EA015764B1 - Способ лечения фиброзных заболеваний путем индукции иммунологической толерантности - Google Patents

Способ лечения фиброзных заболеваний путем индукции иммунологической толерантности Download PDF

Info

Publication number
EA015764B1
EA015764B1 EA200801136A EA200801136A EA015764B1 EA 015764 B1 EA015764 B1 EA 015764B1 EA 200801136 A EA200801136 A EA 200801136A EA 200801136 A EA200801136 A EA 200801136A EA 015764 B1 EA015764 B1 EA 015764B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
patients
collagen
months
patient
month
Prior art date
Application number
EA200801136A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200801136A1 (ru
Inventor
Арнольд Е. Постлесвайт
Эндрю Х. Канг
Original Assignee
Зе Юниверсити Ов Теннесси Рисеч Фаундэйшн
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Зе Юниверсити Ов Теннесси Рисеч Фаундэйшн filed Critical Зе Юниверсити Ов Теннесси Рисеч Фаундэйшн
Publication of EA200801136A1 publication Critical patent/EA200801136A1/ru
Publication of EA015764B1 publication Critical patent/EA015764B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/39—Connective tissue peptides, e.g. collagen, elastin, laminin, fibronectin, vitronectin, cold insoluble globulin [CIG]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение впервые продемонстрировало, что введенные перорально фрагменты коллаген I типа (CI) вызвали толерантность к CI у пациентов, страдающих системным склерозом (SSc) и облегчали клинические проявления этого заболевания. В соответствии с этим, настоящее изобретение относится к способам лечения фиброзного заболевания путем перорального введения пациенту одного или более фрагментов коллагена, выбранного из группы, состоящей из α1(I) CB2, CB3, CB4, CB5, CB6, CB7, CB8 и α2(I) CB0, CB1, CB2, CB3, CB4, CB5.

Description

Настоящее изобретение главным образом относится к лечению фиброзных заболеваний. В частности, настоящее изобретение относится к лечению фиброзных заболеваний путем индукции иммунологической толерантности.
Предпосылки к созданию изобретения
Приобретенные фиброзные заболевания у людей имеют несколько общих признаков. Тканевому фиброзу предшествует повреждение и/или воспаление нормальной ткани. Инфильтрация ткани Т-клетками и моноцитами имеет место на ранних стадиях развития фиброза.
Системный склероз (88с, склеродермия) является характерным системным фиброзным заболеванием с повышенным накоплением коллагена I, III, IV, VI, VII, XVI, XVIII типов. У пациентов с 88с был описан клеточный и/или гуморальный иммунный ответ на типы I, III и IV. В это заболевание наиболее характерно вовлекается кожа, которая утолщается и вплотную связывается с подлежащими структурами. Внутренними органами, обычно вовлеченными в этот процесс, являются желудочно-кишечный тракт, легкие, почки и сердце.
Т-лимфоциты через синтез цитокинов различных типов могут модулировать функции фибробластов и моноцитов/макрофагов, а также целый ряд других клеток-мишеней. В отношении фиброза продукция фиброгенных цитокинов Т-клетками, таких как [Б-Т, Τ0Ρ-β31 и β2, может напрямую стимулировать синтез коллагена фибробластами в культуре. Т-клетки, секретируя интерферон (ΊΡΝ) гамма, могут активировать макрофаги, которые, в свою очередь, могут синтезировать некоторые фиброгенные цитокины, в том числе тромбоцитарный фактор роста, ΤΟΡ-β и β2, которые, в свою очередь, могут стимулировать фибробласты к повышению синтеза коллагена.
Краткое изложение сущности изобретения
Настоящее изобретение относится к способам лечения фиброзного заболевания путем перорального введения тканевого белка, полученного из ткани, подвергаемой фиброзу.
Фиброзные заболевания, которые можно лечить в соответствии с настоящим изобретением, включают в себя, но не только, склеродермию (88с), кожный фиброз, цирроз печени, почечный фиброз, легочный фиброз, фиброз сердца, гастроинтестинальный фиброз и сосудистый фиброз.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения способы по настоящему изобретению используют для лечения пациента, страдающего фиброзным заболеванием по меньшей мере в течение 3 лет, предпочтительно по меньшей мере в течение 5 лет.
В другом варианте осуществления фиброзное заболевание лечат путем перорального введения коллагена, полученного из ткани (тканей), подвергаемой фиброзу. В зависимости от типа ткани, в лечении можно использовать различные типы коллагена. Коллаген может быть получен из ткани, подверженной фиброзу, у пациента человека или из соответствующей ткани животного, например видов птиц или млекопитающего. Альтернативно, может быть использован химически синтезированный или рекомбинантно полученный коллаген. В соответствии с настоящим изобретением также может быть использован фрагмент или смесь фрагментов коллагена.
В предпочтительном варианте осуществления предложен коллаген или фрагменты коллагена для перорального введения пациенту примерно 500 мкг/день примерно в течение 12 месяцев.
Краткое описание чертежей
На фиг. 1 изображены коробчатые диаграммы изменений МК88 в различные моменты времени в различных подгруппах пациентов с 88с;
на фиг. 2 представлена корреляция процентов пациентов с 88с и процентов улучшения МК.88 на 12 месяц;
на фиг. 3 - корреляция процентов пациентов с 88с и процентов улучшения МК88 на 15 месяц;
на фиг. 4 изображено расщепление аЩ) и а2Ц) под действием ΟΝΒγ.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение впервые продемонстрировало, что введенный перорально коллаген I типа (СТ) вызывал толерантность к СТ у пациентов, страдающих системным склерозом (88с), и облегчал клинические проявления этого заболевания.
88с является характерным системным фиброзным заболеванием, связанным с повышенным накоплением белков внеклеточного матрикса, таких как коллаген. Не привязываясь к какой-либо конкретной теории, считается, что пероральное введение тканевого белка (такого как коллаген), находящегося в участке ткани, подвергаемому фиброзу, где Т-клетки активированы под действием различных стимулов, может отрицательно регулировать Т-клетки. Вследствие этого происходит ингибирование Т-клеток в результате секреции фиброгенных цитокинов и цитокинов, которые активируют моноциты/макрофаги, эти цитокины иным путем стимулировали бы фибробласты в этом участке ткани для продукции белков внеклеточного матрикса, таких как коллаген.
В соответствии с этим, настоящее изобретение относится к способам лечения фиброзного заболевания путем перорального введения тканевого белка, полученного из ткани, которая подвергается фиброзу.
Фиброзные заболевания, которые можно лечить способами по настоящему изобретению, включают
- 1 015764 в себя, но не только, 88с, кожный фиброз, цирроз печени, почечный фиброз, легочный фиброз, фиброз сердца (как происходит, например, при застойной сердечной недостаточности), гастроинтестинальный фиброз и сосудистый фиброз, как происходит при атеросклерозе. Способами по настоящему изобретению можно лечить эти фиброзные заболевания, не зависимо от причины, вызвавшей это заболевание.
В особом варианте осуществления способы по настоящему изобретению используют для лечения пациента, страдающего фиброзным заболеванием по меньшей мере в течение 3 лет, предпочтительно по меньшей мере в течение 5 лет. В соответствии с настоящим изобретением фиброзное заболевание можно лечить путем перорального введения коллагена, происходящего из ткани (тканей), подвергаемой фиброзу. Например, известно, что 88с связан с чрезмерным накоплением коллагена I типа и, следовательно, коллаген I типа или его фрагмент вводят перорально пациентам, страдающим 88с. Цирроз печени, легочный фиброз и интерстициальное коллагеновое заболевание связаны с повышенным накоплением коллагена I, III и V типа соответственно. Следовательно, коллагены I, III и V типов или их фрагмент(ы) перорально вводят пациентам, страдающим циррозом печени, фиброзом легких и интерстициальным коллагеновым заболеванием соответственно. Небольшие синтетические пептиды из коллагена также могут индуцировать толерантность при назальном введении, например, с помощью капель в нос или назального спрея, или их можно вдыхать при распылении в виде аэрозоля.
Коллаген может быть получен и экстрагирован из ткани, которая подвергается фиброзу, человека пациента или из соответствующей ткани (тканей) животного, например видов птиц (например, домашних цыплят) или млекопитающего (например, быков или свиней). Альтернативно, может быть использован химически синтезированный или рекомбинантно полученный коллаген. Кроме того, в соответствии с настоящим изобретением может быть использован фрагмент или смесь фрагментов коллагена. Например, пептиды, полученные путем расщепления коллагена I типа под действием СЫВг, могут быть использованы при лечении пациента, страдающего 88с.
Коллаген или фрагменты коллагена также можно вводить перорально примерно 200-1000 мкг/день, предпочтительно около 400-600 мкг/день и более предпочтительно примерно 500 мкг/день. Лечение может продолжаться по меньшей мере в течение 6 месяцев, предпочтительно 12 месяцев или дольше, или до уменьшения или ослабления клинических проявлений заболевания.
Настоящее изобретение дополнительно иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1.
Чтобы определить, ослабляет ли клинические проявления системного склероза (88с) пероральное введение коллагена быка I типа (С.Ч) в дозах 500 мкг/день, было проведено многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое исследование.
Для включения в это исследование пациентов подвергали скринингу на основании следующих критериев:
- мужчины или женщины по меньшей мере 18 лет;
- с клиническим диагнозом диффузного 88с (по критерию АСК. 1980) в течение 3 лет или менее (ранняя стадия), или от 4 до 10 лет (поздняя стадия);
- постоянное вовлечение кожи в патологический процесс по данным истории болезни или физикального осмотра в течение 6 месяцев до проведения скрининга и
- стабильное состояние кожи в баллах по модифицированной шкале Роднана (81аЫе шобШеб Кобпаи зкш зсоге) (МК88) за 1 месяц до проведения скрининга: постоянное значение МК88 > 16 при скрининге и постоянное значение МК88 при рандомизации (фоновое значение) представляет собой следующее:
МК88 при скрининге Допустимое значение МК88 при рандомизации (фоновое значение)
16 до 20
17-20 16-24
21-25 ±4
26-30 ±5
>31 ±7
168 пациентов, удовлетворяющие вышеуказанным критериям, случайным образом распределяли для ежедневного введения плацебо [2 мл 0,1 М уксусной кислоты (НАс)] или 500 мкг бычьего О в течение 12 месяцев. МК88 измеряли в качестве основного параметра исхода заболевания изначально и через 4, 8, 12 и 15 месяцев. Анкету оценки состояния здоровья при склеродермии (8НАО). опросник общего состояния здоровья 36 (8Р-36), общую оценку лечащим врачом, общую оценку пациентом, кровяное давление, массу и креатитин в сыворотке определяли в качестве вторичных критериев исхода болезни изначально и через 4, 8, 12 и 15 месяцев. У пациентов определяли форсированную жизненную емкость легких (ΡVС) и диффузионную способность легких по методу одиночного вдоха окиси углерода (ОЬСО) не ранее чем за 5 недель до определения фонового значения и через 12 в качестве вторичных критериев клинического исхода заболевания. Посещение перед скринингом также требовалось для пациентов, прини
- 2 015764 мающих исключающие лекарственные средства/лечебные воздействия.
На фиг. 1 суммированы изменения МК.88 на 4 месяц (голубой), 8 месяц (красный), 12 месяц (зеленый) и на 15 месяц (оранжевый) по сравнению с исходными значениями и разбиты на четыре подгруппы. Каждая коробчатая диаграмма описывает распределение изменения МК.88 в каждой группе и в каждый момент времени; верхний край представляет собой 75% процентиль; нижний край представляет собой 25%; а линия внутри столбца представляет собой среднее значение МК88. Аномальные значения представлены отводами от коробки.
Результаты указывают на то, что на 12 месяц не было статистически значимого различия в среднем изменении между группой, получавшей лечение С1, и группой, получавшей плацебо. Подобные заключения применимы также к другим клиническим и лабораторным параметрам (смотри табл. 1 и 2).
Однако на 15 месяц было очень заметное изменение МК88: 7,9 на поздней стадии у пациентов, получавших лечение С1 (группа поздняя стадия, коллаген) и 2,9 у пациентов на поздней стадии в группе, получающей плацебо (поздняя стадия, плацебо). Как показано на фиг. 1, на 15 месяц среднее значение в оранжевой коробке для пациентов с поздней стадией в группе, получавшей лечение коллагеном, несомненно, существенно ниже средних значений в других оранжевых коробках и в действительности также является наименьшим для всех коробок. Это означает, что у пациентов в подгруппе с поздней стадией, получавших лечение С1, было наибольшее улучшение в МК88. Значение р разности средних в МК88 между группами лечения для пациентов на поздней стадии составляет 0,0063; все остальные тесты не являются значимыми при уровне 0,05. Отмечено, что переменное МК88 само по себе не является нормально распределенным, но изменение в МК88 на 12-й или 15-й месяц от исходного уровня является нормально распределенной величиной. Следовательно, р-величина была получена по ΐ-критерию. Для того чтобы установить изменение в МК88 между испытуемой группой и группой плацебо, также использовалось непараметрическое исследование, то есть критерий суммы рангов, и р-величина была подобна.
Когда изменения в МК88 были дихотомизированы и был определен процент пациентов, у которых наблюдалось улучшение кожи, определенное по МК88, было построено два графика (фиг. 2 и 3). Каждый график показывает процент группы в каждой из четырех подгрупп, у которых были различные степени улучшения МК88. Например, на первой кривой почти у 50% пациентов на поздней стадии, группа коллагена, к 12 месяцу наблюдалось снижение на 20% по МК88. Напротив, на ранней стадии в группе коллагена только приблизительно у 19% было подобное улучшение. Обе кривые ясно показывают, что пациенты с поздней стадией больше всего получают пользу от лечения коллагеном по сравнению с другими подгруппами. Среди группы, получавшей лечение коллагеном, критерий хи-квадрат подтвердил, что к 15 месяцу значительно более высокая часть пациентов с поздней стадией имела по крайней мере 25%-ное улучшение МК88 по сравнению с пациентами с ранней стадией.
Итак, описанное выше исследование показывает, что перорально введенный бычьий С1 в дозе 500 мкг/день в течение 12 месяцев демонстрирует значительное уменьшение по МК88 на 15 месяц исследования у пациентов с продолжительностью болезни более 4-10 лет, указывая на отсроченное действие перорального лечения коллагеном кожного фиброза. Никаких значимых эффектов перорального введения С1 в этом исследовании на РРТ или НЛО и никаких нежелательных явлений, которые могли бы относиться к лечению С1, не было обнаружено. Отсроченное действие перорального лечения коллагеном согласуется с мнением, что для фибробластов требуется некоторое время для того, чтобы свести на нет однажды нейтрализованные Т-клеточные стимулы. Эти результаты также дают возможность предположить, что Т-клетки предоставляют основной источник фиброгенных сигналов только у пациентов с поздней стадией.
Пример 2.
В этом примере описываются эксперименты, проводимые для определения, индуцирует ли пероральное введение С1 в дозе 500 мкг/день толерантность к С1 у пациентов, набранных для участия в исследовании, описанном в примере 1.
Сыворотку и РМВС получали от пациентов до проведения лечения пероральным введением бычьего С1 и через 12 месяцев, или в период, не попадающий в интервал от 3 до 11 месяцев. РМВС культивировали с α1(Ι) цепью бычьего С1, α2(Ι) цепью бычьего С1, нативным бычьим С1, или СВ (СИВг) пептидами α1(Ι) или α2(Ι). СВ пептиды выделяли путем расщепления α1(Ι) и α2(Ι) С1 быка или человека под действием СИВг (показано на фиг. 4 и в табл. 3) и проводили очистку с помощью ионообменной хроматографии. Очищенные СВ пептиды α1(Ι) и α2(Ι), а также неотделенные СВ пептиды α1(Ι) и α2(Ι) использовали в культуре РМВС, полученных от пациентов с 88с изначально до введения О или плацебо, и на 12 месяце. Супернатанты РМВС анализировали с помощью ЕЫ8А на ΙΡΝγ и ΙΠ-10 в 0 и 12 месяцы. Снижение продукции ΙΡΝγ или повышение продукции ΙΠ-10 РМВС стимулированными цепями после перорального введения О определяли в качестве основного параметра иммунологического исхода. Результаты суммированы в табл. 4-9.
Как видно из табл. 5-6, значительные снижения наблюдались в продукции ΙΡΝγ РМВС в отношении α1(Ι) СВ пептидной смеси и α1(Ι) СВ7 во всей популяции пациентов и у пациентов с ранней стадией заболевания, получавших лечение пероральным введением СТ в течение 12 месяцев. Кроме того, наблюда
- 3 015764 лись значительные повышения продукции 1Ь-10 РМВС, культивированными с α2(Ι) человека и α1(Ι) СВ7 в общей популяции пациентов и у пациентов с поздней стадией (табл. 7-8). Эти результаты дают возможность предположить, что перорально введенный бычий С1 является потенциально эффективным при лечении пациентов с диффузным 88с продолжительностью > 4 лет, по-видимому, путем модуляции продукции ТН1/ТН2. Положительная регуляция продукции антигенспецифичного 1Ь-10 дает возможность предположить, что толерантность была индуцирована к Щ у Ш пациентов.
Для всей популяции 88с была обратная корреляция между продолжительностью заболевания и продукцией 1Ь-10 следующим образом: α1(Ι) СВ3 (р=-0,0059, N=153); α1(Ι) СВ7 (р=-0,0335, N=150); α1(Ι) человека (р=-0,0166, N=152) и α2(Ι) СВ смесь (р=-0,0032, N=154).
У пациентов с ранней стадией была обратная корреляция между МК88 и продукцией ШЛу в отношении α2(Ι) СВ2 (р=-0,026, N=94).
Для всей популяции 88с была обратная корреляция между 8Р-36 и продукцией ΙΕΚγ в отношении α1(Ι) СВ4 (р=-0,0448, N=143).
У пациентов с ранней стадией была обратная корреляция между 8Р-36 и продукцией ШЛу в отношении α1(Ι) СВ4 и РНА (р=-0,0364, N=57; р=-0,028, N=58 соответственно).
Для всей популяции с диффузным 88с были прямые корреляции между РУС и продукцией Ш-10 РМВС, культивированными с α1(Ι) СВ4 и α2(Ι) человека (р=0,0122, N=152; р=0,0072, N=94 соответственно).
У пациентов с ранней стадией была прямая корреляция между РУС и продукцией Ш-10 в отношении α2(Ι) человека (р=0,0062, N=94).
У пациентов с ранней стадией была обратная корреляция между РЕУ1 и продукцией Ш-10 в отношении смеси α2(Ι) СВ4 и α1(Ι) СВ (р=-0,0067, N=92; р=-0,0041, N=94 соответственно). Для всей популяции с диффузным 88с была обратная корреляция между РЕУ1 и продукцией Ш-10 в отношении α1(Ι) СВ смеси (р=0,0241, N=154).
У пациентов с ранней стадией была прямая корреляция между ЭТСО и продукцией ΙΓΉγ в отношении α1(Ι) СВ7 (р=0,0367, N=90). У пациентов с поздней стадией была прямая корреляция между ЭТСО и продукцией ΙΕΚγ в отношении α2(Ι) СВ2 (р=0,0383, N=59).
Итак, изучение иммунного ответа, проводимое путем культивирования РМВС пациентов с ΟΙ и пептидами, производными ΟΙ, показали, что в основном более высокая продукция ΙΓΉγ и Ш-10 культивированными РМВС встречалась у пациентов с ранней стадией заболевания (продолжительность < 4 лет). Продукция ΙΓΉγ на антиген С. а1Ысап8 отсутствовала как у пациентов с ранней стадией заболевания, так и у пациентов с поздней стадией заболевания, что говорит о нарушенной реактивности Т111 на обычные антигены окружающей среды. Нативный бычий ΟΙ вызывал существенное повышение продукции ΙΕΉγ и Ш-10 как у пациентов с ранней стадией, так и у пациентов с поздней стадией. Специфические СВ пептиды СЕ которые не вызывали продукцию ШПу или Ш-10 у пациентов с поздней стадией, включали в себя α1(Ι) СВ2, 4, 5 и 7 и α2(Ι) СВ2, 3 и 3-5. Самый сильный стойкий ΙΕΉγ и ΙΤ-10 ответ у пациентов как с ранней, так и с поздней стадией, наблюдался с α1(Ι) СВ8, α1(Ι) СВ6, α2(Ι) СВ4, указывая на то, что эти части α1(Ι) и α2(Ι) содержат эпитопы, которые вызывают Т-клеточные ответы на протяжении всей продолжительности болезни у большинства пациентов с диффузным 88с. Корреляции между специфическими ШНу или Ш-10 ответами РМВС на Щ и пептиды, производные СЕ говорят о том, что могли бы существовать подгруппы пациентов, в которых особый цитокиновый ответ на специфические эпитопы С мог был влиять на проявление болезни.
Таблица 1
Изменения НАС при склеродермии между исходными значениями и 12, и 15 месяцами
12 месяц 15 месяц
(п)Меап±8ЕМ (п) среднее значение С1 значение Р (п)Меап±8ЕМ (п) среднее значение С1 значение Р
Все пациенты, получающие плацебо Все пациенты, получающие С1 (56) -0,028+0,061 (46) 0,11410,078 N8 (56) 0,0222+0,061 (39) 0,67410,084 N8
Пациенты с ранней стадией, получающие плацебо Пациенты с ранней стадией, получающие С1 (27) -0,022+0,093 (30) 0,12510,097 N8 (28) 0,00910,098 (24) -0,010+0,096 N8
Пациенты с поздней стадией, получающие плацебо Пациенты с поздней стадией, получающие С1 (30) -0,033710,081 (16) 0,09410,134 N8 (28) 0,054+0,076 (15) 0,19110,155 N8
Таблица 2
Изменения РРТ между исходным значением и значением на 12 месяц
(η)ίΈνι (п)ЕУС (н)ОЬсо
Меан±8ЕМ среднее значение С1 Зна чен не р Меан±$ЕМ среднее значение С1 Зна чен не р Меап±$ЕМ среднее значение С1 Зна чен не р
Все пациенты, получающие плацебо Все пациенты, получающие С1 (61)-0,46+1,67 (47) -2,0213,05 N8 (60) -0,6811,20 (40) -4,5412,41 N8 (59) -2,6612,23 (47) -5,7412,58 N8
Пациенты с ранней стадией, получающие плацебо Пациенты с ранней стадией, получающие С1 (30)-0,1713,18 (30) -2,07+4,74 N8 (29)-0,8312,11 (31)-5,42+3,66 N8 (29)-1,76+3,21 (31)-4,81+3,77 N8
Пациенты с поздней стадией, получающие плацебо Пациенты с поздней стадией, получающие С1 (31) -0,7411,23 (17)-1,94+1,45 N8 (31)-0,55+1,25 (17) -2,9411,42 N8 (30) -3,53+2,59 (16) -7,5113,99 N8
- 4 015764
Таблица 3
Аминокислотные остатки, содержащиеся в СВ пептидах С1 человека
№ остатка СВ пептид Число аминокислотных остатков
α1(Ι) СВ п ептнды человека
1-3 СВ1 3
4-39 СВ2 36
40-86 СВ4 47
87-123 СВ5 36
124-402 СВ8 279
403-551 СВЗ 149
552-842 СВ7 291
843-1014 СВ6 172
α2(Ι) СВ пептиды человека
1-3 сво 3
4-6 СВ1 3
7-327 СВ4 321
328-357 СВ2 30
358-695 СВЗ 338
696-1014 СВ5 319
Таблица 4
Продукция ΙΤΝγ на исходном уровне и на 12 месяце
(п)РВ8 ( (п)РНА | (п)Сапд | (η) Η α!(Ι) | (η) Н о2(1) | ВС1
Все пациенты, получающие плацебо
Исходное значение 12 месяц (58)389+71 (46)7341111 (57) 28371 190 (50) 4971113 (58) 6711133 (55)8761139 (54)7691107 (55)7661132 (54)6851112 (57) 7281116 (58) 9701150
Все пациенты, получающие С1
Исходное значение 12 месяц Значение р (46)407171 (46)508179 0,184 (46) 28441 233 (46)21781 (38) 8401194 (45)5391140 0,046 (44) 9501176 (45) 7671113 0,888 (44) 8481163 (45) 7491103 0,544 (46)6381118 (46)6551126 0,293
Пациенты с ранней стадиен, получающие плацебо
Исходное значение 12 месяц (28) 239157 (28)6481131 (27) 29551 250 (24)3391124 | (26)627±147 I(26)5161119 (28)487+115 | (26)571±82 | (26)536±92 (27) 7141187 (28) 7951194
Пациенты с ранней стадией, получающие С1
Исходное значение 12 месяц Значение р (30)324181 (30)5441108 0,371 (30)2982128 (30)20621 291 (25)9891283 (29)6271211 0,246 (29) 11901 253 (29) 6921122 (29) 10421 236 (29)6841116 (30)6721166 (30)7091177 0,798
Пациенты с поздней стадией, получающие плацебо
Исходное значение 12 месяц (30)5281123 (30)8151178 (30) 27311 286 (26)6441183 (30) 8421231 (29) 10991 222 (29)990+220 (28) 8231196 (30)7401146 (28)7951195
Пациенты с поздней стадией, получающие С1
Исходное значение 12 месяц Значение р (16)563+133 (16)4391103 0,153 (16) 2585+ 352 (16)23971 (13)5541150 (16) 378+90 0,245 (15) 4861102 (16) 902+230 0,106 (15) 4731103 (16) 8661203 0,061 (16)5731143 (16)5541147 0,240
Таблица 5
Продукция ΙΤΝγ РМВС при 88с, культивируемыми с α1(Ι) СВ пептидами быка на исходном уровне и на 12 месяце
α!(Ι) СВ пептиды
(и) СВ смесь (п) СВ2 (□) СВ4 (п)СВ5 (п)СВ8 (и) СВЗ (п)СВ7 (ц)СВб
Все пациенты, получающие плацебо
Исходное значение 12 месяц (58)8121160 (57)8981138 (56) 640+97 (55) 7431 (56) 777+159 (55)814+122 (56)611+126 (56) 750+123 (56) 8721147 (57) 832+103 (57)9551161 (55) 12091172 (55) 6511121 (57)8221116 (55) 8561151 (56) 10441142
Все пациенты, получающие С1
Исходное значение 12 месяц Значение р (45) 10061173 (45) 6831114 0.260 (45) 620+ 142 (46) 487180 (46)7601171 (46)862+173 0,565 (46)8561183 (46)713+125 0,464 (46) 9861167 (46)8081144 0,156 (46) 9631183 (46)9431179 0,793 (46)7831135 (46)591197 0,034 (46)1001+187 (46)1004+176 0,294
Пациенты с ранней стадией, получающие плацебо
Исходное значение 12 месяц (28)7691240 (28)7661170 (27)656+ 123 (27) 643+162 (26)643+121 (27) 534+152 (27)6011145 (26) 6591197 (27) 6241121 (28)876+207 (27) 10611224 (26) 4921151 (27) 557189 (26) 6481190 (27) 9251180
Пациенты ς ранней стадией, получающие С1
Исходное значение 12 месяц Значение р (29)1105+249 (29)650+138 0,060 (30) 501+136 (30)445+ (30)856+226 (30)737+182 0.408 (30)9691253 (30)7921184 0.421 (30) 1124+234 (30)8691199 0.088 (30)11481241 (30)10531256 0.936 (30)903+176 (30)6091136 0,006 (30)12151265 (30)10401227 0,0692
Пациенты с поздней стадией, получающие плацебо
Исходное значение 12 месяц. (30)8511217 (29)10251 (29)6261 149 (29)903+269 (29)9671203 (29)6821200 (29)889+ (30) 10561213 (30)1020+155 (29)1031124? (28)13521261 (29) 793+183 (30) 10601 (29)10421228 (29) 11541217
Пациенты с поздней стадией, получающие С1
Исходное значение 12 месяц Значение р (16)877+252 (16)7431206 0,265 (15) 856+328 (16) 564+ (16)5791255 (16) 10971 364 (16)6441227 (16) 565197 0,874 (16)7271189 (16) 6931188 0,764 (16)6151258 (16) 7391185 0.980 (16)5591199 (16) 5591 123 (16)6011174 (16)9371280 0,479
- 5 015764
Таблица 6
Продукция ΙΤΝγ РВМС при 88с, культивируемыми с α2(Ι) СВ пептидами быка на исходном уровне и на 12 месяце
«2 СВ пептиды
(п) СВ смесь (п) СВ4 (п) СВ2 (п) СВЗ (п) СВЗ-5
Все пациенты, получающие плацебо
Исходное значение 12 месяц (58) 8861165 (57) 902*135 (56) 854*147 (56) 801+110 (58)584*117 (57)647±109 (56)7741137 (55)873+128 (58) 7951146 (57) 872+121
Все пациенты, получающие С1
Исходное значение 12 месяц Значение р (45) 1006±187 (45) 619±102 0,0185 (46)842*156 (45)690*130 0,300 (46) 551*110 (46) 424169 0,139 (45)10221196 (45)805+147 0,440 (46)8301172 (46) 696*111 0,372
Пациенты с ранней стацией, получающие плацебо
Исходное значение 12 месяц (28) 763*228 (28) 817*76 (26) 581+161 (27) 643+101 (28) 558+194 (27)496+101 (26) 556+157 (27) 776+153 (28)711+222 (27)739+142
Пациенты с ранней стадией, получающие С1
Исходное значение 12 месяц Значение р (29) 1105*249 (29) 606*126 0,011 (30)1008*227 (29)669+176 0,078 (30)489+110 (30)443+94 0,153 (30)1290+276 (29) 879+205 0,083 (30)10221245 (30)761*158 0,087
Пациенты с поздней стадией, получающие плацебо
Исходное значение 12 месяц (30) 1001*241 (29) 984+206 (30) 1091*230 (29) 948*189 (30)6091138 (30) 783+184 (30)962+213 (28) 966+205 (30) 874+194 (30)991+189
Пациенты с поздней стадией, получающие С1
Исходное значение 12 месяц Значение р (16) 827*275 (16) 644*178 0,507 (16) 532*117 (16)730+187 0,687 (16)6671244 (16) 388+96 0,475 (15) 486+120 (16) 6731189 0,359 (16) 4701159 (16) 578+127 0,661
Таблица 7
Продукция 1Ь-10 РМВС при 88с на исходном уровне и на 12 месяце
(η) РВ5 (п)РНА (п) Сапй (п) ВС1 (η) На!® (п) На2(1)
Все пациенты, получающие плацебо
Исходное значение 12 месяц (65)382193 (65)277136 (64) 15001177 (63)1131+135 (52)168140 (64)195123 (64) 537183 (65) 240125 (65) 827199 (61)579+85 (65)641185 (61)433*47
Все пациенты, получающие С1
Исходное значение 12 месяц Значение р (51)247148 (51) 293143 0.565 (51)12631219 (51)14381219 0.172 (41)118+24 (50)260+50 0,778 (51)398191 (51)256137 0.234 (49) 604187 (49) 536166 0,093 (49)425171 (49)466166 0,052
Пациенты с ранней стадией, получающие плацебо
Исходное значение 12 месяц (34) 308177 (34)328159 (33) 16561258 (32) 11801189 (28)205+69 (33)212133 (33) 5771128 (34) 264138 (34) 9841155 (.32) 5781109 (34)7001135 (32)463171
Пациенты с ранней стадией, получающие С1
Исходное значение 12 месяц Значение р (34) 271+64 (34) 281±43 0.922 (34)1314+264 (34)1290+119 0,541 (27)136134 (33)235157 0,966 (34)478+127 (34)239142 0.826 (33) 6651112 (33)495+78 0,314 (33) 462196 (33)400159 0,376
Пациенты с поздней стадией, получающие плацебо
Исходное значение 12 месяц (31)4631175 (31)220+37 (31) 1334+242 (31) 1082+194 (24)125130 (31) 177+32 (31)493+106 (31)213132 (31)655+113 (29) 581+136 (31) 577199 (29)400162
Пациенты с поздней стадией, получающие С1
Исходное значение 12 месяц Значение р 75(17) 199164 (17)319+98 0,457 (17) 1161+403 (17) 1734+476 0,185 (14)83+24 (17)3101100 0,868 (17)239+96 (17)289175 0,070 (16)479+131 (16)621+123 0,122 (16)348190 (16)6021159 0,039
Таблица 8
Продукция ТС-10 РМВС при 88с, культивируемыми с α1(Ι) СВ пептидами быка на исходном уровне и на 12 месяце
α1(Ι) СВ пептиды
(η) αΐ СВ смесь (п) СВ2 (п) СВ4 (п) СВ5 (п) СВ8 (п) СВЗ (п) СВ7 (и) СВб
Все пациенты, получающие плацебо
Исходное значение 12 месяц (64)714197 (64)491155 (62) 297153 (62) 341147 (62)7851180 (62)519+61 10(62)426161 (63)425152 (64)881+106 (64)619+67 (63) 696+98 (62)713+79 (63) 476161 (64) 461152 (62) 754199 (63) 746189
Все пациенты, получающие С1
Исходное значение 12 месяц Значение р (50)6081108 (50)515186 0,508 (49) 244144 (50) 362153 0.505 (50) 7271208 (50)8521176 0.180 (49) 357161 (50) 452158 0,360 (49) 656198 (51)714188 0,129 (50)633+103 (50) 810197 0,159 (49) 377163 (51) 531155 0,046 (49) 867+128 (50) 750188 0,638
Пациенты с ранней стадией, получающие плацебо
Исходное значение 12 месяц (33) 8581163 (34) 572192 (32) 361194 (33) 392178 (32) 1134+307 (32) 503+83 (32) 5021102 (33) 495180 (33) 10691177 (33)7011112 (33) 9041173 (33)7951116 (33) 562+106 (33) 560183 (32) 986+161 (33) 768+114
Пациенты с ранней стадией, получающие С1
Исходное значение 12 месяц Значение р (33) 16991157 (33)413+61 0.969 (33) 244+45 (34) 351171 0,957 (33) 756+241 (34) 7891200 0,082 (33) 366176 (34) 381153 0,943 (33) 6671133 (34) 615174 0,’26 (33) 7121149 (34) 7991118 0,362 (33) 430187 (34) 480157 0,568 (33) 8631150 (34) 695182 0.753
Пациенты с поздней стадией, получающие плацебо
Исходное значение 12 месяц (31) 560195 (30) 399150 (30) 228143 (29) 283146 (30)4131153 (29) 537+92 (30) 344163 (30) 347+63 (31)6811102 (31)532166 (30) 467157 (29)6211104 (30) 382151 (31) 356+56 (30) 505194 (30)721+140
Пациенты с поздней стадией, получающие С1
Исходное значение 12 месяц Значение р (17)431180 (17)7141219 0,232 (16)2241102 (16)386+73 0,293 (17)671+403 (16)987+357 0,545 (16) 340+106 (16) 6051138 0,141 (16) 633+126 (17) 9111213 0,530 (17)479+79 (16) 8331174 0,188 (16) 269170 (17) 6331119 0,010 (16) 880+246 (16) 866+214 0,304
- 6 015764
Таблица 9
Продукция ГБ-10 РМВС при 88с, культивируемыми с α2(Ι) СР пептидами быка на исходном уровне и на 12 месяце
α2 (I) СВ пептиды
(п) СВ смесь (п) СВ4 (и) СВ2 (и) СВЗ (и) СВЗ-5
Все пациенты, получающие плацебо
Исходное значение 12 месяц (64)700+87 (64)466149 (62)9101114 (61)596+68 (64) 331157 (65) 349+42 (63)9041137 (61)660+77 (64) 866+133 (65) 612+73
Все пациенты, получающие С1
Исходное значение 12 месяц Значение р (50)719+114 (50)510+64 0,292 (50)7251108 (49)583+75 0,356 (50)225133 (50)317+35 0,772 (48)7131106 (50) 707+83 0,283 (50) 840+121 (49) 657+92 0,909
Пациенты с ранней стадией, получающие плацебо
Исходное значение 12 месяц (33) 804+147 (34) 502179 (31) 1082+179 (32) 6841118 (33) 422+102 (34) 386+63 (32)1107+244 (32)7721130 (33) 10441230 (34) 708+117
Пациенты с ранней стадией, получающие С1
Исходное значение 12 месяц Значение ρ (33)8441164 (33)475+61 0,865 (33) 7481149 (33) 549+85 0,367 (33) 216134 (34) 312142 0,837 (33)754+132 (33)649187 0,711 (33) 9051151 (33)6701115 0,600
Пациенты с поздней стадией, получающие плацебо
Исходное значение 12 месяц (31) 589187 (30)425+53 (31)737+135 (29)500158 (31)234141 (31)308+53 (31)694+111 (29)536173 (31)6761119 (31)506+80
Пациенты с поздней стадией, получающие С1
Исходное значение 12 месяц Значение р (17)478+85 (17)578+147 0,069 (17) 6811141 (16) 654+152 0,610 (17) 241+73 (16)326+67 0,955 (15)623+179 (17)819+175 0,211 (17)715+205 (16) 632+155 0,501
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Claims (14)

1. Способ лечения фиброзного заболевания у пациента, включающий пероральное введение пациенту одного или более фрагментов коллагена, выбранного из группы, состоящей из α1(Ι) СВ2, СВ3, СВ4, СВ5, СВ6, СВ7, СВ8 и α2(Ι) СВ0, СВ1, СВ2, СВ3, СВ4, СВ5.
2. Способ по п.1, в котором указанный пациент страдал от указанного фиброзного заболевания по меньшей мере в течение 3 лет.
3. Способ по п.1, в котором указанный коллаген представляет собой коллаген, полученный от человека или видов животных, отличных от человека.
4. Способ по п.1, в котором указанный фрагмент коллагена перорально вводят указанному пациенту в дозе примерно 500 мкг/день.
5. Способ по п.4, в котором пациента лечат примерно в течение 12 месяцев.
6. Способ по п.1, в котором пероральное введение указанного фрагмента коллагена вызывает толерантность у указанного пациента.
7. Средство перорального введения для лечения фиброзного заболевания у пациента, включающее один или более фрагментов коллагена, выбранного из группы, состоящей из α1(Ι) СВ2, СВ3, СВ4, СВ5, СВ6, СВ7, СВ8 и α2(Ι) СВ0, СВ1, СВ2, СВ3, СВ4, СВ5.
8. Средство по п.7, которое пригодно для ежедневного применения.
9. Средство по п.7, в котором указанный один или более фрагменты коллагена пригодны для вызывания толерантности у указанного пациента после перорального введения.
10. Средство по любому из пп.7-9, которое используется примерно в течение 12 месяцев.
11. Средство перорального введения по меньшей мере один раз в день для лечения фиброзного заболевания у пациента, страдающего от указанного фиброзного заболевания около 3 лет, содержащее по меньшей мере 500 мкг одного или более фрагментов коллагена, выбранного из группы, состоящей из α1(Ι) СВ2, СВ3, СВ4, СВ5, СВ6, СВ7, СВ8 и α2(Ι) СВ0, СВ1, СВ2, СВ3, СВ4, СВ5.
12. Средство по п.11, которое используется для лечения фиброзного заболевания по меньшей мере 12 месяцев.
13. Средство по п.11, которое используется для лечения фиброзного заболевания по меньшей мере 15 месяцев.
14. Средство перорального введения по меньшей мере один раз в день для лечения фиброзного заболевания у пациента, страдающего от указанного фиброзного заболевания около 3 лет, содержащее по меньшей мере 500 мкг фрагмента коллагена, выбранного из группы, состоящей из α1(Ι) СВ6, СВ7, СВ8 или α2(Ι) СВ2.
EA200801136A 2005-11-16 2006-11-16 Способ лечения фиброзных заболеваний путем индукции иммунологической толерантности EA015764B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US73719405P 2005-11-16 2005-11-16
PCT/US2006/044344 WO2007059211A2 (en) 2005-11-16 2006-11-16 Methods of treating fibrosing diseases by induction of immune tolerance

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200801136A1 EA200801136A1 (ru) 2008-08-29
EA015764B1 true EA015764B1 (ru) 2011-12-30

Family

ID=38049272

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200801136A EA015764B1 (ru) 2005-11-16 2006-11-16 Способ лечения фиброзных заболеваний путем индукции иммунологической толерантности

Country Status (13)

Country Link
US (3) US7718765B2 (ru)
EP (1) EP1965813A4 (ru)
JP (1) JP2009515983A (ru)
KR (1) KR20080073747A (ru)
CN (1) CN101309694B (ru)
AU (1) AU2006315428B2 (ru)
BR (1) BRPI0618699A2 (ru)
CA (1) CA2627974A1 (ru)
EA (1) EA015764B1 (ru)
HK (1) HK1124260A1 (ru)
IL (1) IL190926A0 (ru)
UA (1) UA93063C2 (ru)
WO (1) WO2007059211A2 (ru)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BRPI0706575B8 (pt) * 2006-01-13 2021-05-25 Univ Indiana Res & Tech Corp uso colágeno de tipo v ou um componente antigênico do mesmo, e, método para identificar um paciente em espera de transplante de pulmão para um risco aumentado de rejeição de tecido de órgão transplantado.
WO2016076276A1 (ja) * 2014-11-11 2016-05-19 株式会社ニッピ 免疫賦活化剤、細胞性免疫賦活化剤およびｔ細胞数増加剤

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5962025A (en) * 1996-07-16 1999-10-05 The University Of Tennessee Research Corporation Method for treatment of systemic sclerosis and related fibrotic diseases
US20030060438A1 (en) * 2000-08-18 2003-03-27 Henry James L. Oligonucleotides and other modulators of the NK-1 receptor pathway and therapeutic uses thereof
US20030148983A1 (en) * 2001-11-21 2003-08-07 Paulo Fontoura Polynucleotide therapy
US20050197283A1 (en) * 1998-10-04 2005-09-08 Vascular Biogenics Ltd. Compositions containing beta 2-glycoprotein I for the prevention and/or treatment of vascular disease

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9806806D0 (en) * 1998-03-30 1998-05-27 Univ Cambridge Tech Peptides and uses thereof
JP2001002584A (ja) * 1999-06-15 2001-01-09 Collagen Gijutsu Kenshukai Kk 強皮症の症状改善剤
US7037534B2 (en) * 2001-10-24 2006-05-02 Aphios Corporation Inactivation of viral infections agents by chemiluminescence activated light-sensitive compounds
EP1562632B1 (en) * 2002-11-01 2012-12-05 Boys Town National Research Hospital Inducible ligand for alpha1 beta1 integrin and uses
US7854927B2 (en) * 2004-05-11 2010-12-21 Ganeden Biotech, Inc. Methods and compositions for the dietary management of autoimmune disorders
DE102006049185A1 (de) * 2006-10-18 2008-04-24 Bayerl, Thomas M., Prof. Dr. Verwendung von Deuteriumdioxid zur Behandlung von hyperproliferativen Erkrankungen der Haut
WO2009061368A1 (en) * 2007-11-06 2009-05-14 Benaroya Research Institute Inhibition of versican with sirna and other molecules
US20090215708A1 (en) * 2008-02-21 2009-08-27 Bradley Stuart Galer Treatment of Sexual Dysfunction with Proton Pump Agonists
US20130165502A1 (en) * 2008-09-18 2013-06-27 The Ohio State University Diagnostic, Prognostic and Therapeutic Uses of miRs in Adaptive Pathways and Disease Pathways
EP3129768A4 (en) * 2014-04-09 2017-12-06 University of Rochester Method and apparatus to diagnose the metastatic or progressive potential of cancer, fibrosis and other diseases

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5962025A (en) * 1996-07-16 1999-10-05 The University Of Tennessee Research Corporation Method for treatment of systemic sclerosis and related fibrotic diseases
US20050197283A1 (en) * 1998-10-04 2005-09-08 Vascular Biogenics Ltd. Compositions containing beta 2-glycoprotein I for the prevention and/or treatment of vascular disease
US20030060438A1 (en) * 2000-08-18 2003-03-27 Henry James L. Oligonucleotides and other modulators of the NK-1 receptor pathway and therapeutic uses thereof
US20030148983A1 (en) * 2001-11-21 2003-08-07 Paulo Fontoura Polynucleotide therapy

Also Published As

Publication number Publication date
EP1965813A4 (en) 2012-07-04
CN101309694B (zh) 2012-07-04
BRPI0618699A2 (pt) 2011-09-06
UA93063C2 (ru) 2011-01-10
EA200801136A1 (ru) 2008-08-29
US7718765B2 (en) 2010-05-18
AU2006315428B2 (en) 2011-12-01
CN101309694A (zh) 2008-11-19
WO2007059211A3 (en) 2007-12-13
JP2009515983A (ja) 2009-04-16
AU2006315428A1 (en) 2007-05-24
EP1965813A2 (en) 2008-09-10
US20140107035A1 (en) 2014-04-17
US20070142286A1 (en) 2007-06-21
CA2627974A1 (en) 2007-05-24
US20100179096A1 (en) 2010-07-15
IL190926A0 (en) 2009-09-22
HK1124260A1 (en) 2009-07-10
KR20080073747A (ko) 2008-08-11
WO2007059211A2 (en) 2007-05-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Haque et al. Interferon gamma (IFN‐γ) may reverse oral submucous fibrosis
Aharoni et al. Glatiramer acetate reduces Th-17 inflammation and induces regulatory T-cells in the CNS of mice with relapsing–remitting or chronic EAE
CN117618534A (zh) Hmgb1蛋白的片段肽的制药用途
JP6166858B2 (ja) 細胞内損傷の治療のための組成物および方法
WO2016184427A1 (zh) 低氧处理的间充质干细胞及其应用
JP2003514869A (ja) アレルギー性疾患の処置のための組成物および方法
Diesner et al. Sphingosine-kinase 1 and 2 contribute to oral sensitization and effector phase in a mouse model of food allergy
KR0159046B1 (ko) 포유류의 자기면역 포도막망막염의 치료 또는 예방방법
Chen et al. Intermittent administration of parathyroid hormone ameliorated alveolar bone loss in experimental periodontitis in streptozotocin-induced diabetic rats
AU2003250892A1 (en) Use of alanyl-aminopeptidase inhibitors and pharmaceutical compositions containing said inhibitors
He et al. Effectiveness of huai qi huang granules on juvenile collagen-induced arthritis and its influence on pyroptosis pathway in synovial tissue
AU2005220156A1 (en) Peptides of IL1 beta and TNF alpha and method of treatment using same
EA015764B1 (ru) Способ лечения фиброзных заболеваний путем индукции иммунологической толерантности
JP2018177667A (ja) 炎症性腸疾患の予防又は治療用組成物
JP2022514125A (ja) Ｆａｓ信号伝達抑制用ペプチドを含む肥満、脂肪肝又は脂肪肝炎の予防又は治療用薬学的組成物
Mathews The urticarias: current concepts in pathogenesis and treatment
Li et al. Curcumin improves experimentally induced colitis in mice by regulating follicular helper T cells and follicular regulatory T cells by inhibiting interleukin-21.
Grohmann et al. The Immunosuppressive Activity of Proinflammatory Cytokines in Experimental Models Potential for Therapeutic Intervention in Autoimmunity
KR101976633B1 (ko) 폐 섬유증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
ES2778630T3 (es) Composición multipeptídica
Sipos Neuropathological Examinations in the Mouse Brain-Investigation of a New Pharmaceutical Target in the Cuprizone Model and Comparative Histological Analyses of Primary Cilia in the Physiological Central Nervous System
Wei The role of IL-17 in the pathogenesis of systemic sclerosis
KR20220164450A (ko) Agkistrodon piscivorus piscivorus 또는 Naja melanoleuca로부터 유래된 신규한 펩타이드, 및 이를 포함하는 베체트병 또는 류마티스 관절염의 치료용 조성물
Kocher A Comparative Study to Evaluate the Efficacy of Antibiotics with Placentrex® Versus Antibiotics with Dexamethasone Following Mandibular Third Molar Surgery
KR19990022556A (ko) 티(ｔ)-세포 매개 염증을 수반하는 피부 질환에서의 경구 내성

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU