EA017618B1 - Биарилзамещенные гетероциклические ингибиторы lta4h для лечения воспаления - Google Patents

Биарилзамещенные гетероциклические ингибиторы lta4h для лечения воспаления Download PDF

Info

Publication number
EA017618B1
EA017618B1 EA200800865A EA200800865A EA017618B1 EA 017618 B1 EA017618 B1 EA 017618B1 EA 200800865 A EA200800865 A EA 200800865A EA 200800865 A EA200800865 A EA 200800865A EA 017618 B1 EA017618 B1 EA 017618B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
mmol
group
substituted
alkyl
pyrrolidine
Prior art date
Application number
EA200800865A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200800865A1 (ru
Inventor
Джасбир Сингх
Винсент Санданаяка
Марк Гарни
Пэн Юй
Луис Беделл
Бьерн Мамат
Лей Чжао
Рама К. Мишра
Original Assignee
Декод Дженетикс Ехф
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Декод Дженетикс Ехф filed Critical Декод Дженетикс Ехф
Publication of EA200800865A1 publication Critical patent/EA200800865A1/ru
Publication of EA017618B1 publication Critical patent/EA017618B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к химическому классу биарилзамещенных гетероциклических ингибиторов LTA4H (лейкотриен А4 гидролаза), полезных для лечения, а также предотвращения и профилактики воспалительных заболеваний и расстройств. Соединения имеют общую формулу ψ:

Description

Область техники изобретения
Изобретение относится к химическому классу биарилзамещенных гетероциклических ингибиторов ЬТА4Н (лейкотриен А4 гидролаза), пригодных для лечения, а также предотвращения и профилактики воспалительных заболеваний и расстройств.
Уровень техники
Конечные продукты лейкотриенового пути являются сильными липидными медиаторами воспаления, производными арахидоновой кислоты. Они потенциально могут вносить вклад в развитие атеросклероза и дестабилизацию атеросклеротических бляшек за счет окисления липидов и/или провоспалительных эффектов. Как описано в других источниках, на хромосоме 13ς12 идентифицировали ген, играющий основную роль при инфаркте миокарда (ИМ) (ΜΙ), [Не1§айоШг е1 а1., ЫаШге Оепейсз άοΐ:10.1038/π§1311, 8 февраля 2004]. Данный ген (АЕОХ5АР), далее в данном описании называемый геном болезни ИМ, содержит нуклеиновую кислоту, которая кодирует белок, активирующий 5липоксигеназу (РЪАР), далее называемый ВЪАР. Модификации ДНК в гене ВЪАР увеличивают риск инфаркта миокарда в 1,8 раз и инсульта в 1,7 раз. Лейкотриеновый путь через посредство ВЪАР ведет к продуцированию лейкотриена В4 при помощи фермента лейкотриен А4 гидролазы (ЬТА4Н). Лейкотриен В4 является одним из наиболее сильных хемокиновых медиаторов артериального воспаления. Определенные модификации ДНК в гене, кодирующем ЬТА4Н, также увеличивают риск ИМ и инсульта, как описано в других источниках [Накопагззоп е1 а1., 1. Ат. Мей. Аззос. 293, 2245-2256 (2005)]. Если нейтрофилы, полученные от индивидуумов, имеющих в анамнезе ИМ, стимулировать иономицином, они продуцируют больше лейкотриена В4. Увеличенное продуцирование ЬТВ4 особенно выражено у пациентовмужчин, имеющих в анамнезе ИМ, которые имеют модификации риска в гене ЕЬАР [Не1§айоШг е1 а1.]. Воздействие (профилактическое и/или терапевтическое) на определенные заболевания и состояния (например, ИМ, острый коронарный синдром (ОКС) (АС8), инсульт, атеросклероз), связанные с ЕЬАР или с ЬТА4Н, можно осуществлять, ингибируя ЬТА4Н. Ингибирование ЬТА4Н дает преимущества для способов лечения ИМ или предрасположенности к ИМ; ОКС (например, нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда без увеличения 8Т (Ы8ТЕМ1) или инфаркт миокарда с увеличением 8Т (8ТЕМ1); для снижения риска второго ИМ; для инсульта (включая преходящее нарушение мозгового кровообращения) или предрасположенности к инсульту; для атеросклероза у таких пациентов, которые нуждаются в лечении (например, ангиопластике, стентах, аортокоронарном шунтировании) для восстановления кровотока в коронарных артериях, у таких пациентов, которые нуждаются в лечении болезни периферических сосудов, включая периферическое окклюзионное поражение артерий, критическую ишемию конечностей (например, гангрена, изъязвление) и перемежающуюся хромоту, для восстановления кровотока в нижних конечностях; для атеросклеротической нефро-васкулярной болезни; для аневризмы абдоминальной аорты и/или для снижения синтеза лейкотриенов (например, для лечения ИМ).
Публикации патентных заявок США № 20050043378 и 20050043379 относятся к бензооксазол-2ильным, бензотиазол-2-ильным и 1Н-бензоимидазол-2-ильным соединениям и их производным, полезным в качестве ингибиторов лейкотриен А4 гидролазы (ЕТА4Н) при лечении воспаления и заболеваний, связанных с воспалением. Данные описания, насколько они применительны, включены в данное описание посредством ссылок.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к соединениям, способным ингибировать фермент ЕТА4Н, имеющим общую формулу
где Аг выбирают из группы, состоящей из арила;
гетероарила;
арила, замещенного от одного до трех заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, низшего алкокси, низшего фторалкила, низшего фторалкокси, гидрокси, гидрокси(С1-С4)алкила, формила, формил (С1-С4) алкила, циано, циано (С1-С4) алкила, бензила, бензилокси, фенила, гетероарила, гетероциклилалкила, замещенного гетероарила и нитро; и гетероарила, замещенного от одного до трех заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, низшего ацила, низшего алкокси, низшего фторалкила, низшего фторалкокси, формила, циано, бензила, бензилокси и нитро;
X выбирают из группы, состоящей из О, 8О, 8(О2), ΝΚ1, СН2, СЕ2, СН2СН2, СН2ЫК1, ЫК1СН2, СН=СН, С=О, СН2С=О, СК1аК1Ь, ОСК1аК1Ь, СК1аК1ЬО, С(=О)НК и КК?С(=О);
К1 выбирают отдельно в каждом случае из группы, состоящей из Н и низшего алкила;
К1а выбирают из группы, состоящей из Н, ОН и низшего алкила;
К1Ь выбирают из группы, состоящей из Н и низшего алкила, или К1а и К1Ь, взятые вместе, могут об
- 1 017618 разовывать 3-6-членное кольцо, которое может необязательно содержать гетероатом, выбранный из О, 8, и Ν;
Т1 и Т2 представляют собой атомы углерода, образующие бензольное кольцо, или один из Т1 и Т2 может представлять собой атом азота, образующий пиридиновое кольцо;
О выбирают из -Ο-, -ΝΚ1- и 8(О)Р;
р равно нулю, 1 или 2;
η равно целому числу, выбранному из 1-5;
НЕТ выбирают из группы, состоящей из 4-7-членного насыщенного азотсодержащего гетероцикла и 4-7-членного насыщенного азотсодержащего гетероцикла, замещенного одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, амино, карбокси, низшего алкила, низшего ацила, низшего алкокси, Ν-оксида, низшего фторалкила, низшего фторалкокси, формила, циано, бензила, бензилокси, фенила, гетероарила и нитро; и взятые вместе, Ζ\ν представляют собой Н или Ζ представляет собой (СН2)1-10, где одна или две (СН2) могут быть необязательно заменены -О-, -ΝΚ1-, -8О-, -8(О)2-, -С(=О)- или -С=Ο(NН)-, при условии, что указанные -Ο-, -ΝΚ1-, -8О-, -8(О)2-, -С(=О)- или -С=О(ЫН)- не находятся в точке присоединения к НЕТ и разделены по меньшей мере одной -(СН2)-; 4 выбирают из группы, состоящей из ацила, гидроксила, карбоксила, амино, -ί.'(Ό)ΝΗΕ4. аминоацила, -СООалкила, -СНО, гетероциклила, замещенного арила, замещенного гетероциклила, сульфонамида, -С(О)фторалкила, -С (О) СН2С(О)Оалкила, С(О)СН2С(О)Офторалкила, -8Н, -С(О)ЯН(ОН), -С(ОМОН) Κ4, ^ОН)С(О)ОН, -Ы(ОН)С(О)К4; и
Κ4 выбирают из группы, состоящей из Н, (С1-С4) алкила и фенил (С1-С4) алкила; при условии что:
(a) если О представляет собой -О-, НЕТ представляет собой (8)-пирролидин, гас-пирролидин или пиперидин, Аг представляет собой фенил или галогензамещенный фенил, Не1Аг представляет собой пфенилен, тогда сочетание Ζ-Ψ является отличным от Н; и (b) если О представляет собой -О-, НЕТ представляет собой азетидин, Аг представляет собой фенил, η равно 1, Не1Аг представляет собой 2,5-замещенный пиридин, тогда сочетание Ζ-^ является отличным от Н;
где низшим алкилом называют алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода;
циклоалкил представляет собой подгруппу алкила и включает циклические углеводородные группы, содержащие от 3 до 8 атомов углерода; низший алкокси означает группу, содержащую от одного до четырех атомов углерода; ацил означает группы, содержащие от 1 до 8 атомов углерода прямой, разветвленной, циклической конфигурации, насыщенные, ненасыщенные и ароматические, а также их комбинации, присоединенные к исходной структуре через карбонильные связи; низший ацил означает группу, содержащую от одного до четырех атомов углерода; арил и гетероарил означает 5- или 6-членное ароматическое или гетероароматическое кольцо, содержащее 0-3 гетероатома, выбранных из О, Ν или 8; бициклическую 9- или 10-членную ароматическую или гетероароматическую кольцевую систему, содержащую 0-3 гетероатома, выбранных из О, Ν или 8; или трициклическую 13- или 14-членную ароматическую или гетероароматическую кольцевую систему, содержащую 0-3 гетероатома, выбранных из О, Ν или 8.
Во втором аспекте изобретение относится к способу ингибирования лейкотриен А4 гидролазы, включающему приведение в контакт фермента БТА4Н с терапевтически эффективным количеством соединения формулы.
В третьем аспекте изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель и терапевтически эффективное количество соединения формулы.
В четвертом аспекте изобретение относится к способам лечения, а также предотвращения и профилактики заболевания, состояния или расстройства, связанных с лейкотриен А4 гидролазой. Способы включают введение млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения, описанного выше. Заболевание или состояние может относиться к аллергическому, острому или хроническому воспалению. Заболевание может представлять собой, например, контактный или атопический дерматит, артрит, аллергический ринит, астму или аутоиммунные заболевания, такие как болезнь Крона, псориаз, язвенный колит, воспалительное заболевание кишечника, рассеянный склероз, анкилозирующий спондилоартрит и тому подобное. Аналогично, соединения, указанные выше, можно применять для предотвращения рецидивирующих воспалительных приступов. Данные соединения также полезны для лечения и предотвращения атеросклероза, тромбоза, инсульта, острого коронарного синдрома, стабильной стенокардии, болезни периферических сосудов, критической ишемии ног, перемежающейся хромоты, аневризмы абдоминальной аорты и инфаркта миокарда.
Соединения по изобретению, которые ингибируют рост опухолей и метастазов, находят применение в лечении и предотвращении рака, включая рак пищевода, рак головного мозга.
Подробное описание изобретения
На протяжении данного описания заместителям даны определения при первом упоминании о них и эти определения далее сохраняются.
Данное изобретение относится к соединениям общей формулы, приведенной ниже.
- 2 017618
Все соединения, попадающие под категорию указанного выше исходного класса и его подклассов, полезны в качестве ингибиторов лейкотриен А4 гидролазы, однако не все соединения являются новыми. В частности, определенные известные виды попадают под категорию класса, хотя для данных видов не подразумевается применение для ингибирования ЬТА4Н. При исследовании данного описания можно обнаружить, что соединения, которые исключены из формулы изобретения по соединениям, являются патентоспособными для авторов настоящего изобретения; также можно обнаружить, что дополнительные виды и классы, в настоящее время не исключенные, не являются патентоспособными для авторов настоящего изобретения. В любом случае, исключение видов и классов из заявляемой формулы изобретения следует рассматривать как артефакты при процедуре выдачи патента, что не отражает концепцию авторов изобретения или описание их изобретения. Изобретением, в аспекте композиции, являются все соединения формулы, за исключением тех, которые являются общественными. В частности, литературный поиск свидетельствует о том, что следующие три подкласса охватывают соединения, которые не могут быть заявлены в формуле изобретения:
(1) если О представляет собой -0-, НЕТ представляет собой (8)-пирролидин, гас-пирролидин или пиперидин, Аг представляет собой фенил или галогензамещенный фенил, Не1Аг представляет собой пфенилен и сочетание Ζ-^ представляет собой Н;
(2) если 0 представляет собой -0-, НЕТ представляет собой азетидин, Аг представляет собой фенил, η равно 1, Не1Аг представляет собой 2,5-замещенный пиридин и сочетание Ζ-^ представляет собой Н.
Класс охватывает четыре подкласса в зависимости от Т1/Т2 кольца: 2,5-пиридинил, обратный 2,5пиридинил и парафенилен:
В одном варианте осуществления изобретение относится к биарильным гетероциклам, полезным в качестве ингибиторов фермента ЬТА4Н, имеющим общую формулу:
В некоторых вариантах осуществления О выбирают из О, 8(0)Р и ΝΚ1:
В некоторых вариантах осуществления X выбирают из СН2, О и ΝΚ1.
В некоторых вариантах осуществления Т1/Т2 кольцо представляет собой парафенилен:
В некоторых вариантах осуществления НЕТ выбирают из группы, состоящей из пирролидинона, пирролидина, пиперидина, пиперидинона, пиперазина, морфолина, тиоморфолина, тиазолидина, тиазо лидинона, оксазолидина и оксазолидинона, а также замещенного пирролидинона, замещенного пирролидина, замещенного пиперидина, замещенного пиперидинона, замещенного пиперазина, замещенного морфолина, замещенного тиоморфолина, замещенного тиазолидина, замещенного тиазолидинона, заме
- 3 017618 щенного оксазолидина и замещенного оксазолидинона.
В некоторых вариантах осуществления НЕТ представляет собой пирролидин и сочетание Ζ-Ш является отличным от водорода.
В некоторых вариантах осуществления ΗΕΤ-Ζ-Ш выбирают из пиридинилметилпирролидина, оксадиазолилметилпирролидина, карбоксиалкилпирролидина и алкоксикарбонилалкилпирролидина.
В некоторых вариантах осуществления ΗΕΤ-Ζ-Ш представляет собой карбоксиалкилпирролидин, имеющий химическую формулу, как представлено ниже:
где ц равно целому числу, выбранному из 2-6.
В некоторых вариантах осуществления НЕТ выбирают из группы, состоящей из незамещенного пирролидина, пирролидинона, пиперидина и пиперидинона (то есть, Ζ-Ш представляет собой Н).
В других вариантах осуществления ΗΕΤ-Ζ-Ш представляет собой карбоксиалкил-(8)-пирролидин, имеющий химическую формулу, как представлено ниже:
где ς равно целому числу, выбранному из 2-6.
В определенных вариантах осуществления НЕТ представляет собой (К)пирролидин, имеющий химическую формулу, как представлено ниже:
н
В некоторых вариантах осуществления НЕТ представляет собой (К)пирролидин и Ζ^ представляет собой Н, имеющий химическую формулу, как представлено ниже:
н
В определенных вариантах осуществления НЕТ представляет собой (К)пирролидин, X выбирают из СН2, О и ΝΚ1. В определенных вариантах осуществления НЕТ представляет собой (К)пирролидин, X представляет собой СН2 или О, η равно 1, и Аг выбирают из фенила и замещенного фенила, и X выбирают из СН2, О и ΝΚ1. В дополнительных вариантах осуществления X представляет собой СН2 или О, η равно 1, и Аг представляет собой паразамещенный фенил. В других вариантах осуществления Аг представляет собой гетероарилфенил. В других вариантах осуществления Аг представляет собой
где волнистая линия указывает на точку присоединения к X, и К2 выбирают из водорода, галогена, трифторметила, метила, метокси, триенила, фуранила, а также триенила или фуранила, замещенных галогеном, трифторметилом, метилом или метокси.
В некоторых вариантах осуществления НЕТ представляет собой (Б)пирролидин, имеющий химическую формулу, как представлено ниже:
н где К3 представляет собой галоген, СЕ3, метил, метокси или СЕ3О. X представляет собой О или СН2, η равно 1 или 2, Ζ представляет собой С1-С4алкилен и Ш представляет собой СООН.
В некоторых вариантах осуществления НЕТ представляет собой (Б)пирролидин, О представляет собой кислород и Аг представляет собой замещенный фенил, имеющий химическую формулу, как представлено ниже:
н где К3 представляет собой один-три остатка, независимо выбранных из группы, состоящей из бензила, бензилокси, фенила и гетероарила.
- 4 017618
В некоторых вариантах осуществления Аг представляет собой фенил, замещенный гетероарилом, или гетероарил, замещенный заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, метила, метокси и трифторметокси. Триенил и фуранил являются примерами гетероарила.
В других вариантах осуществления Т1/Т2 кольцо представляет собой либо пиридин и Р представляет собой кислород, либо Т1/Т2 кольцо представляет собой парафенилен и Р представляет собой -ΝΚ1- или -8(О)р-. Примерами общих формул являются:
В данных соединениях переменные могут являться такими, как описано выше для класса, в котором Р представляет собой -О- и Т1/Т2 кольцо представляет собой п-фенилен.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель и терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения, как описано выше.
В способах по изобретению проводят параллель между композициями и препаратами. Способы включают введение пациенту, нуждающемуся в лечении, терапевтически эффективного количества соединения по данному изобретению.
Настоящее изобретение относится к способу ингибирования лейкотриен А4 гидролазы, включающему приведение в контакт фермента КТА4Н с терапевтически эффективным количеством соединения формулы.
Способ ингибирования лейкотриен А4 гидролазы включает приведение в контакт фермента КТА4Н с терапевтически эффективным количеством соединения формулы:
νν
и любым из его подклассов, как описано выше. Например, изобретение также относится к способу ингибирования лейкотриен А4 гидролазы, включающему приведение в контакт фермента КТА4Н с терапевтически эффективным количеством соединения формулы:
νν
Кроме того, настоящее изобретение относится к способу подавления заболевания, связанного с лейкотриен А4 гидролазой, включающему введение млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения или его соли, гидрата или сложного эфира формулы. В некоторых вариантах осуществления заболевание связано с воспалением. В некоторых вариантах осуществления заболевание выбирают из аллергического воспаления, острого воспаления и хронического воспаления.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения воспаления, включающему введение млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы и ингибитора белка, активирующего 5-липоксигеназу (ТЬАР) [например, МК-0591 (Мегск), ВАУ-Х1005 (Вауег) и К-(-)-2-[(4хинолин-2-илметокси)фенил]-2-циклопентилуксусной кислоты] и/или терапевтически эффективного количества соединения формулы и антагониста лейкотриена В4 (ЬТВ4) [например, 8С 41930 (8еаг1е), 8С 53228 (8еаг1е), акколата (зафирлукаст; Еепеса), сингулера (монтелукаст; Мегск), ультаира (пранлукаст; Опо/8ш1Ш-К1теВеесйаш), этил [[4-[[3-[[4-[1-(4-гидроксифенил)-1-метилэтил]фенокси]метил]бензил] окси]фенил](имино)метил]карбамат а (амелубант; Воейппдег 1п§еШе1ш), 2-[3-[3-[(5-этил-4'-фтор-2
- 5 017618 гидроксибифенил-4-ил)окси]пропокси]-2-пропилфенокси]бензойной кислоты (эталоциб, Ы11у) и СР105696 (+)-1-(38,4В)-[3-(4-фенилбензил)-4-гидроксихроман-7-ил]циклопентанкарбоновой кислоты, 1 Рйаттасо1 Ехр Тйет 273: 176-184 (1995)].
Соединения класса, представленного выше формулой, являются ингибиторами фермента ЬТА4Н. Вследствие этого они являются полезными для лечения и предотвращения воспалительных заболеваний и расстройств, как описано выше, особенно таких состояний как астма, хроническая стенозная болезнь легких (СОРЭ). атеросклероз, ревматоидный артрит, рассеянный склероз, воспалительное заболевание кишечника (ΙΒΌ; включая болезнь Крона и язвенный колит), или псориаз, каждое из которых характеризуется избыточным или продолжительным воспалением на некоторой стадии заболевания.
Недавние исследования свидетельствуют о том, что данные соединения также являются полезными для лечения и предотвращения атеросклероза, тромбоза, инсульта, острого коронарного синдрома, стабильной стенокардии, болезни периферических сосудов, критической ишемии ног, перемежающейся хромоты, аневризмы абдоминальной аорты и инфаркта миокарда.
Соединения могут представлять собой соли. Термин фармацевтически приемлемая соль означает соли, противоион которых происходит из фармацевтически приемлемых нетоксичных кислот и оснований. Соответствующие фармацевтически приемлемые основно-аддитивные соли соединений по настоящему изобретению включают, но не ограничиваются ими: соли металлов, полученные из алюминия, кальция, лития, магния, калия, натрия и цинка, или органические соли, полученные из лизина, Ν,Νдиалкильных производных аминокислот (например, Ν,Ν-диметилглицина, пиперидин-1-уксусной кислоты и морфолин-4-уксусной кислоты), Ν,Ν'-дибензилэтилендиамина, хлорпрокаина, холина, диэтаноламина, этилендиамина, меглумина (Ν-метилглюкамина) и прокаина. Если соединения содержат остаток основания, соответствующие фармацевтически приемлемые основно-аддитивные соли соединений по настоящему изобретению включают неорганические кислоты и органические кислоты. Примеры включают ацетат, бензолсульфонат (безилат), бензоат, бикарбонат, бисульфат, карбонат, камфорсульфонат, цитрат, этансульфонат, малеат, малат, манделат, метансульфонат, мукат, нитрат, памоат, пантотенат, фосфат, сукцинат, сульфат, тартрат, п-толуолсульфонат и тому подобное.
Для удобства и ясности описаны определенные термины, используемые в описании, примерах и формуле изобретения.
Алкил подразумевается как включающий линейные, разветвленные или циклические углеводородные структуры, а также их комбинации. Низшим алкилом называют алкильные группы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода. Примеры низших алкильных групп включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор- и трет-бутил и тому подобное. Предпочтительными алкильными группами являются такие, которые содержат С20 или меньше. Циклоалкил представляет собой подгруппу алкила и включает циклические углеводородные группы, содержащие от 3 до 8 атомов углерода. Примеры циклоалкильных групп включают втор-пропил, втор-бутил, втор-пентил, норборнил и тому подобное.
Углеводороды С1-С20 включают алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, арил, арилалкил и их комбинации. Примеры включают фенетил, циклогексилметил, камфорил, адамантил и нафтилэтил.
Алкокси или алкоксил означает группы, содержащие от 1 до 8 атомов углерода прямой, разветвленной, циклической конфигурации и их комбинации, присоединенные к исходной структуре через атом кислорода. Примеры включают метокси, этокси, пропокси, изопропокси, циклопропилокси, циклогексилокси и тому подобное. Низший алкокси означает группы, содержащие от одного до четырех атомов углерода.
Алкоксиалкил означает эфирные группы, содержащие от 3 до 8 атомов прямой, разветвленной, циклической конфигурации и их комбинации, присоединенные к исходной структуре через алкил. Примеры включают метоксиметил, метоксиэтил, этоксипропил и тому подобное.
Алкоксиарил означает алкокси заместители, присоединенные к арилу, где арил присоединен к исходной структуре. Арилалкокси означает арильные заместители, присоединенные к атому кислорода, где атом кислорода присоединен к исходной структуре. Замещенный арилалкокси означает замещенный арильный заместитель, присоединенный к атому кислорода, где атом кислорода присоединен к исходной структуре.
Ацил означает группы, содержащие от 1 до 8 атомов углерода прямой, разветвленной, циклической конфигурации, насыщенные, ненасыщенные и ароматические, а также их комбинации, присоединенные к исходной структуре через карбонильные связи. Один или более атомов углерода в ацильном остатке могут быть замещены атомом азота, кислорода или серы, при условии, что точка присоединения к исходной структуре остается на карбониле. Примеры включают ацетил, бензоил, пропионил, изобутирил, трет-бутоксикарбонил, бензилоксикарбонил и тому подобное. Низший ацил означает группы, содержащие от одного до четырех атомов углерода.
Арил и гетероарил означает 5- или 6-членное ароматическое или гетероароматическое кольцо, содержащее 0-3 гетероатома, выбранных из О, Ν или 8; бициклическую 9- или 10-членную ароматическую или гетероароматическую кольцевую систему, содержащую 0-3 гетероатома, выбранных из О, Ν или 8; или трициклическую 13- или 14-членную ароматическую или гетероароматическую кольцевую систему, содержащую 0-3 гетероатома, выбранных из О, Ν или 8. Ароматические 6-14-членные карбоциклические
- 6 017618 кольца включают, например, бензол и нафталин, и в соответствии с изобретением бензоксалан и остатки, в которых одно или более колец, но не обязательно все, являются ароматическими. 5-10-членные ароматические гетероциклические кольца включают, например, имидазол, пиридин, индол, тиофен, бензопиранон, тиазол, фуран, бензимидазол, хинолин, изохинолин, хиноксалин, пиримидин, пиразин, тетразол и пиразол.
Арилалкил означает заместитель, в котором арильный остаток присоединен к исходной структуре через алкил. Примерами являются бензил, фенетил и тому подобное. Гетероарилалкил означает заместитель, в котором гетероарильный остаток присоединен к исходной структуре через алкил. Примеры включают, например, пиридинилметил, пиримидинилэтил и тому подобное. Гетероциклилалкил означает заместитель, в котором гетероциклильный остаток присоединен к исходной структуре через алкил. Примеры включают морфолинэтил и пирролидинилметил.
Гетероцикл означает циклоалкильный или арильный остаток, в котором от одного до трех атомов углерода заменены гетероатомом, выбранным из группы, состоящей из Ν, О и 8. Гетероатомы азота и серы, по желанию, могут быть окислены, и гетероатом азота, по желанию, может быть четвертичным. Примеры гетероциклов включают пирролидин, пиразол, пиррол, индол, хинолин, изохинолин, тетрагидроизохинолин, бензофуран, бензодиоксан, бензодиоксол (обычно называемый метилендиоксифенилом, когда выступает в качестве заместителя), тетразол, морфолин, тиазол, пиридин, пиридазин, пиримидин, тиофен, фуран, оксазол, оксазолин, изоксазол, диоксан, тетрагидрофуран и тому подобное. Следует отметить, что гетероарил представляет собой подкласс гетероциклов, в котором гетероцикл является ароматическим. Примеры гетероциклильных остатков дополнительно включают пиперазинил, 2-оксопиперазинил, 2-оксопиперидинил, 2-оксопирролидинил, 2-оксоазепинил, азепинил, 4-пиперидинил, пиразолидинил, имидазолил, имидазолинил, имидазолидинил, пиразинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, тиазолидинил, изотиазолил, хинуклидинил, изотиазолидинил, бензимидазолил, тиадиазолил, бензопиранил, бензотиазолил, тетрагидрофурил, тетрагидропиранил, тиенил, бензотиенил, тиаморфолинил, тиаморфолинилсульфоксид, тиаморфолинилсульфон, оксадиазолил, триазолил и тетрагидрохинолинил.
Кислородсодержащий гетероцикл представляет собой гетероцикл, содержащий по меньшей мере один атом кислорода в кольце; он может содержать дополнительные атомы кислорода, а также другие гетероатомы. Серосодержащий гетероцикл представляет собой гетероцикл, содержащий по меньшей мере один атом серы в кольце; он может содержать дополнительные атомы серы, а также другие гетероатомы. Азотсодержащий гетероцикл представляет собой гетероцикл, содержащий по меньшей мере один атом азота в кольце; он может содержать дополнительные атомы азота, а также другие гетероатомы.
Кислородсодержащий гетероарил представляет собой подкласс кислородсодержащего гетероцикла; примеры включают фуран и оксазол. Серосодержащий гетероарил представляет собой подкласс серосодержащего гетероцикла; примеры включают тиофен и тиазин. Азотсодержащий гетероарил представляет собой подкласс азотсодержащего гетероцикла; примеры включают пиррол, пиридин и пиразин.
Насыщенный азотсодержащий гетероцикл представляет собой подкласс азотсодержащего гетероцикла. Насыщенный азотсодержащий гетероцикл содержит по меньшей мере один атом азота и может содержать дополнительные атомы азота, а также другие гетероатомы. Примеры включают пирролидин, пиразолидин, пиперидин, морфолин и тиоморфолин.
Замещенные алкил, арил, циклоалкил, гетероциклил и так далее, означают алкил, арил, циклоалкил или гетероциклил, где вплоть до трех атомов Н в каждом остатке заменены галогеном, галогеналкилом, гидрокси, низшим алкокси, карбокси, карбоалкокси (также называемым алкоксикарбонилом), карбоксамидо (также называемым алкиламинокарбонилом), циано, карбонилом, нитро, амино, алкиламино, диалкиламино, меркапто, алкилтио, сульфоксидом, сульфоном, ациламино, амидино, фенилом, бензилом, гетероарилом, фенокси, бензилокси или гетероарилокси.
Термины галоген и гало означают фтор, хлор, бром или йод.
Следует понимать, что соединения по данному изобретению могут существовать в радиоактивно меченой форме, то есть соединения могут содержать один или более атомов, обладающих атомной массой или массовым числом, отличным от атомной массы или массового числа, обычно встречающихся в природе. Радиоизотопы водорода, углерода, фосфора, фтора и хлора включают 2Н, 3Н, 13С, 14С, 15Ν, 358, 18Р и 36С1, соответственно. Соединения, которые содержат данные радиоизотопы и/или другие радиоизотопы других атомов, входят в объем данного изобретения. Радиоизотопы трития, то есть 3Н, и углерода14, то есть, 14С, являются особенно предпочтительными благодаря легкости их получения и выявления. Радиоактивно меченые соединения формулы по данному изобретению и их пролекарства, обычно, могут быть получены способами, хорошо известными специалистам в данной области. Подобные радиоактивно меченые соединения удобно получать при помощи способов, описанных в разделах примеров и схем, заменяя немеченые реагенты легко доступными радиоактивно мечеными реагентами.
Как использовано в данном описании и как понятно специалисту в данной области, использование термина соединение подразумевает включение солей, сольватов, сокристаллов и комплексов включения данного соединения. Он также включает все полиморфы данного соединения в кристаллической форме.
Термин сольват означает соединение формулы I в твердом состоянии, где молекулы соответст
- 7 017618 вующего растворителя встроены в кристаллическую решетку. Соответствующий растворитель для терапевтического введения является физиологически переносимым в дозах введения. Примерами соответствующих растворителей для терапевтического введения являются этанол и вода. Если растворителем является вода, сольват называют гидратом. В основном, сольваты получают растворением соединения в соответствующем растворителе и выделением сольвата путем охлаждения, либо при использовании антирастворителя. Обычно сольват сушат или подвергают азеотропной перегонке в условиях окружающей среды. Сокристаллы представляют собой комбинацию двух или более различных молекул, расположенных таким образом, что образуется уникальная кристаллическая форма, физические свойства которой отличаются от свойств ее отдельных составляющих. Фармацевтические сокристаллы с недавнего времени привлекают значительный интерес с точки зрения улучшения растворимости, составления препарата и биодоступности таких лекарственных средств, как итраконазол [см. Ветепаг с1 а1. 1. Ат. Сйет. Зое, 125, 8456-8457 (2003)] и флуоксетин. Комплексы включения описаны в Веттдкоп: Тйе Зс1епсе апб Ргасбсе οί Рйагтасу 194Ь Еб. (1995) уо1ите 1, раде 176-177. Наиболее широко используемыми комплексами включения являются комплексы с циклодекстринами, и все циклодекстриновые комплексы, природные и синтетические, с добавленными дополнительными компонентами и полимером(ами), или без них, как описано в патентах США 5324718 и 5472954, специально охвачены формулой изобретения. Описания Веттд1оп и патентов '718 и '954 включены в данное описание посредством ссылок.
Соединения, описанные в данном описании, могут обладать асимметричными центрами и, таким образом, могут давать начало энантиомерам, диастереомерам и другим стереоизомерным формам. Каждый хиральный центр может быть определен в терминах абсолютной стехиометрии, как (В)- или (З)-. Подразумевается, что настоящее изобретение охватывает все возможные изомеры, а также их рацемические и оптически чистые формы. Оптически активные (В)- и (З)-изомеры могут быть получены, используя хиральные синтоны или хиральные реагенты или обратное растворение, с использованием общепринятых методов. Префикс гас обозначает рацемат. Если соединения, описанные в данном описании, содержат олефиновые двойные связи или другие центры геометрической асимметрии, и если не оговорено особо, подразумевается, что соединения содержат как Е, так и Ζ геометрические изомеры. Изображение конфигурации любой углерод-углеродной двойной связи, представленное в данном описании, выбирают только для удобства, и если в прямой форме не указано, оно не предусмотрено для обозначения конкретной конфигурации. Таким образом, углерод-углеродная двойная связь, изображенная произвольно как Е, может представлять собой Ζ, Е или их смесь в любой пропорции. Аналогичным образом, подразумевается, что все таутомерные формы также включены.
Графические изображения рацемических, амбискалемических и скалемических или энантиомерно чистых соединений, используемых в данном описании, взяты из Маейг 1. Сйет. Еб. 62, 114-120 (1985): сплошные или прерывистые клинья используют для обозначения абсолютной конфигурации хирального элемента; волнистые линии и одиночные тонкие линии указывают на отрицание любой подразумеваемой стереохимической предпосылки, которую связь, обозначаемая ею, может создавать; сплошные или прерывистые жирные линии представляют собой геометрические идентификаторы, указывающие на представленную относительную конфигурацию, но обозначающие рацемический тип; и контуры клина, а также пунктирные или прерывистые линии обозначают энантиомерно чистые соединения неопределенной абсолютной конфигурации.
Терминология, относящаяся к защите, снятию защиты и защищенным связям встречается в данном описании повсеместно. Данная терминология хорошо понятна специалистам в данной области и используется в контексте способов, которые включают последовательную обработку серией реагентов. В данном контексте защитная группа означает группу, которую используют, чтобы замаскировать связь на стадии способа, на которой она иначе может вступить в реакцию, но на данной стадии реакция является нежелательной. Защитная группа предотвращает реакцию на данной стадии, однако впоследствии ее можно удалить, чтобы открыть исходную связь. Удаление или снятие защиты происходит после завершения реакции или реакций, при которых данная связь создает препятствие. Таким образом, когда определяют последовательность реагентов, как это происходит в способах по изобретению, специалист в данной области сможет легко предсказать такие группы, которые можно использовать в качестве защитных групп. Соответствующие группы для данной цели обсуждены в стандартных руководствах в области химии, таких как Рго1есбуе Сгоирз ίη Огдашс Зуп!йез1з автора Τ.ν. Сгеепе |1оНп УПеу & Зопз, №\ν Уогк. 1991], которое включено в данное описание посредством ссылки.
Исчерпывающий список сокращений, используемых специалистами в области органической химии, присутствует в первом номере каждого тома 1оигпа1 ок Огдашс Сйет1з!гу. Список, который обычно представлен в виде таблицы, озаглавленной Стандартный список сокращений (З1апбагб Ыз1 ок АЬЬгеу1айопз), включен в данное описание посредством ссылки.
Как правило, соединения по настоящему изобретению можно получать при помощи способов, проиллюстрированных на общих схемах реакций, как, например, описано ниже, или их модификаций, используя легко доступные исходные вещества, реагенты и общепринятые методики синтеза. В данных реакциях также возможно использовать варианты, которые являются известными сами по себе, но не приведены в данном описании. Исходные вещества, например, в случае соединений с соответствующим
- 8 017618 образом замещенным бензимидазольным кольцом, являются либо коммерчески доступными, синтезированными, как описано в примерах, либо их можно получать способами, хорошо известными специалистам в данной области.
Как показали доклинические исследования, ингибиторы ЬТА4Н являются эффективными противовоспалительными средствами. Например, пероральное введение ингибитора ЬТА4Н 8С57461 грызунам приводит к ингибированию индуцированной ионофором продукции ЬТВ4 в крови мышей ех νίνο, и в брюшной полости крыс ΐη νίνο (Каейиг е1 а1., 2002, 1. Рйагш. Ехр. Тйег. 300(2), 583-587). Кроме того, лечение на протяжении восьми недель тем же самым ингибирующим соединением существенно уменьшило симптомы колита на модели приматов (Реппшд, 2001, Сигг. Рйагш. Без. 7(3): 163-179). Спонтанный колит, который развивается у данных животных, обладает сильным сходством с ΙΒΌ человека. Вследствие этого, специалисты в данной области признают данные положительные результаты на ЬТА4Н моделях, как обладающие прогностической ценностью относительно применения в терапии данного и других воспалительных заболеваний человека.
Воспалительный ответ характеризуется болью, повышенной температурой, покраснением, припухлостью или снижением функции, либо сочетанием двух или нескольких таких симптомов. Термины воспаление, воспалительные заболевания или опосредованные воспалением заболевания или состояния включают, но без ограничения, острое воспаление, аллергическое воспаление и хроническое воспаление.
Аутоиммунные заболевания ассоциированы с хроническим воспалением. Известно примерно 75 различных аутоиммунных заболеваний, которые можно отнести к двум типам: органоспецифические (направленные в основном на один орган) и неорганоспецифические (поражающие множественные органы).
Примерами органоспецифических аутоиммунных заболеваний являются инсулинозависимый диабет (тип I), который поражает поджелудочную железу, тиреоидит Хашимото и болезнь Грейвса, которые поражают щитовидную железу, пернициозная анемия, которая поражает желудок, болезнь Кушинга и болезнь Аддисона, которые поражают надпочечники, хронический активный гепатит, который поражает печень; синдром поликистоза яичников (РСО8), глютеиновая болезнь, псориаз, воспалительное заболевание кишечника (ΙΒΌ) и анкилозирующий спондилоартрит.
Примерами неорганоспецифических аутоиммунных заболеваний являются ревматоидный артрит, рассеянный склероз, системная красная волчанка и злокачественная миастения.
Кроме того, соединения, композиции и способы по настоящему изобретению полезны для лечения рака. Как было показано, имеется связь между синтезом лейкотриенов и различными формами рака, включая рак пищевода, рак головного мозга, рак поджелудочной железы, рак прямой кишки.
Термины способы лечения или предотвращения означают уменьшение, предотвращение или облегчение симптомов и/или эффектов, связанных с липидами заболеваниями. Термин предотвращение, как использовано в данном описании, означает введение лекарственного средства заранее, чтобы предупредить или смягчить острый эпизод. Специалисту в области медицины (для которого предназначен заявляемый способ) будет очевидно, что термин предотвращать не является абсолютным термином. В области медицины под ним понимают профилактическое введение лекарственного средства, чтобы существенно снизить вероятность или серьезность состояния, и именно такой смысл подразумевается авторами изобретения. Как использовано в данном описании, ссылка на лечение пациента предусматривает и профилактику, включительно. На всем протяжении данного описания присутствуют ссылки на различные источники. Полное содержание описаний данных публикаций включено в данное описание посредством ссылок.
Введение соединения по изобретению включает введение пролекарственных форм (например, сложных эфиров) таким образом, чтобы обеспечить эффективные уровни соединения у субъекта. Термин пролекарство означает соединение, которое становится более активным ΐη νίνο. Активация ΐη νίνο может происходить в результате химического воздействия или через посредство ферментов. Микрофлора в СИ тракте может также принимать участие в активации ΐη νίνο. Обычные сложные эфиры, применяемые в качестве пролекарств, представляют собой метиловые, этиловые и оксиалкиловые сложные эфиры. Например, в соответствующих условиях
можно считать пролекарством
Разнообразные пути введения являются возможными, включая, но, необязательно ограничиваясь ими, парентеральный (например, внутривенная, внутриартериальная, внутримышечная, подкожная инъекция), пероральный (например, заглатывание или ингаляция), местный, назальный, ректальный или при помощи микроносителей с замедленным высвобождением, в зависимости от заболевания или состояния,
- 9 017618 которое подвергается лечению. Пероральное, парентеральное и внутривенное введения являются предпочтительными.
Термин млекопитающее используют в его словарном смысле. Люди входят в группу млекопитающих, и люди будут являться предпочтительными субъектами.
Хотя введение соединений формулы в виде исходного химического соединения может являться возможным, предпочтительно представлять их в виде фармацевтической композиции. В дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы I или его фармацевтически приемлемые соль или сольват, вместе с одним или несколькими фармацевтическими носителями и, необязательно, с одним или несколькими другими терапевтическими ингредиентами. Носитель(и) должен быть приемлемым в том смысле, что должен являться совместимым с другими ингредиентами препарата и не оказывать вредного влияния на реципиента.
Препараты включают композиции, пригодные для перорального, парентерального (включая подкожное, внутрикожное, внутримышечное, внутривенное и внутриглазное), ректального и местного (включая кожное, трансбуккальное, подъязычное и внутриглазное) введения. Наиболее подходящий путь может зависеть от состояния и заболевания реципиента. Препараты могут быть для удобства предоставлены в единичной дозированной форме и получены любым из способов, хорошо известных в фармацевтической области. Все способы включают стадию объединения соединения формулы или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата (активный ингредиент) с носителем, который представляет собой один или несколько вспомогательных ингредиентов. Как правило, препараты получают, равномерно и однородно соединяя активный ингредиент с жидкими носителями или тонкоизмельченными твердыми носителями, или теми и другими, с последующим, при необходимости, приданием продукту формы желаемого препарата.
Препараты по настоящему изобретению, применяемые для перорального введения, можно предоставлять в виде дискретных единиц, таких как капсулы, облатки или таблетки, каждая из которых содержит заранее определенное количество активного ингредиента; в виде порошка (включая порошки микронизированные и в виде наночастиц) или гранул; в виде раствора или суспензии в водной жидкости или неводной жидкости; либо в виде жидкой эмульсии типа масло в воде или вода в масле. Активный ингредиент можно также предоставлять в виде болюса, электуария или пасты.
Таблетка может быть получена прессованием или формованием, по желанию, с одним или несколькими вспомогательными ингредиентами. Спрессованные таблетки можно получать прессованием в соответствующем аппарате активного ингредиента в сыпучем состоянии, таком как порошок или гранулы, по желанию смешивая со связующим веществом, лубрикантом, инертным диспергирующим средством. Формованные таблетки можно получать формованием в соответствующем аппарате смеси порошкообразного соединения, смоченного инертным жидким растворителем. На таблетки можно, по желанию, наносить покрытие или делать шероховатыми, и их можно составлять таким образом, чтобы обеспечить продолжительное, отсроченное или контролируемое высвобождение из них активного ингредиента.
Фармацевтические композиции могут содержать фармацевтически приемлемый инертный носитель, и данное выражение подразумевает включение одного или нескольких инертных эксципиентов, которые включают крахмалы, высокомолекулярные спирты, гранулирующие средства, микрокристаллическую целлюлозу, разбавители, лубриканты, связующие вещества, дезинтегрирующие средства и тому подобное. При желании на таблетированные дозы описываемых композиций можно наносить покрытие при помощи стандартных водных и неводных методов. Фармацевтически приемлемый носитель также охватывает средства с контролируемым высвобождением.
Композиции по настоящему изобретению могут также, по желанию, содержать другие терапевтические ингредиенты, средства против спекания, консерванты, подсластители, пигменты, отдушки, осушители, пластифицирующие добавки, красители и тому подобное. Любой такой необязательный ингредиент должен быть, безусловно, совместим с соединением по изобретению, чтобы гарантировать стабильность препарата. Диапазон доз для взрослых людей обычно составляет от 0,1 мкг до 10 г/сутки перорально. Таблетки или другие лекарственные формы, выполненные в виде дискретных единиц, могут для удобства содержать количество соединения по изобретению, которое является эффективным при данной дозировке или при многократных дозах, например единицах, содержащих от 0,1 до 500 мг, обычно примерно от 5 до 200 мг. Точное количество соединения, вводимого пациенту, должно оставаться на усмотрение лечащего врача. Однако применяемая доза будет зависеть от ряда факторов, включая возраст и пол пациента, конкретное заболевание, подвергаемое лечению, и степень его тяжести. Частота введения будет зависеть от фармакодинамики отдельного соединения и дозированной формы препарата, которую можно оптимизировать способами, хорошо известными в данной области (например, таблетки с контролируемым или замедленным высвобождением, энтеросолюбильным покрытием и так далее).
Комбинированную терапию можно осуществлять, вводя два или несколько средств, каждое из которых составляют и вводят отдельно, либо вводя два или несколько средств в составе одного препарата. Другие комбинации также охватываются комбинированной терапией. Например, два средства можно объединить в одном препарате и вводить в комбинации с отдельным препаратом, содержащим третье средство. Хотя два или более средств при комбинированной терапии можно вводить одновременно, в
- 10 017618 этом нет необходимости. Например, введение первого средства (или комбинации средств) можно проводить перед введением второго средства (или комбинации средств) за минуты, часы, дни или недели. Таким образом, два или более средств можно вводить на протяжении нескольких минут одно за другим или на протяжении любого количества часов одно за другим, или на протяжении любого количества дней или недель одно за другим. В некоторых случаях возможными являются даже более длительные интервалы.
Хотя во многих случаях желательно, чтобы два или более средств, применяемых в комбинированной терапии, присутствовали в организме пациента в одно и то же время, в этом нет необходимости. Комбинированная терапия может также включать два или более введений одного или нескольких средств, используемых в комбинации. Например, если средство X и средство Υ используют в комбинации, их можно вводить последовательно в любой комбинации один или несколько раз, например, в следующем порядке X-Υ-X, X-X-Υ, Υ^-Υ, Υ-Υ-^ X-X-Υ-Υ и так далее.
В качестве ингибиторов ЬТА4Н соединения формулы Ψ можно применять для лечения и предотвращения, в числе прочего, воспаления. Соединения и композиции можно применять преимущественно в комбинации с другими средствами, пригодными для лечения и предотвращения воспалительных состояний, а также для лечения и предотвращения атеросклероза, тромбоза, инсульта, острого коронарного синдрома, стабильной стенокардии, болезни периферических сосудов, критической ишемии ног, перемежающейся хромоты, аневризмы абдоминальной аорты и инфаркта миокарда. Такие средства включают ингибиторы ЕЬЛР и антагонисты ЬТВ4.
В основном, соединения по настоящему изобретению могут быть получены при помощи способов, проиллюстрированных на общих схемах реакций, как, например, описано ниже, или их модификаций, используя легкодоступные исходные вещества, реагенты и общепринятые методики синтеза.
К1 Н, ОСЕ3, РЬ, С1, Ме, СЕ3, Е;
X=СО, (ΊΙΛΊ I, СН3СО, СО, ΝΗ;
Υ=Ο, Ν, 8;
К2=Н, Ме, Εΐ;
Аг=пиридил, оксадиазол;
η=0, 1, 2;
Схема 1: (ί) №Н/ДМФА или К2СО3/ДМФА, (ΐΐ) НС1, эфир или диоксан, (ίίί) Вг(СН2)пСО2К2, Εΐ3Ν, (ίν) 2н. \аО11 или 2М НС1, (ν) АгСН2С1, Εΐ3Ν, (νΐ) 8ОС12, ЫН3/МеОН.
- 11 017618
Схема II
ОМе
Х=Вг, I; К1=как определено на схеме I.
Схема II. (ΐ) (а) Си! С§2СО3, Ν,Ν-диметилглицин, (Ь) ВВг3, СН2С12.
Схема III
Схема IV
Схема III. (ΐ) (а) №(ОАе)з, (Ь) 2М НС1.
Схема V
Схема V: (ΐ) 8ОСЬ, (ίί) бензол/ А1С1з, (ίίί) 60% ΝαΗ, (ίν) ΝαΒΗμ/ΕΐΟΗ, (ν) Н2, Ρά/С, (νΐ) 2Μ НС1 эфир.
Схема VI: (ΐ) (а) ВИз-ТГФ, (Ь) 4Μ НС1, диоксан; (ίί) 8ОСЬ, СНСЬ; (ίίί) 8О2С12, СНСЬ; (ίν)
- 12 017618
КиС13; (ν) К2СО3, ДМФА; (νΐ) АгСН2С1, Εΐ3Ν; (νΐΐ) Вг(СН2)пСО2К2; (νΐΐΐ) 2н. ΝαΟΗ или 2М НС1; (ΐχ) (а) 8ОС12, (ь) ΝΗ3/ΜοΟΗ.
Схема VII
Схема VII: (1) 150°С, (ΐΐ) ΝαΗ, ДМФА, (ΐΐΐ) НС1, диоксан.
Схема VIII
Схема VIII: ДОаН, 8ЕМС1, ДМФА, (II) СзСОз, ДМФА, (III) ТВАБ, ТГФ, (IV) НС1, диоксан.
Схема IX: (1) N111, ДМФА, (II) Н2, Ρά/С, ЕЮН/ТГФ, (III) НС1, диоксан, (IV) С82СО3, ДМФА, (V) С§2СО3, ацетон.
Схема X
- 13 017618
Схема X: (I) А1С13, нитробензол, (II) Εΐ38ίΗ, ТФУК, (III) ВВг3, СН2С12, (IV) ΝαΗ, ДМФА, (V) НС1, диоксан, (VI) АгВ Рб(ОАс)2/РРЬ3/С8СО3, ΏΜΕ/ΕΐΘΗ/Η2Θ, (VII) Вг (СН2)иСО2К, основание, (VIII) ΝαΟΗ или ΗΟ.
Схема XI
Схема XI: (I) Рб2(бЬа)3/1-Ви3Р, №О1Ви/толуол, (II) ΗΟ, диоксан.
Схема XII: (I) ВВг3, ОТ2С12, (II) ΝαΗ, ДМФА, (III) Рά(ΟАс)2/РРЬ3/С8СΟ3,^ΜΕ/ΕΐΟΗ/Η2Ο, (IV) Ж1, диоксан, (V) №В11,|, 1ТО11.
Схема XIII
- 14 017618
Схема XIII: (I) Ρά (ОАс^РЬэ/КгСОэ, ПМЕ/ЕЮН7Н2О, (II) ΝηΗ ДМФА, (III) С§2СО3/(СН3)2ХНС1 СиГдиоксан^^, (IV) НС1, диоксан.
Схема XV: (I) СззСОэДСНэ^СНгСОзН, Си1/диоксан/98°С, (II) НС1, диоксан, (III) К2СО3, ДМФА.
Схема XVI: (I) ТВАВЖаОН(50%), толуол, (II) СззСОэДСНэ^СНгСОзН, СиГдиоксан^С, (III) НС1, диоксан, (IV) □[ВА!., толуол, (ν) №ВН4/ЕЮН.
Схема XVII
Х=О, 8.
Схема XVII: 1) (а) п-ВиЬ1, ТГФ, -78°С; (Ь) 2пС12, -78-65°С (с) АгВг, (Рй3Р)4РД кт-65°С; н) ВВг3, СН2С12, -78°С-кт, 16 ч.
Схема XVIII
1) (а) п-ВиЬ1, ТГФ, -78°С; (Ь) 2пС12, -78-65°С; (с) АгВг, (РЬ3Р)4РД кт-65°С; ίί) НС1, диоксан; ίίί) сложный бромэфир, К2СО3, ДМФА; (Ь) №ОН/Н2О/ТГФ; (с) НС1.
- 15 017618
Схема XIX
(Н) НС] в диоксане (1) №Н, ДМФА ЙОТ
Схема XIX: (1) 4-МеОВпВг, К2СО3, МЕК, (II) ВВГ3, СН2С12, (III) (α)ΝαΗ, ДМФА/НС1 в диоксане, пирролидина тозилат (Ъ) НС1 в диоксане, (IV) (а) К2СО3, ДМФА, НС1, диоксан.
Схема XX: (I) (а) (СОС1)2, ЕЮН, Εΐ3Ν, (II) Е1А1Н4, ТГФ, (III) ΝαΙΙ. пирролидина тозилат, ДМФА, (IV) К2СО3, бромбутириловая кислота.
Схема XXI
Схема XXI: (I) п-ВиЕ1, -78°С, СО2, (II) (СОС1Д, ЕЮН, ТЕА, (III) АгВ(ОН)2, (РДв) (IV) Е1А1Н4ксан, (V) ΝαΙ тозилат пирролидина, ДМФА.
Схема XXII: (I) АгВ(ОН)2, Рб/С, ЕРгОН/^О, кипячение с обратным холодильником, (II) АгВг, пВиЕ1, -78°С, ТГФ, (III) Εί38ΐΗ, ТФУК, (IV) ВВг3, (V) ΝαΙ, тозилат пирролидина, ДМФА, (VI) галоидалкил, К2СО3, ДМФА.
Следующие конкретные неограничивающие примеры иллюстрируют данное изобретение.
Пример 1.
Стадия 1. Трет-бутиловый эфир (К)-2-(толуол-4-сульфонилоксиметил)пирролидин-1-карбоновой кислоты.
К раствору (К)-Вос-пролинола (500 мг, 2,48 ммоль) в пиридине (1,5 мл) добавляли тозилхлорид (565 мг, 2,96 ммоль) в пиридине (1 мл) при 0°С и полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 20
- 16 017618 мин перед тем, как дать ей нагреться до комнатной температуры. Смесь перемешивали в течение 8 ч при данной температуре. Из полученной суспензии удаляли растворитель и водную 1н. НС1 добавляли к неочищенному продукту и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой промывали насыщенным водным №НСО3 и затем водой и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над безводным №28С)| и растворитель удаляли в вакууме с получением указанного в заголовке продукта (800 мг, 91%) в виде густого маслянистого вещества: МС (М8); т/ζ 378 (М+Ыа); 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13); δ 1,38 (м, 9Н), 1,79 (мм, 2Н), 1,93 (м, 2Н), 2,44 (с, 3Н), 3,26-3,32 (м, 3Н), 3,88-3,97 (м, 2Н), 4,07-4,14 (м, 2Н), 7,34 (ушир.с, 2Н), 7,77 (д, 2Н, 1=8,0 Гц); ВЭЖХ (ЕЬ8Э); 99%.
Стадия 2. трет-Бутиловый эфир (К)-2-(4-бензилфеноксиметил)пирролидин-1-карбоновой кислоты.
К раствору 4-бензилфенола (103 мг, 0,56 ммоль) в ДМФА (1 мл) добавляли 95% NаН (19 мг, 0,75 ммоль) при 0°С и полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин. Раствор тозилата (200 мг, 0,56 ммоль) стадии 1 в ДМФА (2 мл) добавляли к реакционной смеси по каплям на протяжении 5 мин и реакционную смесь нагревали при 95°С в течение 10 ч. Смесь концентрировали, добавляли воду и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой промывали насыщенным водным NаНСО3 и затем водой и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над безводным Να28Ο4 и растворитель удаляли в вакууме, получая неочищенный продукт, который очищали флэш-хроматографией на силикагеле, с получением указанного в заголовке продукта (150 мг, 73%) в виде твердого вещества: МС; т/ζ 368 (М+Н); 1Н ЯМР (400 МГц, СЭСЬ); δ 1,46 (м, 9Н), 1,84-2,03 (м, 4Н), 3,39 (м, 2Н), 3,73-3,93 (м, 3Н), 4,10 (м, 2Н), 6,84 (м, 2Н), 7,08 (м, 2Н), 7,17 (м, 2Н), 7,26 (м, 3Н). ВЭЖХ (УФ), 99,8%.
Стадия 3. (К)-2-(4-бензилфеноксиметил)пирролидин.
К раствору продукта (4,5 г, 2,48 ммоль) стадии 2 в диоксане (2 мл) добавляли 4М НС1 в диоксане (8 мл) при комнатной температуре и полученную смесь перемешивали в течение 1 ч при данной температуре. Растворитель удаляли в вакууме с получением густого маслянистого вещества. Маслянистое вещество растирали с эфиром, с получением белого твердого вещества (2,5 г). Твердое вещество перекристаллизовывали из толуола (20 мл) с получением указанного в заголовке продукта (1,8 г, 53%) в виде кристаллического твердого вещества: МС; т/ζ 268 (М+Н): 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-д6); δ 1,73 (м, 1Н), 1,89 (м, 1Н), 1,98 (м, 1Н), 2,09 (м, 1Н), 3,18 (м, 2Н), 3,87 (м, 1Н), 3,88 (с, 2Н), 4,13 (дд, 1Н, И=7,2 Гц , 12=6,4 Гц), 4,19 (дд, 1Н, И=8,8, 12=3,2 Гц), 6,91 (д, 2Н, 1=6,8 Гц), 7,15-7,20 (м, 5Н), 7,27 (м, 2Н). ВЭЖХ (УФ); 97,4%.
Пример 2.
Стадия 1. Трет-бутиловый эфир (8)-2-(толуол-4-сульфонилоксиметил)пирролидин-1-карбоновой кислоты.
К раствору 8-(-)-1-Вос-2-пирролидинметанола (22 г, 110 ммоль) в пиридине (56 мл) при 0°С добавляли раствор п-толуолсульфонилхлорида (22,9 г, 120 ммоль) в пиридине (56 мл) порциями на протяжении 5 мин. Полученную бледно-желтую реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч и затем при температуре окружающей среды в течение ночи. Пиридин удаляли в вакууме. Неочищенное маслянистое вещество экстрагировали этилацетатом (400 мл) и последовательно промывали 0,5М НС1 (100 мл), насыщенным водным NаНСΟ3 (100 мл) и насыщенным раствором соли (100 мл). Объединенный органический слой сушили над безводным Να28Ο4, фильтровали и концентрировали в вакууме, с получением указанного в заголовке продукта (39 г, >100%) в виде желтого маслянистого вещества.
Стадия 2. Трет-бутиловый эфир (8)-2-(4-бенэилфеноксиметил)пирролидин-1-карбоновой кислоты.
К раствору 4-гидроксидифенилметана (0,77 г, 4,18 ммоль) в безводном ДМФА (22,5 мл) при 0°С добавляли 60% дисперсию NаН в минеральном масле (0,23 г, 5,75 ммоль) порциями на протяжении 5 мин. Полученную взвесь перемешивали при 0°С в течение 45 мин, перед тем, как раствор тозилата стадии 1 (1,50 г, 4,22 ммоль) в ДМФА (11 мл) добавляли по каплям на протяжении 5 мин. Полученную смесь перемешивали при 60°С в течение ночи. Реакционную смесь выливали на лед и затем концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток экстрагировали этилацетатом и последовательно промывали водой, насыщенным водным NаНСΟ3, водой и насыщенным раствором соли. Объединенный органический слой сушили безводным Να28Ο4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке продукта (1,8 г, >100%) в виде желтовато-коричневого маслянистого вещества.
Стадия 3. (8)-2-(4-Бензилфеноксиметил)пирролидин.
К раствору продукта стадии 2 (2,9 г, 7,89 ммоль) добавляли 4М НС1 в диоксане (15 мл) при температуре окружающей среды. Полученную смесь перемешивали в течение ночи. Растворитель удаляли при пониженном давлении, с получением не совсем белого твердого вещества. Твердое вещество растирали с эфиром с получением продукта примера 2 (2,0 г, 74%) в виде белого твердого вещества; МС; т/ζ 268 (М+Н). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6); δ 1,73 (м, 1Н), 1,89 (м, 1Н), 1,98 (м, 1Н), 2,09 (м, 1Н), 3,18 (м, 2Н),
- 17 017618
3,87 (м, 1Н), 3,88 (с, 2Н), 4,13 (дд, 1Н, Л=7,2 Гц, 12=6,4 Гц), 4,19 (дд, 1Н, 12=8,8, 12=3,2 Гц), 6,91 (д, 2Н, 1=6,8 Гц), 7,15-7,20 (м, 5Н), 7,27 (м, 2Н).
Пример 3.
Стадия 1. Метиловый эфир 4-[(8)-2-(4-бензилфеноксиметил)пирролидин-1-ил]масляной кислоты.
К раствору соединения примера 2 (1,5 г, 4,94 ммоль) в ДМФА (23 мл) добавляли карбонат калия (1,4 г, 10,1 ммоль) и метил-4-бромбутират (0,72 мл, 6,26 ммоль). Полученную взвесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Растворитель концентрировали при пониженном давлении и неочищенный продукт поглощали этилацетатом. Органическую фракцию промывали водой, промывали насыщенным раствором соли, сушили над Να28(.)4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле, используя смесь гексан/ЕЮАс (градиентная система), с получением указанного в заголовке соединения (0,73 г, 40%) в виде желтого маслянистого вещества.
Стадия 2. 4-[(8)-2-(4-Бензилфеноксиметил)пирролидин-1-ил]масляная кислота.
К раствору продукта стадии 1 (0,13 г, 0,35 ммоль) добавляли 2н. Να(.)Ι I (0,29 мл, 0,58 ммоль) и 80% МеОН/Н2О (4 мл). Полученную взвесь перемешивали при 50°С в течение 67 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и к остатку добавляли воду. рН доводили до 4, используя 1н. раствор НС1. Неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали водой, промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным Να28(.)4 и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (0,09 г, 77%) в виде желтого полутвердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, СБСБ); δ 1,96-2,26 (м, 6Н), 2,41 (т, 1=6,6 Гц, 2Н), 3,02 (м, 2Н), 3,47 (м, 1Н), 3,67 (м, 2Н), 3,89 (с, 2Н), 3,85 (дд, Л=4,0 Гц, 12=10,8 Гц, 1Н), 4,50 (м, 1Н), 6,84 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,09-7,19 (м, 5Н), 7,25-7,28 (м, 2Н); МС (т/ζ) 352,4 (М-1); ЖХ (97,6%); ВЭЖХ (96,6%).
Пример 4.
2-[(К)-2-(4-Бензилфеноксиметил)пирролидин-1-илетил]пиридин.
К раствору соединения примера 1 (0,20 г, 0,66 ммоль) в ДМФА (5 мл) добавляли гидрохлорид 2пиколилхлорида (0,10 г, 0,61 ммоль) и триэтиламин (0,24 мл, 1,72 ммоль). Полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом (25 мл) и промывали водой (25 мл) и затем насыщенным раствором соли (25 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным Να28(.)4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали флэшхроматографией, используя смесь гексан/ЕЮАс (градиентная система), с получением указанного в заголовке соединения (0,07 г, 36%); 1Н ЯМР (400 МГц, СЭСБ); δ 1,73-1,80 (м, 3Н), 2,05 (м, 1Н), 2,40 (м, 1Н), 3,02-3,08 (м, 2Н), 3,71 (д, 1=13,6 Гц, 1Н), 3,83 (м, 1Н), 3,91 (с, 2Н), 3,95 (м, 1Н), 4,25 (д, 1=13,6 Гц, 1Н), 6,79 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,07 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,15-7,20 (м, 4Н), 7,25-7,27 (м, 2Н), 7,41 (м, 1Н), 7,61 (м, 1Н), 8,53 (м, 1Н); МС (т/ζ) 359,2 (М+1); ЖХ (100,0%).
Пример 5.
3-[(К)-2-(4-Бензилфеноксиметил)пирролидин-1-илметил]пиридин.
Следуя основной методике примера 4, продукт примера 1 (0,20 г, 0,66 ммоль) в ДМФА (5 мл) обрабатывали гидрохлоридом 3-пиколилхлорида (0,10 г, 0,61 ммоль) и триэтиламином (0,24 мл, 1,72 ммоль), с получением указанного в заголовке соединения (0,09 г, 46%); 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13); δ 1,71-1,78 (м, 3Н), 2,04 (м, 1Н), 2,29 (м, 1Н), 2,94-3,03 (м, 2Н), 3,51 (д, 1=13,6 Гц, 1Н), 3,86 (м, 1Н), 3,92 (с, 2Н), 3,95 (м, 1Н), 4,18 (д, 1=13,2 Гц, 1Н), 6,81 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,09 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,16-7,30 (м, 5Н), 7,67 (м, 2Н), 8,48 (ушир.с, 1Н), 8,56 (ушир.с, 1Н). ; МС (т/ζ) 359,2 (М+1); ЖХ (100,0%).
Пример 6.
- 18 017618
4- [(К)-2-(4-Бензилфеноксиметил)пирролидин-1-илметил] пиридин.
К раствору соединения примера 1 (0,25 г, 0,82 ммоль) в дихлорметане (2 мл) добавляли гидрохлорид 4-пиколилхлорида (0,13 г, 0,79 ммоль) и триэтиламин (0,29 мл, 2,08 ммоль). Полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Неочищенный продукт экстрагировали дихлорметаном, промывали водой и затем насыщенным раствором соли. Объединенные органические слои сушили над безводным №2^О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией, используя смесь гексан/ЕЮАе (градиентная система), с получением указанного в заголовке соединения (0,11 г, 45%); 1И ЯМР (400 МГц, СЭС13); δ 1,70-1,81 (м, 3И), 2,03 (м, 1И), 2,27 (м, 1И), 2,94-3,03 (м, 2И), 3,49 (д, 1=14,4 Гц, 1И), 3,86 (м, 1И), 3,92 (с, 2И), 3,94 (м, 1И), 4,19 (д, 1=14,4 Гц, 1И), 6,79 (д, 1=8,8 Гц, 2И), 7,08 (д, 1=8,8 Гц, 2И), 7,15-7,20 (м, 3И), 7,26-7,29 (м, 4И), 8,51 (м, 2И); МС (т/ζ) 359,5 (М+1); ЖХ (99,7%); ВЭЖХ (91,6%).
Пример 7.
Метиловый эфир 3-[(К)-2-(4-бензилфеноксиметил)пирролидин-1-ил] пропионовой кислоты.
К раствору соединения примера 1 (0,2 г, 0,66 ммоль) в ДМФА (5 мл) добавляли триэтиламин (0,16 мл, 1,14 ммоль) и метил-3-бромпропионат (0,07 мл, 0,64 ммоль). Полученную взвесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Растворитель удаляли при пониженном давлении и неочищенный остаток экстрагировали этилацетатом. Органическую фракцию промывали водой, затем насыщенным раствором соли, сушили над безводным Να2δ()4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Иеочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле, используя смесь гексан/ЕЮАе (градиентная система), с получением указанного в заголовке соединения (0,03 г, 13%); 1И ЯМР (400
МГц, СЭС13); δ 1,68-1,80 (м, 3И), 1,93-2,04 (м, 1И), 2,29 (кв, 1=8,4 Гц, 1И), 2,53 (т, 1=7,2 Гц, 2И), 2,70 (м,
1И), 2,87 (м, 1И), 3,13 (м, 1И), 3,24 (м, 1И), 3,66 (с, 3И), 3,75 (м, 1И), 3,92 (с, 2И), 3,93 (м, 1И), 6,82 (д, 1=8,8 Гц, 2И), 7,08 (д, 1=8,4 Гц, 2И), 7,16-7,20 (м, 3И), 7,27 (м, 2И); МС (т/ζ) 354,2 (М+1); ЖХ (100,0%).
Пример 8.
Метиловый эфир 4-[(К)-2-(4-бензилфеноксиметил)пирролидин-1-ил] масляной кислоты.
К раствору соединения примера 1 (0,5 г, 1,65 ммоль) в дихлорметане (4,8 мл) добавляли триэтиламин (0,46 мл, 3,30 ммоль) и метил-4-бромбутират (0,24 мл, 1,90 ммоль). Полученный раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч. В реакционную смесь добавляли воду (25 мл) и дихлорметан (25 мл) и неочищенный остаток экстрагировали дихлорметаном. Органическую фракцию промывали водой (25 мл), промывали насыщенным раствором соли (25 мл), сушили над безводным №2^О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Иеочищенный продукт очищали флэшхроматографией на силикагеле, используя смесь гексан/ЕЮАе (градиентная система), с получением указанного в заголовке соединения (0,15 г, 24%); 1И ЯМР (400 МГц, СЭС13); δ 1,66-1,86 (м, 5И), 1,96 (м, 1И), 2,20-2,45 (м, 4И), 2,86 (м, 2И), 3,14 (м, 1И), 3,63 (с, 3И), 3,74 (м, 1И), 3,89 (м, 1И), 3,92 (с, 2И), 6,82 (д, 1=8,4 Гц, 2И), 7,08 (д, 1=8,0 Гц, 2И), 7,16-7,20 (м, 3И), 7,27 (м, 2И); МС (т/ζ) 368,4 (М+1); ЖХ (90,6%).
Пример 9.
Г идрохлорид 3-[(К)-2-(4-бензилфеноксиметил)пирролидин-1-ил] пропионовой кислоты.
К раствору соединения примера 7 (0,02 г, 0,05 ммоль) добавляли 2н. Να()Ι I (0,04 мл, 0,08 ммоль) и 80% МеОН/Н2О (0,5 мл). Полученную взвесь перемешивали при 50°С в течение 24 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и к остатку добавляли воду. рИ доводили до 4, используя 1н. раствор НС1. Иеочищенный продукт экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали водой, промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным №2^О4 и концентрировали в вакууме, с получением указанного в заголовке соединения (12 мг, 67%); 1И ЯМР (400 МГц, СЭС13); δ 1,41-1,63 (м, 2И), 1,92-2,22 (м, 2И), 2,75 (м, 3И), 3,02 (м, 1И), 3,50 (м, 3И), 3,90 (с, 2И), 4,09 (дд, Л=4,0 Гц, 12=10,4 Гц, 1И), 4,25 (м, 1И), 6,82 (д, 1=8,4 Гц, 2И), 7,08-7,20 (м, 5И), 7,25-7,29 (м, 2И); МС (т/ζ) 340,7 (М+1); ЖХ (100,0%).
Пример 10.
- 19 017618
Г идрохлорид 4-[(К)-2-(4-бензилфеноксиметил)пирролидин-1-ил]масляной кислоты.
Следуя основной методике примера 9, раствор примера 8 (11 мг, 0,03 ммоль) в 80% МеОН/Н2О (0,4 мл) обрабатывали 2н. №О11 (0,03 мл, 0,06 ммоль), с получением указанного в заголовке соединения (9 мг, 8 6%) в виде желтого маслянистого вещества; 1Н ЯМР (400 МГц, СБС13); δ 1,95-2,28 (м, 6Н), 2,49 (м, 2Н), 2,94 (м, 2Н), 3,42-3,65 (м, 3Н), 3,91 (с, 2Н), 4,14 (дд, Л=3,6 Гц, 12=10,8 Гц, 1Н), 4,42 (м, 1Н), 6,83 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,10 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,15-7,20 (м, 3Н), 7,27 (м, 2Н); МС (т/ζ) 354,7 (М+1); ЖХ (99,7%).
Пример 11.
Стадия 1. К раствору 4-(трифторметокси)йодбензола (0,54 мл, 3,45 ммоль), 4-метоксифенола (0,28 г,
2,26 ммоль) и карбоната цезия (1,54 г, 4,73 ммоль) в диоксане (10 мл) добавляли гидрохлорид Ν,Νдиметилглицина (0,03 г, 0,22 ммоль). Емкость продували азотом перед добавлением йодида Си(1) (0,02 г, 0,08 ммоль). Коричневато-зеленую реакционную смесь нагревали до 90°С в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой и этилацетатом. Органическую фракцию промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным №28О4 и концентрировали в вакууме, с получением указанного в заголовке соединения (0,8 г, 100%) в виде коричневого маслянистого вещества.
Стадия 2. 4-(4-Трифторметоксифенокси)фенол.
К раствору продукта стадии 1 (0,5 г, 1,76 ммоль) в дихлорметане (10 мл) при -78°С добавляли трибромид бора (1,0М раствор в дихлорметане, 5,28 мл, 5,28 ммоль) по каплям на протяжении 5 мин. Полученную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин и затем при температуре окружающей среды в течение 90 мин. После охлаждения реакционной смеси до 0°С, ее медленно добавляли к холодной смеси вода/дихлорметан (50 мл/50 мл). Органическую фракцию промывали водой, насыщенным раствором соли, сушили над безводным №28О4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали флэшхроматографией на силикагеле, используя смесь гексан/ЕЮАс (градиентная система), с получением указанного в заголовке соединения (0,35 г, 74%) в виде темного маслянистого вещества.
Стадия 3. трет-Бутиловый эфир (К)-2-[4-(4-трифторметоксифенокси)феноксиметил]пирролидин-1карбоновой кислоты.
К раствору продукта стадии 2 (0,2 г, 0,7 4 ммоль) в безводном ДМФА (6 мл) при 0°С добавляли 60% дисперсию. №11 в минеральном масле (0,04 мг, 0,98 ммоль) порциями на протяжении 5 мин. После перемешивания полученной взвеси при 0°С в течение 45 мин нагревали до температуры окружающей среды и затем нагревали до 35°С в течение 15 мин, раствор промежуточного соединения тозила (0,33 г, 0,93 ммоль) в ДМФА (4 мл) добавляли по каплям на протяжении 5 мин. Полученную смесь перемешивали при 75°С в течение ночи. Реакционную смесь выливали на лед и затем концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток экстрагировали этилацетатом и промывали водой и насыщенным раствором соли. Объединенные органические фракции сушили над безводным №28О4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией, используя смесь гексан/ЕЮАс (градиентная система), с получением указанного в заголовке соединения (0,24 г, 70%) в виде желтого маслянистого вещества.
Стадия 4. Гидрохлорид (К)-2-[4-(4-трифторметоксифенокси)феноксиметил]пирролидина.
К продукту продукта стадии 3 (0,23 г, 0,51 ммоль) добавляли 4М НС1 в диоксане (5 мл). Полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме. Неочищенный продукт растирали с эфиром и сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (0,12 г, 61%) в виде светло-зеленого маслянистого вещества; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 1,74 (м, 1Н), 1,94 (м, 2Н), 2,12 (м, 1Н), 3,22 (м, 2Н), 3,89 (м, 1Н), 4,15 (м, 1Н), 4,25 (дд, 11=3,8 Гц, 12=10,8 Гц, 1Н), 7,00-7,10 (м, 6Н), 7,36 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 9,32 (ушир.с, 1Н); МС (т/ζ) 354,5 (М+1); ЖХ (98,4%); ВЭЖХ (99,7%).
Пример 12.
Стадия 1. 4-(4-Метоксифенокси)бифенил.
К раствору 4-бромбифенила (1,00 г, 4,29 ммоль), 4-метоксифенола (0,35 г, 2,82 ммоль) и карбоната цезия (1,85 г, 5,68 ммоль) в диоксане (10 мл) добавляли гидрохлорид Ν,Ν-диметилглицина (0,04 г, 0,26 ммоль). Емкость продували азотом перед добавлением йодида Си(1) (0,02 г, 0,11 ммоль). Реакционную
- 20 017618 смесь нагревали до 90°С в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой и этилацетатом. Органическую фракцию промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным №28О4 и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (1,00 г, 100%) в виде светло-зеленого твердого вещества.
Стадия 2. 4-(Бифенил-4-илокси)фенол.
К раствору продукта стадии 1 (0,5 г, 1,81 ммоль) в дихлорметане (10 мл) при -78°С добавляли трибромид бора (1,0М раствор в дихлорметане, 5,43 мл, 5,43 ммоль) по каплям на протяжении 5-10 мин. Полученную смесь перемешивали при -78°С в течение часа и затем при температуре окружающей среды в течение 1 ч. После охлаждения реакционной смеси до 0°С ее медленно добавляли к холодной смеси вода/дихлорметан (50 мл/50 мл). Органическую фракцию промывали водой, насыщенным раствором соли, сушили над безводным №28О4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали флэшхроматографией на силикагеле, используя смесь гексан/ЕЮЛе (градиентная система), с получением указанного в заголовке соединения (0,24 г, 47%) в виде не совсем белого твердого вещества.
Стадия 3. трет-Бутиловый эфир (К)-2-[4-(бифенил-4-илокси)феноксиметил]пирролидин-1карбоновой кислоты.
К раствору продукта стадии 2 (0,24 г, 0,91 ммоль) в безводном ДМФА (4 мл) при 0°С добавляли 60% дисперсию N111 в минеральном масле (0,05 г, 1,20 ммоль) порциями на протяжении 5 мин. После перемешивания полученной взвеси при 0°С в течение 45 мин, нагревали до температуры окружающей среды и затем нагревали до 35°С в течение 15 мин раствор промежуточного соединения тозила (0,4 г, 1,13 ммоль) в ДМФА (2 мл) добавляли по каплям на протяжении 5 мин. Полученную смесь перемешивали при 75°С в течение 60 ч. Реакционную смесь выливали на лед и затем концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток экстрагировали этилацетатом и промывали водой и насыщенным раствором соли. Объединенные органические фракции сушили над безводным \а%О| и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией, используя смесь гексан/ЕЮЛе (градиентная система), с получением требуемого соединения (0,40 г, 98%) в виде желтого маслянистого вещества.
Стадия 4. Гидрохлорид (К)-2-[4-(бифенил-4-илокси)феноксиметил]пирролидина.
Следуя основной методике примера 11 (стадия 4), продукт стадии 3 (0,2 г, 0,4 5 ммоль) обрабатывали 4М НС1 в диоксане (5 мл) с получением указанного в заголовке продукта (0,11 г, 62%) в виде белого твердого вещества; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) 1,75 (м, 1Н), 1,88-2,02 (м, 2Н), 2,12 (м, 1Н), 3,23 (м, 2Н), 3,91 (м, 1Н), 4,14 (м, 1Н), 4,26 (дд, П=3,8 Гц, 12=10,4 Гц, 1Н), 7,00 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,04-7,11 (м, 4н), 7,34 (м, 1Н), 7,45 (м, 2Н), 7,61-7,66 (м, 4Н); МС (т/ζ) 346,7 (М+1); ЖХ (98,9%); элементный анализ (рассчитано): С 72,34, Н 6,33, N 3,67; (найдено): С 71,72, Н 6,29, N 3,66.
Пример 13.
Стадия 1. 1-Метокси-4-(4-хлорфенокси)бензол.
Следуя основной методике примера 12 (стадия 1), гидрохлорид Ν,Ν-диметилглицина (0,04 г, 0,26 ммоль), карбонат цезия (1,85 г, 5,68 ммоль) и йодид Си(1) (0,02 г, 0,11 ммоль) добавляли к раствору 4бромхлорбензола (0,82 г, 4,28 ммоль) и 4-метоксифенола (0,35 г, 2,82 ммоль) в диоксане (10 мл) с получением указанного в заголовке соединения (0,76 г, 100%) в виде коричневого маслянистого вещества.
Стадия 2. 4-(4-Хлорфенокси)фенол.
Следуя основной методике примера 12 (стадия 2), трибромид бора (1,0М раствор в дихлорметане, 9,66 мл, 9,66 ммоль)-добавляли к продукту стадии 1 (0,76 г, 3,22 ммоль) в дихлорметане (15 мл) с получением указанного в заголовке соединения (0,37 г, 52%) в виде светло-зеленого твердого вещества.
Стадия 3. трет-Бутиловый эфир (К)-2-[4-(4-хлорфенокси)феноксиметил]пирролидин-1-карбоновой кислоты.
К раствору продукта стадии 2 (0,25 г, 1,13 ммоль) в безводном ДМФА (б мл) при 0°С добавляли 60% дисперсию %Н в минеральном масле (0,06 г, 1,50 ммоль) порциями на протяжении 5 мин. После перемешивания полученной взвеси при 0°С в течение 45 мин нагревали до температуры окружающей среды и затем нагревали до 35°С в течение 15 мин, раствор промежуточного соединения тозила (0,49 г, 1,38 ммоль) в ДМФА (4 мл) добавляли по каплям на протяжении 5 мин. Полученную смесь перемешивали при 75°С в течение 16 ч. Реакционную смесь выливали на лед и затем концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток экстрагировали этилацетатом и промывали водой и насыщенным раствором соли. Объединенные органические фракции сушили над безводным Ж28О4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией, используя смесь гексан/ЕЮЛе (градиентная система), с получением указанного в заголовке соединения (0,37 г, 81%) в виде желтого маслянистого вещества.
Стадия 4. Гидрохлорид (К)-2-[4-(4-хлорфенокси)феноксиметил]пирролидина.
К продукту стадии 3 (0,36 г, 0,89 ммоль) добавляли 4М НС1 в диоксане (5 мл). Полученную смесь
- 21 017618 перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Растворитель удаляли в вакууме. Неочищенный продукт растирали с эфиром и сушили при пониженном давлении, с получением указанного в заголовке соединения (0,19 г, 70%) в виде светло-желтого твердого вещества; 1Н ЯМР (400 МГц, ЭМСО-ёб) 1,75 (м, 1Н), 1,87-2,01 (м, 2Н), 2,12 (м, 1Н), 3,21 (м, 2Н), 3,89 (м, 1Н), 4,17 (м, 1Н), 4,24 (дд, Н=4,0 Гц, 12=10,8 Гц, 1Н), б,94 (д, 1=9,2 Гц, 2Н), 7,05 (с, 4Н), 7,40 (д, 1=8,8 Гц, 2Н); МС (т/ζ) 304,2 (М+1); ЖХ (97,1%); ВЭЖХ (99,1%); элементный анализ (рассчитано): С 60,01, Н 5,б3, N 4,12 (найдено): С 59,81, Н 5,63, N 4,11.
Пример 14.
Стадия 1. 1 -Метокси-4-(4-метилфенокси)бензол.
Следуя основной методике примера 11 (стадия 1), гидрохлорид Ν,Ν-диметилглицина (0,03 г, 0,22 ммоль), карбонат цезия (1,59 г, 4,88 ммоль) и йодид Си(4) (0,02 г, 0,09 ммоль) добавляли к раствору 4йодтолуола (0,8 г, 3,б7 ммоль) и 4-метоксифенола (0,3 г, 2,42 ммоль) в диоксане (10 мл), с получением указанного в заголовке соединения (0,92 г, 100%) в виде коричневого маслянистого вещества.
Стадия 2. 4-п-Толилоксифенол.
Следуя основной методике примера 12 (стадия 2), трибромид бора (1,0М раствор в дихлорметане, 7,75 мл, 7,75 ммоль) добавляли к продукту стадии 1 (0,75 г, 3,50 ммоль) в дихлорметане (10 мл), с получением указанного в заголовке соединения (0,2б г, 3б%) в виде желтого твердого вещества.
Стадия 3. трет-Бутиловый эфир (Е)-2-(4-п-толилоксифеноксиметил)пирролидин-1-карбоновой кислоты.
К раствору продукта стадии 2 (0,25 г, 1,25 ммоль) в безводном ДМФА (6 мл) при 0°С добавляли 60% дисперсию NаΗ в минеральном масле (0,06 г, 1,43 ммоль) порциями на протяжении 5 мин. После перемешивания полученной взвеси при 0°С в течение 45 мин нагревали до температуры окружающей среды и затем нагревали до 35°С в течение 15 мин, раствор промежуточного соединения тозила (0,47 г, 1,32 ммоль) в ДМФА (4 мл) добавляли по каплям на протяжении 5 мин. Полученную смесь перемешивали при 75°С в течение 16 ч. Реакционную смесь выливали на лед и затем концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток экстрагировали этилацетатом и промывали водой и насыщенным раствором соли. Объединенные органические фракции сушили над безводным №28О4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией, используя смесь гексан/ЕЮАс (градиентная система), с получением указанного в заголовке соединения (0,42 г, 88%) в виде желтого твердого вещества.
Стадия 4. Гидрохлорид (Е)-2-(4-п-толилоксифеноксиметил)пирролидина.
Следуя основной методике примера 13 (стадия 4), продукт стадии 3 (0,39 г, 1,02 ммоль) обрабатывали 4М НС1 в диоксане (6 мл), с получением указанного в заголовке соединения (0,12 г, 67%) в виде не совсем белого твердого вещества; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ё6) 1,74 (м, 1Н), 1,94 (м, 2Н), 2,11 (м, 1Н),
2,27 (с, 3Н), 3,21 (м, 2Н), 3,88 (м, 1Н), 4,13 (м, 1Н), 4,22 (дд, Н=3,8 Гц, 12=10,8 Гц, 1н), 6,83 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 6,98 (м, 4Н), 7,16 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 9,11 (ушир.с, 1Н), 9,67 (ушир.с, 1Н); МС (т/ζ) 284,4 (М+1); ЖХ (98,8%); ВЭЖХ (99,3%).
Пример 15.
С1Н
Стадия 1. 4-(4-Метоксифенокси)бензонитрил.
К раствору 4-йодбензонитрила (0,458 г, 2 ммоль), 4-метоксифенола (0,372 г, 3 ммоль) и карбоната цезия (1,30 г, 4 ммоль) в диоксане (4 мл) добавляли гидрохлорид Ν,Ν-диметилглицина (0,025 г, 0,18 ммоль). Емкость продували азотом перед добавлением йодида Си(4) (0,014 г, 0,07 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 90°С в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой и этилацетатом. Органическую фракцию промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным №28О.| и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (0,51 г, 100%); 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС^); δ 3,83 (с, 3Н), 6,92-7,02 (м,6Н), 7,56-7,58 (м, 2Н).
Стадия 2. 4-(4-Гидроксифенокси)бензонитрил.
Следуя основной методике примера 11 (стадия 2), трибромид бора (1,0М раствор в дихлорметане, 5,73 мл, 5,73 ммоль) добавляли к продукту стадии 1 (0,43 г, 1,91 ммоль) в дихлорметане (10 мл), с получением указанного в заголовке соединения (0,30 г, 74%) в виде не совсем белого твердого вещества.
Стадия 3. трет-Бутиловый эфир 2-[4-(4-цианофенокси)феноксиметил]пирролидин-1-карбоновой кислоты.
Следуя основной методике примера 12 (стадия 3), 60% дисперсию ΝαΙΙ в минеральном масле (0,05 г, 1,25 ммоль) и промежуточное соединение тозила (0,41 г, 1,15 ммоль) добавляли к раствору продукта
- 22 017618 стадии 2 (0,2 г, 0,95 ммоль) в безводном ДМФА (10 мл), с получением указанного в заголовке соединения (0,30 г, 81%) в виде желтого маслянистого вещества.
Стадия 4. Гидрохлорид 4-[4-((К)-1-пирролидин-2-илметокси)фенокси] бензонитрила.
Следуя основной методике примера 11 (стадия 4), продукт стадии 3 (0,3 г, 0,7 6 ммоль) обрабатывали 4М НС1 в диоксане (5 мл) с получением указанного в заголовке соединения (0,21 г, 85%) в виде белого твердого вещества; 1Н ЯМР; (400 МГц, ДМСО^) 1,75 (м, 1Н), 1,88-2,02 (м, 2Н), 2,12 (м, 1Н), 3,22 (м, 2Н), 3,90 (м, 1Н), 4,17 (м, 1н), 4,27 (дд, Л=3,8 Гц, 12=10,8 Гц, 1Н), 7,03 (д, 1=9,2 Гц, 2Н), 7,09 (м, 2Н), 7,15 (м, 2Н), 7,82 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 9,10 (ушир.с, 1Н), 9,65 (ушир.с, 1Н); МС (т/ζ) 295,5 (М+1); ЖХ (95,1%).
Пример 16.
Стадия 1. трет-Бутиловый эфир (К)-2-[4-(4-трифторметилфенокси)феноксиметил]пирролидин-1карбоновой кислоты.
Следуя основной методике примера 12 (стадия 3), 60% дисперсию ЫаН в минеральном масле (0,06 г, 1,58 ммоль) и промежуточное соединение тозила (0,51 г, 1,43 ммоль) добавляли к раствору 4-[(4трифторметил)фенокси] фенола (0,3 г, 1,18 ммоль) в безводном ДМФА (10 мл) с получением указанного в заголовке соединения (0,41 г, 79%) в виде желтого маслянистого вещества; МС, т/ζ 437 (М+1).
Стадия 2. Гидрохлорид (К)-2-[4-(4-трифторметилфенокси)феноксиметил] пирролидина.
Следуя основной методике примера 11 (стадия 4), продукт стадии 1 (0,41 г, 0,94 ммоль) обрабатывали 4М НС1 в диоксане (5 мл), с получением указанного в заголовке соединения (0,22 г, 70%); 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) 5 1,76 (м, 1Н), 1,95 (м, 2Н), 2,13 (м, 1Н), 3,23 (м, 2Н), 3,90 (м, 1Н), 4,17 (м, 1Н), 4,26 (дд, Л=3,6 Гц, 12=10,4 Гц, 1Н), 7,05-7,16 (м, 6Н), 7,72 (д, 1=8,4 Гц, 2Н); МС (т/ζ) 338,5 (М+1); ЖХ (99,1%); ВЭЖХ (99,4%).
Пример 17.
Стадия 1. 1-[4-(4-Гидроксифенокси)фенил]этанон.
К раствору 4-ацетил-4-метоксидифенилового эфира (0,5 г, 2,1 ммоль) в дихлорметане (10 мл) при -78°С добавляли трибромид бора (1,0М раствор в дихлорметане, 6,2 мл, 6,2 ммоль) по каплям на протяжении 5 мин. Полученную смесь перемешивали при -78°С в течение часа и затем при температуре окружающей среды в течение часа. После охлаждения реакционной смеси до 0°С, ее медленно добавляли к холодной смеси вода/дихлорметан (50 мл/50 мл). Органическую фракцию промывали водой, насыщенным раствором соли, сушили над безводным Ыа28О4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле, используя смесь гексан/ЕЮАс (градиентная система), с получением указанного в заголовке соединения (210 мг, 45%); 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13); δ 2,57 (с, 3Н), 6,86-6,88 (д, 2Н, 1=8,0 Гц), 6,93-6,98 (м, 4Н), 7,91-7,93 (д, 2Н, 1=8,0 Гц).
Стадия 2. трет-Бутиловый эфир (К)-2-[4-(4-ацетилфенокси)феноксиметил]пирролидин-1-ккарбоновой кислоты.
К раствору продукта стадии 2 (0,11 г, 0,48 ммоль) в безводном ДМФА (3 мл) при 0°С добавляли 60% дисперсию ЫаН в минеральном масле (0,03 г, 0,65 ммоль) порциями на протяжении 5 мин. После перемешивания полученной взвеси при 0°С в течение 45 мин, нагревали до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 45 мин, раствор промежуточного соединения тозила (0,21 г, 0,59 ммоль) в ДМФА (2 мл) добавляли по каплям на протяжении 5 мин. Полученную смесь перемешивали при 80°С в течение 16 ч. Реакционную смесь выливали на лед и затем концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток экстрагировали этилацетатом и промывали водой и насыщенным раствором соли. Объединенные органические фракции сушили над безводным Ыа28О4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный-продукт очищали флэш-хроматографией, используя смесь гексан/ЕЮАс (градиентная система), с получением указанного в заголовке соединения (0,13 г, 67%) в виде желтого маслянистого вещества.
Стадия 3. Гидрохлорид 1-{4-[4-((К)-1-пирролидин-2-илметокси)фенокси] фенил} этанона.
Следуя основной методике примера 13 (стадия 4), продукт стадии 3 (0,13 г, 0,30 ммоль) обрабатывали 4М НС1 в диоксане (5 мл) с получением указанного в заголовке соединения (0,08 г, 80%) в виде желтовато-коричневого твердого вещества; 1Н ЯМР (400 МГц, СЭзОЭ) δ 1,93 (м, 1Н), 2,09-2,19 (м, 2Н), 2,29 (м, 1Н), 2,56 (с, 3Н), 3,37 (м, 2Н), 4,05 (м, 1Н), 4,13 (т, 1=18,8 Гц, 1Н), 4,35 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 6,96 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,08 (с, 4Н), 7,97 (д, 1=8,8 Гц, 2Н); МС (т/ζ) 312,3 (м+1); ЖХ (100,0%); ВЭЖХ (98,9%).
- 23 017618
Пример 18.
Стадия 1. 1-Метокси-4-(4-хлорфенокси)бензол.
К раствору 1-хлор-4-йодбензола (15 г, 62,9 ммоль), 4-метоксифенола (11,7 г, 94 ммоль) и карбоната цезия (40,8 г, 126 ммоль) в диоксане (125 мл) добавляли гидрохлорид Ν,Ν-диметилглицина (0,790 г, 5,661 ммоль). Емкость продували азотом перед добавлением йодида Си(1) (0,431 г, 2,3 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 90°С в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой и этилацетатом. Органическую фракцию промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным Να2804 и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (14,76 г, 100%); 1Н ЯМР (400 МГц, СБС13); δ 3,81 (с, 3Н), 6,77-6,78 (м, 2Н), 6,87-6,90 (м, 2Н), 6,95-6,97 (м, 2Н), 7,23-7,26 (м, 2Н).
Стадия 2. 4-(4-Хлорфенокси)фенол.
К раствору продукта стадии 1 (2,86 г, 12,18 ммоль) в дихлорметане (50 мл) при -78°С добавляли трибромид бора (1,0М раствор в дихлорметане, 30 мл, 30,5 ммоль) по каплям на протяжении 5 мин. Полученную смесь перемешивали при -78°С в течение часа и затем при температуре окружающей среды в течение часа. После охлаждения реакционной смеси до 0°С, ее медленно добавляли к холодной смеси вода/дихлорметан (50 мл/50 мл). Органическую фракцию промывали водой, насыщенным раствором соли, сушили над безводным Να2Β0.| и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали флэшхроматографией на силикагеле, используя смесь гексан/ЕЮАс (градиентная система), с получением указанного в заголовке соединения (2 г, 75%); 1Н ЯМР (400 МГц, СБС13); δ 4,8 (с, 1Н), 7,23-7,26 (м, 2Н), 6,81-6,92 (м, 6Н).
Стадия 3. трет-Бутиловый эфир (К)-2-[4-(4-хлорфенокси)феноксиметил]пирролидин-1-карбоновой кислоты.
Следуя основной методике примера 12 (стадия 3), 60% дисперсию \аН в минеральном масле (0,48 г, 12,0 ммоль) и промежуточное соединение тозила (3,90 г, 11,0 ммоль) добавляли к раствору 4-(4хлорфенокси)фенола (2,00 г, 9,06 ммоль) в безводном ДМФА (38 мл) с получением указанного в заголовке соединения (3,6 г, 98%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 4. (К)-2-[4-(4-Хлорфенокси)феноксиметил]пирролидин.
Следуя основной методике примера 11 (стадия 4), продукт стадии 3 (3,60 г, 8,91 ммоль) обрабатывали 4М НС1 в диоксане (6 мл) с получением указанного в заголовке соединения (2,56 г, 84%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 5. трет-Бутиловый эфир {(К)-2-[4-(4-хлорфенокси)феноксиметил]пирролидин-1-ил}уксусной кислоты.
К раствору продукта стадии 4 (0,8 г, 2,63 ммоль) в дихлорметане (7,6 мл) добавляли триэтиламин (0,78 мл, 5,60 ммоль) и трет-бутилбромацетат (0,45 мл, 3,05 ммоль). Полученный раствор перемешивали при 30°С в течение ночи. Реакционную смесь вливали в смесь вода/дихлорметан (50 мл/50 мл). Неочищенный остаток экстрагировали дихлорметаном. Органическую фракцию промывали водой (50 мл), промывали насыщенным раствором соли (50 мл), сушили над безводным Να2804, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле, используя смесь гексан/ЕЮАс (градиентная система), с получением указанного в заголовке соединения (0,83 г, 75%);
Стадия 6. Гидрохлорид {(К)-2-[4-(4-хлорфенокси)феноксиметил]пирролидин-1-ил}уксусной кислоты.
К продукту стадии 5 (0,60 г, 1,42 ммоль) добавляли смесь 1:1 концентрированная НС1/диоксан (28 мл). Полученный раствор перемешивали при 60°С в течение 4 ч. Растворитель удаляли в вакууме. Неочищенный продукт растирали с эфиром и сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (0,49 г, 52%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ 1,83 (м, 1Н), 2,03 (м, 2Н), 2,24 (м, 1Н), 3,30 (м, 1Н), 3,70 (м, 1Н), 4,02 (м, 1Н), 4,20-4,39 (м, 4Н), 6,94 (д, 1=9,2 Гц, 2Н), 7,02-7,07 (м, 4Н), 7,40 (д, 1=9,2 Гц, 2Н); МС (т/ζ) 360,4 (М-1); ЖХ (98,8%).
Пример 19.
Стадия 1. Метиловый эфир 3-{(К)-2-[4-(4-хлорфенокси)феноксиметил]пирролидин-1-ил}пропионовой кислоты.
К раствору соединения примера 18 (стадия 4) (0,8 г, 2,63 ммоль) в дихлорметане (7,6 мл) добавляли
- 24 017618 триэтиламин (0,78 мл, 5,60 ммоль) и метил-3-бромпропионат (0,32 мл, 2,93 ммоль). Полученный раствор перемешивали при 30°С в течение ночи. Реакционную смесь вливали в смесь вода/дихлорметан (50 мл/50 мл). Неочищенный остаток экстрагировали дихлорметаном. Органическую фракцию промывали водой (50 мл), промывали насыщенным раствором соли (50 мл), сушили над безводным №28О2, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле, используя смесь гексан/ЕЮАс (градиентная система), с получением указанного в заголовке соединения (0,79 г, 77%).
Стадия 2. Гидрохлорид 3-{(К)-2-[4-(4-хлорфенокси)феноксиметил]пирролидин-1-ил}пропионовой кислоты.
Следуя основной методике примера 18, продукт стадии 1 (0,62 г, 1,59 ммоль) обрабатывали смесью 1:1 концентрированная НС1/диоксан (28 мл), с получением указанного в заголовке соединения (0,40 г, 68%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ 1,83 (м, 1Н), 2,00 (м, 2Н), 2,24 (м, 1Н), 2,86 (м, 2Н), 3,18 (м, 1Н), 3,38 (м, 1Н), 3,63 (м, 2Н), 3,96 (м, 1Н), 4,28-4,37 (м, 2Н), 6,94 (д, 1=9,2 Гц, 2Н), 7,06 (с, 4Н), 7,39 (д, 1=8,8 Гц, 2Н); МС (т/ζ) 374,5 (М-1); ЖХ (98,0%).
Пример 20.
Стадия 1. Метиловый эфир 4-{(К)-2-[4-(4-хлорфенокси)феноксиметил]пирролидин-1-ил}масляной кислоты.
К раствору соединения примера 18 (стадия 4) (0,8 г, 2,63 ммоль) в дихлорметане (7,6 мл) добавляли триэтиламин (0,78 мл, 5,60 ммоль) и метил-4-бромбутират (0,35 мл, 3,04 ммоль). Полученный раствор перемешивали при 30°С в течение ночи. Реакционную смесь вливали в смесь вода/дихлорметан (50 мл/50 мл). Неочищенный остаток экстрагировали дихлорметаном. Органическую фракцию промывали водой (50 мл), промывали насыщенным раствором соли (50 мл), сушили над безводным №28О2, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле, используя смесь гексан/ЕЮАс (градиентная система), с получением указанного в заголовке соединения (0,60 г, 57%).
Стадия 2. Гидрохлорид 4-{(К)-2-[4-(4-хлорфенокси)феноксиметил]пирролидин-1-ил} масляной кислоты.
Следуя основной методике примера 18, продукт стадии 1 (0,80 г, 1,99 ммоль) обрабатывали смесью 1:1 концентрированная НС1/диоксан (36 мл), с получением указанного в заголовке соединения (0,21 г, 2 6%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ 1,82-2,03 (м, 5Н), 2,24 (м, 1Н), 2,38 (т, 1=7,2 Гц, 2Н), 3,15 (м, 2Н), 3,49 (м, 1Н), 3,64 (м, 1Н), 3,90 (м, 1Н), 4,28-4,34 (м, 2Н), 6,94 (д, 1=9,2 Гц, 2Н), 7,06 (с, 4Н), 7,40 (д, 1=8,8 Гц, 2Н); МС (т/ζ) 388,5 (М-1); ЖХ (96,2%); ВЭЖХ (94,1%).
Пример 21.
Стадия 1. трет-Бутиловый эфир (8)-2-[4-(4-хлорбензил)феноксиметил]пирролидин-1-карбоновой кислоты.
К раствору 4-(4-хлорбензил)фенола (2,20 г, 10,1 ммоль) в безводном ДМФА (30 мл) при 0°С добавляли 60% дисперсию ΝαΙΙ в минеральном масле (0,75 г, 18,8 ммоль) порциями на протяжении 10 мин. После перемешивания полученной взвеси при 0°С в течение 45 мин нагревали до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 90 мин, раствор промежуточного соединения тозила (3,94 г, 11,1 ммоль) в ДМФА (9,4 мл) добавляли по каплям на протяжении 5 мин. Полученную смесь перемешивали при 90°С в течение ночи. Реакционную смесь выливали на лед и затем концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток экстрагировали этилацетатом и промывали водой и насыщенным раствором соли. Объединенные органические фракции сушили над безводным №28О2 и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией, используя смесь гексан/ЕЮАс (градиентная система), с получением указанного в заголовке соединения (3,55 г, 88%).
Стадия 2. Гидрохлорид (8)-2-[4-(4-хлорбензил)феноксиметил]пирролидина.
К продукту стадии 1 (3,55 г, 8,83 ммоль) добавляли 4М НС1 в диоксане (35 мл). Полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме. Неочищенный продукт растирали с эфиром и сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке продукта (2,00 г, 67%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 3. Метиловый эфир 4-{(8)-2-[4-(4-хлорбензил)феноксиметил]пирролидин-1-ил}масляной кислоты.
- 25 017618
К раствору продукта стадии 2 (1,50 г, 4,43 ммоль) в ДМФА (20 мл) добавляли карбонат калия (1,23 г, 8,90 ммоль) и метил-4-бромбутират (0,64 мл, 5,56 ммоль). Полученную суспензию перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой и этилацетатом. Неочищенный остаток экстрагировали этилацетатом. Органическую фракцию промывали водой, промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным \а28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле, используя смесь гексан/ЕЮАс (градиентная система), с получением указанного в заголовке соединения (1,22 г, 69%) в виде желтого маслянистого вещества.
Стадия 4. Гидрохлорид 4-{(8)-2-[4-(4-хлорбензил)феноксиметил]пирролидин-1-ил}масляной кислоты.
К раствору продукта стадии 3 (1,00 г, 2,49 ммоль) в МеОН (10 мл) добавляли 2н. NаΟΗ (3,30 мл, 6,60 ммоль). Полученный розовый раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме. Неочищенное маслянистое вещество разбавляли в воде (20 мл) и рН доводили до 7 раствором 2н. 11С1. Неочищенный остаток экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фракции промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным \а28О2, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле, используя смесь МеОН/дихлорметан (градиентная система), с получением свободного основания указанного в заголовке соединения в виде желтовато-коричневого маслянистого вещества. К полученному маслянистому веществу добавляли 2М 11С1 в диэтиловом эфире (20 мл). Полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 6 ч. Растворители декантировали. Оставшееся не совсем белое твердое вещество растирали с диэтиловым эфиром (30 мл) в течение ночи. Взвесь фильтровали, промывали диэтиловым эфиром (10 мл х 3) и сушили в вакууме при 45°С в течение ночи с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,61 г, 58%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-д6) δ 1,72-2,02 (м, 5Н), 2,22 (м, 1Н), 2,37 (м, 2Н), 3,13 (м, 2Н), 3,46 (м, 1Н), 3,61 (м, 1Н), 3,85 (м, 1Н), 3,88 (с, 2Н), 4,27 (м, 2Н), 6,92 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,17 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,22 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,33 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 10,47 (ушир.с, 1Н), 12,33 (ушир.с, 1Н); МС (т/ζ) 388,4 (М+1); ЖХ (100,0%); ВЭЖХ (99,5%); элементный анализ (рассчитано) С 62,27, Н 6,41, N 3,30 (найдено) С 62,46, Н 6,47, N 3,26.
Пример 22.
Стадия 1. (4-Хлорфенокси)метоксибензол.
Следуя основной методике примера 11 (стадия 1), гидрохлорид Ν,Ν-диметилглицина (0,51 г, 3,65 ммоль), карбонат цезия (26 г, 7 9,8 ммоль) и йодид Сиф (0,29 г, 1,52 ммоль) добавляли к раствору 4хлорйодбензола (6,4 г, 26,8 ммоль) и 4-метоксифенола (5,00 г, 40,3 ммоль) в диоксане (10 мл), с получением указанного в заголовке соединения (8,2 г, 100%) в виде коричневого маслянистого вещества.
Стадия 2. 4-(4-Хлорфенокси)фенол.
К раствору продукта стадии 1 (6,3 г, 2 6,8 ммоль) в дихлорметане (72 мл) при -78°С добавляли трибромид бора (7,6 мл, 80,3 ммоль) по каплям на протяжении 5 мин. Полученную смесь перемешивали при -78°С в течение часа, нагревали до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 1 ч. После охлаждения реакционной смеси до 0°С, ее медленно добавляли к холодной смеси вода/дихлорметан. Органическую фракцию промывали водой, насыщенным раствором соли, сушили над безводным \а28О.| и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле, используя смесь гексан/ЕЮАс (градиентная система), с получением указанного в заголовке соединения (4,50 г, 76%).
Стадия 3. трет-Бутиловый эфир (8)-2-[4-(4-хлорфенокси)феноксиметил]пирролидин-1-карбоновой кислоты.
К раствору 4-(4-хлорфенокси)фенола (4,00 г, 18,1 ммоль) в безводном ДМФА (65 мл) при 0°С добавляли 60% дисперсию ΝαΙΙ в минеральном масле (0,96 г, 24,0 ммоль) порциями на протяжении 10 мин. После перемешивания полученной взвеси при 0°С в течение 45 мин, нагревали до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 90 мин, раствор промежуточного соединения тозила (7,20 г, 20,3 ммоль) в ДМФА (11 мл) добавляли по каплям на протяжении 5 мин. Полученную смесь перемешивали при 90°С в течение ночи. Реакционную смесь выливали на лед и затем концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток экстрагировали этилацетатом и промывали водой и насыщенным раствором соли. Объединенные органические фракции сушили над безводным \а28О.( и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией, используя смесь гексан/ ЕЮАс (градиентная система), с получением указанного в заголовке соединения (6,30 г, 86%) в виде не совсем белого твердого вещества.
- 26 017618
Стадия 4. Гидрохлорид (З)-2-[4-(4-хлорфенокси)феноксиметил]пирролидина.
К продукту стадии 3 (6,30 г, 15,6 ммоль) добавляли 4М НС1 в диоксане (62 мл). Полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме. Неочищенный продукт растирали с эфиром и сушили при пониженном давлении, с получением указанного в заголовке продукта (3,47 г, 65%) в виде не совсем белого твердого вещества.
Стадия 5. Метиловый эфир 4-{(З)-2-[4-(4-хлорфенокси)феноксиметил]пирролидин-1-ил}масляной кислоты.
К раствору продукта стадии 4 (3,47 г, 10,2 ммоль) в ДМФА (46,0 мл) добавляли карбонат калия (2,85 г, 20,6 ммоль) и метил-4-бромбутират (1,48 мл, 12,9 ммоль). Полученную суспензию перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой и этилацетатом. Неочищенный остаток экстрагировали этилацетатом. Органическую фракцию промывали водой, промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным Ыа2ЗО4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле, используя смесь гексан/ЕЮАс (градиентная система), с получением указанного в заголовке соединения (2,30 г, 63%) в виде желтого маслянистого вещества.
Стадия 6. Гидрохлорид 4-{(З)-2-[4-(4-хлорфенокси)феноксиметил]пирролидин-1-ил}масляной кислоты.
К раствору продукта стадии 5 (2,20 г, 5,45 ммоль) в МеОН (22 мл) добавляли 2н. ЫаОН (7,23 мл, 14,5 ммоль). Полученный лилово-розовый раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме. Неочищенное маслянистое вещество разбавляли в воде (45 мл) и рН доводили до 7 раствором 2н. НС1. Неочищенный остаток экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фракции промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным Ыа2ЗО4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали флэшхроматографией на силикагеле, используя смесь МеОН/дихлорметан (градиентная система), с получением свободного основания указанного в заголовке соединения в виде желтого маслянистого вещества. К полученному маслянистому веществу добавляли 2М НС1 в диэтиловом эфире (35 мл). Полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Растворители декантировали. Оставшееся белое твердое вещество растирали с диэтиловым эфиром (50 мл) в течение 1 ч. Взвесь фильтровали, промывали диэтиловым эфиром (25 мл х 3) и сушили в вакууме при 45°С в течение 48 ч с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,84 г, 36%).
2Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 1,82-2,03 (м, 5Н), 2,23 (м, 1Н), 2,38 (т, 1=7,2 Гц, 2Н), 3,14 (м, 2Н), 3,48 (м, 1Н), 3,63 (м, 1Н), 3,90 (м, 1Н), 4,28-4,37 (м, 2Н), 6,94 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,06 (с, 4Н), 7,40 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 10,55 (ушир.с, 1Н), 12,30 (ушир.с, 1Н); ВЭЖХ (99,5%); элементный анализ (рассчитано) С 59,16, Н 5,91, N 3,29 (найдено) С 59,07, Н 5,88, N 3,21.
Пример 23.
Стадия 1. 4-{(З)-2-[4-(4-Хлорфенокси)феноксиметил]пирролидин-1-ил} бутирамид.
После перемешивания при температуре окружающей среды в течение 60 ч, ТСХ обнаружила исходное вещество плюс желаемое соединение. Реакционную смесь заливали в реактор Парра и нагревали до 100°С в течение 16 ч (наблюдали большое повышение давления в 95-100 фунт/кв. дюйм). Реакционную смесь барботировали азотом для удаления аммиака. Растворитель удаляли в вакууме. Неочищенный остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле, используя смесь МеОН/дихлорметан (градиентная система), с получением свободного основания указанного в заголовке соединения в виде вязкого желтого маслянистого вещества. К полученному твердому веществу добавляли 2н. НС1 в эфире (14 мл). Полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении, с получением неочищенного продукта. Остаток растирали с эфиром, с получением указанного в заголовке соединения (0,58 г) в виде желтовато-коричневого порошка; 2Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6); 1,78-2,05 (м, 5Н), 2,23 (м, 3Н), 3,14 (м, 2Н), 3,46 (м, 1Н), 3,63 (м, 1Н), 3,88 (м, 1Н), 4,33 (м, 1Н), 6,94 (д, 1=8,8 Гц, ЗН), 7,06 (с, 4Н), 7,40 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,45 (ушир.с, 1Н) 10,6 (ушир.с, 1Н); МС (т/ζ) 391,4 (М+1); ЖХ (94,3%); ВЭЖХ (93,8%).
Приммер 24.
(З)-2-[4-(4-трифторметилфенокси)феноксиметил]пирролидин.
К раствору 4-(4-трифторметилфенокси)фенола (1,25 г, 5,0 ммоль) в ДМФА (13 мл) добавляли 60% %Н (5,0 ммоль) при 0°С и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение од
- 27 017618 ного часа. Затем добавляли трет-бутиловый эфир (3)-2-(толуол-4-сульфонилоксиметил)пирролидин-1карбоновой кислоты (1,78 г, 5,0 ммоль) одной порцией к вышеуказанной реакционной смеси и реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 16 ч. Смесь распределяли между водой и диэтиловым эфиром. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным Να23Ο4 и концентрировали в вакууме с получением маслянистого вещества, представляющего собой (3)-Ν-Βοο-2-[4-(4трифторметилфенокси)феноксиметил]пирролидин, которое растворяли в 20 мл ЛСМ и обрабатывали трифторуксусной кислотой (5 мл) при комнатной температуре в течение одного часа. Реакционную смесь выпаривали в вакууме с получением желтовато-коричневого маслянистого вещества. Добавляли воду и рН доводили до 10 насыщенным водным раствором Να2(Ό3. Водную фазу экстрагировали ЕЮАс, органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным Να23Ο4 и концентрировали в вакууме, с получением маслянистого вещества, которое очищали флэш-хроматографией, элюируя 2-5% смесью гексан/ЕЮАс, с получением указанного в заголовке соединения (1,45 г, 86%) в виде светлого желтовато-коричневого твердого вещества: МС; т/ζ 338 (М+1).
1Н ЯМР (400 МГц, СОС1з) δ 1,56 (м, 1Н), 1,81 (м, 2Н), 1,95 (м, 1Н), 2,92-3,07 (м, 2Н), 3,52 (м, 1Н), 3,85 (дд, Л=6,8 Гц, 12=8,8 Гц, 1Н), 3,92 (дд, 1=4,8, 9,2 Гц, 1Н), 6,91-6,99 (м, 6Н), 7,53 (д, 1=8,4 Гц, 2Н).
Приммер 25.
Стадия 1. Этиловый эфир {(3)-2-[4-(4-трифторметилфенокси)феноксиметил]пирролидин-1ил} масляной кислоты.
(3)-2-[4-(4-Трифторметилфенокси)феноксиметил]пирролидин (34 0 мг, 1 ммоль) поглощали в ДМФА (4 мл) и добавляли этиловый эфир 4-броммасляной кислоты (195 мг, 1,0 ммоль) и затем карбонат калия (138 мг, 1,0 ммоль). Смесь нагревали до 60°С в течение ночи и затем разбавляли водой и экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические фракции промывали насыщенным, раствором соли, сушили над безводным Να23Ο4 и концентрировали в вакууме досуха. Затем соединение очищали флэшхроматографией, элюируя ,1% метанолом в дихлорметане. Продукт (210 мг, выход 4 6%) подтверждали ЖХМС; т/ζ 4 52 (М+1).
Стадия 2. {(3)-2-[4-(4-трифторметилфенокси)феноксиметил]пирролидин-1-ил}масляная кислота.
К раствору этилового эфира {(3)-2-[4-(4-трифторметилфенокси)феноксиметил]пирролидин-1ил}масляной кислоты (210 мг, 0,46 ммоль) в метаноле (4 мл) добавляли 1н ΝαΟΗ (0,46 мл, 0,46 ммоль) и смесь перемешивали при 60° С в течение трех часов. Добавляли воду и рН доводили до 5, используя 1н. НС1. Желаемый продукт экстрагировали ЕЮАс. Органическую фракцию промывали насыщенным раствором соли, сушили (безводный Να23Ο4) и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (60 мг, 30%) в виде белого твердого вещества: МС; т/ζ 424 (М+1). 1Н ЯМР (400 МГц,
ДМСО-бе) δ 1,52-1,72 (м, 5Н), 1,77-1,94 (м, 3Н), 2,18 (м, 1Н), 2,28 (м, 1Н), 2,77 (м, 2Н), 3,02 (м, 1Н), 3,72 (дд, Л=1,2 Гц, 12=9,2 Гц, 1Н), 3,93 (дд, Л=4,8 Гц, 12=9,2 Гц, 1Н), 7,00-7,08 (м, 6Н), 7,69 (д, 1=9,2 Гц, 2Н).
Пример 26.
Стадия 1. Метиловый эфир {(3)-2-[4-(4-трифторметилфенокси)феноксиметил]пирролидин-1-ил} пропионовой кислоты.
Указанное в заголовке соединение (129 мг, 29%) получали из 1-(4-феноксифенил)пиперазина (337 мг, 1 ммоль) по методике, аналогично описанной для синтеза этилового эфира (3)-2-[4-(4-трифторметилфенокси)феноксиметил]пирролидинмасляной кислоты. МС; т/ζ 424 (М+1).
Стадия 2. Натриевая соль {(3)-2-[4-(4-трифторметилфенокси)феноксиметил]пирролидин-1-ил} пропионовой кислоты.
Метиловый эфир {(3)-2-[4-(4-трифторметилфенокси)феноксиметил]пирролидин-1-ил}пропионовой кислоты (129 мг, 0,29 ммоль) растворяли в метаноле (4 мл), затем добавляли 1н. водный раствор ΝαΟΗ (0,29, 0,29 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при 60°С в течение 3 ч и затем выпаривали в вакууме досуха. Остаток перемешивали с диэтиловым эфиром и гексаном. Супернатант удаляли с получением белого твердого вещества в качестве указанного в заголовке соединения (80 мг, 63%): МС; т/ζ 408 (М-1)-. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-бе) δ 1,60-1,70 (м, 3Н), 1,88-2,11 (м, 3Н), 2,15 (м, 1Н), 2,46 (м, 1Н), 2,74 (м, 1Н), 3,00 (м, 2Н), 3,72 (дд, Л=7,2 Гц, 12=9,6 Гц, 1Н), 3,96 (дд, Л=4,0 Гц 12=9,2 Гц, 1Н), 6,99-7,08 (м, 6Н), 7,69 (д, 1=8,4 Гц, 2Н).
- 28 017618
Пример 27.
Стадия 1. 4- {(8)-2-[4-(4-Хлорфенокси)феноксиметил]пирролидин-1-ил}-№(тетрагидропиран-2илокси)бутирамид.
К раствору соединения примера 22 (0,500 г, 1,58 ммоль), гидроксибензотриазолгидрата (0,191 г, 1,41 ммоль) и Ν-метилморфолина (0,42 мл, 3,85 ммоль) в безводном Ν,Ν-диметилформамиде (ДМФА) при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли гидрохлорид 1-[3-(диметиламино)пропил]-3этилкарбодиимида (0,295 г, 1,54 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение примерно 30 мин. Через 30 мин О-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)гидроксиламин (0,225 г, 1,92 ммоль) добавляли к реакционной среде и перемешивали в течение 18 ч в атмосфере азота. Смесь вливали в 30 мл водного раствора и экстрагировали этилацетатом (ЕЮАс) (3x10 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли (40 мл) и сушили над безводным Να28Ο4. Органический слой концентрировали в вакууме, с получением неочищенной смеси, которую очищали флэшхроматографией на силикагеле, используя смесь метанол/дихлорметан (ЛСМ) (градиентная система), с получением продукта (0,260 г, 24%).
Стадия 2. Гидрохлорид 4-({(8)-1-[4-(4-хлорфенокси)феноксиметил]пропил}этиламино)-№гидроксибутирамида.
К раствору продукта (0,260 г, 0,532 ммоль) стадии 2 в 4н. НС1 в диоксане (0,203 мл, 10,6 ммоль) перемешивали при температуре окружающей среды в течение примерно 2 ч и затем концентрировали в вакууме. Остаток растирали с диэтиловым эфиром с получением желаемого продукта в виде красного твердого вещества (0,100 г, 43%): '11 ЯМР (400 МГц, СЛэОЛ): δ 2,01-2,406 (м, 7Н), 3,24-3,28 (м, 3Н), 3,56-3,79 (м, 2Н), 3,97-3,98 (м, 1Н), 4,20-4,25 (м, 1Н), 4,36-4,39 (м, 1Н), 6,90 (д, 2Н, I =8,8 Гц), 7,03 (дд, 4Н, I =9 Гц, I =27,6 Гц), 7,30 (д, 2Н, 1=8,8 Гц); МС: т/ζ 403 (МН); ЖХМС (УФ) 90%.
Пример 28.
Стадия 1. Метиловый эфир {(К)-2-[4-(4-трифторметилфенокси)феноксиметил]пирролидин-1ил}уксусной кислоты. Гидрохлорид {(К)-2-[4-(4-трифторметилфенокси)феноксиметил]пирролидина (372 мг, 1,0 ммоль) поглощали в ДМФА (5 мл) и добавляли метиловый эфир 2-бромуксусной кислоты (153 мг, 1,0 ммоль) и карбонат калия (260 мг, 2,0 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем разбавляли водой и экстрагировали диэтиловым эфиром. Объединенные органические фракции промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным Να28Ο4 и концентрировали в вакууме досуха. Затем соединение очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя 1-3% метанолом в дихлорметане. Продукт (276 мг, выход 67%) подтверждали ЖХМС; т/ζ 410 (М+1).
Стадия 2. Натриевая соль {(К)-2-[4-(4-трифторметилфенокси)феноксиметил]пирролидин-1ил} уксусной кислоты.
Указанное в заголовке соединение (250 мг, 89%) получали из метилового эфира (К)-2-[4-(4трифторметилфенокси)феноксиметил]пирролидин-1-ил}уксусной кислоты (276 мг, 0,67 ммоль) по методике, аналогично описанной для синтеза натриевой соли {(8)-2-[4-(4-трифторметилфенокси)феноксиметил]пирролидин-1-ил} пропионовой кислоты, МС; т/ζ 394 (М-1)-.
'[ I ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 1,59-1,68 (м, 3Н), 1,93 (м, 1Н), 2,51 (м, 1Н), 2,91 (д, 1=15,6 Гц, 1Н), 3,02-3,11 (м, 2Н), 3,15 (д, 1=15,6 Гц, 1Н), 3,71 (дд, Л=7,2 Гц, 12=9,2 Гц, 1Н), 3,99 (дд, Л=3,6 Гц, 12=9,2, 1Н), 4,33 (м, 2Н), 7,99-7,08 (м, 6Н), 7,82 (д, 1=8,4 Гц, 2Н).
Пример 29.
Стадия 1. Метиловый эфир (К)-2-[4-(4-трифторметилфенокси)феноксиметил]пирролидин-1ил} пропионовой кислоты.
Указанное в заголовке соединение (251 мг, 59%) получали из 1-(4-феноксифенил)пиперазина (373 мг, 1 ммоль) по методике, аналогично описанной для синтеза {(8)-2-[4-(4-трифторметилфенокси)феноксиметил] пирролидина: МС; т/ζ 424 (М+1).
Стадия 2. Натриевая соль {(К)-2-[4-(4-трифторметилфенокси)феноксиметил]пирролидин-1ил} пропионовой кислоты.
- 29 017618
Указанное в заголовке соединение (200 мг, 90%) получали из метилового эфира {(К)-2-[4-(4трифторметилфенокси)феноксиметил]пирролидин-1-ил}уксусной кислоты (251 мг, 0,51 ммоль) по методике, аналогично описанной для синтеза натриевой соли {(8)-2-[4-(4-трифторметилфенокси)феноксиметил]пирролидин-1-ил} пропионовой кислоты МС; т/ζ 408 (М-1)-. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 1,601,70 (м, 3Н), 1,88-2,11 (м, 3Н), 2,15 (м, 1Н), 2,46 (м, 1Н), 2,74 (м, 1Н), 3,00 (м, 2Н), 3,72 (дд, Л=7,2 Гц, 12=9,6 Гц, 1Н), 3,96 (дд, Л=4,0 Гц, 12=9,2 Гц, 1Н), 6,99-7,08 (м, 6Н), 7,69 (д, 1=8,4 Гц, 2Н).
Пример 30.
Стадия 1. Этиловый эфир {((К)-2-[4-(4-трифторметилфенокси)феноксиметил]пирролидин-1ил} масляной кислоты.
Указанное в заголовке соединение (268 мг, 59%) получали из 1-(4-феноксифенил)пиперазина (373 мг, 1 ммоль) по методике, аналогично описанной для синтеза (8)-2-[4-(4-трифторметилфенокси) феноксиметил]пирролидина: МС; т/ζ 452 (М+1).
Стадия 2. Натриевая соль (К)-2-[4-(4-трифторметилфенокси)феноксиметил]пирролидин-1-ил}масляной кислоты.
Указанное в заголовке соединение (240 мг, 91%) получали из этилового эфира {(К)-2-[4-(4трифторметилфенокси)феноксиметил]пирролидин-1-ил} масляной кислоты (268 мг, 0,59 ммоль) по методике, аналогично описанной для синтеза натриевой соли {(8)-2-[4-(4-трифторметилфенокси)феноксиметил]пирролидин-1-ил} пропионовой кислоты МС; т/ζ 422 (М-1)-; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 1,521,72 (м, 5Н), 1,77-1,94 (м, 3Н), 2,18 (м, 1Н), 2,28 (м, 1Н), 2,77 (м, 2Н), 3,02 (м, 1Н), 3,72 (дд, Л=7,2 Гц, Л=9,2 Гц, 1Н), 3,93 (дд, Л=4,8 Гц, 12=9,2 Гц, 1Н), 7,00-7,08 (м, 6Н), 7,69 (д, 1=9,2 Гц, 2Н).
Приммер 31.
5-{3-[(К)-2-(4-бензилфеноксиметил)пирролидин-1-ил]пропил}-3-метил[1,2,3]оксадиазол.
К суспензии оксима ацетамида (0,40 г, 5,4 ммоль) в ТГФ (30 мл) добавляли (0,24 г 60% суспензии в масле, 6,0 ммоль) при комнатной температуре в присутствии 4А молекулярного сита (0,6 г) и смесь нагревали при 50°С в течение 20 мин. Добавляли метиловый эфир 4-[(К)-2-(4-бензилфеноксиметил)пирролидин-1-ил]масляной кислоты и реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 2 ч. После охлаждения реакционную смесь фильтровали и распределяли между водой и дихлорметаном. Экстракты промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным №28О4 и концентрировали в вакууме досуха. Затем неочищенное соединение очищали флэш-хроматографией, элюируя 1-5% метанолом в дихлорметане. Продукт (310 мг, выход 58%) подтверждали ЖХМС; т/ζ 392 (М+1); 1Н ЯМР (400 МГц, СЛСЙ) δ 1,62-1,79 (м, 3Н), 1,92-2,03 (м, 3Н), 2,23 (м, 1Н), 2,33 (с, 3Н), 2,49 (м, 1Н), 2,81-2,99 (м, 4Н), 3,14 (м, 1Н), 3,73 (дд, Л=6,4 Гц, 12=9,2 Гц, 1Н), 3,86 (дд, Л=4,8 Гц, 12=9,6 Гц, 1Н), 3,92 (с, 2Н), 6,81 (дд, Л=2,0 Гц, Л=6,8 Гц, 2Н), 7,08 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,16-7,29 (м, 5Н).
Приммер 32.
5-{3-[(8)-2-(4-Бензилфеноксиметил)пирролидин-1-ил]пропил}-3-метил[1,2,3]оксадиазол.
Указанное в заголовке соединение (0,210 мг, 40%) получали, из метилового эфира 4-[(8)-2-(4бензилфеноксиметил)пирролидин-1-ил]масляной кислоты (337 мг, 1 ммоль) по методике, аналогично описанной для синтеза 5-{3-[(К)-2-(4-бензилфеноксиметил)пирролидин-1-ил]пропил}-3-метил[1,2,3]оксадиазола: МС; т/ζ 392 (М+1); 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 1,62-1,79 (м, 3Н), 1,92-2,03 (м, 3Н), 2,23 (м, 1Н), 2,33 (с, 3Н), 2,49 (м, 1Н), 2,81-2,99 (м, 4Н), 3,14 (м, 1Н), 3,73 (дд, Л=6,4 Гц, 12=9,2 Гц, 1Н), 3,86 (дд, Л=4,8 Гц, 12=9,6 Гц, 1н), 3,92 (с, 2Н), 6,81 (дд, Л=2,0 Гц, 12=6,8 Гц, 2Н), 7,08 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,16-7,29 (м, 5Н).
Пример 33.
- 30 017618
4- [(8)-2-(4-Бензилфеноксиметил)пирролидин-1-ил] бутан-1 -ол.
К раствору метилового эфира 4-[(8)-2-(4-бензилфеноксиметил)пирролидин-1-ил]масляной кислоты (0,37 г, 1 ммоль) в толуоле (2 мл) добавляли 1,5М гидрид диизобутилалюминия в толуоле (2 мл, 3 ммоль) при -60°С и затем перемешивали реакционную смесь при температуре от -30 до -20°С в течение 2 ч, затем по каплям добавляли 15% АсОН. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, полученное белое твердое вещество отфильтровывали и промывали ацетоном. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,22 г, 79%); МС; т/ζ 340,8 (М+Н). ‘Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 1,61-2,26 (м, 8Н), 2,79 (м, 1Н), 2,85 (м, 1Н), 3,25 (м, 2Н), 3,42 (м, 2Н), 3,54 (м, 1Н), 3,68 (м, 1Н), 3,75 (м, 1Н), 3,92 (с, 2Н), 6,82 (д, 1=8,8
Стадия 1. Метиловый эфир 3-[(8)-2-(4-бензилфеноксиметил)пирролидин-1-ил]пропионовой кислоты.
(8)-2-(4-бензилфеноксиметил)пирролидин (200 мг, 0,658 ммоль) поглощали в ДМФА (2 мл) и добавляли метил-3-бромпропионат (121 мг, 0,724 ммоль), с последующим добавлением карбоната калия (182 мг, 1,317 ммоль). Смесь нагревали до 60°С и оставляли для взаимодействия на ночь. Смесь разбавляли водой и экстрагировали зтилацетатом (3х). Объединенные этилацетатные слои промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали досуха. Затем соединение очищали флэш-хроматографией (элюирование 1% метанолом в дихлорметане при соотношении с диоксидом кремния 30:1), с получением указанного в заголовке .продукта (32,6 мг, 0,092 ммоль, выход 14%); ЖХМС; т/ζ 353,47, найдено 354,3 (М+1); ‘Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 3,92 (с, 1Н), 1,59 (с, 2Н), 1,76-1,78 (м, 1Н), 1,93-2,00 (м, 1Н), 2,28-2,30 (м, 1Н), 2,52-2,55 (м, 2Н), 2,67-2,74 (м, 1Н), 2,84-2,91 (м, 1Н), 3,11-3,15 (м, 1Н), 3,20-3,27 (м, 1Н), 3,66 (с, 3Н), 3,73-3,77 (м, 1Н), 3,91-3,92 (м, 2Н), 6,81-6,84 (м, 2Н), 7,07-7,09 (м, 2Н), 7,16-7,29 (м, 5Н).
Стадия 2. НС1 соль 3-[(8)-2-(4-бензилфеноксиметил)пирролидин-1-ил]пропионовой кислоты.
Метиловый эфир 3-[(8)-2-(4-бензилфеноксиметил)пирролидин-1-ил]пропионовой кислоты (32,6 мг, 0,092 ммоль) добавляли к раствору НС1 (концентрированной) в диоксане (1:3, 2 мл). Реакцию проводили при 60°С в течение 4 ч. Смесь концентрировали досуха и сушили в вакуумной печи при 50°С. Остаток растирали с диэтиловым эфиром и сушили с получением указанного в заголовке продукта (19 мг, 0,056 ммоль, выход 60%); ЖХМС: т/ζ 339,44 (свободный амин), найдено 340 (М+1); ‘Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-сГ) δ 1,77 1,837 (м, 1Н), 1,93-1,96 (м, 1Н), 1,99-2,04 (м, 1Н), 2,20-2,25 (м, 1Н), 2,80-2,85 (м, 1Н), 3,16-3,18 (м, 1Н), 3,31-3,41 (м, 1Н), 3,56-3,88 (м, 6Н), 4,25-4,32 (м, 2Н), 6,90-6,92 (д, 1=8,4, 2Н), 7,16-7,21 (м, 5Н), 7,26-7,29 (м, 2Н), 10,34 (с, 1Н).
Пример 36.
ТФУК соль
О
Стадия 1. трет-Бутиловый эфир [(8)-2-(4-бензилфеноксиметил)пирролидин-1-ил]уксусной кислоты.
(8)-2-(4-бензилфеноксиметил)пирролидин (200 мг, 0,658 ммоль) поглощали в ДМФА (2 мл) и добавляли трет-бутилбромацетат (141 мг, 0,724 ммоль) с последующим добавлением карбоната калия (182 мг, 1,317 ммоль). Смесь нагревали до 60°С и оставляли для взаимодействия на ночь. Смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенные этилацетатные слои промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали досуха. Затем соединение очищали флэш-хроматографией (элюирование 0,5% метанолом в дихлорметане при соотношении с диоксидом кремния 40:1) с получением указанного в заголовке продукта (161 мг, 0,423 ммоль, выход 64%); ЖХМС; т/ζ 381,52, найдено 381 (М); ‘Н ЯМР (400 МГц, СЭС^) δ 1,45 (с, 9Н), 1,66-1,73 (м, 2Н), 1,79-1,85 (м, 2Н), 1,99-2,06 (м, 1Н), 2,63-2,69 (м, 1Н), 3,18-3,22 (м, 2Н), 3,40 (д, 1=17,2, 1Н), 3,59 (д, 1=16,8, 1Н), 3,79-3,83 (м, 1Н), 3,91-3,95 (м, 2Н), 6,82 (д, 1=8,88, 2Н), 7,08 (д, 1=8,8, 2Н), 7,15-7,27 (м, 5Н).
Стадия 2. ТФУК соль [(8)-2-(4-бензилфеноксиметил)пирролидин-1-ил]уксусной кислоты.
Трет-бутиловый эфир [(8)-2-(4-бензилфеноксиметил)пирролидин-1-ил]уксусной кислоты (30 мг, 0,079 ммоль) добавляли к раствору трифторуксусной кислоты и дихлорметана (1:3, 4 мл). Реакцию проводили при комнатной температуре в течение 4 ч. Смесь концентрировали досуха и сушили в вакуумной печи при 50°С. Остаток растирали с диэтиловым эфиром и сушили с получением указанного в заголовке продукта (24,1 мг, 0,074 ммоль, выход 94%) подтверждали ЖХМС: т/ζ 325,41 (свободный амин), найдено 325 (М); ‘Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 1,78-1,83 (м, 1Н), 1,96-2,05 (м, 2Н), 2,19-2,25 (м, 1Н), 3,31 (с,
- 31 017618
1Н), 3,68 (с, 1Н), 3,88 (с, 2Н), 3,98 (с, 1Н), 4,18-4,34 (м, 4Н), 6,88-6,90 (д, 1=8,8, 2Н), 7,17-7,21 (м, 5Н), 7,26-7,29 (м, 2Н).
Пример 37.
Стадия 1. 1 -Метокси-4-(4-метилфенокси)бензол.
4-метоксифенол (18 г, 0,145 моль) поглощали в безводный диоксан (250 мл). К раствору добавляли 4-йодтолуол (47,42 г, 0,217 моль), карбонат цезия (94,49 г, 0,29 моль), Ν,Ν-диметилглицин НС1 (1,97 г, 0,014 моль) и йодид меди (0,966 г, 0,005 моль). Реакционную смесь нагревали до 90°С в течение 12 ч в атмосфере азота при механическом перемешивании. Реакционную смесь концентрировали досуха и распределяли остаток между водой и этилацетатом. Водный слой промывали этилацетатом (4х). Этилацетат промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали досуха. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (соотношение с диоксидом кремния 10:1, элюирование 3% этилацетатом в гексане), с получением указанного в заголовке продукта (23,50 г, 0,1097 молей, выход 76%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) δ 2,26 (с, 3Н), 3,73 (с, 3Н), 6,82 (д, 1=8,8, 2Н), 6,94 (с, 4Н), 7,14 (д, 1=8,2Н).
Стадия 2. 4-п-Толилоксифенол.
1-Метокси-4-(4-метилфенокси)бензол (23,50 г, 0,110 моль) поглощали в безводный дихлорметан (100 мл). Смесь охлаждали до -78°С. К реакционной смеси по каплям на протяжении 10 мин добавляли трибромид бора (82,43 г, 0,329 моль) в безводном дихлорметане (100 мл). Реакцию проводили при -78°С в течение 2 ч и затем оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение ночи. Реакционную смесь затем охлаждали до 0°С и гасили метанолом. Смесь концентрировали досуха и остаток поглощали в дихлорметан. рН доводили до ~8 бикарбонатом натрия (водным). Распределяли смесь и водный слой промывали дихлорметаном (3х). Объединенные органические слои промывали водой (2х), насыщенным раствором соли (1х) и концентрировали досуха, с получением указанного в заголовке продукта (18,29 г, 0,091 моль, выход 83%); ЖХМС; т/ζ 200, найдено 199 (М-Н). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) δ 2,25 (с, 3Н), 6,74-6,85 (м, 6Н), 7,10-7,13 (м, 2Н), 9,28 (с, 1Н).
Стадия 3. трет-Бутиловый эфир (8)-2-(толуол-4-сульфонилоксиметил)пирролидин-1-карбоновой кислоты.
трет-Бутиловый эфир (8)-2-гидроксиметилпирролидин-1-карбоновой кислоты (10 г, 0,05 моль) поглощали в безводный пиридин (51 мл). Реакционную смесь охлаждали до 0°С и по каплям на протяжении 10 мин добавляли п-толуолсульфонилхлорид (10,42 г, 0,055 моль) в безводном пиридине (25 мл). Реакцию проводили при 0°С в течение 2 ч и затем оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение ночи. Смесь концентрировали досуха и остаток поглощали в этилацетат (200 мл) и промывали 0,5н. НС1 (50 мл). Этилацетат затем промывали водным бикарбонатом натрия (100 мл), насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали досуха с получением указанного в заголовке продукта (17,55 г, 0,049 моль, выход 99%); МС; т/ζ 355, найдено 356 (М+Н). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-Й6) δ 1,28 (с, 9Н), 1,72 (с, 3Н), 1,90 (с, 1Н), 2,42 (с, 3Н), 3,14-3,23 (м, 2Н), 3,84 (с, 1Н), 3,97-4,06 (м, 2Н), 7,49 (д, 1=8,0, 2Н), 7,78 (д, 1=8,0, 2Н).
Стадия 4. трет-Бутиловый эфир (8)-2-(4-п-толилоксифеноксиметил)пирролидин-1-карбоновой кислоты.
4-п-толилоксифенол (2 г, 9,98 ммоль) поглощали в безводный диметилформамид (40 мл) и охлаждали до 0°С. 60% дисперсию гидрида натрия (0,52 г, 13 ммоль) добавляли порциями на протяжении 10 мин. Реакцию проводили при 0°С в течение 45 мин и затем температуру поднимали до 35°С в течение 15 мин. Трет-бутиловый эфир (8)-2-(толуол-4-сульфонилоксиметил)пирролидин-1-карбоновой кислоты (4,26 г, 11,9 ммоль) поглощали в безводный диметилформамид (20 мл) и добавляли к реакционной смеси по каплям на протяжении 5 мин. Реакционную смесь нагревали при 75°С в течение 12 ч. Реакцию гасили водой в атмосфере азота. Смесь экстрагировали этилацетатом (3х). Этилацетат промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали досуха. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (соотношение с диоксидом кремния 20:1, элюирование 10% этилацетатом в гексане), с получением указанного в заголовке продукта (3,02 г, 7,88 ммоль, выход 79%); МС; т/ζ 383, найдено 384 (М+Н); 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) δ 1,40 (с, 9Н), 1,80 (с, 1Н), 1,89-1,92 (м, 3Н), 2,26 (с, 3Н), 3,27 (с, 2Н), 3,86 (с, 1Н), 4,00-4,06 (м, 2Н), 6,81-6,83 (м, 2Н), 6,91-6,98 (м, 4Н), 7,13-7,15 (м, 2Н).
Стадия 5. (8)-2-(4-п-Толилоксифеноксиметил)пирролидин(8)-2-(4-п-толилоксифеноксиметил)пирролидин НС1.
Трет-бутиловый эфир (8)-2-(4-п-толилоксифеноксиметил)пирролидин-1-карбоновой кислоты (3,02 г, 7,88 ммоль) поглощали в 4М НС1 в диоксане (10 мл) и проводили реакцию при комнатной температуре в течение 12 ч. Смесь концентрировали досуха с получением указанного в заголовке продукта (2,35 г, 7,35 ммоль, выход 93%); МС; т/ζ 320, найдено 284 (М-36 НС1); 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-Й6) δ 1,70-1,78 (м, 1Н), 1,87-1,94 (м,1Н), 1,96-2,01 (м, 1Н), 2,08-2,14 (м, 1Н), 2,27 (с, 3Н), 3,17-3,24 (м, 2Н), 3,86-3,92 (м,
- 32 017618
1Н), 4,10-4,15 (м, 1Н), 4,20-4,24 (м, 1Н), 6,82-6,84 (д, 1=8,0, 2Н), 6,99-7,0 (м, 4Н), 7,15-7,17 (д, 1=8,0, 2Н), 9,34 (с, 1Н).
Пример 37.
Стадия 1. Этиловый эфир 4-[(8)-2-(4-п-толилоксифеноксиметил)пирролидин-1-ил]масляной кислоты.
(8)-2-(4-п-Толилоксифеноксиметил)пирролидин(8)-2-(4-п-толилоксифеноксиметил)пирролидин НС1 (400 мг, 1,25 ммоль) поглощали в диметилформамид (4 мл). Добавляли этил-4-бромбутират (269 мг, 1,38 ммоль) и затем карбонат калия (346 мг, 2,5 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 60°С в течение 12 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и распределяли между водой и этилацетатом. Водный слой промывали этилацетатом (3х). Этилацетат промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали досуха. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (соотношение с диоксидом кремния 20:1, элюирование 5% метанолом в дихлорметане) с получением указанного в заголовке продукта (348 мг, 0,875 ммоль, выход 70%); МС; т/ζ 397, найдено 398 (М+1); 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-άβ) δ 1,13-1,16 (м, 3Н), 1,58-1,71 (м, 5Н), 1,89-1,94 (м, 1Н), 2,15-2,36 (м, 7Н), 2,76-2,85 (м, 2Н), 3,03-3,04 (м, 1Н), 3,70-3,74 (м, 1Н), 3,84-3,88 (м, 1Н), 3,984,03 (м, 2Н), 6,82 (д, 1=8,4, 2Н), 6,92 (с, 4Н), 7,14 (д, 1=8,6, 2Н).
Стадия 2. 4-[(8)-2-(4-п-Толилоксифеноксиметил)пирролидин-1-ил]масляная кислота НС1.
Этиловый эфир 4-[(8)-2-(4-п-толилоксифеноксиметил)пирролидин-1-ил]масляной кислоты (348 мг, 0,87 5 ммоль) поглощали в смесь концентрированной НС1 и диоксана (1:1, 3 мл). Реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 5 ч. Реакционную смесь концентрировали досуха в вакууме и затем сушили в вакуумной печи при 50°С в течение 12 ч. Указанный в заголовке продукт (346 мг, 0,853, выход 97%) МС; т/ζ 405,92, найдено 370 (М-35 НС1); 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^) δ 1,78-1,8 (м, 2Н), 1,90-2,05 (м, 3Н), 2,21-2,26 (м, 1Н), 2,27 (с, 3Н), 2,36-2,40 (м, 1Н), 3,10-3,16 (м, 2Н), 3,47-3,49 (м, 1Н), 3,61-3,70 (м, 1Н), 3,86-3,10 (2Н), 4,27-4,37 (м, 2Н), 6,83-6,49 (м,2Н), 6,96-7,04 (м, 4Н), 7,14-7,17 (м, 2Н), 10,55 (с, 1Н).
Пример 38.
Стадия 1. 2-(3-{(8)-2-[4-(4-Хлорфенокси)феноксиметил]пирролидин-1-ил}пропил)изоиндол-1,3 дион.
(8)-2-[4-(4-Хлорфенокси)феноксиметил]пирролидин (200 мг, 0,658 ммоль) поглощали в безводный ДМФА (2 мл) в продуваемой азотом 20 мл емкости. К смеси добавляли №(3-бромпропил)фталимид (194 мг, 0,724 ммоль) и затем карбонат калия (364 мг, 2,43 ммоль). Реакционную смесь герметично закрывали и нагревали при 60°С в течение 24 ч. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры и распределяли между этилацетатом и водой. Водный слой промывали этилацетатом (3х). Объединенные этилацетатные слои затем промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали досуха. Затем полученный остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (соотношение с диоксидом кремния 20:1, элюирование 40% метанолом в дихлорметане). Зону наложения после очистки снова очищали флэш-хроматографией на силикагеле (соотношение с диоксидом кремния 20:1, элюирование 1% метанолом в дихлорметане и затем 5% метанолом в дихлорметане), с получением указанного в заголовке продукта (198 мг, 403 ммоль, 61%); МС; т/ζ 491 (М); 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-Й6) δ 1,5-1,67 (м, 3Н), 1,75-1,82 (м, 2Н), 1,86-1,91 (м, 1Н), 2,13-2,14 (м, 1Н), 2,34-2,37 (м, 1Н),
2,72-2,73 (м, 1Н), 2,89-2,94 (м, 1Н), 3,02-3,06 (м, 1Н), 3,60-3,70 (м, 3Н), 3,88-3,91 (м, 1Н), 6,89-6,98 (м, 6Н), 7,38 (д, 1=9,2, 2Н), 7,82-7,85 (м, 4Н).
Стадия 2. 3-{(8)-2-[4-(4-Хлорфенокси)феноксиметил]пирролидин-1-ил}пропиламин.
2-(3-{(8)-2-[4-(4-хлорфенокси)феноксиметил]пирролидин-1-ил}пропил)изоиндол-1,3-дион (197 мг, 0,403 ммоль), поглощали в метанол (2 мл) и добавляли гидразингидрат (25 мг, 0,504 ммоль). Реакцию проводили при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали досуха в вакууме. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (соотношение с диоксидом кремния 40:1, элюирование 20% метанолом в дихлорметане с промывочной смесью, состоящей из 20% метанола, 1% гидроксида аммония в дихлорметане), с получением указанного в заголовке продукта (104 мг, 0,287 ммоль, 71%); МС; т/ζ 361 (М); 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 1,5-1,54 (м, 1Н), 1,58-1,72 (м, 3Н), 1,88-1,94 (м, 1Н), 2,14-2,19 (м, 1Н), 2,29-2,36 (м, 1Н), 2,50-2,52 (м, 1Н), 2,57-2,77 (м, 1Н), 2,89-2,91 (м, 1Н), 3,03-3,07 (м, 1Н), 3,17 (с, 2Н), 3,73-3,76 (м, 1Н), 3,91-3,94 (м, 1Н), 4,08 (с, 1Н),
- 33 017618
6,92-6,94 (м, 2Н), 6,98-6,99 (м, 4Н), 7,37-7,39 (м, 2Н).
Стадия 3. №(3-{(8)-2-[4-(4-Хлорфенокси)феноксиметил]пирролидин-1-ил}пропил)ацетамид НС1.
3-{(8)-2-[4-(4-Хлорфенокси)феноксиметил]пирролидин-1-ил}пропиламин (50 мг, 0,139 ммоль) и диизопропилэтиламин (26,9 мг, 0,208 ммоль) поглощали в дихлорметан (2 мл). К реакционной смеси затем добавляли уксусный ангидрид (0,016 мл, 0,166 ммоль). Реакционную смесь оставляли при комнатной температуре на 24 ч. Затем распределяли смесь между бикарбонатом натрия (водным) и дихлорметаном. Водный слой промывали дихлорметаном (3х). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали досуха. Неочищенное соединение очищали флэш-хроматографией на силикагеле (соотношение с диоксидом кремния 40:1, элюирование 5% метанолом в дихлорметане, затем 10% метанолом в дихлорметане). Чистый продукт поглощали в 4М НС1 в диоксане и оставляли при комнатной температуре на 3 ч. Смесь концентрировали досуха в вакууме с получением указанного в заголовке продукта (22 мг, 0,05 ммоль, 36%); ЖХМС; т/ζ 404 (т+1 свободного амина); 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-д6) δ 1,8-2,05 (м, 7Н), 2,20-2,27 (м, 1Н), 3,07-3,18 (м, 3Н), 3,43-3,52 (м, 1Н), 3,54-3,57 (м, 1Н), 4,28-4,38 (м, 2Н), 4,88 (с, 3Н), 6,93-6,96 (м, 2Н), 7,06 (с, 4Н), 7,39-7,41 (м, 2Н), 8,06 (м, 1Н).
Пример 39.
Стадия 1. 2-(3-{(8)-2-[4-(4-Хлорфенокси)феноксиметил]пирролидин-1-ил}пропил)изоиндол-1,3дион.
(8)-2-[4-(4-Хлорфенокси)феноксиметил]пирролидин (200 мг, 0,658 ммоль) поглощали в безводный ДМФА (2 мл) в продуваемой азотом 20 мл емкости. К смеси добавляли №(3-бромпропил)фталимид (194 мг, 0,724 ммоль) и затем карбонат калия (364 мг, 2,43 ммоль). Реакционную смесь герметично закрывали и нагревали при 60°С в течение 24 ч. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры и распределяли между этилацетатом и водой. Водный слой промывали этилацетатом (3х). Объединенные этилацетатные слои затем промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали досуха. Затем полученный остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (соотношение с диоксидом кремния 20:1, элюирование 40% метанолом в дихлорметане). Зону наложения после очистки снова очищали флэш-хроматографией на силикагеле (соотношение с диоксидом кремния 20:1, элюирование 1% метанолом в дихлорметане и затем 5% метанолом в дихлорметане), с получением указанного в заголовке продукта (198 мг, 403 ммоль, 61%); МС; т/ζ 491 (М); 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ 1,5-1,67 (м, 3Н), 1,75-1,82 (м, 2Н), 1,86-1,91 (м, 1Н), 2,13-2,14 (м, 1Н), 2,34-2,37 (м, 1Н),
2,72-2,73 (м, 1Н), 2,89-2,94 (м, 1Н), 3,02-3,06 (м, 1Н), 3,60-3,70 (м, 3Н), 3,88-3,91 (м, 1Н), 6,89-6,98 (м, 6Н), 7,38 (д, 1=9,2, 2Н), 7,82-7,85 (м, 4Н).
Стадия 2. 3-{(8)-2-[4-(4-Хлорфенокси)феноксиметил]пирролидин-1-ил}пропиламин.
2- (3-{(8)-2-[4-(4-хлорфенокси)феноксиметил]пирролидин-1-ил}пропил)изоиндол-1,3-дион (197 мг, 0,403 ммоль) поглощали в метанол (2 мл) и добавляли гидразингидрат (25 мг, 0,504 ммоль). Реакцию проводили при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали досуха в вакууме. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (соотношение с диоксидом кремния 40:1, элюирование 20% метанолом в дихлорметане, с промывочной смесью, состоящей из 20% метанола, 1% гидроксида аммония в дихлорметане), с получением указанного в заголовке продукта (104 мг, 0,287 ммоль, 71%); МС; т/ζ 361 (М); 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-д6) δ 1,5-1,54 (м, 1Н), 1,58-1,72 (м, 3Н), 1,88-1,94 (м, 1Н), 2,14-2,19 (м, 1Н), 2,29-2,36 (м, 1Н), 2,50-2,52 (м, 1Н), 2,57-2,77 (м, 1Н), 2,89-2,91 (м, 1Н), 3,03-3,07 (м, 1Н), 3,17 (с, 2Н), 3,73-3,76 (м, 1Н), 3,91-3,94 (м, 1Н), 4,08 (с, 1Н),
6,92-6,94 (м, 2Н), 6,98-6,99 (м, 4Н), 7,37-7,39 (м, 2Н).
Стадия 3. №(3-{(8)-2-[4-(4-Хлорфенокси)феноксиметил]пирролидин-1-ил}пропил)метансульфонамид НС1.
3- {(8)-2-[4-(4-Хлорфенокси)феноксиметил]пирролидин-1-ил}пропиламин (50 мг, 0,139 ммоль) и диизопропилэтиламин (26,9 мг, 0,208 ммоль) поглощали в дихлорметан (2 мл). Реакционную смесь охлаждали до -10°С и сульфонилхлорид (0,013 мл, 0,166 ммоль) добавляли по каплям на протяжении 5 мин. Реакционную смесь оставляли медленно нагреваться до комнатной температуры в течение 24 ч. Затем распределяли смесь между бикарбонатом натрия (водным) и дихлорметаном. Водный слой промывали дихлорметаном (3х). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали досуха. Неочищенное соединение очищали флэшхроматографией на силикагеле (соотношение с диоксидом кремния 40:1, элюирование 2% метанолом в дихлорметане, 5% метанолом в дихлорметане и 10% метанолом в дихлорметане). Затем чистый продукт поглощали в 4М НС1 в диоксане и оставляли взаимодействовать при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь концентрировали досуха в вакууме с получением указанного в заголовке продукта (5,2 мг, 0,01 ммоль, 7,8%); ЖХМС; т/ζ 439 (м, свободного амина); 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^) 1,80-1,88 (м, 1Н),
- 34 017618
1,92-1,97 (м, 3Н), 2,02-2,10 (м, 1Н), 2,20-2,27 (м, 1Н), 3,03 (с, 3Н), 3,05-3,14 (м, 2Н), 3,15-3,32 (м, 2Н), 3,45-3,51 (м, 2Н), 3,64-3,72 (м, 1Н), 4,205-4,33 (м, 2Н), 6,93-6,95 (м, 2Н), 7,07 (с, 4Н), 7,39-7,41 (м, 2Н).
Пример 40.
Стадия 1. (3-{(8)-2-[4-(4-Хлорфенокси)феноксиметил]пирролидин-1-ил}пропил)мочевина.
3-{(8)-2-[4-(4-хлорфенокси)феноксиметил]пирролидин-1-ил}пропиламин (196 мг, 0,543 ммоль) поглощали в уксусную кислоту (2 мл) и добавляли цианат натрия (49 мг, 0,760 мг). Реакцию проводили при комнатной температуре в течение 24 ч. Смесь гасили раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом три раза. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали досуха. Затем полученный остаток очищали флэшхроматографией на силикагеле (соотношение с диоксидом кремния 20:1, элюирование 1% метанолом в дихлорметане до 10% метанола в дихлорметане) с получением указанного в заголовке продукта (101 мг, 46%); ЖХМС; т/ζ 405 (М+1); Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-ё6) δ 1,51-1,66 (м, 3Н), 1,68-1,74 (м, 2Н), 1,76 (с, 3Н), 1,88-1,95 (м, 1Н), 2,14-2,21 (м, 1Н), 2,29-2,35 (м, 1Н), 2,76 (м, 1н), 2,82-2,89 (м, 1н), 3,03-3,08 (м, 3Н),
3,72-3,77 (м, 1Н), 3,90-3,94 (м, 1Н), 6,93 (д, 1=8,8, 2Н), 6,99 (с, 4Н), 7,38 (д, 1=9,2, 2Н), 7,77 (с, 1Н).
Пример 41.
С1Н
Стадия 1. трет-Бутиловый эфир (К)-2-[(4-бензилфениламино)метил]пирролидин-1-карбоновой кислоты.
К раствору 4-бензиланилина (200 мг, 1,1 ммоль) в дихлорэтане (1,5 мл) добавляли раствор Ν-Стретбутоксикарбонил)-Э-пролинала (239 мг, 1,2 ммоль) в дихлорэтане (1,5 мл) при 0-5°С. К полученному раствору добавляли триацетоксиборгидрид натрия (393 мг, 1,85 ммоль). Уксусную кислоту (65 мг, 1,1 ммоль) в дихлорэтане (1 мл) добавляли по каплям на протяжении периода 5 мин при 0-5°С. Реакционную смесь перемешивали при 0-10°С в течение 3 ч. Смесь разбавляли насыщенным водным №НСО3 и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой сушили над безводным Мд8О4, растворитель удаляли в вакууме с получением неочищенной смеси, которую очищали флэш-хроматографией на силикагеле, с получением указанного в заголовке продукта (340 мг, 85%).
Стадия 2. (4-Бензилфенил)-(К)-1-пирролидин-2-илмеиламин.
К продукту стадии 1 (340 мг, 0,927 ммоль) добавляли 4М НС1 в диоксане (6 мл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Растворитель удаляли в вакууме с получением указанного в заголовке продукта в виде белого твердого вещества (264 мг, 84%). Твердое вещество сушили в вакуумной печи при 50°С в течение 15 ч: МС; т/ζ 267 (М+Н); ЖХМС (УФ) 99%: ВЭЖХ 98,8%. Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-ё6) δ 1,61-1,66 (м, 1Н), 1,84-1,94 (м, 2Н), 2,04-2,09 (м, 1Н), 3,13-3,18 (м, 2Н), 3,30-3,37 (м, 2Н), 3,57 (с, 1Н), 3,62-3,67 (м, 1Н), 3,79 (с, 2Н), 6,63 (д, 2Н, 1=8,4 Гц), 7,0 (д, 2Н, 1=8,4 Гц), 7,13-7,19 (м, 3Н), 7,24-7,28 (м, 2Н), 8,9(с, 1Н), 9,4 (с, 1Н).
Пример 42.
С1Н
Стадия 1. трет-Бутиловый эфир (К)-2-[(4-феноксифениламино)метил]пирролидин-1-карбоновой кислоты.
К раствору 4-феноксианилина (100 мг, 0,54 ммоль) в дихлорэтане (1,5 мл) добавляли раствор Ν(трет-бутоксикарбонил)-Э-пролинала (118 мг, 0,594 ммоль) в дихлорэтане (1,5 мл) при 0-5°С. К полученному раствору добавляли триацетоксиборгидрид натрия (194 мг, 0,92 ммоль). Уксусную кислоту (32 мг, 0,54 ммоль) в дихлорэтане (1 мл) добавляли по каплям на протяжении 5 мин при 0-5°С. Реакционную смесь перемешивали при 0-10°С в течение 3 ч. Смесь разбавляли насыщенным водным №НСО3 и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой сушили над безводным Мд8О4, растворитель удаляли в вакууме с получением неочищенной смеси, которую очищали флэш-хроматографией на силикагеле, с получением указанного в заголовке продукта (155 мг, 78%); МС; т/ζ 369 (М+Н).
Стадия 2. (4-Феноксифенил)-(К)-1-пирролидин-2-илметиламин.
К продукту стадии 1 (155 мг, 0,42 ммоль) добавляли 4М НС1 в диоксане (6 мл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Растворитель удаляли в вакууме с получением указанного в заголовке продукта в виде твердого вещества (135 мг, 94%). Твердое вещество сушили в
- 35 017618 вакуумной печи при 50°С в течение 15 ч: МС; т/ζ 269 (М+Н); ЖХМС (УФ) 99,6%: Элементный анализ: рассчитано С 59,83 Н 6,50 N 8,21. Найдено С 59,69 Н 6,55 N 7,97. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 1,641,70 (м, 1Н), 1,88-1,98 (м, 2Н), 2,07-2,12 (м, 1Н), 3,16-3,20 (м, 2Н), 3,30-3,37 (м, 2Н), 3,57 (с, 1Н), 3,66-3,74 (м, 1Н), 6,76 (д, 2Н, 1=8,8 Гц), 6,88 (т, 4Н, Д=18 Гц), 7,03 (т, 1Н, 1=16 Гц), 7,30-7,34 (м, 2Н), 9,0 (с, 1Н), 9,4 (с, 1Н).
Пример 43.
С1Н
Стадия 1. трет-Бутиловый эфир (В)-2-(4-феноксифенилсульфанилметил)пирролидин-1-карбоновой кислоты.
К раствору 4-феноксибензолтиола (200 мг, 0,988 ммоль) в ДМФА (3 мл) при 0-5°С добавляли 60% %П (73 мг, 1,83 ммоль) при 0-5°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин при 0-5°С. Раствор трет-бутилового эфира (В)-2-(толуол-4-сульфонилоксиметил)пирролидин-1-карбоновой кислоты (357 мг, 1 ммоль) в ДМФА (2 мл) добавляли к полученной смеси при 0-5°С. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и затем нагревали при 90°С в течение 15 ч. Смесь концентрировали, разбавляли насыщенным водным №НСО3 и экстрагировали этилацетатом. Водный слой повторно экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над безводным МдЗО4, растворитель удаляли в вакууме с получением неочищенной смеси, которую очищали флэш-хроматографией на силикагеле, с получением указанного в заголовке продукта (272 мг, 71%).
Стадия 2. (В)-2-(4-Феноксифенилсульфанилметил)пирролидин.
К продукту стадии 1 (272 мг, 0,705 ммоль) в метаноле (3 мл) добавляли 2М НС1 в диэтиловом эфире (12 мл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Растворитель удаляли в вакууме с получением указанного в заголовке продукта в виде твердого вещества (135 мг, 94%); МС; т/ζ 286 (М+Н); ЖХМС (УФ) 99%. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 1,73-1,81 (м, 1Н), 2,0-2,11 (м, 2Н), 2,21-2,27 (м, 1Н), 3,08-3,13 (м, 2Н), 3,26-3,36 (м, 2Н), 3,61-3,64 (м, 1Н), 7,50 (д, 2Н, 1=11,6 Гц), 7,35-7,39 (м, 2Н), 7,15 (т, 1Н, 1=16 Гц); 6,96-7,01 (м, 4Н).
Пример 44.
С1 С1
Стадия 1. трет-Бутиловый эфир (В)-2-(4-фениламинофеноксиметил)пирролидин-1-карбоновой кислоты.
К раствору 4-гидроксидифениламина (200 мг, 1,08 ммоль) в ДМФА (3 мл) при 0-5°С добавляли 60% %П (80 мг, 2 ммоль) при 0-5°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин при 0-5°С. Раствор трет-бутилового эфира (В)-2-(толуол-4-сульфонилоксиметил)пирролидин1-карбоновой кислоты (387 мг, 1,09 ммоль) в ДМФА (2 мл) добавляли к полученной смеси при 0-5°С. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и затем нагревали при 90°С в течение 15 ч. Смесь концентрировали, разбавляли насыщенным водным №НСО3 и экстрагировали этилацетатом. Водный слой повторно экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над безводным МдЗО4, растворитель удаляли в вакууме с получением неочищенной смеси, которую очищали флэш-хроматографией на силикагеле, с получением указанного в заголовке продукта (289 мг, 73%).
Стадия 2. Фенил[4-((В)-1-пирролидин-2-илметокси)фенил]амин.
К продукту стадии 1 (155 мг, 0,421 ммоль) добавляли 4М НС1 в диоксане (6 мл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удаляли в вакууме с получением указанного в заголовке продукта в виде твердого вещества (104 мг, 72%); МС; т/ζ 268 (М+Н). ЖХМС (УФ) 99%; 1Н ЯМР (400 МГц, СП3ОП) δ 1,86-1,96 (м, 1Н), 2,06-2,18 (м, 2Н), 2,23-2,31 (м, 1Н),
3,32-3,39 (м, 2Н), 3,99-4,12 (м, 2Н), 4,30-4,33 (м, 1Н), 6,92-7,01 (м, 3Н), 7,07 (д, 2Н, 1=7,6 Гц), 7,16 (д, 2Н, 1=8,4 Гц); 7,26 (т, 2Н, 1=15,2 Гц).
Пример 45.
С!
Стадия 1. трет-Бутиловый эфир (В)-2-(4-феноксифеноксиметил)пирролидин-1-карбоновой кислоты.
К раствору 4-феноксифенола (200 мг, 1,07 ммоль) в ДМФА (3 мл) при 0-5°С добавляли 60% \а11 (75 мг, 1,875 ммоль) при 0-5°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин при 0-5°С. Раствор трет-бутилового эфира (В)-2-(толуол-4-сульфонилоксиметил)пирролидин-1
- 36 017618 карбоновой кислоты (382 мг, 1,074 ммоль) в ДМФА (2 мл) добавляли к полученной смеси при 0-5°С. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и затем нагревали при 90°С в течение 15 ч. Смесь концентрировали, разбавляли насыщенным водным №НСО3 и экстрагировали этилацетатом. Водный слой повторно экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над безводным Мд804, растворитель удаляли в вакууме с получением неочищенной смеси, которую очищали флэш-хроматографией на силикагеле, с получением указанного в заголовке продукта (256 мг, 64%); МС; т/ζ 370 (М+Н) ЖХМС (УФ) >90%.
Стадия 2. (К)-2-(4-Феноксифеноксиметил)пирролидин.
К продукту стадии 1 (91 мг, 0,24 6 ммоль) добавляли 4М НС1 в диоксане (6 мл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Растворитель удаляли в вакууме с получением продукта в виде маслянистого вещества (63 мг, 95%); МС; т/ζ 270 (М+Н). ЖХМС (УФ) 99%; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дб) δ 1,71-1,78 (м, 1Н), 1,89-2,0 (м, 2Н), 2,1-2,15 (м, 1Н), 3,16-3,24 (м, 2Н), 3,88-3,93 (м, 1Н), 4,11-4,15 (дд, 1Н 11=8,4 Гц, 12=10,8 Гц), 4,22-4,26 (дд, 1Н 11=3,6 Гц, 12=10,8 Гц), 6,91-6,94 (м, 2Н), 7,03 (с, 3Н), 7,06-7,1 (м, 1Н, ), 7,34-7,38 (м, 2Н).
Пример 46.
Стадия 1. трет-Бутиловый эфир (К)-2-(4-бензоилфеноксиметил)пирролидин-1-карбоновой кислоты.
К раствору 4-гидроксибензофенона (200 мг, 1 ммоль) в ДМФА (3 мл) при 0-5°С добавляли 60% \аН (70 мг, 1,75 ммоль) при 0-5°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин при 0-5°С. Раствор трет-бутилового эфира (К)-2-(толуол-4-сульфонилоксиметил) пирролидин-1-карбоновой кислоты (358 мг, 1 ммоль) в ДМФА (2 мл) добавляли к полученной смеси при 0-5°С. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и затем нагревали при 90°С в течение 15 ч. Смесь концентрировали, разбавляли насыщенным водным №НСО3 и экстрагировали этилацетатом. Водный слой повторно экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над безводным Мд804, растворитель удаляли в вакууме с получением неочищенной смеси, которую очищали флэш-хроматографией на силикагеле, с получением указанного в заголовке продукта (210 мг, 54%).
Стадия 2. Фенил [4-((К)-1-пирролидин-2-илметокси)фенил]метанон.
К продукту стадии 1 (70 мг, 0,183 ммоль) добавляли 4М НС1 в диоксане (6 мл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Растворитель удаляли в вакууме, с получением продукта в виде коричневого твердого вещества (51 мг, 99%): МС; т/ζ 282 (М+Н). ЖХМС (УФ) 99%: ВЭЖХ 98,3%; 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-^) δ 1,72-1,81 (м, 1Н), 1,89-2,00 (м, 2Н), 2,02-2,19 (м, 1Н), 3,193,26 (м, 2Н), 3,91-3,98 (м, 1Н), 4,25-4,30 (дд, 1Н 11=8,4 Гц, 12=10,8 Гц), 4,36-4,40 (дд, 1Н 11=3,6 Гц, 12=10,8 Гц), 7,15 (д, 2Н, 1=9,2 Гц), 7,54-7,59 (м, 2Н, ), 7,65-7,71 (м, 3Н); 7,785 (д, 2Н, 1=8,8 Гц), 9,4 (с, 2Н).
Пример 47.
Стадия 1. трет-Бутиловый эфир (К)-2-(4-фенилацетилфеноксиметил)пирролидин-1-карбоновой кислоты.
К раствору бензил-4-гидроксифенилкетона (200 мг, 0,94 ммоль) в ДМФА (3 мл) при 0-5°С добавляли 60% \аН (65 мг, 1,625 ммоль) при 0-5°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин при 0-5°С. Раствор трет-бутилового эфира (К)-2-(толуол-4-сульфонилоксиметил) пирролидин-1-карбоновой кислоты (334 мг, 1 ммоль) в ДМФА (2 мл) добавляли к полученной смеси при 0-5°С. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и затем нагревали при 90°С в течение 15 ч. Смесь концентрировали, разбавляли насыщенным водным №НСО3 и экстрагировали этилацетатом. Водный слой повторно экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над безводным М§804, растворитель удаляли в вакууме с получением неочищенной смеси, которую очищали флэш-хроматографией на силикагеле, с получением указанного в заголовке продукта (150 мг, 40%): МС; т/ζ 396 (М+Н). ЖХМС (УФ) 94%.
Стадия 2. 2-Фенил-1 -[4-((К)-1 -пирролидин-2-илметокси)фенил]этанон.
К продукту стадии 1 (51 мг, 0,129 ммоль) добавляли 4М НС1 в диоксане (6 мл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Растворитель удаляли в вакууме с получением указанного в заголовке продукта в виде желтого твердого вещества (43 мг, 99%): МС; т/ζ 296 (М+Н). ЖХМС (УФ) 99%. 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ф,) δ 1,72-1,77 (м, 1Н), 1,87-2,01 (м, 2Н), 2,11-2,15 (м, 1н), 3,21-3,23 (м, 2Н), 3,91-3,93 (м, 1Н), 4,22-4,27 (дд, 1Н 11=8, 12=10,8 Гц), 4,33-4,37 (дд, 1Н Л =4 Гц, 12=10,8 Гц), 4,33 (с, 2Н), 7,09 (д, 2Н, 1=9,2 Гц), 7,20-7,33 (м, 4Н); 8,05 (д, 2Н, 1=9,2 Гц), 9,1 (с, 1Н), 9,6 (с, 1Н).
- 37 017618
Пример 48.
Стадия 1. трет-Бутиловый эфир (К)-2-(4-бензиламинофеноксиметил)пирролидин-1-карбоновой кислоты.
К раствору 4-(бензиламино)фенола (200 мг, 1 ммоль) в ДМФА (3 мл) при 0-5°С добавляли 60% \аН (48 мг, 1,2 ммоль) при 0-5°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин при 0-5°С. Раствор трет-бутилового эфира (К)-2-(толуол-4-сульфонилоксиметил)пирролидин-1карбоновой кислоты (356 мг, 1 ммоль) в ДМФА (2 мл) добавляли к полученной смеси при 0-5°С. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и затем нагревали при 90°С в течение 15 ч. Смесь концентрировали, разбавляли насыщенным водным ΝαΙ 1СО3 и экстрагировали этилацетатом. Водный слой повторно экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над безводным М§8О4 и растворитель удаляли в вакууме с получением неочищенной смеси, которую очищали флэшхроматографией на силикагеле, с получением указанного в заголовке продукта (169 мг, 44%).
Стадия 2. Бензил[4-((К)-1-пирролидин-2-илметокси)фенил]амин.
К продукту стадии 1 (148 мг, 0,387 ммоль) в метаноле (3 мл) добавляли 1М НС1 в диэтиловом эфире (6 мл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Растворитель удаляли в вакууме с получением указанного в заголовке продукта в виде твердого вещества (128 мг, 93%); МС; т/ζ 283 (М+И): ЖХМС (УФ) 97%. Элементный анализ: рассчитано: С 60,85; И 6,81; Ν 7,88; найдено: С 57,26; И 7,21; Ν 7,24. 1И ЯМР (400 МГц, ДМСО-де) δ 1,60-1,73 (м, 1И), 1,87-2,12 (м, 3И), 3,17-3,21 (м, 2И), 3,84-3,87 (м, 2И), 4,19-4,23 (дд, 1И Л=3,6 Гц, 12=10,8 Гц), 4,11-4,16 (м, 1И), 4,44 (с, 2И), 7,0 (д, 2И 1=8,8 Гц), 7,29-7,38 (м, 5И); 7,48-7,49 (м, 2И) 9,1(с, 1И), 9,8 (с, 1И).
Пример 49.
С1
Стадия 1. Трет-бутиловый эфир (К)-2-[4-(4-фторфенокси)феноксиметил]пирролидин-1-карбоновой кислоты.
К раствору 4-(4-фторфенокси)фенола (200 мг, 0,979 ммоль) в ДМФА (3 мл) при 0-5°С добавляли 60% ЫаН (70 мг, 1,76 ммоль) при 0-5°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин при 0-5°С. Раствор трет-бутилового эфира (К)-2-(толуол-4-сульфонилоксиметил)пирролидин-1-карбоновой кислоты (348 мг, 0,979 ммоль) в ДМФА (2 мл) добавляли к полученной смеси при 05°С. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и затем нагревали при 90°С в течение 15 ч. Смесь концентрировали, разбавляли насыщенным водным ЫаНСО3 и экстрагировали этилацетатом. Водный слой повторно экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над безводным М§8О4, растворитель удаляли в вакууме с получением неочищенной смеси, которую очищали флэш-хроматографией на силикагеле, с получением указанного в заголовке продукта (280 мг, 74%).
Стадия 2. (К)-2-[4-(4-Фторфенокси)феноксиметил]пирролидин.
К продукту стадии 1 (271 мг, 0,699 ммоль) в метаноле (3 мл) добавляли 1М НС1 в диэтиловом эфире (15 мл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 7 ч. Растворитель удаляли в вакууме с получением продукта в виде твердого вещества (228 мг, 99%): МС; т/ζ 288 (М+И). ЖХМС (УФ) 98%. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-άβ) δ 1,70-1,76 (м, 1И), 1,89-1,99 (м, 2И), 2,01-2,14 (м, 1И), 3,18-3,23 (м, 2И), 3,87-3,90 (м, 1И), 4,12-4,16 (дд, 1И Л=8,4 Гц, 12=10,8 Гц), 4,21-4,25 (дд, 1И Л=4 Гц, 12=10,8 Гц), 6,96-6,99 (м, 2И), 7,014-7,016 (м, 4И), 7,17-7,22 (м, 2И), 9,1 (с, 1И), 9,7 (с, 1И).
Пример 50(а) (исходное вещество для примеров 52 и далее).
О О
Стадия 1. трет-Бутиловый эфир (8)-2-гидроксиметилпиперидин-1-карбоновой кислоты.
К раствору 1-трет-бутилового эфира (8)-пиперидин-1,2-дикарбоновой кислоты (5 г, 21,8 ммоль) в безводном ТГФ (32 мл) при 0-5°С добавляли боран-тетрагидрофурановый комплекс (1М раствор в ТГФ) (3,6 г, 41,84 ммоль) на протяжении 15 мин. Смесь перемешивали при 0-5°С в течение 2 ч и затем при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь добавляли на протяжении 10 мин к холодной воде (75 мл) и экстрагировали ЕЮАс (300 мл). Водный слой повторно экстрагировали ЕЮАс (2x150 мл). Органические слои объединяли, сушили над безводным Ыа28О4 и концентрировали с получением указанного в заголовке продукта в виде бесцветного маслянистого вещества (4,72 г).
Стадия 2. Гидрохлорид (8)-1-пиперидин-2-илметанола.
Раствор 4М НС1 в диоксане (30 мл) добавляли к трет-бутиловому эфиру (8)-2-гидроксиметилпипе
- 38 017618 ридин-1-карбоновой кислоты (5,12 г, 23,78 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Растворитель удаляли в вакууме с получением указанного в заголовке продукта в виде хлористо-водородой соли (3,43 г, 95%).
Стадия 3. 1-оксид (8)-гексагидро[1,2,3]оксатиазоло[3,4-а]пиридина.
К раствору гидрохлорида (8)-1-пиперидин-2-илметанола (3,43 г, 22,63 ммоль), имидазола (6,1 г, 88,72 ммоль) и триэтиламина (7,33 г, 72,42 ммоль) в безводном дихлорметане (120 мл) при 0-5°С добавляли раствор тионилхлорида (3,2 г, 25,86 ммоль) в безводном дихлорметане (10 мл) на протяжении 45 мин. Реакционную смесь перемешивали при 0-5°С в течение 45 мин, разделяли Н2О и водный слой экстрагировали дихлорметаном (2x150 мл). Объединенный органический слой промывали Н2О, сушили над Ж28О4 и концентрировали в вакууме с получением оранжевого жидкого вещества. При очистке колоночной флэш-хроматографией (силикагель, 2% ЕЮАс в дихлорметане) получали указанный в заголовке продукт в виде прозрачного бесцветного жидкого вещества (1,31 г, 36%).
Стадия 4. 1,1-Диоксид (8)-гексагидро[1,2,3]оксатиазоло[3,4-а]пиридина.
К раствору 1-оксида (8)-гексагидро[1,2,3]оксатиазоло[3,4-а]пиридина (1,31 г, 8,125 ммоль) в безводном ацетонитриле (10 мл) добавляли (мета)периодат натрия (1,91 г, 8,9375 ммоль) с последующим добавлением гидрата хлорида рутения (III) (17 мг, 0,08125 ммоль) и затем Н2О (10 мл). Смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин, и при комнатной температуре в течение 20 мин, затем разбавляли насыщенным №1ЮО3 (30 мл) и ЕЮАс (100 мл). Водный слой экстрагировали ЕЮАс (80 мл) и 1)СМ (80 мл). Объединенный органический слой сушили над №2ВО2, концентрировали в вакууме и очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель, 2% ЕЮАс в 1)СМ) с получением указанного в заголовке продукта в виде прозрачного бесцветного маслянистого вещества (1,1 г, 76%).
Пример 50(Ъ) (исходное вещество для примеров 50 и далее).
Стадия 1. трет-Бутиловый эфир (В)-2-гидроксиметилпиперидин-1-карбоновой кислоты.
К раствору 1-трет-бутилового эфира (В)-пиперидин-1,2-дикарбоновой кислоты (5 г, 21,8 ммоль) в безводном ТГФ (32 мл) при 0-5°С добавляли боран-тетрагидрофурановый комплекс (1М раствор в ТГФ) (3,6 г, 41,84 ммоль) на протяжении 15 мин. Смесь перемешивали при 0-5°С в течение 2 ч и затем при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь добавляли на протяжении 10 мин к холодной воде (75 мл) и экстрагировали ЕЮАс (300 мл). Водный слой повторно экстрагировали ЕЮАс (2x150 мл). Органические слои объединяли, сушили над безводным №28О4 и концентрировали, с получением указанного в заголовке продукта в виде бесцветного маслянистого вещества (4,65 г, 99%).
Стадия 2. Гидрохлорид (В)-1-пиперидин-2-илметанола.
Раствор 4М НС1 в диоксане (30 мл) добавляли к трет-бутиловому эфиру (В)-2-гидроксиметилпиперидин-1-карбоновой кислоты (4,65 г, 21,6 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Растворитель удаляли в вакууме с получением указанного в заголовке продукта в виде хлористо-водородой соли (3,47 г).
Стадия 3. 1-Оксид (В)-гексагидро[1,2,3]оксатиазоло[3,4-а]пиридина.
К раствору гидрохлорида (В)-1-пиперидин-2-илметанола (3,47 г, 22,89 ммоль), имидазола (6,1 г, 89,72 ммоль) и триэтиламина (7,41 г, 73,25 ммоль) в безводном дихлорметане (100 мл) при 0-5°С добавляли раствор тионилхлорида (3,2 г, 25,86 ммоль) в безводном дихлорметане (10 мл) на протяжении 4 5 мин. Реакционную смесь перемешивали при 0-5°С в течение 45 мин, разделяли Н2О и водный слой экстрагировали дихлорметаном (2x150 мл). Объединенный органический слой промывали Н2О, сушили над №2ВО.| и концентрировали в вакууме с получением оранжевого жидкого вещества. При очистке колоночной флэш-хроматографией (силикагель, 2% ЕЮАс в дихлорметане) получали оксид в виде прозрачного бесцветного жидкого вещества (1,08 г, 30%).
Стадия 4. 1,1-Диоксид (В)-гексагидро[1,2,3]оксатиазоло[3,4-а]пиридина.
К раствору 1-оксида (В)-гексагидро[1,2,3]оксатиазоло[3,4-а]пиридина (1,09 г, 6,76 ммоль) в безводном ацетонитриле (10 мл) добавляли (мета)периодат натрия (1,6 г, 7,436 ммоль) с последующим добавлением гидрата хлорида рутения (III) (14 мг, 0,0676 ммоль) и затем Н2О (10 мл). Смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин и при комнатной температуре в течение 20 мин, затем разбавляли насыщенным №1ЮО3 (30 мл) и ЕЮАс (100 мл). Водный слой экстрагировали ЕЮАс (80 мл) и дихлорметаном (80 мл). Объединенный органический слой сушили над №2ВО2, концентрировали в вакууме и очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель, 2% ЕЮАс в дихлорметане) с получением указанного в заголовке продукта в виде прозрачного бесцветного маслянистого вещества (0,890 г, 69%).
Пример 50.
С1 .о.
- 39 017618
Стадия 1. Гидрохлорид (К)-2-(4-феноксифеноксиметил)пиперидина.
Смесь 1,1-диоксида (К)-гексагидро[1,2,3]оксатиазоло[3,4-а]пиридина (198 мг, 1,12 ммоль), 4феноксифенола (160 мг, 0,859 ммоль) и карбоната калия (237 мг, 1,72 ммоль) в ДМФА (2 мл) при 50°С нагревали в течение 18 ч и затем при 65°С в течение 7 ч, рН смеси доводили до 120% водным раствором Н28О4 и перемешивали при температуре окружающей среды в течение примерно 20 ч, рН реакционного раствора доводили до 12-14 с помощью 5н. ЫаОН и экстрагировали ЕЮАс (20 мл). Водный слой повторно экстрагировали этилацетатом (10 мл). Органические слои объединяли, сушили над безводным Ыа28О4 и концентрировали до маслянистого вещества. Маслянистое вещество обрабатывали 2М НС1 в эфире с получением указанного в заголовке продукта в виде твердого вещества (123 мг, 45%): МС; т/ζ 284 (МН)+; ЖХМС (УФ) 99%: Элементный анализ: рассчитано: С 67,60 Н 6,93 N 4,38. Найдено С 61,20 Н 6,67 N 4,71; 2Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 1,60-1,85 (м, 6Н), 2,89-2,94 (м, 1Н), 3,25 (д, 1Н, 1=12 Гц),
3,33-3,47 (м, 1Н), 4,09-4,14 (дд, 1Н Л=7,2 Гц, 12=10,4 Гц), 4,17-4,21 (дд, 1Н Л=4 Гц, 12=10,8 Гц), 6,926,94 (м, 2Н), 7,0-7,1 (м, 5Н); 7,33-7,37 (м, 2Н,) 9,19 (с, 1Н).
Пример 51.
С1
Стадия 1. Гидрохлорид (К)-2-(4-бензилфеноксиметил)пиперидина.
Смесь 1,1-диоксида (К)-гексагидро[1,2,3]оксатиазоло[3,4-а]пиридина (200 мг, 1,13 ммоль), 4гидроксидифенилметана (160 мг, 0,868 ммоль) и карбоната калия (240 мг, 1,7 4 ммоль) в ДМФА (2 мл) при 50°С нагревали в течение 18 ч и затем при 65°С в течение 7 ч. рН смеси доводили до 120% водным раствором Н28О4 и перемешивали при температуре окружающей среды в течение примерно 20 ч. рН реакционного раствора доводили до 12-14 с помощью 5н. ЫаОН и экстрагировали ЕЮАс (20 мл). Водный слой повторно экстрагировали этилацетатом (10 мл). Органические слои объединяли, сушили над безводным Ыа28О4 и концентрировали до маслянистого вещества. Маслянистое вещество обрабатывали 2М НС1 в эфире с получением указанного в заголовке продукта в виде твердого вещества (50 мг, 18%): МС; т/ζ 282 (МН)+; ЖХМС (УФ) 86%; 2Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 1,54-1,92 (м, 6Н), 2,83-2,92 (м, 1Н), 3,24 (д, 1Н, 1=12,4 Гц), 3,37-3,43 (м, 1Н), 3,88 (с, 2Н), 4,04-4,09 (дд, 1Н Л=6,8 Гц, 12=10,4 Гц), 4,12-4,16 (дд, 1Н Л=3,6 Гц, 12=10,8 Гц), 6,92-6,94 (м, 2Н), 7,16-7,29 (м, 7Н), 9,0-9,15 (м, 1Н).
Пример 52.
С1
Стадия 1. Гидрохлорид (8)-2-(4-феноксифеноксиметил)пиперидина.
Смесь 1,1-диоксида (8)-гексагидро[1,2,3]оксатиазоло[3,4-а]пиридина (198 мг, 1,12 ммоль), 4феноксифенола (160 мг, 0,86 ммоль) и карбоната калия (237 мг, 1,72 ммоль) в ДМФА (2,5 мл) нагревали в течение 18 ч при 65°С. рН смеси доводили до 120% водным раствором Н28О4 и перемешивали при температуре окружающей среды в течение примерно 20 ч. рН реакционного раствора доводили до 12-14 с помощью 5н. ЫаОН и экстрагировали ЕЮАс (2x18 мл). Органические слои объединяли, промывали водой (30 мл), сушили над безводным Ыа28О4 и концентрировали до маслянистого вещества. Маслянистое вещество обрабатывали 2М НС1 в эфире с получением указанного в заголовке продукта в виде белого твердого вещества (116 мг, 42%): МС; т/ζ 284 (МН)+; ЖХМС (УФ) 93%; ВЭЖХ 99,4%; 2Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 1,5-1,88 (м, 6Н), 2,90-2,95 (м, 1Н), 3,25 (д, 1Н, 1=13,2 Гц), 3,44-3,49 (м, 1Н), 4,08-4,13 (дд, 1Н Л=7,2 Гц, 12=10,4 Гц), 4,17-4,20 (дд, 1Н Л=4 Гц, 12=10,8 Гц), 6,92-6,94 (м, 2н), 7,0-7,1 (м, 5Н);
7,33-7,37 (м, 2Н,) 9,13 (с, 1Н).
Пример 53.
С1
Стадия 1. 4-(4-Метоксифенокси)бифенил.
К раствору 4-метоксифенола (3,99 г, 32,17 ммоль) и 4-бромбифенила (5 г, 21,45 ммоль) в безводном диоксане (40 мл) добавляли карбонат цезия (13,98 г, 42,9 ммоль) и Ν,Ν-диметилглицин НС1 (0,8 98 г, 6,4 ммоль). Реакционную смесь продували азотом. Добавляли йодид меди (I) (0,408 г, 2,145 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 18 ч в атмосфере азота. Смесь разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали ЕЮАс (250 мл). Водный слой повторно экстрагировали ЕЮАс (150 мл). Органические слои объединяли, сушили над безводным Ыа28О4 и концентрировали, с получением указанного в заголовке продукта 7,84 г.
Стадия 2. 4-(Бифенил-4-илокси)фенол.
- 40 017618
К раствору 4-(4-метоксифенокси)бифенила (3,2 г, 11,6 ммоль) в безводном дихлорметане (60 мл) при -78°С добавляли трибромид бора (1М раствор в дихлорметане) (7,52 г, 30 ммоль) на протяжении 15 мин. Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч, нагревали до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь охлаждали до 0-5°С. На протяжении 10 мин добавляли холодную воду (125 мл) и смесь экстрагировали дихлорметаном (250 мл). Органический слой сушили над безводным Να28Ο4. Неочищенную смесь очищали флэш-хроматографией на силикагеле, с получением указанного в заголовке продукта (375 мг, 12%).
Стадия 3. Гидрохлорид (8)-2-[4-(бифенил-4-илокси)феноксиметил]пиперидина.
Смесь 1,1-диоксида (8)-гексагидро[1,2,3]оксатиазоло[3,4-а]пиридина (125 мг, 0,70 ммоль), 4(бифенил-4-илокси)фенола (142 мг, 0,54 ммоль) и карбоната калия (150 мг, 1,1 ммоль) в ДМФА (2,5 мл) нагревали в течение 18 ч при 65°С. рН смеси доводили до 1 20% водным раствором Н28О4 и перемешивали при температуре окружающей среды в течение примерно 20 ч. рН реакционного раствора доводили до 12-14 с помощью 5н. ΝαΟΗ и экстрагировали ЕЮАс (2x18 мл). Органические слои объединяли, сушили над безводным Να28Ο4 и концентрировали до маслянистого вещества. Маслянистое вещество обрабатывали 2М НС1 в эфире с получением указанного в заголовке продукта в виде твердого вещества (57 мг, 20%): МС; т/ζ 360 (МН)+; ЖХМС (УФ) 90%; '11 ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 1,5-1,9 (м, 6Н), 2,89-2,94 (м, 1Н), 3,27 (д, 1Н, 1=12 Гц), 3,46-3,5 (м, 1Н), 4,09-4,13 (дд, 1Н Л =6,8 Гц, 12=10,4 Гц), 4,18-4,22 (дд, 1Н Л=4 Гц, 12=10,8 Гц)), 7,0-7,02 (м, 2Н), 7,081 (с, 3Н); 7,32-7,3 (м, 1Н), 7,43-7,47 (м, 3Н), 7,61-7,67 (м, 4Н), 9,0-9,15 (м, 2Н).
Пример 54.
С1
Стадия 1. Гидрохлорид (К)-2-[4-(бифенил-4-илокси)феноксиметил]пиперидина.
Смесь 1,1-диоксида (К)-гексагидро[1,2,3]оксатиазоло[3,4-а]пиридина (125 мг, 0,705 ммоль), 4(бифенил-4-илокси)фенола (142 мг, 0,54 3 ммоль) и карбоната калия (150 мг, 1,1 ммоль) в ДМФА (2,5 мл) нагревали в течение 18 ч при 65°С. рН смеси доводили до 1 20% водным раствором Н28О4 и перемешивали при температуре окружающей среды в течение примерно 20 ч. рН реакционного раствора доводили до 12-14 с помощью 5н. ΝαΟΗ и экстрагировали ЕЮАс (2x18 мл). Органические слои объединяли, сушили над безводным Να28Ο4 и концентрировали до маслянистого вещества. Маслянистое вещество обрабатывали 2М НС1 в эфире с получением желаемого продукта в виде твердого вещества (97 мг, 35%): МС; т/ζ 360 (МН)+; ЖХМС (УФ) 89%; ВЭЖХ 81,5%; '11 ЯМР (400 МГц, ДМСО-^) δ 1,53-1,9 (м, 6Н), 2,93-2,98 (м, 1Н), 3,27 (д, 1Н, 1=12,8 Гц), 3,47-3,50 (м, 1Н), 4,07-4,11 (дд, 1Н 11=7,2 Гц, 12=10,4 Гц), 4,18-
4,21 (дд, 1Н Л=3,6 Гц, 12=10,8 Гц), 7,0-7,08 (м, 5Н), 7,32-7,36 (м, 1Н); 7,43-7,47 (м, 2Н), 7,61-7,66 (м, 4Н), 8,88-8,95 (м, 1Н), 9,01-9,05 (м, 1Н).
Пример 55.
С1
Стадия 1. Гидрохлорид (К)-2-[4-(4-трифторметилфенокси)феноксиметил]пиперидина.
Смесь 1,1-диоксида (К)-гексагидро[1,2,3]оксатиазоло[3,4-а]пиридина (125 мг, 0,705 ммоль), 4-(4трифторметилфенокси)фенола (138 мг, 0,543 ммоль) и карбоната калия (150 мг, 1,1 ммоль) в ДМФА (2,5 мл) нагревали в течение 18 ч при 65°С. рН смеси доводили до 1 20% водным раствором Н28О4 и перемешивали при температуре окружающей среды в течение примерно 20 ч. рН реакционного раствора доводили до 12-14 с помощью 5н. ΝαΟΗ и экстрагировали ЕЮАс (2x18 мл). Органические слои объединяли, сушили над безводным Να28Ο4 и концентрировали до маслянистого вещества. Маслянистое вещество обрабатывали 2М НС1 в эфире с получением желаемого продукта в виде твердого вещества (68 мг, 25%): МС, т/ζ 352 (МН)+; ЖХМС (УФ) 99%; '11 ЯМР (400 МГц, ДМСО-^) δ 1,53-1,89 (м, 6Н), 2,90-2,96 (м, 1Н), 3,25-3,28 (м, 1Н), 3,47-3,50 (м, 1Н), 4,11-4,15 (дд, 1Н Л=6,8 Гц, 12=10,4 Гц), 4,19-4,23 (дд, 1Н Л=4 Гц, 12=10,8 Гц), 7,06-7,15 (м, 6Н), 7,71 (д, 2Н 1=8,8 Гц); 9,11 (с, 2Н).
Пример 56.
С1
Гидрохлорид (8)-2-[4-(4-хлорфенокси)феноксиметил]пиперидина.
Смесь 1,1-диоксида (8)-гексагидро[1,2,3]оксатиазоло[3,4-а]пиридина (83 мг, 0,47 ммоль), 4-(4хлорфенокси)фенола (80 мг, 0,36 ммоль) и карбоната калия (99 мг, 0,72 ммоль) в ДМФА (2,5 мл) нагре
- 41 017618 вали в течение 18 ч при 65°С. рН смеси доводили до 1 20% водным раствором Η28Ο4 и перемешивали при температуре окружающей среды в течение примерно 20 ч. рН реакционного раствора доводили до 12-14 с помощью 5н. NаΟΗ и экстрагировали ЕЮАс (2х18 мл). Органические слои объединяли, сушили над безводным №28О.| и концентрировали до маслянистого вещества. Маслянистое вещество обрабатывали 2М Ж1 в эфире с получением желаемого продукта в виде белого твердого вещества (22 мг, 13%): МС; т/ζ 318 (МН)+; ЖХМС (УФ) 99%; ВЭЖХ 99,5%; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 1,50-1,88 (м, 6Н), 2,90-2,97 (м, 1Н), 3,25 (д, 1Н, 1=12,8 Гц), 3,42-3,47 (м, 1Н), 4,09-4,13 (дд, 1Н Л=7,2 Гц, 12=10,4 Гц), 4,17-
4,21 (дд, 1Н Л =4 Гц, 12=10,8 Гц), 6,93-6,96 (м, 2Н), 7,06-7,08 (м, 4Н); 7,39-7,41 (м, 2Н), 9,155 (с, 2Н).
Пример 57.
С(
Гидрохлорид (8)-2-[4-(4-фторфенокси)феноксиметил]пиперидина.
Смесь 1,1-диоксида (8)-гексагидро[1,2,3]оксатиазоло[3,4-а]пиридина (125 мг, 0,7 ммоль), 4-(4фторфенокси)фенола (110 мг, 0,54 ммоль) и карбоната калия (150 мг, 1,1 ммоль) в ДМФА (2,5 мл) нагревали в течение 18 ч при 65°С. рН смеси доводили до 1 20% водным раствором 1128О.| и перемешивали при температуре окружающей среды в течение примерно 20 ч. рН реакционного раствора доводили до 12-14 с помощью 5н. NаΟΗ и экстрагировали ЕЮАс (2х18 мл). Органические слои объединяли, сушили над безводным №28О.| и концентрировали до маслянистого вещества. Маслянистое вещество обрабатывали 2М ΗΟ в эфире с получением указанного в заголовке продукта в виде твердого вещества (95 мг, 40%): МС; т/ζ 302 (МН)+; ЖХМС (УФ) 99%; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 1,52-1,85 (м, 6Н), 2,90-2,95 (м, 1Н), 3,26 (д, 1Н, 1=12 Гц), 3,42-3,47 (м, 1Н), 4,08-4,12 (дд, 1Н Л=6,8 Гц, 12=10,4 Гц), 4,16-4,19 (дд, 1Н 11=4 Гц, 12=10,8 Гц), 6,96-7,06 (м, 5Н), 7,17-7,22 (м, 2Н) 9,15 (с, 2Н).
Пример 58.
Метиловый эфир 3-{(8)-2-[4-(4-хлорфенокси)феноксиметил]пиперидин-1-ил}пропионовой кислоты.
Раствор гидрохлорида (8)-2-[4-(4-хлорфенокси)феноксиметил]пиперидина (218 мг, 0,615 ммоль), метил-3-бромпропионата (128 мг, 0,7 69 ммоль) и триэтиламина (124 мг, 1,23 ммоль) в дихлорметане (2,5 мл) нагревали в течение 18 ч при 30°С. Смесь разбавляли 5 мл воды и экстрагировали дихлорметаном (8 мл). Водный слой повторно экстрагировали этилацетатом (8 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным №28О.| и растворитель удаляли в вакууме с получением неочищенной смеси, которую очищали флэш-хроматографией на силикагеле, получая продукт (62 мг, 25%): 1Н ЯМР (400 МГц, СЛС13); δ 1,48-1,77 (м, 6Н), 2,22-2,36 (м, 1Н), 2,52-2,57 (м, 2Н), 2,68-2,71 (м, 1Н), 2,84-2,97 (м, 2Н), 3,093,16 (м, 1Н), 3,66 (с, 3Н), 3,91-3,94 (дд, 1Н Л=4,4 Гц, 12=10,0 Гц), 4,02-4,06 (дд, 1Н Л=5,2 Гц, 12=10,0 Гц), 6,86-6,96 (м, 5Н), 7,23-7,26 (м, 3Н).
Пример 59.
С1
Стадия 1. Гидрохлорид 3-{(8)-2-[4-(4-хлорфенокси)феноксиметил]пиперидин-1-ил}пропионовой кислоты.
К продукту примера 58 (25 мг, 0,0612 ммоль) в 1,4-диоксане (1 мл) добавляли 12н. НС! (0,8 мл) и полученную смесь перемешивали при 55°С в течение 5 ч. Растворитель удаляли в вакууме с получением продукта в виде твердого вещества. Маслянистое вещество растирали с диэтиловым эфиром (4 мл) с получением указанного в заголовке продукта в виде белого твердого вещества (19 мг, 73%): МС; т/ζ 390 (М+Н). ЖХМС (УФ) 90%; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ 1,5-1,54 (м, 1Н), 1,77-1,79 (м, 4Н), 1,95-1,98 (м, 1Н) 2,79-2,84 (м, 2Н), 3,05-3,1 (м, 1Н), 3,37-3,47 (м, 3Н), 3,64-3,69 (м, 1Н), 4,27-4,29 (м, 2Н), 6,94 (д, 2Н, 1=9,2 Гц), 7,04-7,06 (м, 4Н), 7,4 (д, 2Н 1=8,8 Гц).
Пример 60.
- 42 017618
Метиловый эфир 4-{(8)-2-[4-(4-хлорфенокси)феноксиметил]пиперидин-1-ил}масляной кислоты.
Раствор гидрохлорида (8)-2-[4-(4-хлорфенокси)феноксиметил]пиперидина (218 мг, 0,615 ммоль), метил-4-бромбутирата (139 мг, 0,769 ммоль) и триэтиламина (124 мг, 1,23 ммоль) в дихлорметане (2,5 мл) нагревали в течение 18 ч при 30°С. Смесь разбавляли 5 мл воды и экстрагировали дихлорметаном (8 мл). Водный слой повторно экстрагировали этилацетатом (8 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным Να28(.)4 и растворитель удаляли в вакууме с получением неочищенной смеси, которую очищали флэш-хроматографией на силикагеле, получая указанный в заголовке продукт (87 мг, 34%): ХН ЯМР (400 МГц, СБС^) δ 1,52-1,86 (м, 6Н), 2,11-2,12 (м, 1Н), 2,21-2,2 (м, 1Н), 2,27-2,33 (м, 3Н), 2,49-2,56 (м, 1Н), 2,66-2,70 (м, 1Н), 2,74-2,81 (м, 1Н), 2,86-2,91 (м, 1Н), 3,64 (с, 3Н), 3,91-3,94 (дд, 1Н Л=4,4 Гц, 12=10 Гц), 4,0-4,03 (дд, 1Н 12=4,4 Гц, 12=10 Гц), 6,86-6,89 (м, 4Н), 6,94-6,96 (м, 2Н), 7,23-7,25 (м, 2Н); МС.
Пример 61.
Г идрохлорид 4-{(8)-2-[4-(4-хлорфенокси)феноксиметил]пиперидин-1-ил} масляной кислоты.
К продукту из примера 60 (37 мг, 0,0885 ммоль) в 1,4-диоксане (1,5 мл) добавляли 12н. НС1 (1 мл) и полученную смесь перемешивали при 55°С в течение 5 ч. Растворитель удаляли в вакууме с получением продукта в виде твердого вещества. Маслянистое вещество растирали с диэтиловым эфиром (4 мл) с получением указанного в заголовке продукта в виде кремово-красного твердого вещества (39 мг, 99%): МС; т/ζ 404 (М+Н); ЖХМС (УФ) 94%; 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ 1,54-1,57 (м, 1Н), 1,80-1,96 (м, 5Н), 2,32-2,36 (м, 2Н), 3,12-3,22 (м, 3Н), 3,37-3,41 (м, 3Н), 3,60-3,64 (м, 1Н), 4,25-4,35 (м, 2Н), 6,94 (д, 2Н, 1=6,8 Гц), 7,06 (с, 4Н), 7,4(д, 2Н, 1=6,4 Гц), 10,15 (с, 1Н), 12,3 (с, 1Н).
Пример 62.
С1
Стадия 1. трет-Бутиловый эфир {(8)-2-[4-(4-хлорфенокси)феноксиметил]пиперидин-1-ил}уксусной кислоты.
Раствор гидрохлорида (8)-2-[4-(4-хлорфенокси)феноксиметил]пиперидина (218 мг, 0,615 ммоль), трет-бутилбромацетата (150 мг, 0,7 69 ммоль) и триэтиламина (124 мг, 1,23 ммоль) в дихлорметане (2,5 мл) нагревали в течение 18 ч при 30°С. Смесь разбавляли 5 мл воды и экстрагировали дихлорметаном (8 мл). Водный слой повторно экстрагировали этилацетатом (8 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным Να28(.)4 и растворитель удаляли в вакууме с получением неочищенной смеси, которую очищали флэш-хроматографией на силикагеле, получая указанный в заголовке продукт (125 мг, 47%).
Стадия 2. Гидрохлорид {(8)-2-[4-(4-хлорфенокси)феноксиметил]пиперидин-1-ил}уксусной кисло ты.
К продукту стадии 1 (55 мг, 0,127 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) добавляли 12н. НС1 (1,7 мл) и полученную смесь перемешивали при 55°С в течение 5 ч. Растворитель удаляли в вакууме с получением продукта в виде твердого вещества. Маслянистое вещество растирали с диэтиловым эфиром (4 мл) с получением указанного в заголовке продукта в виде белого твердого вещества (27 мг, 52%): МС; т/ζ 374 (МН). ЖХМС (УФ) 94%; ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ 1,49-1,54 (м, 1Н), 1,74-1,83 (м, 4Н), 1,93-1,96 (м, 1Н), 3,30-3,36 (м, 2Н), 3,44-3,47 (м, 1Н), 3,82-3,84 (м, 1Н), 4,02-4,06 (м, 1Н), 4,17-4,20 (м, 2Н), 4,29-4,33 (дд, 1Н Л=6,8 Гц, 12=10,8 Гц), 6,93-6,95 (м, 2Н) 6,95-6,98 (м, 2Н), 7,00-7,07 (м, 2Н), 7,39-7,41 (м, 2Н).
Пример 63.
С1
- 43 017618
Стадия 1. (8)-2-[4-(4-хлорфенокси)феноксиметил]-1-[1,2,4]оксадиазол-5-илметилпиперидин.
Смесь гидрохлорида (8)-2-[4-(4-хлорфенокси)феноксиметил]пиперидина (218 мг, 0,615 ммоль), 3(хлорметил)-1,2,4-оксадиазола (47 мг, 0,393 ммоль) и карбоната калия (87 мг, 0,629 ммоль) в ДМФА (2,5 мл) нагревали в течение 18 ч при комнатной температуре. Растворитель удаляли в вакууме с получением неочищенной смеси, которую очищали флэш-хроматографией на силикагеле, получая указанный в заголовке продукт (65 мг, 51%): МС; т/ζ 400 (М+Н). ЖХМС (УФ) 93%.
Стадия 2. Гидрохлорид (8)-2-[4-(4-хлорфенокси)феноксиметил]-1-[1,2,4]оксадиазол-5-илметилпиперидина.
К продукту стадии 1 (60 мг, 0,15 ммоль) добавляли 2М НС1 в дизтиловом эфире (6 мл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 ч. Растворитель удаляли в вакууме с получением указанного в заголовке продукта в виде твердого вещества (56 мг, 82%). МС; т/ζ 400 (М+Н); ЖХМС (УФ) 95%; ‘Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-О6) δ 1,5-2,04 (м, 6Н), 3,2-3,25 (м, 1Н), 3,43-3,5 (м, 1Н), 3,633,68 (м, 1Н), 4,4 (с, 2Н), 4,73 (с, 2Н), 6,94 (д, 2Н >9,2 Гц), 7,06 (с, 4Н), 7,4 (д, 2Н 3 8,8 Гц), 9,91 (с, 1Н).
Пример 64.
С1
Стадия 1. трет-Бутиловый эфир (8)-2-[4-(4-хлорбензил)феноксиметил]пирролидин-1-карбоновой кислоты.
К раствору 4-(4-хлорбензил)фенола (3,08 г, 14 ммоль) в ДМФА (30 мл) при 0-5°С добавляли 60% ΝαΙΙ (1,05 г, 26 ммоль) при 0-5°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин при 0-5°С. Раствор трет-бутилового эфира (8)-2-(толуол-4-сульфонилоксиметил)пирролидин1-карбоновой кислоты (5 г, 14 ммоль) в ДМФА (30 мл) добавляли к полученной смеси при 0-5°С. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и затем нагревали при 90°С в течение 15 ч. Смесь концентрировали, разбавляли насыщенным водным НаНСО3 и экстрагировали этилацетатом. Водный слой повторно экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над безводным Мд8О4 и растворитель удаляли в вакууме, с получением неочищенной смеси, которую очищали флэшхроматографией на силикагеле, получая указанный в заголовке продукт (1,66 г, 30%).
Стадия 2. Гидрохлорид (8)-2-[4-(4-хлорбензил)феноксиметил]пирролидина.
К продукту стадии 1 (1,64 г, 4,1 ммоль) добавляли 4М НС1 в диоксане (45 мл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Растворитель удаляли в вакууме, с получением указанного в заголовке продукта (1,38 г, 99%): ‘Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) δ 1,67-2,15 (м, 5Н), 3,17-3,21 (м, 2Н), 3,88 (с, 2Н), 4,07-4,12 (дд, 1Н Л=8,4 Гц, 12=10,8 Гц), 4,18-4,22 (дд, 1Н Л =3,6 Гц, 12=10,8 Гц), 6,91 (д, 2Н, 1=8,8 Гц), 7,16 (д, 2Н, 1=8,8 Гц), 7,22 (д, 2Н, 1=8,8 Гц); 7,33 (д, 2Н, 1=8 ,8 Гц).
Пример 65.
Стадия 1. трет-Бутиловый эфир (К)-2-[4-(4-хлорбензил)феноксиметил]пирролидин-1-карбоновой кислоты.
К раствору 4-(4-хлорбензил)фенола (1,1 г, 5 ммоль) в ДМФА (15 мл) при 0-5°С добавляли 60% ΝαΙΙ (0,4 г, 10 ммоль) при 0-5°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин при 0-5°С. Раствор трет-бутилового эфира (К)-2-(толуол-4-сульфонилоксиметил)пирролидин-1карбоновой кислоты (2,14 г, 6 ммоль) в ДМФА (5 мл) добавляли к полученной смеси при 0-5°С. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и затем нагревали при 90°С в течение 15 ч. Смесь концентрировали, разбавляли насыщенным водным ΝαΙ 1СО3 и экстрагировали этилацетатом. Водный слой повторно экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над безводным Мд8О4 и растворитель удаляли в вакууме с получением неочищенной смеси, которую очищали флэшхроматографией на силикагеле, получая указанный в заголовке продукт (1,58 г, 78%).
Стадия 2. Гидрохлорид (К)-2-[4-(4-хлорбензил)феноксиметил]пирролидина.
К продукту стадии 4 (1,58 г, 4 ммоль) добавляли 4М НС1 в диоксане (30 мл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Растворитель удаляли в вакууме, с получением указанного в заголовке продукта (1,37 г, 99%).
Стадия 3. Метиловый эфир 4-{(К)-2-[4-(4-хлорбензил)феноксиметил]пирролидин-1-ил} масляной кислоты.
Смесь гидрохлорида (К)-2-[4-(4-хлорбензил)феноксиметил]пирролидина (1,37 г, 4 ммоль), метил-4бромбутирата (916 мг, 5 ммоль) и карбоната калия (1,12 г, 8 ммоль) в ДМФА (15 мл) перемешивали в течение 60 ч при комнатной температуре. Растворитель удаляли в вакууме, с получением неочищенной
- 44 017618 смеси. Смесь разбавляли 30 мл воды и экстрагировали этилацетатом (130 мл). Водный слой повторно экстрагировали этилацетатом (2х100 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным №28О4 и растворитель удаляли в вакууме, с получением неочищенной смеси, которую очищали флэшхроматографией на силикагеле, получая указанный в заголовке продукт (570 мг, 35%).
Стадия 4. 4-{(К)-2-[4-(4-Хлорбензил)феноксиметил]пирролидин-1-ил} масляная кислота.
Взвесь метилового эфира 4-{(К)-2-[4-(4-хлорбензил)феноксиметил]пиперидин-1-ил}масляной кислоты (570 мг, 1,42 ммоль) в смеси 4:1 метанол:вода (6 мл) перемешивали при 50°С в течение 18 ч. Растворитель удаляли в вакууме. Смесь разбавляли водой (25 мл), рН доводили до 7 с помощью 2н. НС1 и экстрагировали этилацетатом (100 мл). Водный слой повторно экстрагировали этилацетатом (1х80 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным №28О4 и растворитель удаляли в вакууме, с получением указанного в заголовке продукта в виде белого твердого вещества (424 мг, 77%); ВЭЖХ 99,2%; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^) δ 1,55-1,70 (м, 5Н), 1,89-1,94 (м, 1Н), 2,17-2,26 (м, 3Н), 2,33-2,38 (м, 1Н), 2,77-2,87 (м, 2Н), 3,02-3,07 (м, 1Н), 3,70-3,74 (дд, 1Н Л=6,4 Гц, 12=10,8 Гц), 3,84-3,88 (м, 1Н), 3,856 (с, 2Н), 6,84 (д, 2Н, 1=8,8 Гц), 7,11 (д, 2Н, 1=8,8 Гц), 7,22 (д, 2Н, 1=8,4 Гц); 7,32 (д, 2Н, 1=8,4 Гц).
Пример 66.
Стадия 1. (4-Йодфенил)-(4-метоксифенил)метанон.
Нитробензол (45 мл) охлаждали на ледяной бане и порционно обрабатывали хлоридом алюминия (13,5 г, 101 ммоль, 1,15 экв.) и затем хлоридом 4-йодбензойной кислоты (25 г, 94 ммоль, 1,07 экв.) в нитробензоле (25 мл) при максимальной температуре 10°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин, одновременно по каплям добавляли анизол (9,5 г, 88 ммоль, 1 экв.) таким образом, чтобы температура не превышала 10°С. Затем раствор оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение ночи. Желтую суспензию вливали в ледяную воду (750 мл). Осадок отделяли фильтрованием и промывали водой, затем растворяли в дихлорметане (2 л), который промывали №11СО (водным) (150 млх2), сушили над М§8О4. Выпариванием растворителя при пониженном давлении получали указанный в заголовке продукт (26,7 г, 90%); 1Н ЯМР (400 МГц, С1)СГ) δ 3,89 (с, 3Н), 6,96 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,48 (д, 3 8,0 Гц, 2Н), 7,79 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,84 (д, 3 8,0 Гц, 2Н).
Стадия 2. (4-Йодфенил)-(4-метоксифенил)метан.
К суспензии (4-йодфенил)-(4-метоксифенил)метанона (26,7 г, 79 ммоль) в трифторуксусной кислоте (90 мл) добавляли шприцом по каплям триэтилсилан (30 мл, 187 ммоль, 2,37 экв.) при 0°С. Смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры при перемешивании в течение ночи. После завершения реакции (что контролировали ТСХ-анализом) летучие вещества удаляли на роторном испарителе. Остаток растворяли в ЕЮАс (100 мл) и затем промывали водным №НСО3 (300 млх2). Водные слои экстрагировали ЕЮАс (100 мл). Объединенные органические слои промывали 6н. НС1 (50 млх2) и сушили над безводным М§8О4. Удалением растворителя получали 4 0 г продукта, который содержал силильный остаток. Полученный таким образом продукт переносили на следующую стадию без какой-либо дальнейшей очистки; 1Н ЯМР (400 МГц, СОС14 δ 3,78 (с, 3Н), 3,85 (с, 2Н), 6,82 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 6,92 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,07 (д, 1=8, 4 Гц, 2Н), 7,58 (д, 3 8,8 Гц, 2Н).
Стадия 3. 4-(4-Йодбензил)фенол.
К раствору (4-йодфенил)-(4-метоксифенил)метана (40 г) в дихлорметане (150 мл) при -78°С по каплям шприцом добавляли ВВг3 (158 мл, 1М раствор в дихлорметане), поддерживая температуру реакционной смеси ниже -65°С. По окончании добавления реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры, за это время исходное вещество было израсходовано. Смесь вливали в ледяную воду (1 л). Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали дихлорметаном (100 млх2). Объединенные органические слои промывали №НСО3 (200 млх2), затем насыщенным раствором соли (100 мл) и сушили над М§8О4. Выпариванием растворителя при пониженном давлении получали неочищенный продукт (33,8 г), который растирали с гексаном. Твердое вещество отфильтровывали и промывали гексаном. После сушки получали указанный в заголовке продукт последних двух стадий (22,3 г, 91%); 1Н ЯМР (400 МГц, СВС13) δ 3,84 (с, 2Н), 4,68 (с, 1Н), 6,74 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 6,90 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,0 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,58 (д, 1=8,4 Гц, 2Н).
Стадия 4. 4-(4-Тиофен-3-илбензил)фенол.
К смеси 4-(4-йодбензил)фенола (12,4 г, 40 ммоль), бороновой кислоты (6,15 г, 48 ммоль, 1,2 экв.), 10 мас.% палладия на активированном угле (2,12 г, 2 ммоль, 0,05 экв.), карбоната калия (16,6 г, 120 ммоль, 3 экв.) добавляли изопропиловый спирт (200 мл) и воду (40 мл). Смесь барботировали Аг в течение 10 мин перед тем, как перемешивали ее при 85°С в атмосфере Аг в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь пропускали через слой целита (20 г) и тщательно промывали ЕЮАс. Органические вещества выпаривали при пониженном давлении с получением остатка, который растирали с водой. Полученное таким образом твердое вещество тщательно промывали водой. После сушки на воздухе твердое вещество промывали гексаном (50 млх2) с получением желаемого продук
- 45 017618 та в виде не совсем белого твердого вещества (10,6 г, выход 99,5%); 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 3,93 (с, 2Н), 4,68 (с, 1Н), 6,76 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,08 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,19 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,36 (м, 2Н), 7,40 (м, 1Н), 7,50 (д, 1=8,4 Гц, 2Н).
Стадия 5. трет-Бутиловый эфир (В)-2-(толуол-4-сульфонилоксиметил)пирролидин-1-карбоновой кислоты.
К раствору трет-бутилового эфира (В)-2-гидроксиметилпирролидин-1-карбоновой кислоты (10,43 г, 52 ммоль, 1 экв.) в пиридине (50 мл) добавляли п-толуолсульфонилхлорид (10,5 г, 55 ммоль, 1,06 экв.) одной порцией при 0°С. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем вливали в ледяную воду (250 мл). Смесь экстрагировали ЕЮАс (50 млх3). Объединенные ЕЮАс слои промывали водой (50 мл), затем 1н. НС1 (75 млх4) и водным №11СО3 (75 мл), сушили над МдЗО4. Выпариванием растворителя при пониженном давлении получали желаемый продукт в виде бесцветного маслянистого вещества (18 г, выход 100%); 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 1,28—1,39 (м, 9Н), 1,60—1,90 (м, 4Н), 2,42 (с, 3Н), 3,20 (м, 2Н), 3,83 (м, 1Н), 4,0 (м, 2Н), 7,48 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,77 (д, 1=8,0 Гц, 2Н).
Стадия 6. Соль соляной кислоты (В)-2-[4-(4-тиофен-3-илбензил)феноксиметил]пирролидина.
К смеси 4-(4-тиофен-3-илбензил)фенола (9 г, 33,8 ммоль, 1 экв.) и трет-бутилового эфира (В)-2(толуол-4-сульфонилоксиметил)пирролидин-1-карбоновой кислоты (12,6 г, 35,5 ммоль, 1,05 экв.) в ДМФА (80 мл) добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле, 1,62 г, 40 ммоль, 1,2 экв.) одной порцией при 0°С. Смесь перемешивали при 85°С в течение ночи. Поскольку трет-бутиловый эфир (В)-2(толуол-4-сульфонилоксиметил)пирролидин-1-карбоновой кислоты был израсходован только примерно на 15% 4-(4-тиофен-3-илбензил)фенола (по данным ТСХ-анализа и 1Н ЯМР-анализа), добавляли еще 1,23 г трет-бутилового эфира (В)-2-(толуол-4-сульфонилоксиметил)пирролидин-1-карбоновой кислоты (3,46 ммоль, 0,1 зкв.) и смесь перемешивали в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры смесь вливали в водный №11С()3 (500 мл). Смесь экстрагировали ЕЮАс (150 мл х 3). Объединенные ЕЮАс слои промывали водой (50 мл х 3), сушили над безводным МдЗО4. Выпариванием растворителя при пониженном давлении получали неочищенный продукт в виде маслянистого вещества (15 г), в составе которого 1Н ЯМР-анализом было показано присутствие 13% исходного 4-(4-тиофен-3илбензил)фенола. Затем неочищенный продукт, полученный таким образом, обрабатывали 4н. НС1 в диоксане (40 мл) в течение ночи с получением твердого вещества, которое суспендировали в ТГФ (3,5 л) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Твердое вещество отфильтровывали и промывали эфиром. После сушки на вакуумной установке при 65°С в течение ночи, получали 7 г желаемого продукта в виде не совсем белого твердого вещества. Маточную жидкость (ТГФ) упаривали при пониженном давлении до 500 мл, суспензию отделяли фильтрованием и промывали эфиром с получением 2,5 г продукта; точка кипения 187,6-188,3°С; ЖХ-МС: 99% чистота; ВЭЖХ: 99% чистота; ее: 99%, определено хиральной ВЭЖХ; элементный анализ (С22Н25СШОЗ): рассчитано (%): С, 68,29; Н, 6,51; N 3,62; З, 8,29. Найдено (%) : С, 67,97; Н, 6,36; N 3,49; З, 8,36. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 1,70 (м, 1Н), 1,90 (м, 2Н), 2,1 (м, 1Н), 3,2 (м, 2Н), 3,86 (м, 1Н), 3,89 (с, 2Н), 4,08 (дд, 1=8,0 12=10,4 Гц, 1Н), 4,20 (дд, Л =3,6 Гц, 12=10,8 Гц, 1Н), 6,92 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,19 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,23 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,51 (дд, 1=1,6, 4,8 Гц, 1Н), 7,62 (м, 3Н), 7,79 (д, 1=1,6, 3,2 Гц, 1Н).
Пример 67.
Соль фенилсульфоновой кислоты 4-{(З)-2-[4-(4-хлорфенилокси)феноксиметил]пирролидин-1-ил} масляной кислоты: 500 мг 4-{(З)-2-[4-(4-хлорфенилокси)феноксиметил]пирролидин-1-ил}масляной кислоты растворяли в эфире (120 мл). К раствору по каплям добавляли раствор бензолсульфоновой кислоты (240 мг, 1,2 экв.) в эфире (4 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Эфир удаляли примерно до 50 мл. Белое твердое вещество отделяли фильтрованием, промывали эфиром и сушили на вакуумной установке при 70°С в течение выходных с получением указанного в заголовке продукта (595 мг, 63%); 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 1,80-2,05 (м, 5Н), 2,25 (м, 1Н), 2,37 (т, 1=7,2 Гц, 2Н), 3,17 (м, 2Н), 3,44 (м, 1Н), 3,62 (м, 1Н), 3,94 (м, 1Н), 4,15 (т, 1=8,4 ГЦ, 1Н), 4,30 (дд, 1=3,2, 10,8 Гц, 1Н), 6,94 (д, 1=9,2 Гц, 2Н), 7,06 (с, 4Н), 7,31 (м, 3Н), 7,41 (д, 1=9,2 Гц, 2Н), 7,60 (м, 2Н). Чистота по ВЭЖХ: 99%; МС.
Пример 68.
Стадия 1. Янтарный ангидрид-б4.
К янтарной кислоте-б4 (1 г, 8,1 ммоль, 1 экв.) в ТГФ (200 мл) добавляли триэтиламин (1,2 мл, 8,2
- 46 017618 ммоль, 1 экв.) и затем трифосген (260 мг, 1,2 ммоль, 0,15 экв.). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Затем осадок отфильтровывали и промывали эфиром. Объединенный органический раствор выпаривали досуха с получением остатка. Полученный таким образом неочищенный продукт растворяли в ТГФ (30 мл) и передавали на следующую стадию без дальнейшей очистки.
Стадия 2. 4-{(8)-2-[4-(4-Хлорфенилокси)феноксиметил]пирролидин-1-ил}-4-оксомасляная кислота (ά4).
К раствору янтарного ангидрида-с!4 в ТГФ, полученному выше, добавляли раствор НС1 соли (8)-2[4-(4-хлорфенокси)феноксиметил]пирролидина (1,2 г, 3,95 ммоль, 2,4 экв.) в ТГФ (20 мл) при 0°С. По окончании добавления реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры в течение ночи. Добавляли 6н. НС1 (избыток) и затем смесь перемешивали в течение 1 ч перед тем, как экстрагировали этилацетатом (3x25 мл). Объединенные органические слои сушили и выпаривали досуха. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле, используя дихлорметан и метанол (от 100:1 до 25:1) в качестве элюента, с получением указанного в заголовке продукта (535 мг, выход 14%).
Стадия 3. Метил-4-{(8)-2-[4-(4-хлорфенилокси)феноксиметил]пирролидин-1 -ил}-4-оксобутират
К раствору 4-{(8)-2-[4-(4-хлорфенилокси)феноксиметил]пирролидин-1-ил}-4-оксомасляной кислоты (ά4) (500 мг, 1,2 ммоль, 1 экв.) в смеси метанола (6 мл) и бензола (5 мл) по каплям добавляли ТМ8СН^ (2М в гексане, 3 мл, 6 ммоль, 3 экв.) при перемешивании. Смесь перемешивали до тех пор, пока исходная кислота не была израсходована (указанием на что являлось присутствие желтого цвета). Затем летучие вещества удаляли при пониженном давлении. Полученный таким образом неочищенный продукт передавали на следующую стадию без дальнейшей очистки.
Стадия 4. Метил-4-{(8)-2-[4-(4-хлорфенилокси)феноксиметил]пирролидин-1-ил} бутират (ά4).
К раствору метил-4-{(8)-2-[4-(4-хлорфенилокси)феноксиметил]пирролидин-1 -ил}-4-оксобутирата (ά4) (500 мг, 1 ммоль, 1 экв.) в ТГФ (14 мл) добавляли ВН3 (1М в ТГФ, 2 мл, 2 ммоль, 2 экв.). Смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения до температуры окружающей среды ТГФ удаляли и неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле, используя дихлорметан в качестве элюента, с получением указанного в заголовке продукта (200 мг, выход 49%).
Стадия 5. 4-{(8)-2-[4-(4-Хлорфенилокси)феноксиметил]пирролидин-1-ил}масляная кислота (Ό4).
К раствору метил-4-{(8)-2-[4-(4-хлорфенилокси)феноксиметил]пирролидин-1-ил}бутирата (Ό4) (200 мг, 0,49 ммоль, 1 экв.) в метаноле (4 мл) добавляли раствор ΝηΟΙ I (80 мг, 2 ммоль, 4 экв.) в воде (1 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Летучие вещества удаляли, к остатку добавляли воду и затем 2н. НС1 до рН 4. Смесь экстрагировали дихлорметаном (3x20 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным Мд8О4. Удалением растворителя получали остаток (210 мг), который очищали хроматографией на силикагеле, используя смесь дихлорметан/метанол (20:1, затем 15:1) в качестве элюента, с получением указанного в заголовке продукта в виде твердого вещества (86 мг, выход 45%); 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-άβ) δ 1,81~2,20 (м, 4Н), 3,09 (м, 2Н), 3,37 (м, 1Н), 3,58 (м, 1Н), 3,44 (м, 1Н), 4,17~4,26 (м, 2Н), 6,92~6,95 (м, 2Н), 7,06 (с, 4Н), 7,39-7,41 (м, 2Н); МС (АРО), 394 (М+1, 100), 396 (М+1, 31); ЖХМС (УФ, Ε8Σ), т/ζ 394 (М+1), 396 (М+1), чистота 92%.
Пример 69.
4-{(К)-2-[4-(4-Хлорфенокси)феноксиметил]пирролидин-1-ил }-Ν-[(Κ)-1 -фенилэтил] бутиламид.
К суспензии НС1 соли 4-{(К)-2-[4-(4-хлорфенилокси)феноксиметил]пирролидин-1-ил}масляной кислоты (220 мг, 0,5 ммоль, 1 экв.) в дихлорметане (5 мл) добавляли РуВгОР (280 мг, 0,6 ммоль, 1,2 экв.), 1ЛРЕА (200 мг, 1,5 ммоль, 3 экв.) и (К)-1-фенилэтиламин (80 мг, 0,6 ммоль 1,2 экв.). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении и остаток очищали препаративной ТСХ, используя смесь дихлорметан/МеОН (15:1) в качестве подвижной фазы (дважды) и затем колоночной хроматографией на силикагеле, используя смесь дихлорметан/МеОН (15:1) в качестве элюента с получением желаемого продукта (12 мг, 5%); ЖХМС (УФ, Ε8Σ), т/ζ 493 (М); ВЭЖХ: 99%.
Пример 70.
- 47 017618
4-{(8)-2-[4-(4-хлорфенокси)феноксиметил]-1-гидроксипирролидин-1-ил}масляная кислота:
К раствору 4-{(8)-2-[4-(4-хлорфенилокси)феноксиметил]пирролидин-1-ил)масляной кислоты (95 мг, 0,33 ммоль, 1 экв.) в дихлорметане (5 мл) добавляли тСРВА (660 мг, 2,9 ммоль, 8,9 экв.). Смесь встряхивали на шейкере в течение ночи. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении и неочищенное вещество очищали хроматографией на силикагеле, используя этилацетат и затем смесь дихлорметан/метанол (15:1) в качестве элюента, с получением указанного в заголовке продукта (13,5 мг, 14%); 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ё6) δ 1,81~2,67 (м, 8Н), 3,57~3,67 (м, 2Н), 3,71~3,75 (м, 1Н), 3,88 (м, 1Н), 4,06~4,08 (м, 1Н), 4,14~4,17 (м, 1Н), 4,53-4,58 (дд, Л =8,0 Гц, 12=11,6 Гц, 1Н), 6,92-6, 97 (м, 2Н), 7,04 (с, 4Н), 7,37~7,40 (м, 2Н); ЖХМС (УФ, Е81), 407 (М+1), 87% чистота.
Пример 71.
С1Н
Стадия 1. трет-Бутиловый эфир (8)-2-[(4-бензилфенокси)этил]пиперидин-1-карбоновой кислоты.
К раствору (8)-М-Вос-пиперидин-2-этанола (1,00 г, 4,36 ммоль), 4-гидроксидифенилметана (0,884 г, 4,79 ммоль) и трифенилфосфина (1,26 г, 4,80 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (40 мл) при 0°С в атмосфере азота добавляли диизопропилазодикарбоксилат (0,92 мл, 4,80 ммоль) и полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение примерно 20 ч. Прозрачный желтый раствор концентрировали в вакууме. Неочищенное жидкое вещество очищали флэш-хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения в виде прозрачного желтого маслянистого вещества (1,20 г, 70%): ' Н ЯМР (400 МГц; СОС13): δ 7,35 (м, 2Н), 7,17 (м, 3Н), 7,07 (д, 2Н, 1=8,8 Гц), 6,79 (д, 2Н, 1=8,8 Гц), 4,46 (м, 1Н), 3,97 (м, 5Н), 2,80 (ушир.т, 1Н, 1=13,2 Гц), 2,12 (м, 1Н), 1,85 (м, 1Н), 1,60 (м, 5Н), 1,40 (м,10Н). МС; т/ζ 418(Ν+Να)+.
Стадия 2. Гидрохлорид (8)-2-[(4-бензилфенокси)этил]пиперидина.
Раствор продукта (1,18 г, 2,98 ммоль) стадии 1 в 4н. НС1 в диоксане (7,45 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение примерно 30 мин и затем концентрировали в вакууме. Остаток растирали с эфиром и сушили при 55°С в вакуумной печи с получением желаемого продукта в виде белого твердого вещества (0,897 г, 91%): '11 ЯМР ((400 МГц; ДМСО-ё6) : δ 8,98 (ушир.с, 2Н), 7,27 (м, 2Н), 7,17 (м, 5Н), 6,86 (д, 2Н, 1=8,8 Гц), 4,06 (м, 2Н), 3,87 (с, 2Н), 3,10 (м, 2Н), 2,85 (т, 1Н), 2,16 (м, 1Н), 1,91 (м, 2Н), 1,60 (м, 5Н). МС; т/ζ 296 (МН).
Пример 72.
С1Н
Стадия 1. трет-Бутиловый эфир (+/-)-2-[(4-бензилфенокси)этил]пиперидин-1-карбоновой кислоты.
К раствору (+/-)-М-Вос-пиперидин-2-этанола (1,50 г, 6,54 ммоль), 4-гидроксидифенилметана (1,33 г, 7,20 ммоль) и трифенилфосфина (2,36 г, 8,99 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (75 мл) при 0°С в атмосфере азота добавляли диизопропилазодикарбоксилат (1,74 мл, 8,99 ммоль) и полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение примерно 20 ч. Реакционную смесь разбавляли гексаном и белое твердое вещество отфильтровывали. Фильтрат промывали Н2О, сушили над безводным Мд8О4, концентрировали в вакууме и очищали флэш-хроматографией на силикагеле, с получением защищенного Вос пиперидина в виде белого твердого вещества (0,965 г, 37%): '11 ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 7,27 (м, 2Н), 7,17 (м, 3Н), 7,07 (д, 2Н, 1=8,8 Гц), 6,79 (д, 2Н, 1=8,4 Гц), 4,46 (м, 1Н), 3,97 (м, 5Н), 2,80 (ушир.т, 1Н, 1=12,8 Гц), 2,21 (м, 1Н), 1,85 (м, 1Н), 1,58 (м, 5Н), 1,40 (м, 10Н). МС; т/ζ 418 (Μ+Να)+.
Стадия 2. Гидрохлорид (+/-)-2-[(4-бензилфенокси)этил]пиперидина.
Раствор продукта (0,951 г, 2,40 ммоль) стадии 1 в 4н. НС1 в диоксане (6,0 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение примерно 40 мин и затем концентрировали в вакууме. Остаток растирали с эфиром и сушили при 55°С в вакуумной печи, с получением указанного в заголовке продукта в виде белого твердого вещества (0,741 г, 93%): '11 ЯМР (400 МГц, ДМСО-ё6): δ 8,86 (ушир.с, 2Н),
7,27 (м, 2Н), 7,17 (м, 5Н), 6,86 (д, 2Н, 1=8,8 Гц), 4,05 (м, 2Н), 3,87 (с, 2Н), 3,22 (м, 2Н), 2,86 (дт, 1Н, Л=12,4 Гц, 12=2,8 Гц), 2,08 (м, 1Н), 1,92 (м, 2Н), 1,58 (м, 5Н); МС; т/ζ 296 (МН4).
Пример 9.
- 48 017618
Методика А.
Стадия 1. 1-Оксид гексагидро[1,2,3]оксатиазоло[3,4-а]пиридина.
К охлажденному до 0°С раствору рацемического 2-пиперидинметанола (0,900 г, 7,81 ммоль), имидазола (2,09 г, 31,2 ммоль) и триэтиламина (2,39 мл, 17,2 ммоль) в дихлорметане (93 мл) добавляли раствор тионилхлорида (0,642 мл, 8,83 ммоль) в дихлорметане (23 мл) на протяжении 13 мин. После перемешивания при температуре окружающей среды в течение 1,2 ч разделяли реакционную смесь Н2О и водный слой экстрагировали дихлорметаном (2x50 мл). Объединенный органический слой промывали Н2О, затем насыщенным раствором соли, сушили над \а280.| и концентрировали в вакууме, с получением оранжевого жидкого вещества. Очисткой колоночной флэш-хроматографией (силикагель, 40% ЕЮАс в гексане) получали оксид в виде прозрачного бесцветного жидкого вещества (1,11 г, 88%), которое представляло собой смесь диастереомеров.
Стадия 2. 1,1-Диоксид гексагидро[1,2,3]оксатиазоло[3,4-а]пиридина.
К охлажденному до 0°С раствору продукта (0,300 г, 1,86 ммоль) стадии 1 в безводном ацетонитриле (4,6 мл) добавляли (мета)периодат натрия (0,436 г, 2,04 ммоль) с последующим добавлением гидрата хлорида рутения (III) (3,90 мг, 0,0186 ммоль), затем Н2О (4,6 мл). Смесь перемешивали при 0°С в течение 5 мин и при температуре окружающей среды в течение 10 мин, затем разбавляли насыщенным \аНСС)2 (20 мл) и дихлорметаном (20 мл). Водный слой дополнительно экстрагировали дихлорметаном (2x10 мл). Объединенный органический слой сушили над \а280.|, концентрировали в вакууме и очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель, 2% ЕЮАс в дихлорметане) с получением указанного в заголовке продукта в виде прозрачного бесцветного маслянистого вещества (0,165 г, 50%); 1Н ЯМР (400 МГц, СЛС13) δ 4,58 (дд, Л=7, 6 Гц, 12=5,6 Гц, 1Н), 4,19 (дд, Л=8,0 Гц, 12=9,8 Гц, 1Н), 3,56 (м, 1Н), 3,46 (м, 1Н), 2,77 (м, 1Н), 1,95-1,80 (м, 3Н), 1,70-1,55 (м, 1н), 1,50-1,29 (м, 2Н).
Методика В.
Стадия 1. 1,1-Диоксид гексагидро[1,2,3]оксатиазоло[3,4-а]пиридина.
К охлажденному в атмосфере азота до -78°С мутному раствору рацемического 2-пиперидинметанола (0,576 г, 5,00 ммоль) и триэтиламина (1,42 мл, 10,0 ммоль) в безводном дихлорметане (30 мл) добавляли раствор сульфурилхлорида (0,41 мл, 5,06 ммоль) в безводном дихлорметане (30 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение примерно 18 ч при повышении температуры от -78°С до температуры окружающей среды. Прозрачный желтый раствор промывали 1,0н. НС1 (2x25 мл) и насыщенным раствором соли (25 мл), сушили над \а280.|, концентрировали в вакууме до темно-желтого маслянистого вещества и очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель, эфир) с получением указанного в заголовке продукта в виде прозрачного желтого маслянистого вещества (0,342 г, 39%). Протонный ЯМР был идентичен желаемому продукту методики А, стадия 2.
Пример 73.
Стадия 1. (+/-)-2-[(4-Бензилфенокси)метил]пиперидин.
Раствор 1,1-диоксо-2-окса-1-тиа-7а-азапергидроноиндена (0,300 г, 1,69 ммоль), 4-гидроксидифенилметана (0,311 г, 1,69 ммоль) и карбоната калия (0,4 67 г, 3,38 ммоль) в ДМФА (3,38 мл) при 40°С в атмосфере азота нагревали в течение 18 ч и затем при 60°С в течение 3,5 ч. рН смеси доводили до 120% водным раствором Н2804 и перемешивали при температуре окружающей среды в течение примерно 20 ч. После доведения рН реакционного раствора до 14 с помощью 5н. \а011 собирали белый осадок и сушили в вакуумной печи с получением белого твердого вещества (1,03 г). Водный фильтрат экстрагировали ЕЮАс. Органический слой сушили над безводным №2804 и концентрировали в вакууме с получением желтого маслянистого вещества. ТСХ-анализ как сухого, так и маслянистого вещества показал одинаковое основное пятно, которое окрашивалось нингидрином. Сухое и маслянистое вещество объединяли и очищали флэш-хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке продукта в виде прозрачного, бесцветного маслянистого вещества (0,106 г, 22%). 1Н ЯМР (400 МГц, СЛС13): δ 7,27 (м, 2Н), 7,17 (м, 3Н), 7,08 (д, 2Н, 1=8,8 Гц), 6,82 (д, 2Н, 1=8,8 Гц), 3,91 (с, 2Н), 3,85 (м, 1Н), 3,77 (м, 1Н), 3,10 (ушир.д, 1Н, 1=12 Гц), 2,95 (м, 1Н), 2,68 (дт, 1Н, 12=11,6 Гц, 12=2,8 Гц), 2,22 (ушир.с, 1Н), 1,83 (м, 1Н), 1,43 (м, 2Н), 1,25 (м, 1Н).
Стадия 2. Гидрохлорид (+/-)-2-[(4-бензилфенокси)метил]пиперидина.
Смесь продукта (0,090 г, 0,320 ммоль) стадии 1 в 4н. НС1 в диоксане перемешивали в течение 5 мин при температуре окружающей среды и затем разбавляли эфиром. Осадок отделяли фильтрованием, промывали эфиром и сушили в вакууме, с получением указанного в заголовке продукта в виде белого твердого вещества (0,084 г, 82%): 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^): δ 9,15 (ушир.с, 2Н), 7,28 (м, 2Н), 7,18 (м, 5Н), 6,93 (д, 2Н, 1=8,4 Гц), 4,11 (м, 2Н), 3,88 (с, 2Н), 3,43 (м, 1Н), 3,23 (ушир.д, 1Н, 1=12,8 Гц), 2,89 (ушир.т, 1Н, 1=10,8 Гц), 1,67 (м, 6Н). МС; т/ζ 282 (МН)+.
Пример 74.
- 49 017618
Г идрохлорид (+/-)-2-[(4-феноксифенокси)метил]пиперидина.
Раствор 1,1-диоксо-2-окса-1-тиа-7а-азапергидроноиндена (0,400 г, 2,26 ммоль), 4-феноксифенола (0,315 г, 1,69 ммоль) и карбоната калия (0,467, 3,38 ммоль) в ДМФА (3,38 мл) при 40°С в атмосфере азота нагревали в течение 18 ч и затем при 66°С в течение 3,5 ч. рИ смеси доводили до 120% водным раствором Н28О4 и перемешивали при температуре окружающей среды в течение примерно 20 ч. рИ реакционного раствора доводили до 14 с помощью 5н. Να(.')Ι I, разбавляли Н2О (20 мл) и экстрагировали ЕЮАс (3x10 мл). Органический слой промывали И2О (2x10 мл), насыщенным раствором соли (10 мл), сушили над безводным №.28О4 и концентрировали до маслянистого вещества. Маслянистое вещество обрабатывали 2М НС1 в эфире с получением указанного в заголовке продукта в виде белого твердого вещества (0,295 г, 54%): 'И ЯМР (400 МГц, ДМСОЧ): δ 9,09 (ушир.с, 2И), 7,35 (м, 2И), 7,05 (м, 5И), 6,93
Пример 75.
С1Н
Стадия 1. 1-Оксид 5-бензилгексагидро-2-окса-1-тиа-5,7а-диазаиндена.
Соединение синтезировали по методике А, стадия 1, добавлением раствора тионилхлорида (0,80 мл, 11,0 ммоль) в дихлорметане (29 мл) к раствору рацемического 4-№бензил-2-гидроксиметилпиперидина (2,00 г, 9,70 ммоль), имидазола (2,59 г, 38,2 ммоль) и триэтиламина (2,99 мл, 21,4 ммоль) в дихлорметане (116 мл), с получением неочищенного желтого маслянистого вещества. Очисткой колоночной флэшхроматографией (силикагель, 40% ЕЮАс в гексане) получали указанный в заголовке продукт в виде смеси диастереомеров (1,82 г, 74%).
Стадия 2. 1,1-Диоксид 5-бензилгексагидро-2-окса-1-тиа-5,7а-диазаиндена.
Соединение синтезировали по методике А, стадия 2, из продукта стадии 1 (1,80 г, 7,13 ммоль), безводного ацетонитрила (4,6 мл), (мета)периодата натрия (1,67 г, 7,82 ммоль), гидрата хлорида рутения (III) (15 мг, 0,072 ммоль) и И2О (12 мл), с получением неочищенного коричневого маслянистого вещества. Очисткой флэш-хроматографией (силикагель, 40% ЕЮАс в гексане) получали указанный в заголовке продукт в виде белого твердого вещества (1,15 г, 60%); 1И ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 7,32 (м, 5И), 4,52 (дд, 1И, Л=7, 6 Гц, 12=6,4 Гц), 4,26 (дд, 1И, Л=9,2 Гц, 12=8,0 Гц), 3,81 (м, 1И), 3,64 (д, 1И, 1=13,2 Гц),
3,55 (д, 1И, 1=12,8 Гц), 3,44 (дт, 1И, Л=12,0 Гц, 12=3,2 Гц), 3,12 (дт, 1И, Л=12,0 Гц, 12=3,2 Гц), 2,88 (дд,
1И, Л=11,2 Гц, 12=3,2 Гц), 2,81 (дт, 1И, Л=11,6, 12=3,2 Гц), 2,46 (м, 1И), 2,24 (дд, 1И, Л=11,2 Гц, 12=8,8 Гц).
Стадия 3. Дигидрохлорид 1-бензил-3-(4-феноксиметил) пиперазина.
Раствор продукта (0,606 г, 2,26 ммоль) стадии 2,4-феноксифенола (0,315 г, 1,69 ммоль) и карбоната калия (0,467 г, 3,38 ммоль) в ДМФА (3,38 мл) при 60°С в атмосфере азота нагревали в течение 6 ч. рИ смеси доводили до 1 20% водным раствором Н28О4 и перемешивали при температуре окружающей среды в течение примерно 20 ч. Реакционную смесь подщелачивали до рИ 12 с помощью 5н. Να(.')Ι I, разбавляли И2О и экстрагировали ЕЮАс. Объединенный органический слой промывали И2О, затем насыщенным раствором соли, сушили над безводным №28О4 и концентрировали в вакууме, с получением желтого полутвердого вещества. Полутвердое вещество растирали с 2,0М НС1 в эфире с получением неочищенного не совсем белого твердого вещества. Твердое вещество растворяли в И2О, подщелачивали с помощью 5н. Να(.')Ι I и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой промывали И2О, затем насыщенным раствором соли, сушили над безводным №.28О4, концентрировали в вакууме и очищали флэшхроматографией (силикагель, 5% МеОИ в дихлорметане) с получением желтого маслянистого вещества. Маслянистое вещество растирали с 2,0М НС1 в эфире, с получением указанного в заголовке продукта в виде желтовато-коричневого твердого вещества (0,249 г, 33%): И ЯМР (400 МГц, СП3ОЭ) : δ 7,65 (ушир.с, 2И), 7, 52 (ушир. с, 3И), 7,31 (т, 2И, 1=8,0 Гц), 7,06 (м, 3И), 6,98 (м, 2И), 6,91 (д, 2И, 1=7,6 Гц), 4,52 (с, 2И), 4,26 (м, 3И), 3,66 (м, 6И). МС; т/ζ 375 (МИ)+.
Пример 76.
.Ν. С1Н
Дигидрохлорид 3-(4-феноксиметил) пиперазина.
Смесь дигидрохлорида 1-бензил-3-(4-феноксиметил)пиперазина (0,190 г, 0,427 ммоль) и гидроксида палладия на активированном углероде (19 мг) в безводном МеОИ (3 мл) гидрогенизировали при темпе
- 50 017618 ратуре окружающей среды при 60 фунт/кв.дюйм в течение 24 ч. Смесь фильтровали через слой целита и фильтрат концентрировали в вакууме до желтовато-коричневого твердого вещества. Твердое вещество растирали с 2,0М НС1 в эфире и сушили с получением указанного в заголовке продукта в виде желтовато-коричневого твердого вещества (70 мг, 46%): 1Н ЯМР (400 МГц, СЛ3ОЛ): δ 7,31 (м, 2Н), 7,07 (м, 3Н), 6,99 (д, 2Н, 1=9,6 Гц), 6,92 (д, 2Н, 1=8,0 Гц), 4,37 (дд, 1Н, 1=10,8 Гц, 1=3,6 Гц), 4,29 (дд, 1Н, 1=10,8 Гц, 1=5,6 Гц), 4,14 (м, 1Н), 3,79 (м, 3Н), 3,56 (м, 3Н). МС; т/ζ 285 (МН)+.
Пример 77
Стадия 1. Трет-бутиловый эфир (8)-2-[4-(тиофен-3-илфенокси)феноксиметил]пиперидин-1карбоновой кислоты.
Смесь 4-(тиофен-3-ил)фенола (0,176 г, 1,00 ммоль), трет-бутилового эфира (8)-2-(4йодфеноксиметил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (0,334 г, 0,800 ммоль), гидрохлорида Ν,Νдиметилглицина (0,0112 г, 0,800 ммоль), карбоната цезия (0,547 г, 1,68 ммоль) и йодида меди(1) (0,0057 г, 0,030 ммоль) в безводном 1,4-диоксане (3,6 мл) кипятили с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 2 дней. Существующую зеленовато-коричневую смесь разбавляли Н2О (100 мл) и экстрагировали ЕЮАс (3х25 мл). Объединенные ЕЮАс слои промывали Н2О (2х25 мл), затем насыщенным раствором соли (25 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме до коричневого полутвердого вещества. Неочищенное твердое вещество очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель, 15% ЕЮАс в гексане), с получением защищенного Вос амина в виде прозрачного желтого маслянистого вещества (0,103 г, 28%): 1Н ЯМР (400 МГц, СЛС13): δ 7,52 (д, 2Н, 1=8,8 Гц), 7,32 (м, 3Н), 6,96 (м, 4Н), 6,90 (д, 2Н, 1=9,2 Гц), 4,58 (м, 1Н), 4,02 (м, 3Н), 2,84 (т, 1Н, 1=12,8 Гц), 1,90 (м, 1Н), 1,47 (м, 16Н).
Стадия 2. Гидрохлорид (8)-2-[4-(тиофен-3-илфенокси)феноксиметил]пиперидина.
Раствор продукта (0,090 г, 0,193 ммоль) стадии 2 в 2н. НС1 в Е^О (3 мл, 6,0 ммоль) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч в герметизированном сосуде, с получением белой смеси. Смесь концентрировали в вакууме, растирали с безводным эфиром и концентрировали в вакууме, с получением желаемого продукта в виде желтовато-коричневого твердого вещества (0,055 г, 71%): 1Н ЯМР (400 МГц, СЛ3ОЛ): δ 7,61 (д, 2Н, 1=8,4 Гц), 7,53 (м, 1Н), 7,45 (м, 1Н), 7,40 (дд, 1Н, Л=4,8 Гц, 12=1,6 Гц), 7,03 (м, 4Н), 6,95 (д, 2Н, 1=9,2 Гц), 4,23 (дд, 1Н, 11=10,8 Гц, 12=3,6 Гц), 4,05 (дд, 1Н, Л =10, 8 Гц, 12=7,2 Гц), 3,50 (м, 2Н), 3,08 (т, 1Н, 1=12,8 Гц), 2,02 (м, 3Н), 1,70 (м, 3Н). МС; т/ζ 366 (МН)+.
Пример 78.
Стадия 1. 3-(4-(4-Метоксибензил)фенил]тиофен.
К смеси 1-(4-йодбензил)-4-метоксибензола (0,300 г, 0,925 ммоль), 2н. водного раствора Ха11СО3 (1,85 мл, 3,7 ммоль) и 3-тиофенбороновой кислоты (0,237 г, 1,85 ммоль) в растворе толуол/ЕЮН (17,6/0,8 мл) при температуре окружающей среды в атмосфере азота добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,107 г, 0,093 ммоль). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 18 ч, охлаждали до температуры окружающей среды и разбавляли Н2О (30 мл). После экстракции ЕЮАс (3х25 мл) и фильтрования ЕЮАс через слой силикагеля органический слой промывали насыщенным раствором соли (25 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали в вакууме и очищали колоночной флэш-хроматографией (70% гексан в дихлорметане), с получением указанного в заголовке продукта в виде белого твердого вещества (0,125 г, 48%): 1Н ЯМР (400 МГц, СЛС13) : δ 7,50 (д, 2Н, 1=8,4 Гц), 7,40 (т, 1Н, 1=2,0 Гц), 7,36 (д, 2Н, 1=2,4 Гц), 7,20 (д, 2Н, 1=8,4 Гц), 7,12 (д, 2Н, 1=8,8 Гц), 6,84 (д, 2Н, 1=8,8 Гц), 3,94 (с, 2Н), 3,78 (с, 3Н).
Стадия 2. 4-(4-тиофен-3-илбензил)фенол.
К раствору продукта (2,00 г, 7,12 ммоль) стадии 1 в дихлорметане (64 мл) при -78°С в атмосфере азота добавляли раствор 1,0М трибромида бора, в дихлорметане (2,03 мл, 21,5 ммоль) в дихлорметане (20 мл) на протяжении 3 мин. Раствор выдерживали при -78°С в течение 1 ч и затем перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Раствор вливали в ледяную воду (300 мл) и экстрагировали ЕЮАс (3х100 мл). Органический слой промывали насыщенным раствором соли (100 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали в вакууме и очищали колоночной флэш-хроматографией (15% ЕЮАс в гексане) с получением указанного в заголовке продукта в виде белого твердого вещества (1,19 г, 63%) : 1Н ЯМР (400 МГц, СЛС13): δ 7,51 (д, 2Н, 1=8,0 Гц), 7,40 (м, 1Н), 7,36 (д, 2Н, 1=2,4 Гц), 7,19 (д, 2Н, 1=8,8 Гц), 7,07 (д, 2Н, 1=8,8 Гц), 6,76 (д, 2Н, 1=8,8 Гц), 4,63 (ушир.с, 1Н), 3,92 (с, 2Н).
Стадия 3. Гидрохлорид (К)-2-[4-(4-тиофен-3-илбензил)феноксиметил]пиперидина.
Раствор (К)-1,1-диоксо-2-окса-1-тиа-7а-азапергидроноиндена (0,585 г, 3,30 ммоль), продукта (0,879
- 51 017618 г, 3,30 ммоль) стадии 2 и карбоната калия (0,911 г, 6,59 ммоль) в ДМФА (23 мл) в атмосфере азота нагревали в течение 18 ч при 66°С. рН смеси доводили до 120% водным раствором Н28О4 и перемешивали при температуре окружающей среды в течение примерно 20 ч. После доведения рН реакционного раствора до 12 с помощью 5н. №О11, собирали белый осадок, промывали Н2О и сушили в вакуумной печи с получением белого твердого вещества (3,90 г). Твердое вещество очищали флэш-хроматографией на силикагеле (5-10% МеОН в дихлорметане), с получением свободного пиперидина в виде белого твердого вещества (0,368 г, 31%). Твердое вещество перемешивали с 2М НС1 в эфире (10 мл) при температуре окружающей среды в течение 3 ч. Белое твердое вещество отделяли фильтрованием, промывали эфиром и сушили в вакуумной печи при 50°С с получением указанного в заголовке продукта в виде белого твердого вещества (0,299 г, 23%): 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) : δ 7,55 (м, 3Н), 7,43 (м, 2Н), 7,18 (м, 4Н), 6,95 (д, 2Н, 1=8,8 Гц), 4,19 (дд, 1Н, Л=10,8 Гц, 12=3,6 Гц), 4,01 (дд, 1Н, Л=10,8 Гц, 12=1,2 Гц), 3,92 (с, 2н), 3,53 (с, 1Н), 3,42 (д, 1Н, 1=12,8 Гц), 3,05 (м, 1Н), 1,96 (м, 3Н), 1,69 (м, 3Н). МС; т/ζ 364 (МН)+.
Пример 79.
Стадия 1. 3-(4-(4-Метоксибензил)фенил]фиофен.
К смеси 1-(4-йодбензил)-4-метоксибензола (0,300 г, 0,925 ммоль), 2н. водного раствора Ναΐ 1СО3 (1,85 мл, 3,7 ммоль) и 2-тиофенбороновой кислоты (0,237 г, 1,85 ммоль) в растворе толуол/ЕЮН (17,6/0,8 мл) при температуре окружающей среды в атмосфере азота добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,107 г, 0,093 ммоль). Далее следовали методике примера 15, стадия 1, с получением указанного в заголовке продукта в виде белого твердого вещества (2,06 г, 79%): 1Н ЯМР (400 МГц, СЛС13) : δ 7,52 (д, 2Н, 1=8,4 Гц), 7,25 (м, 2Н), 7,18 (д, 2Н, 1=8,4 Гц), 7,11 (д, 2Н, 1=8,8 Гц), 7,05 (м, 1Н), 6,84 (д, 2Н, 1=8,8 Гц), 3,93 (с, 2Н), 3,78 (с, 3Н).
Стадия 2. 4-(4-Фиофен-2-илбензил)фенол.
К раствору продукта (0,500 г, 1,78 ммоль) стадии 1 в дихлорметане (16 мл) при -78°С в атмосфере азота добавляли раствор трибромида бора (0,506 г, 5,35 ммоль) в дихлорметане (5 мл) на протяжении 5 мин. Далее следовали методике примера 15, стадия 2, с получением указанного в заголовке продукта в виде белого твердого вещества (0,313 г, 66%): 1Н ЯМР (400 МГц, СЛС13): δ 7,53 (д, 2Н, 1=8,4 Гц), 7,25 (м, 3Н), 7,17 (д, 2Н, 1=8,4 Гц), 7,06 (м, 2Н), 6,76 (д, 2Н, 1=8,8 Гц), 4,60 (с, 1Н), 3,92 (с, 2Н).
Стадия 3. Гидрохлорид (К)-2-[4-(4-тиофен-2-илбензил)феноксиметил] пиперидина.
Раствор (К)-1,1-диоксо-2-окса-1-тиа-7а-азапергидроноиндена (0,935 г, 5,28 ммоль), продукта (1,30 г, 4,88 ммоль) стадии 2 и карбоната калия (1,35 г, 9,75 ммоль) в ДМФА (34 мл) в атмосфере азота нагревали в течение 18 ч при 66°С. Далее следовали методике примера 15, стадия 2, с получением указанного в заголовке продукта в виде белого твердого вещества (670 мг, 34%): 1Н ЯМР (400 МГц, СЛ3ОП): δ 7,53 (д, 2Н, 1=8,4 Гц), 7,42 (д, 2Н, 1=4,4 Гц)), 7,18 (м, 4Н), 6,50 (м, 1Н), 6,95 (д, 2Н, 1=8,8 Гц), 4,19 (дд, 1Н, Л=10,8 Гц, 12=3,6 Гц), 3,98 (дд, 1Н, Л=10,8 Гц, 12=7,6 Гц), 3,92 (с, 2Н), 3,54 (м, 1Н), 3,42 (ушир.д, 1Н, 1=12,8 Гц), 3,05 (м, 1Н), 1,97 (м, 3Н), 1,69 (м, 3Н); МС; т/ζ 364 (МН)+.
Пример 80.
о
Стадия 1. Метиловый эфир 4-{(К)-2-[4-(4-тиофен-3-илбензил)феноксиметил]пиперидин-1-ил}масляной кислоты.
Смесь гидрохлорида (К)-2-[4-(4-тиофен-2-илбензил)феноксиметил]пиперидина (0,245 г, 0,613 ммоль), этил-4-бромбутирата (0,102 мл, 0,705 ммоль) и карбоната калия (0,170 г, 1,23 ммоль) в ДМФА (4 мл) перемешивали в герметизированном состоянии при температуре окружающей среды в течение 18 ч и затем разбавляли Н2О (40 мл). Водную смесь экстрагировали ЕЮАс (3x20 мл), органический слой промывали Н2О (2x10 мл), насыщенным раствором соли (10 мл) и сушили над №38О.|. Фильтрат концентрировали в вакууме до белого твердого вещества. Неочищенное твердое вещество очищали флэшхроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке продукта в виде прозрачного желтого маслянистого вещества (0,168 г, 57%).
Стадия 2. Гидрохлорид 4-{(К)-2-[4-(4-тиофен-3-илбензил)феноксиметил]пиперидин-1-ил}масляной кислоты.
Состоящий из двух жидких фаз раствор продукта (0,150 г, 0,314 ммоль) стадии 1 и ЬЮН-Н2О (0,153 г, 3,65 ммоль) в Н2О (0,30 мл) и ТГФ (2,5 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 48 ч и затем рН доводили примерно до 6-7 1 н. раствором НС1. После экстракции реакционной смеси ЕЮАс (3x10, мл) органический слой сушили над №38О.|. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением желтого полутвердого вещества, которое очищали флэш-хроматографией, с получением желтого
- 52 017618 маслянистого вещества. Маслянистое вещество преобразовывали в хлористо-водородную соль 2н. НС1 в Е12О с получением указанного в заголовке продукта в виде не совсем белого твердого вещества (0,030 г, 20%): 1Н ЯМР (400 МГц, СБэОБ): δ 7,55 (м, 3Н), 7,43 (м, 2Н), 7,18 (м, 4Н), 6,95 (д, 2Н, 1=8,4 Гц), 4,42 (дд, 1Н, Л=11,2 Гц, 12=2,8 Гц), 4,02 (дд, 1Н, Л =11,2 Гц, 12=4,0 Гц), 3,62 (с, 2Н), 3,59 (м, 2Н), 3,30 (м, 2Н), 3,10 (м, 2Н), 2,44 (м, 2Н), 1,93 (м, 7Н), 1,67(м, 1Н); МС; т/ζ 450 (МН)+.
Пример 81.
Стадия 1. (К)-2-[4-(4-Хлорфенокси)феноксиметил]пиперидин.
Желаемый пиперидин получали по способу примера 16, стадия 3, из 4-(4-хлорфенокси)фенола (0,951 г, 4,31 ммоль), карбоната калия (1,09 г, 7,90 ммоль), (К)-1,1-диоксо-2-окса-1-тиа-7а-азапергидроноиндена (0,700 г, 3,95 ммоль) и ДМФА (20 мл) в виде желтовато-коричневого твердого вещества (0,740 г, 53%): 1Н ЯМР (400 МГц, СЛС13): δ 7,24 (д, 2Н, 1=9,2 Гц), 6,94 (м, 2Н), 6,87 (м, 4Н), 3,89 (м, 1Н), 3,79 (м, 1Н), 3,13 (ушир.д, 1Н, 1=11,6 Гц), 2,97 (м, 1Н), 2,70 (дт, 1Н, Л=12,0 Гц, 12=2,8 Гц), 2,12 (ушир.с, 1Н), 1,85 (м, 1Н), 1,66 (м, 2Н), 1,39 (м, 3Н).
Стадия 2. Трет-бутиловый эфир 4-{(К)-2-[4-(4-хлорфенокси)феноксиметил]пиперидин-1ил} масляной кислоты.
Смесь продукта (0,300 г, 0,944 ммоль) стадии 1, трет-бутил-4-бромбутирата (0,27 5 г, 1,23 ммоль) и карбоната натрия (0,201 г, 1,90 ммоль) в ацетонитриле (3,8 мл) в атмосфере азота нагревали при 50°С в течение примерно 18 ч. К реакционной смеси добавляли больше трет-бутил-4-бромбутирата (0,150 г, 0,622 ммоль) и карбоната натрия (0,201 г, 1,90 ммоль) и нагревали дополнительные 24 ч при 50°С. Смесь разбавляли Н2О (60 мл) и экстрагировали ЕЮАс (3x20 мл). Органический слой промывали Н2О (2x20 мл), насыщенным раствором соли (20 мл) и затем сушили над №28О4. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением прозрачного желтого маслянистого вещества. Маслянистое вещество очищали флэш-хроматографией с получением трет-бутилового эфира в виде прозрачного желтовато-коричневого маслянистого вещества (0,180 г, 41%): 1Н ЯМР (СЛС13): δ 7,25 (м, 2Н), 6,91 (м, 6Н), 4,02 (м, 1Н), 3,94 (м, 1Н), 2,91 (дт, 1Н, 1=11,6 Гц, 1=4,0 Гц), 2,73 (м, 2Н), 2,54 (м, 1Н), 2,33 (м, 1Н), 2,21 (дт, 2Н, Л=7,6 Гц, 12=2,8 Гц), 1,78 (м, 4Н), 1,60 (м, 3Н), 1,42 (с, 9Н), 1,35 (м, 1Н).
Стадия 3. Гидрохлорид 4-{(К)-2-[4-(4-хлорфенокси)феноксиметил]пиперидин-1-ил}масляной кислоты.
Раствор продукта (0,183 г, 0,398 ммоль) стадии 2 в 2М НС1 в Е12О (3 мл, 6,00 ммоль) перемешивали при температуре окружающей среды в герметизированном сосуде в течение 18 ч. Раствор концентрировали в вакууме до твердого вещества и твердое вещество растирали с Е12О. Твердое вещество сушили при 50°С в вакуумной печи с получением указанного в заголовке продукта в виде белого твердого вещества (0,121 г, 69%): 1Н ЯМР (400 МГц, СЛэОЛ): δ 7,30 (д, 2Н, 1=8,8 Гц), 7,08 (д, 2Н, 1=8,8 Гц), 7,00 (д, 2Н 1=9,2 Гц), 6,90 (д, 2Н, 1=9,2 Гц), 4,86 (ушир.д, 1Н, 1=10 Гц), 4,12 (ушир.д, 1Н, 1=11,2 Гц), 3,60 (м, 2Н), 3,31 (м, 3Н), 2,47 (ушир.с, 2Н), 1,98 (м, 7Н), 1,70 (м, 1Н). МС; т/ζ 403 (М)+.
Пример 83.
Стадия 1. 5-Оксопирролидин-2-илметиловый эфир (8) толуол-4-сульфоновой кислоты.
К раствору (8)-5-(гидроксиметил)-2-пирролидинона (230 мг, 2 ммоль) в сухом пиридине (3 мл) добавляли тозилхлорид (380 мг, 2 ммоль) в пиридине (2 мл) по капле на протяжении 15 мин при 0°С и в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч и при комнатной температуре в течение 16 ч. Пиридин удаляли и остаток суспендировали в 3 мл воды. рН доводили до 9 насыщенным водным раствором ΝαΙ 1СО3 и продукт экстрагировали ЕЮАс. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над Мд8О4 и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (98 мг, 18%).
Стадия 2. Хлористо-водородная соль (8) 5-(4-бензилфеноксиметил)пирролидин-2-она.
К раствору продукта (67 мг, 0,25 ммоль) стадии 1 в безводном ДМФА (0,5 мл) добавляли 4гидроксидифенилметан (46 мг, 0,25 ммоль) в ДМФА (0,5 мл) и растертый в порошок К2СО3 (69 мг, 0,5 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 16 ч в атмосфере азота. ДМФА удаляли, остаток растворяли в ЕЮАс и промывали насыщенным водным ΝαΙ 1СО3, 1н. Να()Ι I, водой и насыщенным раствором соли. Затем сушили над Мд8О4 и концентрировали с получением не совсем белого твердого вещества. Не совсем белое твердое вещество растворяли в 1 мл МеОН и добавляли 2М НС1 в эфире, пока не осаждалось белое твердое вещество. Осадок отделяли фильтрованием, промывали эфиром и сушили в вакууме, с получением указанного в заголовке соединения (16,5 мг, 23%): МС; т/ζ 282,5 (М+Н); 1Н ЯМР
- 53 017618 (400 МГц, ДМСО-б6); δ 1,79-1,85 (м, 1Н), 2,09-2,26 (м, 3Н), 3,79-3,91 (м, 5Н), 6,85 (дд, 2Н, Н=6,4 Гц, 12=2,4 Гц), 7,12-7,21 (м, 5Н), 7,25-7,29 (м, 2Н), 7,80 (с, 1Н); ВЭЖХ (УФ); 90%.
Пример 84.
Стадия 1. 5-Оксопирролидин-2-илметиловый эфир (К) толуол-4-сульфоновой кислоты.
К раствору К(-)-5-(гидроксиметил)-2-пирролидинона (690 мг, 6 ммоль) в сухом пиридине (8 мл) добавляли тозилхлорид (1140 мг, 6 ммоль) по капле на протяжении 20 мин при 0°С и в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч и при комнатной температуре в течение 16 ч. Пиридин удаляли и распределяли остаток между насыщенным водным ЫаНСО3 и ЕЮАс. Органический слой удаляли, промывали водой, насыщенным раствором соли, сушили над Мд8О4 и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (254 мг, 16%).
Стадия 2. (К) 5-(4-бензилфеноксиметил)пирролидин-2-он.
К раствору продукта (135 мг, 0,5 ммоль) стадии 1 в безводном ДМФА (1 мл) добавляли 4гидроксидифенилметан (92 мг, 0,5 ммоль) в ДМФА (1 мл) и растертый в порошок К2СО3 (138 мг, 1 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 48 ч в атмосфере азота. ДМФА удаляли, остаток растворяли в ЕЮАс и промывали насыщенным водным ЫаНСО3, 1н ЫаОН, водой и насыщенным раствором соли. Затем сушили над Мд8О4 и концентрировали с получением не совсем белого твердого вещества. Не совсем белое твердое вещество растворяли в 1 мл МеОН и добавляли 2М НС1 в эфире, пока не осаждалось белое твердое вещество. Осадок отделяли фильтрованием, промывали эфиром и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (28 мг, 20%): МС; т/ζ 282,5 (М+Н); 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6); δ 1,80-1,84 (м, 1Н), 2,09-2,26 (м, 3Н), 3,79-3,91 (м, 5Н), 6,85 (дд, 2Н, Л=6,8 Гц, 12=2 Гц), 7,12-7,20 (м, 5Н), 7,25-7,29 (м, 2Н), 7,80 (с, 1Н) ВЭЖХ (ЕЬ8О); 99,7%.
Пример 85.
Стадия 1. Трет-бутиловый эфир (28,4К)-4-бензилокси-2-гидроксиметиллирролидин-1-карбоновой кислоты.
1-трет-Бутиловый эфир (28,4К)-4-бензилоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты (960 мг, 3 ммоль) в ТГФ (5 мл) охлаждали до 0°С на бане лед-вода. Затем 1М раствор ВН3 (6 мл, 6 ммоль) в ТГФ добавляли в атмосфере азота на протяжении 30 мин. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч и при комнатной температуре еще в течение 1 ч. Реакционную смесь вливали в ледяную воду и продукт экстрагировали ЕЮАс. Органические слои объединяли, промывали водой, насыщенным раствором соли, насыщенным бикарбонатом натрия, сушили над безводным Мд8О4 и концентрировали с получением неочищенного продукта. Его использовали на следующей стадии без очистки (900 мг, 97%).
Стадия 2. трет-Бутиловый эфир (28,4К)-4-бензилокси-2-(4-феноксифеноксиметил)пирролидин-1карболовой кислоты.
К раствору трет-бутилового эфира (28,4К)-4-бензилокси-2-гидроксиметилпирролидин-1карбоновой кислоты (900 мг, 2,93 ммоль) в безводном ТГФ (2 мл) добавляли 4-феноксифенил (655 мг, 3,52 ммоль) в ТГФ (2 мл) и трифенилфосфин (997 мг, 3,8 ммоль) в ТГФ (1 мл). Полученную смесь охлаждали до 0°С на бане лед-вода и продували азотом. Диизопропилазодикарбоксилат (770 мг, 3,8 ммоль) растворяли в 3 мл ТГФ и полученный раствор добавляли по каплям на протяжении 20 мин в атмосфере азота. Затем реакционную смесь нагревали при 70°С в течение 16 ч. ТГФ удаляли в вакууме и неочищенную смесь очищали флэш-хроматографией на силикагеле (10% ЕЮАс/гексан) с получением продукта. К раствору продукта (100 мг, 0,21 ммоль) в диоксане (1 мл) добавляли 4М НС1 в диоксане (5 мл) при комнатной температуре и полученную смесь перемешивали в течение 2 ч при данной температуре. Растворитель удаляли в вакууме с получением густого маслянистого вещества. Маслянистое вещество нейтрализовали насыщенным бикарбонатом и продукт экстрагировали ЕЮАс. Органические слои объединяли и промывали 1н. ЫаОН, водой, насыщенным раствором соли, сушили над безводным Мд8О4 и концентрировали, с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (2% МеОН/дихлорметан), с получением указанного в заголовке продукта (45 мг, 57%): МС; т/ζ 376,7 (М+Н); 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6); δ 1,57-1,64 (м, 1Н), 1,96-2,02 (м, 1Н), 2,87-2,90 (м, , 2,98-3,02 (м, 1Н), 3,51-3,57 (м, 1Н), 3,77-3,85 (м, 2Н), 4,08-4,11 (м, 1Н), 4,45 (с, 2Н), 6,90-6,98 (м, 6Н), 7,04-7,08 (м, 1Н), 7,26-7,36 (м, 7Н), 7,61-7,66 (м, 4Н), 8,87 (с, 3Н); ВЭЖХ (ЕЬ8Э); 99%; Элементный анализ: рассчитано С 76,77; Н 6,71; Ν 3,73. Найдено С 76,66; Н 6,81; Ν 3,92.
Пример 86.
- 54 017618
о
Стадия 1. трет-Бутиловый эфир (28,4К)-4-бензилокси-2-гидроксиметилпирролидин-1-карбоновой кислоты.
1-трет-Бутиловый эфир (28,4К)-4-бензилоксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты (960 мг, 3 ммоль) в ТГФ (5 мл) охлаждали до 0°С на бане лед-вода. Затем 1М раствор ВН3 (6 мл, 6 ммоль) в ТГФ добавляли в атмосфере азота на протяжении 30 мин. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч и при комнатной температуре еще в течение 1 ч. Реакционную смесь вливали в ледяную воду и продукт экстрагировали ЕЮАс. Органические слои объединяли, промывали водой, насыщенным раствором соли, насыщенным бикарбонатом натрия, сушили над безводным Мд8О4 и концентрировали с получением неочищенного продукта. Его использовали на следующей стадии без очистки (900 мг, 97%); МС; т/ζ 286,2 (М+Н); ‘Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6); δ 1,90 (м, 1Н), 3,09 (м, 1Н), 4,12 (м, 2Н), 4,27 (м, 1Н), 5,46 (ушир.с, 2Н), 6,92 (д, 1=6,8 Гц, 2Н), 7,02 (с, 4Н), 7,08 (т, 1=5,6 Гц, 1Н), 7,35 (м, 2Н), 9,09 (ушир.с, 1Н), 9,62 (ушир.с, 3н);
Стадия 2. трет-Бутиловый эфир (28,4К)-4-гидрокси-2-(4-феноксифеноксиметил)пирролидин-1карбоновой кислоты.
К раствору трет-бутилового эфира (28,4К)-4-бензилокси-2-гидроксиметилпирролидин-1-карбоновой кислоты (900 мг, 2,93 ммоль) в безводном ТГФ (2 мл) добавляли 4-феноксифенил (655 мг, 3,52 ммоль) в ТГФ (2 мл) и трифенилфосфин (997 мг, 3,8 ммоль) в ТГФ (1 мл). Полученную смесь охлаждали до 0°С на бане лед-вода и продували азотом. Диизопропилазодикарбоксилат (770 мг, 3,8 ммоль) растворяли в 3 мл ТГФ и полученный раствор добавляли по каплям на протяжении 20 мин в атмосфере азота. Затем реакционную смесь нагревали при 70°С в течение 16 ч. ТГФ удаляли в вакууме и неочищенную смесь очищали флэш-хроматографией на силикагеле (10% ЕЮАс/гексан) с получением продукта.
Стадия 3. (3К,58)-5-(4-феноксифеноксиметил)пирролидин-3-ол.
Продукт стадии 2 (100 мг, 0,21 ммоль) в ΕЮΗ/ТГФ (1 мл/2,5 мл) обрабатывали 10% Р4 на углероде (140 мг) на протяжении 3 дней при комнатной температуре в атмосфере Н2 из баллона. Затем реакционную смесь фильтровали через подложку целита и концентрировали.
Пример 87.
Стадия 1. 3-(4-бензилоксифенил)пиридин.
К раствору 4-бензилоксифенилбороновой кислоты (1,48 г, 6,5 ммоль) в ЭМЕ (10 мл) добавляли 3йодпиридин (1,03 г, 5,0 ммоль) в ЭМЕ (8 мл), карбонат калия (2,0 г, 15 ммоль) в 1:1 смеси ЕЮЫ:вода (3 мл), ацетат палладия (II) (56 мг, 0,25 ммоль) и трифенилфосфин (202 мг, 1,0 ммоль) в ЭМЕ (2 мл). Полученную смесь нагревали до 90°С и перемешивали в течение 16 ч при данной температуре. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь вливали в ледяную воду (200 мл) и продукт экстрагировали ЕЮАс, промывали насыщенным раствором соли, фильтровали через слой целита и концентрировали до желтого твердого вещества. Неочищенную смесь очищали флэш-хроматографией на силикагеле (20% ЕЮАс/гексан) с получением указанного в заголовке продукта в виде желтого твердого вещества (1,2 г, 92%).
Стадия 2. 4-Пиридин-3-илфенол.
3-(4-Бензилоксифенил)пиридин (1,15 г, 4,4 ммоль) в смеси ΕЮΗ/ТГФ (10 мл/25 мл) обрабатывали 10% Р4 на углероде (1,5 г) в течение 48 ч при комнатной температуре в атмосфере Н2 из баллона. Реакционную смесь фильтровали через целит и концентрировали с получением продукта (700 мг, 93%).
Стадия 3. трет-Бутиловый эфир (К)-2-[(4-пиридин-3-илфенокси)феноксиметил]пирролидин-1карбововой кислоты.
К раствору продукта стадии 2 (114 мг, 0,66 ммоль) в диоксане (2 мл) добавляли трет-бутиловый эфир (К)-2-(4-йодфеноксиметил)пирролидин-1-карбоновой кислоты (403 мг, 1,0 ммоль) в диоксане (1,5 мл) и карбонат цезия (432 мг, 1,33 ммоль). Емкость продували азотом в течение 15 мин перед добавлением гидрохлорид Ν,Ν-диметилглицина (9 мг, 0,06 ммоль) в диоксане (0,5 мл) и йодида Си(!) (4 мг, 0,02 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 90°С в течение 48 ч. Затем ее разбавляли ЕЮАс и водой, органический слой отделяли, промывали водой, насыщенным раствором соли, сушили над безводным Мд8О4 и концентрировали в вакууме до желтого маслянистого вещества. Неочищенную смесь очищали флэш-хроматографией на силикагеле (15% ЕЮАс/гексан) с получением указанного в заголовке продукта в виде желтого маслянистого вещества (142 мг, 48%).
Стадия 4. Хлористо-водородная соль 3-{4-[4-((К)-1-пирролидин-2-илметокси)фенокси]фенил}пиридина.
К раствору продукта стадии 3 (100 мг, 0,22 ммоль) в диоксане (1 мл) добавляли 4М ΗΟ в диоксане (5 мл) при комнатной температуре и полученную смесь перемешивали в течение 2 ч при данной темпе
- 55 017618 ратуре. Растворитель удаляли в вакууме, остаток растирали с эфиром и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке продукта (79 мг, 95%): МС; т/ζ 347,7 (М+Н); *Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6); δ 1,72-1,77 (м, 1Н), 1,90-2,00 (м, 2Н), 2,11-2,15 (м, 1Н), 3,21-3,24 (м, 2Н), 3,89-3,91 (м, 1Н), 4,15-4,19 (м, 2Н), 7,05-7,13 (м, 6Н), 7,83-7,86 (м, 2Н), 7,94 (дд, 2Н, Л=5,2 Гц, 12=8 Гц), 8,63 (д, 1Н, 1=7,6 Гц), 8,77 (дд, 1Н, Л=5,2 Гц, 12=1,2 Гц), 9,13 (д, 2Н, 1=2 Гц), 9,67 (ушир., 3Н); ВЭЖХ (УФ); 97%.
Пример 88.
Стадия 1. {5-(4-[4-((К)-1-Пирролидин-2-илметокси)фенокси]фенил}оксазол.
К раствору 5-(4-бромфенил)-1,3-оксазола (224 мг, 1,0 ммоль) в диоксане (2 мл) добавляли третбутиловый эфир (К)-2-(4-гидроксифеноксиметил)пирролидин-1-карбоновой кислоты (440 мг, 1,5 ммоль) в диоксане (2 мл) и карбонат цезия (651 мг, 2,0 ммоль). Емкость продували азотом в течение 15 мин перед добавлением гидрохлорида Ν,Ν-диметилглицина (12,5 мг, 0,0 9 ммоль) в диоксане (1 мл) и йодида Си(1) (6 мг, 0,03 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 85°С в течение 16 ч. Затем ее разбавляли ЕЮАс и водой, органический слой отделяли, промывали водой, насыщенным раствором соли, сушили над безводным Мд8О4 и концентрировали в вакууме до желтого маслянистого вещества. Неочищенную смесь очищали флэш-хроматографией на силикагеле (10% ЕЮАс/гексан) перед обработкой 4М НС1 в диоксане (5 мл) при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель удаляли в вакууме, остаток растирали с эфиром и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке продукта в виде белого твердого вещества (280 мг, 75%).
Стадия 2. Метиловый эфир 4-{(К)-2-[4-(4-оксазол-5-илфенокси)феноксиметил]пирролидин-1ил}масляной кислоты.
К раствору {5-(4-[4-((К)-1-пирролидин-2-илметокси)фенокси]фенил}оксазола (150 мг, 0,4 ммоль) в безводном дихлорметане (0,5 мл) добавляли метил-4-бромбутират (80 мг, 0,44 ммоль) в дихлорметане (0,5 мл) и триэтиламин (81 мг, 0,8 ммоль). Полученную смесь продували азотом и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Дихлорметан удаляли в вакууме и неочищенную смесь распределяли между ЕЮАс и водой. Слой ЕЮАс удаляли, промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным Мд8О4 и концентрировали. Неочищенную смесь очищали флэш-хроматографией на силикагеле (40% ЕЮАс/гексан) с получением указанного в заголовке продукта в виде желтого маслянистого вещества (95 мг, 55%).
Стадия 3. 4-{(К)-2-[4-(4-Оксазол-5-илфенокси)феноксиметил]пирролидин-1-ил}масляная кислота.
К раствору продукта (90 мг, 0,21 ммоль) стадии 2 в 4:1 смеси МеОН/вода (2 мл) добавляли 2М раствор ШО11 (124 мкл, 0,25 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 50°С в течение 16 ч. Растворитель удаляли в вакууме, остаток растворяли в воде и рН подводили до 4-5 1 М раствором НС1. Затем продукт экстрагировали ЕЮАс, промывали водой, насыщенным раствором соли, сушили над безводным Мд8О4 и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (9,5 мг, 11%): МС; т/ζ 423,8 (М+Н); 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-06); δ 1,20-1,30 (м, 2Н), 1,82-2,25 (м, 6Н), 2,73 (т, 2Н, 1=7,2 Гц), 3,17 (ушир., 2Н), 3,75 (ушир., 1Н), 4,21-4,27 (м, 2Н), 7,01 (дд, 2Н, Л=6,8 Гц, 12=2,4 Гц), 7,07-7,08 (м, 4Н), 7,59 (с, 1Н), 7,71 (дд, 2Н, Л=6,8 Гц, 12=2,4 Гц), 8,41 (с, 1Н); ВЭЖХ (УФ); 86%.
Пример 89.
Стадия 1. трет-Бутиловый эфир (8)-2-(4-бензилоксифеноксиметил)пирролидин-1-карбоновой кислоты.
К взвеси \а11 (562 мг, 8,44 ммоль, 60% дисперсия в минеральном масле) в безводном ДМФА (5 мл) при 0°С добавляли п-бензилоксифенол (1,41 г, 7,0 ммоль) в безводном ДМФА (5 мл) по каплям на протяжении 30 мин в атмосфере Ν2. Полученную взвесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, нагревали до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 1 ч перед тем, как добавляли раствор трет-бутилового эфира (8)-2-(толуол-4-сульфонилоксиметил)пирролидин-1-карбоновой кислоты (2,5 г, 7,0 ммоль) в ДМФА (10 мл) по каплям на протяжении 30 мин при 0°С. Полученную смесь перемешивали при 85°С в течение 16 ч. Реакционную смесь вливали в ледяную воду, осадившееся желтое твердое вещество отфильтровывали, промывали водой и сушили при пониженном давлении. Неочищенный продукт кристаллизовали из смеси эфир/гексан с получением указанного в заголовке соединения (1,2 г, 44%).
Стадия 2. трет-Бутиловый эфир (8)-2-(4-гидроксифеноксиметил)пирролидин-1-карбоновой кислоты.
Продукт стадии 1 (1,2 г, 3,13 ммоль) в смеси ЕЮН/ТГФ (10 мл/25 мл) обрабатывали 10% Рй на уг
- 56 017618 лероде (1,0 г) на протяжении 16 ч при комнатной температуре в атмосфере Н2 из баллона. Реакционную смесь фильтровали через целит и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенную смесь очищали флэш-хроматографией на силикагеле (20% ЕЮАс/гексан) с получением указанного в заголовке продукта (645 мг, 70%).
Стадия 3. {5-(4-[4-((3)-1 -Пирролидин-2-илметокси)фенокси] фенил } оксазол.
К раствору 5-(4-бромфенил)-1,3-оксазола (224 мг, 1,0 ммоль) в диоксане (2 мл) добавляли третбутиловый эфир (8)-2-(4-гидроксифеноксиметил)пирролидин-1-карбоновой кислоты (440 мг, 1,5 ммоль) в диоксане (2 мл) и карбонат цезия (651 мг, 2,0 ммоль). Емкость продували азотом в течение 15 мин перед добавлением гидрохлорида Ν,Ν-диметилглицина (12,5 мг, 0,09 ммоль) в диоксане (1 мл) и йодида Си(1) (6 мг, 0,03 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 85°С в течение 16 ч. Затем разбавляли ЕЮАс и водой, органический слой отделяли, промывали водой, насыщенным раствором соли, сушили над безводным Μ§8Ο4. и концентрировали в вакууме до темно-коричневатого маслянистого вещества. Неочищенную смесь очищали флэш-хроматографией на силикагеле (10% ЕЮАс/гексан) перед обработкой 4М НС1 в диоксане (5 мл) при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель удаляли в вакууме, остаток растирали с эфиром и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке продукта в виде белого твердого вещества (336 мг, 90%): МС; т/ζ 337,4 (М+Н); 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-06); δ 1,71-2,15 (м, 4Н), 3,18-3,25 (м, 2Н), 3,88-3,91 (м, 1Н), 4,12-4,17 (м, 1Н), 4,23-4,27 (м, 1Н), 7,00-7,10 (м, 6Н), 7,59 (с, 1Н), 7,71 (дд, 2Н, Л=6,8 Гц, 12=2,4 Гц), 8,41 (с, 1Н), 9,04 (ушир., 1Н), 9,6 (ушир., 1Н); ВЭЖХ (УФ); 99%.
Пример 90.
Стадия 1. трет-Бутиловый эфир (К)-2-(4-бензилоксифеноксиметил)пирролидин-1-карбоновой кислоты.
В 250 мл круглодонную колбу, содержащую суспензию ΝαΗ (1 г, 24 ммоль) в ДМФА (100 мл), добавляли п-бензилоксифенол (4 г, 20 ммоль) при 0°С. Смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, затем охлаждали до 0°С. К полученной реакционной смеси добавляли трет-бутиловый эфир (К)-2-(толуол-4-сульфонилоксиметил)пирролидин1-карбоновой кислоты (7,1 г, 20 ммоль) при 0°С. Полученной смеси давали нагреться до комнатной температуры, перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и затем нагревали при 95 °С в течение 5 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь вливали в 500 мл раствора ледяной воды и полученный раствор оставляли перемешиваться при 0°С в течение 30 мин. Образовавшееся твердое вещество отфильтровывали, сушили на воздухе с получением неочищенного вещества, которое затем очищали перекристаллизацией из смеси эфир/гексан, с получением указанного в заголовке продукта (5 г, 65%); ЖХМС; 100%, Е31+, рассчитано: 383,49 т/ζ; найдено: 284,4 (Μ+1-Ьос); 1Н ЯМР (400 МГц, СЛСЬ); δ 1,47 (с, 9Н), 1,79-2,10 (м, 4Н), 3,26-3,45 (м, 2Н), 3,66-3,91 (м, 1Н), 4,01-4,19 (м, 2Н), 5,01 (с, 2Н), 6,836,91 (м, 4Н), 7,28-7,44 (м, 5Н).
Стадия 2. Хлористо-водородная соль (К)-2-(4-бензилоксифеноксиметил)пирролидина.
В 20 мл емкость, которая содержала раствор продукта стадии 1 (40 мг, 0,1 ммоль) в диоксане (0,5 мл) добавляли НС1 (4н. в диоксане 2 мл) при 0°С. Смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Растворитель удаляли и неочищенное вещество очищали перекристаллизацией из смеси МеОН-эфир с получением указанного в заголовке продукта (27 мг, 90%); ЖХМС; 95% Е31+, рассчитано: 238,4 т/ζ; найдено: 284,4 (М+1) т/ζ; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-06); δ 1,68-1,76 (м, 1Н), 1,86-2,04 (м, 2Н), 2,07-2,14 (м, 1Н), 3,20 (ушир., 2Н), 3,87 (ушир., 1Н), 4,05 (дд, Л=10,4 Гц, 12=8,4 Гц, 1Н), 4,18 (дд, Л=10,4 Гц, 12=3,6 Гц, 1Н), 5,05 (с, 2Н), 6,91-6,99 (м, 4Н), 7,307,44 (м, 5Н).
Пример 91.
Стадия 1. трет-Бутиловый эфир (К)-2-(4-гидроксифеноксиметил)пирролидин-1-карбоновой кислоты.
В 250 мл круглодонную колбу, содержащую суспензию Ρά-С (10 мас.% 3 г) в ЕЮН (70 мл) и ТГФ (30 мл), добавляли трет-бутиловый эфир (К)-2-(4-бензилоксифеноксиметил)пирролидин-1-карбоновой кислоты (3,5 г, 9 ммоль). Перемешиваемый раствор продували Н2 из баллона. Этот процесс повторяли 3 раза. Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение ночи. Реакционную смесь затем фильтровали, промывали ТГФ (30 мл), ЕЮН (25 мл) и сушили в вакууме, получая неочищенный продукт, который затем очищали перекристаллизацией из смеси эфир-ЕЮАсгексан с получением указанного в заголовке продукта (2,5, 90%); МС; АРС1+, рассчитано: 293,5; найдено:
- 57 017618 т/ζ: 294,2 (М+1); 1Н ЯМР (400 МГц, СЛС^); δ 1,47 (с, 9Н), 1,80-2,10 (м, 4Н), 3,40 (ушир., 2Н), 3,69-3,89 (м, 1Н), 4,00-4,18 (м, 2Н), 6,71-6,76 (м, 4Н).
Стадия 2. трет-Бутиловый эфир (К)-2-[4-(2,4-дихлорбензилокси)феноксиметил]пирролидин-1карбоновой кислоты.
В 25 мл емкость, которая содержала раствор продукта стадии 1 (150 мг, 0,5 ммоль) и 2,4дихлорбензилхлорид (18 0 мг, 0,8 ммоль) в безводном ДМФА (15 мл), добавляли сухой С82СΟ3 (150 мг, 0,75 ммоль) при комнатной температуре. Полученную реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 7 д. Смесь вливали в 50 мл раствора ледяной воды и экстрагировали ЕЮАс (3x30 мл). Объединенные органические слои промывали водой (30 мл), насыщенным раствором соли (30 мл) и сушили над безводным Να28Ο4. Растворитель удаляли в вакууме, получая неочищенный продукт, который очищали флэш-хроматографией на силикагеле, с получением указанного в заголовке продукта (130 мг, 55%); 1Н ЯМР (400 МГц, СЛС^); δ 1,47 (с, 9Н), 1,80-2,10 (м, 4Н), 3,26-3,45 (м, 2Н), 3,69-3,91 (м, 1Н), 4,01-4,18 (м, 2Н), 5,07 (с, 2Н), 6,84-6,90 (м, 4Н), 7,25-7,28 (м, 1Н), 7,41 (д, 1=2,0 Гц, 1н), 7,49 (д, 1=8,4 Гц, 1Н).
Стадия 3. Хлористо-водородная соль (К)-2-[4-(2,4-дихлорбензилокси)феноксиметил]пирролидина.
В 25 мл емкость, которая содержала раствор продукта стадии 2 (120 мг, 0,26 ммоль) в МеОН (2 мл), добавляли НС1 (2н. в эфире, 4 мл) при 0°С. Смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Эфир (10 мл) добавляли к смеси и образовавшееся твердое вещество отфильтровывали с получением неочищенного вещества, которое затем очищали перекристаллизацией из смеси МеОН-эфир, с получением указанного в заголовке продукта (104 мг, 95%); ЖХМС; 100% АРС1+, рассчитано: 352,3; найдено т/ζ 352,3 (М); 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6); δ 1,681,75 (м, 1Н), 1,84-2,02 (м, 2Н), 2,07-2,16 (м, 1Н), 3,13-3,26 (м, 2Н), 3,80-3,90 (м, 1Н), 4,05-4,10 (м, 1Н), 4,18 (дд, Л =10,4 Гц, 12=3,6 Гц, 1Н), 5,09 (с, 2Н), 6,94-7,01 (м, 4Н), 7,48 (дд, Л =8,0 Гц, 12=2,0 Гц, 1Н), 7,60 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,68 (д, 1Н, 1=2,0 Гц).
Пример 92.
Стадия 1. трет-Бутиловый эфир (К)-2-[4-(4-фторбензилокси)феноксиметил]пирролидин-1карбоновой кислоты.
Следовали методике стадии 2 примера 91, используя трет-бутиловый эфир (К)-2-(4гидроксифеноксиметил)пирролидин-1-карбоновой кислоты (150 мг, 0,5 ммоль) и 4-фторбензилбромид (150 мг, 0,75 ммоль), с получением указанного, в заголовке продукта (100 мг, выход 50%); ЖХМС, 100% АРС1+, рассчитано 401,48; найдено: 402,34 т/ζ (М+1); 1Н ЯМР (400 МГц, СЛС13); δ 1,47 (с, 9Н), 1,80-2,10 (м, 4Н), 3,39 (ушир., 2Н), 3,70-3,90 (м, 1Н), 4,02-4,19 (м, 2Н), 4,97 (с, 2Н), 6,82-6,89 (м, 2н), 7,06 (т, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,23-7,28 (м, 2Н), 7,35-7,42 (м, 2Н).
Стадия 2. Хлористо-водородная соль (К)-2-[4-(4-фторбензилокси)феноксиметил]пирролидина.
Следовали методике стадии 3 примера 91, используя трет-бутиловый эфир (К)-2-[4-(4-фторбензилокси)феноксиметил]пирролидин-1-карбоновой кислоты (80 мг, 0,2 ммоль), с получением указанного в заголовке продукта (55 мг, выход 75%); ЖХМС; 100% АРС1+, рассчитано: 301,36; найдено: т/ζ: 301,3 (М); 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6); δ 1,68-1,75 (м, 1Н), 1,86-2,04 (м, 2Н), 2,07-2,14 (м, 1Н), 3,17-3,23 (м, 2н), 3,84-3,87 (м, 1Н), 4,03 (дд, Л =10,4 Гц, 12=8,4 Гц, 1Н), 4,17 (дд, Л =10,4 Гц, 12=3,6 Гц, 1Н), 5,03 (с, 2н), 6,91-6,98 (м, 4Н), 7,18-7,23 (м, 2Н), 7,46-7,49 (м, 2Н).
Пример 93.
г
Стадия 1. трет-Бутиловый эфир (К)-2-[4-(3,4-дифторбензилокси)феноксиметил]пирролидин-1карбоновой кислоты.
Следовали методике стадии 2 примера 91, используя трет-бутиловый эфир (К)-2-(4-гидроксифеноксиметил)пирролидин-1-карбоновой кислоты (150 мг, 0,5 ммоль) и 3,4-дифторбензилбромид (145 мг, 0,6 ммоль), с получением указанного в заголовке продукта (120 мг, выход 55%); ЖХМС, 100% АРС1+, рассчитано: 419,5; найдено: т/ζ: 421,4 (М+2); 1Н ЯМР (400 МГц, СЛСГ); δ 1,47 (с, 9Н), 1,80-2,09 (м, 4Н), 3,28-3,46 (м, 2Н), 3,69-3,91 (м, 1Н), 4,02-4,18 (м, 2Н), 4,95 (с, 2Н), 6,84-6,88 (м, 4Н), 7,55-7,28 (м, 3Н).
Стадия 2. Хлористо-водородная соль (К)-2-[4-(3,4-дифторбензилокси)феноксиметил]пирролидина.
Следовали методике стадии 3 примера 91, используя трет-бутиловый эфир (К)-2-[4-(3,4дифторбензилокси)феноксиметил]пирролидин-1-карбоновой кислоты (105 мг, 0,25 ммоль), с получением указанного в заголовке продукта (65 мг, выход 75%); ЖХМС, 98% Е81+, рассчитано: 319,50; найдено: т/ζ: 320,5 (М+1); 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОЧ); δ 1,68-1,76 (м, 1Н), 1,86-2,00 (м, 2Н), 2,07-2,14 (м, 1Н), 3,18-3,24 (м, 2Н), 3,86 (ушир., 1Н), 4,03 (дд, Л=10,8 Гц, 12=8,4 Гц, 1Н), 4,18 (дд, Л=10,8 Гц, 12=3,6 Гц,
- 58 017618
1Н), 5,05 (с, 2Н), 6,92-6,99 (м, 4Н), 7,25-7,30 (м, 1Н), 7,42-7,53 (м, 2Н). Пример 94.
Стадия ‘. трет-Бутиловый эфир (К)-2-[4-(4-хлорбензилокси)феноксиметил]пирролидин-‘карбоновой кислоты.
Следовали методике стадии 2 примера 9‘, используя трет-бутиловый эфир (Κ)-2-(4гидроксифеноксиметил)пирролидин-‘-карбоновой кислоты (‘50 мг, 0,5 ммоль) и 4-хлорбензилбромид (‘25 мг, 0,6 ммоль), с получением указанного в заголовке продукта (‘20 мг, выход 58%); ЖХМС; ‘00% АРС1+, рассчитано: 4‘7,94; найдено: т/ζ: 4‘8,23 (М); ‘Н ЯМР (400 МГц, СЛС13); δ ‘,47 (с, 9Н), ‘,80-2,09 (м, 4Н), 3,28-3,43 (м, 2Н), 3,69-3,91 (м, 1Н), 4,02-4,18 (м, 2Н), 4,97 (с, 2Н), 6,86 (с, 4Н), 7,35 (с, 4Н).
Стадия 2. Хлористо-водородная соль (К)-2-[4-(4-хлорбензилокси)феноксиметил] пирролидина.
Следовали методике стадии 3 примера 91, используя трет-бутиловый эфир (Κ)-2-[4-(4хлорбензилокси)феноксиметил]пирролидин-1-карбоновой кислоты.
(105 мг, 0,25 ммоль), с получением указанного в заголовке продукта (60 мг, выход 70%); ЖХМС; 99% АРС1+, рассчитано: 317,8; найдено: т/ζ: 318,2 (М); ‘Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-^); δ 1,68-1,75 (м, 1Н), ‘,84-2,02 (м, 2Н), 2,07-2,14 (м, 1Н), 3,20 (ушир., 2Н), 3,8 6 (ушир., 1Н), 4,05 (дд, Л=‘0,4 Гц, 12=8,0 Гц, 1Н), 4,17 (дд, Л=‘0,4 Гц, 12=3,6 Гц, 1Н), 5,06 (с, 2Н), 6,91-6,98 (м, 4Н), 7,39-7,4 (с, 4Н).
Пример 95.
Стадия ‘. трет-Бутиловый эфир (К)-2-[4-(4-трифторметилбензилокси)феноксиметил]пирролидин-‘карбоновой кислоты.
Следовали методике стадии 2 примера 9‘, используя трет-бутиловый эфир (К)-2-(4-гидроксифеноксиметил) пирролидин-1-карбоновой кислоты (150 мг, 0,5 ммоль) и 4-трифторметилбензилбромид (145 мг, 0,6 ммоль) с получением указанного в заголовке продукта (‘35 мг, выход 60%); ЖХМС; ‘00% АРС1+, рассчитано: +45‘,49; найдено: т/ζ: 452,3 (М+1); ‘Н ЯМР (400 МГц, СЛС13); δ ‘,47 (с, 9Н), ‘,80-2,09 (м, 4Н), 3,28-3,46 (м, 2Н), 3,69-3,91 (м, 1Н), 4,02-4,18 (м, 2Н), 5,07 (с, 2Н), 6,87 (с, 4Н), 7,53 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,63 (д, 1=8,0 Гц, 2Н).
Стадия 2. Хлористо-водородная соль (К)-2-[4-(4-трифторметилбензилокси)феноксиметил]пирролидина.
Следовали методике стадии 3 примера 91, используя трет-бутиловый эфир (Κ)-2-[4-(4-(4трифторметилбензилокси))феноксиметил]пирролидин-1-карбоновой кислоты (113 мг, 0,25 ммоль), с получением указанного в заголовке продукта (90 мг, выход 90%); ЖХМС; ‘00% АРС1+, рассчитано: 35‘,37; найдено: т/ζ: 352,2‘ (М+1); ‘Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-46); δ 1,68-1,76 (м, 1Н), ‘,85-2,02 (м, 2Н), 2,06-2,14 (м, 1Н), 3,14-3,40 (м, 2Н), 3,81-3,89 (м, 1Н), 4,06 (дд, Л =‘0,4 Гц, 12=8,4 Гц, 1Н), 4,17 (дд, Л =‘0, 4 Гц, 12=3,6 Гц, 1Н), 5,18 (с, 2Н), 6,93-7,00 (м, 4Н), 7,65 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,76 (д, 1=8,4 Гц, 2Н).
Пример 96.
Стадия ‘. трет-Бутиловый эфир (К)-2-[4-(3-трифторметилбензилокси)феноксиметил]пирролидин-‘карбоновой кислоты.
Следовали методике стадии 2 примера 9‘, используя трет-бутиловый эфир (К)-2-(4-гидроксифеноксиметил)пирролидин-1-карбоновой кислоты (150 мг, 0,5 ммоль) и 3-трифторметилбензилбромид (14 5 мг, 0,6 ммоль), с получением указанного в заголовке продукта (120 мг, выход 55%); ЖХМС; 100% АРС1+, рассчитано: 45‘,49; найдено: т/ζ: 452,27 (М+1); ‘Н ЯМР (400 МГц, СЛС13); δ ‘,47 (с, 9Н), 1,802,09 (м, 4Н), 3,26-3,44 (м, 2Н), 3,69-3,91 (м, 1Н), 4,02-4,18 (м, 2Н), 5,05 (с, 2Н), 6,88 (с, 4Н), 7,49 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,57-7,62 (м, 2Н), 7,70 (с, 1Н).
Стадия 2. Хлористо-водородная соль (К)-2-[4-(3-трифторметилбензилокси)феноксиметил]пирролидина.
Следовали методике стадии 3 примера 9‘, используя трет-бутиловый эфир (К)-2-[4-(3-трифторметилбензилокси)феноксиметил]пирролидин-1-карбоновой кислоты (113 мг, 0,25 ммоль), с получением указанного в заголовке продукта (83 мг, выход 80%); ЖХМС; ‘00% АРС1+, рассчитано: 35‘,37; найдено: т/ζ: 352,22 (М+‘); ‘Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-46); δ 1,66-1,75 (м, 1Н), ‘,84-2,02 (м, 2Н), 2,04-.2,15 (м, 1Н), 3,14-3,24 (м, 2Н), 3,81-3,89 (м, 1Н), 4,03 (дд, ‘Н, Л =‘0,4 Гц, 12=8,4 Гц), 4,17 (дд, ‘Н, Л =‘0, 4 Гц, 12=3,6 Гц), 5,17 (с, 2Н), 6,93-7,01 (м, 4Н), 7,09 (д, 1=8,0 Гц, 1н), 7,63 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,74 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,79
- 59 017618 (с, 1Н).
Пример 97.
—о
Стадия 1. трет-Бутиловый эфир (В)-2-[4-(3-метоксибензилокси)феноксиметил]пирролидин-1карбоновой кислоты.
Следовали методике стадии 2 примера 91, используя трет-бутиловый эфир (В)-2-(4гидроксифеноксиметил)пирролидин-1-карбоновой кислоты (150 мг, 0,5 ммоль) и 3-метоксибензилбромид (120 мг, 0,6 ммоль), с получением указанного в заголовке продукта (110 мг, выход 53%); ЖХМС; 100% АРС1+, рассчитано: 413,56; найдено: т/ζ: 414,29 (М+1); 2Н ЯМР (400 МГц, СОС13); δ 1,47 (с, 9Н), 1,80-2,09 (м, 4Н), 3,28-3,46 (м, 2Н), 3,69-3,91 (м, 1Н), 3,82 (с, 3Н), 4,02-4,18 (м, 2Н), 4,99 (с, 2Н), 6,82-6,90 (м, 5Н), 6,96-7,05 (м, 2Н), 7,26-7,30 (м, 1Н).
Стадия 2. Хлористо-водородная соль (В)-2-[4-(3-метоксибензилокси)феноксиметил] пирролидина.
Следовали методике стадии 3 примера 91, используя трет-бутиловый эфир (В)-2-[4-(3-метоксибензилокси)феноксиметил]пирролидин-1-карбоновой кислоты (103 мг, 0,25 ммоль), с получением указанного в заголовке продукта (60 мг, выход 80%); ЖХМС; 91% АРС1+, рассчитано. 313,4; найдено: т/ζ: 314,1 (М+1); 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6); δ 1,65-1,75 (м, 1Н), 1,84-2,02 (м, 2Н), 2,06-2,15 (м, 1Н), 3,14-3,24 (м, 2Н), 3,75 (с, 3Н), 3,98-4,19 (м, 2Н), 5,03 (с, 2Н), 6,69-7,00 (м, 7Н), 7,29 (т, 1=8,0 Гц, 1Н).
Пример 98.
Стадия 1. трет-Бутиловый эфир (В)-2-[4-(6-хлорбензо[1,3]диоксол-5-илметокси)феноксиметил] пирролидин-1-карбоновой кислоты.
Следовали методике стадии 2 примера 91, используя трет-бутиловый эфир (В)-2-(4-гидроксифеноксиметил)пирролидин-1-карбоновой кислоты (150 мг, 0,5 ммоль) и 5-хлор-6-хлорометилбензо[1,3]диоксол (125 мг, 0,6 ммоль), с получением указанного в заголовке продукта (80 мг, выход 40%).
Стадия 2. Хлористо-водородная соль (В)-2-[4-(6-хлорбензо[1,3]диоксол-5-илметокси)феноксиметил]пирролидина.
Следовали методике стадии 3 примера 91, используя трет-бутиловый эфир (В)-2-[4-(6хлорбензо[1,3]диоксол-5-илметокси)феноксиметил]пирролидин-1-карбоновой кислоты (70 мг, 0,15 ммоль), с получением указанного в заголовке продукта (20 мг, выход 35%); ЖХМС; 72% АРС1+, рассчитано: 361,83; найдено: т/ζ: 362,09 (М); 2Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6); δ 1,65-1,78 (м, 1Н), 1,82-2,02 (м, 2Н), 2,03-2,13 (м, 1Н), 3,14-3,24 (м, 2Н), 3,78-3,91 (м, 3Н), 3,98-4,19 (м, 2Н), 4,98 (с, 2Н), 6,07-6,10 (м, 2Н), 6,93-7,00 (м, 2Н), 7,12-7,14 (м, 2Н).
Пример 99.
Стадия 1. трет-Бутиловый эфир (В)-2-[4-(бензооксазол-2-илокси)феноксиметил]пирролидин-1карбоновой кислоты.
В 25 мл емкость, которая содержала суспензию трет-бутилового эфира (В)-2-(4-гидроксифеноксиметил)пирролидин-1-карбоновой кислоты (293 мг, 1 ммоль) и сухой Сз2СО3 (400 мг, 1,2 ммоль) в безводном ацетоне (15 мл), добавляли 2-хлорбензоксазол (154 мг, 1 ммоль) при комнатной температуре. Полученную реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 72 ч. Смесь вливали в 100 мл раствора ледяной воды и полученный раствор оставляли перемешиваться при 0°С в течение 1 ч. Образовавшееся твердое вещество отфильтровывали, сушили на воздухе с получением указанного в заголовке продукта (300 мг, 75%); ЖХМС; 88% АРС1+, рассчитано: 410,50; найдено: т/ζ: 411,28 (М+1); 2Н ЯМР (400 МГц, СОС13); δ 1,48 (с, 9Н), 1,78-2,01 (м, 4Н), 3,28-3,46 (м, 2Н), 3,73-3,97 (м, 1Н), 4,08-4,21 (м, 2Н), 6,93-7,02 (м, 2Н), 7,18-7,33 (м, 4Н), 7,41 (д, 1=7,2 Гц, 1Н), 7,50 (д, 1=7,2 Гц, 1Н).
Стадия 2. Хлористо-водородная соль (В)-2-[4-(бензоксазол-2-илокси)феноксиметил]пирролидина.
В 20 мл емкость, которая содержала раствор трет-бутилового эфира (В)-2-[4-(бензооксазол-2илокси)феноксиметил]пирролидин-1-карбоновой кислоты (40 мг, 0,1 ммоль) в диоксане (0,5 мл), добавляли НС1 (4н. в диоксане 2 мл) при 0°С. Смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Удалением растворителя получали указанный в заголовке продукт (28 мг, 80%); ЖХМС; 75% ЕЗ1+, рассчитано: 310,4; найдено: т/ζ: 311,4 (М+1); 2Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6); δ 1,68-1,75 (м, 1Н), 1,85-2,03 (м, 2Н), 2,06-2,13 (м, 1Н), 3,14-3,26 (м, 2Н), 3,79-3,89 (м, 1Н), 3,98-4,03 (м, 1Н), 4,12 (дд, Л=10,4 Гц, 12=3,6 Гц, 1Н), 6,69-6,72 (м, 2Н), 6,78-6,83 (м, 2Н), 7,05
- 60 017618
7,16 (м, 3Н), 7,25-7,30 (м, 1Н).
Пример 100.
Стадия 1. трет-Бутиловый эфир (К)-2-[4-(бензотиазол-2-илокси)феноксиметил]пирролидин-1карбоновой кислоты.
Следовали методике стадии 1 примера 99, используя трет-бутиловый эфир (К)-2-(4гидроксифеноксиметил)пирролидин-1-карбоновой кислоты (293 мг, 1 ммоль) и 2-хлорбензотиазол (169 мг, 1 ммоль), с получением указанного в заголовке продукта (305 мг, выход 75%); ЖХМС, 100% АРС1+, рассчитано: 426,50; найдено: т/ζ: 427,26 (М+1); 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-д6); δ 1,41 (с, 9Н), 1,78-2,13 (м, 4Н), 3,24-3,36 (м, 2Н), 3,89-4,12 (м, 3Н), 7,08 (д, 1=9,2 Гц, 2Н), 7,31 (т, 1=8, 4 Гц, 1Н), 7,37 (д, 1=9,2 Гц, 2Н), 7,42 (т, 1=8,0 Гц, 1н), 7,67 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,91 (д, 1=8,0 Гц, 1Н).
Стадия 2. Хлористо-водородная соль (К)-2-[4-(бензотиазол-2-илокси)феноксиметил]пирролидина.
Следовали методике стадии 2 примера 99, используя трет-бутиловый эфир (К)-2-[4-(бензотиазол-2илокси)феноксиметил]пирролидин-1-карбоновой кислоты (40 мг, 0,1 ммоль), с получением указанного в заголовке продукта (30 мг, выход 85%); ЖХМС; 86% АРС1+, рассчитано: 326,40; найдено: т/ζ: 327,2 (М+1); 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-Л); δ 1,70-1,80 (м, 1Н), 1,89-2,05 (м, 2Н), 2,09-2,19 (м, 1Н), 3,15-3,28 (м, 2Н), 3,85-3,89 (м, 1Н), 4,16-4,20 (м, 1Н), 4,31 (дд, Л=10,4 Гц, 12=3,6 Гц, 1Н), 7,12 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,32 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,41-7,45 (м, 3Н), 7,67 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,92 (д, 1=7, 6 Гц, 1Н).
Пример 101.
Стадия 1. трет-Бутиловый эфир (К)-2-[4-(6-хлорбензотиазол-2-илокси)феноксиметил]пирролидин1-карбоновой кислоты.
Следовали методике стадии 1 примера 99, используя трет-бутиловый эфир (К)-2-(4-гидроксифеноксиметил)пирролидин-1-карбоновой кислоты (147 мг, 0,5 ммоль) и 2,6-дихлорбензотиазол (102 мг, 0,5 ммоль), с получением указанного в заголовке продукта (172 мг, выход 75%); 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО06); δ 1,41 (с, 9Н), 1,75-2,04 (м, 4Н), 3,24-3,35 (м, 2Н), 3,89-4,12 (м, 3Н), 7,08 (д, 1=9,2 Гц, 2Н), 7,38 (д, 1=9,2 Гц, 2Н), 7,45 (дд, Л=8,8 Гц, 12=2,0 Гц, 1Н), 7,68 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 8,07 (д, 1=2,0 Гц, 1Н).
Стадия 2. Хлористо-водородная соль (К)-2-[4-(6-хлорбензотиазол-2-илокси)феноксиметил]пирролидина.
Следовали методике стадии 2 примера 99, используя трет-бутиловый эфир (К)-2-[4-(бензотиазол-2илокси)феноксиметил]пирролидин-1-карбоновой кислоты (150 мг, 0,32 ммоль), с получением указанного в заголовке продукта (115 мг, выход 90%); ЖХМС; 98% Е81+, рассчитано: 360,87; найдено: т/ζ: 361,3 (М+1); 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-д6); δ 1,73-1,80 (м, 1Н), 1,89-2,05 (м, 2Н), 2,09-2,19 (м, 1Н), 3,19-3,27 (м, 2Н), 3,89-3,96 (м, 1Н), 4,13-4,18 (м, 1Н), 4,31 (дд, Л=10,4 Гц, 12=3,6 Гц, 1Н), 7,01-7,14 (м, 2Н), 7,42-7,48 (м, 3Н), 7,67 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 8,09 (д, 1=2,4 Гц, 1Н).
Пример 102.
Стадия 1. трет-Бутиловый эфир (К)-2-[4-(6-метоксибензотиазол-2-илокси)феноксиметил]пирролидин-1-карбоновой кислоты.
Следовали методике стадии 1 примера 99, используя трет-бутиловый эфир (К)-2-(4-гидроксифеноксиметил)пирролидин-1-карбоновой кислоты (147 мг, 0,5 ммоль) и 2-хлор-6-метоксибензотиазол (100 мг, 0,5 ммоль), с получением указанного в заголовке продукта (185 мг, выход 77%); 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС1э); δ 1,46 (с, 9Н), 1,80-2,10 (м, 4Н), 3,28-3,46 (м, 2Н), 3,70-3,98 (м, 1Н), 3,84 (с, 3Н), 4,01-4,20 (м, 2Н), 6,72-6,82 (м, 4Н), 6,92-6,99 (м, 2Н), 7,62 (д, 1=8,8 Гц, 1Н).
Стадия 2. Хлористо-водородная соль (К)-2-[4-(6-метоксибензотиазол-2-илокси)феноксиметил]пирролидина.
Следовали методике стадии 2 примера 99, используя трет-бутиловый эфир (К)-2-[4-(6-метоксибензотиазол-2-илокси)феноксиметил]пирролидин-1-карбоновой кислоты (91 мг, 0,2 ммоль), с получением указанного в заголовке продукта (60 мг, выход 85%); ЖХМС; 92% Е81+, рассчитано: 356,5; найдено: т/ζ: 357,7 (М+1); 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-д6); δ 1,65-1,80 (м, 1Н), 1,82-2,04 (м, 2Н), 2,05-2,19 (м, 1Н), 3,12-3,28 (м, 2Н), 3,78 (с, 3Н), 3,79-4,32 (м, 3Н), 6,68-6,73 (м, 2Н), 6,79-6,84 (м, 2Н), 7,09-7,12 (м, 1н), 7,38-7,42 (м, 1Н), 7,53-7,58 (м, 1Н).
Пример 103.
- 61 017618
Стадия 1. 2-Хлор-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-бензоимидазол.
В 25 мл емкость, содержащую суспензию \аИ (140 мг, 60% в минеральном масле, 3,5 ммоль) в безводном ДМФА (10 мл), добавляли 2-хлор-1Н-бензоимидазол (460 мг, 3 ммоль) при 0°С. Полученную реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, затем охлаждали до 0°С и к данной смеси добавляли (2хлорметоксиэтил)триметилсилан при 0°С. После нагревания до комнатной температуры смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 16 ч и затем вливали в 100 мл раствора ледяной воды. Полученный раствор экстрагировали ЕЮАс (3х30 мл). Объединенные органические слои промывали водой (2х30 мл), насыщенным раствором соли (20 мл) и сушили над безводным №28О2. Растворитель удаляли в вакууме, получая неочищенный продукт, который очищали флэш-хроматографией на силикагеле, с получением указанного в заголовке продукта (660 мг, 80%); 2Н ЯМР (400 МГц, СЭС13); δ 0,03 (с, 9Н), 0,89-0,97 (м, 2Н), 3,56-3,64 (м, 2Н), 5,57 (с, 2Н), 7,26-7,35 (м, 2Н), 7,45-7,48 (м, 1Н), 7,69-7,72 (м, 1Н).
Стадия 2. трет-Бутиловый эфир (К)-2-{4-[1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-бензоимидазол-2илокси]феноксиметил}пирролидин-1-карбоновой кислоты.
В 25 мл емкость, содержащую суспензию трет-бутилового эфира (К)-2-(4-гидроксифеноксиметил) пирролидин-1-карбоновой кислоты (293 мг, 1 ммоль) и сухой Сз2СО3 (4 00 мг, 1,2 ммоль) в безводном ДМФА (15 мл), добавляли продукт стадии 1 (330 мг, 1,2 ммоль) при комнатной температуре. Полученную реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 72 ч. Смесь вливали в 100 мл раствора ледяной воды и полученный раствор оставляли перемешиваться при 0°С в течение 1 ч. Образовавшееся твердое вещество отфильтровывали, сушили на воздухе, с получением указанного в заголовке продукта (275 мг, 50%); 2Н ЯМР (400 МГц, СЭС13); δ 0,03 (с, 9Н), 1,50-1,57 (м, 5Н), 1,82-2,14 (м, 3Н), 2,20 (с, 2Н), 3,44 (ушир., 2Н), 3,70-4,25 (м, 3Н), 6,76-6,85 (м, 4Н), 6,99-7,03 (м, 2Н), 7,227,29 (м, 2Н).
Стадия 3. трет-Бутиловый эфир (К)-2-[4-(1 Н-бензоимидазол-2-илокси)феноксиметил]пирролидин1-карбоновой кислоты.
В 20 мл емкость, содержащую раствор продукта стадии 2 (220 мг, 0,4 ммоль) в ТГФ (8 мл), добавляли тетрабутиламмонийфторид (2 мл, избыток) при 0°С. Смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры, перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч и затем вливали в 20 мл раствора ледяной воды. Полученный раствор экстрагировали ЕЮАс (3х20 мл). Объединенные органические слои промывали водой (2х20 мл), насыщенным раствором соли (20 мл) и сушили над безводным №28О2. Растворитель удаляли в вакууме, получая неочищенный продукт, который очищали флэш-хроматографией на силикагеле, с получением указанного в заголовке продукта (103 мг, 70%).
Стадия 4. Хлористо-водородная соль 2-[4-((К)-1-пирролидин-2-илметокси)фенокси]-1 Нбензоимидазола.
В 20 мл емкость, содержащую раствор продукта стадии 3 (21 мг, 0,05 ммоль) в диоксане (1 мл), добавляли НС1 (4н. в диоксане, 2 мл) при 0°С. Смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Растворитель упаривали до 1 мл и в данную емкость добавляли эфир (15 мл). Образовавшееся твердое вещество отфильтровывали и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке продукта (15 мг, 90%); ЖХМС); 87%, Е81+, рассчитано 309,4; найдено: т/ζ 310,5 (М+1); 2Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-άβ); δ 1,66-1,79 (м, 1Н), 1,84-2,05 (м, 2Н), 2,05-2,18 (м, 1Н), 3,17-3,28 (м, 2Н), 3,97-4,07 (м, 1Н), 4,11-4,18 (м, 1Н), 4,29 (дд, 11=10,4 Гц, 12=3,2 Гц, 1Н), 6,696,73 (м, 1Н), 6,80-6,83 (м, 1Н), 7,06-7,11 (м, 3Н), 7,33-7,38 (м, 3Н).
Пример 104.
Стадия 1. 4-Бензотиазол-2-илметилфенол.
В 50 мл стойкую к давлению емкость, которая содержала 2-аминобензолтиол (1252 мг, 10 ммоль), добавляли 4-(гидроксифенил)уксусную кислоту (1522 мг, 10 ммоль) при комнатной температуре. Пробирку герметично закрывали, смесь нагревали до 150°С и перемешивали при 150°С в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь вливали в 100 мл ЕЮАс и затем промывали водной НС1 (2н., 2х30 мл), водой (2х50 мл), насыщенным раствором соли (50 мл) и сушили над безводным №28О2. Растворитель удаляли в вакууме, получая неочищенный продукт, который очищали перекристаллизацией из смеси ацетон-ЕЮАс-гексан, с получением указанного в заголовке продукта (1500 мг, 63%); ЖХМС; 100% АРС1+, рассчитано: 241,3; найдено: т/ζ: 242,1 (М+1); 2Н ЯМР (400 МГц, СПС13); δ 4,36 (с, 2Н), 6,78 (д, 1=8,8, 2Н), 7,20 (д, 1=8,8, 2Н), 7,34 (т, 1=8,0, 1Н), 7,45 (т, 1=8,0, 1Н), 7,80 (д, 1=8,0, 1Н), 7,99 (д, 1=8,0, 1Н).
- 62 017618
Стадия 2. трет-Бутиловый эфир (К)-2-(4-бензотиазол-2-илметилфеноксиметил)пирролилин-1карбоновой кислоты.
В 25 мл емкость, которая содержала суспензию ΝιΠ (60% в минеральном масле, 60 мг, 1,5 ммоль) в ДМФА (10 мл) добавляли продукт стадии 1 (241 мг, 1 ммоль) при 0°С. Смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, затем охлаждали до 0°С. К данной реакционной смеси добавляли трет-бутиловый эфир (К)-2-(толуол-4-сульфонилоксиметил)пирролидин-1-карбоновой кислоты (355 мг, 1 ммоль) при 0°С. Полученную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры, перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, затем нагревали до 95°С и перемешивали при 95°С в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь вливали в 200 мл раствора ледяной воды и полученный раствор оставляли перемешиваться при 0°С в течение 30 мин. Образовавшееся твердое вещество отфильтровывали, сушили на воздухе, с получением указанного в заголовке продукта (320 мг, 70%); 2Н ЯМР (400 МГц, СЭС13); δ 1,47 (с, 9Н), 1,812,11 (м, 4Н), 3,32-3,47 (м, 2Н), 3,70-4,20 (м, 3Н), 4,37 (с, 2Н), 6,84-6,97 (м, 4Н), 7,33 (т, 1=7,6, 1Н), 7,45 (т, 1=7,6, 1Н), 7,78 (д, 1=8,0, 1Н), 7, 98 (д, 1=8,4, 1н).
Стадия 3. Хлористо-водородная соль 2-[4-((К)-1-пирролидин-2-илметокси)бензил]бензотиазола.
В 20 мл емкость, которая содержала раствор продукта стадии 2 (170 мг, 0,4 ммоль) в диоксане (1 мл), добавляли НС1 (4н. в диоксане, 2 мл) при 0°С. Смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Растворитель упаривали до 1 мл и в данную емкость добавляли эфир (15 мл). Образовавшееся твердое вещество отфильтровывали и сушили в вакууме, с получением указанного в заголовке продукта (120 мг, 80%); ЖХМС; 98% Е81+, рассчитано: 324,5; найдено: т/ζ: 326,1 (М+2); 2Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-д6); δ 1,66-1,79 (м, 1Н), 1,84-2,05 (м, 2Н), 2,05-2,16 (м, 1Н), 3,15-3,27 (м, 2Н), 3,82-3,97 (м, 1Н), 4,13-4,16 (м, 1Н), 4,24 (дд, Л=10,4 Гц, 12=3,2 Гц, 1Н), 4,62 (с, 2Н), 6,98 (д, 1=8,4, 2Н), 7,35 (д, 1=8,4, 2Н), 7,39 (д, 1=7,6, 1Н), 7,48 (т, 1=7,2, 1Н), 7,94 (д, 1=8,4, 1Н), 8,01 (д, 1=8,0, 1Н).
Пример 105.
Стадия 1. (4-Бромфенил)-(4-метоксифенил)метанон.
К раствору 4-бромбензоилхлорида (3,3 г, 15 ммоль) и А1С13 (2,6 г, 20 ммоль) в нитробензоле (20 мл) медленно добавляли раствор метоксибензола (1,5 г, 14,5 ммоль) в нитробензоле (5 мл) при 0°С. Полученную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь вливали в 150 мл раствора ледяной воды и экстрагировали СН2С12 (5х100 мл). Объединенные органические слои промывали водой (2х100 мл), насыщенным раствором соли (50 мл) и сушили над безводным Νι28Ο4. Растворитель удаляли в вакууме, получая неочищенный продукт, который очищали перекристаллизацией из циклогексана, с получением указанного в заголовке продукта (4,0 г, 91%) в виде твердого вещества; 2Н ЯМР (500 МГц, СЭС^); δ 3,90 (с, 3Н), 6,97 (д, 1=8,5, 2Н), 7,63 (д, 1=2,0, 4Н), 7,79 (д, 1=9,0, 2Н).
Стадия 2. 4-Метокси(4-бромбензил)бензол.
К раствору продукта стадии 1 (0,5 г, 1,6 ммоль) в ТФУК (1 мл) добавляли триэтилсилан (0,5 мл, 25 ммоль) при 0°С. Полученную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь вливали в 30 мл раствора ледяной воды, нейтрализовали водным ΝιΟΗ (2н.) до рН 6-7 и затем экстрагировали ЕЮАс (2х20 мл). Объединенные органические слои промывали водой (5х20 мл), насыщенным раствором соли (20 мл) и сушили над безводным Νι28Ο4. Растворитель удаляли в вакууме, получая неочищенный продукт, который очищали флэшхроматографией на силикагеле, с получением указанного в заголовке продукта (0,45 г, 85%) в виде твердого вещества; 2Н ЯМР (400 МГц, СПС13); δ 3,78 (с, 3Н), 3,87 (с, 2Н), 6,82 (д, 1=8,8, 2Н), 7,04 (д, 1=8,8, 2Н), 7,07 (д, 1=8,8, 2Н), 7,98 (д, 1=8,4, 2Н).
Стадия 3. 4-(4-Бромбензил)фенол.
К раствору продукта стадии 2 (0,4 г, 1,4 ммоль) в СН2С12 (150 мл) добавляли ВВг3 (5 мл, 40 ммоль; 1М в СН2С12) при -78°С. Полученную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Смесь вливали в 50 мл раствора ледяной воды и экстрагировали СН2С12 (3х20 мл). Объединенные органические слои промывали водой (3х20 мл), насыщенным раствором соли (20 мл) и сушили над безводным Νι28Ο4. Растворитель удаляли в вакууме, получая неочищенный продукт, который очищали флэш-хроматографией на силикагеле, с получением указанного в заголовке продукта в виде белого твердого вещества (270 мг, 65%); ЖХМС; 90%, Е81-, рассчитано: 263,1; найдено: т/ζ: 263,0, (М); 1Н ЯМР (400 МГц, СПС13); δ 3,85 (с, 2Н), 4,61 (с, 1Н), 6,75 (д, 1=8,4, 2Н), 7,02 (д, 1=8,4, 2Н), 7,03 (д, 1=8,8, 2Н), 7,39 (д, 1=8,4, 2Н).
Стадия 4. трет-Бутиловый эфир (К)-2-[4-(4-бромбензил)феноксиметил]пирролидин-1-карбоновой кислоты.
- 63 017618
В 25 мл емкость, которая содержала суспензию ΝαΙΙ (60% в минеральном масле, 30 мг, 0,75 ммоль) в ДМФА (5 мл), добавляли продукт стадии 3 (132 мг, 0,5 ммоль) при 0°С. Смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, затем охлаждали до 0°С. К данной реакционной смеси добавляли трет-бутиловый эфир (К)-2-(толуол-4сульфонилоксиметил)пирролидин-1-карбоновой кислоты (180 мг, 0,5 ммоль) при 0°С. Полученную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры, перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, затем нагревали до 90°С и перемешивали при 90°С в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь вливали в 100 мл раствора ледяной воды и полученный раствор оставляли перемешиваться при 0°С в течение 30 мин. Образовавшееся твердое вещество отфильтровывали, сушили на воздухе с получением указанного в заголовке продукта (155 мг, 71%); 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13); δ 1,47 (с, 9Н), 1,79-2,18 (м, 4Н), 3,28-3,44 (м, 2Н), 3,70-3,92 (м, 1Н), 3,86 (с, 2Н), 4,02-4,19 (м, 2Н), 6,82-6,88 (м, 2Н), 7,05-7,08 (м, 4Н), 7,38 (д, 1=8,4 Гц, 2Н).
Стадия 5. Хлористо-водородная соль (К)-2-[4-(4-бромбензил)феноксиметил] пирролидина.
В 20 мл емкость, которая содержала раствор продукта стадии 4 (130 мг, 0,3 ммоль) в диоксане, добавляли НС1 (4н. в диоксане, 2 мл) при 0°С. Смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Растворитель упаривали до 1 мл и в данную емкость добавляли эфир (15 мл). Образовавшееся твердое вещество отфильтровывали и сушили в вакууме, с получением указанного в заголовке продукта в виде хлористо-водородой соли (80 мг, 80%); ЖХМС; 99%, Е8Е, (рассчитано: 346,3, найдено: т/ζ: 347,6, (М+1), 348,1, (М+2); 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-06); δ 1,68-1,76 (м, 1Н), 1,86-2,02 (м, 2Н), 2,07-2,14 (м, 1Н), 3,15-3,24 (м, 2Н), 3,86 (с, 2Н), 3,83-3,92 (м, 1Н), 4,02-4,07 (м, 1Н), 4,21 (дд, Л=10,4 Гц, 12=3,6 Гц, 1Н), 6,91 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,15-7,18 (м, 4Н), 7,46 (д, 1=8,4 Гц, 2Н).
Пример 106.
Стадия 1. (4-Йодфенил)-(4-метоксифенил)метанон.
К раствору 4-йодбензоилхлорида (5 г, 15 ммоль) и А1С13 (2,6 г, 20 ммоль) в нитробензоле (20 мл) медленно добавляли раствор метоксибензола (1,5 г, 14,5 ммоль) в нитробензоле (5 мл) при 0°С. Полученную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь вливали в 150 мл раствора ледяной воды и экстрагировали СН2С12 (5x100 мл). Объединенные органические слои промывали водой (2x100 мл), насыщенным раствором соли (50 мл) и сушили над безводным Να2804. Растворитель удаляли в вакууме, получая неочищенный продукт, который очищали перекристаллизацией из циклогексана, с получением указанного в заголовке продукта (4,8 г, 88%); МС, АРСГ (рассчитано: 338,15; найдено: т/ζ: 339,35 (М+1); 1Н ЯМР (400 МГц, О(.'1.); δ 3,89 (с, 3Н), 6,96 (д, >8,8, 2Н), 7,47 (д, >8,4,2Н), 7,79 (д, 1=9,2, 2Н), 7,83 (д, 1=8,4, 2Н).
Стадия 2. 4-Метокси(4-йодбензил)бензол.
К раствору продукта стадии 1 (4,7 г, 14 ммоль) в ТФУК (15 мл) добавляли триэтилсилан (4 мл, 25 ммоль) при 0°С. Полученную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь вливали в 200 мл раствора ледяной воды, нейтрализовали водным №011 (2н.) до рН 6-7 и затем экстрагировали ЕЮАс (3x100 мл). Объединенные органические слои промывали водой (2x100 мл), насыщенным раствором соли (50 мл) и сушили над безводным №28 04. Растворитель удаляли в вакууме, получая неочищенный продукт, который очищали флэшхроматографией на силикагеле, с получением указанного в заголовке продукта (4,2 г, 93%); 1Н ЯМР (400 МГц, СЛС13); δ 3,78 (с, 3Н), 3,85 (с, 2Н), 6,83 (д, 1=8,8, 2Н), 6,92 (д, 1=8,4, 2Н), 7,06 (д, 1=8,8, 2Н), 7,59 (д, 1=8,4, 2Н).
Стадия 3. 4-(4-Йодбензил)фенол.
К раствору продукта стадии 2 (4,2 г, 13 ммоль) в СН2С12 (150 мл) добавляли ВВг3 (40 мл, 40 ммоль; 1М в СН2С12) при -78°С. Полученную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Смесь вливали в 150 мл раствора ледяной воды и экстрагировали СН2С12 (3x100 мл). Объединенные органические слои промывали водой (2x100 мл), насыщенным раствором соли (50 мл) и сушили над безводным №2804. Растворитель удаляли в вакууме, получая неочищенный продукт, который очищали перекристаллизацией из смеси ацетон-ЕЮАс-гексан, с получением желаемого продукта (3,7 г, 92%); ЖХМС; 99%, Е8Г, рассчитано: 310,2; найдено: т/ζ: 309,1, (М-1); 1Н ЯМР (400 МГц, СПС13); δ 3,84 (с, 2Н), 3,63 (с, 1Н), 6,75 (д, 1=8,8, 2Н), 6,91 (д, >8,4, 2Н), 7,01 (д, >8,0, 2Н), 7,59 (д, 1=8,4, 2Н).
Стадия 4. трет-Бутиловый эфир (К)-2-[4-(4-йодбензил)феноксиметил]пирролидин-1-карбоновой кислоты.
В 25 мл емкость, которая содержала суспензию №Н (60% в минеральном масле, 60 мг, 1,5 ммоль) в ДМФА (10 мл) добавляли продукт стадии 3 (310 мг, 1 ммоль) при 0°С. Смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, затем охлаждали
- 64 017618 до 0°С. К данной реакционной смеси добавляли трет-бутиловый эфир (К)-2-(толуол-4-сульфонилоксиметил)пирролидин-1-карбоновой кислоты (355 мг, 1 ммоль) при 0°С. Полученную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры, перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, затем нагревали до 90°С и перемешивали при 90°С в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь вливали в 200 мл раствора ледяной воды и полученный раствор оставляли перемешиваться при 0°С в течение 30 мин. Образовавшееся твердое вещество отфильтровывали, сушили на воздухе с получением указанного в заголовке продукта (290 мг, 59%); '11 ЯМР (400 МГц, СЭС13); δ 1,47 (с, 9Н), 1,79-2,08 (м, 4Н), 3,26-3,46 (м, 2Н), 3,70-3,93 (м, 1Н), 3,85 (с, 2Н), 4,02-4,19 (м, 2Н), 6,82-6,88 (м, 2Н), 6,91 (д, 1=7,6 Гц, 2Н), 7,04 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,58 (д, 1=8,0 Гц, 2Н).
Стадия 5. Хлористо-водородная соль (К)-2-[4-(4-йодбензил)феноксиметил]пирролидина.
В 20 мл емкость, которая содержала раствор продукта стадии 4 (200 мг, 0,4 ммоль) в диоксане, добавляли НС1 (4н. в диоксане, 2 мл) при 0°С. Смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Растворитель упаривали до 1 мл и в данную емкость добавляли эфир (15 мл). Образовавшееся твердое вещество отфильтровывали и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке продукта (150 мг, 95%); ЖХМС; АРСГ 99%, рассчитано: 393,3; найдено: т/ζ: 392,3 (М-1); Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-ё6); δ 1,68-1,77 (м, 1Н), 1,86-2,04 (м, 2Н), 2,05-2,16 (м, 1Н), 3,14-3,23 (м, 2Н), 3,84 (с, 2Н), 3,83-3,89 (м, 1Н), 4,07-4,11 (м, 1Н), 4,20 (дд, 12=10,4 Гц, 12=3,6 Гц, 1Н), 6,90 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,01 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,15 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,63 (д, 1=8,4 Гц, 2Н).
Пример 107.
Стадия 1. трет-Бутиловый эфир (К)-2-[4-(2-тиофенбензил)феноксиметил]пирролидин 1-карбоновой кислоты.
В 20 мл стойкую к давлению емкость, которая содержала суспензию трет-бутилового эфира (К)-2[4-(4-йодбензил)феноксиметил]пирролидин-1-карбоновой кислоты (100 мг, 0,2 ммоль), тиофен-2бороновую кислоту (52 мг, 0,4 ммоль), ацетат палладия(П) (10 мг, 0,05 ммоль) и трифенилфосфин (30 мг, 0,1 ммоль) в ЭМЕ (5 мл), добавляли карбонат калия (100 мг, 0,7 ммоль), этанол (0,05 мл) и воду (0,05 мл) при комнатной температуре. Пробирку герметично закрывали, смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры, перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, затем нагревали до 98°С и перемешивали при 98°С в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь вливали в 200 мл раствора ледяной воды и затем экстрагировали ЕЮАс (3x30 мл). Объединенные органические слои промывали водой (2x30 мл), насыщенным раствором соли (20 мл) и сушили над безводным №28О.|, Растворитель удаляли в вакууме, получая неочищенный продукт, который очищали флэшхроматографией на силикагеле, с получением указанного в заголовке продукта (68 мг, выход 75%); ЖХМС; 100%, АРСГ, рассчитано: 449,6; найдено: т/ζ: 449,6, (М); 'Н ЯМР (400 МГц, СОС13); δ 1,46 (с, 9Н), 1,79-2,08 (м, 4Н), 3,27-3,44 (м, 2Н), 3,70-3,95 (м, 1Н), 3,92 (с, 2Н), 4,03-4,18 (м, 2н), 6,91 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,09-7,11 (м, 1н), 7,16 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,26 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,39-7,42 (м, 2Н), 7,58 (д, 1=8,4 Гц, 2Н).
Стадия 2. Хлористо-водородная соль (К)-2-[4-(бензотиазол-2-илокси)феноксиметил] пирролидина.
В 20 мл емкость, которая содержала раствор продукта стадии 1 (65 мг, 0,15 ммоль) в диоксане, добавляли НС1 (4н. в диоксане, 2 мл) при 0°С. Смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Растворитель упаривали до 1 мл и в данную емкость добавляли эфир (15 мл). Образовавшееся твердое вещество отфильтровывали и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке продукта (40 мг, выход 85%); ЖХМС; 99%, АРСГ, рассчитано: 349,5; найдено: 349,5, (М) т/ζ; 2Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-Г); δ 1,68-1,75 (м, 1Н), 1,86-2,02 (м, 2Н), 2,062,15 (м, 1Н), 3,16-3,23 (м, 2н), 3,83-3,91 (м, 1Н), 3,90 (с, 2Н), 4,03-4,09 (м, 1Н), 4,21 (дд, П =10,8 Гц, 12=3,6 Гц, 1Н), 6,92 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,10-7,13 (м, 1Н), 7,19 (д, 1=8,8 Гц, 2н), 7,23 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,45 (дд, 11=3,6 Гц, 12=1,2 Гц, 1Н), 7,51 (дд, П =5,2 Гц, 12=1,2 Гц, 1Н), 7,56 (д, 1=8,0 Гц, 2Н).
Пример 108.
Стадия 1. трет-Бутиловый эфир (К)-2-[4-(3-фуранбензил)феноксиметил]пирролидиа-1-карбоновой кислоты.
По методике стадии 1 примера 107 с использованием трет-бутилового эфира (К)-2-[4-(4-йодбензил) феноксиметил]пирролидин-1-карбоновой кислоты (100 мг, 0,2 ммоль) и фуран-3-бороновой кислоты (50 мг, 0,4 ммоль) получали указанный в заголовке продукт (70 мг, выход 70%); ЖХМС; 83%, АРСГ, рассчитано: 433,6; найдено: т/ζ: 433,6, (М); 2Н ЯМР (400 МГц, СОС13); δ 1,48 (с, 9Н), 1,79-2,08 (м, 4Н), 3,27-
3,45 (м, 2Н), 3,69-3,98 (м, 1Н), 3,92 (с, 2Н), 4,03-4,20 (м, 2н), 6,66-6,67 (м, 1н), 6,84-6,87 (м, 2н), 7,01-7,15 (м, 2Н), 7,17 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,39 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,44-7,46 (м, 1Н), 7,68-7,69 (м, 1Н).
Стадия 2. Хлористо-водородная соль (К)-2-[4-(3-фуранбензил)феноксиметил]пирролидина.
- 65 017618
По методике стадии 2 примера 107 с использованием трет-бутилового эфира (К)-2-[4-(3фуранбензил)феноксиметил]пирролидин-1-карбоновой кислоты (65 мг, 0,15 ммоль) получали указанный в заголовке продукт (32 мг, выход 70%); ЖХМС; 99%, АРСЕ, рассчитано: 333,4; найдено: т/ζ: 333,4, (М); 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-άβ); δ 1,66-1,76 (м, 1Н), 1,84-2,02 (м, 2Н), 2,07-2,17 (м, 1Н), 3,13-3,26 (м,
2Н), 3,83-3,93 (м, 1Н), 3,89 (с, 2Н), 4,05-4,10 (м, 1Н), 4,21 (дд, Л=10,8 Гц, 12=3,6 Гц, 1Н), 6,90-6,93 (м,
2Н), 7,17-7,24 (м, 4Н), 7,52 (т, 1=4,0 Гц, 2Н), 7,61-7,63 (м, 1Н), 7,71-7,72 (м, 1Н), 8,11 (с, 1Н).
Пример 109.
Стадия 1. трет-Бутиловый эфир (К)-2-[4-(2-фуранбензил)феноксиметил]пирролидин-1-карбоновой кислоты.
По методике стадии 1 примера 107 с использованием трет-бутилового эфира (К)-2-[4-(4йодбензил)феноксиметил]пирролидин-1-карбоновой кислоты (100 мг, 0,2 ммоль) и фуран-2-бороновой кислоты (50 мг, 0,4 ммоль) получали указанный в заголовке продукт (80 мг, выход 85%); МС: АРСЕ, рассчитано: 433,6, найдено: т/ζ; 434,6 (М+1); 1Н ЯМР (400 МГц, СЛС^); δ 1,46 (с, 9Н), 1,80-2,08 (м, 4Н), 3,27-3,44 (м, 2Н), 3,70-3,95 (м, 1Н), 3,92 (с, 2Н), 4,02-4,19 (м, 2Н), 6,44-6,46 (м, 1Н), 6,59 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 6,85 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,09 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,18 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,43-7,45 (м, 1Н), 7,58 (д, 1=8,4 Гц, 2Н).
Стадия 2. Хлористо-водородная соль (К)-2-[4-(2-фуранбензил)феноксиметил]пирролидина.
По методике стадии 2 примера 107 с использованием трет-бутилового эфира (К)-2-[4-(2фуранбензил)феноксиметил]пирролидин-1-карбоновой кислоты (65 мг, 0,15 ммоль) получали указанный в заголовке продукт (52 мг, выход 90%); ЖХМС; 99%, АРСЕ, рассчитано. 333,4; найдено: т/ζ: 333,4, (М); 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-Й6); δ 1,68-1,76 (м, 1Н), 1,86-2,02 (м, 2Н), 2,06-2,15 (м, 1Н), 3,16-3,24 (м, 2Н), 3,82-3,90 (м, 1Н), 3,90 (с, 2Н), 4,05-4,10 (м, 1Н), 4,21 (дд, Л=10,4 Гц, 12=3,6 Гц, 1Н), 6,57 (кв, 1=2,0 Гц, 1Н), 6,87 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 6,92 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,20 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,24 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,61 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,71-7,72 (м, 1Н).
Пример 110.
Стадия 1. трет-Бутиловый эфир (К)-2-{4-[4-(5-метилтиофен-2-ил)бензил]феноксиметил}пирролидин-1-карбоновой кислоты.
По методике стадии 1 примера 107 с использованием трет-бутилового эфира (К)-2-[4-(4-йодбензил)феноксиметил]пирролидин-1-карбоновой кислоты (200 мг, 0,4 ммоль), 5-метилтиофен-2-бороновой кислоты (110 мг, 0,8 ммоль) получали указанный в заголовке продукт (150 мг, выход 7 6%); МС: Е8С+, рассчитано: 463,5, найдено: т/ζ: 364,5 (М+1-Ъос); 1Н ЯМР (400 МГц, СЛС^); δ 1,46 (с, 9Н), 1,80-2,06 (м, 4Н), 2,49 (с, 3Н), 3,27-3,45 (м, 2Н), 3,70-3,92 (м, 1Н), 3,91 (с, 2Н), 4,04-4,18 (м, 2Н), 6,70 (дд, Л =3,6 Гц, 12=1,2 Гц, 1Н), 6,85 (д, 1=7,6 Гц, 2Н), 7,05 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 7,09 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,14 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,45 (д, 1=8,4 Гц, 2Н).
Стадия 2. Хлористо-водородная соль (К)-2-{4-[4-(5-метилтиофен-2-ил)бензил]феноксиметил}пирролидина.
По методике стадии 2 примера 107 с использованием трет-бутилового эфира (К)-2-{4-[4-(5метилтиофен-2-ил)бензил]феноксиметил}пирролидин-1-карбоновой кислоты (90 мг, 0,2 ммоль) получали указанный в заголовке продукт (70 мг, выход 85%); ЖХМС; 100%, АРСЕ (рассчитано: 363,5 найдено: т/ζ: 364,5, (М+1); 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-άβ); δ 1,67-1,75 (м, 1Н), 1,86-2,03 (м, 2Н), 2,06-2,16 (м, 1Н),
2,45 (с, 3Н), 3,15-3,25 (м, 2Н), 3,83-3,91 (м, 1Н), 3,88 (с, 2Н), 4,04-4,08 (м, 1Н), 4,21 (дд, Л=10,8 Гц, 12=3,6 Гц, 1Н), 6,79 (дд, 1=4,0 Гц, 12=1,2 Гц, 1Н), 6,91 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,18-7,23 (м, 5Н), 7,47 (д, 1=8,4 Гц, 2Н).
Пример 111.
С1
Стадия 1. трет-Бутиловый эфир (К)-2-{4-[4-(5-хлортиофен-2-ил)бензил]феноксиметил}пирролидин1-карбоновой кислоты.
По методике стадии 1 примера 107 с использованием трет-бутилового эфира (К)-2-[4-(4йодбензил)феноксиметил]пирролидин-1-карбоновой кислоты (200 мг, 0,4 ммоль), 5-хлортиофен-2бороновой кислоты (135 мг, 0,8 ммоль) получали указанный в заголовке продукт (150 мг, выход 70%); МС: Е8^, рассчитано: 483,9, найдено: т/ζ: 384,3 (М-Ъос); 1Н ЯМР (400 МГц, СЛС^); δ 1,46 (с, 9Н), 1,802,00 (м, 4Н), 3,28-3,45 (м, 2Н), 3,70-3,92 (м, 1Н), 3,91 (с, 2Н), 4,03-4,18 (м, 2Н), 6,82-6,88 (м, 2Н), 6,6 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 7,01 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 7,08 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,16 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,41 (д, 1=8,4 Гц, 2Н).
Стадия 2. Хлористо-водородная соль (К)-2-{4-[4-(5-хлортиофен-2-ил)бензил]феноксиметил}пирролидина.
- 66 017618
По методике стадии 2 примера 107 с использованием трет-бутилового эфира (К)-2-{4-[4-(5хлортиофен-2-ил)бензил] феноксиметил }пирролидин-1-карбоновой кислоты (100 мг, 0,2 ммоль) получали указанный в заголовке продукт (85 мг, выход 90%); ЖХМС; 90%, ЛРСТ рассчитано: 383,9; найдено: т/ζ: 384,4, (М+1); 1Н ЯМР (400 МГц, ДМС/О-сРе δ 1,67-1,76 (м, 1Н), 1,86-2,02 (м, 2Н), 2,06-2,16 (м, 1Н), 3,153,25 (м, 2Н), 3,83-3,92 (м, 1Н), 3,90 (с, 2Н), 4,03-4,08 (м, 1Н), 4,21 (дд, Л=10,8 Гц, 12=3,6 Гц, 1Н), 6,91 (д, 1=9,2 Гц, 2Н), 7,14 (д, 1=4,0 Гц, 1Н), 7,19 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,24 (д, 1=8,4 Гц, 2н), 7,33 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 7,52 (д, 1=8,4 Гц, 2Н).
Пример 112.
Стадия 1. Метиловый эфир 4-{(К)-2-[4-(4-тиофен-3-илбензил)феноксиметил]пирролидин-1ил} масляной кислоты.
В 20 мл емкость, которая содержала суспензию хлористо-водородой соли (К)-2-[4-(3-тиофенбензил) феноксиметил] пирролидина (200 мг, 0,6 ммоль) и К2СО3 (180 мг, 2 ммоль) в ДМФА (10 мл), добавляли метиловый эфир 4-броммасляной кислоты (200 мг, 0,9 ммоль) при комнатной температуре. Смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 48 ч, затем вливали в 30 мл раствора ледяной воды и экстрагировали ЕЮАс (3x30 мл). Объединенные органические слои промывали водой (2x30 мл), насыщенным раствором соли (20 мл) и сушили над безводным Να:8Ο|. Растворитель удаляли в вакууме, получая неочищенный продукт, который очищали флэш-хроматографией на силикагеле, с получением желаемого продукта (175 мг, 75%); МС: АРСА рассчитано: 449,6; найдено: т/ζ: 450,6 (М+1); 1Н ЯМР (400 МГц, СЭСЬ); δ 1,62-2,01 (м, 5Н), 2,19-2,49 (м, 4Н), 2,79-2,91 (м, 2Н), 3,10-3,19 (м, 1Н), 3,64 (с, 3Н), 3,75-3,79 (м, 1Н), 3,88-3,93 (м, 2Н), 3,93 (с, 2Н), 6,83 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,10 (д, 1=8,8 Гц, 2н), 7,20 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,36 (д, 1=2,0 Гц, 2Н), 7,40 (т, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,51 (д, 1=8,4 Гц, 2Н).
Стадия 2. Хлористо-водородная соль 4-{(К)-2-[4-(4-тиофен-3-илбензил)феноксиметил]пирролидин1-ил} масляной кислоты:
В 20 мл емкость, которая содержала раствор продукта стадии 1 (155 мг, 0,35 ммоль) в НС1 (4н. в диоксане, 4 мл), добавляли воду (0,5 мл) при 0°С. Смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Растворитель удаляли, получая неочищенное вещество, которое очищали перекристаллизацией из смеси ТГФ-эфир, с получением указанного в заголовке продукта (125 мг, 75%); ЖХМС; 100%, АРСТ, рассчитано: 435,6; найдено: т/ζ: 436,5, (М+1); 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ё6); δ 1,74-2,08 (м, 5Н), 2,15-2,26 (м, 1Н), 2,31-2,40 (м, 2Н), 3,05-3,20 (м, 2Н), 3,40-3,49 (м, 1Н), 3,53-3,63 (м, 1Н), 3,83-3,93 (м, 1Н), 3,90 (с, 2Н), 4,15-4,19 (м, 1Н), 4,27 (дд, Л=10,8 Гц, 12=3,6 Гц, 1Н), 6,93 (д, 1=8,8 Гц, 2н), 7,20 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,23 (д, 1=8,4 Гц, 2н), 7,51 (дд, Л=4,8 Гц, 12=1,6 Гц, 1Н), 7,60-7,63 (м, 3Н), 7,79 (дд, 1=2,8 Гц, 12=1,2 Гц, 1Н).
Пример 113.
Стадия 1. Метиловый эфир 4-{(К)-2-[4-(4-тиофен-2-илбензил)феноксиметил]пирролидин-1-ил} масляной кислоты.
По методике стадии 1 примера 112 с использованием хлористо-водородой соли (К)-2-[4-(2тиофенбензил)феноксиметил]пирролидина (200 мг, 0,6 ммоль) и метилового эфира 4-броммасляной кислоты (200 мг, 0,9 ммоль) получали указанный в заголовке продукт (150 мг, выход 70%); МС: АРСТ рассчитано: 435,6; найдено: т/ζ: 435,6, (М); 1Н ЯМР (400 МГц, СЭСЬ); δ 1,62-2,01 (м, 5Н), 2,20-2,48 (м, 4Н), 2,79-2,92 (м, 2Н), 3,10-3,18 (м, 1Н), 3,64 (с, 3Н), 3,72-3,76 (м, 1Н), 3,88-3,91 (м, 2Н), 3,90 (с, 2Н), 6,83 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,05-7,07 (м, 1Н), 7,10 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,18 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,23-7,27 (м, 2Н), 7,52 (д, 1=8,4 Гц, 2Н).
Стадия 2. Хлористо-водородная соль 4-{(К)-2-[4-(4-тиофен-2-илбензил)феноксиметил]пирролидин1-ил} масляной кислоты.
По методике стадии 2 примера 112 с использованием метилового эфира 4-{(К)-2-[4-(4-тиофен-2илбензил)феноксиметил]пирролидин-1-ил} масляной кислоты получали указанный в заголовке продукт (145 мг, выход 88%); ЖХМС; 100%, АРСА, рассчитано: 435,6; найдено: т/ζ: 436,5, (М+1); 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ё6); δ 1,74-2,09 (м, 5Н), 2,16-2,27 (м, 1Н), 2,31-2,40 (м, 2Н), 3,05-3,20 (м, 2Н), 3,40-3,50 (м, 1Н), 3,53-3,65 (м, 1Н), 3,83-3,95 (м, 1Н), 3,90 (с, 2Н), 4,16-4,20 (м, 1Н), 4,27 (дд, Л =10,8 Гц, 12=3,6 Гц, 1Н), 6,94 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,10-7,13 (м, 1Н), 7,20 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,23 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,43-7,45 (м, 1Н), 7,51 (дд, Л=5,2 Гц, 12=1,2 Гц, 1Н), 7,56 (д, 1=8,0 Гц, 2Н).
- 67 017618
Пример 114.
Стадия 1. Метиловый эфир 4-{(К)-2-[4-(4-фуран-2-илбензил)феноксиметил]пирролидин-1-ил) масляной кислоты.
По методике стадии 1 примера 112 с использованием хлористо-водородой соли (К)-2-[4-(2фуранбензил)феноксиметил]пирролидина (40 мг, 0,1 ммоль) и метилового эфира 4-броммасляной кислоты (30 мг, 0,15 ммоль) получали указанный в заголовке продукт (35 мг, выход 65%); 1Н ЯМР (400 МГц, СБС13); δ 1,65-2,05 (м, 5Н), 2,19-2,48 (м, 4Н), 2,80-2,91 (м, 2Н), 3,10-3,18 (м, 1Н), 3,64 (с, 3Н), 3,72-3,75 (м, 1Н), 3,86-3,92 (м, 2Н), 3,92 (с, 2Н), 6,82 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,09 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,18 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,21 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 7,31 (д, 1=0,8 Гц, 1Н), 7,44 (1=1,2 Гц, 1Н), 7,58 (д, 1=8,0 Гц, 2Н).
Стадия 2. Хлористо-водородная соль 4-{(К)-2-[4-(4-фуран-2-илбензил)феноксиметил]пирролидин1-ил}масляной кислоты.
По методике стадии 2 примера 112 с использованием метилового эфира 4-{(К)-2-[4-(4-фуран-2илбензил)феноксиметил]пирролидин-1-ил}масляной кислоты (20 мг, 0,04 ммоль) получали указанный в заголовке продукт (18 мг, выход 90%); ЖХМС; 98%, АРС1+, рассчитано: 419,5; найдено: т/ζ: 420,4, (М+1); 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-άβ); δ 1,74-2,27 (м, 6Н), 2,33-2,38 (м, 2Н), 3,05-3,20 (м, 2Н), 3,40-3,65 (м, 2Н), 3,83-3,93 (м, 1Н), 3,90 (с, 2Н), 4,10-4,20 (м, 1Н), 4,21-4,30 (м, 1Н), 6,56-6,59 (м, 1Н), 6,89-6,98 (м, 3Н), 7,14-7,27 (м, 5Н), 7,5-7,72 (м, 2Н).
Пример 115.
Стадия 1. Метиловый эфир (К)-2-{4-[4-(5-метилтиофен-2-илбензил)феноксиметил]пирролидин-1ил}масляной кислоты.
По методике стадии 1 примера 112 с использованием хлористо-водородой соли (К)-2-{4-[4-(5метилтиофен-2-ил)бензил]феноксиметил}пирролидина (40 мг, 0,1 ммоль) и метилового эфира 4броммасляной кислоты (30 мг, 0,15 ммоль) получали указанный в заголовке продукт (30 мг, выход 65%); 1Н ЯМР (400 МГц, СБС13); δ 1,63-2,03 (м, 5Н), 2,19-2,48 (м, 4Н), 2,49 (с, 3Н), 2,79-2,91 (м, 2Н), 3,10-3,19 (м, 1Н), 3,64 (с, 3Н), 3,70-3,77 (м, 1Н), 3,85-3,92 (м, 2Н), 3,91 (с, 2Н), 6,70 (дд, 1=7,6 Гц, 12=1,2 Гц, 1Н), 6,82 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,05 (д, 1=3,2 Гц, 1Н), 7,09 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,14 (д, 1=8,4 Гц, 2н), 7,45 (1=8,4 Гц, 2Н).
Стадия 2. Хлористо-водородная соль {(К)-2-{4-[4-(5-метилтиофен-2-ил)бензил]феноксиметил}пирролидин-1-ил}масляной кислоты.
По методике стадии 2 примера 112 с использованием метилового эфира {(К)-2-{4-[4-(5-метилтиофен-2-ил)бензил]феноксиметил}пирролидин-1-ил}масляной кислоты (20 мг, 0,04 ммоль) получали указанный в заголовке продукт (18 мг, выход 90%); ЖХМС; 85%, Е31+, рассчитано: 449,6; найдено: т/ζ: 450,4, (М+1); 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-66); δ 1,74-2,09 (м, 5Н), 2,13-2,26 (м, 1Н), 2,31-2,39 (м, 2Н), 2,45 (с, 3Н), 3,05-3,19 (м, 2Н), 3,38-3,49 (м, 1Н), 3,53-3,64 (м, 1Н), 3,86-3,94 (м, 1Н), 3,89 (с, 2Н), 4,09-4,17 (м, 1Н), 4,20-4,30 (м, 1Н), 6,79 (дд, Л =3,6 Гц, 12=1,2 Гц, 1Н), 6,93 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,18-7,23 (м, 5Н), 7,47 (д, 1=8,4 Гц, 2Н).
Пример 116.
Стадия 1. Метиловый эфир {(К)-2-{4-[4-(5-хлортиофен-2-ил)бензил]феноксиметил}пирролидин-1ил}масляной кислоты.
По методике стадии 1 примера 112 с использованием хлористо-водородой соли (К)-2-{4-[4-(5хлортиофен-2-ил)бензил]феноксиметил}пирролидина (40 мг, 0,1 ммоль) и метилового эфира 4броммасляной кислоты (30 мг, 0,15 ммоль) получали указанный в заголовке продукт (30 мг, выход 65%); 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13); δ 1,63-2,03 (м, 5Н), 2,19-2,48 (м, 4Н), 2,79-2,91 (м, 2Н), 3,10-3,18 (м, 1Н), 3,64 (с, 3Н), 3,72-3,77 (м, 1Н), 3,86-3,92 (м, 2Н), 3,91 (с, 2Н), 6,82 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 6,86 (д, 1=4,0 Гц, 1Н), 7,01
- 68 017618 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 7,09 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,17 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,41 (1=8,4 Гц, 2Н).
Стадия 2. Хлористо-водородная соль {(К)-2-{4-[4-(5-хлортиофен-2-ил)бензил]феноксиметил}пирролидин-1-ил} масляной кислоты.
По методике стадии 2 примера 112 с использованием метилового эфира {(К)-2-{4-[4-(5-хлортиофен-2-ил)бензил]феноксиметил}пирролидин-1-ил}масляной кислоты (20 мг, 0,04 ммоль) получали указанный в заголовке продукт (13 мг, выход 80%); ЖХМС; 85%, АРС1+, рассчитано: 470,0; найдено: т/ζ: 470,6 (М+1); 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-Й6); δ 1,74-2,09 (м, 5Н), 2,16-2,27 (м, 1Н), 2,31-2,39 (м, 2Н), 3,05-3,19 (м, 2Н), 3,38-3,50 (м, 1Н), 3,53-3,65 (м, 1Н), 3,83-3,90 (м, 1Н), 3,90 (с, 2Н), 4,15-4,20 (м, 1Н), 4,26 (дд, П =10,4 Гц, 12=3,2 Гц, 1Н), 6,93 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,14 (д, 1=4,0 Гц, 1Н), 7,19 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,24 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,33 (д, 1=4,0 Гц, 1Н), 7,51 (д, 1=8,4 Гц, 2Н).
Пример 117.
Стадия 1. трет-Бутиловый эфир (8)-2-[4-(2-тиофенбензил)феноксиметил]пирролидин-1-карбоновой кислоты.
По методике стадии 1 примера 107 с использованием трет-бутилового эфира (8)-2-[4-(4-йодбензил) феноксиметил]пирролидин-1-карбоновой кислоты (100 мг, 2 ммоль), тиофен-2-бороновой кислоты (520 мг, 4 ммоль) получали указанный в заголовке продукт (730 мг, выход 75%); 1Н ЯМР (400 МГц, СБС13); δ
1,46 (с, 9Н), 1,79-2,08 (м, 4Н), 3,27-3,44 (м, 2Н), 3,70-3,95 (м, 1Н), 3,92 (с, 2Н), 4,03-4,18 (м, 2Н), 6,91 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,09-7,11 (м, 1Н), 7,16 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,26 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,39-7,42 (м, 2Н), 7,58 (д, 1=8,4 Гц, 2Н).
Стадия 2. Хлористо-водородная соль (8)-2-[4-(бензотиазол-2-илокси)феноксиметил]пирролидина.
По методике стадии 2 примера 107 с использованием трет-бутилового эфира (8)-2-[4-(2тиофенбензил)феноксиметил]пирролидин-1-карбоновой кислоты (720 мг, 1,6 ммоль) получали указанный в заголовке продукт (515 мг, выход 90%); ЖХМС; 98%, Е81+, рассчитано: 349,5; найдено: т/ζ: 351,3 (М+2); 1Н ЯМР (400 МГц, ДМО-АК δ 1,68-1,75 (м, 1Н), 1,86-2,02 (м, 2Н), 2,06-2,15 (м, 1Н), 3,16-3,23 (м, 2Н), 3,83-3,91 (м, 1Н), 3,90 (с, 2Н), 4,03-4,09 (м, 1Н), 4,21 (дд, И=10,8 Гц, 12=3,6 Гц, 1Н), 6,92 (д, 1=8,8 Гц, 2н), 7, 10-7,13 (м, 1Н), 7,19 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,23 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,44 (дд, И=3,6 Гц, 12=1,2 Гц, 1Н), 7,51 (дд, И=5,2 Гц, 12=1,2 Гц, 1Н), 7,56 (д, 1=8,0 Гц, 2Н).
Пример 118.
Стадия 1. По методике стадии 1 примера 112 с использованием хлористо-водородой соли (8)-2-[4(2-тиофенбензил)феноксиметил]пирролидина (500 мг, 1,3 ммоль) и метилового эфира 4-броммасляной кислоты (360 мг, 2 ммоль) получали указанный в заголовке продукт (520 мг, выход 70%); 1Н ЯМР (400 МГц, СБС13); δ 1,62-2,01 (м, 5Н), 2,20-2,48 (м, 4Н), 2,79-2,92 (м, 2Н), 3,10-3,18 (м, 1Н), 3,64 (с, 3Н), 3,723,76 (м, 1Н), 3,88-3,91 (м, 2Н), 3,90 (с, 2Н), 6,83 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,05-7,07 (м, 1Н), 7,10 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,18 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,23-7,27 (м, 2Н), 7,52 (д, 1=8,4 Гц, 2Н).
Стадия 2. По методике стадии 2 примера 112 с использованием метилового эфира 4-{(8)-2-[(Ζ)-1проп-2-ен-(Е)-илиден-5-(4-тиофен-2-илфенил)пент-2-енилоксиметил]пирролидин-1-ил}масляной кислоты получали указанный в заголовке продукт (450 мг, выход 80%); ЖХМС; 95%, Е81+, рассчитано: 435,6;. найдено т/ζ: 436,6 (М+1); 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-Й6) δ 1,74-2,09 (м, 5Н), 2,16-2,27 (м, 1Н), 2,31-2,40 (м, 2Н), 3,05-3,20 (м, 2Н), 3,40-3,50 (м, 1Н), 3,53-3,65 (м, 1Н), 3,83-3,95 (м, 1Н), 3,90 (с, 2Н), 4,16-4,20 (м, 1Н), 4,27 (дд, 1Н, И=10,8 Гц, 12=3,6 Гц), 6,94 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,10-7,13 (м, 1Н), 7,20 (д, 1=8,8 Гц, 2Н),
7,23 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,45 (дд, И=3,6 Гц, 12=1,2 Гц, 1Н), 7,51 (дд, И=5,2 Гц, 12=1,2 Гц, 1Н), 7,56 (д, 1=8,0 Гц, 2Н).
Пример 119.
Йодистая соль (К)- 1,1-диметил-2-[4-(4-тиофен-3 -илбензил)феноксиметил]пирролидина.
К раствору соединения примера 66 (100 мг, 0,25 ммоль) в ДМФА (2 мл) добавляли К2СО3 (50 мг, 3,5 ммоль) и затем Ме1 (1 мл, 10 ммоль) при 0°С. Полученной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь вливали в 50 мл раствора ледяной воды и перемешивали в течение 30 мин. Образовавшееся твердое вещество отфильтровывали, промывали водой (2x30 мл) и затем сушили на воздухе с получением указанного в заголовке продукта (85 мг, 75%); ЖХМС; 99%, Е81+, рассчитано: 378,5, найдено т/ζ: 379,5 (М+1); 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОά6) δ 1,94-2,12 (м, 3Н), 2,25-2,36 (м, 1Н), 2,98 (с, 3Н), 3,25 (с, 3Н), 3,55-3,70 (м, 2Н), 3,90 (с, 2Н), 4,05-4,10
- 69 017618 (м, 1И), 4,25-4,40 (м, 2И), 6,96 (д, 4=8,8 Гц, 2И), 7,22 (д, 4=9,2 Гц, 2И), 7,24 (д, 4=8,8 Гц, 2И), 7,51 (дд, Л=5,2 Гц, 42=1,2 Гц, 1И), 7,61-7,63 (м, 3И), 7,80 (дд, Л=2,8 Гц, 42=1,2 Гц, 1И).
Пример 120.
(К)-1 -Метил-2-[4-(4-тиофен-3-илбензил)феноксиметил]пирролидин.
Следовали методике стадии 3 примера 119, за исключением использования 50 мг (0,3 ммоль) МеЧ вместо 1 мл МеД получая указанный в заголовке продукт (65 мг, 70%); ЖХМС; 98%, АРСЛ рассчитано: 363,5, найдено: 364,4 т/ζ (М+1); 1И ЯМР (400 МГц, ДМСО-^) δ 1,51-1,70 (м, 3И), 1,88-1,99 (м, 1И), 2,13-
2,20 (м, 1И), 2,34 (с, 3И), 2,34-2,55 (м, 1И), 2,91-2,96 (м, 1И), 3,74-3,79 (м, 1И), 3,88 (с, 2И), 3,90-3,94 (м, 1И), 6,85 (д, 4=8,4 Гц, 2И), 7,14 (д, 4=8,8 Гц, 2И), 7,23 (д, 4=8,4 Гц, 2И), 7,51 (дд, 1И, Л=5,2 Гц, 42=1,2 Гц), 7,60-7,62 (м, 3И), 7,79 (дд, 1И, 4=2,8 Гц, 1,2 Гц).
Пример 121.
(8)-2-[4-(4-йодбензил)феноксиметил]пирролидин.
В 20 мл емкость, которая содержала раствор трет-бутилового эфира (8)-2-(4-йодфеноксиметил) пирролидин-1-карбоновой кислоты (50 мг, 0,1 ммоль) в диоксане (1 мл) добавляли НС1 (4н. в диоксане, 2 мл) при 0°С. Смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Растворитель упаривали до 1 мл и в данную емкость добавляли эфир (15 мл). Образовавшееся твердое вещество отфильтровывали и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке продукта (35 мг, 85%); ЖХМС; 95%, Е8Т+, рассчитано: 393,3, найдено: 394,8 т/ζ (М+1); 1И ЯМР (400 МГц, ДМСО-06); 1И ЯМР (400 МГц, ДМСО-06); δ 1,68-1,77 (м, 1И), 1,86-2,04 (м, 2И), 2,05-2,16 (м, 1И), 3,14-3,23 (м, 2И), 3,84 (с, 2И), 3,83-3,89 (м, 1И), 4,07-4,11 (м, 1И), 4,20 (дд, Л=10,4 Гц, 42=3,6 Гц, 1И), 6,90 (д, 4=8,8 Гц, 2И), 7,01 (д, 4=8,0 Гц, 2И), 7,15 (д, 4=8,8 Гц, 2И), 7,63 (д, 4=8,4 Гц, 2И).
Пример 122.
Стадия 1. трет-Бутиловый эфир (8)-2-[4-(3-тиофенбензил)феноксиметил]пирролидин-1-карбоновой кислоты.
Следовали методике стадии 1 примера 107 с использованием трет-бутилового эфира (8)-2-[4-(4йодбензил)феноксиметил]пирролидин-1-карбоновой кислоты (2000 мг, 4 ммоль), тиофен-3-бороновой кислоты (1200 мг, 8 ммоль), получая указанный в заголовке продукт (1300 мг, 74%); 1И ЯМР (400 МГц, СЛС13); δ 1,47 (с, 9И), 1,79-2,08 (м, 4И), 3,26-3,44 (м, 2И), 3,70-3,95 (м, 1И), 3,93 (с, 2И), 4,03-4,18 (м, 2И),
6.82- 6,88 (м, 2И), 7,10 (д, 4=8,0 Гц, 2И), 7,19 (д, 4=8,0 Гц, 2И), 7,35-7,41 (м, 3И), 7,50 (д, 4=8,0 Гц, 2И).
Стадия 2. Хлористо-водородная соль (8)-2-[4-(3-тиофенбензил)феноксиметил]пирролидина.
Следовали методике стадии 2 примера 107 с использованием трет-бутилового эфира (8)-2-[4-(3тиофенбензил)феноксиметил]пирролидин-1-карбоновой кислоты (1300 мг, 3 ммоль), получая указанный в заголовке продукт (980 мг, 90%); ЖХМС; 98%, Е8Т+, рассчитано: 349,5; найдено т/ζ: 350,4 т/ζ; (М+1); 1И ЯМР (400 МГц, ДМСО-06); δ 1,66-1,76 (м, 1И), 1,86-2,02 (м, 2И), 2,07-2,16 (м, 1И), 3,15-3,24 (м, 2И),
3.83- 3,93 (м, 1И), 3,90 (с, 2И), 4,04-4,09 (м, 1И), 4,21 (дд, Л=10,8 Гц, 42=3,6 Гц, 1И), 6,92 (д, 4=8,4 Гц, 2И),
7,20 (д, 4=8,4 Гц, 2И), 7,22 (д, 4=8,0 Гц, 2И), 7,51 (дд, Л=4,8 Гц, 42=1,6 Гц, 1И), 7,60-7,63 (м, 3И), 7,79 (дд, Л=2,8 Гц, 42=1,2 Гц, 1И).
Пример 123.
Стадия 1. трет-Бутиловый эфир (8)-2-[4-(4-морфолин-4-илбензил)феноксиметил]пирролидин-1карбоновой кислоты.
В 25 мл емкость, которая содержала суспензию трет-бутилового эфира (8)-2-(4-йодфеноксиметил) пирролидин-1-карбоновой кислоты (250 мг, 0,5 ммоль), морфолин (45 мг, 0,5 ммоль), Рб2(бЬа)3 (15 мг, 0,5 экв) и три-трет-бутилфосфин (31 мг, 1,5 экв) в толуоле (5 мл), добавляли трет-бутоксид натрия (47 мг, 0,5 ммоль) при 0°С и продували аргоном. Смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Смесь вливали в 100 мл раствора ледяной воды и затем экстрагировали ЕЮАс (3x30 мл). Объединенные органические слои промывали водой (2x30 мл), насыщенным раствором соли (20 мл) и сушили над безводным №28О4. Растворитель удаляли в вакууме, получая неочищенный продукт, который очищали флэш-хроматографией на силикагеле, с получением указанного в заголовке продукта (120 мг, 50%); 1И ЯМР (400 МГц, СЛС13); δ 1,47 (с, 9И), 1,79-2,08 (м, 4И), 3,08-3,13 (м, 4И), 3,26-3,44 (м, 2И), 3,70-3,95 (м, 7И), 4,03-4,18 (м, 2И), 6,84 (д, 4=8,8 Гц, 4И), 7,05-7,11 (м,
- 70 017618
4Н).
Стадия 2. 4-{4-[4-((8)-1-Пирролидин-2-илметокси)бензил]фенил}морфолин.
В 20 мл емкость, которая содержала раствор трет-бутилового эфира (8)-2-[4-(4-морфолин-4илбензил)феноксиметил]пирролидин-1-карбоновой кислоты (100 мг, 0,2 ммоль) в диоксане (1 мл) добавляли Ηί'Ί (4н. в диоксане, 2 мл) при 0°С. Смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Растворитель упаривали до 1 мл и в данную емкость добавляли эфир (15 мл). Образовавшееся твердое вещество отфильтровывали и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке продукта (70 мг, 8 0%); ЖХМС; 90%, Е8Т, рассчитано: 352,5, найдено т/ζ: 353,7 (М+1); ‘Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6); δ 1,66-1,76 (м, 1Н), 1,84-2,02 (м, 2Н), 2,04-2,14 (м, 1Н), 3,05-3,24 (м, 4Н), 3,73-4,12 (м, 10Н), 4,19 (дд, Л=10,8 Гц, 12=3,6 Гц, 1Н), 6,91 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,20 (м, 6Н).
- 71 017618
Пример 124.
Стадия 1. трет-Бутиловый эфир (8)-2-[4-(4-азетидин-1-илбензил)феноксиметил]пирролидин-1карбоновой кислоты.
Следовали методике стадии 1 примера 123 с использованием трет-бутилового эфира (8)-2-(4йодфеноксиметил)пирролидин-1-карбоновой кислоты (250 мг, 0,5 ммоль) и азетидина (45 мг, 0,5 ммоль), получая указанный в заголовке продукт (100 мг, 50%); 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13); δ 1,46 (с, 9Н), 1,79-2,08 (м, 4Н), 2,29-2,37 (м, 2Н), 3,27-3,43 (м, 2Н), 3,68-3,93 (м, 7Н), 4,04-4,20 (м, 2Н), 6,38 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 6,82 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,00 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,06 (д, 1=7,6 Гц, 2Н).
Стадия 2. Хлористо-водородная соль (8)-2-[4-(4-азетидин-1-илбензил)феноксиметил]пирролидина.
Следовали методике стадии 2 примера 123 с использованием трет-бутилового эфира (8)-2-[4-(4азетидин-1-илбензил)феноксиметил]пирролидин-1-карбоновой кислоты (85 мг, 0,2 ммоль), получая указанный в заголовке продукт (60 мг, 85%); ЖХМС; 93%, АРО+, рассчитано: 322,5; найдено т/ζ: 323,8, (М+1); 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-^); δ 1,66-1,76 (м, 1Н), 1,84-2,14 (м, 4Н), 3,15-3,28 (м, 4Н), 3,72-3,78 (м, 2Н), 3,82-3,91 (м, 1Н), 3,85 (с, 2Н), 4,08-4,12 (м, 1Н), 4,21 (дд, Л=10,4 Гц, 12=3,6 Гц, 1Н), 6,90 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,16 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,00-7,25 (м, 4Н).
Пример 125.
Стадия 1. трет-Бутиловый эфир (К)-2-[4-(4-пиридин-4-илбензил)феноксиметил]пирролидин-1карбоновой кислоты.
В 20 мл стойкую к давлению емкость, которая содержала суспензию трет-бутилового эфира (К)-2[4-(4-йодбензил)феноксиметил]пирролидин-1-карбоновой кислоты (200 мг, 0,4 ммоль), пиридин-4бороновую кислоту (110 мг, 0,8 ммоль), ацетат палладия(П) (10 мг, 0,05 ммоль) и трифенилфосфин (30 мг, 0,1 ммоль) в ЭМЕ (5 мл), добавляли карбонат калия (100 мг, 0,7 ммоль), этанол (0,05 мл) и воду (0,05 мл) при комнатной температуре. Пробирку герметично закрывали, смеси давали нагреться до комнатной температуры, перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, затем нагревали до 98°С и перемешивали при 98°С в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь вливали в 200 мл раствора ледяной воды и затем экстрагировали ЕЮАс (3x30 мл). Объединенные органические слои промывали водой (2x30 мл), насыщенным раствором соли (20 мл) и сушили над безводным №28О4. Растворитель удаляли в вакууме, получая неочищенный продукт, который очищали флэшхроматографией на силикагеле, с получением указанного в заголовке продукта (100 мг, 60%); 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13); δ 1,47 (с, 9Н), 1,79-2,08 (м, 4Н), 3,27-3,44 (м, 2Н), 3,70-3,96 (м, 1Н), 3,97 (с, 2Н), 4,04-
4,20 (м, 2Н), 6,82-6,86 (м, 2Н), 7,11 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,29 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,48 (д, 1=6,0 Гц, 2Н), 7,56 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 8,63 (д, 1=6,0 Гц, 2Н).
Стадия 2. Хлористо-водородная соль 4-{4-[4-((К)-1-пирролидин-2-илметокси)бензил]фенил}пиридина.
В 20 мл емкость, которая содержала раствор трет-бутилового эфира (К)-2-[4-(4-пиридин-4илбензил)феноксиметил]пирролидин-1-карбоновой кислоты (65 мг, 0,15 ммоль) в диоксане (1 мл) добавляли НС1 (4н. в диоксане 2 мл) при 0°С. Смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Растворитель упаривали до 1 мл и в данную емкость добавляли эфир (15 мл). Образовавшееся твердое вещество отфильтровывали и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке продукта (35 мг, 80%); ЖХМС; 97%, АРСР, рассчитано: 344,5; найдено т/ζ: 345,8 (М+1); 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6); δ 1,66-1,76 (м, 1Н), 1,84-2,02 (м, 2Н), 2,06-2,15 (м, 1Н), 3,14-3,26 (м, 2Н), 3,87 (ушир., 1Н), 4,00 (с, 2Н), 4,09-4,19 (м, 1Н), 4,21 (дд, Л =11,0, 12=4,0, 1Н), 6,93 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,23 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,45 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,94 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 8,27 (д, 1=6,0 Гц, 2Н), 8,89 (д, 1=6,0 Гц, 2Н).
Пример 126.
Стадия 1. трет-Бутиловый эфир (К)-2-[4-(4-пиридин-3-илбензил)феноксиметил]пирролидин-1карбоновой кислоты.
Следовали методике стадии 1 примера 125 с использованием пиридин-4-бороновой кислоты (110 мг, 0,8 ммоль), получая указанный в заголовке продукт (100 мг, 60%); 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13); δ 1,47 (с, 9Н), 1,79-2,08 (м, 4Н), 3,28-3,46 (м, 2Н), 3,70-3,97 (м, 1Н), 3,97 (с, 2Н), 4,04-4,20 (м, 2Н), 6,82-6,90 (м, 2Н), 7,12 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,28 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,33-7,37 (м, 1Н), 7,42-7,59 (м, 2Н), 7,64-7,70 (м, 1Н),
7,84-7,87 (м, 1Н), 8,57 (дд, Л=4,8 Гц, 12=2,0 Гц, 1Н).
Стадия 2. 3-{4-[4-((К)- 1-Пирролидин-2-илметокси)бензил] фенил } пиридин.
- 72 017618
Следовали методике стадии 2 примера 125 с использованием трет-бутилового эфира (К)-2-[4-(4пиридин-3-илбензил)феноксиметил]пирролидин-1-карбоновой кислоты, получая указанный в заголовке продукт (35 мг, 80%); ЖХМС; 90%, Е81+, рассчитано: 344,5; найдено т/ζ: 345,7, (М+1); *Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-06); δ 1,66-1,76 (м, 1Н), 1,84-2,02 (м, 2Н), 2,05-2,16 (м, 1Н), 3,15-3,26 (м, 2Н), 3,87 (ушир., 1Н), 3,96 (с, 2Н), 4,07-4,12 (м, 1Н), 4,19-4,23 (м, 1Н), 6,93 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,22 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,38 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,73 (д, 1=7,6 Гц, 2Н), 7,75-7,83 (м, 1Н), 8,42-8,49 (м, 1Н), 8,69-8,74 (м, 1Н), 9,05 (с, 1Н).
Пример 127.
о
Стадия 1. (4-Йодфенил)-(4-гидроксифенил)метанон.
К раствору (4-йодфенил)-(4-метоксифенил)метанона (1,7 г, 5 ммоль в СН2С12 (20 мл)) добавляли ВВг3 (15 мл, 15 ммоль; 1М в СН2С12) при -78°С. Полученной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Смесь вливали в 50 мл раствора ледяной воды и экстрагировали СН2С12 (3x30 мл). Объединенные органические слои промывали водой (2x30 мл), насыщенным раствором соли (20 мл) и сушили над безводным Να28Ο4. Растворитель удаляли в вакууме, получая неочищенный продукт, который очищали перекристаллизацией из смеси ацетонЕЮАс-гексан, с получением указанного в заголовке продукта (1,4 г, 85%), который непосредственно использовали для следующей стадии.
Стадия 2. трет-Бутиловый эфир (К)-2-[4-(4-йодбензоил)феноксиметил]пирролидин-1-карбоновой кислоты.
В 25 мл емкость, которая содержала суспензию ΝαΙΙ (60% в минеральном масле, 60 мг, 1,5 ммоль) в ДМФА (10 мл), добавляли продукт стадии 1 (324 мг, 1 ммоль) при 0°С. Смеси давали нагреться до комнатной температуры, перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и затем охлаждали до 0°С. К данной реакционной смеси добавляли трет-бутиловый эфир (К)-2-(толуол-4-сульфонилоксиметил) пирролидин-1-карбоновой кислоты (400 мг, 1,1 ммоль) при 0°С. Полученной смеси давали нагреться до комнатной температуры, перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, затем нагревали до 95°С и перемешивали при 95°С в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь вливали в 100 мл раствора ледяной воды и полученный раствор оставляли перемешиваться при 0°С в течение 30 мин. Образовавшееся твердое вещество отфильтровывали, сушили воздухом с получением указанного в заголовке продукта (280 мг, 60%); *Н ЯМР (400 МГц, СБС13); δ 1,47 (с, 9Н), 1,82-2,11 (м, 4Н), 3,30-3,48 (м, 2Н), 3,85-4,05 (м, 1Н), 4,07-4,30 (м, 2Н), 6,96-7,25 (м, 2Н), 7,47 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,77 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,83 ^(д, 1=8,4 Гц, 2Н).
Стадия 3. (4-Йодфенил)-[4-((К)-1-пирролидин-2-илметокси)фенил]метанон.
В 20 мл емкость, которая содержала раствор продукта стадии 2 (25 мг, 0,05 ммоль) в диоксане (1 мл), добавляли НС1 (4н. в диоксане, 2 мл) при 0°С. Смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Растворитель упаривали до 1 мл и в данную емкость добавляли эфир (15 мл). Образовавшееся твердое вещество отфильтровывали и сушили в вакууме, с получением указанного в заголовке продукта (16 мг, 80%); ЖХМС; 100% Е81+, рассчитано: 407,3, найдено т/ζ: 408,5 (М+1); 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-06); δ 1,71-1,80 (м, 1Н), 1,82-2,06 (м, 2Н), 2,10-2,20 (м, 1Н), 3,16-3,30 (м, 2Н), 3,90-4,00 (м, 1Н), 4,23-4,27 (м, 1Н), 4,38 (дд, Л=10,0 Гц, 12=2,5 Гц, 1Н), 7,14 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,46 (д, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,78 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 7,95 (д, 1=8,0 Гц, 2Н).
Пример 128.
о
Стадия 1. трет-Бутиловый эфир (К)-2-[4-(4-тиофен-3-илбензоил)феноксиметил]пирролидин-1карболовой кислоты.
В 25 мл стойкую к давлению емкость, которая содержала суспензию трет-бутилового эфира (К)-2[4-(4-йодбензоил)феноксиметил]пирролидин-1-карбоновой кислоты (250 мг, 0,5 ммоль), тиофен-3бороновую кислоту (130 мг, 1 ммоль), ацетат палладия(11) (20 мг, 0,1 ммоль) и трифенилфосфин (60 мг, 0,25 ммоль) в БМЕ (10 мл), добавляли карбонат калия (500 мг, 3 ммоль), этанол (1 мл) и воду (1 мл) при комнатной температуре. Пробирку герметично закрывали, смеси давали перемешиваться при комнатной температуре в течение 30 мин, затем нагревали до 98°С и перемешивали при 98°С в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь вливали в 200 мл раствора ледяной воды и затем экстрагировали ЕЮАс (3x30 мл). Объединенные органические слои промывали водой (2x30 мл), насыщенным раствором соли (20 мл) и сушили над безводным Να28Ο4. Растворитель удаляли в вакууме, получая неочищенный продукт, который очищали флэш-хроматографией на силикагеле, с получением указанного в заголовке продукта (130 мг, 60%); 1Н ЯМР (400 МГц, СГ)СЬ>; δ 1,48 (с, 9Н), 1,81-2,10 (м, 4Н), 3,30-3,48
- 73 017618 (м, 2Н), 3,87-4,10 (м, 1Н), 4,10-4,30 (м, 2Н), 6,98-7, (м, 2Н), 7,42-7,48 (м, 2Н), 7,58-7,60 (м, 1Н), 7,70 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,80-7,84(м, 4Н).
Стадия 2. Хлористо-водородная соль [4-((К)-1-пирролидин-2-илметокси)фенил]-(4-тиофен-3илфенил)метанона.
В 20 мл емкость, которая содержала раствор продукта стадии 1 (50 мг, 0,1 ммоль) в диоксане (2 мл), добавляли 11С1 (4н. в диоксане, 2 мл) при 0°С. Смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Растворитель упаривали до 1 мл и в данную емкость добавляли эфир (15 мл). Образовавшееся твердое вещество отфильтровывали и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке продукта (30 мг, 80%); ЖХМС; 98% Е8Г, рассчитано: 363,5, найдено т/ζ: 364,7 (М+1); ‘Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-О6); δ 1,91-2,31 (м, 4Н), 3,26-3,40 (м, 2Н), 4,05-4,10 (м, 1Н), 4,20-4,25 (м, 1н), 4,46 (дд, Л=10,8 Гц, 12=3,6 Гц, 1Н), 7,16 (д, 1=9,2 Гц, 2Н), 7,53-7,57 (м, 2Н), 7,78-7,87 (м, 7Н).
Пример 129
[4-((К)-1-пирролидин-2-илметокси)фенил]-(4-тиофен-3-илфенил)метанол.
В 25 мл емкость, которая содержала раствор хлористо-водородой соли [4-((К)-1-пирролидин-2илметокси)фенил]-(4-тиофен-3-илфенил)метанона (15 мг, 0,04 ммоль) в ΕΐΟΗ (2 мл), добавляли №В114 (8 мг, 0,2 ммоль) при 0°С. Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры, перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, затем вливали в 15 мл раствора ледяной воды и полученный раствор экстрагировали ЕЮАс (3х10 мл). Объединенные органические слои промывали водой (2х10 мл), насыщенным раствором соли (10 мл) и сушили над безводным №:8О.|. Растворитель удаляли в вакууме, получая неочищенный продукт, который очищали флэш-хроматографией на силикагеле, с получением указанного в заголовке продукта (20 мг, 65%); ЖХМС; 75% Е8Г, рассчитано: 365,5, найдено т/ζ: 367,1 (М+2); ‘Н ЯМР (400 МГц, С^ОО-ОО; δ 1,39-2,05 (м, 4Н), 2,90-3,05 (м, 3Н), 3,45-3,55 (м, 1Н), 3,88-3,92 (м, 1Н), 4,00 (дд, Л=9,6 Гц, 12=4,8 Гц, 1Н), 5,74 (с, 1Н), 6,90 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,29 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,37 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,42-7,46 (м, 2Н), 7,7,56-7,59 (м, 1Н), 7,60 (д, 1=8,4 Гц, 2Н).
Пример 130.
Стадия 1. 4-Тиофен-3-илфенол.
В 25 мл стойкую к давлению емкость, которая содержала суспензию 4-йодфенола (220 мг, 1 ммоль), тиофен-3-бороновую кислоту (128 мг, 1 ммоль), ацетат палладия(П) (20 мг, 0,1 ммоль) и трифенилфосфин (60 мг, 0,25 ммоль) в ЭМЕ (10 мл), добавляли карбонат калия (400 мг, 2,5 ммоль), этанол (0,25 мл) и воду (0,25 мл) при комнатной температуре. Пробирку герметично закрывали, смеси давали перемешиваться при комнатной температуре в течение 30 мин, затем нагревали до 98°С и перемешивали при 98°С в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь вливали в 200 мл раствора ледяной воды и затем экстрагировали ЕЮАс (3х30 мл). Объединенные органические слои промывали водой (2х30 мл), насыщенным раствором соли (20 мл) и сушили над безводным №:8О.|. Растворитель удаляли в вакууме, получая неочищенный продукт, который очищали флэш-хроматографией на силикагеле, с получением указанного в заголовке продукта (130 мг, 70%); ‘Н ЯМР (400 МГц, СЭС13); 4,70 (с, 1Н), 6,65 (д, 1=6,8 Гц, 2Н), 7,31-7,3 (м, 3Н), 7,48 (д, 1=6,8 Гц, 2Н).
Стадия 2. Трет-бутиловый эфир (К)-2-(4-йодфеноксиметил)пирролидин-1-карбоновой кислоты.
В 250 мл колбу, которая содержала суспензию №11 (60% в минеральном масле, 500 мг, 12 ммоль) в ДМФА (50 мл), добавляли 4-йодфенол (2200 мг, 10 ммоль) при 0°С. Смеси давали нагреться до комнатной температуры, перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и затем охлаждали до 0°С. К данной реакционной смеси добавляли трет-бутиловый эфир (К)-2-(толуол-4-сульфонилоксиметил) пирролидин-1-карбоновой кислоты (3600 мг, 10 ммоль) при 0°С. Полученной смеси давали нагреться до комнатной температуры, перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, затем нагревали до 95°С и перемешивали при 95°С в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры, смесь вливали в 2000 мл раствора ледяной воды и полученный раствор оставляли перемешиваться при 0°С в течение 30 мин. Образовавшееся твердое вещество отфильтровывали, сушили воздухом с получением указанного в заголовке продукта (2480 мг, 60%); ‘Н ЯМР (400 МГц, СЭС13); δ 1,47 (с, 9Н), 1,81-2,07 (м, 4Н), 3,27-3,48 (м, 2Н), 3,70-3,95 (м, 1Н), 4,00-4,19 (м, 2Н), 6,66-6,69, (м, 2Н), 7,53 (д, 1=8,4 Гц, 2Н).
Стадия 3. трет-Бутиловый эфир (К)-2-[4-(4-тиофен-3-илфенокси)феноксиметил]пирролидин-1карбоновой кислоты.
В 25 мл стойкую к давлению емкость, которая содержала раствор продукта стадии 1 (44 мг, 0,25 ммоль) и продукта стадии 2 (130 мг, 0,33 ммоль) в безводном диоксане (4 мл), добавляли карбонат цезия (300 мг, 1,5 ммоль) и Ν,Ν-диметилглицин Ю (25 мг, 0,66 ммоль) при комнатной температуре. Реакци
- 74 017618 онную смесь продували аргоном и добавляли йодид меди (I) (14 мг, 0,06 ммоль). Емкость герметично закрывали и реакционную смесь перемешивали при 98°С в течение 72 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь вливали в 50 мл раствора ледяной воды и полученный раствор экстрагировали ЕЮАс (3х20 мл). Объединенные органические слои промывали водой (2х20 мл), насыщенным раствором соли (20 мл) и сушили над безводным №2ЗО4. Растворитель удаляли в вакууме, получая неочищенный продукт, который очищали флэш-хроматографией на силикагеле, с получением указанного в заголовке продукта (80 мг, 70%); ЖХМС; 100%, АРС1+ рассчитано: 451,6, найдено т/ζ: 451,6 (М); 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13); δ 1,48 (с, 9Н), 1,81-2,09 (м, 4Н), 3,27-3,48 (м, 2Н), 3,70-3,97 (м, 1Н), 4,02-4,21 (м, 2Н), 6,887,05, (м, 6Н), 7,32-7,38 (м, 3Н), 7,52 (д, 1=8,8 Гц, 2Н).
Стадия 4. Хлористо-водородная соль 7а (В)-2-[4-(4-тиофен-3-илфенокси)феноксиметил]пирролидина-1.
В 20 мл емкость, которая содержала раствор продукта стадии 3 (25 мг, 0,06 ммоль) в диоксане (1 мл), добавляли НС1 (4н. в диоксане, 2 мл) при 0°С. Смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Растворитель упаривали до 1 мл и в данную емкость добавляли эфир (15 мл). Образовавшееся твердое вещество отфильтровывали и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке продукта (18 мг, 85%); ЖХМС; 100%, АРС1+ рассчитано: 351,5, найдено т/ζ: 351,5 (М); 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6); δ 1,68-1,77 (м, 1Н), 1,86-2,04 (м, 2Н), 2,04-2,18 (м, 1Н), 3,18-3,26 (м, 2Н), 3,90 (ушир., 1Н), 4,09-4,13 (м, 1Н), 4,23-4,27 (м, 1Н), 6,96 (д, 1=8,4, 2Н), 7,02-7,08 (м, 4Н), 7,51 (д, 1=4,4, 1Н), 7,60-7,63 (м, 1Н), 7,70 (д, 1=8,4, 2Н), 7,78 (с, 1Н).
Пример 131.
Стадия 1. 4-Тиофен-2-илфенол.
По методике стадии 1 примера с использованием 4-йодфенола (220 мг, 1 ммоль) и тиофен-2бороновой кислоты (128 мг, 1 ммоль) получали указанный в заголовке продукт (130 мг, 70%); 1Н ЯМР (400 МГц, СБС13); 4,73 (с, 1Н), 6,85 (д, 1=6,8 Гц, 2Н), 7,05 (т, 1=4,0 Гц, 1Н), 7,18-7,06 (м, 2Н), 7,49 (д, 1=6,8 Гц, 2Н).
Стадия 2. трет-Бутиловый эфир (В)-2-[4-(4-тиофен-2-илфенокси)феноксиметил]пирролидин-1карбоновой кислоты.
В 25 мл стойкую к давлению емкость, которая содержала раствор продукта стадии 1 (44 мг, 0,25 ммоль) и трет-бутиловый эфир (В)-2-(4-йодфеноксиметил)пирролидин-1-карбоновой кислоты (130 мг, 0,33 ммоль) в безводном диоксане (4 мл), добавляли карбонат цезия (300 мг, 1,5 ммоль) и диметилглицин НС1 (25 мг, 0,66 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь продували аргоном и добавляли йодид меди (I) (14 мг, 0,06 ммоль). Емкость герметично закрывали и реакционную смесь перемешивали при 98°С в течение. После охлаждения до комнатной температуры смесь вливали в 50 мл раствора ледяной воды и полученный раствор экстрагировали ЕЮАс (3х20 мл). Объединенные органические слои промывали водой (2х20 мл), насыщенным раствором соли (20 мл) и сушили над безводным №2ЗО4. Растворитель удаляли в вакууме, получая неочищенный продукт, который очищали флэш-хроматографией на силикагеле, с получением указанного в заголовке продукта (70 мг, 60%); ЖХМС; 100%, АрС1+ рассчитано: 451,6 т/ζ, найдено 451,6 т/ζ (М).
Стадия 3. Хлористо-водородная соль (В)-2-[4-(4-тиофен-2-илфенокси)феноксиметил]пирролидина-1.
В 20 мл емкость, которая содержала раствор продукта стадии 3 (25 мг, 0,06 ммоль) в диоксане (1 мл), добавляли НС1 (4н. в диоксане, 2 мл) при 0°С. Смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Растворитель упаривали до 1 мл и в данную емкость добавляли эфир (15 мл). Образовавшееся твердое вещество отфильтровывали и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке продукта (20 мг, 90%); ЖХМС; 93%, АРС1+ рассчитано: 351,5, найдено т/ζ: 351,5 (М); 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6); δ 1,68-1,78 (м, 1Н), 1,84-2,04 (м, 2Н), 2,05-2,18 (м, 1Н), 3,15-3,26 (м, 2Н), 3,90 (ушир., 1Н), 4,09-4,15 (м, 1Н), 4,20-4,27 (м, 1Н), 6,84 (д, 1=8,4, 1Н), 6,96 (д, 1=8,4, 2Н), 7,02-7,12 (м, 4Н), 7,42 (м, 1Н), 7,51 (д, 1=4,8, 1Н), 7,63 (д, 1=8,4, 2Н).
Пример 132.
Стадия 1. трет-Бутиловый эфир (В)-2-[4-(4-оксазол-5-илфенокси)феноксиметил]пирролидин-1карбоновой кислоты.
В 25 мл стойкую к давлению емкость, которая содержала раствор трет-бутилового эфира (В)-2-(4гидроксифеноксиметил)пирролидин-1-карбоновой кислоты (147 мг, 0,5 ммоль) и 5-(4-бромфенил)оксазол (170 мг, 0,75 ммоль) в безводном диоксане (4 мл), добавляли карбонат цезия (300 мг, 1,5 ммоль) и МХ-диметилглицин НС1 (25 мг, 0,66 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь продували аргоном и добавляли йодид меди (I) (14 мг, 0,06 ммоль). Емкость герметично закрывали и реакционную
- 75 017618 смесь перемешивали при 98°С в течение 72 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь вливали в 50 мл раствора ледяной воды и полученный раствор экстрагировали ЕЮАс (3х20 мл). Объединенные органические слои промывали водой (2х20 мл), насыщенным раствором соли (20 мл) и сушили над безводным №28О4. Растворитель удаляли в вакууме, получая неочищенный продукт, который очищали флэш-хроматографией на силикагеле, с получением указанного в заголовке продукта (145 мг, 65%).
Стадия 2. Хлористо-водородная соль 5-{4-[4((К)-1-пирролидин-2-илметокси)фенокси]фенил}оксазола.
В 20 мл емкость, которая содержала раствор продукта стадии 1 (75 мг, 0,15 ммоль) в диоксане (2 мл), добавляли НС1 (4н. в диоксане, 2 мл) при 0°С. Смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Растворитель упаривали до 1 мл и в данную емкость добавляли эфир (15 мл). Образовавшееся твердое вещество отфильтровывали и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке продукта (58 мг, выход 80%); ЖХМС; 99% АРС1+ рассчитано: 336,4, найдено т/ζ: 336,4 (М); 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-д6); δ 1,66-1,79 (м, 1Н), 1,84-2,05 (м, 2Н), 2,052,16 (м, 1Н), 3,17-3,28 (м, 2Н), 3,77-3,97 (м, 1Н), 4,11-4,18 (м, 1Н), 4,25 (дд, Л=10,4 Гц, 12=3,2 Гц, 1Н), 6,69-6,83 (м, 1Н), 7,06-7,11 (м, 4Н), 7,60 (с, 1Н), 7,71 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 8,41 (с, 2Н).
Пример 133.
Стадия 1. трет-Бутиловый эфир (К)-2-[4-(4-пиразол-1-илфенокси)феноксиметил]пирролидин-1карбоновой кислоты.
Следовали методике стадии 1 примера 133 с использованием трет-бутилового эфира (К)-2-(4гидроксифеноксиметил)пирролидин-1-карбоновой кислоты (147 мг, 0,5 ммоль) и 1-(4-йодфенил)-1Нпиразола (203 мг, 0,75 ммоль), получая указанный в заголовке продукт (140 мг, выход 60%).
Стадия 2. Хлористо-водородная соль 1-{4-[4-((К)-1-пирролидин-2-илметокси)фенокси]фенил}-1Нпиразола.
Следовали методике стадии 2 примера 133 с использованием трет-бутилового эфира (К)-2-[4-(4пиразол-1-илфенокси)феноксиметил]пирролидин-1-карбоновой кислоты (135 мг, 0,26 ммоль), получая указанный в заголовке продукт (100 мг, выход 70%); ЖХМС; 99%, Е81+, рассчитано: 335,4, найдено т/ζ: 336,5 (М+1); 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-^; δ 1,68-1,79 (м, 1Н), 1,86-2,04 (м, 2Н), 2,08-2,18 (м, 1Н), 3,16-
3,27 (м, 2Н), 3,84-3,96 (м, 1Н), 4,11-4,16 (м, 1Н), 4,25 (дд, Л=10,8 Гц, 12=3,2 Гц, 1Н), 6,53 (с, 1Н), 7,037,10 (м, 6Н), 7,71 (с, 1Н), 7,81 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 8,42 (с, 1Н).
Пример 134.
Стадия 1. Метиловый эфир 4-{(К)-2-[4-(4-пиразол-1-илфенокси)феноксиметил]пирролидин-1ил} масляной кислоты.
В 20 мл емкость, которая содержала суспензию хлористо-водородой соли 1-{4-[4-((К)-1пирролидин-2-илметокси)фенокси] фенил }-1Н-пиразола (80 мг, 0,2 ммоль) и К2СО3 (80 мг, 1 ммоль) в ДМФА (7 мл), добавляли метиловый эфир 4-броммасляной кислоты (60 мг, 0,3 ммоль) при комнатной температуре. Смеси давали перемешиваться при комнатной температуре в течение 48 ч, затем вливали в 20 мл раствора ледяной воды и экстрагировали ЕЮАс (3х20 мл). Объединенные органические слои промывали водой (2х20 мл), насыщенным раствором соли (20 мл) и сушили над безводным №28О4. Растворитель удаляли в вакууме, получая неочищенный продукт, который очищали флэш-хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке продукта (60 мг, 60%).
Стадия 2. 4-{(К)-2-[4-(4-Пиразол-1-илфенокси)феноксиметил]пирролидин-1-ил} масляная кислота.
В 20 мл емкость, которая содержала раствор продукта стадии 1 (40 мг, 0,1 ммоль) в НС1 (4н. в диоксане 2 мл), добавляли воду (0,3 мл) при 0°С. Смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Растворитель удаляли, получая неочищенный продукт, который очищали перекристаллизацией из смеси ТГФ-эфир, с получением указанного в заголовке продукта (25 мг, 75%); ЖХМС; 94%, Е81-, рассчитано: 421,5; найдено т/ζ: 420,6 (М-1); 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-^6); δ 1,74-2,09 (м, 5Н), 2,16-2,25 (м, 1Н), 2,31-2,40 (м, 2Н), 3,03 (ушир., 2Н), 3,45-3,80 (м, 3Н), 4,16-4,20 (м, 1Н), 4,20-4,23 (м, 1Н), 6,52 (т, 1=2,0 Гц, 1Н), 6,87 (с, 1Н), 7,04-7,06 (м, 5Н), 7,71 (д., 1=1,6 Гц, 1Н), 7,80 (д, 1=9,2 Гц, 2Н), 8,42 (д, 1=2,4 Гц, 1Н).
Пример 135.
- 76 017618 (К)-2-(4-Фенетилфеноксиметил)пирролидин.
К раствору трет-бутилового эфира (К)-2-(4-фенилацетилфеноксиметил)пирролидин-1-карбоновой кислоты (40 мг, 0,16 ммоль) в ТФУК (1,0 мл) добавляли триэтилсилан (0,2 мл, 0,9 ммоль) при 0°С. Полученной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь вливали в 20 мл раствора ледяной воды, нейтрализовали водным №ОН (2н.) до рН 6-7 и затем экстрагировали ЕЮАс (3х20 мл). Объединенные органические слои промывали водой (2х20 мл), насыщенным раствором соли (20 мл) и сушили над безводным Νι28Ο4. Растворитель удаляли в вакууме, получая. неочищенный продукт, который очищали флэш-хроматографией на силикагеле, с получением указанного в заголовке продукта (25 мг, 82%); ЖХМС; 99%, Е81+, рассчитано: 281,4; найдено т/ζ: 282,6 (М+1); 1Н ЯМР (400 МГц, СОС^); δ 1,54-1,61 (м, 1Н), 1,74-1,84 (м, 2Н), 1,90-1,99 (м, 1Н), 2,843,07 (м, 6Н), 3,49-3,52 (м, 1Н), 3,83-3,92 (м, 2Н), 6,82 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,07 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,16-7,20 (м, 3Н)-7,34 (м, 2Н).
Пример 136.
С1
Стадия 1. 1-(4-Бромфенил)циклопропанкарбонитрил.
В 100 мл круглодонную колбу, которая содержала раствор 1,2-дибромэтана (6,6 г, 35 ммоль) и 4бромфенилацетонитрила (4,5 г, 25 ммоль) в толуоле (20 мл), добавляли водный №ОН (50%, 20 мл) и тетрабутиламмонийбромид (1,6 г, 5 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь энергично перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч, затем вливали в 450 мл раствора ледяной воды и полученный раствор экстрагировали ЕЮАс (3х130 мл). Объединенные органические слои промывали водой (2х150 мл), насыщенным раствором соли (150 мл) и сушили над безводным Νι28Ο4. Растворитель удаляли в вакууме, получая неочищенный продукт, который очищали флэш-хроматографией на силикагеле, с получением указанного в заголовке продукта (3,5 г, 70%); 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13); δ 1,36-1,40 (м, 2Н), 1,73-1,76 (м, 2Н), 7,17 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,47 (д, 1=8,8 Гц, 2Н).
Стадия 2. трет-бутиловый эфир (К)-2-{4-[4-(1-цианоциклопропил)фенокси]феноксиметил}пирролидин-1-карбоновой кислоты.
В 25 мл стойкую к давлению емкость, которая содержала раствор трет-бутилового эфира (К)-2-(4гидроксифеноксиметил)пирролидин-1-карбоновой кислоты 2 (293 мг, 1 ммоль) и продукт стадии 1 (340 мг, 1,5 ммоль) в безводном диоксане (8 мл), добавляли карбонат цезия (450 мг, 2,5 ммоль) и Ν,Νдиметилглицин НС1 (40 мг, 0,0,24 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь продували аргоном и добавляли йодид меди (I) (20 мг, 0,1 ммоль). Емкость герметично закрывали и реакционную смесь перемешивали при 98°С в течение 72 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь вливали в 100 мл раствора ледяной воды и полученный раствор экстрагировали ЕЮАс (3х30 мл). Объединенные органические слои промывали водой (2х30 мл), насыщенным раствором соли (30 мл) и сушили над безводным Νι28Ο4. Растворитель удаляли в вакууме, получая неочищенный продукт, который очищали флэш-хроматографией на силикагеле, с получением указанного в заголовке продукта (260 мг, 7 5%); ЖХМС; 93%, Е81+, рассчитано: 434,5, найдено т/ζ: 335,6 (М+1-Ьос); 1Н ЯМР (400 МГц, СОС^); δ 1,33-1,39 (м, 2Н), 1,47 (с, 9Н), 1,66-1,68 (м, 2Н), 1,81-2,10 (м, 4Н), 3,30-3,45 (м, 2Н), 3,75-4,21 (м, 3Н), 6,90 (д, 1=9,2 Гц, 2Н), 6,91-6,94 (м, 2Н), 7,23 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,24-7,27 (м, 2Н).
Стадия 3. Хлористо-водородная соль 1-{4-[4-((К)-1-пирролидин-2-илметокси)фенокси]фенил}циклопропанкарбонитрила.
В 20 мл емкость, которая содержала раствор продукта стадии 2 (30 мг, 0,07 ммоль) в диоксане (1 мл), добавляли НС1 (4н. в диоксане, 1 мл) при 0°С. Смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Растворитель упаривали до 0,5 мл и в данную емкость добавляли эфир (10 мл). Образовавшееся твердое вещество отфильтровывали и сушили в вакууме, с получением указанного в заголовке продукта (17 мг, 85%); ЖХМС; 90%, Е81+, рассчитано: 334,4, найдено т/ζ: 335,7 (М+1); 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСЮ-с!,/) δ 1,41-1,44 (м, 2Н), 1,64-1,68 (м, 3Н), 1,86-1,95 (м, 1Н), 2,05-2,37 (м, 4Н), 3,98-4,15 (м, 2Н), 4,30-4,35 (м, 1Н), 6,90-6,93 (м, 2Н), 6,98-7,04 (м, 4Н), 7,297,36 (м, 2Н).
Пример 137.
о
-{4-[4-((К)-1-Метилпирролидин-2-илметокси)фенокси] фенил } циклопропанкарбальдегид.
В 25 мл емкость, которая содержала раствор трет-бутилового эфира (К)-2-{4-[4-(1-цианоциклопропил)фенокси]феноксиметил}пирролидин-1-карбоновой кислоты 3 (110 мг, 0,25 ммоль) в безводном толуоле (2 мл), добавляли О1ВЛЕ (0,5 мл 1М в гексане) при -78°С в атмосфере аргона. Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5
- 77 017618
ч. После охлаждения до °С к смеси добавляли 0,5 мл НС1, смесь перемешивали в течение 10 мин и затем нейтрализовали добавлением насыщенного раствора №НСО3. Данную смесь экстрагировали ЕЮАс (3х30 мл). Объединенные органические слои промывали водой (2х30 мл), насыщенным раствором соли (30 мл) и сушили над безводным №28О4. Растворитель удаляли в вакууме, получая неочищенный продукт, который очищали флэш-хроматографией на силикагеле, с получением указанного в заголовке продукта (50 мг, 65%); ЖХМС; 95%, АРС1+ рассчитано: 351,5, найдено т/ζ: 353,1 (М+1); ‘Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 1,36-1,39 (м, 2Н), 1,54-1,56 (м, 2Н), 1,70-2,10 (м, 4Н), 2,26-2,33 (м, 1Н), 2,48 (с, 3Н), 2,60-2,70 (м, 1Н), 3,09-3,13 (м, 1Н), 3,85-3,99 (м, 2Н), 6,88-6,93 (м, 4Н), 6,95-6,99 (м, 2Н), 7,20-7,30 (м, 2Н) 9,22 (с, 1Н).
Пример 138.
о
(1-{4- [4-((Κ)- 1-Метилпирролидин-2-илметокси)фенокси]фенил } циклопропил)метанол.
В 25 мл емкость, которая содержала раствор продукта 1-{4-[4-((К)-1-метилпирролидин-2илметокси)фенокси] фенил }циклопропанкарбальдегида 5 (30 мг, 0,1 ммоль) в ЕЮН (2 мл), добавляли ΝαΒΙ 14 (8 мг, 0,2 мл) при 0°С. Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры, перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, затем вливали в 20 мл раствора ледяной воды и полученный раствор экстрагировали ЕЮАс (3х10 мл). Объединенные органические слои промывали водой (2х10 мл), насыщенным раствором соли (10 мл) и сушили над безводным №.28О4. Растворитель удаляли в вакууме, получая неочищенный продукт, который очищали флэш-хроматографией на силикагеле, с получением указанного в заголовке продукта (20 мг, 65%); ЖХМС; 85%, Е81+, рассчитано: 353,5, найдено т/ζ: 354,8 (М+1); ‘Н ЯМР (400 МГц, СПС13); δ 0,82-0,84 (м, 4Н), 1,25-1,26 (м, 1Н), 1,65-2,10 (м, 4Н), 2,26-2,31 (м, 1Н), 2,48 (с, 3Н), 2,60-2,67 (м, 1Н), 3,09-3,13 (м, 1Н), 3,64 (с, 2Н), 3,84-3,99 (м, 2Н), 6,86-6,90 (м, 4Н), 6,94-6,97 (м, 2Н), 7,27-7,30 (м, 2Н).
Пример 139.
4- {(8)-2-[4-(4-Хлорфенокси)феноксиметил]пирролидин-1 -ил }-Х-[(К)-1-фенилэтил]бутирамид.
К суспензии НС1 соли 4-{(8)-2-[4-(4-хлорфенилокси)феноксиметил]пирролидин-1-ил}масляной соли (220 мг, 0,5 ммоль, 1 экв.) в дихлорметане (5 мл) добавляли РуВгОР (280 мг, 0,6 ммоль, 1,2 экв.), И1РЕА (200 мг, 1,5 ммоль, 3 экв.) и (К)-1-фенилэтиламин (80 мг, 0,6 ммоль 1,2 экв.). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Смесь вливали в 30 мл раствора ледяной воды и полученный раствор экстрагировали ЕЮАс (3х30 мл). Объединенные органические слои промывали водой (2х30 мл), насыщенным раствором соли (30 мл) и сушили над безводным №28О4. Растворитель удаляли в вакууме, получая неочищенный продукт, который очищали флэш-хроматографией на силикагеле, с получением указанного в заголовке продукта (68 мг, 25%); ЖХМС; 95%; АРС1+ рассчитано 493,05, найдено т/ζ 493,2 (М); ‘Н ЯМР (400 МГц, СИС^); δ 1,47 (д, 1=5,6 Гц, 3Н), 1,52-2,01 (м, 6Н), 2,21-2,59 (м, 4Н), 2,79-2,98 (м, 2Н), 3,12-3,23 (м, 1Н), 3,68-3,89 (м, 2Н), 5,10-5,17 (м, 1Н), 6,81 (д, 1=9,2 Гц, 2Н), 6,86 (д, 1=9,2 Гц, 2Н), 6,92 (д, 1=9,2 Гц, 2Н), 7,22-7,26 (м, 5Н), 7,29 (д, 1=4,4 Гц, 2Н).
Пример 140.
6-Хлорникотиновую кислоту (1,0 г, 6,34 ммоль) растворяли в 10 мл тионилхлорида и полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Избыток тионилхлорида удаляли при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (1,0 г, 89%).
Стадия 2. (6-Хлорпиридин-3-ил)фенилметанон.
К раствору продукта стадии 1 (320 мг, 1,82 ммоль) в 10 мл безводного бензола добавляли А1С13 (683 мг, 5,12 ммоль) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Смесь охлаждали, вливали в ЕЮАс и воду, органический слой сушили над безводным Мд8О4 и растворитель удаляли в вакууме с получением указанного в заголовке продукта в виде бледно-желтого твердого вещества. (348 мг, 88%).
Стадия 3. трет-Бутиловый эфир (К)-2-(5-бензоилпиридин-2-илоксиметил)пирролидин-1-карболовой кислоты.
К (Κ) Вос-пролинолу (653 мг, 3,25 ммоль) в 5 мл безводного ДМФА добавляли ΝαΙΙ (162 мг, 60% дисперсия в масле, 4,05 ммоль). После перемешивания смеси при комнатной температуре в течение 40
- 78 017618 мин продукт стадии 2 (470 мг, 2,16 ммоль) в 5 мл безводного ДМФА добавляли по каплям на протяжении 5 мин. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Смесь вливали в ЕЮАс и воду, органический слой сушили над безводным Мд8О4 и концентрировали. Флэш-хроматографией на силикагеле с использованием смеси ЕЮАс/гексан получали указанное в заголовке соединение (343 мг, 41,5%).
Стадия 4. Фенил [6-((К)-1-пирролидин-2-илметокси)пиридин-3-ил]метанон.
Раствор продукта стадии 3 (100 мг, 0,26 ммоль) обрабатывали 5 мл 4н. НС1 в диоксане и перемешивали в течение 2 ч. Растворитель удаляли в вакууме и растирали с эфиром с получением указанного в заголовке соединения в виде хлористо-водородой соли (35 мг, 42%) МС; т/ζ 283 (М+Н) 99%; 1Н ЯМР (ДМСО-06, 400 МГц) δ 1,78-2,22 (4Н, м), 3,20 (2Н, м), 3,98 (1Н, м), 4,45-4,65 (2Н, м), 7,05 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,60 (2Н, м), 7,69-7,76 (3Н, м), 8,14 (1Н, дд, Л=2,8 Гц, 12=8,8 Гц), 8,56 (1Н, дд, Л=0,8 Гц, 12=2,4 Гц), 9,2 (1Ν4, с).
Пример 141.
Стадия 1. трет-Бутиловый эфир (К)-2-[5-(гидроксифенилметил)пиридин-2-илоксиметил]пирролидин-1-карбоновой кислоты.
Продукт примера 140, стадия 3, (100 мг, 0,26 ммоль) растворяли в 3 мл ЕЮН, добавляли №ВН4 (7,5 мг, 0,196 ммоль) в 1 мл Н2О и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем смесь гасили 3н. \а(О I (5 мл) и добавляли эфир, чтобы экстрагировать соединение, которое сушили над безводным Мд8О4 и концентрировали, с получением желтого маслянистого вещества (90,1 мг, 90,1%).
Стадия 2. трет-Бутиловый эфир (К)-2-(5-бензилпиридин-2-илоксиметил)пирролидин-1-карбоновой кислоты.
К продукту стадии 2 (30 мг, 0,078 ммоль) добавляли 10 мг Рд/С 10 мас.%, МеОН/АсОН (1,5 мл, 6:4) и перемешивали в атмосфере Н2 (Н2 баллон, атм. рг) в течение 6 ч. 5 мл 10% №ОН добавляли, чтобы погасить реакцию. Добавляли ЕЮАс, смесь фильтровали и сушили с получением указанного в заголовке соединения (19 мг, 66%).
Стадия 3. Хлористо-водородная соль 5-бензил-2-((К)-1-пирролидин-2-илметокси)пиридина.
К продукту стадии 2 (10 мг, 0,027 ммоль) добавляли 3 мл 2н. НС1 в диэтиловом эфире. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удаляли с получением указанного в заголовке соединения (8 мг, 96%). МС; т/ζ 269 (М+Н) >90% 1Н ЯМР (ДМСО-д6, 400 МГц) δ 1,59-2,12 (4Н, м), 3,21 (2Н, м), 3,90 (2Н, с), 4,31(1Н, м), 4,46 (1Н, дд, Л=4,0 Гц, 12=11,6 Гц), 6,80 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,17-7,31 (5Н, м), 7,57 (1Н, дд, Л=2,4 Гц, 12=8,4 Гц), 8,09 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 8,93 (1Ν4, с), 9,48 (1Ν4, с).
Пример 142.
Стадия 1. трет-Бутиловый эфир (8)-2-(5-бензоилпиридин-2-илоксиметил)пирролидин-1-карбоновой кислоты.
К раствору Ν-ВОС-Ь-пролинола (500 мг, 3,25 ммоль) в безводном ДМФА (7 мл) добавляли ΝαΙΙ (124 мг, 60% дисперсия в масле, 3,1 ммоль) и перемешивали в течение 15 мин при комнатной температуре. Раствор продукта примера 140, стадия 2, (364 мг, 1,68 ммоль) в безводном ДМФА (5 мл) добавляли по каплям на протяжении 5 мин. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Смесь вливали в ЕЮАс и воду, органический слой сушили над безводным Мд8О4 и концентрировали. Флэшхроматографией на силикагеле с использованием смеси ЕЮАс/гексан получали указанное в заголовке соединение (185 мг, 29%).
Стадия 2. трет-Бутиловый эфир (8)-2-[5-(гидроксифенилметил)пиридин-2-илоксиметил]пирролидин-1-карбоновой кислоты.
Продукт стадии 1 (100 мг, 0,26 ммоль) растворяли в 2 мл ЕЮН, добавляли №ВН4 (7,5 мг, 0,196 ммоль) в 0,5 мл Н2О и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем смесь гасили 3н. №ОН и добавляли 5 мл эфира, чтобы экстрагировать соединение, которое сушили над безводным Мд8О4 и концентрировали, с получением желтого маслянистого вещества (79 мг, 90,1%).
Стадия 3. трет-Бутиловый эфир (8)-2-(5-бензилпиридин-2-илоксиметил)пирролидин-1-карбоновой кислоты.
К продукту стадии 2 (50 мг, 0,13 мМ) добавляли Рд/С 10% (40 мг, мас.) в МеОН/АсОН (1,5 мл, 6:4) и перемешивали в атмосфере Н2 (Н2 баллон, атм. рг) в течение 6 ч. 10% №ОН (5 мл) добавляли, чтобы погасить реакцию. Добавляли ЕЮАс, смесь фильтровали и сушили с получением указанного в заголовке соединения (29 мг, 83%).
- 79 017618
Стадия 4. Хлористо-водородная соль 5-бензил-2-((8)-1-пирролидин-2-илметокси)пиридина.
К продукту стадии 3 (25 мг, 0,068 ммоль) добавляли 2н. НС1 (3 мл) в диэтиловом эфире. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удаляли, с получением указанного в заголовке соединения (20 мг, 97%). МС; т/ζ 269 (М+И) >90% 2И ЯМР (ДМСО-ё6, 400 МГц) δ 1,59-2,12 (4И, м), 3,19 (2И, м), 3,88 (2И, с), 4,34 (1И, д, 1=8,0 Гц), 4,48 (1И, дд, Л=4,0 Гц, 12=11,6 Гц), 6,80 (1И, д, 1=8,4 Гц), 7,17-7,30 (5И, м), 7,58 (1И, дд, Л=2,4 Гц, 12=8,4 Гц), 8,09 (1И, д, 1=2,4 Гц), 8,93 (1ЫН, с), 9,49 (1ЫН, с).
Пример 143.
Стадия 1. 3-(4-Бензилоксифенокси)пиридин.
К раствору п-бензилоксифенола (550 мг, 2,754 ммоль), Сз2СО3 (1,795 г, 5,509 ммоль), 3йодпиридина (850 мг, 4,14 ммоль) в безводном диоксане (15 мл) в атмосфере Ν2 добавляли диглим (38,42 мг, 0,275 ммоль). После перемешивания в течение 10 мин, добавляли СЛ (19,38 мг, 0,102 ммоль) и реакционную смесь оставляли в шейкере при 85°С в течение ночи. Смесь вливали в ЕЮАс и воду, органический слой сушили над безводным Мд8О4 и концентрировали. Флэш-хроматографией на силикагеле с использованием смеси ЕЮАс/гексан получали указанное в заголовке соединение (200 мг, 17%).
Стадия 2. 4-(Пиридин-3-илокси)фенол.
Продукт стадии 1 (130 мг, 0,4 69 ммоль) добавляли в емкость, содержащую ТГФ (1 мл), ЕЮН (2,5 мл), 10% Ρά/С (110 мг, 0,0469 ммоль), заполняли И2 и оставляли перемешиваться в атмосфере И2 в течение ночи. Ρά/С удаляли, фильтруя реакционную смесь через целит. Полученный раствор концентрировали, с получением указанного в заголовке соединения (97 мг, 100%).
Стадия 3. 3-[4-((К)-1-пирролидин-2-илметокси)фенокси]пиридин.
Продукт стадии 2 (97 мг, 0,52 ммоль) добавляли к раствору ЫаН, (60% дисперсия в масле, 41,6 мг, 1,04 ммоль) в безводном ДМФА (2,5 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин, затем охлаждали до -10°С и Ν-ВОС-Ь-пролинол (184 мг, 0,52 ммоль) в 2,5 мл безводного ДМФА добавляли по каплям на протяжении 5 мин. Смесь перемешивали при 90°С в течение ночи. Смесь вливали в ЕЮАс и воду, органический слой сушили над безводным Мд8О4 и концентрировали. Флэшхроматографией на силикагеле с использованием смеси ЕЮАс/гексан получали защищенное Ьос соединение (125 мг, 65%). К нему добавляли 3 мл 4н. НС1 в диоксане. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удаляли и растирали с эфиром с получением указанного в заголовке соединения (40 мг, 43%) МС; т/ζ 271,24 (М+И) 99% 2И ЯМР (ДМСО, 400 МГц) δ 1,712,15 (4И, м), 3,21 (2И, м), 3,91 (1И, м), 4,11-4,27 (2И, м), 6,96-7,11 (6И, м), 7,83 (1И, дд, Л=2,0 Гц, 12=8,4 Гц) 8,11 (1И, дд, Л=2,0 Гц, 12=5,6 Гц), 8,97 (ШН, с), 9,51 (ШН, с).
Пример 144.
Стадия 1. 4-(4-бензилоксифенокси)пиридин.
Следовали методике примера 143, стадия 1, с использованием п-бензилоксифенола (500 мг, 2,5 ммоль), С82СО3 (1,58 г, 4,85 ммоль), 4-йодпиридина (780 мг, 3,805 ммоль), безводного диоксана (15 мл), диглима (34 мг, 0,24 ммоль), Си (17 мг, 0,089 ммоль), получая указанное в заголовке соединение (600 мг, 57%).
Стадия 2. 4-(Пиридин-4-илокси)фенол.
Следовали методике примера 143, стадия 2, с использованием продукта стадии 1 (306 мг, 0,905 ммоль), ТГФ (3 мл), ЕЮН (9 мл), 10% Ρά/С (300 мг, 0,0905 ммоль), получая указанный в заголовке продукт (160 мг, 95%).
Стадия 3. 4-[4-((К)-1-Пирролидин-2-илметокси)фенокси]пиридин.
Следовали методике примера 143, стадия 3, с использованием продукта стадии 2 (160 мг, 0,855 ммоль), КаН, (60% дисперсия в масле, 64 мг, 1,607 ммоль), безводного ДМФА (2,5 мл) Ν-ВОС-Ьпролинола (317 мг, 0,893 ммоль), получая защищенное Вос соединение. К нему добавляли 5 мл 4н. НС1 в эфире. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удаляли и растирали с эфиром с получением указанного в заголовке соединения (80 мг, 35%); МС; т/ζ 271,24 (М+И) 99%; 2И ЯМР (ДМСО^6, 400 МГц) δ 1,72-2,16 (4И, м), 3,22 (2И, м), 3,91 (1И, м), 4,21-4,32 (2И, м), 7,17 (2И, д, 1=9,6 Гц), 7,32 (2И, д, 1=8,8 Гц), 7,41 (2И, д, 1=6,8 Гц), 8,79 (2И, д, 1=6,8 Гц), 9,26 (ЫН, с), 9,75 (НН, с).
- 80 017618
Пример 145.
3-{ (К)-2-[4-(Пиридин-4-илокси)феноксиметил] пирролидин-1-ил} пропионовая кислота.
Продукт примера 144 (50 мг, 0,15 ммоль) обрабатывали 20% NаΟΗ (5 мл) и экстрагировали ЕЮАс, сушили над Να28Ο4 и сушили досуха с получением свободного основания. Добавляли дихлорметан (3 мл) и метилакрилат (0,4 мл, 2,8 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь сушили досуха, с получением маслянистого вещества. Добавляли избыток 4,0М НС1 в диоксане и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель удаляли в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (15 мг, 23%); ЖХ/МС; т/ζ 343 (М+Н) 99%; 1Н ЯМР (ДМСО-а6, 400 МГц) δ 1,79-2,29 (4Н, м), 2,89 (2Н, м), 3,16 (1Н, м), 3,56-3,71 (3Н, м), 3,97 (1Н, м) 4,34-4,51 (2Н, м), 7,18 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 7,33 (2Н, д, 1=9,6 Гц), 7,43 (2Н, д, 1=7,2 Гц), 8,80 (2Н, д, 1=7,2 Гц).
Пример 146.
Стадия 1. 2-(4-Метоксифенил)тиазол.
К раствору тиазола (3,0 г, 16 ммоль) в ТГФ (75 мл) добавляли п-ВиЫ (2,5Μ в гексане, 11 мл, 27,3 ммоль) при -78°С по каплям и перемешивали при -78°С в течение 30 мин. ΖπΟ2 (10,7 г, 78,3 ммоль) добавляли порциями при -78°С. Полученную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин и при комнатной температуре в течение 1,5 ч. К данному раствору добавляли 4-броманизол (1,60 г, 8,5 ммоль) и теракис(трифенилфосфин)палладий (0). Реакционную смесь нагревали до 65°С в течение 16 ч. После удаления катализатора фильтрованием, фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с 25% этилацетатом в гексане с получением указанного в заголовке продукта (2 г, 67%); 'Н ЯМР (400 МГц, СВС13) δ 7,90 (д, 1=9,2 Гц, 2Н), 7,81 (д, 1=3,2 Гц, 1Н), 7,25 (д, 1=3,2 Гц, 1Н), 6,95 (д, 1=9,2 Гц, 2Н), 3,86 (с, 3Н); МС (Е81+) 192 (М+1, 100).
Стадия 2. 4-Тиазол-2-илфенол.
К раствору продукта стадии 1 (1,0 г, 5,23 ммоль) в метиленхлориде (25 мл) медленно добавляли трибромид брома (2,00 мл, 15,7 ммоль) при -78°С и перемешивали при -78°С в течение 1 ч. После перемешивания при комнатной температуре в течение 16 ч реакционную смесь вливали в ледяную воду. Продукт собирали на фильтре промывали эфиром с получением указанного в заголовке продукта (0,84 г, 84%); ' Н ЯМР (400 МГц, СОСь) δ 7,85 (д, 1=3,2 Гц, 1Н), 7,79 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,67 (д, 1=3,2 Гц, 1Н), 6,88 (д, 1=8,8 Гц, 2Н); МС (Е81-) 176 (М-1, 100).
Стадия 3. трет-Бутиловый эфир (К)-2-[4-(4-тиазол-2-илфенокси)феноксиметил]пирролидин-1карбоновой кислоты.
Смесь продукта стадии 2 (0,1 г, 0,56 ммоль), продукта примера 130, стадия 2, (0,30 г, 0,73 ммоль), НС1 соли Ν,Ν-диметилглицина (0,20 г, 1,46 ммоль), йодида меди(1) (0,19 г, 1,01 ммоль) и карбоната цезия (0,28 г, 0,85 ммоль) в диоксане (2 мл) нагревали до 100°С в течение 60 ч в атмосфере азота. Твердые вещества отфильтровывали и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 25% смесью ЕЮАс/гексан, с получением указанного в заголовке продукта (130 мг, 69%); 'Н ЯМР (400 МГц, СОСЬ) δ 7,88 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,84 (д, 1=3,7 Гц, 1Н), 7,30 (д, 1=3,2 Гц, 1Н), 7,24 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,10 (д, 1=8 Гц, 2Н), 6,86 (ушир.д, 1=8 Гц, 2Н), 4,10 (ушир., 2Н), 3,96 (с, 2Н), 3,40 (ушир., 2Н), 2,03-1,80 (м, 4Н), 1,46 (с, 9Н).
Стадия 4. Хлористо-водородная соль 2-{4-[4-((К)-1-пирролидин-2-илметокси)фенокси]фенил}тиазола.
К раствору продукта стадии 3 (90 мг, 0,21 ммоль) в диоксане (2 мл) добавляли 4М НС1 в диоксане (0,5 мл, 2,1 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. После удаления растворителя неочищенное вещество растирали с эфиром с получением указанного в заголовке продукта (60 мг, 83%); 'Н ЯМР (400 МГц, С^зΟ^) δ 7,90 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,82 (д, 1=3,2 Гц, 1Н), 7,55 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 7,07 (с, 4Н), 7,00 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 4,22 (дд, 1=10,4, 3,2, 1Н), 4,14 (м, 1Н), 4,04 (м, 1Н), 3,38 (м, 2Н), 2,28 (м, 1Н), 2,14 (м, 2Н), 1,92 (м, 1Н); ЖХ/МС (Е81+) 88%; т/ζ: 353 (Μ+1, 100).
Пример 147.
4-{ (К)-2-[4-(4-Тиазол-2-илфенокси)феноксиметил] пирролидин-1-ил} масляная кислота.
Смесь продукта из примера 146 (0,3 г, 0,77 ммоль), метил-4-бромбутирата (0,17 г, 0,93 ммоль) и
- 81 017618
К2С03 (порошок) (0,21 г, 1,54 ммоль) в ДМФА (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. После удаления ДМФА остаток растирали с метиленхлоридом и водой, промывали насыщенным раствором соли. Объединенные органические фазы сушили над безводным Να2804 и концентрировали. Неочищенное вещество очищали хроматографией на силикагеле, элюируя 10% этилацетатом в гексане, с получением эфира. Раствор данного эфира и №011 (62 мг, 1,54 ммоль) в смеси ТГФ/вода (1:1,5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После удаления ТГФ водный раствор подкисляли 10% НС1 до рН 2, экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы сушили над №2804 и концентрировали. Неочищенное вещество перекристаллизовывали из смеси СН2С12/эфир с получением указанного в заголовке соединения (120 мг, 33%); 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) δ 7,90 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,82 (д, 1=3,2 Гц, 1Н), 7,28 (д, 1=3,2 Гц, 1Н), 7,02 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 4,55 (м, 1Н), 4,22 (м, 1Н), 3,783,5 (м, 3Н), 3,15 (м, 2Н), 2,53 (м, 2Н), 2,35-2,05 (м, 6Н); ЖХ/МС (Е8Г) т/ζ: 93%.
Пример 148.
Стадия 1. 2-(4-Метоксифенил)оксазол.
Указанное в заголовке соединение (0,16 г, 33%) получали из оксазола (0,74 г, 10,7 ммоль) и 4броманизола (2,0 г, 10,7 ммоль), используя методику примера 146, стадия 1; 1Н ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 8,0 (д, 1=9,2 Гц, 2Н), 7,66 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 7,19 (д, 1=0,8 Гц, 1Н), 6,97 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 3,87 (с, 3Н).
Стадия 2. 4-Оксазол-2-илфенол.
Указанное в заголовке соединение (0,52 г, 95%) получали из продукта стадии 1 (0,6 г, 3,4 ммоль) и трибромида бора (1М в метиленхлориде, 10,3 мл, 10,3 ммоль), используя методику примера 146, стадия 2; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ϋ,.) δ 8,1 (с, 1Н), 7,81 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,30 (с, 1Н), 6,92 (д, 1=9,2 Гц, 2Н), МС (АРСЪ) 162 (М+1, 100).
Стадия 3. трет-Бутиловый эфир (К)-2-[4-(4-оксазол-2-илфенокси)феноксиметил]пирролидин-1карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение (60 мг, 30%) получали из продукта стадии 2 (0,1 г, 0,6 ммоль) и трет-бутилового эфира (К)-2-(4-йодфеноксиметил)пирролидин-1-карбоновой кислоты (0,38 г, 0,9 ммоль), используя методику примера 146, стадия 3; 1Н ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 7,96 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,67 (с, 1Н), 7,20 (с, 1Н), 6,92 (м, 6Н), 4,13 (м, 2Н), 3,86 (м, 1Н), 3,41 (м, 2Н), 2,07-1,78 (м, 4Н), 1,48 (с, 9Н).
Стадия 4. Хлористо-водородная соль 2-{4-[4-((К)-1-пирролидин-2-илметокси)бензил]фенил}оксазола.
Указанное в заголовке соединение (30 мг, 59%) получали из продукта стадии 3 (60 мг, 0,14 ммоль) и 4М НС1 в диоксане (0,35 мл, 1,4 ммоль), используя методику примера 146, стадия 4; 1Н ЯМР (400 МГц, СО30О) δ 8,04 (с, 1Н), 8,00 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,40 (с, 1Н), 7,08 (с, 4Н), 7,03 (д, 1=8 Гц, 2Н), 4,46 (м, 2Н), 4,18-4,01 (м, 2Н), 3,36 (м, 2Н), 2,32 (м, 1Н), 2,18 (м, 2Н), 1,96 (м, 1Н), ЖХ/МС (Е8Г) 91%, 337 (100, М+1).
Пример 149.
Стадия 1. трет-Бутиловый эфир (К)-2-[4-(4-тиазол-2-илбензил)феноксиметил]пирролидин-1карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение (90 мг, 99%) получали из тиазола (0,07 г, 0,8 ммоль) и третбутилового эфира (К)-2-[4-(4-йодбензил)феноксиметил]пирролидин-1-карбоновой кислоты (0,1 г, 0,2 ммоль), используя методику примера 146, стадия 1; 1Н ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 7,88 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,84 (д, 1=3,2 Гц, 1Н), 7,30 (д, 1=3,2 Гц, 1Н), 7,25 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,10 (д, 1=8 Гц, 2Н), 6,86 (ушир.д, 1=7,2 Гц, 2Н), 4,10 (ушир., 2Н), 3,96 (с, 2Н), 3,9-3,75 (ушир., 2Н), 3,40 (ушир., 2Н), 2,03-1,84 (ушир., 4Н), 1,46 (с, 9Н); МС.
Стадия 2. Хлористо-водородная соль 2-{4-[4-((К)-1-пирролидин-2-илметокси)бензил]фенил}ти азола.
Указанное в заголовке соединение (60 мг, 83%) получали из продукта стадии 1. (0,09 г, 0,21 ммоль) и 4М НС1 в диоксане (0,5 мл, 2,1 ммоль), используя методику примера 146, стадия 4; 1Н ЯМР (400 МГц,
СО30О) δ 9,42 (ушир., 1Н), 8,96 (ушир., 1Н), 7,89 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 7,86 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,75 (д, 1=3,6
Гц, 1Н), 7,32 (д, I 8,4 Гц, 2Н), 7,20 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 6,93 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 4,22 (дд, 1=10,4, 3,6 Гц, 1Н),
4,08 (м, 1Н), 3,96 (с, 2Н), 3,89 (м, 1Н), 3,20 (м, 2Н), 2,12 (м, 1Н), 1,92 (м, 2Н), 1,63 (м, 1Н); ЖХ/МС (АРСЕ) 99%, 351 (М+1, 100); ВЭЖХ 98,5%.
Пример 150.
- 82 017618
Стадия 1. трет-Бутиловый эфир (8)-2-[4-(4-тиазол-2-илбензил)феноксиметил]пирролидин-1карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение (200 мг, 86%) получали из тиазола (0,28 г, 3,2 ммоль) и третбутилового эфира (8)-2-[4-(4-йодбензил)феноксиметил]пирролидин-1-карбоновой кислоты (0,4 г, 0,8 ммоль), используя методику примера 146, стадия 1; 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7,87 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,84 (д, 1=3,2 Гц, 1Н), 7,30 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 7,25 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,10 (д, 1=8 Гц, 2Н), 6,86 (ушир.д, 1=7,2 Гц, 2Н), 4,10 (ушир., 2Н), 3,96 (с, 2Н), 3,9-3,75 (ушир., 2Н), 3,40 (ушир., 2Н), 2,03-1,84 (ушир., 4Н), 1,46 (с, 9Н); МС (Е8Г) 451 (М+1, 100).
Стадия 2. Хлористо-водородная соль 2-{4-[4-((8)-1-пирролидин-2-илметокси)бензил]фенил}тиазола.
Указанное в заголовке соединение (60 мг, 83%) получали из продукта стадии 1 (0,09 г, 0,21 ммоль) и 4М НС1 в диоксане (0,5 мл, 2,1 ммоль), используя методику примера 146, стадия 4; 1Н ЯМР (400 МГц, СПэОП) δ 8,17 (д, 3=4 Гц, 1Н), 7,98 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 7,90 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,45 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,20 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 6,95 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 4,32 (дд, 1=10,4, 3,6 Гц, 1Н), 4,10 (м, 1Н), 4,04 (с, 2Н), 4,03 (м, 1Н), 3,36 (м, 2Н), 2,25 (м, 1Н), 2,10 (м, 2Н), 1,90 (м, 1Н); ЖХ/МС (АРО+) 93%, 351 (М+1, 100); ВЭЖХ 94%.
Пример 151.
Хлористо-водородная соль 4-{(8)-2-[4-(4-тиазол-2-илбензил)феноксиметил]пирролидин-1ил}масляной кислоты.
Указанное в заголовке соединение (56 мг, 42%) получали из продукта примера 150 (0,1 г, 0,28 ммоль) и метилбромбутирата (0,062 г, 0,34 ммоль), используя методику примера 147; 1Н ЯМР (400 МГц, СП3ОП) δ 8,07 (м, 1Н), 7,90 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,85 (м, 2Н), 7,42 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,20 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 6,98 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 4,32 (м, 1Н), 4,20 (м, 1Н), 4,10 (м, 1Н), 4,04 (с, 2Н), 3,95 (м, 1Н), 3,65 (м, 3Н), 3,36 (м, 2Н), 2,50-2,00 (м, 6Н); МС.
Пример 152.
Стадия 1. трет-Бутиловый эфир (К)-2-[4-(4-оксазол-2-илбензил)феноксиметил]пирролидин-1карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение (20 мг, 23%) получали из оксазола (60 мг, 0,81 ммоль) и третбутилового эфира (К)-2-[4-(4-йодбензил)феноксиметил]пирролидин-1-карбоновой кислоты (0,1 г, 0,2 ммоль), используя методику примера 146, стадия 1; 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7,95 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,68 (д, 1=0,8 Гц, 1Н), 7,26 (м, 2Н), 7,21 (д, 1=0,8 Гц, 1Н), 7,10 (д, 1=8 Гц, 2Н), 6,86 (ушир.д, 1=7,2 Гц, 2Н), 4,10 (ушир., 2Н), 3,96 (с, 2Н), 3,9-3,75 (ушир., 2Н), 3,40 (ушир., 2Н), 2,03-1,84 (ушир., 4Н), 1,46 (с, 9Н).
Стадия 2. 2-{4-[4-((К)-1-Пирролидин-2-илметокси)бензил]фенил}оксазол.
Указанное в заголовке соединение (15 мг, 80%) получали из продукта стадии 1 (20 мг, 0,05 ммоль) и 4М НС1 в диоксане (0,12 мл, 0,5 ммоль), используя методику примера 146, стадия 4; 1Н ЯМР (400 МГц,
СП3ОП) δ 8,0 (с, 1Н), 7,93 (д, 1=38,4 Гц, 2Н), 7,34 (д, з, 1=8,4 Гц, 3Н), 7,19 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 6,95 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 4,32 (дд, 1=10,4, 3,6 Гц, 1Н), 4,10 (м, 1Н), 4,32 (м, 2Н), 4,10 (м, 1Н), 3,94 (с, 2Н), 3,36 (м, 2Н), 2,25 (м, 1Н), 2,10 (м, 2Н), 1,90 (м, 1Н); ЖХ/МС (АРО+) 90%, 335 (М+1, 100).
Пример 153.
Стадия 1. трет-Бутиловый эфир (К)-2-[4-(4-[1,2,4]триазол-1-илфенокси)феноксиметил]пирролидин1-карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение (130 мг, 80%) получали из 4-[1,2,4]триазол-1-илфенола (0,7 г, 0,43 ммоль) и трет-бутилового эфира (К)-2-(4-йодфеноксиметил)пирролидин-1-карбоновой кислоты (0,23 г, 0,56 ммоль), используя методику примера 146, стадия 3.
Стадия 2. Хлористо-водородная соль 1-{4-[4-((К)-1-пирролидин-2-илметокси)фенокси] фенил }-1Н[1,2,4]триазола.
Указанное в заголовке соединение (80 мг, 80%) получали из продукта стадии 1 (130 мг, 0,30 ммоль) и 4М НС1 в диоксане (0,75 мл, 3 ммоль), используя методику примера 146, стадия 4; 1Н ЯМР (400 МГц, СП3ОП) δ 10,15 (ушир., 1Н), 9,80 (ушир., 1Н), 7,82 (ушир., 2Н), 7,00 (м, 8Н), 4,12 (ушир., 2Н), 4,01 (ушир., 1Н), 3,36 (м, 2Н), 2,18-1,96 (м, 4Н); ЖХ/МС (Е8Г) 99%, 337 (100, М+1).
Пример 154.
- 83 017618
Стадия 1. 1-(4-Метоксибензил)-3-фенил-1Н-пиразол.
Смесь 3-фенил-1Н-пиразола (1,35 г, 9,36 ммоль), 4-метоксибензилхлорида (1,5 г, 9,7 ммоль) и К2СО3 (3,3 г, 24,2 ммоль) в метилэтилкетоне кипятили с обратным холодильником в течение 24 ч. Соли отфильтровывали и растворитель удаляли в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, с получением указанного в заголовке продукта (2,2 г, 89%).
Стадия 2. 4-(3-Фенилпиразол-1-илметил)фенол.
Указанное в заголовке соединение (1,0 г, 53%) получали из продукта стадии 1 (2,0 г, 7,6 ммоль) и ВВг3 (1М в СН2С12, 23 мл, 23 ммоль), используя методику примера 146, стадия 2.
Стадия 3. Хлористо-водородная соль 3-фенил-1-[4-((В)-1-пирролидин-2-илметокси)бензил]-1Нпиразола.
К смеси \а11 (60% в минеральном масле, 36 мг, 1,65 ммоль) в ДМФА (3 мл) добавляли раствор продукта стадии 2 (0,3 г, 1,2 ммоль) в ДМФА (1 мл) при 0°С. Полученную взвесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин и при комнатной температуре в течение 30 мин перед добавлением раствора третбутилового эфира (В)-2-(толуол-4-сульфонилоксиметил)пирролидин-1-карбоновой кислоты (0,36 г, 1,5 ммоль) в ДМФА (1 мл). Смесь перемешивали при 80°С в течение 4 ч. Реакционную смесь выливали на лед и затем концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток экстрагировали этилацетатом и последовательно промывали водой, насыщенным водным №11СО3, водой и насыщенным раствором соли. Объединенные органические фракции сушили над №2ЗО.|, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 10% этилацетатом в гексане, с получением защищенного Вос соединения, которое растворяли в диоксане. К полученному раствору добавляли 4М НС1 в диоксане (0,5 мл, 2,2 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. После удаления растворителя неочищенное вещество растирали с эфиром с получением указанного в заголовке продукта (360 мг, 76%); 2Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7,88 (м, 3Н), 7,65 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,42 (м, 2Н), 7,35 (м, 1Н), 7,08 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 6,72 (д, 1=3 Гц, 1Н), 4,45 (м, 1Н), 4,34 (м, 1Н), 4,01 (м, 1Н), 3,41 (м, 2Н), 2,25-1,98 (м, 4Н); ЖХ/МС (ЕЗ1+) т/ζ: 90%; 367 (М+1, 100).
Пример 155.
Хлористо-водородная соль 1-{(В)-2-[4-(3-фенилпиразолилметил)феноксиметил]пирролидин-1ил}масляной кислоты.
Указанное в заголовке соединение (60 мг, 30%) получали из соединения примера 154 (0,15 г, 0,41 ммоль) и 4-бромбутирата (0,11 г, 0,49 ммоль), используя методику примера 147; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 7,85 (д, 1=2 Гц, 1Н), 7,77 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,38 (т, 1=8 Гц, 2Н), 7,27 (д, 1=8 Гц, 3Н), 6,98 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 6,72 (д, 1=2 Гц, 1Н), 5,30 (с, 2Н), 4,43 (м, 1Н), 4,30 (м, 2Н), 3,84 (м, 1Н), 3,57 (м, 4Н), 3,14 (м, 1Н), 2,38 (м, 2Н), 2,25-1,98 (м, 4Н); ЖХ/МС (ЕЗ1+) т/ζ: 91%; 367 (М+1, 100).
Пример 156.
Стадия 1. Этиловый эфир 4-бензилбензойной кислоты.
К раствору 4-бензилбензойной кислоты (4,0 г, 18,8 ммоль) в метиленхлориде (11 мл) добавляли оксалилхлорид (3,6 г, 28,3 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. После удаления растворителя хлорангидрид растворяли в этаноле (20 мл) и добавляли триэтиламин (5,7 г, 56,5 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч и этанол удаляли с получением указанного в заголовке соединения 9 (4,5 г, 98%).
Стадия 2. (4-Бензилфенил)метанол.
К раствору продукта стадии 1 (1 г, 4,2 ммоль) в ТГФ (20 мл) порциями добавляли Ь1А1Н4 (0,32 г, 8,3 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакцию гасили водой и затем водным 15% №ОН. Твердые вещества отфильтровывали и фильтрат концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке продукта (0,6 г, 75%).
Стадия 3. Хлористо-водородная соль (В)-2-(4-бензилфеноксиметил)пирролидина.
Указанное в заголовке соединение (200 мг, 40%) получали из продукта стадии 2 (0,3 г, 1,5 ммоль) и трет-бутилового эфира.
(В)-2-(Толуол-4-сульфонилоксиметил)пирролидин-1-карбоновой кислоты (0,65 г, 1,8 ммоль), ис
- 84 017618 пользуя методику примера 154, стадия 3; 1Н ЯМР (400 МГц, СО3ОП) δ 7,23 (м, 9Н), 4,56 (с, 2Н), 3,95 (с, 2Н), 3,75 (м, 2Н), 3,55 (м, 1Н), 3,26 (м, 2Н), 2,25-1,98 (м, 4Н); ЖХ/МС (Е81+) т/ζ: 98%; 282 (М+1, 100).
Пример 157.
Хлористо-водородная соль 4-[(К)-2-(4-бензилбензилоксиметил)пирролидин-1-ил]масляной кисло ты.
Указанное в заголовке соединение (60 мг, 30%) получали из продукта стадии 3 (0,04 г, 0,12 ммоль) и 4-бромбутирата (0,03 г, 0,15 ммоль), используя методику примера 147; 1Н ЯМР (400 МГц, СО3ОП) δ
7,23 (м, 9Н), 4,56 (д, 1=2,8 Гц, 2Н), 4,31 (м, 1Н), 4,19 (м, 1Н), 3,95 (с, 2Н), 3,78-3,60 (м, 5Н), 2,39 (т, 1=6,8 Гц, 2Н), 2,25-1,98 (м, 6Н); ЖХ/МС (Е81+) т/ζ: 94%; 368 (М+1, 100).
Пример 158.
Стадия 1. 4-(4-Йодфенокси)бензойная кислота.
К раствору 4-йоддифенилового эфира (5 г, 11,8 ммоль) добавляли п-ВиП (2,5М в гексане, 4,7 мл, 11,8 ммоль) при -78°С и перемешивали при -78°С в течение 30 мин. Реакционный раствор барботировали безводным газом СО2 в течение 15 мин. После нагревания до комнатной температуры соль карбоновой кислоты собирали на фильтре и затем суспендировали в смеси этилацетат-вода. После проведения подкисления 4н. НС1 до рН~1, органический слой отделяли, сушили над №28О4 и концентрировали с получением указанного в заголовке продукта (3,7 г), который содержал ~25% дикислоты.
Стадия 2. Этиловый эфир 4-(4-йодфенокси)бензойной кислоты.
Указанное в заголовке соединение (2,1 г, 53%) получали из продукта стадии 1 (3,7 г, 10,9 ммоль) и оксалилхлорида (2,1 г, 16,3 ммоль), используя методику примера 156, стадия 1.
Стадия 3. Этиловый эфир 4-(4-тиофен-3-илфенокси)бензойной кислоты.
Смесь продукта стадии 2 (0,5 г, 1,4 ммоль), 3-тиофенбороновой кислоты (0,2 г, 1,4 ммоль), К2СО3 (1,1 г, 8,1 ммоль) и (РЬ3Р)4Рд (0,08 г, 0,07 ммоль) в ЕЮН (10 мл) нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 24 ч. После удаления твердых веществ фильтрованием фильтрат концентрировали досуха. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, с получением указанного в заголовке продукта (0,4 г, 91%).
Стадия 4. [4-(4-Тиофен-3-илфенокси)фенил]метанол.
Указанное в заголовке соединение (300 мг, 99%) получали из продукта стадии 3 (0,35 г, 1,1 ммоль) и Г1А1Н4 (82 мг, 2,2 ммоль), используя методику примера 156, стадия 2.
Стадия 5. Хлористо-водородная соль (К)-2-[4-(4-тиофен-3-илфенокси)бензилоксиметил]пирроли дина.
Указанное в заголовке соединение (90 мг, 65%) получали из продукта стадии 2 (0,1 г, 0,35 ммоль) и трет-бутилового эфира (К)-2-(толуол-4-сульфонилоксиметил)пирролидин-1-карбоновой кислоты (0,15 г, 0,42 ммоль), используя методику примера 154, стадия 3; 1Н ЯМР (400 МГц, СО3ОП) δ 7,56 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,35 (м, 5Н), 7,02 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 6,98 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 4,56 (дд, 1=20, 12 Гц, 2Н), 3,89 (м, 1Н), 3,77 (м, 1Н), 3,70 (м, 1Н), 3,36 (м, 2Н), 2,10-1,98 (м, 4Н); ЖХ/МС (Е81+) т/ζ: 90%; 367 (М+1, 100).
Пример 159.
Стадия 1. 5-Фенилтиофен-2-карбальдегид.
Смесь 5-бромтиофен-2-карбальдегида (2,0 г, 10,5 ммоль), фенилбороновой кислоты (1,7 г, 11 ммоль), К2СО3 (8,7 г, 62,8 ммоль) и 10% Ρά/С (0,56 г) в смеси изопропанол/Н2О (1:1, 40 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 5 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой целита. После удаления изопропанола продукт собирали на фильтре, промывали гексаном и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (1,9 г, 82%).
Стадия 2. (4-Метоксифенил)-(5-фенилтиофен-2-ил)метанол.
К раствору 4-броманизола (0,6 г, 3,2 ммоль) в ТГФ добавляли п-ВиП (2,5М в гексане, 1,5 мл, 3,5 ммоль) при -78°С и продолжали перемешивать в течение 30 мин. Добавляли продукт стадии 1 (0,48 г, 2,6 ммоль). После перемешивания при -78°С в течение 30 мин, реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и дополнительно перемешивали в течение 1 ч. Реакцию гасили водой, экстрагировали ЕЮАс, промывали насыщенным раствором соли и сушили над №28О4. После удаления растворите
- 85 017618 ля остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (0,6 г, 68%).
Стадия 3. 2-(4-Метоксибензил)-5-фенилтиофен.
К раствору продукта стадии 2 (0,6 г, 2,0 ммоль) в ТФУК (5 мл) добавляли триэтилсилан (2,4 г, 20,2 ммоль) при 0°С и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь вливали в ледяную воду, экстрагировали ЕЮАс, промывали насыщенным раствором соли и сушили над №28О4. После удаления растворителя остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (0,55 г, 98%).
Стадия 4. 4-(5-Фенилтиофен-2-илметил)фенол.
Указанное в заголовке соединение (480 мг, 99%) получали из продукта стадии 3 (0,50 г, 1,8 ммоль) и ВВг3 (1,3 г, 5,3 ммоль), используя методику примера 146, стадия 2.
Стадия 5. Хлористо-водородная соль (К)-2-[4-(5-фенилтиофен-2-илметил)феноксиметил]пирроли дина.
Указанное в заголовке соединение (350 мг, 80%) получали из продукта стадии 4 (0,3 г, 1,1 ммоль) и трет-бутилового эфира (К)-2-(толуол-4-сульфонилоксиметил)пирролидин-1-карбоновой кислоты (0,48 г,
1,4 ммоль), используя методику примера 154, стадия 3; гН ЯМР (400 МГц, СП3ОЭ) δ 7,50 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,29-7,20 (м, 5Н), 7,08 (д, 1=4 Гц, 1Н), 6,98 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 6,77 (д, 1=5,2 Гц, 1Н), 4,34 (дд, 1=7,2, 3,6 Гц, 1Н), 4,12 (с, 2Н), 4,01 (м, 2Н), 3,35 (м, 2Н), 2,25 (м, 1Н), 2,11 (м, 2Н), 1,98 (м, 1Н); ЖХ/МС (Е8Г) т/ζ: 96%; 351 (М+1, 100).
Пример 160.
4-{(К)-2-[4-(5-Фенилтиофен-2-илметил)феноксиметил]пирролидин-1-ил}масляная кислота.
Указанное в заголовке соединение (60 мг, 36%) получали из продукта примера 159 (0,15 г, 0,39 ммоль) и метил-4-бромбутирата (84 мг, 0,47 ммоль), используя методику примера 147; 1Н ЯМР (400 МГц, СП3ОП) δ 7,50 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,32 (т, 1=6 Гц, 2Н), 7,24 (м, 3Н), 7,18 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 6,98 (д,
1=8,8 Гц, 2Н), 6,77 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 4,36 (дд, 1=7,2, 3,6 Гц, 1Н), 4,18 (м, 1Н), 4,10 (с, 2Н), 4,00 (м, 1Н),
3,71 (м, 1Н), 3,55 (м, 1Н), 3,25 (м, 2Н), 2,50-2,30 (м, 4Н), 2,19-1,98 (м, 4Н), ЖХ/МС (Е8Г) т/ζ: 90%; 437 (М+1, 100).
Пример 161.
Хлористо-водородная соль (8)-2-[4-(5-фенилтиофен-2-илметил)феноксиметил]пирролидина.
Указанное в заголовке соединение (150 мг, 52%) получали из продукта примера 159, стадия 4 (0,3 г, 1,1 ммоль) и трет-бутилового эфира (8)-2-(толуол-4-сульфонилоксиметил)пирролидин-1-карбоновой кислоты (0,48 г, 1,4 ммоль), используя методику примера 140, стадия 3; гН ЯМР (400 МГц, СП3ОЭ) δ 7,50 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,32 (т, 1=6 Гц, 2Н), 7,24 (м, 3Н), 7,17 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 6,98 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 6,77 (д,
Пример 162.
4-{(8)-2-[4-(5-Фенилтиофен-2-илметил)феноксиметил]пирролидин-1-ил}масляная кислота.
Указанное в заголовке соединение получали из продукта примера 161 (0,1 г, 0,26 ммоль) и метил-4бромбутирата (56 мг, 0,31 ммоль), используя методику примера 147; гН ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7,50 (д,
1=8,8 Гц, 2Н), 7,32 (т, 1=6 Гц, 2Н), 7,24 (м, 3Н), 7,18 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 6,98 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 6,77 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 4,36 (дд, 1=7,2, 3,6 Гц, 1Н), 4,20 (ушир., 1Н), 4,10 (с, 2Н), 3,71 (ушир., 1Н), 3,05 (ушир., 2Н), 2,44 (ушир., 2Н), 2,19-1,98 (м, 9Н); ЖХ/МС (Е8Г) т/ζ: 95%; 437 (М+1, 100).
Пример 163.
Стадия 1. 5-Фенилфуран-2-карбальдегид.
Указанное в заголовке соединение (2,0 г, 95%) получали из 5-бром-2-фуральдегида (2,0 г, 11,4
- 86 017618 ммоль) и фенилбороновой кислоты (1,5 г, 12 ммоль), используя методику примера 159, стадия 1.
Стадия 2. (4-Метоксифенил)-(5-фенилфуран-2-ил)метанол.
Указанное в заголовке соединение получали из продукта стадии 1 и 4-броманизола, используя методику примера 159, стадия 2.
Стадия 3. 2-(4-Метоксибензил)-5-фенилфуран.
Указанное в заголовке соединение (940 мг, 99%) получали из продукта стадии 2 (1,0 г, 3,6 ммоль) и триэтилсилана (2,3 г, 21,4 ммоль), используя методику примера 159, стадия 3.
Стадия 4. 4-(5-Фенилфуран-2-илметил)фенол.
Указанное в заголовке соединение (280 мг, 99%) получали из продукта стадии 3 (0,3 г, 1,1 ммоль) и ВВг3 (0,85 г, 3,4 ммоль), используя методику примера 159, стадия 4.
Стадия 5. (К)-2-[4-(5-фенилфуран-2-илметил)феноксиметил]пирролидин.
Указанное в заголовке соединение (80 мг, 50%) получали из продукта стадии 4 (0,1 г, 0,4 ммоль) и трет-бутилового эфира (К)-2-(толуол-4-сульфонилоксиметил)пирролидин-1-карбоновой кислоты (0,17 г, 0,48 ммоль), используя методику примера 154, стадия 3; 1Н ЯМР (400 МГц, СО3ОП) δ 7,58 (д, 1=8 Гц, 2Н), 7,32 (т, 1=6 Гц, 2Н), 7,26 (д, 1=8 Гц, 2Н), 7,19 (т, 1=8 Гц, 1Н), 7,17 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 6,98 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 6,63 (д, 1=3,2 Гц, 1Н), 6,09 (д, 1=3,2 Гц, 1Н), 4,32 (дд, 1=7,2, 3,6 Гц, 1Н), 4,08 (т, 1=9,4 Гц, 1Н), 4,01 (м, 1Н), 3,98 (с, 2Н), 3,35 (м, 2Н), 2,25 (м, 1Н), 2,11 (м, 2Н), 1,98 (м, 1Н); ЖХ/МС (Е8Г) т/ζ: 91%; 334 (М+1, 100).
Пример 164.
4-{(8)-2-[4-(5-фенилтиофен-2-илметил)феноксиметил]пирролидин-1-ил}масляная кислота.
Указанное в заголовке соединение (20 мг, 45%) получали из соединения примера 156 (40 мг, 0,11 ммоль) и метил-4-бромбутирата (24 мг, 0,13 ммоль), используя методику примера 147; 1Н ЯМР (400 МГц, СП3ОП) δ 7,58 (д, 1=8 Гц, 2Н), 7,32 (т, 1=6 Гц, 2Н), 7,26 (д, 1=8 Гц, 2Н), 7,19 (т, 1=8 Гц, 1Н), 7,17 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 6,98 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 6,63 (д, 1=3,2 Гц, 1Н), 6,09 (д, 1=3,2 Гц, 1Н), 4,32 (дд, 1=7,2, 3,6 Гц, 1Н), 4,08 (т, 1=9,4 Гц, 1Н), 4,01 (м, 1Н), 3,98 (с, 2Н), 3,71 (ушир., 3Н), 3,05 (ушир., 2Н), 2,44 (ушир., 2Н), 2,19-1,98 (м, 6Н); ЖХ/МС (Е8Г) т/ζ: 80%; 437 (М+1, 100).
Пример 165.
Г идрохлорид (8)-2-[4-(4-хлорбензил)феноксиметил]пиперидина.
Раствор (К)-1,1-диоксо-2-окса-1-тиа-7а-азапергидроноиндена (0,750 г, 4,23 ммоль), 4-(4хлорбензил)фенола (0,926 г, 4,23 ммоль) и карбоната калия (1,17 г, 8,46 ммоль) в ДМФА (60 мл) в атмосфере азота нагревали в течение 18 ч при 70°С. рН смеси доводили до 1 водным 20% раствором Н28О4 (30 мл) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение примерно 20 ч. После доведения рН реакционного раствора до 12 при помощи 5н. ΝηΟΙ I, смесь разбавляли Н2О (250 мл) и экстрагировали ЕЮАс (3x75 мл). Органический слой промывали Н2О (2x50 мл), насыщенным раствором соли (50 мл), сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме с получением коричневого маслянистого вещества. Раствор продукта (0,252 г, 0,798 ммоль) в 2,0М НС1 в диэтиловом эфире (2 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение примерно 30 мин и затем концентрировали в вакууме. Остаток растирали с эфиром и сушили в 55°С вакуумной печи в течение одного часа с получением желаемого продукта в виде белого твердого вещества (0,250 г, 89%): 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) : δ 1,481,68 (м, 3Н), 1,76 (т, 2Н, 1=14,8 Гц), 1,85 (д, 1Н, 1=12,8 Гц), 2,9 (д, 1Н, 1=9,2 Гц), 3,24 (д, 1Н, 1=12,4 Гц), 3,43 (с, 1Н), 3,88 (с, 2Н), 4,08 (дд, Н, 1=6,8 Гц, 1=10,4 Гц), 4,15 (дд, 1Н, 1=4,4 Гц, 1=10,4 Гц), 6,94 (д, 2Н, 1=8,4 Гц), 7,16 (д, 2Н, 1=8,8), 7,22 (д, 2Н, 1=8,4 Гц), 7,33 (д, 2Н, 1=8,4 Гц); МС: т/ζ 316 (МН)+; ЖХМС (УФ) 87%.
Пример 166.
Г идрохлорид (К)-2-[4-(4-хлорбензил)феноксиметил]пиперидина.
Раствор (8)-1,1-диоксо-2-окса-1-тиа-7а-азапергидроноиндена (0,750 г, 4,23 ммоль), 4-(4-хлорбензил) фенола (0,926 г, 4,23 ммоль) и карбоната калия (1,17 г, 8,4 6 ммоль) в ДМФА (60 мл) в атмосфере азота нагревали в течение 18 ч при 70°С. рН смеси доводили до 1 водным 20% раствором Н28О4 (30 мл) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение примерно 20 ч. После доведения рН реакционного раствора до 12 при помощи 5н. ΝηΟΙ I, смесь разбавляли Н2О (250 мл) и экстрагировали ЕЮАс
- 87 017618 (3x75 мл). Органический слой промывали Н2О (2x50 мл), насыщенным раствором соли (50 мл), сушили над безводным сульфатом магния, концентрировали в вакууме и очищали колоночной флэшхроматографией (5% МеОН в дихлорметане) с получением свободного амина в виде темно-желтого маслянистого вещества (0,263 г). Раствор продукта (0,500 г, 1,58 ммоль) стадии 1 путем очистки флэшхроматографией на силикагеле с использованием 5% этанола в дихлорметане обрабатывали 2,0М НС1 в диэтиловом эфире (2 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение примерно 30 мин и затем концентрировали в вакууме. Остаток растирали с эфиром и сушили в 55°С вакуумной печи в течение одного часа с получением желаемого продукта в виде белого твердого вещества (0,153 г, 28%): *Н ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ 1,48-1,66 (м, 3Н), 1,77 (т, 2Н, 1=13,2 Гц), 1,85 (д, 1Н, 1=12,4 Гц), 2,9 (д, 1Н, 1=10,2 Гц), 3,24 (д, 1Н, 1=12,4 Гц), 3,44 (с, 1Н), 3,88 (с, 2Н), 4,07 (дд, 1Н, 1=7,2 Гц, 1=10,4 Гц), 4,15 (дд, 1Н, 1=4,0 Гц, 1=10,8 Гц), 6,94 (д, 2Н, 1=8,4 Гц), 7,16 (д, 2Н, 1=8,8 Гц), 7,22 (д, 2Н, 1=8,4 Гц), 7,33 (д, 2Н, 1=8,4 Гц); МС: т/ζ 316 (МН)+; ЖХМС (УФ) 95%; элементный анализ: найдено (теоретически): С 63,82 (64,78), Н 6,46 (6,58) N 4,13 (3,98).
Пример 167.
Стадия 1. трет-Бутиловый эфир (К)-2-(толуол-4-сульфонилоксиметил)пирролидин-1-карбоновой кислоты.
К раствору (К)-Вос-пролинола (500 мг, 2,48 ммоль) в пиридине (1,5 мл) добавляли тозилхлорид (565 мг, 2,96 ммоль) в пиридине (1 мл) при 0°С и полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 20 мин перед тем, как дать ей нагреться до комнатной температуры. Смесь перемешивали в течение 8 ч при данной температуре. Из полученной суспензии удаляли растворитель, к неочищенному продукту добавляли, водную 1н. НС1 и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой промывали насыщенным водным №11СО3, затем водой и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над безводным №28О4 и растворитель удаляли в вакууме с получением указанного в заголовке продукта (800 мг, 91%) в виде густого маслянистого вещества: МС; т/ζ 378 (М+№); *Н ЯМР (400 МГц, СЭС13); δ 1,38 (м, 9Н), 1,79 (мм, 2Н), 1,93 (м, 2Н), 2,44 (с, 3Н), 3,26-3,32 (м, 3Н), 3,88-3,97 (м, 2Н), 4,07-4,14 (м, 2Н), 7,34 (ушир.с, 2Н), 7,77 (д, 2Н, 1=8,0 Гц); ВЭЖХ (ЕЬ8П); 99%.
Стадия 2. трет-Бутиловый эфир (К)-2-(4-бензилоксифеноксиметил)пирролидин-1-карбоновой кислоты.
К п-бензилоксифенолу (7,05 г, 35,2 ммоль) добавляли раствор Ка11 (60% дисперсия в масле, 1,70 г, 4 2,2 ммоль) в безводном ДМФА (70 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин, затем охлаждали до -10°С и трет-бутиловый эфир (К)-2-(толуол-4сульфонилоксиметил)пирролидин-1-карбоновой кислоты (12,5 г, 35,2 ммоль) в безводном ДМФА (20 мл) добавляли по каплям на протяжении 5 мин. Смесь перемешивали при 92°С в течение 5 ч и затем при температуре окружающей среды в течение ночи. Реакционную смесь вливали в ледяную воду и перемешивали в течение одного часа. Полученную смесь фильтровали и органическую фракцию экстрагировали эфиром. Фракцию сушили над безводным Мд8О4 и концентрировали с получением продукта (11,7 г, 86%).
Стадия 3. трет-Бутиловый эфир (К)-2-(4-гидроксифеноксиметил)пирролидин-1-карбоновой кислоты.
Продукт стадии 2 (12,0 г, 31,3 ммоль) добавляли в кругло донную колбу, содержащую ТГФ (100 мл), ЕЮН (200 мл) и 10% Рй/С (10,5 г). Колбу заполняли Н2 и оставляли перемешиваться в атмосфере Н2 в течение ночи. Рй/С удаляли, фильтруя реакционную смесь через целит. Полученный раствор концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (6,00 г, 65%).
Стадия 4. Гидрохлорид 2-[4-((К)-1-пирролидин-2-илметокси)фенокси]пиридина.
К продукту стадии 3 (586 мг, 2,00 ммоль), Сз2СО3 (1,30 г, 4,00 ммоль), 2-йодпиридину (615 мг, 3,00 ммоль) в безводном диоксане (15 мл) в атмосфере Ν2 добавляли диглим (27,9 мг, 0,20 ммоль). После перемешивания в течение 10 мин добавляли Си1 (14 мг, 0,07 ммоль) и реакционную смесь оставляли в шейкере при 85°С в течение ночи. Смесь вливали в ЕЮАс и воду, органический слой сушили над №28О4 и концентрировали. Флэш-хроматографией на силикагеле с использованием смеси ЕЮАс/гексан получали указанное в заголовке соединение (680 мг, 92%). К нему добавляли 25 мл 4н. НС1 в диоксане. Полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Растворитель удаляли и растирали с эфиром с получением указанного в заголовке соединения (360 мг, 60%) МС; т/ζ 271,24 (М+Н) 99% 'Н ЯМР (ДМСО, 400 МГц) δ 1,71-2,15 (4Н, м), 3,21 (2Н, м), 3,91 (1Н, м), 4,11-4,27 (2Н, м), 6,96-7,11 (6Н, м), 7,83 (1Н, дд, 1=2,0 Гц, 8,4 Гц) 8,11 (1Н, дд, 1=2,0 Гц, 5,6 Гц), 8,97 (ШН, с), 9,51 (ШН, с).
Пример 168.
- 88 017618
3-{2-[4-(Пиридин-2-илокси)феноксиметил]пирролидин-1-ил} пропионовая кислота.
Продукт примера 167 (125 мг, 0,37 ммоль) обрабатывали 20% Να(')Ι I (10 мл), экстрагировали ЕЮАс, сушили над №28О4 и сушили досуха с получением свободного основания. К смеси добавляли дихлорме тан (3 мл) и метилакрилат (1 мл, 7 ммоль) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Реакционную смесь сушили досуха с получением маслянистого вещества. Добавляли 4,0М НС1 в диоксане и смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Растворитель выпаривали с получением указанного в заголовке соединения (61 мг, 57%); ЖХ/МС; т/ζ 343 (М+Н) 99%.
Пример 169.
Стадия 1. Метиловый эфир 4-{(8)-2-[4-(4-тиофен-3-илбензил)феноксиметил]пирролидин-1-ил} масляной кислоты.
К продукту примера 122 (240 мг, 0,62 ммоль) в безводном ДМФА (12 мл) добавляли метиловый эфир 4-броммасляной кислоты (160 мг, 0,88 ммоль) и К2СО3 (300 мг, 2,17 ммоль). Полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме и неочищенный остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле, используя смесь этилацетат/гексан (градиентная система), с получением указанного в заголовке соединения (128 мг, 45%).
Стадия 2. Натриевая соль 4-{(8)-2-[4-(4-тиофен-3-илбензил)феноксиметил]пирролидин-1ил} масляной кислоты.
К продукту стадии 1 (128 мг, 0,29 ммоль) в метаноле (5 мл) добавляли 1н Να(')Ι I (0,30 мл). Полученный раствор перемешивали при 58°С в течение 5,5 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Полученный порошок промывали эфиром с получением указанного в заголовке соединения (85 мг, 68%); ЖХМС; т/ζ: 436,9 (М+1); 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6); δ 1,54-1,68 (м, 5Н), 1,82-1,90 (м, 3Н), 2,15-2,26 (м, 2Н), 2,70-2,74 (м, 2Н), 3,00-3,02 (м, 1Н), 3,63-3,67 (м, 1Н), 3,87-3,90 (м, 3Н), 6,84 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,13 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,22 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,51 (дд, Л=5,2 Гц, 12=1,2 Гц, 1Н), 7,60-7,62 (м, 3Н), 7,78-7,79 (м, 1Н).
Пример 170.
Стадия 1. 5-(4-Метоксифенил)тиофен-2-карбальдегид.
Указанное в заголовке соединение получали из 5-бромтиофен-2-карбальдегида (2,0 г, 10,5 ммоль) и (4-метоксифенил)бороновой кислоты (1,6 г, 11 ммоль), используя методику примера 159, стадия 1, с выходом 82% (1,9 г).
Стадия 2. [5-(4-Метоксифенил)тиофен-2-ил]фенилметанол.
Указанное в заголовке соединение получали из продукта стадии 1 (0,56 г, 2,55 ммоль) и бензилбромида (0,5 г, 3,2 ммоль), используя методику примера 159, стадия 2, с выходом 64% (0,6 г).
Стадия 3. 2-Бензил-5-(4-метоксифенил)тиофен.
Указанное в заголовке соединение получали из продукта стадии 2 (0,6 г, 2,0 ммоль) и триэтилсилана (2,4 г, 20,2 ммоль), используя методику примера 159, стадия 3, с выходом 99% (0,55 г).
Стадия 4. 4-(5-Бензилтиофен-2-ил)фенол.
Указанное в заголовке соединение получали из продукта стадии 3 (0,5 г, 1,8 ммоль) и ВВг3 (1,34 г,
5,4 ммоль), используя методику примера 159, стадия 4, с выходом 99% (0,48 г).
Стадия 5. (К)-2- [4-(5-Бензилтиофен-2-ил)феноксиметил] пирролидин.
Указанное в заголовке соединение получали из продукта стадии 4 (0,3 г, 1,1 ммоль) и третбутилового эфира (К)-2-(толуол-4-сульфонилоксиметил)пирролидин-1-карбоновой кислоты (0,5 г, 1,4 ммоль), используя методику примера 159, стадия 5, с выходом 85% (360 мг). 'ΐ I ЯМР (СВ3ОО) δ 7,53 (д,
Пример 171.
о
4-{(К)-2-[4-(5-бензилтиофен-2-ил)феноксиметил]пирролидин-1-ил}масляная кислота.
Указанное в заголовке соединение получали из продукта примера 170 (150 мг, 0,39 ммоль) и метил- 89 017618
4-бромбутирата (84 мг, 0,47 ммоль), используя методику примера 147, с выходом 25% (40 мг). 2Н ЯМР ^ΌβΟΏ) 7,51 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,32-7,20 (м, 5Н), 7,08 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 7,01 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 6,77 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 4,38 (дд, 6=7,2, 3,6 Гц, 1Н), 4,20 (м, 1Н), 4,12 (с, 2Н), 4,01 (м, 1Н), 3,72 (м, 1Н), 3,60 (м, 1Н),
3,23 (м, 2Н), 2,48 (м, 2Н), 2,36 (м, 2Н), 2,19-1,98 (м, 4Н), ЖХ/МС (Е81+) т/ζ: 90%; 437 (М+1, 100).
Пример 172.
(8)-2-[4-(5-бензилтиофен-2-ил)феноксиметил]пирролидин.
Указанное в заголовке соединение получали из продукта примера 170, стадия 4 (0,3 г, 1,1 ммоль) и трет-бутилового эфира (8)-2-(толуол-4-сульфонилоксиметил)пирролидин-1-карбоновой кислоты (0,5 г,
1,4 ммоль), используя методику примера 159, стадия 5, с выходом 85% (360 мг). 2Н ЯМР ^ΌβΟΏ) 7,50 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,39-7,18 (д, 1=3, 6 Гц, 5Н), 7,08 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 7,00 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 6,77 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 4,58 (м, 1Н), 4,32 (м, 1Н), 4,12 (с, 2Н), 4,03 (м, 2Н), 3,34 (м, 2Н), 2,26 (м, 1Н), 2,10 (м, 2Н), 1,90 (м, 1Н), ЖХ/МС (Е81+) т/ζ: 99%; 351 (М+1, 100). Элементный анализ.
Пример 173.
4-{(8)-2-[4-(5-бензилтиофен-2-ил)феноксиметил]пирролидин-1-ил}масляная кислота.
Указанное в заголовке соединение получали из продукта примера 172 (100 мг, 0,22 ммоль) и метил4-бромбутирата (56 мг, 0,31 ммоль), используя методику примера 147, с выходом 30% (30 мг). 1Н ЯМР (С^βΟ^) 7,44 (ушир.д, 1=8 Гц, 2Н), 7,32-7,20 (м, 5Н), 7,01 (ушир.д, 1=3,6 Гц, 1Н), 6,99 (ушир.д, 1=8 Гц, 2Н), 6,73 (ушир.д, 1=3,6 Гц, 1Н), 4,70 (ушир., 1Н), 4,20 (ушир., 2Н), 4,12 (с, 2Н), 3,97 (ушир., 1Н), 3,59 (ушир., 3Н), 3,00 (ушир., 2Н), 2,45 (ушир., 2Н), 2,19-1,98 (ушир., 4Н), ЖХ/МС (Е81+) т/ζ:. 92%; 437 (М+1, 100). Элементный анализ.
Пример 174.
Стадия 1. 1-(4-Метоксифенил)-3-фенил-1Н-пиразол.
К раствору п-толуолсульфонилгидразида (0,56 г, 3 ммоль) в МеСN (10 мл) добавляли бензальдегид (0,32 г, 3 ммоль). После перемешивания смеси при комнатной температуре в течение 3 ч добавляли раствор 5н NаΟΗ (600 мкл, 3 ммоль) и смесь перемешивали дополнительно в течение 20 мин. Добавляли Νвинилимидазол (1,41 г, 15 ммоль) и смесь перемешивали при 50°С в течение 48 ч. Летучие компоненты удаляли в вакууме и остаток растворяли в смеси 1:1 вода-этилацетат. Органический слой отделяли, сушили над Να28Ο.| и концентрировали с получением неочищенного пиразольного продукта.
Смесь полученного пиразола, 4-метоксифенилбороновой кислоты (0,91 г, 6 ммоль), ТЕА (0,61 г, 6 ммоль) и Си^АсД (0,54 г, 3 ммоль) в СН2С12 (25 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Смесь разбавляли смесью вода-СН2С12 (1:1). Органический слой отделяли, сушили над Ν28Ο4 и концентрировали. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (0,60 г, 88%).
Стадия 2. 4-(3-Фенилпиразол-1-ил)фенол.
Указанное в заголовке соединение получали из продукта стадии 1 (0,5 г, 2 ммоль) и ВВг3 (1,5 г, 6 ммоль), используя методику примера 146, стадия 2, с 42% (0,2 г).
Стадия 3. 3-Фенил-1-[4-((К)-1-пирролидин-2-илметокси)фенил]-1Н-пиразол.
К смеси Να! (60% в минеральном масле, 26 мг, 1,1 ммоль) в ДМФА (2 мл) добавляли раствор продукта стадии 2 (0,2 г, 0,85 ммоль) в ДМФА (1 мл) при 0°С. Полученную взвесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин и при комнатной температуре в течение 30 мин, перед добавлением раствора третбутилового эфира (К)-2-(толуол-4-сульфонилоксиметил)пирролидин-1-карбоновой кислоты (0,32 г, 0,89 ммоль) в ДМФА (1 мл). Смесь перемешивали при 80°С в течение 4 ч. Реакционную смесь выливали на лед и затем концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток экстрагировали этилацетатом и последовательно промывали водой, насыщенным водным NаΗСΟз, водой и насыщенным раствором соли. Объединенные органические фракции сушили над Ν28Ο4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 10% этилацетатом в гексане, с получением защищенного Вос соединения, которое растворяли в диоксане. К полученному раствору добавляли 4М НС1 в диоксане (0,5 мл, 2,2 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. После удаления растворителя неочищенное вещество растирали с эфиром с получением указанного в заголовке соединения (185 мг, 69%); 2Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) 7,90 (д, 1=8,4
- 90 017618
Гц, 2Н), 7,84 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,64 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,45 (т, 1=8 Гц, 1Н), 7,34 (м, 1Н), 7,08 (д, 1=9,2 Гц, 2Н), 6,72 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 4,40 (м, 1Н), 4,34 (м, 1Н), 4,01 (м, 1Н), 3,45 (м, 2Н), 2,25-1,98 (м, 4Н); ЖХ/МС (Е8Г) т/ζ: 99%; 320 (М+1, 100).
Пример 175.
Стадия 1. 2-(4-Метоксифенил)тиазол.
Указанное в заголовке соединение получали из тиазола (2,0 г, 24 ммоль) и 4-броманизола (3,0 г, 16 ммоль), используя методику примера 146, стадия 1, с выходом 67% (2,0 г).
Стадия 2. 5-Бензил-2-(4-метоксифенил)тиазол.
Указанное в заголовке соединение получали из продукта стадии 1 (1,0 г, 5,2 ммоль) и бензилбромида (1,4 г, 7,8 ммоль), используя методику примера 146, стадия 1, с выходом 50% (0,74 г).
Стадия 3. 4-(5-Бензилтиазол-2-ил)фенол.
Указанное в заголовке соединение получали из продукта стадии 2 (0,4 г, 1,4 ммоль) и ВВг3 (1М в С^СЬ, 4,3 мл, 4,3 ммоль), используя методику примера 146, стадия 2, с выходом 79% (0,3 г).
Стадия 4. 5-Бензил-2-[4-((К)-1-пирролидин-2-илметокси)фенил]тиазол.
Указанное в заголовке соединение получали из продукта стадии 3 (0,1 г, 0,37 ммоль) и третбутилового эфира (К)-2-(толуол-4-сульфонилоксиметил)пирролидин-1-карбоновой кислоты (0,15 г, 0,41 ммоль), используя методику примера 146, стадия 3, с выходом 50% (0,065 г). ‘Η ЯМР (400 МГц, СБ3ОП) 7,92 (д, 1=8 Гц, 2Н), 7,85 (ушир., 1Н), 7,35 (м, 5Н), 7,20 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 4,76 (дд, 1=10, 3,6 Гц, 1Н), 4,12 (м, 1Н), 4,29 (с, 2Н), 4,24 (м, 1Н), 4,08 (м, 1Н), 3,36 (м, 2Н), 2,25-1,98 (м, 4Н); ЖХ/МС (Е8Г) т/ζ: 85%; 351 (М+1, 100).
Пример 176.
5-Бензил-2-[4-((8)-1-пирролидин-2-илметокси)фенил]тиазол.
Указанное в заголовке соединение получали из продукта примера 175, стадия 3 (0,1 г, 0,37 ммоль) и трет-бутилового эфира (8)-2-(толуол-4-сульфонилоксиметил)пирролидин-1-карбоновой кислоты (0,15 г, 0,41 ммоль), используя методику примера 154, стадия 3, с выходом 50% (0,065 г). 1Н ЯМР (400 МГц, СВ3ОВ) 7,87 (ушир., 3Н), 7,35 (м, 5Н), 7,20 (ушир., 2Н), 4,76 (м, 1Н), 4,12 (м, 1Н), 4,29 (с, 2Н), 4,24 (м, 1Н), 4,08 (м, 1Н), 3,36 (м, 2Н), 2,25-1,98 (м, 4Н); ЖХ/МС (Е8Г) т/ζ: 75%.
Пример 177.
ст
Стадия 1. трет-бутиловый эфир (8)-2-[(4-трифторметоксифенокси)этил]пиперидин-1-карбоновой кислоты.
К раствору (8)-№Вос-пиперидин-2-этанола (0,300 г, 1,31 ммоль), 3-фенилфенола (0,245 г, 1,44 ммоль) и трифенилфосфина (0,412 г, 1,57 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (12 мл) при 0°С в атмосфере азота добавляли диизопропилазодикарбоксилат (0,30 мл, 1,57 ммоль) и полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение примерно 20 ч. Прозрачный желтый раствор концентрировали в вакууме до желтого маслянистого вещества. Неочищенное маслянистое вещество очищали флэш-хроматографией на силикагеле, с получением защищенного Вос пиперидина в виде прозрачного бесцветного маслянистого вещества (0,204 г, 41%): ‘Н ЯМР (400 МГц, СБС13): δ 7,58 (м, 2Н), 7,42 (м, 2Н), 7,34 (м, 2Н), 7,16 (м, 1Н), 7,10 (м, 1Н), 6,86 (м, 1Н), 4,51 (м, 1Н), 4,01 (м, 3Н), 2,83 (ушир.т, 1Н), 2,25 (м, 1Н), 1,90 (м, 1Н), 1,63 (м, 5Н), 1,40 (м, 10Н), МС; т/ζ 404 (М-\а).
Стадия 2. Гидрохлорид (8)-2-[(4-трифторметоксифенокси)этил]пиперидина.
Раствор продукта (0,190 г, 0,498 ммоль) стадии 1 в 4н. ΗΟ в диоксане (1,25 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение примерно 40 мин и затем концентрировали в вакууме. Остаток растирали с эфиром и сушили в 55°С вакуумной печи, с получением указанного в заголовке продукта в виде белого твердого вещества (0,123 г, 78%): ‘Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-О6): δ 9,00 (ушир.с, 2Н), 7,67 (м, 2Н), 7,41 (м, 4Н), 7,23 (м, 2Н), 6,96 (м, 1Н), 4,20 (м, 2Н), 3,24 (м, 2Н), 2,87 (дт, 1Н, 1=12,4 Гц, 1=3,2 Гц), 2,18 (м, 1Н), 1,98 (м, 2Н), 1,61 (м, 5Н), МС; т/ζ 282 (МН+).
Пример 178.
Стадия 1. трет-Бутиловый эфир (8)-2-[(3-феноксифенокси)этил]пиперидин-1-карбоновой кислоты.
К раствору (8)^-Вос-пиперидин-2-этанола (0,300 г, 1,31 ммоль), 3-феноксифенола (0,268 г, 1,44
- 91 017618 ммоль) и трифенилфосфина (0,412 г, 1,57 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (12 мл) при 0°С в атмосфере азота добавляли диизопропилазодикарбоксилат (0,30 мл, 1,57 ммоль) и полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение примерно 20 ч. Прозрачный желтый раствор концентрировали в вакууме до желтого маслянистого вещества. Неочищенное маслянистое вещество очищали флэш-хроматографией на силикагеле, с получением защищенного Вос пиперидина в виде прозрачного желтого маслянистого вещества (0,274 г, 53%): 1Н ЯМР (400 МГц; СЛС13): δ 7,32 (м, 2Н), 7,20 (м, 1Н), 7,09 (м, 1Н), 7,01 (д, 2Н, 1=8,4 Гц), 6,59 (м, 2Н), 6,53 (м, 1Н), 4,46 (м, 1Н), 3,95 (м, 3Н), 2,78 (ушир.т, 1Н), 2,19 (м, 1Н), 1,84 (м, 1Н), 1,61 (м, 5Н), 1,38 (м, 10Н), МС; т/ζ 397(МН)+.
Стадия 2. Гидрохлорид (8)-2-[(3-феноксифенокси)этил]пиперидина.
Раствор продукта (0,250 г, 0,629 ммоль) стадии 1 в 4н. НС1 в диоксане (1,57 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение примерно 1 ч и затем концентрировали в вакууме. Остаток растирали с эфиром и сушили в 55°С вакуумной печи с получением желаемого продукта в виде белого твердого вещества (0,187 г, 89%): 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 8,98 (ушир.с, 2Н), 7,40 (м, 2Н), 7,28 (т, 1Н, 1=8,4 Гц), 7,15 (тт, 1Н, Л=7,6 Гц, 12=1,2 Гц), 7,02 (м, 2Н), 6,73 (ддд, 1Н, Л=8,4 Гц, 12=2,4 Гц, 13=0,8 Гц), 6,57 (м, 2Н), 4,09 (м, 2Н), 3,21 (м, 2Н), 2,85 (тд, 1Н, Л=12 Гц, 12=2,8 Гц), 2,13 (м, 1Н), 1,93 (м, 2Н), 1,59 (м, 5Н), МС; т/ζ 298 (МН+).
Анализы для определения эффективности ингибиторов ЬТА4 гидролазы.
(1) Анализ ίη νίΙΐΌ, определяющий ингибирующую активность против очищенной рекомбинантной ЬТА4 гидролазы человека. Полноразмерный кДНК клон (NΜ_000895) ЬТА4 гидролазы человека получали от ОпСепе Тесйпо1од1ез (КоскуШе. МЛ). Ген амплифицировали полимеразной цепной реакцией и переносили при помощи ρΌΟΝΚ201 в бактериальный экспрессирующий вектор рЛЕ8Т17 посредством рекомбинации (обе плазмиды от 1пуйгодеп, СагкЬаб, СА). Полученную конструкцию вводили трансформацией в ЕзсйепсЫа со11 ВЬ21-А1 (1пу11годеп) и экспрессию индуцировали химической индукцией при помощи арабинозы. Рекомбинантный фермент очищали хроматографией на системе ЕРЬС (Атегзйат Вюзаепсез, Иррза1а, 8^ебеп), используя аффинную хроматографию с иммобилизованным металлом (ΝίNТА 8ирегПоте, О1адеп, Нббеп, Сегтапу) и анионообменную хроматографию (МопоО НК 10/10, Атегзйат ВюзДепсез).
Соединения по изобретению инкубировали в серийных разведениях с 200 нМ рекомбинантным ферментом в аналитическом буфере (100 мМ Тпз-НС1, 100 мМ №С1, 5 мг/мл свободный от жирных кислот В8А, 10% ДМСО, рН 8,0) в течение 10 мин при комнатной температуре для осуществления связывания ЬТА4 гидролазы и ингибиторов. ЬТА4 получали щелочным гидролизом метилового эфира ЬТА4 (Вюто1, Р1утои111 Меебпд, РА, или Саутап Сйет1са1з, Апп АгЬог, М1). Раствор 10 мкг эфира сушили в токе азота и повторно растворяли в 60 мкл раствора 80% ацетона и 20% 0,25М ΝιΟΗ. После инкубации в течение 40 мин при комнатной температуре полученный примерно 500 мкМ сток ЬТА4 хранили при -80°С в течение не более чем нескольких дней до использования.
Непосредственно перед анализом ЬТА4 разводили до концентрации 10 мкМ в аналитическом буфере (без ДМСО) и добавляли к реакционной смеси до конечной концентрации 2 мкМ, чтобы запустить ферментативную реакцию. После инкубации в течение 120 с при комнатной температуре реакцию останавливали добавлением 2 объемов охлажденного гасящего буфера, содержащего ацетонитрил с 1% уксусной кислотой и 225 нМ ЬТВ4-б4 (Вюто1). Затем образцы хранили при 4°С в течение ночи для завершения преципитации белка и центрифугировали в течение 15 мин при 1800 д. Образовавшийся ЬТВ4 измеряли при помощи ЖХ-МС/МС, используя ЬТВ4-б4 в качестве внутреннего стандарта, и внешний стандарт ЬТВ4 (Вюто1) в качестве препарата сравнения. На основании количеств ЬТВ4, определенных для каждой концентрации ингибитора, по данным строили кривую доза-ответ и рассчитывали значение 1С50.
(2) Анализ ех угуо, определяющий ингибирующую активность в цельной крови человека после стимуляции кальциевым ионофором.
Человеческую кровь собирали в содержащие гепарин пробирки Уаси1ашег. Для каждого образца 200 мкл крови разливали по лункам предварительно нагретого планшета и добавляли 188 мкл среды КРМ1-1640 (1пу11годеп), содержащей 20 мкг/мл индометацина (81дта, 8ΐ. Ьошз, МО). Затем добавляли 4 мкл серийно разведенного соединения (в ДМСО), затем проводили 15 мин инкубацию при 37°С при осторожном встряхивании. Затем образцы крови стимулировали добавлением иономицина (Са1Ьюсйет) до конечной концентрации 20 мкМ. После следующей инкубации при 37°С в течение 30 мин образцы центрифугировали в течение 5 мин при 1800 д и 4°С. Супернатанты отбирали и концентрации ЬТВ4 определяли, используя коммерчески доступный набор для иммуноферментного анализа (К&Л 8уз!етз, М1ппеаро11з, МЩ) в соответствии с инструкциями производителя. Результаты, полученные для различных концентраций ингибитора гидролазы, затем использовали для построения кривой доза-ответ и расчета значения 1С50.
Результаты тестирования репрезентативных образцов приведены ниже.
- 92 017618
№ примера Αν91050 ИКВ1С50
1 А А
2 А Νϋ
3 А А
4 А А
5 А А
6 А Νϋ
7 А Νϋ
8 А А
9 А А
10 А А
11 А Νϋ
12 А Νϋ
13 . А А
14 А Νϋ
15 А Νϋ
16 А А
17 А Νϋ
18 А Νϋ
19 А А
20 А А
21 А А
22 А А
23 А А
24 А Νϋ
25 А ΝΏ
26 А Νϋ
27 Νϋ А
28 А Νϋ
29 А Νϋ
30 А А
31 А Νϋ
32 А Νϋ
33 А Νϋ
34 В ΝΟ
35 В Νϋ
36 А Νϋ
№ примера Αν91050 НИВ1С50
90 Α А
91 В Νϋ
92 А N0
93 А Νϋ
94 А Νϋ
95 А Νϋ
96 В Νϋ
97 С ΝΟ
98 С Νϋ
99 А ΝΟ
100 А А
101 А Νϋ
102 А Νϋ
103 А Νϋ
104 А А
105 А А
106 А А
107 А А
108 А А
109 А А
110 А В
111 А А
112 А А
113 А А
114 А Νϋ
115 А N0
116 А Νϋ
117 А А
118 А Νϋ
121 А Νϋ
122 А А
123 <2 Νϋ
124 В Νϋ
125 В ΝΟ
126 В ΝΟ
127 в Νϋ
- 93 017618
37 А Νϋ 128 В В
38 А Νϋ 129 В Νϋ
39 А А 130 В А
40 Νϋ А 131 В Νϋ
41 А Νϋ 132 В Νϋ
42 А А 133 В А
43 А Νϋ 134 ' в А
44 А Νϋ 135 в В
45 А Νϋ 136 А Νϋ
46 В Νϋ 137 Νϋ Νϋ
47 В Νϋ 138 Νϋ Νϋ
48 А А 139 А Νϋ
49 А А 140 Ω Νϋ
50 А А 141 А Νϋ
51 А А 142 А Νϋ
52 А А 143 А Νϋ
53 А А 144 А Νϋ
54 А А 145 А Νϋ
55 А А 146 А А
56 А А 147 Νϋ А
57 А А 148 А Νϋ
58 А Νϋ 149 А Νϋ
59 А Νϋ 150 А Νϋ
60 А А 151 А Νϋ
61 А А 152 А Νϋ
62 А Νϋ 153 А Νϋ
63 А Νϋ 154 Νϋ Νϋ
64 А А 155 Ω Νϋ
65 А Νϋ 156 А Νϋ
66 А А 157 А Νϋ
68 А N0 158 N0. Νϋ
69 Νϋ Νϋ 159 А А
70 А В 160 А Νϋ
71 А Νϋ 161 А Νϋ
72 А Νϋ 162 А Νϋ
73 А А 163 А Νϋ
74 А А 164 В Νϋ
75 А Νϋ 165 А Νϋ
76 А N0 166 А Νϋ
77 А А 167 N0 Νϋ
78 А Νϋ 168 А Νϋ
79 А Νϋ 169 А А
80 А А 170 А Νϋ
81 А Νϋ 171 А Νϋ
83 А Νϋ 172 А Νϋ
84 А Νϋ 173 Νϋ Νϋ
85 В Νϋ 175 Νϋ Νϋ
86 А Νϋ 176 Νϋ Νϋ
87 А А
88 А А
89 А Νϋ
А=<5 мкМ; В=5-20 мкМ; С=20-100 мкМ; Νϋ=Ηθ определяли; <2=соединение было протестировано и было обнаружено, что оно является ингибитором, но 1С5р не определяли

Claims (33)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы где Аг выбирают из группы, состоящей из арила;
    гетероарила;
    - 94 017618 арила, замещенного от одного до трех заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, низшего алкокси, низшего фторалкила, низшего фторалкокси, гидрокси, гидрокси(С1-С4)алкила, формила, формил(С1-С4)алкила, циано, циано(С1-С4)алкила, бензила, бензилокси, фенила, гетероарила, гетероциклилалкила, замещенного гетероарила и нитро; и гетероарила, замещенного от одного до трех заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, низшего ацила, низшего алкокси, низшего фторалкила, низшего фторалкокси, формила, циано, бензила, бензилокси и нитро;
    X выбирают из группы, состоящей из О, 8Ο, 8(Ο2), ΝΚ1, СН2, СЕ2, СН2СН2, СН2ЯК}, ЯК}СН2, СН=СН, С=Ю, СН2СЮ, СК1аК1Ь, (ОК, О ΙΟΟ, ^=Ο)ΝΚ? и ΝΚ^(=Ο);
    К1 выбирают отдельно в каждом случае из группы, состоящей из Н и низшего алкила;
    К1а выбирают из группы, состоящей из Н, ОН и низшего алкила;
    К1Ь выбирают из группы, состоящей из Н и низшего алкила, или К1а и К1Ь, взятые вместе, могут образовывать 3-6-членное кольцо, которое может необязательно содержать гетероатом, выбранный из О, 8, и Ν;
    Т1 и Т2 представляют собой атомы углерода, образующие бензольное кольцо, или один из Т1 и Т2 может представлять собой атом азота, образующий пиридиновое кольцо;
    9 выбирают из -Ο-, -ΝΚ1- и 8(Ο)Ρ;
    р равно 0, 1 или 2;
    η равно целому числу, выбранному из 1-5;
    НЕТ выбирают из группы, состоящей из
    4-7-членного насыщенного азотсодержащего гетероцикла и
    4-7-членного насыщенного азотсодержащего гетероцикла, замещенного одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, амино, карбокси, низшего алкила, низшего ацила, низшего алкокси, Ν-оксида, низшего фторалкила, низшего фторалкокси, формила, циано, бензила, бензилокси, фенила, гетероарила и нитро; и взятые вместе ΖΟ представляют собой Н или
    Ζ представляет собой (СН2)1-10, где одна или две (СН2) могут быть необязательно заменены -Ο-, -ΝΚ1-, -8Ο-, -8(Ο)2-, -С(Ю)- или -СЮ^Н)-, при условии, что указанные -Ο-, -ΝΚ1-, -8Ο-, -8(Ο)2-, -С(Ю)- или -СЮ^Н)- не находятся в точке присоединения к НЕТ и разделены по меньшей мере одной -(СН2)-; 4 выбирают из группы, состоящей из ацила, гидроксила, карбоксила, амино, -С^ЯНК4, аминоацила, -СΟΟ-алкила, -СНО, гетероциклила, замещенного арила, замещенного гетероциклила, сульфонамида, -С(О)фторалкила, -С(О)СН2С(О)Оалкила, -С^СНгС^Офторалкила, -8Н, -С(Ο)NΗ(ΟΗ),
    -С^^^Н)^, -Ν(ΘΗ)€(Θ)ΘΗ -N(ΟΗ)С(Ο)Κ4; и
    К4 выбирают из группы, состоящей из Н, (С1-С4)алкила и фенил(С1-С4)алкила; при условии, что:
    (a) если 9 представляет собой -Ο-, НЕТ представляет собой (8)-пирролидин, гас-пирролидин или пиперидин, Аг представляет собой фенил или галогензамещенный фенил, Не1Аг представляет собой пфенилен, тогда сочетание Ζ-^ является отличным от Н; и (b) если 9 представляет собой -Ο-, НЕТ представляет собой азетидин, Аг представляет собой фенил, η равно 1, Не1Аг представляет собой 2,5-замещенный пиридин, тогда сочетание Ζ-^ является отличным от Н;
    где низшим алкилом называют алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода;
    циклоалкил представляет собой подгруппу алкила и включает циклические углеводородные группы, содержащие от 3 до 8 атомов углерода;
    низший алкокси означает группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода;
    ацил означает группы, содержащие от 1 до 8 атомов углерода прямой, разветвленной, циклической конфигурации, насыщенные, ненасыщенные и ароматические, а также их комбинации, присоединенные к исходной структуре через карбонильные связи;
    низший ацил означает группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода;
    арил и гетероарил означает 5- или 6-членное ароматическое или гетероароматическое кольцо, содержащее 0-3 гетероатома, выбранных из О, Ν или 8; бициклическую 9- или 10-членную ароматическую или гетероароматическую кольцевую систему, содержащую 0-3 гетероатома, выбранных из О, Ν или 8; или трициклическую 13- или 14-членную ароматическую или гетероароматическую кольцевую систему, содержащую 0-3 гетероатома, выбранных из О, Ν или 8.
  2. 2. Соединение по п.1, где Т2/Т2 кольцо представляет собой пиридинил, формулы
  3. 3. Соединение по п.1, где Т2/Т2 кольцо представляет собой пиридинил, формулы
    - 95 017618
  4. 4. Соединение по п.‘, где Т‘/Т2 кольцо представляет собой парафенилен, формулы νν
  5. 5. Соединение по п.4, где О представляет собой -ΝΚ1-, формулы νν
  6. 6. Соединение по п.4, где О представляет собой -8(О)Р-, формулы
  7. 7. Соединение по п.4, где О представляет собой -О-, формулы νν где Аг выбирают из группы, состоящей из арила;
    гетероарила;
    арила, замещенного от одного до трех заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, низшего алкокси, низшего фторалкила, низшего фторалкокси, формила, циано, бензила, бензилокси, фенила, гетероарила и нитро; и гетероарила, замещенного от одного до трех заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, низшего ацила, низшего алкокси, низшего фторалкила, низшего фторалкокси, формила, циано и нитро;
    X выбирают из группы, состоящей из О, 8О, 8(О2), ΝΚ1, СН2, СТ2, СН2О, С=О и СН2С=О;
    Κ1 выбирают независимо в каждом случае из группы, состоящей из Н и низшего алкила;
    η равно целому числу, выбранному из 1-5;
    НЕТ выбирают из группы, состоящей из
    4-7-членного насыщенного азотсодержащего гетероцикла и
    4-7-членного насыщенного азотсодержащего гетероцикла, замещенного одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, низшего ацила, низшего алкокси, низшего фторалкила, низшего фторалкокси, формила, циано, бензила, бензилокси, фе нила, гетероарила и нитро;
    Ζ представляет собой (СН2)1-10, где одна или две (СН2) могут быть необязательно заменены -О-, -ΝΚ1-, -8О-, -8(О)2-, -С(=О)- или -С=О(ЫН)-, при условии, что указанные -О-, -ΝΚ-, -8О-, -8(О)2-, -С(=О)или -С=О(ЫН)- не находятся в точке присоединения к НЕТ и разделены по меньшей мере двумя -(СН2)-;
    выбирают из ацила, гидроксила, карбоксила, амино, карбоксамидо, аминоацила, -СООалкила, -СНО, гетероциклила, замещенного арила и замещенного гетероциклила.
  8. 8. Соединение по п.7, где X выбирают из СН2, О и ΝΚ1.
  9. 9. Соединение по п.7, где НЕТ выбирают из группы, состоящей из пирролидинона, пирролидина, пиперидина, пиперидинона, пиперазина, морфолина, тиоморфолина, тиазолидина, тиазолидинона, оксазолидина и оксазолидинона, а также замещенного пирролидинона, замещенного пирролидина, замещенного пиперидина, замещенного пиперидинона, замещенного пиперазина, замещенного морфолина, замещенного тиоморфолина, замещенного тиазолидина, замещенного тиазолидинона, замещенного окса золидина и замещенного оксазолидинона.
    ‘0. Соединение по п.7, где НЕТ представляет собой (8)-пирролидин, формулы
    - 96 017618
    Г
    7.
    где К3 выбирают из галогена, СЕ3, метила, метокси и СЕ3О.
  10. 11. Соединение по п.7, где НЕТ представляет собой (8)-пирролидин, формулы где X представляет собой О или СН2 и К3 выбран из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, низшего алкокси, низшего фторалкила, низшего фторалкокси, формила, циано, бензила, бензилокси, фенила, гетероарила и нитро.
  11. 12. Соединение по п.7, где НЕТ представляет собой (8)-пирролидин, формулы νν где п равно 1 или 2 и К3 выбран из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, низшего алкокси, низшего фторалкила, низшего фторалкокси, формила, циано, бензила, бензилокси, фенила, гетероарила и нитро.
  12. 13. Соединение по п.7, где НЕТ представляет собой (8)-пирролидин, формулы где Ζ представляет собой С1-С4 алкилен и К3 выбран из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, низшего алкокси, низшего фторалкила, низшего фторалкокси, формила, циано, бензила, бензилокси, фенила, гетероарила и нитро.
  13. 14. Соединение по п.7, где НЕТ представляет собой (8)-пирролидин, формулы где представляет собой СООН и К3 выбран из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, низшего алкокси, низшего фторалкила, низшего фторалкокси, формила, циано, бензила, бензилокси, фенила, гетероарила и нитро.
  14. 15. Соединение по п.7, где НЕТ представляет собой (8)-пирролидин, формулы (СН2)П-СЧ й
    где К3 выбирают из галогена, СЕ3, метила, метокси, СЕ3О;
    X представляет собой О или СН2;
    п равно 1 или 2;
    Ζ представляет собой С1-С4 алкилен и представляет собой СООН.
  15. 16. Соединение по п.9, где НЕТ представляет собой пирролидин и сочетание Ζ-^ является отличным от Н.
  16. 17. Соединение по п.16, где НЕТ-Ζ-^ выбирают из группы, состоящей из пиридинилметилпирролидина, оксадиазолилметилпирролидина, карбоксиалкилпирролидина и алкоксикарбонилалкилпирролидина.
  17. 18. Соединение по п.17, где НЕТ-Ζ-^ представляет собой карбоксиалкилпирролидин, формулы где ς равно целому числу, выбранному из 2-6.
  18. 19. Соединение по п.17, где НЕТ-Ζ-^ представляет собой карбоксиалкил-(8)-пирролидин, формулы
    - 97 017618 где ς равно целому числу, выбранному из 2-6.
  19. 20. Соединение по п.9, где НЕТ выбирают из группы, состоящей из пирролидина, пирролидинона, пиперидина и пиперидинона.
  20. 21. Соединение по п.7, где НЕТ представляет собой (В)-пирролидин, формулы где Аг выбирают из группы, состоящей из арила;
    гетероарила;
    арила, замещенного от одного до трех заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, низшего алкокси, низшего фторалкила, низшего фторалкокси, гидрокси, гидрокси(С1-С4)алкила, формила, формил(С1-С4) алкила, циано, циано(С1-С4)алкила, бензила, бензилокси, фенила, гетероарила, гетероциклилалкила, замещенного гетероарила и нитро; и гетероарила, замещенного от одного до трех заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, (С1-С4)алкила, (С1-С4)алкокси, бензила и бензилокси;
    X выбирают из группы, состоящей из О, ЗО, З(О2), Ж.1, СН2, СР2, СН2СН2, СН2ЫН, ЫНСН2, СН=СН, С=О и СН2С=О;
    взятые вместе представляют собой Н или
    Ζ представляет собой (СН2)1-10, где одна или две (СН2) могут быть необязательно заменены -О-, -Ж.1-, -ЗО-, -З(О)2-, -С(=О)- или -С=О(МН)-, при условии, что указанные -О-, -Ж.1-, -ЗО-, -З(О)2-, -С(=О)- или -С=О(НН)- не находятся в точке присоединения к НЕТ и разделены по меньшей мере одной
    -(СН2)-; и выбирают из группы, состоящей из ацила, гидроксила, карбоксила, амино, карбоксамидо, аминоацила, -СООалкила, -СНО, гетероциклила, замещенного арила и замещенного гетероциклила.
  21. 22. Соединение по п.21, где Ζ^ представляет собой Н, формулы
  22. 23. Соединение по п.22, где X выбирают из СН2, О и Ж?.
  23. 24. Соединение по п.23, где X представляет собой СН2 или О, η равно 1 и Аг представляет собой паразамещенный фенил.
  24. 25. Соединение по п.24, где Аг представляет собой гетероарилфенил.
  25. 26. Соединение по п.7, где НЕТ представляет собой (З)-пирролидин, формулы где В3 представляет собой один-три остатка, независимо выбранных из группы, состоящей из бензила, бензилокси, фенила, гетероарила и гетероарила, замещенного галогеном, метилом, метокси или трифторметокси.
  26. 27. Соединение по любому из пп.1-9 или 16-25, где Аг представляет собой где волнистая линия указывает на точку присоединения к X и В2 выбирают из водорода, галогена, трифторметила, метила, метокси, триенила, фуранила, а также триенила или фуранила, замещенных галогеном, трифторметилом, метилом или метокси.
  27. 28. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения по любому из пп.1-26.
  28. 29. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения по п.27.
  29. 30. Способ ингибирования лейкотриен А4 гидролазы, включающий приведение в контакт фермента ЬТА4Н с терапевтически эффективным количеством соединения формулы
    - 98 017618 νν где Аг выбирают из группы, состоящей из арила;
    гетероарила;
    арила, замещенного от одного до трех заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, низшего алкокси, низшего фторалкила, низшего фторалкокси, гидрокси, гидрокси(С1-С4)алкила, формила, формил(С1-С4)алкила, циано, циано (С1-С4)алкила, бензила, бензилокси, фенила, гетероарила, гетероциклилалкила, замещенного гетероарила и нитро; и гетероарила, замещенного от одного до трех заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, низшего ацила, низшего алкокси, низшего фторалкила, низшего фторалкокси, формила, циано, бензила, бензилокси и нитро;
    X выбирают из группы, состоящей из О, 8О, 8(О2), ΝΚ1, СН2, СЕ2, СН2СН2, СН^К1, ΝΚ^^, СН=СН, С=О, СН2С=О, СК1аК1Ъ, ОСК1аК1Ъ, СК1аК1ЪО, С^О^К1 и ΝΚ^^);
    К1 выбирают отдельно в каждом случае из группы, состоящей из Н и низшего алкила;
    К1а выбирают из группы, состоящей из Н, ОН и низшего алкила;
    К1Ъ выбирают из группы, состоящей из Н и низшего алкила, или К1а и К1Ъ, взятые вместе, могут образовывать 3-6-членное кольцо, которое может необязательно содержать гетероатом, выбранный из О, 8, и Ν;
    Т1 и Т2 представляют собой атомы углерода, образующие бензольное кольцо, или один из Т1 и Т2 может представлять собой атом азота, образующий пиридиновое кольцо;
    О выбирают из -О-, -ΝΚ1- и 8(О)Р;
    р равно 0, 1 или 2;
    п равно целому числу, выбранному из 1-5;
    НЕТ выбирают из группы, состоящей из
    4-7-членного насыщенного азотсодержащего гетероцикла и
    4-7-членного насыщенного азотсодержащего гетероцикла, замещенного одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, амино, карбокси, низшего алкила, низшего ацила, низшего алкокси, Ν-оксида, низшего фторалкила, низшего фторалкокси, формила, циано, бензила, бензилокси, фенила, гетероарила и нитро; и взятые вместе представляют собой Н или
    Ζ представляет собой (СН2)1-10, где одна или две (СН2) могут быть необязательно заменены -О-, -ΝΚ1-, -8О-, -8(О)2-, -С(=О)- или -С=О(ХН)-, при условии, что указанные -О-, -ΝΚ1-, -8О-, -8(О)2-, -С(=О)- или -С=О(ХН)- не находятся в точке присоединения к НЕТ и разделены по меньшей мере одной -(СН2)-; 4
    Ш выбирают из группы, состоящей из ацила, гидроксила, карбоксила, амино, -С(О^НК4, аминоацила, -СООалкила, -СНО, гетероциклила, замещенного арила, замещенного гетероциклила, сульфонамида, -С(О)фторалкила, -С(О)СН2С(О)Оалкила, -С(О)СН2С(О)Офторалкила, -8Н, -С(О)ЫН(ОН),
    -С(О^(ОН)К4, ^(ОН)С(О)ОН, ^(ОН)С(О)К4; и
    К4 выбирают из группы, состоящей из Н, (С1-С4)алкила и фенил(С1-С4)алкила;
    где низшим алкилом называют алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода;
    циклоалкил представляет собой подгруппу алкила и включает циклические углеводородные группы, содержащие от 3 до 8 атомов углерода;
    низший алкокси означает группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода;
    ацил означает группы, содержащие от 1 до 8 атомов углерода прямой, разветвленной, циклической конфигурации, насыщенные, ненасыщенные и ароматические, а также их комбинации, присоединенные к исходной структуре через карбонильные связи;
    низший ацил означает группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода;
    арил и гетероарил означает 5- или 6-членное ароматическое или гетероароматическое кольцо, содержащее 0-3 гетероатома, выбранных из О, Ν или 8; бициклическую 9- или 10-членную ароматическую или гетероароматическую кольцевую систему, содержащую 0-3 гетероатома, выбранных из О, Ν или 8; или трициклическую 13- или 14-членную ароматическую или гетероароматическую кольцевую систему, содержащую 0-3 гетероатома, выбранных из О, Ν или 8.
  30. 31. Способ ингибирования лейкотриен А4 гидролазы, включающий приведение в контакт фермента ЬТА4Н с терапевтически эффективным количеством соединения формулы
    - 99 017618 где Аг выбирают из группы, состоящей из арила;
    гетероарила;
    арила, замещенного от одного до трех заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, низшего алкокси, низшего фторалкила, низшего фторалкокси, формила, циано, бензила, бензилокси, фенила, гетероарила и нитро; и гетероарила, замещенного от одного до трех заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, низшего ацила, низшего алкокси, низшего фторалкила, низшего фторалкокси, формила, циано и нитро;
    X выбирают из группы, состоящей из О, 80, 8(02), ΝΚ1, СН2, СЕ2, СН20, С=0 и СН2С=0;
    К1 выбирают независимо в каждом случае из группы, состоящей из Н и низшего алкила;
    η равно целому числу, выбранному из 1-5;
    НЕТ выбирают из группы, состоящей из
    4-7-членного насыщенного азотсодержащего гетероцикла и
    4-7-членного насыщенного азотсодержащего гетероцикла, замещенного одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, низшего ацила, низшего алкокси, низшего фторалкила, низшего фторалкокси, формила, циано, бензила, бензилокси, фенила, гетероарила и нитро;
    взятые вместе Ζ\ν представляют собой Н или
    Ζ представляет собой (СН2)1-10, где одна или две (СН2) могут быть необязательно заменены -0-, -ΝΚ-, -80-, -8(0)2-, -С(=0)- или -0=0(^)-, при условии, что указанные -0-, -ΝΚ-, -80-, -8(0)2-, -С(=0)или -С=О(\Н)- не находятся в точке присоединения к НЕТ и разделены по меньшей мере двумя -(СН2)-; и выбирают из ацила, гидроксила, карбоксила, амино, карбоксамидо, аминоацила, -СООалкила, -СНО, гетероциклила, замещенного арила и замещенного гетероциклила;
    где низшим алкилом называют алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода;
    циклоалкил представляет собой подгруппу алкила и включает циклические углеводородные группы, содержащие от 3 до 8 атомов углерода;
    низший алкокси означает группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода;
    ацил означает группы, содержащие от 1 до 8 атомов углерода прямой, разветвленной, циклической конфигурации, насыщенные, ненасыщенные и ароматические, а также их комбинации, присоединенные к исходной структуре через карбонильные связи;
    низший ацил означает группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода;
    арил и гетероарил означает 5- или 6-членное ароматическое или гетероароматическое кольцо, содержащее 0-3 гетероатома, выбранных из О, Ν или 8; бициклическую 9- или 10-членную ароматическую или гетероароматическую кольцевую систему, содержащую 0-3 гетероатома, выбранных из О, Ν или 8; или трициклическую 13- или 14-членную ароматическую или гетероароматическую кольцевую систему, содержащую 0-3 гетероатома, выбранных из О, Ν или 8.
  31. 32. Способ лечения заболевания, связанного с лейкотриен А4 гидролазой, включающий введение млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-26.
  32. 33. Способ по п.32, где указанное заболевание, связанное с лейкотриен А4 гидролазой, представляет собой воспаление, аллергическое воспаление, острое воспаление и хроническое воспаление, астму, хроническую стенозную болезнь легких (С0РЭ). ревматоидный артрит, рассеянный склероз, воспалительные заболевания кишечника (ΓΒΌ), псориаз, атеросклероз, тромбоз, острый коронарный синдром, стабильную стенокардию, болезнь периферических сосудов, критическую ишемию ног, перемежающуюся хромоту, аневризм абдоминальной аорты и инфаркт миокарда.
  33. 34. Способ лечения заболевания, связанного с лейкотриен А4 гидролазой, включающий введение млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения по п.27.
EA200800865A 2005-09-21 2006-06-23 Биарилзамещенные гетероциклические ингибиторы lta4h для лечения воспаления EA017618B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US71901605P 2005-09-21 2005-09-21
PCT/US2006/024393 WO2007040682A1 (en) 2005-09-21 2006-06-23 Biaryl substituted heterocycle inhibitors of lta4h for treating inflammation

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200800865A1 EA200800865A1 (ru) 2008-12-30
EA017618B1 true EA017618B1 (ru) 2013-01-30

Family

ID=37205825

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200800865A EA017618B1 (ru) 2005-09-21 2006-06-23 Биарилзамещенные гетероциклические ингибиторы lta4h для лечения воспаления

Country Status (15)

Country Link
US (3) US7402684B2 (ru)
EP (1) EP1926708B1 (ru)
JP (1) JP5133889B2 (ru)
KR (1) KR101328306B1 (ru)
CN (1) CN101312948B (ru)
AU (1) AU2006297798B2 (ru)
BR (1) BRPI0616187A2 (ru)
CA (1) CA2623348A1 (ru)
EA (1) EA017618B1 (ru)
IL (1) IL190372A0 (ru)
NO (1) NO20081829L (ru)
NZ (1) NZ566788A (ru)
SG (1) SG166769A1 (ru)
UA (1) UA101943C2 (ru)
WO (2) WO2007040682A1 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2696559C2 (ru) * 2013-03-14 2019-08-05 Селтакссис, Инк. Ингибиторы лейкотриен а4-гидролазы

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007073407A1 (en) * 2005-12-21 2007-06-28 Decode Genetics Ehf Biaryl substituted nitrogen containing heterocycle inhibitors of lta4h for treating inflammation
WO2007079078A1 (en) * 2005-12-29 2007-07-12 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Diamine derivatives as inhibitors of leukotriene a4 hydrolase
KR101130380B1 (ko) * 2006-06-13 2012-04-23 상하이 인스티튜트 오브 마테리아 메디카 차이니즈 아카데미 오브 싸이언시즈 헤테로시클릭 비뉴클레오시드 화합물, 그의 제조방법, 약학적 조성물 및 항바이러스성 약제로서의 용도
US8115005B2 (en) 2006-08-04 2012-02-14 Decode Genetics Ehf. Pyrazolylphenyl and pyrrolylphenyl inhibitors of LTA4H for treating inflammation
KR101133862B1 (ko) * 2007-07-27 2012-04-06 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｔａａｒ 리간드로서의 2-아제티딘메테인아민 및 2-피롤리딘메테인아민
US7935725B2 (en) 2007-10-31 2011-05-03 Janssen Pharmaceutica Nv Aryl-substituted bridged or fused diamines as modulators of leukotriene A4 hydrolase
US20090312558A1 (en) * 2008-06-13 2009-12-17 Reliance Life Sciences Pvt. Ltd. Process for the preparation of arylcyclopropoane carboxylic carbonitriles, and compounds derived therefrom
US20100112606A1 (en) * 2008-10-17 2010-05-06 Michael Armstrong Measurement and analysis of leukotrienes
CN102459251B (zh) * 2009-05-14 2015-05-20 詹森药业有限公司 作为白三烯a4水解酶的调节剂的具有两个稠合双环杂芳基部分的化合物
WO2011011598A1 (en) 2009-07-24 2011-01-27 Decode Genetics Ehf Process for preparing 4- { (s) -2- (4-(4-chlorophenoxy) phenoxymethyl) pyrrolidin-1-yl) } butyric acid and salts thereof
EP2520570A4 (en) 2009-12-25 2013-07-17 Ube Industries AMINOPYRIDINE COMPOUND
EP2600864B1 (en) * 2010-08-04 2019-01-09 University Of Virginia Patent Foundation Compositions and methods for treating inflammatory diseases
HUE036408T2 (hu) 2011-03-14 2018-07-30 Boehringer Ingelheim Int A leukotrién-termelés benzodioxán inhibitorai
WO2013012844A1 (en) * 2011-07-19 2013-01-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Arylpyrazole ethers as inhibitors of leukotriene a4 hydrolase
EP2822942B1 (en) 2012-03-06 2017-05-10 Boehringer Ingelheim International GmbH Benzodioxanes for inhibiting leukotriene production
EA201400976A1 (ru) 2012-03-06 2015-02-27 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Бензодиоксаны в комбинации с другими активными средствами для ингибирования продуцирования лейкотриена
UY34765A (es) * 2012-04-27 2013-11-29 Glaxo Group Ltd Compuestos novedosos.
US9403830B2 (en) 2012-07-17 2016-08-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitors of leukotriene production
RU2686101C2 (ru) 2013-03-12 2019-04-24 Селтакссис, Инк. Способы ингибирования лейкотриен- а4-гидролазы
CA2906086A1 (en) 2013-03-14 2014-09-25 Celtaxsys, Inc. Inhibitors of leukotriene a4 hydrolase
WO2014152518A2 (en) 2013-03-14 2014-09-25 Celtaxsys, Inc. Inhibitors of leukotriene a4 hydrolase
WO2015009611A1 (en) * 2013-07-15 2015-01-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitors of leukotriene production
WO2015009609A1 (en) 2013-07-15 2015-01-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitors of leukotriene production
WO2015120038A1 (en) 2014-02-04 2015-08-13 Bioscience Pharma Partners, Llc Use of flap inhibitors to reduce neuroinflammation mediated injury in the central nervous system
CN108640864A (zh) * 2018-03-27 2018-10-12 深圳大学 一种查尔酮基荧光探针及其制备方法与应用
US10898484B2 (en) 2018-05-31 2021-01-26 Celltaxis, Llc Method of reducing pulmonary exacerbations in respiratory disease patients
JP7356496B2 (ja) * 2018-07-31 2023-10-04 ノバルティス アーゲー Ｌｔａ４ｈ阻害剤の結晶形態
CN111100063B (zh) * 2018-10-25 2022-05-17 南京药石科技股份有限公司 一种合成2-氟甲基取代的吡咯烷、哌啶以及哌嗪衍生物的制备方法
CN111620942B (zh) * 2020-06-12 2021-10-15 中国科学院昆明动物研究所 布氏鼠耳蝠白三烯A4水解酶抑制剂Motistin的成熟肽及其应用
WO2023076679A1 (en) 2021-11-01 2023-05-04 Alkahest, Inc. Benzodioxane modulators of leukotriene a4 hydrolase (lta4h) for prevention and treatment of aging-associated diseases

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998040370A1 (en) * 1997-03-12 1998-09-17 G.D. Searle & Co. Lta4 hydrolase inhibitors
EP0895989A1 (en) * 1997-08-07 1999-02-10 Eli Lilly And Company 1-[4-(Substituted alkoxy)benzyl] naphthalene compounds having estrogen inhibitory activity
WO2003075921A2 (en) * 2002-03-05 2003-09-18 Transtech Pharma, Inc. Mono- and bicyclic azole derivatives that inhibit the interaction of ligands with rage
WO2004016609A1 (en) * 2002-08-14 2004-02-26 Astrazeneca Ab Substituted pyrrolopyridines
US20050043379A1 (en) * 2003-07-28 2005-02-24 Axe Frank U. LTA4H Modulators

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0360246B1 (en) * 1988-09-21 1994-03-30 G.D. Searle & Co. 3-Oxiranyl benzoic acids and derivatives thereof
IE70521B1 (en) * 1989-02-28 1996-12-11 Zeneca Pharma Sa Heterocycles with inhibitory activity of 5-lipoxygenase
US5149704A (en) * 1991-05-03 1992-09-22 Abbott Laboratories Platelet activating antagonists
GB9226111D0 (en) * 1992-12-15 1993-02-10 Smithkline Beecham Plc Madicaments
GB9411045D0 (en) 1994-06-02 1994-07-20 Smithkline Beecham Plc Compounds and use
US5925654A (en) 1997-03-12 1999-07-20 G.D. Searle & Co. LTA4 , hydrolase inhibitors
US6982259B2 (en) * 2002-04-30 2006-01-03 Schering Aktiengesellschaft N-heterocyclic derivatives as NOS inhibitors
WO2006038594A1 (ja) * 2004-10-04 2006-04-13 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Ｎ型カルシウムチャネル阻害薬

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998040370A1 (en) * 1997-03-12 1998-09-17 G.D. Searle & Co. Lta4 hydrolase inhibitors
EP0895989A1 (en) * 1997-08-07 1999-02-10 Eli Lilly And Company 1-[4-(Substituted alkoxy)benzyl] naphthalene compounds having estrogen inhibitory activity
WO2003075921A2 (en) * 2002-03-05 2003-09-18 Transtech Pharma, Inc. Mono- and bicyclic azole derivatives that inhibit the interaction of ligands with rage
WO2004016609A1 (en) * 2002-08-14 2004-02-26 Astrazeneca Ab Substituted pyrrolopyridines
US20050043379A1 (en) * 2003-07-28 2005-02-24 Axe Frank U. LTA4H Modulators

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
PENNING T. D. ET AL.: "SYNTHESIS OF IMIDAZOPYRIDINES AND PURINES AS POTENT INHIBITORS OF LEUKOTRIENE A4 HYDROLASE" BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, OXFORD, GB, vol. 13, no. 6, March 2003 (2003-03), pages 1137-1139, XP001205197 ISSN: 0960-894X the whole document *
PENNING T. D.: "INHIBITORS OF LEUKOTRIENE A4 (LTA4) HYDROLASE AS POTENTIAL ANTI-INFLAMMATORY AGENTS" CURRENT PHARMACEUTICAL DESIGN, BENTHAM SCIENCE PUBLISHERS, SCHIPHOL, NL, vol. 7, no. 3, February 2001 (2001-02), pages 163-179, XP001205198 ISSN: 1381-6128 the whole document *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2696559C2 (ru) * 2013-03-14 2019-08-05 Селтакссис, Инк. Ингибиторы лейкотриен а4-гидролазы

Also Published As

Publication number Publication date
WO2007040681A1 (en) 2007-04-12
JP5133889B2 (ja) 2013-01-30
UA101943C2 (ru) 2013-05-27
CA2623348A1 (en) 2007-04-12
BRPI0616187A2 (pt) 2011-06-14
SG166769A1 (en) 2010-12-29
EP1926708B1 (en) 2014-06-18
CN101312948B (zh) 2015-01-14
NO20081829L (no) 2008-06-19
US20070066820A1 (en) 2007-03-22
US8598359B2 (en) 2013-12-03
US20070078263A1 (en) 2007-04-05
CN101312948A (zh) 2008-11-26
NZ566788A (en) 2012-10-26
AU2006297798B2 (en) 2013-01-31
KR101328306B1 (ko) 2013-11-11
JP2009508949A (ja) 2009-03-05
KR20080050500A (ko) 2008-06-05
EA200800865A1 (ru) 2008-12-30
IL190372A0 (en) 2009-09-22
EP1926708A1 (en) 2008-06-04
WO2007040682A1 (en) 2007-04-12
AU2006297798A1 (en) 2007-04-12
US7402684B2 (en) 2008-07-22
US20090163462A1 (en) 2009-06-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA017618B1 (ru) Биарилзамещенные гетероциклические ингибиторы lta4h для лечения воспаления
EP1260512B1 (en) Novel cyclic amide derivatives
JP7097358B2 (ja) アルファｖインテグリン阻害剤としての３－置換プロピオン酸
CA2770475C (en) Novel pyrrolidine derived beta 3 adrenergic receptor agonists
KR101181194B1 (ko) 바이아릴 에터 우레아 화합물
US20170334874A1 (en) Piperazine carbamates and methods of making and using same
TW201136912A (en) Heterocyclic compound
EA037162B1 (ru) 6-гидрокси-4-оксо-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксамиды в качестве агонистов apj
US20180044326A1 (en) Lactams as inhibitors of rock
CN112689637A (zh) 咪唑并吡啶酮化合物
US9486448B2 (en) Pyrrolidine derived beta 3 adrenergic receptor agonists
JP2020045306A (ja) ヘテロシクロアルキル環を含むアミド誘導体
KR20210079320A (ko) 무스카린 m1 수용체 양성 알로스테릭 조절제로서의 피롤로-피리다진 유도체
MX2008004010A (en) Biaryl substituted heterocycle inhibitors of lta4h for treating inflammation
WO2023146785A1 (en) Pyrrolidine compounds
WO2012058130A1 (en) Novel pyrrolidine derived beta 3 adrenergic receptor agonists

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU