EA019998B1 - Терапия глатирамером ацетатом с низкой кратностью - Google Patents
Терапия глатирамером ацетатом с низкой кратностью Download PDFInfo
- Publication number
- EA019998B1 EA019998B1 EA201270292A EA201270292A EA019998B1 EA 019998 B1 EA019998 B1 EA 019998B1 EA 201270292 A EA201270292 A EA 201270292A EA 201270292 A EA201270292 A EA 201270292A EA 019998 B1 EA019998 B1 EA 019998B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- patient
- multiple sclerosis
- person
- glatiramer acetate
- treatment
- Prior art date
Links
- 108010072051 Glatiramer Acetate Proteins 0.000 title claims abstract description 51
- FHEAIOHRHQGZPC-KIWGSFCNSA-N acetic acid;(2s)-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanoic acid;(2s)-2-aminopentanedioic acid;(2s)-2-aminopropanoic acid;(2s)-2,6-diaminohexanoic acid Chemical compound CC(O)=O.C[C@H](N)C(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 FHEAIOHRHQGZPC-KIWGSFCNSA-N 0.000 title claims abstract description 50
- 229960003776 glatiramer acetate Drugs 0.000 title claims abstract description 50
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 title description 3
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims abstract description 79
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 claims abstract description 48
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 claims abstract description 48
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims abstract description 34
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 32
- 208000007400 Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis Diseases 0.000 claims abstract description 28
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 101
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 56
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 56
- 230000003902 lesion Effects 0.000 claims description 39
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 21
- 230000007423 decrease Effects 0.000 claims description 21
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims description 20
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 claims description 17
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 15
- 230000008859 change Effects 0.000 claims description 15
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims description 15
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 14
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 12
- 229940071643 prefilled syringe Drugs 0.000 claims description 10
- 208000024806 Brain atrophy Diseases 0.000 claims description 8
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 claims description 8
- 210000004885 white matter Anatomy 0.000 claims description 8
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 6
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 6
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 claims description 6
- 230000006870 function Effects 0.000 claims description 6
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 6
- 230000027939 micturition Effects 0.000 claims description 6
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 5
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 claims description 5
- 208000012886 Vertigo Diseases 0.000 claims description 5
- 210000003050 axon Anatomy 0.000 claims description 5
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 5
- 208000035824 paresthesia Diseases 0.000 claims description 5
- 231100000889 vertigo Toxicity 0.000 claims description 5
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 4
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 claims description 3
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 claims description 3
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 claims description 3
- 208000019505 Deglutition disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000003164 Diplopia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010021639 Incontinence Diseases 0.000 claims description 3
- 206010052904 Musculoskeletal stiffness Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000003435 Optic Neuritis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 claims description 3
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000005252 bulbus oculi Anatomy 0.000 claims description 3
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 claims description 3
- 230000006735 deficit Effects 0.000 claims description 3
- 230000009266 disease activity Effects 0.000 claims description 3
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 claims description 3
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 claims description 3
- 208000018883 loss of balance Diseases 0.000 claims description 3
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 claims description 3
- 208000013465 muscle pain Diseases 0.000 claims description 3
- 210000003007 myelin sheath Anatomy 0.000 claims description 3
- 231100000862 numbness Toxicity 0.000 claims description 3
- 230000008447 perception Effects 0.000 claims description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 claims description 3
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 claims description 3
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 claims description 3
- 230000035946 sexual desire Effects 0.000 claims description 3
- 230000006403 short-term memory Effects 0.000 claims description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims description 3
- 206010044652 trigeminal neuralgia Diseases 0.000 claims description 3
- 230000004304 visual acuity Effects 0.000 claims description 3
- 206010009696 Clumsiness Diseases 0.000 claims description 2
- 230000003871 intestinal function Effects 0.000 claims description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 2
- YLOCGHYTXIINAI-XKUOMLDTSA-N (2s)-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanoic acid;(2s)-2-aminopentanedioic acid;(2s)-2-aminopropanoic acid;(2s)-2,6-diaminohexanoic acid Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 YLOCGHYTXIINAI-XKUOMLDTSA-N 0.000 claims 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 229940042385 glatiramer Drugs 0.000 claims 1
- 230000003862 health status Effects 0.000 claims 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 claims 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 37
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 37
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 24
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 23
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 21
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 19
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 16
- 208000007118 chronic progressive multiple sclerosis Diseases 0.000 description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 8
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 7
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 7
- 230000036541 health Effects 0.000 description 7
- 230000008807 pathological lesion Effects 0.000 description 7
- 206010067063 Progressive relapsing multiple sclerosis Diseases 0.000 description 6
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 6
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 5
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 5
- 238000010984 neurological examination Methods 0.000 description 5
- 238000011160 research Methods 0.000 description 5
- 206010008479 Chest Pain Diseases 0.000 description 4
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 4
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 4
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 4
- 206010060800 Hot flush Diseases 0.000 description 4
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 4
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 4
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 4
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 4
- 238000013461 design Methods 0.000 description 4
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 4
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 4
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 206010063401 primary progressive multiple sclerosis Diseases 0.000 description 4
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 4
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 3
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 3
- 229910052688 Gadolinium Inorganic materials 0.000 description 3
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 3
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 3
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 3
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 3
- UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N gadolinium atom Chemical compound [Gd] UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004884 grey matter Anatomy 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 230000007971 neurological deficit Effects 0.000 description 3
- 229920000314 poly p-methyl styrene Polymers 0.000 description 3
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- 208000013220 shortness of breath Diseases 0.000 description 3
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 3
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 description 2
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 2
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 description 2
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 2
- 206010071068 Clinically isolated syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000034656 Contusions Diseases 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 2
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 2
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 description 2
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 description 2
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 2
- 208000005577 Gastroenteritis Diseases 0.000 description 2
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 description 2
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N L-Alanine Natural products C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 2
- 235000019766 L-Lysine Nutrition 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- 208000009612 Laryngismus Diseases 0.000 description 2
- 206010023891 Laryngospasm Diseases 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 2
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 2
- 206010028836 Neck pain Diseases 0.000 description 2
- 206010029216 Nervousness Diseases 0.000 description 2
- 206010054107 Nodule Diseases 0.000 description 2
- 206010062501 Non-cardiac chest pain Diseases 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 2
- 206010047571 Visual impairment Diseases 0.000 description 2
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 2
- 201000007096 Vulvovaginal Candidiasis Diseases 0.000 description 2
- 206010000059 abdominal discomfort Diseases 0.000 description 2
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 2
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 206010003549 asthenia Diseases 0.000 description 2
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 2
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 238000010322 bone marrow transplantation Methods 0.000 description 2
- 230000006931 brain damage Effects 0.000 description 2
- 231100000874 brain damage Toxicity 0.000 description 2
- 208000025698 brain inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 2
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 2
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 2
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000031513 cyst Diseases 0.000 description 2
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 2
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 2
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 2
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 2
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 2
- 230000009251 neurologic dysfunction Effects 0.000 description 2
- 208000015015 neurological dysfunction Diseases 0.000 description 2
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 2
- 206010029864 nystagmus Diseases 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 2
- 238000007665 sagging Methods 0.000 description 2
- 208000027765 speech disease Diseases 0.000 description 2
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 2
- 206010042772 syncope Diseases 0.000 description 2
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 2
- 229960004441 tyrosine Drugs 0.000 description 2
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 2
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 2
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 2
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 1
- 101100032284 Candida albicans (strain SC5314 / ATCC MYA-2876) URA9 gene Proteins 0.000 description 1
- PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N Cladribine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- 208000002330 Congenital Heart Defects Diseases 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- 239000000055 Corticotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 1
- 102100038742 Cytochrome P450 2A13 Human genes 0.000 description 1
- 206010014020 Ear pain Diseases 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 206010016059 Facial pain Diseases 0.000 description 1
- LFERELMXERXKKQ-KMXXXSRASA-N Fenugreekine Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC([C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=N1 LFERELMXERXKKQ-KMXXXSRASA-N 0.000 description 1
- 101000957389 Homo sapiens Cytochrome P450 2A13 Proteins 0.000 description 1
- 208000033830 Hot Flashes Diseases 0.000 description 1
- 208000008454 Hyperhidrosis Diseases 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 206010060708 Induration Diseases 0.000 description 1
- FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M Methylprednisolone sodium succinate Chemical compound [Na+].C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCC([O-])=O)CC[C@H]21 FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M 0.000 description 1
- 206010030124 Oedema peripheral Diseases 0.000 description 1
- 239000004235 Orange GGN Substances 0.000 description 1
- 206010033557 Palpitations Diseases 0.000 description 1
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 1
- 208000009205 Tinnitus Diseases 0.000 description 1
- 101150011703 URA1 gene Proteins 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000009798 acute exacerbation Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 238000009534 blood test Methods 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002436 cladribine Drugs 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229940124301 concurrent medication Drugs 0.000 description 1
- 208000028831 congenital heart disease Diseases 0.000 description 1
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 description 1
- 210000000877 corpus callosum Anatomy 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 description 1
- 229960000258 corticotropin Drugs 0.000 description 1
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 1
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 1
- 208000007176 earache Diseases 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 230000006651 lactation Effects 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 210000005210 lymphoid organ Anatomy 0.000 description 1
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 230000036244 malformation Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 1
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005027 natalizumab Drugs 0.000 description 1
- 238000002610 neuroimaging Methods 0.000 description 1
- 229940127234 oral contraceptive Drugs 0.000 description 1
- 239000003539 oral contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 230000008058 pain sensation Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000002974 pharmacogenomic effect Effects 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000004370 retrospective diagnosis Methods 0.000 description 1
- 231100000279 safety data Toxicity 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 201000008628 secondary progressive multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000934 spermatocidal agent Substances 0.000 description 1
- 238000002660 stem cell treatment Methods 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 230000035900 sweating Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 231100000886 tinnitus Toxicity 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000002562 urinalysis Methods 0.000 description 1
- 238000007879 vasectomy Methods 0.000 description 1
- 230000036642 wellbeing Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/74—Synthetic polymeric materials
- A61K31/785—Polymers containing nitrogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/02—Peptides of undefined number of amino acids; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/07—Tetrapeptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Magnetic Resonance Imaging Apparatus (AREA)
Abstract
Изобретение относится к способу ослабления симптома рецидивирующего-ремиттирующего рассеянного склероза у пациента (человека), страдающего рецидивирующим-ремиттирующим рассеянным склерозом, или у пациента, испытавшего первый клинический эпизод и имеющего высокий риск развития клинически определенного рассеянного склероза, включающему введение пациенту (человеку) трех подкожных инъекций терапевтически эффективной дозы глатирамера ацетата в течение семи суток, по меньшей мере, с интервалом в одни сутки между каждой подкожной инъекцией, с ослаблением тем самым симптома у пациента.
Description
Заявка на данное изобретение заявляет приоритет предварительных заявок на патент США № 61/337612, поданной 11 февраля 2010 г., и 61/274687, поданной 20 августа 2009 г., содержание каждой из которых в полном объеме включено в данный документ для сведения.
По тексту данного изобретения делаются ссылки на разные публикации посредством их полного цитирования. Раскрытие данных публикаций в полном объеме включено в описание для сведения в целях более полного описания уровня области техники, в которой относится изобретение.
Уровень техники
Рассеянный склероз (РС) является хроническим, истощающим заболеванием центральной нервной системы (ЦНС). Рассеянный склероз также относят к аутоиммунному заболеванию. За активностью РС можно следить с использованием магнитно-резонансной томографии (МРТ) мозга, по нарастанию нетрудоспособности, а также скорости развития и тяжести рецидивов.
Существует пять основных форм рассеянного склероза.
1) Рассеянный склероз с доброкачественным течением.
Рассеянный склероз с доброкачественным течением представляет собой ретроспективный диагноз заболевания, которое характеризуется 1-2 обострениями с полным выздоровлением, без продолжительной нетрудоспособности и без прогрессирования болезни в течение 10-15 лет после ее начала. Однако рассеянный склероз с доброкачественным течением может переходить в другие формы рассеянного склероза.
2) Рецидивирующий-ремиттирующий рассеянный склероз (РРРС).
У пациентов, страдающих РРРС, имеют место спорадические обострения или рецидивы, а также периоды ремиссии. У пациентов с РРРС могут быть видимыми или нет на МРТ очаги повреждения и признаки потери аксонов.
3) Вторичный прогрессирующий рассеянный склероз (ВПРС).
ВПРС может развиться из РРРС. У пациентов с ВПРС имеют место рецидивы, низкая степень выздоровления во время ремиссий, менее частые ремиссии и более выраженные неврологические дефициты по сравнению с пациентами с РРРС. У пациентов с ВПРС на МРТ видны расширенные желудочки, которые являются показателями атрофии мозолистого тела, области срединной линии и спинного мозга.
4) Первичный прогрессирующий рассеянный склероз (ППРС).
ППРС характеризуется устойчивым прогрессированием возрастающих неврологических дефицитов без четких границ между приступами или ремиссиями. У пациентов с ППРС на МРТ видны очаги повреждения головного мозга, диффузное поражение спинного мозга и признаки потери аксонов.
5) Прогрессирующий-рецидивирующий рассеянный склероз (ПРРС).
ПРРС имеет периоды острых обострений на фоне продолжающихся, усиливающихся неврологических дефицитов без ремиссий. У пациентов, страдающих ПРРС, на МРТ видны очаги повреждения мозга (МиШр1е 5с1его515: йк б1адпо818, 8утр!отк, 1урск апб йадск, 2003, а1Ьапу.пс1/.аЬоиЩ|с/ти1Пр1с5с1его515.Ыт1; ХУ11а1 агс 111с Турск оГ Ми1йр1с 8с1сто818? 2005, <1тад1Ш8.сот/тиШр1с-8с1сго818/1уре8-оГтк.акр? тобс=1>).
Хронический прогрессирующий рассеянный склероз является термином, который в обобщенной форме используется для ВПРС, ПИРС и ПРРС (Турск оГ МиШр1с 8с1сто818 (М8), 2005, <!йстсГох.сот/ти1йр1е-8с1сго818/1уре8-оГ-т8Луре8-оГ-тиШр1е-8с1его818.й!т>). Рецидивирующими формами рассеянного склероза являются ВПРС с накладывающимися рецидивами, РРРС и ПРРС.
Глатирамер ацетат (СЛ), смесь полипептидов, которые не все имеют одинаковую аминокислотную последовательность, находится на рынке под торговым названием Сорахопс®. СА содержит ацетаты полипептидов, содержащих Ь-глутаминовую кислоту, Ь-аланин, Ь-тирозин и Ь-лизин со средним молярным соотношением фракций 0,141, 0,427, 0,095 и 0,338 соответственно. Средняя молекулярная масса Сорахопс® находится в пределах от 5000 до 9000 (Сорахопс, РйукШап'к Ьекк ВеГсгспсе (2005), Мсбюа1 Есопоииск Со., 1пс., (Моп!уа1с, N.1.), 3115). В химическом отношении глатирамера ацетат называют полимером Ь-глутаминовой кислоты с присутствием Ь-аланина, Ь-тирозина и Ь-лизина в виде ацетата (соли).
Его структурной формулой является:
(СПи, А1а, Ьуз, Туг)хСН5СООН (05Η9Ν04·03Η7Ν02·06Η14Ν202·0<|Η11Ν03) хСНО
СА5-147245-92-9
Сорахопс® (Сорахопс, Еи11 РтекспЬтд 1пГоттайоп (ЕсЬтиату, 2009), ΕΌΑ Маткейпд ЬаЬс1) (20 мг глатирамера ацетат в виде ежедневных инъекций) представляет собой разрешенное для применения лекарственное средство для лечения пациентов с рецидивирующим-ремиттирующим склерозом (РРРС), включая пациентов с первым клиническим эпизодом и имеющих показания МРТ, характерные для рассеянного склероза.
СА также раскрыт для применения в лечении других аутоиммунных заболеваний (публикация патента США 2002/0055466 А1 (В. Айатош с! а1.)), воспалительных неаутоиммунных заболеваний (публикация патента США 2005/0014694 Α1 (V. ХУсс Уопд с! а1.) и публикация патента США 2002/0077278 А1,
- 1 019998 опубликованная 20 июня 2002 г. (Уоиид с1 а1.)) и других заболеваний (публикация патента США 2003/0004099 А1 и 2002/0037848 А1 (Е|кепЬас11-8с11\\'аг1/ е! а1.); патент США № 6514938 В1 от 4 февраля 2003 г. (Саб е! а1.); РСТ публикация международной заявки \νϋ 01/60392, опубликованная 23 августа 2001 г. (СйЬей е! а1.); РСТ публикация международной заявки νθ 00/27417, опубликованная 19 мая 2000 г. (Айагош е! а1.) и РСТ публикация международной заявки νθ 01/97846, опубликованная 27 декабря 2001 г. (Мокек е! а1.).
Было показано, что доза 20 мг/сутки подкожно (п/к) снижает общее число усиленных очагов повреждения у пациентов с РС по данным МРТ (С. Сот1 е! а1., Еигореап/СапаШап МиШсеи!ег, ПоиЬ1е-В1шб, Вапбопихеб. Р1асеЬо-Сои!го11еб 8!ибу о! Ейес!к о! С1айгатег Асе!еге ои Мадиейс Векоиаисе 1тадшдМеакигеб О|кеаке Асйуйу аиб Вигбеи ш Ра!1еи!к \νί11ι Ве1арк1пд Ми1Ир1е 8с1егок1к, Апи. №иго1., 49:290-297 (2001)).
Данные по безопасности, собранные для СА в клинических испытаниях, показывают, что лекарственный продукт является безопасным и хорошо переносится.
Раскрытое в изобретении представляет собой эффективный режим введения СА с низкой кратностью пациентам, страдающим рецидивирующей формой рассеянного склероза, включая пациентов с первым клиническим эпизодом и имеющих показания МРТ, соответствующие рассеянному склерозу.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к способу ослабления симптома рецидивирующеремиттирующего рассеянного склероза у пациента (человека), страдающего рецидивирующеремиттирующим рассеянным склерозом, или пациента, испытавшего первый клинический эпизод и имеющего высокий риск развития клинически определенного рассеянного склероза, включающему введение пациенту (человеку) трех подкожных инъекций терапевтически эффективной дозы глатирамера ацетата в течение семи суток с интервалом по меньшей мере в одни сутки между каждой подкожной инъекцией, с ослаблением тем самым симптома у пациента.
Данное изобретение также относится к способу повышения переносимости лечения СА у пациента (человека), страдающего рецидивирующе-ремиттирующим рассеянным склерозом, или пациента, испытавшего первый клинический эпизод и имеющего высокий риск развития клинически определенного рассеянного склероза, который включает снижение кратности подкожных инъекций фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективную дозу глатирамера ацетата, до трех раз в течение семи суток с интервалом по меньшей мере в одни сутки между каждой инъекцией.
В еще одном варианте осуществления терапевтически эффективная доза глатирамера ацетата составляет 40 мг/мл.
Данное изобретение относится к применению глатирамера ацетата в получении лекарственного средства для лечения рецидивирующе-ремиттирующего рассеянного склероза у пациента (человека), страдающего рецидивирующе-ремиттирующим рассеянным склерозом, или пациента, испытавшего первый клинический эпизод и имеющего высокий риск развития клинически определенного рассеянного склероза, в котором режим введения лекарственного средства представляет три подкожные инъекции терапевтически эффективной дозы глатирамера ацетата в течение семи суток с интервалом по меньшей мере в одни сутки между каждой подкожной инъекцией.
Данное изобретение дополнительно относится к применению глатирамера ацетата в получении лекарственного средства для лечения рецидивирующе-ремиттирующего рассеянного склероза у пациента (человека), страдающего рецидивирующе-ремиттирующим рассеянным склерозом, или пациента, испытавшего первый клинический эпизод и имеющего высокий риск развития клинически определенного рассеянного склероза, в котором лекарственное средство готовят для режима введения из трех подкожных инъекций терапевтически эффективной дозы глатирамера ацетата в течение семи суток с интервалом по меньшей мере в одни сутки между каждой подкожной инъекцией.
Данное изобретение также относится к применению глатирамера ацетата в получении лекарственного средства для повышения переносимости лечения СА у пациента (человека), страдающего рецидивирующе-ремиттирующим рассеянным склерозом, или пациента, испытавшего первый клинический эпизод и имеющего высокий риск развития клинически определенного рассеянного склероза, в котором режим введения лекарственного средства представляет три подкожные инъекции терапевтически эффективной дозы глатирамера ацетата в течение семи суток с интервалом по меньшей мере в одни сутки между каждой подкожной инъекцией.
Данное изобретение также относится к применению глатирамера ацетата в получении лекарственного средства для повышения переносимости лечения СА у пациента (человека), страдающего рецидивирующе-ремиттирующим рассеянным склерозом, или пациента, испытавшего первый клинический эпизод и имеющего высокий риск развития клинически определенного рассеянного склероза, в котором лекарственное средство готовят для режима введения из трех подкожных инъекций терапевтически эффективной дозы глатирамера ацетата в течение семи суток с интервалом по меньшей мере в одни сутки между каждой подкожной инъекцией.
Данное изобретение относится к глатирамера ацетату для применения в лечении рецидивирующеремиттирующего рассеянного склероза у пациента (человека), страдающего рецидивирующе
- 2 019998 ремиттирующим рассеянным склерозом, или пациента, испытавшего первый клинический эпизод и имеющего высокий риск развития клинически определенного рассеянного склероза, тремя подкожными инъекциями в течение семи суток с интервалом по меньшей мере в одни сутки между каждой подкожной инъекцией.
Данное изобретение также относится к глатирамера ацетату для применения в повышении переносимости лечения СА у пациента (человека), страдающего рецидивирующе-ремиттирующим рассеянным склерозом, или пациента, испытавшего первый клинический эпизод и имеющего высокий риск развития клинически определенного рассеянного склероза, тремя подкожными инъекциями в течение семи суток с интервалом по меньшей мере в одни сутки между каждой подкожной инъекцией.
Подробное описание изобретения
Данное изобретение относится к способу ослабления симптома рецидивирующе-ремиттирующего рассеянного склероза у пациента (человека), страдающего рецидивирующе-ремиттирующим рассеянным склерозом, или пациента, испытавшего первый клинический эпизод и имеющего высокий риск развития клинически определенного рассеянного склероза, включающему введение пациенту (человеку) трех подкожных инъекций терапевтически эффективной дозы глатирамера ацетата в течение семи суток с интервалом по меньшей мере в одни сутки между каждой подкожной инъекцией, с ослаблением тем самым симптома у пациента.
В еще одном варианте осуществления имеется три инъекции для каждых из семи суток и должен быть интервал по меньшей мере в одни сутки между каждой инъекцией. В еще одном варианте осуществления возможные схемы введения инъекций включают:
сутки 1, сутки 3, сутки 5;
сутки 1, сутки 3, сутки 6;
сутки 1, сутки 3, сутки 7;
сутки 1, сутки 4, сутки 6;
сутки 1, сутки 4, сутки 7;
сутки 1, сутки 5, сутки 7;
сутки 2, сутки 4, сутки 6;
сутки 2, сутки 4, сутки 7;
сутки 2, сутки 5, сутки 7 или сутки 3, сутки 5, сутки 7.
В варианте осуществления ослабление симптома включает снижение частоты рецидивов.
В еще одном варианте осуществления ослабление симптома включает снижение среднего суммарного числа Сб-усиленных очагов повреждения в мозге пациента.
В еще одном варианте осуществления ослабление симптома включает снижение среднего числа новых Т2 очагов в мозге пациента.
В еще одном варианте осуществления ослабление симптома включает снижение суммарного числа усиленных очагов на Τι-взвешенных снимках пациента.
В еще одном варианте осуществления ослабление симптома включает снижение атрофии мозга у пациента.
В еще одном варианте осуществления ослабление симптома включает удлинение времени до подтвержденного рецидива у пациента.
В еще одном варианте осуществления ослабление симптома включает снижение общего числа подтвержденных рецидивов у пациента.
В еще одном варианте осуществления ослабление симптома включает снижение прогрессирования активности заболевания, контролируемой МРТ, у пациента.
В еще одном варианте осуществления ослабление симптома включает снижение общего объема Т2 очагов в мозге пациента.
В еще одном варианте осуществления ослабление симптома включает снижение числа новых гипоинтенсивных очагов в мозге пациента на усиленных Ц-сканах у пациента.
В еще одном варианте осуществления ослабление симптома включает снижение общего объема гипоинтенсивных очагов на усиленных Ц-сканах у пациента.
В еще одном варианте осуществления ослабление симптома включает снижение степени нетрудоспособности по баллам по расширенной шкале оценки инвалидизации (ΕΌ88) у пациента.
В еще одном варианте осуществления ослабление симптома включает замедление изменения баллов по шкале ΕΌ88 у пациента.
В еще одном варианте осуществления ослабление симптома включает замедление изменения Индекса ходьбы у пациента.
В еще одном варианте осуществления ослабление симптома включает снижение степени нетрудоспособности по опроснику Европейской группы качества жизни ΕιποΟοΙ (ΕΟ-5Ω) у пациента.
В еще одном варианте осуществления ослабление симптома включает снижение степени нетрудоспособности по опроснику Ухудшение работоспособности и активности - Общее состояние здоровья (νΡΑΙ-СН) у пациента.
- 3 019998
В дополнительном варианте осуществления фармацевтическая композиция находится в заранее заполненном шприце для самостоятельного введения пациентом.
В еще одном варианте осуществления терапевтически эффективная доза глатирамера ацетата составляет 40 мг/кг. В еще одном варианте осуществления терапевтически эффективная доза глатирамера ацетата составляет 40 мг/0,75 мл.
В еще одном варианте осуществления пациент ранее не получал терапию глатирамера ацетатом до начала введения подкожных инъекций.
В варианте осуществления фармацевтическая композиция находится в форме стерильного раствора.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция дополнительно содержит маннит.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция имеет рН от 5,5 до 8,5.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция имеет рН от 5,5 до 7,0.
В варианте осуществления частота немедленной реакции после инъекции или частота реакции в месте инъекции снижена по сравнению с ежедневным введением 20 мг глатирамера ацетата.
Данное изобретение также относится к способу повышения переносимости лечения СА у пациента (человека), страдающего рецидивирующе-ремиттирующим рассеянным склерозом, или пациента, испытавшего первый клинический эпизод и имеющего высокий риск развития клинически определенного рассеянного склероза, который включает снижение кратности подкожных инъекций фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективную дозу глатирамера ацетата, до трех раз в течение семи суток с интервалом по меньшей мере в одни сутки между каждой инъекцией.
В еще одном варианте осуществления повышение переносимости лечения СА у пациента (человека), страдающего рецидивирующей формой рассеянного склероза, включает снижение частоты немедленной реакции после инъекции.
В еще одном варианте осуществления немедленная реакция после инъекции представляет учащенное сердцебиение, чувство жара, прилив, горячие приливы, тахикардию, одышку, неприятные ощущения в грудной области, боль в грудной области, некардиальную боль в груди, астению, боль в спине, бактериальную инфекцию, озноб, кисту, отеки на лице, лихорадку, гриппоподобный синдром, инфекцию, эритему в месте инъекции, кровоизлияние в месте инъекции, уплотнение в месте инъекции, воспаление в месте инъекции, инфильтрат в месте инъекции, боль в месте инъекции, зуд в месте инъекции, крапивницу в месте инъекции, рубец в месте инъекции, боль в шее, боль, мигрень, обморок, расширение сосудов, анорексию, диарею, гастроэнтерит, желудочно-кишечное расстройство, тошноту, рвоту, кровоподтек, периферический отек, артралгию, ажитацию, тревогу, спутанность сознания, отвислую стопу, гипертонию, нервозность, нистагм, расстройство речи, тремор, вертиго, бронхит, одышку, ларингоспазм, ринит, эритему, герпес простой, зуд, высыпания, узелки на коже, потение, крапивницу, боль в ушах, расстройство зрения, дисменорею, острый позыв к мочеиспусканию или вагинальный кандидоз.
В дополнительном варианте осуществления повышение переносимости лечения СА у пациента (человека), страдающего рецидивирующей формой рассеянного склероза, включает снижение частоты реакции в месте инъекции.
В дополнительном варианте осуществления реакция в месте инъекции представляет эритему, кровоизлияние, уплотнение, воспаление, инфильтрат, боль, зуд, крапивницу или рубец на коже, возникший сразу же вокруг места инъекции.
В варианте осуществления единичный клинический приступ включает клинический эпизод неврита глазного нерва, снижения остроты зрения, диплопии, непроизвольного быстрого движения глазных яблок, слепоты, потери равновесия, тремора, атаксии, вертиго, неуклюжести конечностей, потери координации, слабости одной или более конечностей, измененного мышечного тонуса, ригидности мышц, спазмов, онемения, парастезии, чувства жара, боли в мышцах, боли в области лица, невралгии тройничного нерва, стреляющих сильных болей, сильной, вызывающей ощущение покалывания боли, замедления речи, невнятного произношения слов, изменения ритма речи, дисфагии, утомляемости, проблем с функцией мочевого пузыря (включая острый позыв к мочеиспусканию, частое мочеиспускание, неполное опорожнение и недержание), проблем с кишечником (включая запоры и потерю контроля за функцией кишечника), импотенции, сниженного сексуального влечения, потери восприятия, сердечной чувствительности, потери краткосрочной памяти, потери способности сконцентрироваться или потери способности принимать решения или рассуждать.
В еще одном варианте осуществления перед введением у пациента имеется по меньшей мере один очаг поражения в мозге по данным МРТ и предполагаемый диагноз рассеянного склероза.
В еще одном варианте осуществления очаг повреждения связан с воспалением ткани мозга, повреждением миелиновой оболочки или повреждением аксонов.
В дополнительном варианте осуществления патологический очаг представляет очаг демиелинизированного белого вещества, видный на МРТ сканах мозга.
В дополнительном варианте осуществления очаги повреждения белого вещества имеют диаметр по меньшей мере 3 мм.
- 4 019998
Данное изобретение относится к применению глатирамера ацетата в получении лекарственного средства для лечения рецидивирующе-ремиттирующего рассеянного склероза у пациента (человека), страдающего рецидивирующе-ремиттирующим рассеянным склерозом, или пациента, испытавшего первый клинический эпизод и имеющего высокий риск развития клинически определенного рассеянного склероза, в котором режим введения лекарственного средства представляет три подкожные инъекции терапевтически эффективной дозы глатирамера ацетата в течение семи суток с интервалом по меньшей мере в одни сутки между каждой подкожной инъекцией.
Данное изобретение дополнительно относится к применению глатирамера ацетата в получении лекарственного средства для лечения рецидивирующе-ремиттирующего рассеянного склероза у пациента (человека), страдающего рецидивирующе-ремиттирующим рассеянным склерозом, или пациента, испытавшего первый клинический эпизод и имеющего высокий риск развития клинически определенного рассеянного склероза, в котором лекарственное средство готовят для режима введения из трех подкожных инъекций терапевтически эффективной дозы глатирамера ацетата в течение семи суток с интервалом по меньшей мере в одни сутки между каждой подкожной инъекцией.
Данное изобретение также относится к применению глатирамера ацетата в получении лекарственного средства для повышения переносимости лечения СА у пациента (человека), страдающего рецидивирующе-ремиттирующим рассеянным склерозом, или пациента, испытавшего первый клинический эпизод и имеющего высокий риск развития клинически определенного рассеянного склероза, в котором режим введения лекарственного средства представляет три подкожные инъекции терапевтически эффективной дозы глатирамера ацетата в течение семи суток с интервалом по меньшей мере в одни сутки между каждой подкожной инъекцией.
Данное изобретение также относится к применению глатирамера ацетата в получении лекарственного средства для повышения переносимости лечения СА у пациента (человека), страдающего рецидивирующе-ремиттирующим рассеянным склерозом, или пациента, испытавшего первый клинический эпизод и имеющего высокий риск развития клинически определенного рассеянного склероза, в котором лекарственное средство готовят для режима введения из трех подкожных инъекций терапевтически эффективной дозы глатирамера ацетата в течение семи суток с интервалом по меньшей мере в одни сутки между каждой подкожной инъекцией.
Данное изобретение относится к глатирамеру ацетату для применения в лечении рецидивирующеремиттирующего рассеянного склероза у пациента (человека), страдающего рецидивирующеремиттирующим рассеянным склерозом, или пациента, испытавшего первый клинический эпизод и имеющего высокий риск развития клинически определенного рассеянного склероза, тремя подкожными инъекциями в течение семи суток с интервалом по меньшей мере в одни сутки между каждой подкожной инъекцией.
Данное изобретение также относится к глатирамера ацетату для применения в повышении переносимости лечения СА у пациента (человека), страдающего рецидивирующе-ремиттирующим рассеянным склерозом, или пациента, испытавшего первый клинический эпизод и имеющего высокий риск развития клинически определенного рассеянного склероза, тремя подкожными инъекциями в течение семи суток с интервалом по меньшей мере в одни сутки между каждой подкожной инъекцией.
Определения.
В том смысле, в котором в данном документе используется выражение немедленная реакция после инъекции (ΙΚΡΚ), оно относится к такой реакции, как учащенное сердцебиение, чувство жара, прилив, горячие приливы, тахикардия, одышка, неприятные ощущения в грудной области, боль в грудной области, некардиальная боль в груди, которая может проявиться сразу же после инъекции. Также реакции могут включать астению, боль в спине, бактериальную инфекцию, озноб, кисту, отеки на лице, лихорадку, гриппоподобный синдром, инфекцию, эритему в месте инъекции, кровоизлияние в месте инъекции, уплотнение в месте инъекции, воспаление в месте инъекции, инфильтрат в месте инъекции, боль в месте инъекции, зуд в месте инъекции, крапивницу в месте инъекции, рубец в месте инъекции, боль в шее, боль, мигрень, обморок, расширение сосудов, анорексию, диарею, гастроэнтерит, желудочно-кишечное расстройство, тошноту, рвоту, кровоподтек, периферический отек, артралгию, ажитацию, тревогу, спутанное сознание, отвислую стопу, гипертонию, нервозность, нистагм, расстройство речи, тремор, вертиго, бронхит, одышку, ларингоспазм, ринит, эритему, герпес простой, зуд, высыпания, узелки на коже, потение, крапивницу, боль в ушах, расстройство зрения, дисменорею, острый позыв к мочеиспусканию или вагинальный кандидоз.
В том смысле, в котором в данном документе используется выражение реакция в месте инъекции (Ι8Β). оно относится к такой реакции, как эритема, кровоизлияние, уплотнение, воспаление, инфильтрат, боль, зуд, крапивница или рубец, возникший сразу же вокруг места инъекции.
В том смысле, в котором в данном документе используется термин переносимость, он относится к степени дискомфорта, связанного с лечением СА. Переносимость ассоциирована с частотой и тяжестью проявления реакций после инъекции и реакций в месте инъекции. Переносимость оказывает влияние на период, в течение которого пациент может продолжать лечение СА.
- 5 019998
В том смысле, в котором в данном документе используется выражение Сб-усиленные очаги повреждения, оно относится к патологическим очагам, которые возникают в результате нарушения гемато-энцефалического барьера, которые выявляются в контрастном исследовании с использованием контрастных веществ на основе гадолиния. Контрастное усиление гадолинием дает информацию о периоде существования патологических очагов, поскольку Сб-усиленные очаги, как правило, имеют место в течение шести недель образования очага поражения.
В том смысле, в котором в данном документе используется выражение изображения Т|-взвешенной МРТ, оно относится к МРТ-изображению, которое усиливается под действием Т контрастного вещества, с помощью которого патологические очаги можно визуализировать. Аномальные области на изображении Т|-взвешенной МРТ являются гипоинтенсивными и выглядят в виде темных пятен. Обычно такие пятна являются более старыми очагами поражения.
В том смысле, в котором в данном документе используется выражение изображение Т2-взвешенной МРТ, оно относится к МР-изображению, которое усиливается под действием Т2 контрастного вещества, с помощью которого патологические очаги можно визуализировать. Т2 очаги представляют свежую воспалительную активность.
В том смысле, в котором в данном документе используется термин разовая лекарственная форма, он относится к физически дискретным единицам, подходящим в качестве однократной дозы для введения субъекту, который подвергается лечению, содержащей терапевтически эффективное количество активного соединения в ассоциации с необходимым фармацевтическим носителем, например шприцем.
В том смысле, в котором в данном документе используется выражение клинически изолированный синдром (КИС), оно относится к 1) одному клиническому приступу, предположительно РС и 2) по меньшей мере одному очагу повреждения, предположительно связанному с РС. В качестве примера у пациента имеется по меньшей мере один патологический очаг в мозге, детектируемый МРТсканированием и который предполагающий наличие рассеянного склероза. В качестве дополнительного примера очаг повреждения ассоциирован с воспалением ткани мозга, разрушением миелиновой оболочки или повреждением аксонов. Другим примером патологического очага является очаг демиелинизированного белого вещества, видный при МРТ мозга. В дополнительном примере очаги повреждения белого вещества имеют диаметр по меньшей мере 3 мм.
Выражение один клинический приступ используется в качестве синонима выражений первый клинический эпизод, первый клинический приступ и первое клиническое событие, которые, например, присутствуют в виде клинического эпизода неврита глазного нерва, снижения остроты зрения, диплопии, непроизвольного быстрого движения глазных яблок, слепоты, потери равновесия, тремора, атаксии, вертиго, неуклюжести конечностей, потери координации, слабости одной или более конечностей, измененного мышечного тонуса, ригидности мышц, спазмов, онемения, парастезии, чувства жара, боли в мышцах, боли в области лица, невралгии тройничного нерва, стреляющих сильных болей, сильной, вызывающей ощущение покалывания боли, замедления речи, невнятного произношения слов, изменения ритма речи, дисфагии, утомляемости, проблем с функцией мочевого пузыря (включая острый позыв к мочеиспусканию, частое мочеиспускание, неполное опорожнение и недержание), проблем с кишечником (включая запоры и потерю контроля за функцией кишечника), импотенции, сниженного сексуального влечения, потери восприятия, сердечной чувствительности, потери краткосрочной памяти, потери способности сконцентрироваться или потери способности принимать решения или рассуждать.
В том смысле, в котором в данном документе используется термин критерии, то по определению Рокег е! а1., №иго1оду, Матей 1983, 13(3):227-230, он используется для определения того, насколько состояние субъекта соответствует клинически определенному рассеянному склерозу (СЭМ8), и они представляют два приступа и клиническое доказательство наличия двух отдельных очагов повреждения или два приступа и клиническое доказательство наличия одного очага и параклиническое доказательство наличия другого отдельного очага повреждения.
Приступ (также относящийся к обострению, вспышке или рецидиву) определяется клинически как внезапное появление или обострение выраженности симптома или симптомов неврологической дисфункции с или без объективного подтверждения.
Клиническое доказательство очага поражения определяется как симптомы неврологической дисфункции, которые выявляются при неврологическом обследовании. Аномальный симптом составляет клиническое доказательство, даже если он более не присутствует, но регистрировался в прошлом при осмотре компетентным лицом.
Параклиническое доказательство наличия очага повреждения определяется как демонстрация с помощью различных тестов и процедур наличия патологического очага в ЦНС, который не проявляется в клинических симптомах, но который мог вызывать или не вызывать симптомы в прошлом. Такое доказательство можно получить в тесте горячей ванны, в исследованиях с индуцированными ответными реакциями, нейровизуализацией и при неврологическом обследовании экспертами. Полагается, что данные тесты являются расширенным дополнением к неврологическому обследованию и не представляют собой лабораторные процедуры.
- 6 019998
В том смысле, в котором в данном документе используется термин глатирамоид, он относится к сложной смеси ацетатов синтетических полипептидов, неоднородных в отношении молекулярной массы и последовательности.
Данное изобретение иллюстрируется в разделе Примеры, который следует ниже. Данный раздел приводится с целью оказания помощи в пояснении изобретения и не предназначен, и его не следует никоим образом так рассматривать, для ограничения изобретения, которое ограничивается формулой изобретения, которая затем следует.
Экспериментальные примеры
Пример 1.
Проведено международное, мультицентровое, рандомизированное фазы III исследование на популяции субъектов с рецидивирующе-ремиттирующим рассеянным склерозом (РРРС) для оценки эффективности, безопасности и переносимости глатирамера ацетата (СА) в инъекциях в дозе 40 мг/мл три раза в неделю подкожной инъекцией по сравнению с плацебо при двойном слепом дизайне.
Методы.
Дизайн исследования основан на выборе трех суток в неделе для введения инъекций. Три инъекции вводят каждые семь днейи должен быть интервал по меньшей мере в одни сутки между каждой инъекцией.
Продолжительность клинического исследования.
Фаза скрининга: 1 месяц;
плацебо-контролируемая фаза (РС): 12 месяцев в дозе 40 мг/мл или соответствующего плацебо три раза в неделю подкожной инъекцией;
открытая фаза (ОЬ): все субъекты будут продолжать лечение СА в дозе 40 мг/мл три раза в неделю до тех пор, пока такая доза является промышленно доступной для лечения пациентов с рецидивирующеремиттирующим рассеянным склерозом (РРРС) или пока разработка этой дозы для РС не приостанавливается спонсором.
Популяция в клиническом исследовании.
Субъекты с РРРС.
Количество субъектов: 1350.
Цель(и) клинического исследования.
Оценить эффективность, безопасность и переносимость глатирамера ацетата (СА) в инъекциях в дозе 40 мг/мл три раза в неделю подкожной инъекцией по сравнению с плацебо при двойном слепом дизайне испытания.
Дизайн испытания.
Отобранных субъектов рандомизируют в соотношении 2:1 (40 мг:плацебо) и распределяют в одну из следующих групп по типу лечения:
1) СА в дозе 40 мг подкожно три раза в неделю (900 субъектов);
2) соответствующий плацебо три раза в неделю (450 субъектов).
Во время фазы РС субъектов оценивают в центрах проведения клинического исследования в целом на 7 запланированных визитах на следующие месяцы: -1 (скрининг), 0 (исходный период), 1, 3, 6, 9 и 12 (окончание фазы РС).
Субъектам, которые успешно прошли испытание, предлагают возможность войти в открытую фазу, в которой все субъекты будут продолжать лечение СА в дозе 40 мг/мл. Это проводится, пока такая доза является промышленно доступной для лечения пациентов с рецидивирующе-ремиттирующим рассеянным склерозом (РРРС) или пока разработка этой дозы не приостанавливается спонсором.
Конечный визит в фазе РС будет служить в качестве исходного визита в фазе ОЬ. Данная фаза будет включать запланированные визиты каждые 3 месяца для первых 12 месяцев, затем запланированные визиты каждые 6 месяцев, и исследование будет завершаться конечным визитом.
Во время клинического исследования проводят следующие обследования (независимо от распределения на типы лечения) на определенные временные точки.
Витальные показатели определяют на каждом визите в течение испытания.
Физикальный осмотр проводят на следующие месяцы: -1 (скрининг), 0 (исходный период), 6, 12 (конец фазы РС) и затем каждые 6 месяцев. Кроме того, физикальный осмотр проводят на конечном визите фазы ОЬ.
Проводят следующие клинические лабораторные тесты по оценке безопасности.
Клинический анализ крови (СВС) с лейкоцитарной формулой - на всех запланированных визитах в фазе РС и затем каждые 12 месяцев. Кроме того, данный тест проводится на конечном визите в фазе ОЬ.
Биохимические показатели (включая определение электролитов, креатинина, мочевины и активности ферментов печени) и анализ мочи - на всех запланированных визитах в фазе РС и затем каждые 12 месяцев. Кроме того, данный анализ проводится на конечном визите в фазе ОЬ.
Определяют сывороточный β-йСС у женщин детородного возраста на месяцы: -1 (скрининг), 0 (исходный период), 12 (конец фазы РС) и затем каждые 12 месяцев. Кроме того, данный тест проводится на конечном визите в фазе ОЬ.
- 7 019998
ЭКГ проводят на месяцы: -1 (скрининг), 0 (исходный период), 12 (конец фазы РС) и затем каждые 12 месяцев. Кроме того, данное обследование проводится на конечном визите в фазе ОЬ.
Рентгеновское исследование грудной клетки на месяц -1 (скрининг), если его не проводят за 6 месяцев до визита в фазе скрининга.
Контролируют нежелательные явления (АЕ) в течение всего испытания.
Контролируют прием сопутствующих лекарственных средств в течение всего испытания.
Проводят неврологические обследования, включая неврологический статус [функциональные системы (Е8), по расширенной шкале оценки инвалидизации (ΕΌ88), индексу ходьбы (ΑΙ)] на месяцы: -1 (скрининг), 0 (исходный период), 3, 6, 12 (конец фазы РС) и затем каждые 6 месяцев. Кроме того, неврологическое обследование проводят на конечном визите в фазе ОЬ.
Оценивают общее состояние здоровья по опроснику Европейской группы качества жизни ΕιιγοΟοΙ (ΕΟ-5Ό) на месяцы: 0 (исходный период) и 12 (конец фазы РС).
Оценивают дополнительные показатели качества жизни по \УРА1 (ухудшение работоспособности и активности) на месяцы: 0 (исходный период), 3, 6, 9 и 12 (конец фазы РС).
Все субъекты проходят МРТ-сканирование на месяцы: 0 (за 13-7 суток до визита в исходном периоде), 6 и 12 (конец фазы РС). После получения результатов в фазе РС спонсор может решить провести сканирование на конечном визите в фазе ОЬ.
Подтверждают/контролируют рецидивы в течение всего клинического исследования.
Дополнительные исследования.
Отбирают пробы крови для определения анти-ОА-антител у всех субъектов на месяцы: 0 (исходный период), 1, 3, 6, 9 и 12 (конец фазы РС), 18 и 24.
Отбирают пробы крови для оценки пролиферации РВЬ в ответ на ОА, а также других иммунологических параметров в подгруппе субъектов на месяцы: 0 (исходный период), 1, 3, 6, 9 и 12 (конец фазы РС).
Отбирают пробы крови для фармакогенетического тестирования (РСх) у всех субъектов дважды во время испытания предпочтительно на месяц 0 (исходный период) и месяц 1.
Разрешенным лечением рецидива рассеянного склероза будет внутривенное введение метилпреднизолона в дозе 1 г/сутки в течение 5 дней подряд.
Критерии для получения повторного согласия.
В случае подтвержденного диагноза рецидива РС (как определено в протоколе) или в случае увеличения баллов по шкале ΕΌ88 на 1,5 пункта или более, сохраняющегося в течение 3 месяцев, предпринимают следующие действия.
Субъекту делают напоминание об имеющихся в настоящее время доступных препаратах/видах лечения РС и предлагают закончить испытание.
Субъекта просят вновь подписать форму информированного согласия, если он/она выбирает вариант продолжить участие в испытании, в той же группе лечения.
За ходом клинического исследования проводится тщательное наблюдение в течение всего хода испытания персоналом спонсора, а также внешним независимым комитетом (ЭМС) для гарантии благополучия субъекта.
Включение/исключение.
Критерии включения.
У субъекта должен быть подтвержденный и документированный диагноз РС согласно пересмотренным критериям МакДональда (Апп. №иго1., 2005, 58:840-846), с рецидивирующим-ремиттирующим течением заболевания.
Субъекты должны быть амбулаторными пациентами с числом баллов по шкале ΕΌ88, равным 0-5,5 на обоих визитах, при скрининге и в исходном периоде.
У субъектов должно быть стабильное неврологическое состояние без рецидивов и без лечения кортикостероидами [внутривенно (в/в), внутримышечно (в/м) и/или перорально (п/о)] или АКТГ за 30 суток до скрининга (месяц -1) и между визитами при скрининге (месяц -1) и в исходном периоде (месяц 0).
У субъектов должно быть одно из следующего:
по меньшей мере один документированный рецидив в течение 12 месяцев до скрининга, или по меньшей мере два документированных рецидива в течение 24 месяцев до скрининга, или один документированный рецидив в период между 12 и 24 месяцами до скрининга по меньшей мере с одним документированным ТГС6 усиленным очагом на МРТ, проведенным в течение 12 месяцев до скрининга.
Субъекты должны быть в возрасте между 18 и 55 годами включительно.
Женщины детородного возраста должны использовать приемлемый метод контроля рождаемости [приемлемые методы контроля рождаемости включают хирургическую стерилизацию, внутриматочные устройства, пероральные контрацептивы, контрацептивные пластыри, длительно действующие инъекционные контрацептивы, вазэктомию партнера или двойной-барьерный метод (презерватив или мембрана со спермицидом)].
- 8 019998
Субъекты должны быть способны подписать и датировать в письменной форме информированное согласие перед вхождением в испытание.
Субъекты должны желать и способны соблюдать требования, изложенные в протоколе, в течение всего испытания.
Критерии исключения.
Субъекты с прогрессирующими формами РС.
Применение экспериментальных или исследовательских препаратов и/или участие в клинических исследованиях других препаратов в течение 6 месяцев до скрининга.
Применение иммуносупрессоров (включая митоксантрон (Νοναηΐτοηβ®) или цитотоксических препаратов в течение 6 месяцев до визита в фазе скрининга.
Предшествующее применение натализумаба (ТукаЬп®) или других моноклональных антител в течение 2 лет до скрининга.
Применение кладрибина в течение 2 лет до скрининга.
Предшествующее лечение иммуномодуляторами (включая ΙΕΝα 1а и 1Ь и в/в иммуноглобулин (в/в 1д) в течение 2 месяцев до скрининга).
Предшествующее применение СА или другого глатирамоида.
Длительное (более чем 30 суток подряд) системное (в/в, п/о или в/м) лечение кортикостероидами в течение 6 месяцев до визита в фазе скрининга.
Предшествующее общее облучение или общее облучение лимфоидных органов.
Предшествующее лечение стволовыми клетками, аутологичной трансплантацией костного мозга или аллогенной трансплантацией костного мозга.
Известный положительный статус на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ).
Беременность или кормление грудью.
Субъекты с клинически значимым или нестабильным терапевтическим или хирургическим заболеванием, которое будет препятствовать безопасному и полному участию в клиническом испытании по данным истории болезни, физикальных осмотров, ЭКГ, аномальных результатов лабораторных тестов и рентгеновского обследования грудной клетки. Такие состояния могут включать заболевания печени, почек или болезни обмена веществ, острую инфекцию, текущее злокачественное заболевание или недавно имевшееся (5 лет) злокачественное заболевание, большое депрессивное расстройство, наличие по истории болезни наркотической и/или алкогольной зависимости и аллергии, которые, по мнению исследователя, могут оказывать отрицательное влияние.
Известная, по истории болезни, индивидуальная чувствительность к гадолинию.
Неспособность успешно пройти сканирование МРТ.
Известная гиперчувствительность к манниту.
Путь введения и лекарственная форма.
Глатирамер ацетата 40 мг в 1 мл для подкожной инъекции в заранее заполненном шприце (РГ8), который вводят три раза в неделю.
Соответствующее инъекционное введение плацебо (маннит в 1 мл ^ΕΙ) для подкожной инъекции в заранее заполненном шприце (РЕ8).
Оценки результатов.
Оценка основного результата.
Общее число подтвержденных рецидивов в течение 12 месяцев фазы РС.
Оценка вторичных результатов.
Число новых Т2 очагов на месяц 12 (конец фазы РС) по сравнению с результатами сканирования в исходном периоде.
Суммарное число усиленных очагов на Ц-взвешенных изображениях на месяцы: 6 и 12 (конец фазы РС).
Атрофия мозга по процентному изменению объема мозга от исходного периода до месяца 12 (конец фазы РС).
Исследовательские конечные точки: представляют следующие оценки, проводимые исследовательским путем.
Время до первого подтвержденного рецидива во время плацебо-контролируемой фазы.
Доля субъектов без рецидивов во время плацебо-контролируемой фазы.
Общее число подтвержденных рецидивов во время плацебо-контролируемой фазы, требующих госпитализации и/или внутривенного лечения стероидами.
Доля субъектов (%) с подтвержденным прогрессированием заболевания при оценке по шкале ΕΌ88 во время плацебо-контролируемой фазы (увеличение по меньшей мере на один пункт по шкале ΕΌ88, сохраняющееся по меньшей мере в течение 3 месяцев).
Изменение баллов от исходного периода к месяцу 12 (конец плацебо-контролируемой фазы) по шкале ΕΌ88.
- 9 019998
Изменение от исходного периода к месяцу 12 (конец плацебо-контролируемой фазы) по индексу ходьбы.
Общий объем Т2 очагов к месяцу 12 (конец плацебо-контролируемой фазы).
Число новых гипоинтенсивных очагов на усиленных Т1-сканах к месяцу 12 (конец плацебоконтролируемой фазы) по сравнению со сканом в исходном периоде.
Общий объем гипоинтенсивных очагов на Т1-сканах к месяцу 12 (конец плацебо-контролируемой фазы).
Атрофия мозга по процентному изменению от исходного периода к месяцу 12 (конец плацебоконтролируемой фазы) в нормализованном объеме серого вещества и в нормализованном объеме белого вещества.
Общее состояние здоровья по опроснику ЕнгоОоБ (ΕΟ5Ω).
Оценка влияния общего состояния здоровья и тяжести симптомов на работоспособность с использованием опросника Ухудшение работоспособности и активности - Общее состояние здоровья (№ΡΑΙ-6Η).
Оценка результатов по безопасности и переносимости.
Безопасность.
Нежелательные события.
Витальные показатели.
Результаты ЭКГ.
Клинические лабораторные показатели.
Переносимость.
Доля субъектов (%), которые преждевременно были исключены из клинического исследования, причины исключения и время до исключения.
Доля субъектов (%), которые преждевременно были исключены из испытания за счет АЕ и время до исключения.
Соображения по статистике.
Соображения по размеру выборки для клинического исследования основаны на следующих допущениях.
Индивидуальное число субъектов с подтвержденными рецидивами в течение 1 года отражает анализ Пуассона с индивидуальным показателем λΙ, и данные индивидуальные показатели λί экспоненциально распределены со средним 1/θ, представляет показатель рецидивов за год. Данный подход моделирует общее число подтвержденных рецидивов в виде распределения Пуассона с увеличенной дисперсией.
Предполагаемый показатель рецидивов за год в популяции субъектов, не подвергшейся лечению, составляет θ=0,35 рецидивов в год.
Лечение ΟΑ в дозе 40 мг подкожно три раза в неделю снижает популяцию субъектов с показателем рецидивов за год на 30% или более при сравнении с группой плацебо. То есть, ожидаемый показатель рецидивов за год составляет θ=0,35 рецидивов в год или ниже.
В дополнение при расчете выборки также учитывается следующее.
15% субъектов выходит из испытания во время лечения. Данный показатель выхода принимается во внимание при расчетах, в среднем, субъект, который выходит из испытания, добавляет 6 месяцев проведения лечения.
Использовали постадийную поправку Хохберга к поправке Бонферрони для достижения ошибки эксперимента типа Ι при сравнении многочисленных групп лечения с плацебо, и значения р для ΙΑ рассчитывали с использованием функций О'Впсп-Е1стшд.
Принимая во внимание имитационный характер испытания для приведенных выше допущений, с помощью использованной квазивероятностной (с увеличенной дисперсией) регрессии Пуассона (8Α8® Ргос ΟΕΝΜΟΝΏ), было установлено, что в целом 1350 субъектов (900 субъектов группе с 40 мг ΟΑ и 450 субъектов в группе плацебо) обеспечивали примерно 90% мощность для детектирования статистически достоверной разницы в общем числе подтвержденных рецидивов, как описано выше.
Анализ общего числа подтвержденных рецидивов во время периода испытания основан на скорректированной квазивероятностной (с увеличенной дисперсией) регрессии Пуассона в исходном периоде.
Анализ числа новых Т2 очагов к месяцу 12 и суммарное число усиленных очагов на Т1-взвешенных изображениях, сделанных на месяцы 6 и 12, основано на скорректированной к показателям в исходном периоде негативной биноминальной регрессии.
Анализ атрофии мозга будет основан на ковариационном анализе (ЛЖ’ОУЛ).
Результаты.
Оценка основного результата.
Лечение ΟΑ в дозе 40 мг подкожно три раза в неделю снижает показатель рецидивов в год в популяции субъектов на 30% или более по сравнению с группой плацебо. Лечение ΟΑ в дозе 40 мг подкожно три раза в неделю является, по меньшей мере, таким же эффективным, как лечение ΟΑ в дозе 20 мг под
- 10 019998 кожно при ежедневном введении, по снижению показателя рецидивов в год в популяции субъектов.
Оценка вторичных результатов.
Лечение СА в дозе 40 мг подкожно три раза в неделю достоверно снижает число новых Т2 очагов к месяцу 12. Лечение СА в дозе 40 мг подкожно три раза в неделю является, по меньшей мере, таким же эффективным, как лечение СА в дозе 20 мг подкожно при ежедневном введении, по снижению числа новых Т2 очагов к месяцу 12.
Лечение СА в дозе 40 мг подкожно три раза в неделю достоверно снижает суммарное число усиленных очагов повреждения на ^-взвешенных изображениях, сделанных к месяцам 6 и 12. Лечение СА в дозе 40 мг подкожно три раза в неделю является, по меньшей мере, таким же эффективным, как лечение СА в дозе 20 мг подкожно при ежедневном введении, по суммарному числу усиленных очагов повреждения на ^-взвешенных изображениях, сделанных к месяцам 6 и 12.
Лечение СА в дозе 40 мг подкожно три раза в неделю достоверно снижает атрофию мозга, что определяют по процентному изменению объема мозга к месяцу 12. Лечение СА в дозе 40 мг подкожно три раза в неделю является, по меньшей мере, таким же эффективным, как лечение СА в дозе 20 мг подкожно при ежедневном введении, по снижению атрофии мозга, что определяют по процентному снижению объема мозга к месяцу 12.
Исследовательские конечные точки.
Лечение СА в дозе 40 мг подкожно три раза в неделю достоверно удлиняет время до первого подтвержденного рецидива во время плацебо-контролируемой фазы. Лечение СА в дозе 40 мг подкожно три раза в неделю является, по меньшей мере, таким же эффективным, как лечение СА в дозе 20 мг подкожно при ежедневном введении, по удлинению времени до первого подтвержденного рецидива во время плацебо-контролируемой фазы.
Лечение СА в дозе 40 мг подкожно три раза в неделю достоверно увеличивает долю субъектов без рецидивов во время плацебо-контролируемой фазы. Лечение СА в дозе 40 мг подкожно три раза в неделю является, по меньшей мере, таким же эффективным, как лечение СА в дозе 20 мг подкожно при ежедневном введении, по доле субъектов без рецидивов во время плацебо-контролируемой фазы.
Лечение СА в дозе 40 мг подкожно три раза в неделю достоверно увеличивает долю субъектов без рецидивов во время плацебо-контролируемой фазы. Лечение СА в дозе 40 мг подкожно три раза в неделю является, по меньшей мере, таким же эффективным, как лечение СА в дозе 20 мг подкожно при ежедневном введении, по доле субъектов без рецидивов во время плацебо-контролируемой фазы.
Лечение СА в дозе 40 мг подкожно три раза в неделю достоверно снижает общее число подтвержденных рецидивов во время плацебо-контролируемой фазы, требующих госпитализации и/или внутривенного введения стероидов. Лечение СА в дозе 40 мг подкожно три раза в неделю является, по меньшей мере, таким же эффективным, как лечение СА в дозе 20 мг подкожно при ежедневном введении, по общему числу подтвержденных рецидивов во время плацебо-контролируемой фазы, требующих госпитализации и/или внутривенного введения стероидов.
Лечение СА в дозе 40 мг подкожно три раза в неделю достоверно снижает прогрессирование активности болезни под контролем МРТ. Лечение СА в дозе 40 мг подкожно три раза в неделю является, по меньшей мере, таким же эффективным, как лечение СА в дозе 20 мг подкожно при ежедневном введении, по снижению прогрессирования активности болезни под контролем МРТ.
Лечение СА в дозе 40 мг подкожно три раза в неделю достоверно снижает общий объем Т2 очагов к месяцу 12. Лечение СА в дозе 40 мг подкожно три раза в неделю является, по меньшей мере, таким же эффективным, как лечение СА в дозе 20 мг подкожно при ежедневном введении, по снижению общего объема Т2 очагов к месяцу 12.
Лечение СА в дозе 40 мг подкожно три раза в неделю достоверно снижает число новых гипоинтенсивных очагов на усиленных Τι-сканах к месяцу 12 по сравнению со сканами в исходном периоде. Лечение СА в дозе 40 мг подкожно три раза в неделю является, по меньшей мере, таким же эффективным, как лечение СА в дозе 20 мг подкожно при ежедневном введении, по снижению числа новых гипоинтенсивных очагов на усиленных Т1-сканах к месяцу 12 по сравнению со сканами в исходном периоде.
Лечение СА в дозе 40 мг подкожно три раза в неделю достоверно снижает общий объем гипоинтенсивных очагов на усиленных Т^сканах к месяцу 12. Лечение СА в дозе 40 мг подкожно три раза в неделю является, по меньшей мере, таким же эффективным, как лечение СА в дозе 20 мг подкожно при ежедневном введении, по снижению общего объема гипоинтенсивных очагов на усиленных Т^сканах к месяцу 12.
Лечение СА в дозе 40 мг подкожно три раза в неделю достоверно снижает атрофию мозга, что определяют по процентному изменению от исходного периода к месяцу 12 в нормализованном объеме серого вещества и в нормализованном объеме белого вещества. Лечение СА в дозе 40 мг подкожно три раза в неделю является, по меньшей мере, таким же эффективным, как лечение СА в дозе 20 мг подкожно при ежедневном введении, по снижению атрофии мозга, что определяют по процентному изменению от исходного периода к месяцу 12 в нормализованном объеме серого вещества и в нормализованном объеме белого вещества.
- 11 019998
Лечение СА в дозе 40 мг подкожно три раза в неделю достоверно снижает степень нетрудоспособности по баллам оценочной шкалы ΕΌ88. Лечение СА в дозе 40 мг подкожно три раза в неделю является, по меньшей мере, таким же эффективным, как лечение СА в дозе 20 мг подкожно при ежедневном введении, по снижению степени нетрудоспособности по баллам оценочной шкалы ΕΌ88.
Лечение СА в дозе 40 мг подкожно три раза в неделю достоверно снижает долю (%) субъектов с подтвержденным прогрессированием по шкале ΕΌ88 во время плацебо-контролируемой фазы (увеличение по меньшей мере на один пункт по шкале ΕΌ88, сохраняющееся, по меньшей мере, 3 месяца). Лечение СА в дозе 40 мг подкожно три раза в неделю является, по меньшей мере, таким же эффективным, как лечение СА в дозе 20 мг подкожно при ежедневном введении, по снижению доли (%) субъектов с подтвержденным прогрессированием по шкале ΕΌ88 во время плацебо-контролируемой фазы (увеличение по меньшей мере на один пункт по шкале ΕΌ88, сохраняющееся по меньшей мере 3 месяца).
Лечение СА в дозе 40 мг подкожно три раза в неделю достоверно снижает изменение баллов от исходного периода к месяцу 12 (конец плацебо-контролируемой фазы) по шкале ΕΌ88.
Лечение СА в дозе 40 мг подкожно три раза в неделю является, по меньшей мере, таким же эффективным, как лечение СА в дозе 20 мг подкожно при ежедневном введении, по снижению изменения баллов от исходного периода к месяцу 12 (конец плацебо-контролируемой фазы) по шкале ΕΌ88.
Лечение СА в дозе 40 мг подкожно три раза в неделю достоверно снижает изменение Индекса ходьбы от исходного периода к месяцу 12 (конец плацебо-контролируемой фазы). Лечение СА в дозе 40 мг подкожно три раза в неделю является, по меньшей мере, таким же эффективным, как лечение СА в дозе 20 мг подкожно при ежедневном введении, по снижению изменения Индекса ходьбы от исходного периода к месяцу 12 (конец плацебо-контролируемой фазы).
Лечение СА в дозе 40 мг подкожно три раза в неделю достоверно снижает степень нетрудоспособности по опроснику ΕιιγοΟοΕ (Έ05Ω). Лечение СА в дозе 40 мг подкожно три раза в неделю является, по меньшей мере, таким же эффективным, как лечение СА в дозе 20 мг подкожно при ежедневном введении, по снижению степени нетрудоспособности по опроснику ΕιιγοΟοΕ (Έ05Ω).
Лечение СА в дозе 40 мг подкожно три раза в неделю достоверно снижает степень нетрудоспособности, что определяют по опроснику Ухудшение работоспособности и активности - Общее состояние здоровья (\УРА1-СН). Лечение СА в дозе 40 мг подкожно три раза в неделю является, по меньшей мере, таким же эффективным, как лечение СА в дозе 20 мг подкожно при ежедневном введении, по снижению степени нетрудоспособности, что определяют по опроснику Ухудшение работоспособности и активности - Общее состояние здоровья (\УРА1-СН).
Обсуждение.
Существенным недостатком лечения СА является необходимость в ежедневных инъекциях, что может доставлять неудобства. Кроме того, во всех клинических испытаниях реакции в месте инъекции являются наиболее частыми побочными реакциями, и о них сообщало большинство пациентов, проходивших лечение СА. В контролируемых исследованиях доля пациентов, сообщавших об этих реакциях по меньшей мере один раз, была выше после лечения СА (70%) по сравнению с инъекциями плацебо (37%). Наиболее частыми реакциями в месте инъекций, о которых чаще всего сообщали пациенты после введения СА по сравнению с плацебо, были эритема, боль, инфильтрат, зуд, отек, воспаление и гиперчувствительность.
Однако существует несколько препятствий и ограничений для потенциальных подходов по устранению недостатков современной терапии СА. Подкожное введение ограничено, во-первых, за счет приемлемого объема для инъекции. Как правило, допускается вводить не более чем 1-2 мл (Капкага V., Мйта А., \Уи Υ., 8иЬси1аисои8 ЭсПусгу. Эгид Ωοΐίν. Тсейпок. 1иие 2009, 9(6):38-42). Во-вторых, имеется вероятность разрушения лекарственного средства в месте инъекции, что приводит к пониженной биодоступности. В-третьих, основываясь на физико-химических свойствах препарата, активные вещества могут локально депонироваться в интерстициальном пространстве, что приводит к дополнительному местному раздражению ткани, преципитации препарата и проявлению зависимых от концентрации побочных эффектов (Каикага V., Мйта А., \Уи Υ., 8иЬси1аисои8 Эейусгу. Эгид Эейу. Тссйпо1., 1иис 2009, 9(6):38-42). Наконец, за счет сложного фармакокинетического поведения препарата в организме пациента вариации в кратности введения непредсказуемы, и для их выяснения требуется эмпирическое тестирование. Например, несмотря на то что результаты контролируемых клинических исследований показали наличие эффективности ΙΡΝβ-Φ в лечении РС, на соблюдение пациентом лечения, на эффективность и переносимость оказывает влияние применяемый режим введения. Одно только увеличение дозы ΙΡΝβ-Φ недостаточно для повышения эффективности, также необходимо увеличивать кратность введения (Ьиса ОигеШ,
1. №ито1. (2003), 250 [8ирр1. 4]).
Следовательно, в настоящем изобретении раскрывается эффективный режим введения СА с низкой кратностью пациентам, страдающим рецидивирующей формой рассеянного склероза, включая пациентов с первым клиническим эпизодом и с показаниями МРТ, соответствующими рассеянному склерозу. Основываясь на постановке режима введения, предполагается, что введение трех подкожных инъекций в течение семи суток с интервалом по меньшей мере в одни сутки функционирует в лечении пациентов с
- 12 019998 клинически выделенным синдромом (С18). Это основано на демонстрации того, что подкожная инъекция дозы 20 мг эффективна, что было показано в РСТ международной заявке РСТ/и82008/013146 (см. публикацию международной заявки ЧО 2009/070298 и также заявку на патент И8 2009-014541 А1).
Claims (21)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Способ ослабления симптомов рецидивирующе-ремиттирующего рассеянного склероза у пациента (человека), страдающего рецидивирующе-ремиттирующим рассеянным склерозом, или у пациента, испытавшего первый клинический эпизод и определенного как имеющий высокий риск развития клинически определенного рассеянного склероза, включающий введение пациенту (человеку) глатирамера ацетата в терапевтически эффективном режиме из трех подкожных инъекций 40 мг в течение семи суток с интервалом по меньшей мере в одни сутки между каждой подкожной инъекцией, где режим является достаточным для ослабления симптомов у пациента.
- 2. Способ по п.1, где ослабление симптомов включает снижение частоты рецидивов.
- 3. Способ по п.1, где ослабление симптомов включает снижение среднего суммарного числа Сб-усиленных очагов повреждения в мозге пациента, снижение среднего числа новых Т2 очагов в мозге пациента, снижение общего объема Т2 очагов у пациента, снижение суммарного числа усиленных очагов на ^-взвешенных изображениях в мозге пациента, снижение атрофии мозга у пациента, удлинение времени до подтвержденного рецидива у пациента, снижение общего числа подтвержденных рецидивов у пациента, снижение прогрессирования активности заболевания, контролируемой МРТ, у пациента, снижение числа новых гипоинтенсивных очагов на усиленных Ц-сканах у пациента, снижение общего объема гипоинтенсивных очагов на усиленных Ц-сканах у пациента, снижение степени нетрудоспособности по баллам по расширенной шкале оценки инвалидизации (ΕΌ88) у пациента, снижение степени нетрудоспособности, как измерено по опроснику Ухудшение работоспособности и активности - Общее состояние здоровья (ЧРА1-6Н) у пациента, снижение степени нетрудоспособности, как измерено по опроснику Европейской группы качества жизни ЕнгоОоБ (Έ05Ω) у пациента, замедление изменения баллов по расширенной шкале оценки инвалидизации (ΕΌ88) у пациента или замедление изменения индекса ходьбы у пациента.
- 4. Способ по любому из пп.1-3, в котором доза 40 мг глатирамера ацетата находится в предварительно заполненном шприце для самостоятельного введения пациентом (человеком).
- 5. Способ по любому из пп.1-4, в котором пациент не получал лечения глатирамера ацетатом до начала режима.
- 6. Способ по любому из пп.1-5, в котором частота немедленной реакции после инъекции или частота реакции в месте инъекции уменьшается относительно ежедневного подкожного введения 20 мг глатирамера ацетата.
- 7. Способ по п.1, в котором пациентом (человеком) является пациент (человек), страдающий рецидивирующе-ремиттирующим рассеянным склерозом, и ослабление симптомов представляет собой уменьшение частоты рецидивов.
- 8. Способ по п.7, в котором доза 40 мг глатирамера ацетата находится в предварительно заполненном шприце для самостоятельного введения пациентом (человеком).
- 9. Способ повышения переносимости лечения глатирамера ацетатом у пациента (человека), страдающего рецидивирующе-ремиттирующим рассеянным склерозом, или у пациента, испытавшего первый клинический эпизод и определенного как имеющий высокий риск развития клинически определенного рассеянного склероза, включающий снижение частоты подкожной инъекции от ежедневных подкожных инъекций фармацевтической композиции, содержащей 20 мг глатирамера ацетата, до режима из трех подкожных инъекций 40 мг глатирамера ацетата в течение семи суток с интервалом по меньшей мере в одни сутки между каждой инъекцией, причем режим является терапевтически эффективным, чтобы, тем самым, увеличить переносимость лечения глатирамера ацетатом у пациента.
- 10. Способ по п.9, где увеличение переносимости лечения глатирамера ацетатом у пациента (человека), страдающего рецидивирующей формой рассеянного склероза, включает снижение частоты немедленной реакции после инъекции или где увеличение переносимости лечения глатирамера ацетатом у пациента (человека), страдающего от рецидивирующей формы рассеянного склероза, включает снижение частоты реакции в месте инъекции.
- 11. Способ по п.9, где фармацевтическая композиция находится в предварительно заполненном шприце для самостоятельного введения пациентом (человеком).
- 12. Способ уменьшения частоты рецидивов у пациента (человека), страдающего рецидивирующеремиттирующим рассеянным склерозом, или у пациента, который испытал первый клинический эпизод и имеет характерную МРТ, согласующуюся с рассеянным склерозом, включающий введение пациенту (человеку) глатирамера ацетата в терапевтически эффективном режиме дозирования из трех подкожных инъекций 1 мл фармацевтической композиции, содержащей 40 мг, в течение семи суток с интервалом по меньшей мере в одни сутки между каждой подкожной инъекцией, где режим является достаточным для снижения частоты рецидивов у пациента.- 13 019998
- 13. Способ по п.12, дополнительно включающий снижение среднего суммарного числа Сб-усиленных очагов повреждения в мозге пациента, снижение среднего числа новых Т2 очагов в мозге пациента или снижение суммарного числа усиленных очагов на Ц-взвешенных изображениях в мозге пациента.
- 14. Способ по п.12 или 13, где фармацевтическая композиция находится в предварительно заполненном шприце для самостоятельного введения пациентом.
- 15. Способ по любому из предшествующих пп.12-14, в котором пациент не получал лечения глатирамера ацетатом до начала подкожных инъекций.
- 16. Способ по любому из пп.12-15, в котором частота немедленной реакции после инъекции или частота реакции в месте инъекции уменьшается относительно ежедневного подкожного введения 20 мг глатирамера ацетата.
- 17. Способ по любому из пп.12-16, в котором фармацевтическая композиция имеет рН от 5,5 до 8,5, предпочтительно от 5,5 до 7,0.
- 18. Способ по любому из пп.12-17, в котором пациент испытал первый клинический эпизод и в котором первый клинический эпизод включает в себя клинический эпизод неврита глазного нерва, снижение остроты зрения, диплопию, непроизвольное быстрое движение глазных яблок, слепоту, потерю равновесия, тремор, атаксию, вертиго, неуклюжесть конечностей, потерю координации, слабость одной или более конечностей, изменения мышечного тонуса, ригидность мышц, спазмы, онемению, парастезии, чувство жара, боли в мышцах, боли в области лица, невралгию тройничного нерва, стреляющие сильные боли, сильную боль, вызывающую ощущение покалывания, замедление речи, невнятное произношение слов, изменение ритма речи, дисфагию, утомляемость, проблему с функцией мочевого пузыря (включая острый позыв к мочеиспусканию, частое мочеиспускание, неполное опорожнение и недержание), проблему с кишечником (включая запоры и потерю контроля за функцией кишечника), импотенцию, снижение сексуального влечения, потерю восприятия, чувствительности к теплу, потерю краткосрочной памяти, потерю способности сконцентрироваться или потерю способности принимать решения или рассуждать.
- 19. Способ по любому из пп.12-18, в котором пациент имеет по меньшей мере один очаг церебрального повреждения, по данным МРТ, где повреждение связано с воспалением ткани мозга, повреждением миелиновой оболочки или повреждением аксонов, предпочтительно повреждение представляет собой очаг повреждения белого вещества, видимого на МРТ мозга, и повреждение белого вещества имеет диаметр по меньшей мере 3 мм.
- 20. Способ по п.12, где пациентом (человеком) является пациент (человек), страдающий рецидивирующе-ремиттирующим рассеянным склерозом, в котором фармацевтическая композиция находится в предварительно заполненном шприце для самостоятельного введения пациентом, где фармацевтическая композиция дополнительно содержит маннит и имеет рН от 5,5 до 7,0 и где режим является достаточным для снижения частоты рецидивов у пациента.
- 21. Способ по п.12, где пациент (человек) представляет собой пациента (человека), который испытал первый клинический эпизод и имеет характерную МРТ, согласующуюся с рассеянным склерозом, где фармацевтическая композиция находится в предварительно заполненном шприце для самостоятельного введения пациентом, содержит маннит и имеет рН от 5,5 до 7,0 и где режим является достаточным для снижения частоты рецидивов у пациента.4^) Евразийская патентная организация, ЕАПВРоссия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US27468709P | 2009-08-20 | 2009-08-20 | |
| US33761210P | 2010-02-11 | 2010-02-11 | |
| PCT/US2010/002283 WO2011022063A1 (en) | 2009-08-20 | 2010-08-19 | Low frequency glatiramer acetate therapy |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201270292A1 EA201270292A1 (ru) | 2012-12-28 |
| EA019998B1 true EA019998B1 (ru) | 2014-07-30 |
| EA019998B9 EA019998B9 (ru) | 2016-01-29 |
Family
ID=43605835
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201691347A EA032287B1 (ru) | 2009-08-20 | 2010-08-19 | Терапия глатирамером ацетатом с низкой кратностью |
| EA201400394A EA032283B1 (ru) | 2009-08-20 | 2010-08-19 | Терапия глатирамером ацетатом с низкой кратностью |
| EA201270292A EA019998B9 (ru) | 2009-08-20 | 2010-08-19 | Терапия глатирамером ацетатом с низкой кратностью |
Family Applications Before (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201691347A EA032287B1 (ru) | 2009-08-20 | 2010-08-19 | Терапия глатирамером ацетатом с низкой кратностью |
| EA201400394A EA032283B1 (ru) | 2009-08-20 | 2010-08-19 | Терапия глатирамером ацетатом с низкой кратностью |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (15) | US8399413B2 (ru) |
| EP (5) | EP2405749B1 (ru) |
| JP (3) | JP6038653B2 (ru) |
| KR (4) | KR20140061559A (ru) |
| CN (3) | CN105770855A (ru) |
| AR (2) | AR077896A1 (ru) |
| AT (1) | AT15421U1 (ru) |
| AU (1) | AU2010284666B2 (ru) |
| BR (1) | BR112012003730A2 (ru) |
| CA (2) | CA2760802C (ru) |
| CY (2) | CY1114537T1 (ru) |
| CZ (2) | CZ29723U1 (ru) |
| DE (1) | DE202010018377U1 (ru) |
| DK (5) | DK2405749T3 (ru) |
| EA (3) | EA032287B1 (ru) |
| ES (4) | ES2689711T3 (ru) |
| HK (2) | HK1258008A1 (ru) |
| HR (4) | HRP20130677T1 (ru) |
| HU (2) | HUE031282T2 (ru) |
| IL (3) | IL218106A0 (ru) |
| LT (3) | LT2630962T (ru) |
| ME (2) | ME01536B (ru) |
| MX (1) | MX2012002082A (ru) |
| NZ (1) | NZ598661A (ru) |
| PL (4) | PL2405749T3 (ru) |
| PT (4) | PT2949335T (ru) |
| RS (2) | RS55607B1 (ru) |
| SG (2) | SG10201405806SA (ru) |
| SI (4) | SI2405749T1 (ru) |
| SK (1) | SK501352015U1 (ru) |
| SM (2) | SMT201700057T1 (ru) |
| TW (3) | TWI643614B (ru) |
| UA (1) | UA103699C2 (ru) |
| WO (1) | WO2011022063A1 (ru) |
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2527760T3 (es) * | 1998-07-23 | 2015-01-29 | Yeda Research And Development Co., Ltd. | Tratamiento de enfermedad de Crohn con copolímero 1 y polipéptidos |
| US8077333B2 (en) * | 2002-09-09 | 2011-12-13 | Canon Kabushiki Kaisha | Printing control apparatus and printing control method |
| NZ598661A (en) | 2009-08-20 | 2013-02-22 | Yeda Res & Dev | Low frequency glatiramer acetate therapy |
| USRE49251E1 (en) | 2010-01-04 | 2022-10-18 | Mapi Pharma Ltd. | Depot systems comprising glatiramer or pharmacologically acceptable salt thereof |
| US8759302B2 (en) * | 2010-03-16 | 2014-06-24 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Methods of treating a subject afflicted with an autoimmune disease using predictive biomarkers of clinical response to glatiramer acetate therapy in multiple sclerosis |
| CA2814500A1 (en) | 2010-10-11 | 2012-04-19 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Cytokine biomarkers as predictive biomarkers of clinical response for glatiramer acetate |
| HK1200274A1 (en) | 2011-10-10 | 2015-08-07 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Single nucleotide polymorphisms useful to predict clinical response for glatiramer acetate |
| HK1213830A1 (zh) | 2012-10-10 | 2016-07-15 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | 用於预测醋酸格拉替雷临床反应的生物标志物 |
| MX2015008754A (es) * | 2013-01-04 | 2016-04-11 | Teva Pharma | Caracterizacion de un medicamento relacionado con acetato de glatiramer. |
| UY35790A (es) * | 2013-10-21 | 2015-05-29 | Teva Pharma | Marcadores genéticos que predicen la respuesta al acetato de glatiramer |
| CN103641897B (zh) * | 2013-11-27 | 2017-01-04 | 深圳翰宇药业股份有限公司 | 一种合成醋酸格拉替雷的方法 |
| US9763992B2 (en) | 2014-02-13 | 2017-09-19 | Father Flanagan's Boys' Home | Treatment of noise induced hearing loss |
| WO2015195605A1 (en) * | 2014-06-17 | 2015-12-23 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Transmucosal delivery of glatiramer acetate by oral patches |
| CN104844697B (zh) * | 2014-09-26 | 2018-10-23 | 深圳翰宇药业股份有限公司 | 醋酸格拉替雷的制备方法 |
| US9155775B1 (en) * | 2015-01-28 | 2015-10-13 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Process for manufacturing glatiramer acetate product |
| CN107550853B (zh) * | 2016-06-30 | 2020-06-12 | 深圳翰宇药业股份有限公司 | 一种醋酸格拉替雷注射液的制备方法 |
| US12097292B2 (en) | 2016-08-28 | 2024-09-24 | Mapi Pharma Ltd. | Process for preparing microparticles containing glatiramer acetate |
| CN109982712A (zh) | 2016-08-31 | 2019-07-05 | Mapi医药公司 | 包含醋酸格拉替雷的储库系统 |
| WO2018106945A1 (en) | 2016-12-07 | 2018-06-14 | Progenity Inc. | Gastrointestinal tract detection methods, devices and systems |
| CN110382052A (zh) | 2017-03-26 | 2019-10-25 | Mapi医药公司 | 用于治疗进展型形式的多发性硬化症的格拉替雷储库系统 |
| WO2019002228A1 (en) | 2017-06-26 | 2019-01-03 | Institut Pasteur | TREATMENTS TO REMOVE HIV RESERVOIRS AND REDUCE VIRAL LOAD |
| US20200306516A1 (en) | 2017-08-14 | 2020-10-01 | Progenity, Inc. | Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with glatiramer or a pharmaceutically acceptable salt thereof |
| BR112022001138A2 (pt) | 2019-07-22 | 2022-03-15 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Métodos de tratamento de esclerose múltipla |
| KR102519053B1 (ko) | 2021-02-08 | 2023-04-06 | 건국대학교 산학협력단 | 염산가스의 농도 측정을 위한 수분 전처리 시스템 |
| KR102519054B1 (ko) | 2021-03-12 | 2023-04-06 | 건국대학교 산학협력단 | 나피온 드라이어와 수분 전처리장치의 결합시스템 |
| WO2023062511A1 (en) * | 2021-10-11 | 2023-04-20 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Methods of treating multiple sclerosis |
| CA3220684A1 (en) | 2021-10-11 | 2023-04-20 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Methods of treating multiple sclerosis |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20050014694A1 (en) * | 2000-06-05 | 2005-01-20 | Yong V. Wee | Use of glatiramer acetate (copolymer 1) in the treatment of central nervous system disorders |
| US20070037740A1 (en) * | 2003-03-04 | 2007-02-15 | Irit Pinchasi | Combination therapy with glatiramer acetate and alphacalcidol for the treatment of multiple sclerosis |
| US20090048181A1 (en) * | 2004-09-02 | 2009-02-19 | Schipper Hyman M | Combination therapy with glatiramer acetate and n-acetylcysteine for the treatment of multiple sclerosis |
| US20090149541A1 (en) * | 2007-11-28 | 2009-06-11 | Yafit Stark | Method of delaying the onset of clinically definite multiple sclerosis |
Family Cites Families (58)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL36670A (en) | 1971-04-21 | 1974-09-10 | Sela M | Therapeutic basic copolymers of amino acids |
| ES2017924B3 (es) | 1985-10-11 | 1991-03-16 | Duphar Int Res B V | Inyector automatico. |
| US5981485A (en) | 1997-07-14 | 1999-11-09 | Genentech, Inc. | Human growth hormone aqueous formulation |
| IL113812A (en) | 1994-05-24 | 2000-06-29 | Yeda Res & Dev | Copolymer-1 pharmaceutical compositions containing it and its use |
| US6214791B1 (en) | 1997-01-10 | 2001-04-10 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Treatment of multiple sclerosis through ingestion or inhalation of copolymer-1 |
| IL119989A0 (en) | 1997-01-10 | 1997-04-15 | Yeda Res & Dev | Pharmaceutical compositions for oral treatment of multiple sclerosis |
| US6454746B1 (en) | 1997-06-04 | 2002-09-24 | Eli Lilly And Company | Medication delivery apparatus |
| WO2000005249A2 (en) | 1998-07-23 | 2000-02-03 | The President And Fellows Of Harvard College | Synthetic peptides and methods of use for autoimmune disease therapies |
| IL141021A0 (en) | 1998-07-23 | 2002-02-10 | Yeda Res & Dev | Treatment of autoimmune conditions with copolymer 1 and related copolymers |
| ES2527760T3 (es) | 1998-07-23 | 2015-01-29 | Yeda Research And Development Co., Ltd. | Tratamiento de enfermedad de Crohn con copolímero 1 y polipéptidos |
| DK2239269T3 (da) | 1998-09-25 | 2013-04-29 | Yeda Res & Dev | Anvendelse af peptider afledt af copolymer-1 som molekylvægtsmarkører |
| US6800287B2 (en) | 1998-09-25 | 2004-10-05 | Yeda Research And Development Co., Ltd. | Copolymer 1 related polypeptides for use as molecular weight markers and for therapeutic use |
| US6514938B1 (en) | 1998-09-25 | 2003-02-04 | Yeda Research And Development Co. Ltd. At The Weizmann Institute Of Science | Copolymer 1 related polypeptides for use as molecular weight markers and for therapeutic use |
| WO2000020010A1 (en) | 1998-10-02 | 2000-04-13 | Yeda Research And Development Co., Ltd. | Alternate day administration of copolymer 1 for treating autoimmune diseases |
| AU775073C (en) | 1998-11-12 | 2007-05-03 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Pharmaceutical compositions comprising synthetic peptide copolymers and methods for preventing and treating GVHD and HVGD |
| KR20110008112A (ko) | 1999-08-27 | 2011-01-25 | 제넨테크, 인크. | 항-ＥｒｂＢ2 항체 투여 치료 방법 |
| JP4328050B2 (ja) | 2000-01-20 | 2009-09-09 | イエダ リサーチ アンド デベロップメント カンパニー リミテッド | 神経保護療法のためのコポリマー１、関連ペプチド及びポリペプチドならびにそれらによって処理されたｔ細胞の使用 |
| US7022663B2 (en) | 2000-02-18 | 2006-04-04 | Yeda Research And Development Co., Ltd. | Oral, nasal and pulmonary dosage formulations of copolymer 1 |
| IL150895A0 (en) | 2000-02-18 | 2003-02-12 | Teva Pharma | Oral, nasal and pulmonary formulations of copolymer-1 |
| HUP0302333A3 (en) | 2000-06-05 | 2005-07-28 | Teva Pharma | The use of glatiramer acetate (copolymer 1) for the preparation of pharmaceutical compositions available in the treatment of central nervous system disorders |
| EP1294390B1 (en) | 2000-06-07 | 2006-01-04 | YEDA RESEARCH AND DEVELOPMENT CO., Ltd. | The use of copolymer 1 and related peptides and polypeptides and t cells treated therewith for neuroprotection from glutamate toxicity |
| WO2002076503A1 (en) | 2000-06-20 | 2002-10-03 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Treatment of central nervous system diseases by antibodies against glatiramer acetate |
| US7429374B2 (en) | 2001-12-04 | 2008-09-30 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Process for the measurement of the potency of glatiramer acetate |
| WO2004043995A2 (en) | 2002-11-13 | 2004-05-27 | Apotex Pharmachem Inc. | Process for the preparation of glatiramer acetate by polymerisation of n-carboxy anhydrides of l-alanine, l-tyrosine, benzyl l-glutamate and benzyloxycarbonyl l-lysine |
| AU2003275895B2 (en) | 2002-11-25 | 2009-02-05 | Tecpharma Licensing Ag | Auto-injector comprising a resettable releasing safety device |
| US7274347B2 (en) | 2003-06-27 | 2007-09-25 | Texas Instruments Incorporated | Prevention of charge accumulation in micromirror devices through bias inversion |
| RU2339397C2 (ru) | 2003-01-21 | 2008-11-27 | Йеда Рисерч Энд Дивелопмент Ко.Лтд. | Сор1 для лечения воспалительных заболеваний кишечника |
| WO2004103297A2 (en) | 2003-05-14 | 2004-12-02 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Combination therapy with glatiramer acetate and mitoxantrone for the treatment of multiple sclerosis |
| JP2007509981A (ja) | 2003-10-31 | 2007-04-19 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | 薬物デリバリー用ナノ粒子 |
| HUP0303779A2 (en) * | 2003-11-20 | 2006-02-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Pharmaceutical compositions containing hyaluronan complex for the treatment of sclerosis multiplex |
| EP1778286A4 (en) | 2004-03-03 | 2009-04-08 | Teva Pharma | COMBINATION THERAPY WITH ACETATE OF GLATIRAMER AND RILUZOLE |
| AU2005226729B2 (en) * | 2004-03-25 | 2010-01-28 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Imidazole compounds |
| US20060194725A1 (en) | 2004-05-07 | 2006-08-31 | James Rasmussen | Methods of treating disease with random copolymers |
| US7655221B2 (en) | 2004-05-07 | 2010-02-02 | Peptimmune, Inc. | Methods of treating disease with random copolymers |
| JP5495490B2 (ja) | 2004-05-07 | 2014-05-21 | アレス トレーディング エスエイ | ランダム共重合体を用いる疾患の治療方法 |
| CN101039691B (zh) * | 2004-06-25 | 2013-07-31 | 魁北克益得生物医学公司 | 用于治疗神经疾病的组合物和方法 |
| ZA200702591B (en) | 2004-09-09 | 2009-03-25 | Teva Pharma | Process for preparation of mixtures of polypeptides using purified hydrobromic acid |
| HRP20160455T1 (hr) | 2004-09-09 | 2016-07-15 | Yeda Research And Development Co., Ltd. | Smjese polipeptida, sastavi koji ih sadrže i postupci za njihovu pripremu, te njihove primjene |
| AR052321A1 (es) | 2004-10-29 | 2007-03-14 | Sandoz Ag | Procesos para la preparacion de un polipeptido |
| JP2008528589A (ja) | 2005-02-02 | 2008-07-31 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | 水素化分解を用いてポリペプチド混合物を作成する方法 |
| WO2006089164A1 (en) | 2005-02-17 | 2006-08-24 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Combination therapy with glatiramer acetate and rasagiline for the treatment of multiple sclerosis |
| US20100167983A1 (en) | 2007-10-22 | 2010-07-01 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Combination therapy with glatiramer acetate and rasagiline for the treatment of multiple sclerosis |
| CA2606194A1 (en) | 2005-04-25 | 2006-11-02 | Yeda Research And Development Company | Markers associated with the therapeutic efficacy of glatiramer acetate |
| US20070059798A1 (en) | 2005-09-09 | 2007-03-15 | Alexander Gad | Polypeptides useful for molecular weight determinations |
| WO2007081975A2 (en) | 2006-01-11 | 2007-07-19 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Method of treating multiple sclerosis |
| US20080118553A1 (en) | 2006-06-12 | 2008-05-22 | Anton Frenkel | Tannate salt form of polypeptide mixtures, their preparation and use |
| MX2008016335A (es) | 2006-06-30 | 2009-01-21 | Abbott Biotech Ltd | Dispositivo automatico de inyeccion. |
| JP2009542864A (ja) | 2006-07-05 | 2009-12-03 | モメンタ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | コポリマー１の調製のための改良法 |
| US20110123482A1 (en) * | 2007-10-01 | 2011-05-26 | The Johns Hopkins University | Methods of Treating Neurological Autoimmune Disorders with Cyclophosphamide |
| US8920373B2 (en) | 2009-07-15 | 2014-12-30 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Reduced volume formulation of glatiramer acetate and methods of administration |
| CA2697570C (en) | 2009-07-15 | 2011-11-01 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Reduced volume formulation of glatiramer acetate and methods of administration |
| NZ598661A (en) * | 2009-08-20 | 2013-02-22 | Yeda Res & Dev | Low frequency glatiramer acetate therapy |
| US8759302B2 (en) | 2010-03-16 | 2014-06-24 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Methods of treating a subject afflicted with an autoimmune disease using predictive biomarkers of clinical response to glatiramer acetate therapy in multiple sclerosis |
| CA2814500A1 (en) | 2010-10-11 | 2012-04-19 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Cytokine biomarkers as predictive biomarkers of clinical response for glatiramer acetate |
| HK1200274A1 (en) | 2011-10-10 | 2015-08-07 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Single nucleotide polymorphisms useful to predict clinical response for glatiramer acetate |
| HK1213830A1 (zh) | 2012-10-10 | 2016-07-15 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | 用於预测醋酸格拉替雷临床反应的生物标志物 |
| MX2015008754A (es) | 2013-01-04 | 2016-04-11 | Teva Pharma | Caracterizacion de un medicamento relacionado con acetato de glatiramer. |
| US20140271630A1 (en) | 2013-03-12 | 2014-09-18 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Rituximab induction therapy followed by glatiramer acetate therapy |
-
2010
- 2010-08-19 NZ NZ598661A patent/NZ598661A/xx unknown
- 2010-08-19 CN CN201610104429.4A patent/CN105770855A/zh active Pending
- 2010-08-19 US US12/806,684 patent/US8399413B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2010-08-19 JP JP2012525530A patent/JP6038653B2/ja active Active
- 2010-08-19 ES ES17157735.6T patent/ES2689711T3/es active Active
- 2010-08-19 PT PT151710654T patent/PT2949335T/pt unknown
- 2010-08-19 LT LTEP13166080.5T patent/LT2630962T/lt unknown
- 2010-08-19 LT LTEP17157735.6T patent/LT3199172T/lt unknown
- 2010-08-19 SI SI201030270T patent/SI2405749T1/sl unknown
- 2010-08-19 SI SI201031375A patent/SI2949335T1/sl unknown
- 2010-08-19 SM SM20170057T patent/SMT201700057T1/it unknown
- 2010-08-19 EA EA201691347A patent/EA032287B1/ru unknown
- 2010-08-19 ME MEP-2013-81A patent/ME01536B/me unknown
- 2010-08-19 AT ATGM50231/2015U patent/AT15421U1/de not_active IP Right Cessation
- 2010-08-19 RS RS20170053A patent/RS55607B1/sr unknown
- 2010-08-19 DE DE202010018377.4U patent/DE202010018377U1/de not_active Ceased
- 2010-08-19 PL PL10810282T patent/PL2405749T3/pl unknown
- 2010-08-19 KR KR1020147012452A patent/KR20140061559A/ko not_active Ceased
- 2010-08-19 ES ES10810282T patent/ES2424692T3/es active Active
- 2010-08-19 ES ES15171065.4T patent/ES2612001T4/es active Active
- 2010-08-19 PT PT17157735T patent/PT3199172T/pt unknown
- 2010-08-19 KR KR1020177031069A patent/KR20170123354A/ko not_active Ceased
- 2010-08-19 CZ CZ2015-31885U patent/CZ29723U1/cs not_active IP Right Cessation
- 2010-08-19 PL PL13166080T patent/PL2630962T3/pl unknown
- 2010-08-19 SG SG10201405806SA patent/SG10201405806SA/en unknown
- 2010-08-19 CZ CZ2016-33036U patent/CZ30474U1/cs not_active IP Right Cessation
- 2010-08-19 BR BR112012003730-7A patent/BR112012003730A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2010-08-19 EA EA201400394A patent/EA032283B1/ru unknown
- 2010-08-19 CN CN2010800369660A patent/CN102625657A/zh active Pending
- 2010-08-19 LT LTEP15171065.4T patent/LT2949335T/lt unknown
- 2010-08-19 HR HRP20130677AT patent/HRP20130677T1/hr unknown
- 2010-08-19 DK DK10810282.3T patent/DK2405749T3/da active
- 2010-08-19 UA UAA201203259A patent/UA103699C2/ru unknown
- 2010-08-19 KR KR1020127007115A patent/KR20120090044A/ko not_active Ceased
- 2010-08-19 CA CA2760802A patent/CA2760802C/en active Active
- 2010-08-19 SI SI201031740T patent/SI3199172T1/sl unknown
- 2010-08-19 MX MX2012002082A patent/MX2012002082A/es active IP Right Grant
- 2010-08-19 ME MEP-2017-17A patent/ME02662B/me unknown
- 2010-08-19 EA EA201270292A patent/EA019998B9/ru not_active IP Right Cessation
- 2010-08-19 HU HUE15171065A patent/HUE031282T2/hu unknown
- 2010-08-19 DK DK15171065.4T patent/DK2949335T3/en active
- 2010-08-19 SG SG2012011425A patent/SG178495A1/en unknown
- 2010-08-19 DK DK17157735.6T patent/DK3199172T3/en active
- 2010-08-19 DK DK13166080.5T patent/DK2630962T3/en active
- 2010-08-19 AU AU2010284666A patent/AU2010284666B2/en not_active Withdrawn - After Issue
- 2010-08-19 EP EP10810282.3A patent/EP2405749B1/en not_active Revoked
- 2010-08-19 CN CN201610878988.0A patent/CN107050423A/zh active Pending
- 2010-08-19 EP EP18179172.4A patent/EP3409286B1/en not_active Revoked
- 2010-08-19 EP EP13166080.5A patent/EP2630962B1/en not_active Revoked
- 2010-08-19 HU HUE17157735A patent/HUE039335T2/hu unknown
- 2010-08-19 KR KR1020167006001A patent/KR20160038057A/ko not_active Ceased
- 2010-08-19 WO PCT/US2010/002283 patent/WO2011022063A1/en not_active Ceased
- 2010-08-19 PL PL17157735T patent/PL3199172T3/pl unknown
- 2010-08-19 RS RS20130293A patent/RS52885B/sr unknown
- 2010-08-19 SI SI201031719T patent/SI2630962T1/sl unknown
- 2010-08-19 PT PT108102823T patent/PT2405749E/pt unknown
- 2010-08-19 ES ES13166080.5T patent/ES2688873T3/es active Active
- 2010-08-19 PL PL15171065T patent/PL2949335T3/pl unknown
- 2010-08-19 PT PT131660805T patent/PT2630962T/pt unknown
- 2010-08-19 EP EP15171065.4A patent/EP2949335B1/en not_active Revoked
- 2010-08-19 EP EP17157735.6A patent/EP3199172B1/en not_active Revoked
- 2010-08-19 CA CA2876966A patent/CA2876966A1/en not_active Abandoned
- 2010-08-20 TW TW103138861A patent/TWI643614B/zh not_active IP Right Cessation
- 2010-08-20 TW TW099128023A patent/TWI477273B/zh active
- 2010-08-20 TW TW106100768A patent/TW201733575A/zh unknown
- 2010-08-20 AR ARP100103062A patent/AR077896A1/es not_active Application Discontinuation
-
2011
- 2011-11-30 US US13/308,299 patent/US8232250B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2012
- 2012-02-14 IL IL218106A patent/IL218106A0/en active IP Right Grant
-
2013
- 2013-02-19 US US13/770,677 patent/US8969302B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2013-07-22 CY CY20131100615T patent/CY1114537T1/el unknown
-
2014
- 2014-02-26 HK HK19100376.3A patent/HK1258008A1/en unknown
- 2014-06-30 IL IL233468A patent/IL233468A0/en unknown
-
2015
- 2015-01-12 AR ARP150100073A patent/AR099078A2/es not_active Application Discontinuation
- 2015-02-24 US US14/630,326 patent/US20150164977A1/en not_active Abandoned
- 2015-03-30 US US14/673,257 patent/US9402874B2/en active Active
- 2015-05-13 JP JP2015098415A patent/JP6169644B2/ja active Active
- 2015-05-22 US US14/720,556 patent/US9155776B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2015-12-18 SK SK50135-2015U patent/SK501352015U1/sk unknown
-
2016
- 2016-01-06 DK DK201600003U patent/DK201600003Y3/da not_active IP Right Cessation
- 2016-05-06 US US15/148,215 patent/US20160250251A1/en not_active Abandoned
- 2016-12-01 HK HK16113727.5A patent/HK1225310A1/zh unknown
- 2016-12-15 US US15/380,579 patent/US20170095523A1/en not_active Abandoned
-
2017
- 2017-01-13 HR HRP20170056TT patent/HRP20170056T2/hr unknown
- 2017-01-16 CY CY20171100052T patent/CY1118529T1/el unknown
- 2017-01-25 SM SM201700057T patent/SMT201700057B/it unknown
- 2017-02-22 JP JP2017031335A patent/JP2017132773A/ja not_active Withdrawn
- 2017-03-27 US US15/469,758 patent/US20170196803A1/en not_active Abandoned
- 2017-04-26 IL IL251943A patent/IL251943A0/en unknown
- 2017-07-05 US US15/642,201 patent/US20170296464A1/en not_active Abandoned
- 2017-11-13 US US15/811,495 patent/US20180064639A1/en not_active Abandoned
-
2018
- 2018-02-28 US US15/908,441 patent/US20180185274A1/en not_active Abandoned
- 2018-06-27 US US16/020,591 patent/US20180311149A1/en not_active Abandoned
- 2018-08-06 HR HRP20181254TT patent/HRP20181254T1/hr unknown
- 2018-08-06 HR HRP20181253TT patent/HRP20181253T1/hr unknown
- 2018-10-19 US US16/165,541 patent/US20190054013A1/en not_active Abandoned
-
2019
- 2019-02-11 US US16/272,786 patent/US20190175494A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20050014694A1 (en) * | 2000-06-05 | 2005-01-20 | Yong V. Wee | Use of glatiramer acetate (copolymer 1) in the treatment of central nervous system disorders |
| US20070037740A1 (en) * | 2003-03-04 | 2007-02-15 | Irit Pinchasi | Combination therapy with glatiramer acetate and alphacalcidol for the treatment of multiple sclerosis |
| US20090048181A1 (en) * | 2004-09-02 | 2009-02-19 | Schipper Hyman M | Combination therapy with glatiramer acetate and n-acetylcysteine for the treatment of multiple sclerosis |
| US20090149541A1 (en) * | 2007-11-28 | 2009-06-11 | Yafit Stark | Method of delaying the onset of clinically definite multiple sclerosis |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA019998B1 (ru) | Терапия глатирамером ацетатом с низкой кратностью | |
| HK1188722B (en) | Low frequency glatiramer acetate therapy | |
| HK1165959B (en) | Low frequency glatiramer acetate therapy |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| TH4A | Publication of the corrected specification to eurasian patent | ||
| MF4A | Revocation of a eurasian patent as invalid entirely |
Designated state(s): RU |
|
| RL4A | Court decisions rendered in respect of a eurasian patent |
Designated state(s): RU Free format text: IT WAS DECIDED TO CANCEL THE DECISION OF THE FEDERAL SERVICE FOR INTELLECTUAL PROPERTY DATED 2019.01.30 ON RECOGNIZING THE EURASIAN PATENT NO. 019998 AS INVALID ENTIRELY ON THE TERRITORY OF THE RUSSIAN FEDERATION. |
|
| QB4A | Registration of a licence in a contracting state |