъекции (в значительной степени зависящей от человека, который вводит вакцину). Устройство МсгопТе! в общем заменяет иглу и разработано для безболезненной внутрикожной доставки лекарств и вакцин. Устройство МюгопКЕ установленное на стандартном шприце вместо обычной иглы, можно использовать для введения фактически любого вещества, для которого возможна регулируемая внутрикожная доставка. Оно очень подходит для внутрикожного введения лекарств, белков и вакцин и требует минимального опыта исполнителя. Головная часть устройства снабжена множеством маленьких игл, микроигл, также называемых микропирамидами, каждая из которых имеет высоту менее половины миллиметра. Поскольку микроиглы такие короткие, они не достигают свободных нервных окончаний кожи, отвечающих за ощущение боли, таким образом, отсутствует болезненный укол иглы и большинство веществ можно вводить абсолютно без боли. Микроиглы настолько малы, что они едва заметны невооруженным глазом, что делает устройство М1стоп1е1 гораздо менее пугающим, чем обычная игла, и превосходным для детей и пациентов, страдающих страхом перед иглой.
В соответствии с самой низкой дозой в исследовании с подъемом дозы, группе по изучению устройства МюгопТе! также вводили 3,0 мкг ГА каждого штамма. Всего в исследование было вовлечено пять групп. В каждой группе было 56 человек, при этом в трех группах проводили внутрикожное введение с использованием единственной иглы для подкожных инъекций (группы А1, А2, А3), одна группа получала внутримышечную инъекцию (группа В; доза 15 мкг), и одна группа получала внутрикожную инъекцию с помощью микроигольного устройства (группа С; доза 3,0 мкг). Группе А1 вводили 3 мкг ГА из каждого штамма, группе А2 вводили 4,5 мкг ГА из каждого штамма и группе А3 вводили 6 мкг ГА из каждого штамма.
У каждого человека забирали пробы в 1 день перед вакцинацией и через 22 дня после иммунизации получали другую пробу. Табл. 1 показывает детали исследования с указанием среднего возраста в пределах каждой группы, пола людей в исследуемой группе и титров ОМТ перед исследованием для различных штаммов. Параметры кратности повышения ОМТ, серозащиты и сероконверсии были определены согласно предыдущему примеру.
Фиг. 4 показывает уровни сероконверсии в пробах перед иммунизацией (диаграмма слева) по сравнению с пробами на 22 день после иммунизации (диаграмма справа) для всех трех штаммов и для всех групп. В ней отчетливо показано, что перед вакцинацией ни в одной из групп в целом не выявлено адекватных защитных титров против любого из штаммов, тогда как в каждой группе после введения вакцины в среднем были достигнуты уровни серозащиты, которые почти во всех случаях поднялись выше порога 70%.
Фиг. 5 показывает уровни ОМТ для групп внутрикожного введения А1, А2 и А3, получавших 3, 4, 5 и 6 мкг ГА на штамм с помощью иглы для подкожных инъекций. Она четко показывает, что существует значительное повышение ОМТ. Кратность повышения ОМТ показана на фиг. 6 (диаграмма справа), которая указывает на достижение порога (>2,5-кратного) увеличения (пунктирная линия), также в случае вируса В-типа. Этот уровень был достигнут даже с самой низкой дозой 3 мкг антигена ГА. Фиг. 6, левая и средняя диаграммы, также показывает уровни сероконверсии и серозащиты в группах, получавших указанные три низких дозы с помощью иглы для подкожных инъекций. За исключением дозы 3 мкг Г А В-штамма, все вакцины обеспечили адекватный уровень выше порога, как показано в настоящем изобретении (40% сероконверсии и 70% серозащиты). Таким образом, подтверждена иммуногенность вакцин для каждого штамма.
Также проводили сравнение внутримышечного введения основной дозы 15 мкг ГА (группа В) с дозой 3 мкг ГА, которую вводили с помощью иглы для подкожных инъекций (группа А1).
Фиг. 7 (диаграмма слева) показывает, что были получены адекватные уровни сероконверсии, тогда как (средняя диаграмма), в соответствии с данными фиг. 6 (средняя диаграмма, три левых столбца), серозащита была достигнута только в отношении А-штаммов, и что уровень серозащиты штамма В был слегка ниже порога 70%. Кратность повышения ОМТ (диаграмма справа) была адекватной и при высоких и при более низких дозах, вводимых внутримышечным и внутрикожным путями соответственно.
Внутримышечную доставку дозы 15 мкг ГА на штамм (группа В) также сравнивали с внутрикожной доставкой дозы 3 мкг ГА на штамм, которую вводили с помощью устройства ЫапоРакк (М1сгогЛе1) (группа С). Уровни сероконверсии при низкой дозе достигали более чем приемлемых показателей по сравнению с внутримышечной доставкой высокой дозы и, что важно, также уровни серозащиты (включающие в себя уровни серозащиты для вируса В-типа) достигали порогового уровня (фиг. 8, левая и средняя диаграммы). Таким образом, в отличие от внутрикожной доставки с помощью единственной иглы для подкожных инъекций, многоигольное устройство МютопТе! было дополнительно полезным в том плане, что дополнительно повышался уровень серозащиты, индуцированный вирусом В-типа. По- 8 020953 скольку в устройстве для доставки ЫаиоРазз применяется несколько очень маленьких игл (или микропирамид), можно сделать вывод, что при охвате инъекцией множества участков на очень ограниченной зоне кожи увеличивается область, в которую доставляется вакцина. Это приводит к дополнительному усилению эффекта вакцинации. Поэтому, применяя внутрикожную доставку, предпочтительно охватывать множество участков инъекции одновременно. В этом контексте понятие одновременно означает, что в одно и то же время дозу вакцины доставляют в организм-хозяин с помощью множества отдельных каналов посредством единственного устройства и предпочтительно единственным впрыском. В таком единственном устройстве для доставки предпочтительно участие более одного канала (маленькой иглы, микроиглы или микропирамиды): предпочтительно использование по меньшей мере двух, трех или четырех каналов и еще более предпочтительно использование более четырех каналов. Наиболее предпочтительно использование устройства, в котором задействовано большое число каналов, которое тем не менее позволяет композиции вакцины проходить через него, которое позволяет распределение на множество каналов без их закупоривания и которое дает возможность доставлять композицию вакцины, в результате чего осуществляется вакцинация с адекватной (достигающей порога) эффективностью; т.е. достигающей приемлемых уровней сероконверсии, серозащиты и повышения СМТ.
Фиг. 8, правая диаграмма, показывает повышение титров СМТ, когда титры перед вакцинацией сравниваются с титрами после вакцинации, между внутримышечной доставкой с использованием обычной иглы и внутрикожной доставкой с использованием устройства №шоРа88. Поразительно, что при введении антигена ГА в дозе в 5 раз ниже внутрикожным путем выявлено более высокое увеличение титра СМТ для каждого из трех штаммов, при сравнении с внутримышечным путем и более высокой дозой. Поэтому был сделан вывод, что приемлемые и адекватные титры СМТ были получены для штаммов гриппа А-типа и В-типа и что можно применять дозу, по меньшей мере в 5 раз меньшую (в этом случае от дозы 15 мкг ГА [на штамм] до 3 мкг дозы ГА [на штамм]), если вакцину против гриппа на виросомальной основе объединять с внутрикожным путем доставки, предпочтительно с использованием устройства №шоРа55. согласно раскрытию настоящего изобретения. Это означает, что благодаря использованию набора согласно изобретению, в котором вакцина против гриппа на виросомальной основе объединена с внутрикожным устройством для доставки, предпочтительно с многоканальным устройством, например, разработанным фирмой ПаиоРазз, можно достигнуть исключительной экономии дозы, в результате чего для населения всего мира будет доступно намного больше доз, особенно в таких случаях, как угрозы пандемии.
Фиг. 9 показывает сходные результаты, когда внутрикожную доставку с использованием единственной иглы для подкожных инъекций (три левых столбца в каждой диаграмме) сравнивали с доставкой устройством МгсгопТе! (три правых столбца в каждой диаграмме): расширение зоны инъекции (при одновременном использовании множества каналов) приводит к более высокому повышению титров СМТ. Каждый столбец слева показывает данные по штамму А/8о1ошои ЫапХ средние столбцы показывают штамм А/А18сои81и, и столбцы справа показывают штамм В/Ма1ау81а. При сравнении низких доз 3 мкг ГА на штамм, которые вводят как с помощью единственной иглы для подкожных инъекций, так и с помощью устройства МюгопТе!, оказывается, что уровень серозащиты вируса В-типа, который при использовании единственной иглы оставался ниже порогового уровня 70%, достигает уровня выше 70%, если вакцину против гриппа на виросомальной основе вводят посредством многоигольного устройства М1сгои1е1 фирмы ЫапоРа88. Это отчетливо указывает на полезный иммуногенный эффект и повышенную ценность использования множества участков инъекции при единственном впрыске.
После определения титров НА1 (ингибирования гемагглютинации) и статистического анализа оказалось, что различие между группами с дозой 3,0 мкг (внутрикожно с единственной иглой для подкожных инъекций и внутрикожно с устройством МюгопТе!) в отношении вируса В/Ма1ау81а было значительным, а именно в группе МюгопТе! титры НА1 статистически были значительно выше (р=0,001) в отношении указанного вируса В-типа. В этом же анализе выявлено, что различие между группами с дозой 15 мкг (внутримышечно) и группой 3,0 мкг с МюгопТе! в отношении штамма А/А18соп81п было также значительным, а именно в группе, получавшей вакцину посредством устройства МюгопТе!, титры НА1 были статистически существенно выше (р=0,008), чем в группе, получавшей в пять раз более высокую дозу внутримышечным путем.
В целом сделан вывод, что внутрикожная доставка вакцины против гриппа приводит к адекватному уровню серозащиты и сероконверсии. Кроме того, можно прийти к заключению, что такие уровни могут быть достигнуты даже при введении намного меньших доз (3, 4, 5 и 6 мкг ГА каждого штамма), чем обычно используют в кампаниях и схемах вакцинации против гриппа (15 мкг ГА каждого штамма). Кроме того, сделан вывод, что предпочтительно использовать многоканальное устройство для доставки и/или, по меньшей мере, устройство, имеющее постоянную и стандартную глубину инъекции, чтобы достигнуть действительной внутрикожной доставки (без выхода за границы дермы). Поскольку в этом исследовании не было выявлено какого-либо дозозависимого повышения, например, что доза 3,0 мкг ГА действует меньше, чем дозы 4, 5 или 6,0 мкг, вероятно, что применение раскрытой в настоящем изобретении внутрикожной доставки вакцины против гриппа на виросомальной основе, такой как вакцина 1пЙеха1®, способно дополнительно снижать дозу. Другими словами, можно сделать вывод, что плато дос- 9 020953 тигается уже при использовании 3,0 мкг ГА каждого штамма, по меньшей мере, при внутрикожном введении. Остается необходимость исследования возможности применения доз ниже 3,0 мкг ГА на штамм.
Основные параметры 2-й фазы II клинического испытания с применением внутрикожной доставки вакцины против гриппа 1пй1еха1®
в/м 15 мкг в/к в/к 3 мкг с Мхсгопэе£
3 мкг 4,5 мкг 6 мкг
Количество, η 56 56 56 56 56
Женщины, η 30 31 24 30 34
Возраст, среднее значение [у] 36,1 39, 5 38,4 39, 6 34,1
Предварительный тест титров СМТ А/5о1отоп 1з1апс15 20,9 27,4 25, 4 16, 4 22,9
А/И15СОП51П 40,9 52, 9 45,3 34,0 38,3
В/Ма1ауз1а 8, 5 10, 5 9,0 8,1 6,4
Ссылки
Ве1кЬе КВ. е! а1. (2004). 8егит аиЛЬобу гекропкек айет ш1табетта1 уасстаЬоп адашк! тПиеп/а. №у Епд1. I. Меб. 351: 2286-2294.
С1иск К. (1992). 1ттипоро!епЛаЬид гесопкШШеб тПиеп/а уиокотек (1К1Ук) апб о!Ьег аб.)иуап!к йог 1шртоуеб ртекеп!а!юп ой кта11 апЬдепк. Уассше 10: 915-920.
Нокака Υ. е! а1. (1983). Нето1у515 Ьу Ьрокотек соп!штпд шПиеп/а νίπικ ЬетаддЫЛтпк. Т Уиок 46: 1014-1017.
Ниапд К.Т. е! а1. (1979). АккоааОоп ой !Ье епуе1оре д1усорго!ешк ой тПиеп/а уник \νί11ι Ьрокотек--а тобе1 к!ибу оп У1га1 епуе1оре аккетЬ1у. У1го1оду 97: 212-217.
Нискпебе А. е! а1. (2005). ТЬе уагокоте сопсер! йог тПиеп/а уассшек. Уассше 23 8ирр1.1: 826-38. Кауакак К. е! а1. (1983). МетЬгапе йикюп асЛуЬу ой гесопкЬ!и!еб уекю1ек ой тЛиеп/а У1гик Ьетадд1иЬтп д1усорго!ешк. ВюсЫт. ВюрЬук. Аба. 733: 286-290.
Кеппеу К.Т. е! а1. (2004). Эоке краппд νίΐΗ ш1габегта1 йдесйюп ой тЛиеп/а уассше. №\у Епд1. Т Меб.
351: 2295-2301.

Claims (11)

1. Внутрикожная виросомальная вакцина против гриппа у людей, содержащая антиген гемагглютинина гриппа (ГА) и фармацевтически приемлемый наполнитель и/или растворитель, в которой концентрация антигена ГА из каждого штамма вируса гриппа составляет от 1 до 10 мкг на неделимую дозу вакцины, где вакцина не содержит дополнительного адъюванта.
2. Внутрикожная виросомальная вакцина против гриппа по п.1, содержащая антиген ГА из двух или более штаммов вируса гриппа.
3. Внутрикожная виросомальная вакцина против гриппа по любому из пп.1 и 2, в которой концентрация антигена ГА из каждого штамма вируса гриппа составляет около 3,0 мкг на неделимую дозу вакцины.
4. Набор для виросомальной вакцинации против гриппа, содержащий:
a) внутрикожную виросомальную вакцину против гриппа по п.1 и
b) устройство для доставки указанной внутрикожной виросомальной вакцины.
5. Набор по п.4, в котором указанное устройство для доставки содержит два или более отдельных канала доставки, таких как микроиглы или микропирамиды.
6. Набор по п.4 или 5, в котором внутрикожная виросомальная вакцина против гриппа содержит антиген ГА из двух или более штаммов вируса гриппа.
7. Набор по любому из пп.4-6, в котором концентрация антигена ГА из каждого штамма вируса гриппа составляет около 3,0 мкг на неделимую дозу вакцины.
8. Способ вакцинации человека против гриппа, который включает внутрикожное введение человеку вакцины в соответствии с п.1.
9. Способ по п.8, в котором вакцина содержит антиген ГА из двух или более вирусных штаммов гриппа.
10. Способ по п.8 или 9, в котором указанная вакцина содержит 3,0 мкг антигена ГА из каждого штамма вируса гриппа на неделимую дозу вакцины.
11. Способ по любому из пп.8-10, в котором указанное введение проводят с использованием устройства для доставки, подходящего для внутрикожного введения вакцин, причем указанное устройство для доставки содержит два или более отдельных канала доставки, таких как микроиглы или микропирамиды.
EA201070014A 2007-06-14 2008-06-11 Внутрикожная вакцина против гриппа EA020953B1 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US94396707P 2007-06-14 2007-06-14
EP07110284 2007-06-14
US868807P 2007-12-21 2007-12-21
PCT/EP2008/057268 WO2008152052A1 (en) 2007-06-14 2008-06-11 Intradermal influenza vaccine

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201070014A1 EA201070014A1 (ru) 2010-04-30
EA020953B1 true EA020953B1 (ru) 2015-03-31

Family

ID=38657168

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201070014A EA020953B1 (ru) 2007-06-14 2008-06-11 Внутрикожная вакцина против гриппа

Country Status (18)

Country Link
US (2) US20100136053A1 (ru)
EP (1) EP2175881B1 (ru)
JP (1) JP2010529166A (ru)
KR (1) KR20100045413A (ru)
CN (1) CN101754770B (ru)
AU (1) AU2008263970B2 (ru)
BR (1) BRPI0811459A8 (ru)
CA (1) CA2684699C (ru)
DK (1) DK2175881T3 (ru)
EA (1) EA020953B1 (ru)
ES (1) ES2391599T3 (ru)
HR (1) HRP20120825T1 (ru)
IL (1) IL202670A (ru)
MX (1) MX2009013118A (ru)
NZ (1) NZ580603A (ru)
PL (1) PL2175881T3 (ru)
PT (1) PT2175881E (ru)
WO (1) WO2008152052A1 (ru)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2801149A1 (en) * 2010-06-01 2011-12-08 Novartis Ag Concentration of vaccine antigens without lyophilization
US20130039973A1 (en) * 2011-08-03 2013-02-14 Henry J. Smith Viral Immunogenic Compositions
US11523988B2 (en) 2018-11-29 2022-12-13 Catalent U.K. Swindon Zydis Limited Oral dispersible vaccine comprising virosomes

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002007813A1 (en) * 2000-07-21 2002-01-31 Smithkline Beecham Biologicals S.A. Vaccines
WO2002017985A2 (en) * 2000-08-28 2002-03-07 Nanopass Ltd. Microneedle structure and production method therefor
WO2002074336A2 (en) * 2001-02-23 2002-09-26 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Influenza vaccine formulations for intradermal delivery
WO2004016281A1 (en) * 2002-08-14 2004-02-26 Glaxosmithkline Biologicals Sa Intradermal influenza vaccine compositions containing an adp-ribosylating factor
WO2004073735A1 (en) * 2003-02-13 2004-09-02 Becton, Dickinson And Company Improved anthrax vaccines and delivery methods

Family Cites Families (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4270537A (en) * 1979-11-19 1981-06-02 Romaine Richard A Automatic hypodermic syringe
US4596556A (en) * 1985-03-25 1986-06-24 Bioject, Inc. Hypodermic injection apparatus
US4886499A (en) * 1986-12-18 1989-12-12 Hoffmann-La Roche Inc. Portable injection appliance
GB8704027D0 (en) * 1987-02-20 1987-03-25 Owen Mumford Ltd Syringe needle combination
US4790824A (en) * 1987-06-19 1988-12-13 Bioject, Inc. Non-invasive hypodermic injection device
US4940460A (en) * 1987-06-19 1990-07-10 Bioject, Inc. Patient-fillable and non-invasive hypodermic injection device assembly
US4941880A (en) * 1987-06-19 1990-07-17 Bioject, Inc. Pre-filled ampule and non-invasive hypodermic injection device assembly
US5339163A (en) * 1988-03-16 1994-08-16 Canon Kabushiki Kaisha Automatic exposure control device using plural image plane detection areas
FR2638359A1 (fr) * 1988-11-03 1990-05-04 Tino Dalto Guide de seringue avec reglage de la profondeur de penetration de l'aiguille dans la peau
US5064413A (en) * 1989-11-09 1991-11-12 Bioject, Inc. Needleless hypodermic injection device
US5312335A (en) * 1989-11-09 1994-05-17 Bioject Inc. Needleless hypodermic injection device
US5190521A (en) * 1990-08-22 1993-03-02 Tecnol Medical Products, Inc. Apparatus and method for raising a skin wheal and anesthetizing skin
JP3539739B2 (ja) * 1990-10-30 2004-07-07 第一製薬株式会社 新規ムラミルジペプチド誘導体
US5527288A (en) * 1990-12-13 1996-06-18 Elan Medical Technologies Limited Intradermal drug delivery device and method for intradermal delivery of drugs
GB9118204D0 (en) * 1991-08-23 1991-10-09 Weston Terence E Needle-less injector
SE9102652D0 (sv) * 1991-09-13 1991-09-13 Kabi Pharmacia Ab Injection needle arrangement
US5328483A (en) * 1992-02-27 1994-07-12 Jacoby Richard M Intradermal injection device with medication and needle guard
US5383851A (en) * 1992-07-24 1995-01-24 Bioject Inc. Needleless hypodermic injection device
US5569189A (en) * 1992-09-28 1996-10-29 Equidyne Systems, Inc. hypodermic jet injector
US5334144A (en) * 1992-10-30 1994-08-02 Becton, Dickinson And Company Single use disposable needleless injector
WO1995024176A1 (en) * 1994-03-07 1995-09-14 Bioject, Inc. Ampule filling device
US5466220A (en) * 1994-03-08 1995-11-14 Bioject, Inc. Drug vial mixing and transfer device
US5599302A (en) * 1995-01-09 1997-02-04 Medi-Ject Corporation Medical injection system and method, gas spring thereof and launching device using gas spring
US5893397A (en) * 1996-01-12 1999-04-13 Bioject Inc. Medication vial/syringe liquid-transfer apparatus
US5993412A (en) * 1997-05-19 1999-11-30 Bioject, Inc. Injection apparatus
US20030180351A1 (en) * 1998-11-06 2003-09-25 Reinhard Gluck Pharmaceutically active composition and dispensing device
DE19851282A1 (de) * 1998-11-06 2000-05-11 Schweiz Serum & Impfinst Zusammensetzung einer pharmazeutisch wirksamen Substanz, appliziert in einem spezifischen Delivery-System zur Prävention und Behandlung von Infektions-Krankheiten
US6623457B1 (en) * 1999-09-22 2003-09-23 Becton, Dickinson And Company Method and apparatus for the transdermal administration of a substance
US20020193740A1 (en) * 1999-10-14 2002-12-19 Alchas Paul G. Method of intradermally injecting substances
US6494865B1 (en) * 1999-10-14 2002-12-17 Becton Dickinson And Company Intradermal delivery device including a needle assembly
US8465468B1 (en) * 2000-06-29 2013-06-18 Becton, Dickinson And Company Intradermal delivery of substances
US6569123B2 (en) * 1999-10-14 2003-05-27 Becton, Dickinson And Company Prefillable intradermal injector
US6569143B2 (en) * 1999-10-14 2003-05-27 Becton, Dickinson And Company Method of intradermally injecting substances
US6843781B2 (en) * 1999-10-14 2005-01-18 Becton, Dickinson And Company Intradermal needle
US6776776B2 (en) * 1999-10-14 2004-08-17 Becton, Dickinson And Company Prefillable intradermal delivery device
US6986760B2 (en) * 2000-08-02 2006-01-17 Becton, Dickinson And Company Pen needle and safety shield system
DE60328361D1 (de) * 2002-02-04 2009-08-27 Becton Dickinson Co Vorrichtung und verfahren zur abgabe oder entnahme einer substanz durch die haut
WO2005117958A1 (en) * 2004-05-28 2005-12-15 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Vaccine compositions comprising virosomes and a saponin adjuvant

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002007813A1 (en) * 2000-07-21 2002-01-31 Smithkline Beecham Biologicals S.A. Vaccines
WO2002017985A2 (en) * 2000-08-28 2002-03-07 Nanopass Ltd. Microneedle structure and production method therefor
WO2002074336A2 (en) * 2001-02-23 2002-09-26 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Influenza vaccine formulations for intradermal delivery
WO2004016281A1 (en) * 2002-08-14 2004-02-26 Glaxosmithkline Biologicals Sa Intradermal influenza vaccine compositions containing an adp-ribosylating factor
WO2004073735A1 (en) * 2003-02-13 2004-09-02 Becton, Dickinson And Company Improved anthrax vaccines and delivery methods

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
GLUECK R.: "Adjuvant activity of immunopotentiating reconstituted influenza virosomes (IRIVs)". VACCINE, BUTTERWORTH SCIENTIFIC. GUILDFORD, GB, vol. 17, no. 13-14, 26 March 1999 (1999-03-26), pages 1782-1787, XP009158322, ISSN: 0264-410X, the whole document *
HUCKRIEDE A. ET AL.: "The virosome concept for influenza vaccines". VACCINE, BUTTERWORTH SCIENTIFIC. GUILDFORD, GB, vol. 23, 8 July 2005 (2005-07-08), pages S26-S38, XP004986025, ISSN: 0264-410X, page S28, right-hand column, paragraph 4 - page S30, right-hand column, paragraph 2 - page S32, right-hand column, paragraph 3 - page S33, right-hand column, paragraph 3 - page S35, left-hand column, paragraph 2 - page S36, right-hand column, paragraph 2 *
KANRA GUELER ET AL.: "Comparison of immunogenicity and tolerability of a virosome-adjuvanted and a split influenza vaccine in children". PEDIATRIC INFECTIOUS DISEASE JOURNAL, vol. 23, no. 4, April 2004 (2004-04), pages 300-306, XP009092126, ISSN: 0891-3668, page 300, left-hand column, line 1 - right-hand column, paragraph 2 page 3001, right-hand column, paragraph 2 - paragraph 3 *
KENNEY RICHARD T. ET AL.: "Dose sparing with intradermal injection of influenza vaccine". NEW ENGLAND JOURNAL OF MEDICINE, vol. 351, no. 22, 25 November 2004 (2004-11-25), pages 2295-2301, XP009092211, ISSN: 0028-4793, the whole document *
PANCHAROEN CHITSANU ET AL.: "Reduced-dose intradermal vaccination against hepatitis A with an aluminum-free vaccine is immunogenic and can lower costs". CLINICAL INFECTIOUS DISEASES: AN OFFICIAL PUBLICATION OF THE INFECTIOUS DISEASES SOCIETY OF AMERICA 15 NOV 2005, vol. 41, no. 10, 15 November 2005 (2005-11-15), pages 1537-1540, XP009092122, ISSN: 1537-6591, the whole document *

Also Published As

Publication number Publication date
EA201070014A1 (ru) 2010-04-30
IL202670A0 (en) 2011-08-01
HRP20120825T1 (hr) 2012-11-30
CA2684699C (en) 2017-03-21
CN101754770B (zh) 2015-05-20
CN101754770A (zh) 2010-06-23
MX2009013118A (es) 2010-03-04
ES2391599T3 (es) 2012-11-28
PT2175881E (pt) 2012-10-22
EP2175881B1 (en) 2012-07-18
KR20100045413A (ko) 2010-05-03
WO2008152052A1 (en) 2008-12-18
CA2684699A1 (en) 2008-12-18
JP2010529166A (ja) 2010-08-26
NZ580603A (en) 2013-02-22
DK2175881T3 (da) 2012-10-22
BRPI0811459A2 (pt) 2014-10-21
US20130183340A1 (en) 2013-07-18
US20100136053A1 (en) 2010-06-03
AU2008263970B2 (en) 2014-01-30
EP2175881A1 (en) 2010-04-21
AU2008263970A1 (en) 2008-12-18
IL202670A (en) 2014-03-31
PL2175881T3 (pl) 2012-12-31
BRPI0811459A8 (pt) 2015-09-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2652296C2 (ru) Композиция назальной вакцины против гриппа
Laurent et al. Safety and efficacy of novel dermal and epidermal microneedle delivery systems for rabies vaccination in healthy adults
Sticchi et al. The intradermal vaccination: past experiences and current perspectives
Petousis-Harris Vaccine injection technique and reactogenicity—evidence for practice
JP2014132035A (ja) インフルエンザワクチン接種
TWI801328B (zh) 包括咪喹莫特的局部調配物之用途
EA020953B1 (ru) Внутрикожная вакцина против гриппа
JP6940649B2 (ja) 皮内投与インフルエンザワクチン組成物
JP2008519042A5 (ru)
US20170128363A1 (en) Rhinovaccination system of influenza vaccine
JP2010529166A5 (ru)
JP7475828B2 (ja) 鼻腔にウイルス特異的抗体を誘導可能な季節性インフルエンザワクチン
Sahni et al. Vaccine Delivery: current Routes of Administration and Novel Approaches
US20200261568A1 (en) Nasal hepatitis b vaccine composition and method for producing same
WO2012164928A1 (ja) Ｈ５ｎ１型インフルエンザワクチン及び感染防御キット
JP2017137297A (ja) 免疫グロブリンｇ調製物の皮内投与
WO2024094881A1 (en) Respiratory syncytial virus rna vaccination
CN113876941A (zh) 一种新的快速高效低价的人工合成疫苗的设计和应用
GREENGARD et al. MODIFICATION OF SMALLPOX VACCINATION IN SUSCEPTIBLE INFANTS: USE OF SPECIFIC CONVALESCENT SERUM
EVANS High Blood Pressure Rates Rise in Children, Teens
JP2010284176A (ja) 製剤、当該製剤を用いたワクチンの投与方法及びイオントフォレーシス装置

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM