EA009775B1

EA009775B1 - Новая порошковая ингаляционная система для чрезлегочного введения

Info

Publication number: EA009775B1
Application number: EA200500967A
Authority: EA
Inventors: Тикамаса Ямасита; Акицуна Акаги; Юитиро Фукунага
Original assignee: Оцука Фармасьютикал Ко., Лтд.
Priority date: 2002-12-13
Filing date: 2003-12-12
Publication date: 2008-04-28
Also published as: MY154957A; EA200500967A1; JPWO2004054555A1; AR042454A1; TW200418520A; TWI327073B; ZA200505312B; CU20050115A7; JP4822709B2

Abstract

Настоящее изобретение включает новую порошковую ингаляционную систему, пригодную для чрезлегочного введения. Порошковая ингаляционная система по настоящему изобретению характеризуется использованием сочетания:(1) емкости, вмещающей лиофилизированную композицию, приготовленную посредством лиофилизации жидкой композиции, содержащей ингредиенты в нерастворенной форме, и которая имеет: (i) непорошкообразную форму в виде кека, (ii) индекс дезинтеграции 0,05 или выше и (iii) свойство превращаться в тонкодисперсные частицы со средним диаметром 10 мкм или меньше либо фракцию тонкодисперсных частиц в количестве 10% или больше при получении воздушного воздействия со скоростью воздуха по крайней мере 1 м/с и расходом воздуха по крайней мере 17 мл/с; и(2) устройства, содержащего элемент, осуществляющий указанное воздушное воздействие на лиофилизированную композицию в указанной емкости, и элемент для выпуска порошкообразной лиофилизированной композиции, которая превращена в тонкодисперсные частицы.

Description

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к новой порошковой ингаляционной системе для чрезлегочного введения. Более конкретно, настоящее изобретение относится к новой порошковой ингаляционной системе для чрезлегочного введения, в соответствии с которой готовая лиофилизированная композиция, помещенная в емкость, может быть приготовлена в форме, пригодной для чрезлегочного введения, путем превращения ее в тонкодисперсные частицы во время использования и введения ее посредством ингаляции.

Кроме того, настоящее изобретение включает другие изобретения, связанные с порошковой ингаляционной системой для чрезлегочного введения. Конкретные примеры этих изобретений включают лиофилизированную композицию, помещенную в емкость, которая может быть превращена в тонкодисперсный порошок, пригодный для чрезлегочного введения (порошкообразный препарат для чрезлегочного введения) во время использования;

способ производства порошкообразного препарата для чрезлегочного введения;

способ чрезлегочного введения посредством ингаляции с использованием лиофилизированной композиции и применение лиофилизированной композиции для приготовления порошкообразного препарата для чрезлегочного введения во время использования.

В дальнейшем в данном описании под термином «тонкодисперсные частицы» подразумеваются вещества, имеющие тонкодисперсную структуру независимо от такой формы, как порошкообразная (тонкодисперсный порошок), игольчатая, пластинчатая и волокнистая формы.

Предшествующий уровень техники

В целом, что касается чрезлегочного введения, известно, что активный ингредиент, содержащийся в лекарственном препарате, может эффективно проникать в легкие, если средний диаметр частиц активного ингредиента составляет 10 мкм (мкм) или менее, предпочтительно 5 мкм или менее. В настоящее время ситуация для обычных ингаляций, предназначенных для чрезлегочного введения, состоит в следующем. Для того чтобы заранее приготовить лекарственное средство с диаметром частиц, пригодным для чрезлегочного введения, тонкодисперсные частицы получают посредством способа сушки распылением, размола на струйной мельнице или другими подобными способами, далее необязательно проводится последующая обработка, и затем готовые тонкодисперсные частицы заполняются в порошковый ингалятор.

Конкретно, ранее применявшиеся препараты включают три типа лекарственных порошкообразных препаратов для ингаляции:

(1) препарат, включающий порошкообразную композицию, содержащую только лекарственные тонкодисперсные частицы, заполненные в соответствующую емкость;

(2) препарат, включающий порошкообразную композицию, в которой лекарственные тонкодисперсные частицы были умеренно гранулированы с образованием частиц относительно большого диаметра, заполненных в подходящую емкость;

(3) препарат, включающий порошкообразную композицию, содержащую смешанные частицы, в которых лекарственные тонкодисперсные частицы и частицы наполнителя (лактоза и т.д.), имеющие диаметр частиц больше диаметра лекарственных тонкодисперсных частиц, равномерно смешиваются и заполняются в соответствующую емкость (ссылаясь, например, на нерассмотренную патентную публикацию Японии № 1999-171760).

Кроме того, обнаружено, что, если эти порошковые ингаляции вводятся в дыхательные пути, их «поведение» состоит в следующем:

(1) лекарственные тонкодисперсные частицы в композиции достигают нижних дыхательных путей, например трахеи и бронхов, и там осаждаются;

(2) гранулированный лекарственное средство распадается на тонкодисперсные частицы во время движения в дыхательных путях, а образующиеся лекарственные тонкодисперсные частицы достигают нижних дыхательных путей, например трахеи и бронхов, и там осаждаются;

(3) частицы наполнителя осаждаются в полости рта, глотке или гортани, и только лекарственные тонкодисперсные частицы достигают нижних дыхательных путей, например трахеи и бронхов, и там осаждаются.

Таким образом, при использовании обычной порошковой ингаляции для чрезлегочного введения, ингредиент, который будет вдыхаться, заранее превращается в необходимые тонкодисперсные частицы, и затем эти тонкодисперсные частицы, или тонкодисперсные частицы, подвергнутые дальнейшей обработке некоторыми способами, заполняют в порошковый ингалятор и осуществляют чрезлегочное введение с использованием полученного препарата.

Для превращения лекарственного средства с низкой молекулярной массой в тонкодисперсные частицы обычно используют способ распылительной сушки (например, описанный в нерассмотренной патентной публикации Японии № 1999-171760), способ размола на струйной мельнице (например, описанный в нерассмотренной патентной публикации Японии № 2001-151673) или им подобные.

Способ размола на струйной мельнице включает воздушное воздействие с расходом воздуха по крайней мере 1000 л/мин и скоростью воздуха не меньше скорости звука на лекарственное средство с низкой молекулярной массой, чтобы превратить лекарственное средство в тонкодисперсные частицы.

- 1 009775

Неизвестен ни один способ, который бы превратил лекарственное средство в тонкодисперсные частицы посредством слабого воздушного воздействия.

Для лекарственного средства с высокой молекулярной массой, такого как пептид или белок, с другой стороны, известны, например, способ, в соответствии с которым впрыскиваемый раствор имеющейся в наличии лекарственной жидкости, содержащей вспомогательные вещества, подвергается распылительной сушке, превращая таким образом имеющуюся в наличии жидкость в тонкодисперсные частицы с их средним диаметром 5 мкм или менее за один этап, и затем эти тонкодисперсные частицы заполняют в порошковый ингалятор (способ распылительной сушки: νθ 95/31479); и способ, в соответствии с которым пептид или белок подвергается лиофилизации вместе с вспомогательными веществами, и затем лиофилизированная композиция превращается в тонкодисперсные частицы посредством размола на струйной мельнице или ему подобного, и эти мелкодисперсные частицы заполняют в порошковый ингалятор (способ лиофилизации-размола на струйной мельнице: νθ 91/16038).

Однако обычные порошкообразные препараты для ингаляции для чрезлегочного введения, приготовленные указанным способом распылительной сушки или способом лиофилизации-размола на струйной мельнице, не являются необходимыми идеальными препаратами для лекарственных препаратов с высокой молекулярной массой, таких как пептиды или белки, в особенности. Например, как показано в описании νθ 95/31479, около 25% дезактивации интерферона происходит во время процесса распылительной сушки, поэтому ожидается, что при использовании способа распылительной сушки белки или им подобные соединения будут дезактивироваться при производственном процессе, и активность лекарственного средства будет, таким образом, снижаться. Не известен ни один способ, который превратил бы лекарственное средство с высокой молекулярной массой в тонкодисперсные частицы посредством слабого воздушного воздействия, то же самое, как и с лекарственным препаратом с низкой молекулярной массой.

Кроме того, при использовании способа распылительной сушки и способа лиофилизации-размола на струйной мельнице требуется операция, в соответствии с которой приготовленный тонкодисперсный порошок собирают из устройства распылительной сушки или устройства размола на струйной мельнице, делят и заполняют в емкости. Таким образом, неизбежно, что при выполнении этой операции, возникнут проблемы, такие как уменьшение выхода препарата в результате потерь при сборе или заполнении, и, соответственно, повышение себестоимости и загрязнение препарата посторонними включениями. Кроме того, в основном трудно разделить и заполнить порошок в маленьких количествах с высокой точностью. Если используется способ распылительной сушки или способ лиофилизации-размола на струйной мельнице, для которых необходимо такое разделение и заполнение небольших количеств порошкообразной формы, тогда необходимо, таким образом, разработать способ заполнения небольшими количествами порошка и с высокой точностью. В действительности, подробности системы, устройства и способа для заполнения тонкодисперсным порошком раскрыты в патенте США № 5826633.

Сущность изобретения

Задачей по настоящему изобретению является решение различных проблем, связанных с указанными обычными порошковыми ингаляциями для чрезлегочного введения. В частности, задачей по настоящему изобретению является создание новой системы приготовления и системы введения, которые дадут возможность превратить лиофилизированную композицию, помещенную в емкость, в тонкодисперсные частицы с диаметром частиц, который пригоден для чрезлегочного введения в емкости, и затем использовать их для чрезлегочного введения посредством ингаляции.

Авторы данного изобретения провели тщательные исследования для осуществления указанной задачи и в результате обнаружили, что если фармакологически активное вещество в качестве активных ингредиентов заполняется в качестве жидкости в емкости и затем лиофилизируется, тогда лиофилизированная композиция непорошкообразной формы, приготовленная таким образом, может быть неожиданно превращена в тонкодисперсные частицы посредством относительно слабого воздушного воздействия, находясь в емкости. На основании этих данных настоящие изобретатели выполнили дополнительные исследования и в результате обнаружили, что при использовании лиофилизированной композиции, помещенной в непорошкообразной форме в емкость, оснащенную устройством, содержащим элемент для подачи воздуха с заданной скоростью и расходом в емкость, в которой можно использовать заданное воздушное воздействие на композицию, и элементом для выпуска из емкости порошкообразной композиции, превращенной в тонкодисперсные частицы, лиофилизированный препарат может быть превращен в форму тонкодисперсного порошка, пригодного для чрезлегочного введения пользователю без труда во время использования (конкретно, во время ингаляции), и, таким образом, чрезлегочное введение может осуществляться посредством использования тонкодисперсного порошка посредством ингаляции. Кроме того, авторы данного изобретения обнаружили, что жидкая композиция, содержащая фармакологически активные вещества, которая заполняется в качестве жидкости в емкость, может быть приготовлена в виде лиофилизированной композиции, которая может быть превращена в тонкодисперсные частицы, пригодные для чрезлегочного введения, посредством заданного воздушного воздействия и далее обнаружили, что это не ограничивается случаем, когда ингредиенты, в особенности которые являются фармакологически активным веществом в качестве активного ингредиента, несомненно растворяются или смеши

- 2 009775 ваются в растворителе, справедливо и для тех случаев, когда ингредиенты могут не растворяться или только частично растворяться (такое состояние называется «нерастворенная форма») в растворителе.

Было подтверждено, что в соответствии с этой системой чрезлегочного введения все ранее указанные проблемы, связанные с обычными порошковыми ингаляциями для чрезлегочного введения, могут быть решены.

То есть указанная система чрезлегочного введения по настоящему изобретению может быть использована для чрезлегочного введения без проблемы загрязнения, так как нет необходимости делить и заполнять в емкости лиофилизированную композицию в форме порошка, которая была превращена в тонкодисперсные частицы в другом устройстве.

Кроме того, в соответствии с указанной системой введения такие активные ингредиенты, как белки или пептиды не подвергаются воздействию высокой температуры в производственном процессе, как происходит в случае со способом распылительной сушки и ему подобным, и, следовательно, не существует проблемы, связанной с падением фармакологической активности вследствие воздействия высокой температуры. Система введения по настоящему изобретению является чрезвычайно полезной, в особенности в отношении фармакологически активных веществ, таких как пептиды и белки, которые являются дорогостоящими лекарственными препаратами, поскольку позволяет сократить затраты на производство. Более конкретно, система введения по настоящему изобретению является экономически выгодной. Кроме того, в соответствии с порошковой ингаляционной системой по настоящему изобретению получается чрезвычайно высокая тонкодисперсная фракция (количество лекарственного средства, попадающего в легкие: тонкодисперсная фракция, вдыхаемая фракция), и, следовательно, лекарственное средство может эффективно поступать в легкие.

Порошковая ингаляционная система по настоящему изобретению отличается использованием непорошкообразной лиофилизированной композиции в форме кека в качестве препарата для чрезлегочного введения, приготовленного посредством превращения жидкой композиции, содержащей активные компоненты, в нерастворимую форму для лиофилизации. Порошковая ингаляционная система по настоящему изобретению, в которой полученная таким образом лиофилизированная композиция в форме кека применяется в порошковом ингаляторе, обеспечивая получение более высокой тонкодисперсной фракции по сравнению со случаем, когда препарат, превращенный в тонкодисперсный порошок с размером частиц, пригодным для чрезлегочного введения посредством уже известного способа, применяемого для порошкообразных средств для ингаляции, такого как способ размола на струйной мельнице или способ распылительной сушки, применяется для порошковых ингаляторов по настоящему изобретению. По этим причинам порошковая ингаляционная система по настоящему изобретению может быть оценена как высокоэффективная система для чрезлегочного введения.

Настоящее изобретение было осуществлено на основе этих данных и включает следующие пункты.

1. Лиофилизированная композиция для чрезлегочного введения, приготовленная посредством лиофилизации жидкой композиции, содержащей ингредиенты в нерастворенной форме, которая имеет следующие свойства (ί)-(ίίί):

(ί) непорошкообразная форма в виде кека;

(ίί) индекс дезинтеграции 0,05 или более;

(ίίί) превращается в тонкодисперсные частицы со средним диаметром (средний массовый аэродинамический диаметр) 10 мкм или менее или фракцию тонкодисперсных частиц в количестве 10% или более при получении воздушного воздействия со скоростью воздуха по крайней мере 1 м/с и расходом воздуха 17 мл/с.

2. Лиофилизированная композиция по п.1, которая содержит в качестве активного ингредиента лекарственное средство с высокой молекулярной массой.

3. Способ производства порошкообразного препарата для чрезлегочного введения, включающий подачу воздуха в емкость для осуществления воздушного воздействия на лиофилизированную композицию со скоростью воздуха по крайней мере 1 м/с и расходом воздуха по крайней мере 17 мл/с с использованием устройства, осуществляющего указанное воздушное воздействие на лиофилизированную композицию, находящуюся в емкости, превращая таким образом указанную лиофилизированную композицию в тонкодисперсные частицы со средним диаметром (средний массовый аэродинамический диаметр) 10 мкм или менее или фракцию тонкодисперсных частиц в количестве 10% или более; причем лиофилизированная композиция, приготовленная посредством лиофилизации жидкой композиции, содержащей ингредиенты в нерастворенной форме, имеет следующие свойства:

(ί) непорошкообразная форма в виде кека;

(ίί) индекс дезинтеграции 0,05 или выше;

(ίίί) при получении воздушного воздействия превращается в тонкодисперсные частицы со средним диаметром 10 мкм или менее или фракцию тонкодисперсных частиц в количестве 10% или более.

4. Способ производства порошкового препарата для чрезлегочного введения по п.3, в соответствии с которым лиофилизированная композиция содержит в качестве активного ингредиента лекарственное средство с высокой молекулярной массой.

- 3 009775

5. Способ производства порошкового препарата для чрезлегочного введения по п.3, включающий превращение лиофилизированной композиции в тонкодисперсные частицы с использованием в качестве устройства порошкового ингалятора, охарактеризованного в п.(А) или (В):

(A) порошковый ингалятор для чрезлегочного введения, представляющий собой устройство, используемое для превращения лиофилизированной композиции в непорошкообразной форме, помещенной в емкость, в тонкодисперсные частицы, и введения полученных тонкодисперсных частиц пользователю посредством ингаляции, содержащий игольчатую часть, имеющую канал струйной подачи воздуха, игольчатую часть, содержащую выпускной канал, элемент подачи давления сжатого воздуха, подающий воздух в канал струйной подачи воздуха указанной игольчатой части и ингаляционное отверстие, которое сообщается с выпускным каналом указанной игольчатой части, отличающийся тем, что стопор, который герметизирует указанную емкость, прокалывается указанными игольчатыми частями, соединяя таким образом канал струйной подачи воздуха и выпускной канал с внутренней частью указанной емкости, и воздух подается в указанную емкость через канал струйной подачи воздуха посредством элемента подачи сжатого воздуха, превращая таким образом указанную лиофилизированную композицию в тонкодисперсные частицы посредством воздействия подаваемого воздуха и выпуская полученные тонкодисперсные частицы из ингаляционного отверстия через указанный выпускной канал, или (B) порошковый ингалятор для чрезлегочного введения, представляющий собой устройство, используемое для превращения лиофилизированной композиции, помещенной в непорошкообразной форме в емкость, в тонкодисперсные частицы, и использования полученных тонкодисперсных частиц пользователю посредством ингаляции, содержащий игольчатую часть, имеющую всасывающий канал, игольчатую часть, имеющую канал подачи воздуха, и ингаляционное отверстие, которое сообщается с указанным всасывающим каналом, отличающийся тем, что в положении, в котором стопор, изолирующий указанную емкость, прокалывается указанными игольчатыми частями посредством давления, возникающего при вдыхании пользователем, воздух в указанной емкости вдыхается из указанного ингаляционного отверстия, и одновременно наружный воздух поступает в указанную емкость при отрицательном давлении через указанный канал подачи воздуха, и в результате указанная лиофилизированная композиция превращается в тонкодисперсные частицы посредством воздействия поступающего воздуха и полученные тонкодисперсные частицы выпускаются из ингаляционного отверстия через указанный всасывающий канал.

6. Порошковая ингаляционная система для чрезлегочного введения, в которой используется сочетание:

(1) емкости, содержащей лиофилизированную композицию, приготовленную посредством лиофилизации жидкой композиции, содержащей ингредиенты в нерастворенной форме, и имеющую:

(ί) непорошкообразную форму в виде кека, (ίί) индекс дезинтеграции 0,05 или выше, (ίίί) обладающую свойством превращаться в тонкодисперсные частицы со средним диаметром (средний массовый аэродинамический диаметр) 10 мкм или менее или фракцию тонкодисперсных частиц в количестве 10% или более при получении воздушного воздействия, при скорости воздуха по крайней мере 1 м/с и расходе воздуха по крайней мере 17 мл/с;

(2) устройства, содержащего элемент, осуществляющий указанное воздушное воздействие на лиофилизированную композицию в указанной емкости, и элемент для выпуска порошкообразной лиофилизированной композиции, превращенной в тонкодисперсные частицы.

7. Порошковая ингаляционная система для чрезлегочного введения по п.6, в которой емкость и устройство используются в сочетании во время ингаляции.

8. Порошковая ингаляционная система для чрезлегочного введения по п.6, в которой лиофилизированная композиция содержит лекарственное средство с высокой молекулярной массой в качестве активного компонента.

9. Порошковая ингаляционная система для чрезлегочного введения по п.6, в которой устройство предстваляет собой:

А) порошковый ингалятор для чрезлегочного введения, представляющий собой устройство, используемое для превращения лиофилизированной композиции, помещенной в непорошкообразной форме в емкость, в тонкодисперсные частицы, и введения полученных тонкодисперсных частиц пользователю посредством ингаляции, содержащий игольчатую часть, имеющую канал струйной подачи воздуха, игольчатую часть, имеющую выпускной канал, элемент подачи сжатого воздуха, подающий воздух в канал струйной подачи воздуха указанной игольчатой части, и ингаляционное отверстие, которое сообщается с выпускным каналом указанной игольчатой части, отличающийся тем, что стопор, который герметизирует указанную емкость, прокалывается указанными игольчатыми частями, соединяя, таким образом, канал струйной подачи воздуха и выпускной канал с внутренней частью указанной емкости, и воздух подается в указанную емкость через указанный

- 4 009775 канал струйной подачи воздуха посредством указанного элемента подачи сжатого воздуха, превращая, таким образом, указанную лиофилизированную композицию в тонкодисперсные частицы посредством воздействия подаваемого воздуха, и выпуская полученные тонкодисперсные частицы через указанный выпускной канал, или

В) порошковый ингалятор для чрезлегочного введения, представляющий собой устройство, используемое для превращения лиофилизированной композиции, помещенной в непорошкообразной форме в емкость, в тонкодисперсные частицы, и введения полученных тонкодисперсных частиц пользователю посредством ингаляции, содержащий игольчатую часть, имеющую всасывающий канал, игольчатую часть, имеющую канал подачи воздуха и ингаляционное отверстие, которое сообщается с указанным всасывающим каналом, отличающийся тем, что в положении, в котором стопор, изолирующий указанную емкость, прокалывется указанными игольчатыми частями посредством давления, возникающего при вдыхании пользователем, воздух в указанной емкости вдыхается из указанного ингаляционного отверстия, и одновременно наружный воздух поступает в указанную емкость при отрицательном давлении через указанный канал подачи воздуха, и в результате указанная лиофилизированная композиция превращается в тонкодисперсные частицы посредством воздействия поступающего воздуха и полученные тонкодисперсные частицы выпускаются из ингаляционного отверстия через указанный всасывающий канал.

10. Способ чрезлегочного введения, включающий превращение лиофилизированной композиции в тонкодисперсные частицы, имеющие средний диаметр частиц 10 мкм или менее или фракцию тонкодисперсных частиц в количестве 10% или более посредством осуществления воздушного воздействия со скоростью воздуха по крайней мере 1 м/с и расходом воздуха по крайней мере 17 мл/с на лиофилизированную композицию во время использования;

введение полученного тонкодисперсного порошка пользователю посредством ингаляции;

при этом лиофилизированная композиция, приготовленная посредством лиофилизации жидкой композиции, содержащей ингредиенты в нерастворенной форме, имеет следующие свойства:

(ί) непорошкообразная форма в виде кека, (ίί) индекс дезинтеграции 0,05 или выше, (ίίί) превращается в тонкодисперсные частицы со средним диаметром 10 мкм или менее или фракцию тонкодисперсных частиц в количестве 10% или более при получении воздушного воздействия.

11. Способ чрезлегочного введения по п.10, в соответствии с которым лиофилизированную композицию помещают в емкость, и тонкодисперсный порошок получают при помощи устройства, содержащего элемент, осуществляющий воздушное воздействие на лиофилизированную композицию, помещенную в емкость, и элемент для выпуска полученной лиофилизированной тонкодисперсной порошкообразной композиции из емкости.

12. Способ чрезлегочного введения по п.10, в соответствии с которым лиофилизированная композиция содержит в качестве активного компонента лекарственное средство с высокой молекулярной массой.

13. Способ чрезлегочного введения по п.11, в котором в качестве устройства используется порошковый ингалятор, описанный в п.(А) или (В):

(A) порошковый ингалятор для чрезлегочного введения, представляющий собой устройство, используемое для превращения лиофилизированной композиции, помещенной в непорошкообразной форме в емкость, в тонкодисперсные частицы и введения полученных тонкодисперсных частиц пользователю посредством ингаляции, содержащий игольчатую часть, имеющую канал струйной подачи воздуха, игольчатую часть, имеющую выпускной канал, элемент подачи сжатого воздуха, подающий воздух в канал струйной подачи воздуха указанной игольчатой части, и ингаляционное отверстие, которое сообщается с выпускным каналом указанной игольчатой части, отличающийся тем, что стопор, который герметизирует указанную емкость, прокалывается указанными игольчатыми частями, соединяя, таким образом, канал струйной подачи воздуха и выпускной канал с внутренней частью указанной емкости, и воздух подается в указанную емкость через канал струйной подачи воздуха посредством элемента подачи сжатого воздуха, превращая таким образом указанную лиофилизированную композицию посредством воздействия подаваемого воздуха и выпуская полученные тонкодисперсные частицы из ингаляционного отверстия через указанный выпускной канал, или (B) порошковый ингалятор для чрезлегочного введения, представляющий собой устройство, используемое для превращения лиофилизированной композиции, помещенной в непорошкообразной форме в емкость, в тонкодисперсные частицы, и введения полученных тонкодисперсных частиц пользователю посредством ингаляции, содержащий игольчатую часть, имеющую всасывающий канал, игольчатую часть, имеющую канал подачи воздуха и ингаляционное отверстие, которое сообщается с указанным всасывающим каналом, отличающийся тем, что в положении, в котором стопор, изолирующий указанную емкость, прокалывается указанными игольчатыми частями посредством давления, возникающего при вдохе пользователя, воздух в указанной емкости вдыхается из указанного ингаляционного отверстия, и одновременно наружный воздух поступает в указанную емкость при отрицательном давлении через указанный канал

- 5 009775 подачи воздуха, и в результате указанная лиофилизированная композиция превращается в тонкодисперсные частицы посредством воздействия поступающего воздуха и полученные тонкодисперсные частицы выпускаются из ингаляционного отверстия через указанный всасывающий канал.

14. Применение лиофилизированной композиции для чрезлегочного введения посредством ингаляции.

Указанная лиофилизированная композиция, приготовленная посредством лиофилизации жидкой композиции, содержащей ингредиенты в нерастворенной форме, имеет следующие свойства:

(ί) непорошкообразная форма в виде кека, (ίί) индекс дезинтеграции 0,05 или выше, (ίίί) превращается в тонкодисперсные частицы со средним диаметром 10 мкм или менее или фракцию тонкодисперсных частиц в количестве 10% или более при получении воздушного воздействия со скоростью воздуха по крайней мере 1 м/с и расходом воздуха по крайней мере 17 мл/с и используется посредством превращения в тонкодисперсные частицы с указанным средним диаметром частиц или указанную тонкодисперсную фракцию.

15. Применение лиофилизированной композиции для чрезлегочного введения по п.14, в соответствии с которым лиофилизированную композицию помещают в емкость и тонкодисперсные частицы получают при помощи устройства, содержащего элемент, осуществляющий воздушное воздействие на лиофилизированную композицию, находящуюся в емкости, и элемент для выпуска полученной лиофилизированной тонкодисперсной порошкообразной композиции из емкости.

16. Применение лиофилизированной композиции для чрезлегочного введения по п.14, в соответствии с которым лиофилизированная композиция содержит в качестве активного ингредиента лекарственное средство с высокой молекулярной массой.

17. Применение лиофилизированной композиции для производства порошкообразного препарата для чрезлегочного введения посредством ингаляции.

При этом лиофилизированная композиция имеет следующие свойства:

(ί) приготовлена посредством лиофилизации жидкой композиции, содержащей ингредиенты в нерастворенной форме, (ίί) непорошкообразная форма в виде кека, (ίίί) индекс дезинтеграции 0,05 или выше, (ίν) превращается в тонкодисперсные частицы со средним диаметром 10 мкм или менее или фракцию тонкодисперсных частиц в количестве 10% или более при получении воздушного воздействия со скоростью воздуха по крайней мере 1 м/с и расходом воздуха по крайней мере 17 мл/с и используется посредством превращения в тонкодисперсные частицы с указанным средним диаметром частиц или указанную тонкодисперсную фракцию при использовании.

18. Применение лиофилизированной композиции для производства порошкообразного препарата для чрезлегочного введения посредством ингаляции по п.17, в соответствии с которым лиофилизированная композиция содержит в качестве активного ингредиента лекарственное средство с высокой молекулярной массой.

19. Применение лиофилизированной композиции для производства порошкообразного препарата для чрезлегочного введения посредством ингаляции по п.17, в соответствии с которым лиофилизированную композицию помещают в емкость и тонкодисперсные частицы получают с помощью устройства, содержащего элемент, осуществляющий заданное воздушное воздействие на лиофилизированную композицию, помещенную в емкость, и элемент для выпуска полученной лиофилизированной тонкодисперсной порошкообразной композиции из емкости.

20. Применение жидкой композиции, содержащей ингредиенты в нерастворенной форме, для производства лиофилизированной композиции, имеющей следующие свойства, используемые для производства порошкообразного препарата для чрезлегочного введения:

(ί) непорошкообразная форма в виде кека, (ίί) индекс дезинтеграции 0,05 или выше, и (ίίί) превращается в тонкодисперсные частицы со средним диаметром 10 мкм или менее или фракцию тонкодисперсных частиц в количестве 10% или более при получении воздушного воздействия со скоростью воздуха по крайней мере 1 м/с и расходом воздуха по крайней мере 17 мл/с и используется посредством превращения в тонкодисперсные частицы с указанным средним диаметром частиц или указанную фракцию тонкодисперсных частиц во время использования.

21. Применение жидкой композиции, содержащей ингредиенты в нерастворенной форме, по п.20, в соответствии с которым лиофилизированная композиция содержит в качестве активного ингредиента лекарственное средство с высокой молекулярной массой.

22. Применение жидкой композиции, содержащей ингредиенты в нерастворенной форме, по п.20, в соответствии с которым лиофилизированная композиция помещена в емкость и тонкодисперсные частицы получают при помощи устройства, содержащего элемент для осуществления заданного воздушного воздействия на лиофилизированную композицию, помещенную в емкость, и элемент для выпуска полученной лиофилизированной тонкодисперсной порошкообразной композиции из емкости.

- 6 009775

Краткое описание чертежей

Фиг. 1 представляет собой поперечное сечение порошкового ингалятора (струйный тип 1) по настоящему изобретению, описанного в качестве первого варианта осуществления. Обратите внимание, что на чертежах стрелки указывают поток наружного воздуха (также на фиг. 2 и 3, приведенных ниже).

Кроме того, значения различных ссылочных номеров следующие:

- емкость, 1а - стопор,

- лиофилизированная композиция,

- канал струйной подачи воздуха,

- выпускной канал,

- игольчатая часть,

- ингаляционное отверстие,

- элемент для впуска воздуха,

- трубчатый защитный колпак,

- элемент подачи сжатого воздуха,

- сильфонный корпус,

- впускной клапан,

- впускное отверстие,

- выпускной клапан,

- выпускное отверстие,

- соединительное отверстие (также на фиг. 2-11, приведенных ниже).

Фиг. 2 представляет собой поперечное сечение порошкового ингалятора (тип 1 для самопроизвольного вдыхания) по настоящему изобретению, описанного в качестве второго варианта осуществления. Кроме того, значения различных ссылочных номеров следующие:

- всасывающий канал,

- канал для подачи воздуха,

- ингаляционное отверстие,

- элемент для впуска воздуха (также на фиг. 3, приведенной ниже).

Фиг. 3 представляет собой поперечное сечение порошкового ингалятора (тип 2 для самопроизвольного вдыхания) по настоящему изобретению, описанного в качестве третьего варианта осуществления.

Фиг. 4 представляет собой перспективный вид порошкового ингалятора (тип 3 для самопроизвольного вдыхания) по настоящему изобретению, описанного в качестве четвертого варианта осуществления. Кроме того, значения ссылочных номеров следующие:

- корпус,

- зажимная часть,

- крышка,

- окно,

- мундштук, 32а. колпачок для мундштука,

- соединитель (также на фиг. 5-13, приведенных ниже).

Фиг. 5 представляет собой поперечное сечение указанного порошкового ингалятора (тип 3 для самопроизвольного вдыхания). Кроме того, значения ссылочных номеров следующие:

- камера корпуса,

21А - шарнир,

- направляющая часть,

- исполнительная зажимная часть,

- основной корпус,

- впускное отверстие,

- контрольный клапан,

- всасывающее отверстие,

- разделительная часть,

- съемник,

- рычаг,

- устройство,

- соединитель,

- шарнир,

- шарнир (также на фиг. 6-13, приведенных ниже).

Фиг. 6(а) представляет собой поперечное сечение указанного порошкового ингалятора (тип 3 для самопроизвольного вдыхания).

- 7 009775

Фиг. 6(Ь) представляет собой вид сбоку игольчатой части этого порошкового ингалятора. Кроме того, значения ссылочных номеров следующие:

16а - отверстие конца всасывающего канала 16,

17а - отверстие конца канала 17 подачи воздуха,

- периферийная часть стенки,

- вспомогательный впускной канал, 42а - впускная прорезь в разделительной части 33, 42Ь - впускная прорезь в периферийной части стенки 34,

- колпачок,

- один конец вспомогательного впускного канала 42,

- другой конец вспомогательного впускного канала 42,

- отверстие для выпуска воздуха,

- стенка (также на фиг. 7-13, приведенных ниже).

Фиг. 7-10 представляют собой вид в разрезе для объяснения работы указанного порошкового ингалятора (тип 3 для самопроизвольного вдыхания). Ссылочный номер 25 обозначает отверстие для съема/вставки.

Фиг. 11 представляет собой перспективный вид порошкового ингалятора (тип 4 для самопроизвольного вдыхания), который является другим вариантом осуществления по настоящему изобретению. Ссылочный номер 48 обозначает оператора.

Фиг. 12 представляет собой перспективный вид порошкового ингалятора (тип 5 для самопроизвольного вдыхания) другого варианта осуществления по настоящему изобретению. Ссылочный номер 49 обозначает оператора.

Фиг. 13 представляет собой перспективный вид порошкового ингалятора (тип 5 для самопроизвольного вдыхания) другого варианта осуществления по настоящему изобретению. Ссылочный номер 49 обозначает оператора.

Наилучший способ выполнения по настоящему изобретению (1) Лиофилизированная композиция.

Лиофилизированная композиция по настоящему изобретению представляет собой композицию, которая приготовлена в непорошкообразной форме посредством заполнения жидкой композиции, содержащей ингредиенты в нерастворенной форме, в емкость, и затем ее лиофилизации. Лиофилизированная композиция готовится путем лиофилизации жидкой композиции в нерастворенной форме, содержащей предпочтительно одну или большее количество доз активных ингредиентов и в особенности предпочтительно однократную дозу эффективной дозы активных ингредиентов.

Лиофилизированная композиция по настоящему изобретению готовится путем отбора состава (типы и количества активного ингредиента и носитель, используемый вместе с активным ингредиентом) жидкой композиции такого, что индекс дезинтеграции приготовленной лиофилизированной композиции составляет 0,05 или более и, таким образом, лиофилизированная композиция может быть превращена в тонкодисперсные частицы с диаметром частиц, пригодных для чрезлегочного введения в момент получения воздействия наружного воздуха (воздушное воздействие, давление воздушной струи), подаваемого (поступающего) в емкость.

Обратите внимание, что индекс дезинтеграции в настоящем изобретении является важным параметром лиофилизированной композиции, которая может быть получена путем измерения нижеупомянутым способом.

Индекс дезинтеграции.

0,2-0,5 мл смеси, содержащей ингредиенты-мишени, которые будут составлять лиофилизированную композицию, заполняются в емкость, имеющую диаметр корпуса от 18 до 23 мм, и осуществляется лиофилизация. Затем 1,0 мл н-гексана закапывают осторожно вдоль по стенке емкости на полученную непорошкообразную лиофилизированную композицию. Перемешивание выполняется в течение около 10 с при 3000 об/мин, затем смесь помещают в ультрафиолетовую камеру с оптической длиной пути 1 мм и оптической шириной пути 10 мм и сразу измеряется мутность при длине волны измерения 500 нм посредством спектрофотометра. Полученная мутность делится на общее количество (масса) ингредиентов, составляющих лиофилизированную композицию, и полученное значение определяется в качестве индекса дезинтеграции.

Здесь пример нижнего предела индекса дезинтеграции лиофилизированной композиции по настоящему изобретению может быть представлен в качестве указанного индекса дезинтеграции 0,05, предпочтительно 0,08, более предпочтительно 0,09, даже более предпочтительно 1,0, еще более предпочтительно 0,11, гораздо более предпочтительно 0,12 и особенно предпочтительно 0,13.

Кроме того, не существует отдельного ограничения по верхнему пределу индекса дезинтеграции лиофилизированной композиции по настоящему изобретению, но пример может быть представлен как 1,5, предпочтительно 1,0, более предпочтительно 0,9, даже более предпочтительно 0,8 и еще более предпочтительно 0,7. В особенности предпочтительным является 0,6 и более предпочтительным является 0,5. Лиофилизированная композиция по настоящему изобретению предпочтительно имеет индекс дезинте

- 8 009775 грации в диапазоне от нижнего предела до верхнего предела, выбираемый по требованию из указанных значений, задавая индекс дезинтеграции по крайней мере 0,05. Конкретными примерами диапазона индекса дезинтеграции являются 0,05-1,5; 0,08-1,5; 0,09-1,0; 0,1-0,9; 0,10-0,8; 0,1-0,7; 0,1-0,6 и 0,1-0,5.

Кроме того, предпочтительно готовить лиофилизированную композицию по настоящему изобретению в непорошкообразной форме в виде кека посредством лиофилизации. В настоящем изобретении часть лиофилизированной непорошкообразной композиции, сухой остаток, полученный посредством лиофилизации жидкой композиции, содержащей активные ингредиенты, обычно называется «лиофилизированным кеком». Однако даже если в кеке появятся трещины, он распадется на большое количество больших кусков, или часть его превратится в порошок во время процесса лиофилизации или во время последующей обработки, этот кек все еще рассматривают в качестве непорошкообразной лиофилизированной композиции, которая является предметом по настоящему изобретению, более конкретно, в качестве лиофилизированной композиции, имеющей непорошкообразную форму в виде кека, задавая результаты данного изобретения не ухудшаться.

Как описывалось выше, лиофилизированная композиция по настоящему изобретению готовится посредством лиофилизации жидкой композиции, содержащей ингредиенты в нерастворенной форме, и имеет индекс дезинтеграции 0,05 или более, и непорошкообразная форма в виде кека превращается в тонкодисперсные частицы со средним диаметром 10 мкм или менее или фракцией тонкодисперсных частиц в количестве 10% или более при получении воздушного воздействия со скоростью воздуха по крайней мере 1 м/с и расходом воздуха по крайней мере 17 мл/с на основе свойств, присущих лиофилизированной композиции с представленным индексом дезинтеграции.

Предпочтительной лиофилизированной композицией является такая композиция, у которой при получении указанного воздушного воздействия средний диаметр частиц становится 10 мкм или менее и предпочтительно 5 мкм или менее, или тонкодисперсная фракция составляет 10% или более, предпочтительно 20 или более, более предпочтительно 25 или более, еще более предпочтительно 30 или более и особенно более предпочтительно 35 или более.

Как описывалось выше, воздушное воздействие, применяемое на лиофилизированную композицию, не ограничивается, поскольку оно создается воздухом со скоростью по крайней мере 1 м/с и расходом воздуха по крайней мере 17 мл/с. Конкретные примеры воздушного воздействия включают воздействие, создаваемое воздухом со скоростью 1 м/с или более, предпочтительно 2 м/с или более, более предпочтительно 5 м/с или более и еще более предпочтительно 10 м/с или более. Здесь не существует ограничения по верхнему пределу скорости воздуха, но она, как правило, составляет 300 м/с, предпочтительно 250 м/с, более предпочтительно 200 м/с и еще более предпочтительно 150 м/с. Скорость воздуха не ограничивается до тех пор, пока она выбирается произвольно из диапазона от нижнего предела до верхнего предела; однако диапазоны 1-300 м/с, 1-250 м/с, 2-300 м/с, 5-250 м/с, 5-200 м/с, 10-200 м/с или 10-150 м/с могут быть даны в качестве примеров.

Примеры воздушного воздействия включают воздушное воздействие, создаваемое воздухом с расходом воздуха, как правило, 17 мл/с или более, предпочтительно 20 мл/с или более и более предпочтительно 25 мл/с или более. Нет ограничения на верхний предел расхода воздуха; однако расход воздуха обычно составляет 900 л/мин или более, предпочтительно 15 л/с и еще более предпочтительно 4 л/с. Особенно предпочтительным является 3 л/с. Более конкретно, расход воздуха не ограничивается, поскольку он выбирается из диапазона от нижнего предела до верхнего предела; однако примеры такого диапазона включают 17 мл/с-15 л/с, 20 мл/с-10 л/с, 20 мл/с-5 л/с, 20 мл/с-4 л/с, 20 мл/с-3 л/с и 25 мл/с-3 л/с.

В принципе, нет отдельного ограничения на активные ингредиенты, используемые в настоящем изобретении, задаваемый активный ингредиент является веществом, обладающим определенной фармакологической активностью (фармакологически активное вещество: в дальнейшем просто рассматриваемое как лекарственное средство), которое может использоваться в качестве ингредиентов для порошковой ингаляции через чрезлегочное введение; тем не менее, лекарственные средства с низкой молекулярной массой и лекарственные средства с высокой молекулярной массой могут быть использованы в качестве конкретных примеров. Такие лекарственные средства с высокой молекулярной массой включают физиологически активные вещества, такие как белки (включая пептиды или полипептиды), например ферменты, гормоны, антитела и т.д., нуклеиновые кислоты (включая гены и кДНК), РНК и им подобные.

Кроме того, что касается болезни, для лечения которой требуется лекарственное средство, может рассматриваться как терапия всего организма, так и локальная терапия в зависимости от конкретного случая.

Примеры лекарственных средств с низкой молекулярной массой включают, например, гидрокортизон, преднизолон, триамцинолон, дексаметазон, бета-метазон, беклометазон, флутиказон, мометазон, будезонид, салбутамол, салметерол, прокатерол, бупренорфина гидрохлорид, апоморфин, таксол и антибиотики, такие как тобрамицин.

Примеры лекарственных средств с высокой молекулярной массой (физиологически активные вещества, такие как белки и нуклеиновые кислоты) включают, например, интерфероны (α, β, γ), интерлейкины (например, интерлейкин-1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18 и т.д.),

- 9 009775 антитело антиинтерлейкин-1а, рецептор интерлейкин-1, рецептор антагонист интерлейкин, рецептор интерлейкин-4, антитело антиинтерлейкин-2, рецептор антитело антиинтерлейкин-6, антагонист интерлейкин-6, антитело антиинтерлейкин-8, рецептор антагонист гемокин, рецептор антиинтерлейкин7, антитело антиинтерлейкин-7, антитело антиинтерлейкин-5, рецептор интерлейкин-5, антитело антиинтерлейкин-9, рецептор интерлейкин-9, антитело антиинтерлейкин-10, рецептор интерлейкин-10, антитело антиинтерлейкин-14, рецептор интерлейкин-14, антитело антиинтерлейкин-15, рецептор интерлейкин-15, рецептор интерлейкин-18, антитело антиинтерлейкин-18, эритропоэтин (ЕРО), производные эритропоэтина, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (С-С8Е), гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (СМ-С8Е), макрофагальный колониестимулирующий фактор (М-С8Е), кальцитонин, инсулин, производные инсулина (ЬщРго, ΝονοΡαρίά. НОЕ901, ΝΝ-304 и т.д.), инсулинтропин, инсулиноподобный фактор роста, глюкагон, соматостатин и его аналоги, вазопрессин и его аналоги, амилин, человеческий гормон роста, рилизинг-гормон лютеинизирующего гормона, фолликулостимулирующий гормон, рилизинг-фактор гормона роста, паратиреоидный гормон, фактор роста клеток эндотелия, тромбоцитарный фактор роста, фактор роста кератиноцитов, эпидермальный фактор роста, фактор роста фибробластов, нейротрофический фактор мозга, цилиарный нейротрофический фактор, фактор некроза опухоли (ΤΝΕ), рецептор ΤΝΕ, ингибитор ΤΝΕ, чрезформирующий фактор роста (ΤΟΕ), фактор роста гепатоцитов (НОЕ), фактор роста нервных волокон (ΝΟΕ), фактор роста кровяных стволовых клеток, имитатор роста тромбоцитов, натрийуретический пептид, фактор свертывания крови, фактор роста гепатоцитов, присутствующий в крови (8-С8Е), лиганд ΡΕΤ3, моноклональное антитело, ингибирующее агрегацию, тканевый активатор плазминогена и его производные, супероксиддисмутаза, обезболивающие лекарственные препараты, иммунодепрессанты (например, сандиммун, такролимус гидрат и т.д.), раковый репрессивный ген р53, чрезмембранный ген-регулятор муковисцидоза (СЕ'ГК), интерферирующая РНК (ΚΝΆί), мостиковая нуклеиновая кислота (ΒΝΑ), α-1 антитрипсин, тромбопоэтин (ТРО), метастатин, дезоксирибонуклеаза (ДНКаза), пролактин, окситоцин, гормон, высвобождающий тиреотропин (ΤΡΗ), белок, повышающий бактерицидную проницаемость (ΒΡΙ) и вакцинные препараты, например вакцины против гриппа, вакцины против СПИДа, вакцины против ротавируса, вакцины против малярии и вакцины против туберкулеза, такие как М(Ь72Г.

Может быть использован один из этих активных ингредиентов или два либо более могут использоваться в сочетании. Следует отметить, что различные пептиды, указанные выше, включают природные полипептиды, полипептиды рекомбинантного гена, химически синтезированные полипептиды и т. д.

Эти активные ингредиенты могут использоваться в свободной форме или в виде их солей, альтернативно они могут использоваться в форме, при которой они связываются различными типами носителей. Такие носители, в частности, не ограничены, насколько активные ингредиенты (например, лекарственные препараты с высокой молекулярной массой, такие как белки или нуклеиновые кислоты и т.д., лекарственные препараты с низкой молекулярной массой) могут связываться различными формами адгезии/наличия (адсорбция, абсорбция, клатрация, межионное взаимодействие и т.д.). Конкретные примеры носителей включают структуры липоидных мембран, микрокапсулы, циклодекстрины, дендримеры, микросферы, нанокапсулы, наносферы и т.д. Структуры липоидных мембран включают липосомы, такие как одномембранные липосомы, многослойные липосомы и т.д.; эмульсии типа ОЛУ или \У/ОЛУ и т.д., сферические мицеллы, (рубчатые) перетянутые мицеллы, вещество со слоистой структурой и т.д.

В целом, дендримеры являются молекулами с трехмерной формой такой, что молекулярные цепочки равномерно ответвляются внешне от центра, симметрично расположенного в соответствии с установленным принципом. Дендримеры, как правило, имеют сферическую структуру с пустотами для заключения в их капсулы лекарственных средств и, таким образом, могут служить в качестве нанокапсул. Известны нижеследующие способы капсулирования лекарственных препаратов в дендримеры:

(1) использование взаимодействий внутренней части дендримера и лекарственных средств (гидрофобные взаимодействия, электростатические взаимодействия и т.д.) или (2) образование плотной структуры оболочки на поверхности дендримера для физического захватывания лекарственных препаратов (Кеиц Капало: Эгид Иейуегу 8у^ет, 17-6, 462-470, 2002).

Суперфект, используемый в примерах, состоит из активированных молекул дендримера заданной формы Цаид М.Х., Вебетаии СП. аиб 8хока, 1г. Е.С.: Ιη νίίτο деие бейуегу Ьу бедтабеб ро1уат1боат1ие беибптеге. Вюеоп)ида1е СЬет. 7, 703, 1996). Эти молекулы имеют структуру, ответвляющуюся от центра, и имеют положительно заряженные амины на концах ветви с тем, чтобы взаимодействовать с (отрицательно заряженными) фосфатными группами нуклеиновых кислот. Суперфект наделен свойством соединять ДНК или РНК так, что ДНК или РНК можно без труда вводить в клетки.

Предпочтительно, носители включают липосомы, дендримеры, ретровирусные векторы, аденоассоциированные вирусные векторы, лентивирус, вирусный вектор простого герпеса, НУ1 (8еиба1 вирус) липосома (например, оболочечный переносчик, комплект НУТ).

Такие носители, как липидные мембранные структуры или дендримеры и др., широко используются для введения чужих генов в клетки. Липосомы для переноса генов и дендримеры для переноса генов также могут быть использованы в настоящем изобретении тем же способом и доступны в больших коли

- 10 009775 чествах.

В частности, диаметр частиц (геометрический средний диаметр частиц: динамическое рассеяние света или дифракция лазерных лучей/рассеяние) носителей не ограничен, поскольку он составляет 10 мкм или менее и предпочтительно 5 мкм или менее. Вообще говоря, липосомы или эмульсии имеют, например, диаметр частиц (геометрический средний диаметр частиц: динамическое рассеяние света или дифракция лазерных лучей/рассеяние) от 50 нм до нескольких микрон, и сферические мицеллы имеют диаметр частиц от 5 до 50 нм.

Для измерения геометрического среднего диаметра частиц динамическое рассеяние света в основном используется для определения распределения частиц размерами в несколько десятков нанометров и дифракция лучей/рассеяние используется для 10 мкм или более. Для определения распределения частиц с размером, входящим в диапазон от сотен нанометров до нескольких микрон, может быть использован любой метод.

Способ связывания активных ингредиентов (например, нуклеиновых кислот, таких как гены и т.д.) в носителях ограничен незначительно. Например, когда используется липидная мембранная структура, активные ингредиенты прилипают, чтобы разместиться в мембране, к поверхности мембраны, внутренней части мембраны, внутренней части липидного слоя или поверхности липидного слоя мембранной структуры.

Примеры способов получения связанных форм включают способ добавления водного растворителя к высушенной смеси носителя, такой как липидная мембранная структура и т.д., и активным ингредиентам (гены и т.д.) и затем превращают их в эмульсию с помощью эмульгатора, такого как гомогенизатор или ему подобный;

способ растворения носителя, подобного мембранной структуре, с помощью органического растворителя и выпаривания растворителя для получения высушенного вещества, и затем добавление водного растворителя, содержащего гены, к полученному высушенному веществу, и превращение смеси в эмульсию;

способ добавления водного растворителя, содержащего активные ингредиенты (гены и т.д.), к носителю, такому как вещества с мембранной структурой, диспергированные в водном растворителе;

способ добавления водного растворителя, содержащего активные ингредиенты (гены и т.д.), к высушенному веществу, полученному путем диспергирования носителей, таких как вещество мембранной структуры, в водном растворителе и затем их высушивание (нерассмотренная патентная публикация Японии № 2001-02592).

Размер (диаметр частиц) можно контролировать с помощью способа выполнения экструзии (экструзия-фильтрация) при высоком давлении с мембранным фильтром, имеющим одинаковый диаметр пор, или с помощью способа, в котором используется экструдер (нерассмотренная патентная публикация Японии № 1994-238142).

Лиофилизированная композиция по настоящему изобретению получается путем лиофилизации жидкой композиции, содержащая ингредиенты (включая указанные активные ингредиенты) в нерастворенной форме. В этом описании «нерастворенная форма» обозначает состояние, при котором ингредиенты ни точно растворены, ни смешаны в растворителе, составляющем жидкую композицию. Такая «нерастворенная форма» включает состояние, при котором твердые вещества в растворителе могут быть обнаружены различными способами. Более конкретно, в качестве примера можно упомянуть о случае, когда твердые вещества, имеющие средний геометрический диаметр частиц (динамическое рассеяние света или дифракция лазерных лучей/рассеяние) 0,01 мкм или более, предпочтительно 0,05 мкм или больше, более предпочтительно 0,1 мкм или больше, еще более предпочтительно 0,2 мкм или больше, гораздо более предпочтительно 0,5 мкм или больше, могут быть обнаружены. В соответствии с целью по настоящему изобретению средний геометрический диаметр частиц (динамическое рассеяние света или дифракция лазерных лучей/рассеяние) этих твердых частиц определяется таким образом, что его верхний предел составляет 20 мкм или менее, предпочтительно 15 мкм или менее, более предпочтительно 10 мкм или менее. Более конкретно, «нерастворенная форма» по настоящему изобретению включает состояние, при котором твердые вещества, имеющие геометрический средний диаметр частиц (динамическое рассеяние света или дифракция лазерных лучей/рассеяние) 0,01-20 мкм, 0,05-15 мкм, 0,1-15 мкм, 0,2-15 мкм, 0,5-15 мкм, 0,5-10 мкм, 0,1-10 мкм или 0,2-10 мкм, находятся в растворителе и могут быть обнаружены различными способами.

«Нерастворенная форма» включает следующие примеры:

состояние, при котором ингредиенты не полностью растворены в растворителе и перенасыщены;

состояние, при котором ингредиенты не растворены в растворителе и, более конкретно, активные ингредиенты, которые не растворяются или труднорастворимы в растворителе, находятся в суспендированном или мутном состоянии в растворителе.

«Нерастворенная форма» может быть оценена путем измерения мутности образца, но может быть также оценена с помощью способов контроля распределения размера частиц нерастворенного вещества в растворителе с помощью устройства измерения распределения размера частиц.

В данном описании ингредиенты в нерастворенной форме характеризуют не только случай, когда активные ингредиенты или носитель, который будет описан ниже, сами не растворяются в растворителе,

- 11 009775 но также случай, когда активные ингредиенты растворяются в растворителе и связываются с таким носителем, как указанные липосомы, микрокапсулы, циклодекстрины, дендримеры и т.д., в то время как такой носитель, как липосом и т. д., не растворяется в растворителе. Тип ингредиентов не ограничен, поскольку ингредиенты находятся в растворенной форме и могут являться активными ингредиентами, носители, которые смешиваются в жидкой композиции с активными ингредиентами или другим ингредиентом (который будет описан ниже).

Растворитель, составляющий жидкую композицию с ингредиентами, особым образом не ограничен и может включать изотонический раствор, такой как вода, физический солевой раствор и т.д., культуральную среду, буферные растворы и т.д. Органические растворители могут содержаться в растворителе, задавая конечный продукт (лиофилизированная композиция для чрезлегочного введения), который не будет оказывать вредное воздействие на человеческий организм. Такие органические растворители включают метанол, этанол, изопропанол, ацетон, этиленгликоль и им подобные.

Лиофилизированная композиция по настоящему изобретению может содержать один активный ингредиент или активный ингредиент и носитель, пока конечные продукты удовлетворяют указанному индексу дезинтеграции или может быть добавлен подходящий носитель. В случае использования носителя помимо активного ингредиента, нет отдельных ограничений на тип и количество используемого носителя, поскольку конечная лиофилизированная композиция, содержащая носитель с активными ингредиентами, которая получается путем лиофилизации жидкой композиции в нерастворенной форме, удовлетворяет следующим свойствам:

(ί) имеет непорошкообразную форму в виде кека, (ίί) имеет индекс дезинтеграции 0,05 или выше, (ш) превращается в тонкодисперсные частицы со средним диаметром 10 мкм или менее либо фракцию тонкодисперсных частиц в количестве 10% или более при получении воздушного воздействия со скоростью воздуха по крайней мере 1 м/с и расходом воздуха по крайней мере 17 мл/с и достигаются результаты по настоящему изобретению (превращение в тонкодисперсные частицы).

Эти носители, как правило, используемые для лиофилизации, могут использоваться произвольно и при необходимых количествах.

Конкретные примеры носителя включают гидрофобные аминокислоты, такие как валин, лейцин, изолейцин и фенилаланин, а также их соли и амиды;

гидрофильные аминокислоты, такие как глицин, пролин, аланин, аргинин и глутаминовая кислота, а также их соли и амиды;

производные аминокислот;

дипептиды, трипептиды или им подобные, имеющие две или более одной и той же или разных из указанных аминокислот, а также соли и амиды.

Одна из аминокислот может использоваться одна либо две или более могут использоваться в сочетании. Здесь примеры солей аминокислоты или пептида включают соли со щелочным металлом, таким как натрий или калий или щелочно-земельным металлом, таким как кальций и соли примеси с неорганической кислотой, такой как фосфорная кислота или соляная кислота или органическая кислота, такая как сульфоновая кислота, тогда как примеры амидов включают Ь-лейцин амид гидрохлорид. Кроме того, аминокислота в отличие от α-аминокислоты может быть использована в качестве носителя. Примеры такой аминокислоты включают β-аланин, γ-аминомасляную кислоту, гомосерин и таурин.

Другие примеры носителей включают моносахариды, такие как глюкоза;

дисахариды, такие как сахароза, мальтоза, лактоза и трегалоза;

сахарные спирты, такие как маннит;

олигосахариды, такие как циклодекстрин;

полисахариды, такие как декстран 40 и пуллулан;

полигидридные спирты, такие как полиэтиленгликоль; и натриевые соли жирных кислот, такие как натриевый капрат.

Один из этих носителей может использоваться один либо два или более могут использоваться в сочетании.

Относительно указанных носителей, конкретные примеры носителей, которые предпочтительны для эффективного введения активного ингредиента в легкие, включают гидрофобные аминокислоты, такие как изолейцин, валин, лейцин и фенилаланин, а также их соли и амиды;

гидрофобные дипептиды, такие как лейцил-валин, лейцил-фенилаланин и фенилаланил-изолейцин; и гидрофобные трипептиды, такие как лейцил-лейцил-лейцин и лейцил-лейцил-валин.

В случае γ-интерферона предпочтительно использовать основные аминокислоты, а также их соли и

- 12 009775 амиды, основные дипептиды и основные трипептиды в сочетании с гидрофобными аминокислотами и их солями и амидами, гидрофобные дипептиды и гидрофобные трипептиды с точки зрения превращения в тонкодисперсные частицы и стабильности препарата. Основные аминокислоты включают аргинин, лизин, гистидин и его соли. Предпочтительно сочетание фенилаланина и аргинина гидрохлорида или сочетание фенилаланина, лейцина и аргинина гидрохлорида.

Не существуют отдельные ограничения на пропорцию активного(ых) ингредиента(ов) (лекарственное(ые) средство(а)), смешанного(ых) с лиофилизированной композицией; тем не менее, примерами содержания являются 20 мг или менее, предпочтительно 10 мг или менее, более предпочтительно 5 мг или менее, еще более предпочтительно 2 мг или менее, особенно предпочтительно 1 мг или менее.

Кроме того, не существуют отдельные ограничения на пропорцию смешивания носителя(ей), задавая конечную лиофилизированную композицию, которая удовлетворяет указанным свойствам (ί)-(ίίί); тем не менее, в качестве нормы для 100% лиофилизированной композиции диапазон обычно колеблется от 0,1 до <100 мас.%, предпочтительно от 1 до <100 мас.%, более предпочтительно от 10 до <100 мас.%, особенно предпочтительно от 20 до <100 мас.%.

Следует отметить, что в дополнение к указанным ингредиентам лиофилизированная композиция, которая является предметом по настоящему изобретению, может смешиваться с различными вспомогательными веществами, например, для стабилизации активного ингредиента(ов) в растворе перед сушкой, для стабилизации активного ингредиента(ов) в растворе после сушки или для предотвращения прилипания активного ингредиента(ов) к емкости, удовлетворяя указанным свойствам (ί)-(ίίί), и результаты по настоящему изобретению не ухудшаются. Например, лиофилизированная композиция может содержать альбумин человеческой сыворотки, неорганические соли, поверхностно-активные вещества, буферы и т.д. Может использоваться широкий диапазон поверхностно-активных веществ, независимо от того, являются ли они анионными, катионоактивными или неионными при условии, что они являются поверхностно-активными веществами, которые обычно используются в лекарственных препаратах. Предпочтительными примерами являются неионные поверхностно-активные вещества, такие как эфиры жирной кислоты полиоксиэтиленсорбита (например, поверхностно-активные вещества типа Твин) и сорбиттриолит.

Способ лиофилизации жидкой композиции, которая содержит такие активные ингредиенты и другие ингредиенты, не имеет отдельного ограничения, и способ лиофилизации, как правило, применяемый для приготовления обычного лиофилизированного препарата (лиофилизированная композиция), такого как инъекционный раствор, который растворяется во время использования, может быть использован. Не существует никаких ограничений, и способ быстрой лиофилизации, если необходимо, можно осуществлять путем соответственного изменения условий его лиофилизации.

Лиофилизированная композиция по настоящему изобретению может быть превращена в тонкодисперсные частицы, пригодные для чрезлегочного введения, посредством введения воздушного воздействия заданной величины. Таким образом, лиофилизированная композиция по настоящему изобретению может использоваться в качестве так называемого исходного препарата для порошкообразного препарата в чрезлегочном введении, которая пригодна для создания порошкового препарата в чрезлегочном введении (лиофилизированная композиция для создания порошкообразного препарата в чрезлегочном введении).

Лиофилизированная композиция, являющаяся целью по настоящему изобретению, рассматривается в конкретных вариантах осуществления, определенных в следующих абзацах.

Лиофилизированная композиция для чрезлегочного введения имеет следующие свойства:

(ί) непорошкообразная форма в виде кека, (ίί) индекс дезинтеграции 0,05 или более и (ίίί) превращается в тонкодисперсные частицы со средним диаметром 10 мкм или менее или фракцию тонкодисперсных частиц в количестве 10% или более при получении воздушного воздействия со скоростью воздуха по крайней мере 1 м/с и расходом воздуха по крайней мере 17 мл/с.

Лиофилизированная композиция, в которой индекс дезинтеграции составляет 0,05-1,5.

Лиофилизированная композиция, которая превращается в тонкодисперсные частицы со средним диаметром 10 мкм или менее или фракцию тонкодисперсных частиц в количестве 10% или более при получении воздушного воздействия со скоростью воздуха по крайней мере 2 м/с и расходом воздуха по крайней мере 17 мл/с.

Лиофилизированная композиция, которая превращается в тонкодисперсные частицы со средним диаметром 10 мкм или менее или фракцию тонкодисперсных частиц в количестве 10% или более при получении воздушного воздействия со скоростью воздуха в диапазоне от 1 до 300 м/с и расходом воздуха по крайней мере 17 мл/с.

Лиофилизированная композиция, которая превращается в тонкодисперсные частицы со средним диаметром 10 мкм или менее или фракцию тонкодисперсных частиц в количестве 10% или более при получении воздушного воздействия со скоростью воздуха по крайней мере 1 м/с и расходом воздуха по крайней мере 20 мл/с.

Лиофилизированная композиция, которая превращается в тонкодисперсные частицы со средним диаметром 10 мкм или менее или фракцию тонкодисперсных частиц в количестве 10% или более при получении воздушного воздействия со скоростью воздуха по крайней мере 1 м/с и расходом воздуха в

- 13 009775 диапазоне от 17 мл/с до 15 л/с.

Лиофилизированная композиция, которая превращается в тонкодисперсные частицы со средним диаметром 5 мкм или менее или фракцию мелкодисперсных частиц в количестве 20% или более при получении воздушного воздействия.

Лиофилизированная композиция, содержащая в качестве активного ингредиента лекарственное средство с низкой молекулярной массой.

Лиофилизированная композиция, содержащая в качестве активного ингредиента лекарственное средство с высокой молекулярной массой, такой как белок, пептид или им подобные.

Лиофилизированная композиция, хранящаяся в емкости, содержащая нуклеиновую кислоту в качестве активного ингредиента.

Лиофилизированная композиция, содержащая в качестве активного ингредиента лекарственное средство с низкой молекулярной массой и по крайней мере одно вещество, выбранное из группы, содержащей аминокислоты, дипептиды, трипептиды и сахариды, в качестве носителя.

Лиофилизированная композиция, содержащая в качестве активного ингредиента лекарственное средство с высокой молекулярной массой, такой как белок, пептид или им подобные, и по крайней мере одно вещество, выбранное из группы, содержащей аминокислоты, дипептиды, трипептиды и сахариды, в качестве носителя.

Лиофилизированная композиция, содержащая в качестве активного ингредиента лекарственное средство с низкой молекулярной массой и по крайней мере одно вещество, выбранное из группы, содержащей гидрофобные аминокислоты, гидрофобные дипептиды и гидрофобные трипептиды, в качестве носителя.

Лиофилизированная композиция, отличающаяся содержанием в качестве активного ингредиента лекарственного средства с высокой молекулярной массой, такого как белок, пептид или им подобные, и по крайней мере одного вещества, выбранного из группы, содержащей гидрофобные аминокислоты, гидрофобные дипептиды и гидрофобные трипептиды, в качестве носителя.

Лиофилизированная композиция, являющаяся растворимой в воде.

Лиофилизированная композиция, содержащая однократную дозу активного ингредиента.

Лиофилизированная композиция, являющаяся лиофилизированной композицией для чрезлегочного введения, полученной посредством лиофилизации жидкой композиции, содержащей ингредиенты в нерастворенной форме, имеет следующие свойства:

(ί) непорошкообразная форма в виде кека, (ίί) индекс дезинтеграции в диапазоне от 0,05 до 1,5 и (ίίί) превращается в тонкодисперсные частицы со средним диаметром 10 мкм или менее или фракцию тонкодисперсных частиц в количестве 10% или более при получении воздушного воздействия со скоростью воздуха в диапазоне от 1 до 300 м/с и расходом воздуха в диапазоне от 17 мл/с до 15 л/с.

Лиофилизированная композиция, где скорость воздуха составляет от 1 до 250 м/с.

Лиофилизированная композиция, где расход воздуха составляет от 20 мл/с до 10 л/с.

(2) Способ производства порошкообразного препарата.

Кроме того, настоящее изобретение относится к способу производства порошкообразного препарата, содержащего тонкодисперсные частицы с диаметром, пригодным для чрезлегочного введения (порошкообразный препарат для чрезлегочного введения) посредством вдыхания, путем превращения лиофилизированной композиции, помещенной в непорошкообразной форме в емкость, в тонкодисперсные частицы. Производственный способ может быть осуществлен в емкости, содержащей лиофилизированную композицию в непорошкообразной форме, посредством использования заданного воздушного воздействия.

Конкретно, способ производства порошкообразного препарата по настоящему изобретению может быть осуществлен посредством использования воздушного воздействия со скоростью воздуха по крайней мере 1 м/с и расходом воздуха по крайней мере 17 мл/с на непорошкообразную лиофилизированную композицию по настоящему изобретению с индексом дезинтеграции по крайней мере 0,05, которую получают посредством лиофилизации жидкой композиции, содержащей ингредиенты в нерастворенной форме, как было подробно описано в приведенном выше разделе (1). Таким образом, из непорошкообразной лиофилизированной композиции можно получить порошкообразный препарат со средним диаметром частиц 10 мкм или менее, предпочтительно 5 мкм или менее или фракцию тонкодисперсных частиц в количестве 10% или более, предпочтительно 20% или больше, более предпочтительно 25% или больше, еще более предпочтительно 30% или больше и особенно 35% или более.

Как здесь было принято, средний диаметр тонкодисперсных частиц обозначает средний диаметр частиц, как правило, принятый в производстве, занимающемся получением средств для ингаляции. В частности, средний диаметр частиц не является средним геометрическим диаметром частиц, а является средним аэродинамическим диаметром частиц (средним массовым аэродинамическим диаметром, ΜΜΆΌ), если не оговорено противное. Средний аэродинамический диаметр частиц можно измерить стандартным способом. Например, средний массовый аэродинамический диаметр можно измерить, используя гранулометрический измеритель, оснащенный воздушным дыхательным аппаратом, который

- 14 009775 является моделью искусственного легкого (изготовленный фирмой ЛтйсгЦ Ргосезз 1пз1гитсп1. 1пс., США), двухступенчатым импинжером (Ο.ν. На11\\'ог111 апб Ό.6. νβδίΜΟΓβΙαηά: 1. Рйагт. Рйагтасо1., 39, 966-972, 1987, И.8. Ра1сп1 № 6153224), многоступенчатым жидкостным импинжером, импактором Магр1е-МШег, каскадным импактором Апбсгзсп или им подобным. Кроме того, В.ОЬзоп и др. сообщили, что попадание частиц в легкие увеличивается при увеличении пропорции частиц со средним массовым аэродинамическим диаметром 5 мкм или менее (В.ОЬзоп и др.: ВезриШогу Эгид ОеНуегу V, 273-281, 1996).

Фракция тонкодисперсных частиц, доза тонкодисперсных частиц или им подобное, как было измерено посредством двухступенчатого импинжера, жидкостного многоступенчатого импинжера, импактора Магр1е-МШег, каскадного импактора Апбегзеп или им подобным, действует в качестве способа оценки количества, которое может быть доставлено в легкие.

Производственный способ по настоящему изобретению может быть осуществлен посредством заполнения в емкость жидкой композиции, содержащей ингредиенты в нерастворенной форме, образования непорошкообразной лиофилизированной композиции посредством лиофилизации жидкой композиции в нерастворенной форме и введения воздушного воздействия, установленного выше, на образованную лиофилизированную композицию посредством подачи воздуха в емкость, содержащую полученную композицию. В этом случае процесс лиофилизации и процесс превращения порошка в препарат могут быть осуществлены в той же самой емкости, что позволит избежать потерь или загрязнения, происходящих в результате разделения.

Способ введения воздушного воздействия на лиофилизированную композицию не ограничен; однако предпочтительно используется порошковый ингалятор, который будет описан в разделе (3).

Способ производства порошкообразного препарата для чрезлегочного введения по настоящему изобретению также характеризуется тем, что больной, применяющий порошкообразный препарат, может сам приготовить порошкообразный препарат для чрезлегочного введения во время использования (ингаляции) посредством превращения лиофилизированной композиции, помещенной в емкость, в тонкодисперсные частицы с диаметром частиц, пригодным для чрезлегочного введения.

Способ производства порошкообразного препарата по настоящему изобретению рассматривается в конкретных вариантах осуществления, определенных в следующих абзацах.

Способ производства порошкообразного препарата для чрезлегочного введения, включающий:

подачу воздуха в емкость для воздействия на лиофилизированную композицию со скоростью воздуха по крайней мере 1 м/с и расходом воздуха по крайней мере 17 мл/с с помощью устройства, осуществляющего указанное воздушное воздействие на лиофилизированную композицию, находящуюся в емкости, превращая таким образом указанную лиофилизированную композицию в тонкодисперсные частицы со средним диаметром 10 мкм или менее или фракцию тонкодисперсных частиц в количестве 10% или более;

лиофилизированная композиция, приготовленная посредством лиофилизации жидкой композиции, содержащей ингредиенты в нерастворенной форме, имеет следующие свойства:

(ί) непорошкообразная форма в виде кека, (ίί) индекс дезинтеграции в диапазоне 0,05 или выше и (ш) превращается в тонкодисперсные частицы со средним диаметром 10 мкм или менее или фракцию тонкодисперсных частиц в количестве 10% или более при получении воздушного воздействия.

Способ производства порошкообразного препарата для чрезлегочного введения, в соответствии с которым лиофилизированная композиция, помещенная в емкость, содержит однократную дозу активного ингредиента.

Способ производства порошкообразного препарата для чрезлегочного введения, в соответствии с которым приготовленные тонкодисперсные частицы имеют средний диаметр 5 мкм или менее или фракцию тонкодисперсных частиц 20% или более.

Способ производства порошкообразного препарата для чрезлегочного введения, в соответствии с которым индекс дезинтеграции лиофилизированной композиции находится в диапазоне от 0,05 до 1,5.

Способ производства порошкообразного препарата для чрезлегочного введения, в соответствии с которым лиофилизированная композиция содержит в качестве активного ингредиента лекарственное средство с низкой молекулярной массой.

Способ производства порошкообразного препарата для чрезлегочного введения, в соответствии с которым лиофилизированная композиция содержит в качестве активного ингредиента такое лекарственное средство с высокой молекулярной массой, как белок, нуклеиновая кислота или им подобные.

Способ производства порошкообразного препарата для чрезлегочного введения, в соответствии с которым лиофилизированная композиция, хранящаяся в емкости, содержит нуклеиновую кислоту.

Способ производства порошкообразного препарата для чрезлегочного введения, в соответствии с которым лиофилизированная композиция содержит в качестве активного ингредиента лекарственное средство с низкой молекулярной массой и по крайней мере одно вещество в качестве носителя, выбранное из группы, содержащей аминокислоты, дипептиды, трипептиды и сахариды.

- 15 009775

Способ производства порошкообразного препарата для чрезлегочного введения, в соответствии с которым лиофилизированная композиция содержит в качестве активного ингредиента такое лекарственное средство с высокой молекулярной массой, как белки, нуклеиновая кислота или им подобные, и по крайней мере одно вещество в качестве носителя, выбранное из группы, содержащей аминокислоты, дипептиды, трипептиды и сахариды.

Способ производства порошкообразного препарата для чрезлегочного введения, в соответствии с которым лиофилизированная композиция содержит в качестве активного ингредиента лекарственное средство с низкой молекулярной массой и по крайней мере одно вещество, выбранное из группы в качестве носителя, содержащей гидрофобные аминокислоты, гидрофобные дипептиды и гидрофобные трипептиды.

Способ производства порошкового препарата для чрезлегочного введения, в соответствии с которым лиофилизированная композиция содержит в качестве активного ингредиента такое лекарственное средство с высокой молекулярной массой, как белки, нуклеиновая кислота или им подобные, и по крайней мере одно вещество в качестве носителя, выбранное из группы, содержащей гидрофобные аминокислоты, гидрофобные дипептиды и гидрофобные трипептиды.

Способ производства порошкообразного препарата для чрезлегочного введения, в соответствии с которым лиофилизированная композиция является водорастворимой.

Способ производства порошкообразного препарата для чрезлегочного введения, являющийся способом превращения лиофилизированной композиции в тонкодисперсные частицы в емкости с объемом от 0,2 до 50 мл.

Способ производства порошкообразного препарата для чрезлегочного введения, осуществляемый посредством устройства, содержащего элемент, осуществляющий воздушное воздействие со скоростью воздуха по крайней мере 2 м/с и расходом воздуха по крайней мере 17 мл/с на лиофилизированную композицию в емкости и подающий воздух, оказывающий воздействие в емкости, вмещающей лиофилизированную композицию.

Способ производства порошкообразного препарата для чрезлегочного введения, осуществляемый посредством устройства, содержащего элемент, осуществляющий воздушное воздействие со скоростью воздуха в диапазоне от 1 до 300 м/с и расходом воздуха по крайней мере 17 мл/с на лиофилизированную композицию в емкости и подающий воздух, оказывающий воздействие в емкости, содержащей лиофилизированную композицию.

Способ производства порошкообразного препарата для чрезлегочного введения, осуществляемый посредством устройства, содержащего элемент, осуществляющий воздушное воздействие со скоростью воздуха по крайней мере 1 м/с и расходом воздуха по крайней мере 20 мл/с на лиофилизированную композицию в емкости и подающий воздух, оказывающий воздействие в емкости, содержащей лиофилизированную композицию.

Способ производства порошкообразного препарата для чрезлегочного введения, осуществляемый посредством устройства, содержащего элемент, осуществляющий воздушное воздействие со скоростью воздуха по крайней мере 1 м/с и расходом воздуха в диапазоне от 17 мл/с до 15 л/с на лиофилизированную композицию в емкости и подающий воздух, оказывающий воздействие в емкости, содержащей лиофилизированную композицию.

Способ производства порошкообразного препарата для чрезлегочного введения, характеризуемый превращением лиофилизированной композиции в тонкодисперсные частицы с использованием порошкового ингалятора, описанного в разделе (3) «Порошковый ингалятор в качестве устройства».

Способ производства порошкообразного препарата для чрезлегочного введения, являющийся способом производства порошкообразного препарата, в соответствии с которым лиофилизированная композиция превращается в тонкодисперсные частицы посредством порошкового ингалятора, описанного в разделе (3) «Порошковый ингалятор», в соответствии с которым количество подаваемого воздуха в указанную емкость каждый раз с использованием порошкового ингалятора составляет от 5 до 100 мл.

Способ производства порошкообразного препарата для чрезлегочного введения, являющийся способом производства порошкообразного препарата, в соответствии с которым лиофилизированная композиция превращается в тонкодисперсные частицы посредством порошкового ингалятора, описанного в разделе (3) «Порошковый ингалятор», в соответствии с которым расход воздуха при вдыхании из ингаляционного отверстия с использованием порошкового ингалятора составляет от 5 до 300 л/мин.

подачу воздуха в емкость для введения воздушного воздействия со скоростью воздуха в диапазоне от 1 до 300 м/с и расходом воздуха в диапазоне от 17 мл/с до 15 л /с на лиофилизированную композицию, с помощью устройства, применяющего указанное воздушное воздействие на лиофилизированную композицию в емкости, превращая таким образом указанную лиофилизированную композицию в тонкодисперсные частицы со средним диаметром 10 мкм или менее или фракцию тонкодисперсных частиц в количестве 10% или более;

- 16 009775 (ΐ) непорошкообразная форма в виде кека, (ίί) индекс дезинтеграции в диапазоне от 0,05 до 1,5 и (ίίί) становится мелкодисперсными частицами со средним диаметром 10 мкм или менее или фракцию тонкодисперсных частиц в количестве 10% или более при получении воздушного воздействия.

Способ производства порошкообразного препарата для чрезлегочного введения, в соответствии с которым скорость воздуха составляет от 1 до 250 м/с.

Способ производства порошкообразного препарата для чрезлегочного введения, в соответствии с которым расход воздуха составляет от 20 мл/с до 10 л/с.

(3) Порошковый ингалятор.

Порошковый ингалятор, соответствующим образом используемый для производства порошкообразного препарата для чрезлегочного введения по настоящему изобретению, является устройством для превращения лиофилизированного препарата (лиофилизированной композиции), помещенного в непорошкообразной форме в емкость, в тонкодисперсные частицы в емкости и, кроме того, дающий возможность пользователю вдыхать порошкообразный препарат.

Посредством включения (1) элемента, осуществляющего воздушное воздействие на непорошкообразную лиофилизированную композицию в степени, при которой лиофилизированная композиция может быть превращена в тонкодисперсные частицы, и (2) элемента, обеспечивающего подачу непорошкообразной лиофилизированной композиции, превращенной в тонкодисперсные частицы, пользователю во время вдыхания, устройство может осуществлять как превращение лиофилизированной композиции в тонкодисперсные частицы, так и подачу порошкообразной композиции пользователю во время ингаляции. Следует отметить, что элемент (1) может быть также использован в качестве элемента подачи воздуха с указанным воздушным воздействием в емкость, вмещающую лиофилизированную композицию. Кроме того, элемент (2) также может быть использован в качестве элемента для выпуска из емкости порошкообразного препарата, превращенного в тонкодисперсные частицы в емкости. Поскольку устройство содержит эти элементы, в порошковой ингаляционной системе по настоящему изобретению может быть также использовано или известное стандартное устройство, или устройство, которое будет разработано в будущем.

В частности, элемент (1) может быть реализован посредством подачи воздуха, оказывающего воздействие, как указывалось выше, в емкости, содержащей лиофилизированную композицию. Следует отметить, что элемент (1) может быть переделан в элемент, использующий воздушное воздействие со скоростью воздуха по крайней мере 1 м/с и расходом воздуха по крайней мере 17 мл/с на лиофилизированную композицию в емкости. Используя элемент (2) или посредством этого элемента порошкообразный препарат, приготовленный в форме, пригодной для чрезлегочного введения, может быть использован посредством ингаляции таким пользователем, как пациент. Следует отметить, что, например, камера или канал потока, в которых состав превращается в тонкодисперсные частицы или распыляется, могут быть в дальнейшем предусмотрены в элементе (2).

Устройство, о котором идет речь, включает порошковые ингаляторы струйного типа, как в п.(а), и порошковые ингаляторы типа самопроизвольного вдыхания, как в п.(Ь), описанные ниже.

(а) Порошковый ингалятор струйного типа: активный порошковый ингалятор.

(а-1) Порошковый ингалятор, используемый для превращения в тонкодисперсные частицы и ингаляции лиофилизированной композиции, помещенной в непорошкообразной форме в емкость, содержащий игольчатую часть, имеющую канал струйной подачи воздуха, игольчатую часть, имеющую выпускной канал, элемент подачи сжатого воздуха, подающий воздух в канал струйной подачи воздуха игольчатой части, и ингаляционное отверстие, сообщающееся с выпускным каналом, и сформированный таким образом, что стопор, который герметизирует емкость, прокалывается игольчатыми частями, соединяя таким образом канал струйной подачи воздуха и выпускной канал с внутренней частью емкости, и воздух подается в емкость из канала струйной подачи воздуха посредством элемента подачи сжатого воздуха, превращая таким образом лиофилизированную композицию в тонкодисперсные частицы посредством воздействия подаваемого воздуха и выпуская полученные тонкодисперсные частицы из ингаляционного отверстия через выпускной канал.

(а-2) Порошковый ингалятор, описанный в (а-1), сформирован таким образом, что элемент подачи сжатого воздуха управляется вручную и содержит сильфонный корпус с впускным отверстием, оснащенным впускным аппаратом, и выпускным отверстием, оснащенным выпускным аппаратом, и, посредством сжимания сильфонного корпуса, и таким образом открывая выпускной клапан в положение, в котором впускной клапан закрыт, воздух в сильфонном корпусе подается под давлением в емкость через канал струйной подачи воздуха игольчатой части, которая сообщается с выпускным отверстием, и посредством разжимания сильфонного корпуса под действием упругой восстанавливающей силы в положение, в котором выпускной клапан закрыт, а впускной клапан открыт, воздух подается в сильфонный корпус.

- 17 009775 (а-3) Порошковый ингалятор, описанный в (а-1) или (а-2), в котором канал струйной подачи воздуха и выпускной канал сформированы в одной игольчатой части.

(Ь) Порошковый ингалятор типа самопроизвольного вдыхания.

Пассивный порошковый ингалятор.

(Ь-1) Порошковый ингалятор, используемый для вдыхания тонкодисперсных частиц, полученных посредством превращения лиофилизированной композиции, помещенной в непорошкообразной форме в емкость, содержащий игольчатую часть, имеющую всасывающий канал, игольчатую часть, имеющую канал подачи воздуха и ингаляционное отверстие, сообщающееся с всасывающим каналом, и сформированный таким образом, что в положении, в котором стопор, герметизирующий емкость, прокалывается игольчатыми частями в результате давления, возникающего при вдыхании пользователем, воздух в емкости вдыхается из ингаляционного отверстия, и одновременно наружный воздух поступает в емкость, где образуется отрицательное давление, через канал подачи воздуха, в результате лиофилизированная композиция превращается в тонкодисперсные частицы под воздействием поступающего воздуха, и полученные тонкодисперсные частицы выпускаются из ингаляционного отверстия через всасывающий канал.

(Ь-2) Порошковый ингалятор, описанный в (Ь-1), сформированный таким образом, что основная часть лиофилизированной композиции превращается в тонкодисперсные частицы и выпускается из ингаляционного отверстия за одно вдыхание пользователя.

(Ь-3) Порошковый ингалятор, описанный в (Ь-1) или (Ь-2), в котором всасывающий канал и канал подачи воздуха сформированы в одной игольчатой части.

Элементом для подачи воздуха в емкость (элемент (1), указанный выше) может служить элемент для подачи наружного воздуха при нормальном давлении. Нет необходимости использовать сжатый воздух от струйной мельницы или ей подобной. Не существует ограничений на элемент для подачи наружного воздуха. Например, в случае, когда используется порошковый ингалятор струйного типа (активный порошковый ингалятор), описанный выше, может использоваться элемент для искусственной подачи наружного воздуха в емкость посредством впрыскивания. В случае, когда используется порошковый ингалятор типа самопроизвольного вдыхания, может использоваться элемент для естественной подачи наружного воздуха в сосуд посредством всасывания вследствие образования отрицательного давления в емкости, когда пользователь вдыхает. Кроме того, в предыдущем случае, т.е. в порошковом ингаляторе струйного типа, подача наружного воздуха в емкость посредством искусственного впрыскивания может осуществляться ручным способом или может осуществляться автоматическим способом посредством устройства.

Порошковый ингалятор по настоящему изобретению независимо от его типа, т. е. является ли он активным порошковым ингалятором или пассивным порошковым ингалятором, превращает лиофилизированную композицию, находящуюся в непорошкообразной форме в емкости, в тонкодисперсные частицы посредством воздействия (давления струи) наружного воздуха, поданного (поступившего) в емкость посредством элемента подачи воздуха.

Например, емкость, используемая для лиофилизации, может быть использована здесь, без ограничений по материалу, форме и т.д. В качестве материала может быть предложена, например, пластмасса, в основном содержащая полиолефин, такой как полиэтилен, полипропилен, или полистирол, стекло, алюминий и им подобные. Кроме того, в качестве формы, например, могут быть предложены круговой цилиндр, форма стакана и многогранная призма (многоугольная пирамида), такая как треугольная призма (треугольная пирамида), квадратная призма (квадратная пирамида), шестиугольная призма (шестиугольная пирамида) или восьмиугольная призма (восьмиугольная пирамида).

Для достижения эффективных результатов объем емкости, вмещающей лиофилизированную композицию, находится в диапазоне от 0,2 до 50 мл, предпочтительно от 0,2 до 25 мл, более предпочтительно от 1 до 15 мл. Кроме того, необходимо использовать внутренний диаметр корпуса емкости от 2 до 100 мм, предпочтительно от 2 до 75 мм, более предпочтительно от 2 до 50 мм.

Кроме того, количеством лиофилизированной композиции, помещенной в емкость, предпочтительно является количество, содержащее единичную дозу (однократную дозу) или большое количество доз, конкретно от 2 до 3 доз, активного ингредиента. Более предпочтительно это количество, содержащее единичную дозу (однократную дозу) активного ингредиента. Кроме того, конкретное количество лиофилизированной композиции будет меняться в соответствии с типом и долей активного ингредиента, содержащегося в лиофилизированной композиции, и выбираться в соответствии с количествами, которые могут вдыхаться, без конкретного ограничения; тем не менее, количество в основном составляет 30 мг или менее, предпочтительно 20 мг или менее, более предпочтительно 10 мг или менее, особенно предпочтительно 5 мг или менее.

Кроме того, воздушное воздействие, создаваемое наружным воздухом, подаваемым в емкость, определяется расходом воздуха, при котором воздух поступает в емкость по крайней мере через одно или большее количество вдыханий человека, или таким образом созданной скоростью воздуха. Не существует конкретного ограничения на параметры подачи наружного воздуха - расход воздуха или скорость воздуха, кроме тех, которые недопустимы из-за предела прочности емкости. Обычно расход воздуха за одно вдыхание человека составляет от 5 до 300 л/мин, более конкретно от 10 до 200 л/мин. Кроме того, в слу

- 18 009775 чае порошкового ингалятора, устройство может быть использовано таким образом, что каждый раз количество подаваемого воздуха составляет от 5 до 100 мл, предпочтительно от 10 до 50 мл. Предпочтительно регулировку можно выполнять таким образом, что воздушное воздействие, создаваемое скоростью воздуха по крайней мере 1 м/с, применяется на поверхность лиофилизированной композиции, заполненной в емкость. Более предпочтительным воздушным воздействием является воздействие, создаваемое скоростью воздуха по крайней мере 2 м/с, еще более предпочтительным воздушным воздействием является воздействие, создаваемое скоростью воздуха по крайней мере 5 м/с, и еще более предпочтительным воздушным воздействием является воздействие, создаваемое скоростью воздуха по крайней мере 10 м/с. Здесь нет конкретного ограничения по верхнему пределу воздушного воздействия, но воздушное воздействие, создаваемое скоростью воздуха 300 м/с, может быть дано в качестве примера. Верхним пределом предпочтительно является воздействие, создаваемое скоростью воздуха 250 м/с, более предпочтительно воздействие, создаваемое скоростью воздуха 200 м/с, еще более предпочтительно воздействие, создаваемое скоростью воздуха 150 м/с.

Не существует конкретного ограничения на воздушное воздействие, поскольку оно создается воздухом со скоростью, произвольно выбранной из диапазона от нижнего до верхнего предела. Конкретными примерами являются воздействия, создаваемые скоростью воздуха в диапазоне 1-300 м/с, 1-250 м/с, 2-250 м/с, 5-250 м/с, 5-200 м/с, 10-200 м/с или 10-150 м/с.

Здесь скорость воздуха, используемого на лиофилизированную композицию, может быть измерена, как изложено ниже. То есть для порошкового ингалятора струйного типа, описанного ниже в качестве первого варианта осуществления, предусмотрено устройство, в котором воздух, находящийся в сильфонном корпусе 10, принудительно подается на лиофилизированную композицию (лиофилизированная композиция в виде кека: в дальнейшем также упоминаемый как «лиофилизированный кек»), заполненный в емкость из канала 3 струйной подачи воздуха, таким образом применяя воздушное воздействие и выпуская полученные тонкодисперсные частицы из выпускного канала 4. В этом случае расход воздуха, проходящего через канал 3 струйной подачи воздуха, может быть рассчитан посредством деления количества воздуха, находящегося в сильфонном корпусе 10, на время, в течение которого воздух подается в емкость. Затем посредством деления полученного расхода воздуха на площадь поперечного сечения канала, через который воздух подается в емкость, такого как канал 3 струйной подачи воздуха, можно рассчитать скорость воздуха, при которой используется воздействие на лиофилизированную композицию (лиофилизированный кек).

Скорость воздуха (см/с)=расход воздуха (мл=см³/с)+площадь поперечного сечения канала подачи воздуха (см²).

В особенности, в случае, например, с порошковым ингалятором струйного типа, сформированным таким образом, что диаметр канала струйной подачи воздуха составляет 1,2 мм, диаметр выпускного канала составляет 1,8 мм, и количество воздуха, находящегося в сильфоном корпусе 10, составляет примерно 20 мл, в случае, когда количество воздуха около 20 мл, находящееся в сильфоном корпусе 10, принудительно подается на лиофилизированную композицию в емкости из канала 3 струйной подачи воздуха в течение около 0,5 с, расход воздуха составляет примерно 40 мл/с. Разделив это значение на площадь поперечного сечения канала подачи воздуха (канал струйной подачи воздуха) (0,06x0,06x3,14=0,0113 см²), получают 3,540 см/с. Скорость воздуха, таким образом, составляет около 35 м/с.

Кроме того, для порошковых ингаляторов типа самопроизвольного вдыхания, описанных далее в качестве второго, третьего и четвертого вариантов осуществления, принято устройство, в котором воздух, поступающий из канала 17 подачи воздуха, оказывает воздействие на лиофилизированный кек, и затем полученные тонкодисперсные частицы выпускаются из всасывающего канала 16; диаметры канала 17 подачи воздуха и всасывающего канала 16, таким образом, определяют расход воздуха, проходящего через эти каналы. Скорость воздуха, воздействующего на лиофилизированную композицию в емкости может, таким образом, быть рассчитана посредством измерения расхода воздуха, проходящего через канал 17 подачи воздуха, и деления полученного значения расхода воздуха на площадь поперечного сечения канала 17 подачи воздуха.

Скорость воздуха (см/с)=расход воздуха (мл=см³/с)+площадь поперечного сечения канала 17 подачи воздуха (см³).

В частности, расход воздуха, проходящего через канал 17 подачи воздуха, может быть рассчитан посредством установки порошкового ингалятора, содержащего емкость, в щелевое отверстие устройства А (двухступенчатый импинжер: изготовленный фирмой Со1еу, США), как упоминалось в Европейской фармакопее (ТЫгб Εάίΐίοη 8ирр1етеп1, 2002, р. 113-115) и с помощью расходомера (КОЕЬОС ΌΡΜ-3).

Например, для порошкового ингалятора типа самопроизвольного вдыхания сформированного таким образом, что диаметр канала 17 подачи воздуха составляет 1,99 мм и диаметр всасывающего канала составляет 1,99 мм, в случае, когда расход воздуха, проходящего через канал 17 подачи воздуха, измеренный с помощью расходомера (КОЕЬОС ΌΡΜ-3), составлял 17,7 л/мин, т.е. 295 мл/с, скорость воздуха можно получить путем деления этого значения на площадь поперечного сечения канала 17 подачи воз

- 19 009775 духа (0,0995x0,0995x3,14=0,0311 см²) (9,486 см/с, т.е. 95 м/с).

Кроме того, по крайней мере 17 мл/с может быть дано в качестве примера расхода воздуха, применяемого на лиофилизированную композицию, заполненную в емкость.

Предпочтительно расход воздуха составляет по крайней мере 20 мл/с, более предпочтительно по крайней мере 25 мл/с. Здесь не существует ограничения по верхнему пределу расхода воздуха, но в качестве примера может быть дано 900 л/мин. Этот верхний предел предпочтительно составляет 15 л/с, более предпочтительно 10 л/с, еще более предпочтительно 5 л/с, еще более предпочтительно 4 л/с, особенно предпочтительно 3 л/с. В частности, расход воздуха должен находится в диапазоне от нижнего до верхнего предела, выбираемый по необходимости из указанных значений без конкретного ограничения; тем не менее, 17 мл/с-15 л/с, 20 мл/с-10 л/с, 20 мл/с-5 л/с, 20 мл/с-4 л/с, 20 мл/с-3 л/с и 25 мл/с-3 л/с могут быть даны в качестве примеров диапазона.

Кроме того, в качестве элемента для повышения давления воздействия воздуха, подаваемого снаружи, порошковый ингалятор, используемый в настоящем изобретении, может содержать элемент для выпуска воздуха из выпускного отверстия, как объяснено подробно ниже, предпочтительно, с небольшим диаметром канала, расположенного рядом с лиофилизированной композицией, помещенным на дно емкости, например игольчатую часть, имеющую канал подачи воздуха, или каналом струйной подачи воздуха, как описано далее в вариантах осуществления. Что касается диаметра выпускного отверстия канала, предпочтительный диапазон изменяется в соответствии с размером емкости и т.д. без конкретного ограничения; тем не менее, диаметр может находиться в диапазоне от 0,3 до 10 мм, предпочтительно от 0,5 до 5 мм, более предпочтительно от 0,8 до 5 мм, гораздо более предпочтительно от 1 до 4 мм.

Лиофилизированная композиция, помещенная в непорошкообразной форме в емкость, может быть превращена в тонкодисперсные частицы посредством подачи воздуха в емкость. Здесь степень превращения в тонкодисперсные частицы должна быть такой, чтобы диаметр частиц соответствовал чрезлегочному введению; диаметр частиц 10 мкм или менее, предпочтительно 5 мкм или менее могут быть предложены в качестве примера.

Порошковый ингалятор раскрывается в конкретных вариантах осуществления по настоящему изобретению, определенных в следующих абзацах.

Порошковый ингалятор для чрезлегочного введения, используемый для превращения лиофилизированной композиции в непорошкообразной форме, помещенной в емкость, в тонкодисперсные частицы посредством воздушного воздействия и введения полученных тонкодисперсных частиц пользователю посредством вдыхания.

Порошковый ингалятор для чрезлегочного введения являющийся устройством, используемым для превращения лиофилизированной композиции в непорошкообразной форме, помещенной в емкость, в тонкодисперсные частицы посредством воздушного воздействия и введения полученных тонкодисперсных частиц пользователю посредством вдыхания;

содержащий игольчатую часть, имеющую канал струйной подачи воздуха, игольчатую часть, содержащую выпускной канал, элемент подачи сжатого воздуха, подающий воздух в канал струйной подачи воздуха указанной игольчатой части и ингаляционное отверстие, сообщающееся с выпускным каналом указанной игольчатой части;

отличающийся тем, что стопор, герметизирующий указанную емкость, прокалывается указанными игольчатыми частями, соединяя таким образом канал струйной подачи воздуха и выпускной канал с внутренней частью указанной емкости, и воздух подается в указанную емкость через указанный канал струйной подачи воздуха с помощью указанного элемента подачи сжатого воздуха, превращая таким образом указанную лиофилизированную композицию в тонкодисперсные частицы посредством воздействия подаваемого воздуха и выпуская тонкодисперсные частицы, полученные из ингаляционного отверстия через указанный выпускной канал.

Порошковый ингалятор для чрезлегочного введения являющийся устройством, используемым для превращения лиофилизированной композиции, помещенной в непорошкообразной форме в емкость, в тонкодисперсные частицы и введения полученных тонкодисперсных частиц пользователю посредством вдыхания;

содержащий игольчатую часть, имеющую всасывающий канал, игольчатую часть, имеющую канал подачи воздуха и ингаляционное отверстие, сообщающееся с указанным всасывающим каналом;

отличающийся тем, что в положении, в котором стопор, герметизирующий указанную емкость, прокалывается указанными игольчатыми частями, вследствие давления, возникающего при вдыхании пользователем, воздух в указанной емкости вдыхается из ингаляционного отверстия, и одновременно в указанную емкость поступает наружный воздух при отрицательном давлении через указанный канал подачи воздуха, и в результате указанная лиофилизированная композиция превращается в тонкодисперсные частицы посредством поступающего воздуха, и полученные тонкодисперсные частицы выпускаются из ингаляционного отверстия через указанный всасывающий канал.

Порошковый ингалятор для чрезлегочного введения, отличающийся тем, что указанная лиофилизированная композиция превращается в тонкодисперсные частицы и выпускается из указанного ингаляционного отверстия посредством струйной подачи воздуха в указанную емкость одновременно.

- 20 009775

Порошковый ингалятор для чрезлегочного введения, отличающийся тем, что указанная лиофилизированная композиция превращается в тонкодисперсные частицы таким образом, что средний диаметр частиц составляет 10 мкм или менее или фракцию тонкодисперсных частиц в количестве 10% или более и выпускается из указанного ингаляционного отверстия посредством струйной подачи воздуха в указанную емкость.

Порошковый ингалятор для чрезлегочного введения, в котором указанный канал струйной подачи воздуха и указанный выпускной канал сформированы в одной игольчатой части.

Порошковый ингалятор для чрезлегочного введения, отличающийся тем, что указанная лиофилизированная композиция превращается в тонкодисперсные частицы и выпускается из указанного ингаляционного отверстия за одно вдыхание пользователем.

Порошковый ингалятор для чрезлегочного введения, отличающийся тем, что указанная лиофилизированная композиция превращается в тонкодисперсные частицы таким образом, что средний диаметр частиц составляет 10 мкм или менее или фракцию тонкодисперсных частиц в количестве 10% или более и выпускается из указанного ингаляционного отверстия посредством вдыхания пользователем.

Порошковый ингалятор для чрезлегочного введения, в котором указанный всасывающий канал и указанный канал подачи воздуха сформированы в одной игольчатой части.

Порошковый ингалятор для чрезлегочного введения, содержащий зажимную часть для фиксации емкости, которая герметизируется стопором и вмещает лиофилизированную композицию в непорошкообразной форме в виде кека, который будет превращен в тонкодисперсные частицы при получении воздушного воздействия;

элемент для введения воздушного воздействия на указанную лиофилизированную композицию в указанной емкости и всасывания указанной лиофилизированной композиции в порошкообразной форме, которая была превращена в тонкодисперсные частицы посредством воздушного воздействия, из указанной емкости;

игольчатую часть, имеющую всасывающий канал для всасывания указанной лиофилизированной композиции из указанной емкости и каналом подачи воздуха для подачи наружного воздуха в указанную емкость;

всасывающее отверстие, которое сообщается с указанным всасывающим каналом указанной игольчатой части;

направляющую часть для направления указанной зажимной части в осевом направлении указанной игольчатой части;

исполнительную зажимную часть, которая включает устройство для перемещения емкости, когда указанная емкость зафиксирована указанной зажимной частью, по направлению к концу иглы указанной игольчатой части для протыкания стопора и перемещения емкости назад от указанного конца иглы для отделения стопора указанной емкости от указанного конца иглы, и оператор, который управляет устройством, и сформирована таким образом, что указанный исполнительный элемент может быть приведен в действие меньшей силой, чем сила, необходимая для устройства, чтобы проколоть стопор емкости указанной игольчатой частью;

корпус, который содержит указанную игольчатую часть и в котором предусмотрены указанное всасывающее отверстие, указанная направляющая часть и указанная исполнительная зажимная часть, и сформированный таким образом, что в положении, в котором указанный стопор прокалывается указанной игольчатой частью для соединения всасывающего канала и канала подачи воздуха указанной игольчатой части с внутренней частью указанной емкости и расположения конца канала подачи воздуха рядом с указанной лиофилизированной композицией посредством давления, образующегося при вдыхании пользователя, воздух из указанной емкости вдыхается из указанное всасывающее отверстие, и воздух поступает в указанную емкость через канал подачи воздуха, таким образом используя воздушное воздействие на лиофилизированную композицию в указанной емкости.

Порошковый ингалятор для чрезлегочного введения отличающийся тем, что указанный корпус выполнен в форме трубы;

указанное всасывающее отверстие сформировано на конце корпуса;

камера корпуса для вмещения указанной емкости посредством указанного зажима сформирована в указанном корпусе;

указанная игольчатая часть расположена в указанном корпусе таким образом, что указанный конец иглы игольчатой части направлен к указанной камере корпуса и впускное отверстие для подачи наружного воздуха, сообщающееся с каналом подачи воздуха указанной игольчатой части, предусмотрено в стенке указанного корпуса;

порошковый ингалятор сформирован таким образом, что указанная зажимная часть перемещается вперед и назад в осевом направлении указанного корпуса в указанной камере корпуса посредством указанной исполнительной зажимной части.

Порошковый ингалятор для чрезлегочного введения, отличающийся тем, что указанный корпус сформирован из основного корпуса с отверстием для съема/вставки указанной емкости, сформированном в нем в положении, в котором указанная зажимная часть перемещена назад, и крышкой указанного от

- 21 009775 верстия для съема/вставки, которая соединяется с указанным основным корпусом посредством шарнира, и порошковый ингалятор сформирован таким образом, что указанная исполнительная зажимная часть имеет указанное устройство, которое перемещает указанную зажимную часть по направлению к концу иглы игольчатой части, когда на указанную крышку нажимают, чтобы закрыть указанное отверстие для съема/вставки, и перемещает назад указанную зажимную часть от указанного конца иглы, когда указанную крышку поднимают, чтобы открыть указанное отверстие для съема/вставки, и указанная крышка используется в качестве исполнительного элемента указанного устройства.

(4) Порошковая ингаляционная система для чрезлегочного введения.

Порошковая ингаляционная система для чрезлегочного введения по настоящему изобретению представляет собой систему, которая сочетает лиофилизированную композицию, включающую композицию такую, что при введении воздушного воздействия на лиофилизированную композицию, которая находится в непорошкообразной форме, которая была лиофилизированной в емкости и не подвергалась такой обработке, как измельчение в порошок, лиофилизированная композиция может быть превращена в тонкодисперсные частицы со средним диаметром 10 мкм или менее или фракцию тонкодисперсных частиц в количестве 10% или более в емкости; и ингаляционное устройство, содержащее заданный элемент.

В соответствии с этой порошковой ингаляционной системой для чрезлегочного введения пользователь сам/сама может приготовить лиофилизированную композицию, которая предусмотрена в непорошкообразной форме, в порошкообразный препарат, содержащий тонкодисперсные частицы со средним диаметром 10 мкм или менее или фракцию тонкодисперсных частиц в количестве 10% или более, который является препаратом, пригодным для чрезлегочного введения во время использования (время ингаляции) и введения (вдыхания) порошкообразного препарата.

Для получения эффектов порошковой ингаляционной системы для чрезлегочного введения важно выбрать соответствующим образом композицию лиофилизированной композиции, ингаляционное устройство, емкость и т.д.

Предпочтительно использовать лиофилизированную композицию, которую готовят путем лиофилизации жидкой композиции, содержащей ингредиенты в нерастворенной форме, которая имеет следующие свойства:

(ί) непорошкообразная форма в виде кека, (ίί) индекс дезинтеграции 0,05 или выше и (ίίί) превращается в тонкодисперсные частицы со средним диаметром 10 мкм или менее или фракцию тонкодисперсных частиц в количестве 10% или более при получении воздушного воздействия со скоростью воздуха по крайней мере 1 м/с и расходом воздуха по крайней мере 17 мл/с.

Подробное описание состава и способа приготовления лиофилизированной композиции по настоящему изобретению в приведенном выше разделе (1) остается в силе для этого раздела.

Лиофилизированная композиция подвергается процессу лиофилизации в емкости, в которую он помещен. Количеством лиофилизированной композиции, помещенным в емкость, предпочтительно является количество, содержащее единичную дозу (однократную дозу) или большее количество доз, конкретно от 2 до 3 доз активных ингредиентов. Более предпочтительно это количество, содержащее единичную дозу (однократную дозу) активного ингредиента. Кроме того, конкретное количество лиофилизированной композиции, которое будет помещено в емкость, будет меняться в соответствии с типом и долей активного ингредиента, содержащегося в лиофилизированной композиции, и выбирается в соответствии с количествами, которые могут вдыхаться без особого ограничения; тем не менее, количество, как правило, составляет 30 мл или менее, предпочтительно 20 мг или менее, более предпочтительно 10 мг или менее, особенно предпочтительно 5 мг или менее.

В качестве порошкового ингалятора предпочтительно выбрать устройство, содержащее (1) элемент для введения воздушного воздействия (или элемент для подачи воздуха) и (2) элемент для выпуска тонкодисперсных частиц (или элемент для использования посредством ингаляции), в котором посредством элемента для подачи воздуха (элемент (1)) воздух подается (поступает) в емкость, в которой содержится лиофилизированная композиция в непорошкообразной форме, и лиофилизированная композиция превращается в тонкодисперсные частицы посредством воздействия (давления струи) воздуха, который был подан (поступил) в емкость, и затем посредством элемента (2) для выпуска тонкодисперсных частиц обезвоженная порошковая композиция, превращенная в тонкодисперсные частицы посредством элемента (1), выпускается из емкости. Затем тонкодисперсные частицы непосредственно применяются пользователем.

Примером такого устройства является порошковый ингалятор по настоящему изобретению, описанный в разделе (3).

Порошковая ингаляционная система, пригодная для чрезлегочного введения в соответствии с настоящим изобретением, включает емкость, вмещающую лиофилизированную композицию по настоящему изобретению, и порошковый ингалятор по настоящему изобретению, используемые в сочетании во время ингаляции. Другими словами, порошковая ингаляционная система по настоящему изобретению,

- 22 009775 по крайней мере, при использовании для ингаляции содержит емкость, вмещающую лиофилизированную композицию по настоящему изобретению и порошковый ингалятор по настоящему изобретению.

В соответствии с системой по настоящему изобретению посредством подачи воздуха в емкость, содержащей лиофилизированную композицию по настоящему изобретению, с использованием порошкового ингалятора для введения воздушного воздействия со скоростью воздуха по крайней мере 1 м/с и расходом воздуха по крайней мере 17 мл/с на лиофилизированную композицию в емкости. Таким образом, может быть получен порошкообразный препарат с размером частиц, пригодных для чрезлегочного введения посредством ингаляции или фракцией тонкодисперсных частиц, используемый эффективно для чрезлегочного введения посредством ингаляции.

Примеры диаметра частиц, пригодного для чрезлегочного введения посредством ингаляции, включают средний диаметр частиц, более конкретно средний аэродинамический диаметр частиц (средний массовый аэродинамический диаметр, ΜΜΆΌ), который составляет 10 мкм или менее, предпочтительно 5 мкм или менее. Эффективная пропорция частиц (фракция тонкодисперсных частиц) эффективно используемая для чрезлегочного введения посредством ингаляции составляет по крайней мере 10%, предпочтительно по крайней мере 20%, более предпочтительно 25%, еще более предпочтительно по крайней мере 30% и, особенно предпочтительно по крайней мере 35%.

Кроме того, данная система обеспечивает чрезлегочное введение полученного порошкообразного препарата пользователем непосредственно посредством ингаляции. Следовательно, порошковая ингаляционная система по настоящему изобретению является системой для получения порошкообразного препарата, пригодного для чрезлегочного введения, и в то же самое время системой для чрезлегочного введения порошкообразного препарата пользователем.

Порошковая ингаляционная система для чрезлегочного введения раскрывается в конкретных вариантах осуществления по настоящему изобретению, определенных в следующих абзацах.

Порошковая ингаляционная система для чрезлегочного введения, использующая сочетание из:

(1) емкости, вмещающей лиофилизированную композицию, которая получается посредством лиофилизации жидкой композиции, содержащей ингредиенты в нерастворенной форме, и имеет следующие свойства:

(ί) непорошкообразная форма в виде кека, (ίί) индекс дезинтеграции 0,05 или выше и (ίίί) свойство превращаться в тонкодисперсные частицы со средним диаметром 10 мкм или менее или фракцию тонкодисперсных частиц в количестве 10% или более при получении воздушного воздействия со скоростью воздуха по крайней мере 1 м/с и расходом воздуха по крайней мере 17 мл/с; и (2) устройства, содержащего элемент, осуществляющий указанное воздушное воздействие на лиофилизированную композицию в указанной емкости, и элемент для выпуска порошкообразной лиофилизированной композиции, превращенной в тонкодисперсные частицы.

Порошковая ингаляционная система для чрезлегочного введения, в которой емкость, вмещающая лиофилизированную композицию, содержит активные ингредиенты однократной дозы.

Порошковая ингаляционная система для чрезлегочного введения, в которой емкость и устройство используются в сочетании посредством ингаляции.

Порошковая ингаляционная система для чрезлегочного введения, в которой индекс дезинтеграции лиофилизированной композиции находится в диапазоне от 0,05 до 1,5.

Порошковая ингаляционная система для чрезлегочного введения, в которой воздушное воздействие (ίίί) создается воздухом со скоростью по крайней мере 2 м/с и расходом по крайней мере 17 мл/с.

Порошковая ингаляционная система для чрезлегочного введения, в которой воздушное воздействие (ίίί) создается воздухом со скоростью в диапазоне от 1 до 300 м/с и расходом по крайней мере 17 мл/с.

Порошковая ингаляционная система для чрезлегочного введения, в которой воздушное воздействие (ίίί) создается воздухом со скоростью по крайней мере 1 м/с и расходом по крайней мере 20 мл/с.

Порошковая ингаляционная система для чрезлегочного введения, в которой воздушное воздействие (ίίί) создается воздухом со скоростью по крайней мере 1 м/с и расходом в диапазоне от 17 мл/с до 15 л/с.

Порошковая ингаляционная система для чрезлегочного введения, в которой лиофилизированная композиция обладает свойством становиться тонкодисперсными частицами со средним диаметром 5 мкм или менее или фракцией тонкодисперсных частиц 20% или более при получении воздушного воздействия.

Порошковая ингаляционная система для чрезлегочного введения, в которой лиофилизированная композиция содержит в качестве активного ингредиента лекарственное средство с низкой молекулярной массой.

Порошковая ингаляционная система для чрезлегочного введения, в которой лиофилизированная композиция содержит в качестве активного ингредиента такое лекарственное средство с высокой молекулярной массой, как белки, нуклеиновую кислоту или им подобное.

Порошковая ингаляционная система для чрезлегочного введения, в которой лиофилизированная композиция, хранящаяся в емкости, содержит в качестве активного ингредиента нуклеиновую кислоту.

Порошковая ингаляционная система для чрезлегочного введения, в которой лиофилизированная композиция содержит в качестве активного ингредиента лекарственное средство с низкой молекулярной

- 23 009775 массой и по крайней мере одно вещество в качестве носителя, выбранное из группы, содержащей аминокислоты, дипептиды, трипептиды и сахариды.

Порошковая ингаляционная система для чрезлегочного введения, в которой лиофилизированная композиция содержит в качестве активного ингредиента такое лекарственное средство с высокой молекулярной массой, как белки, нуклеиновая кислота или им подобные, и по крайней мере одно вещество в качестве носителя, выбранное из группы, содержащей аминокислоты, дипептиды, трипептиды и сахариды.

Порошковая ингаляционная система для чрезлегочного введения, в которой лиофилизированная композиция содержит в качестве активного ингредиента лекарственное средство с низкой молекулярной массой и по крайней мере одно вещество в качестве носителя, выбранное из группы, содержащей гидрофобные аминокислоты, гидрофобные дипептиды и гидрофобные трипептиды.

Порошковая ингаляционная система для чрезлегочного введения, в которой лиофилизированная композиция содержит в качестве активного ингредиента такое лекарственное средство с высокой молекулярной массой, как белки, нуклеиновая кислота или им подобные, и по крайней мере одно вещество в качестве носителя, выбранное из группы, содержащей гидрофобные аминокислоты, гидрофобные дипептиды и гидрофобные трипептиды.

Порошковая ингаляционная система для чрезлегочного введения, в которой лиофилизированная композиция является водорастворимой.

Порошковая ингаляционная система для чрезлегочного введения, в которой устройство представляет собой:

ί) порошковый ингалятор для чрезлегочного введения, являющийся устройством, используемым для превращения лиофилизированной композиции, которая была помещена в непорошкообразной форме в емкость, в тонкодисперсные частицы, и введения полученных тонкодисперсных частиц пользователю посредством вдыхания, содержащий игольчатую часть, имеющую канал струйной подачи воздуха, игольчатую часть, имеющую выпускной канал, элемент подачи сжатого воздуха, подающий воздух в канал струйной подачи воздуха указанной игольчатой части, и ингаляционное отверстие, сообщающееся с выпускным каналом указанной игольчатой части, отличающийся тем, что стопор, герметизирующий указанную емкость, прокалывается указанными игольчатыми частями, соединяя таким образом канал струйной подачи воздуха и выпускной канал с внутренней частью указанной емкости, и воздух подается в указанную емкость через указанный канал струйной подачи воздуха посредством указанного элемента подачи сжатого воздуха, превращая таким образом указанную лиофилизированную композицию в тонкодисперсные частицы посредством воздействия подаваемого воздуха и выпуская тонкодисперсные частицы, полученные из ингаляционного отверстия через указанный выпускной канал; или ίί) порошковый ингалятор для чрезлегочного введения, являющийся устройством, используемым для превращения лиофилизированной композиции, которая была помещена в непорошкообразной форме в емкость, в тонкодисперсные частицы, и введения полученных тонкодисперсных частиц пользователю посредством вдыхания, содержащий игольчатую часть, имеющую всасывающий канал, игольчатую часть, имеющую канал подачи воздуха, и ингаляционное отверстие, сообщающееся с указанным всасывающим каналом, отличающийся тем, что в положении, в котором стопор, герметизирующий указанную емкость, прокалывается указанными игольчатыми частями вследствие давления, возникающего при вдыхании пользователя, воздух в указанной емкости вдыхается из ингаляционного отверстия, и одновременно в указанную емкость поступает наружный воздух при отрицательном давлении через указанный канал подачи воздуха, и в результате указанная лиофилизированная композиция превращается в тонкодисперсные частицы посредством воздействия поступающего воздуха, и полученные тонкодисперсные частицы выпускаются из ингаляционного отверстия через указанный всасывающий канал.

Порошковая ингаляционная система для чрезлегочного введения в качестве устройства, использующего порошковый ингалятор, содержащая зажимную часть для фиксации емкости, которая герметизируется стопором и вмещает лиофилизированную композицию в непорошкообразной форме в виде кека, который будет превращен в тонкодисперсные частицы при получении воздушного воздействия;

всасывающее отверстие, сообщающееся с указанным всасывающим каналом указанной игольчатой части;

- 24 009775 направляющую часть для направления указанной зажимной части в осевом направлении указанной игольчатой части;

исполнительную зажимную часть, которая включает устройство для перемещения емкости, когда указанная емкость зафиксирована указанной зажимной частью, к концу иглы указанной игольчатой части для протыкания стопора емкости указанным концом иглы и перемещения емкости назад от указанного конца иглы для отделения стопора емкости от указанного конца иглы, и оператор, который управляет устройством и сформирован таким образом, что указанный исполнительный элемент может быть приведен в действие меньшей силой, чем сила, необходимая для устройства, чтобы проколоть стопор емкости указанной игольчатой частью;

и корпус, который содержит указанную игольчатую часть и в котором предусмотрены указанное всасывающее отверстие, указанная направляющая часть и указанная исполнительная зажимная часть, и сформированный таким образом, что в положении, в котором указанный стопор, прокалывается указанной игольчатой частью для соединения всасывающего канала и канала подачи воздуха указанной игольчатой части с внутренней частью указанной емкости и размещения конца канала подачи воздуха рядом с указанной лиофилизированной композицией посредством давления, образующегося при вдыхании пользователя, воздух из указанной емкости вдыхается через указанное всасывающее отверстие и поступает в указанную емкость через канал подачи воздуха, таким образом используя воздушное воздействие на лиофилизированную композицию в указанной емкости.

(1) емкости, вмещающей лиофилизированную композицию, которая готовится посредством лиофилизации жидкой композиции, содержащей ингредиенты в нерастворенной форме, и имеет следующие свойства:

(ί) непорошкообразная форма в виде кека, (ίί) индекс дезинтеграции в диапазоне от 0,05 до 1,5 и (ΐϊϊ) свойство превращаться в тонкодисперсные частицы со средним диаметром 10 мкм или менее или фракцию тонкодисперсных частиц в количестве 10% или более при получении воздушного воздействия со скоростью воздуха в диапазоне от 1 до 300 м/с и расходом воздуха в диапазоне от 17 мл/с до 15 л/с и (2) устройства, содержащего элемент, осуществляющий указанное воздушное воздействие на лиофилизированную композицию в указанной емкости, и элемент для выпуска лиофилизированной порошкообразной композиции, которая была превращена в тонкодисперсные частицы.

Порошковая ингаляционная система для чрезлегочного введения, в которой емкость, вмещающая лиофилизированную композицию, содержащую однократную дозу активного ингредиента.

Порошковая ингаляционная система для чрезлегочного введения, в которой скорость воздуха составляет от 1 до 250 м/с.

Порошковая ингаляционная система для чрезлегочного введения, в которой расход воздуха составляет от 20 мл/с до 10 л/с.

(5) Способ чрезлегочного введения.

Кроме того, настоящее изобретение описывает способ чрезлегочного введения, включающий превращение лиофилизированной композиции в непорошкообразной форме в тонкодисперсные частицы, пригодные для чрезлегочного введения во время использования (введения) и обеспечения полученным препаратом в порошкообразной форме с тонкодисперсными частицами посредством ингаляции. Способ чрезлегочного введения может быть осуществлен с использованием порошковой ингаляционной системы для чрезлегочного введения по настоящему изобретению, описанной подробно в разделе (4) и предпочтительно с использованием порошковой ингаляционной системы для чрезлегочного введения, содержащей емкость, которая вмещает лиофилизированную композицию по настоящему изобретению, описанную подробно в разделе (1), которая готовится посредством лиофилизации жидкой композиции, содержащей ингредиенты в нерастворенной форме, и порошковый ингалятор, описанный в разделе (3).

Способ чрезлегочного введения раскрывается в конкретных вариантах осуществления по настоящему изобретению, определенных в следующих абзацах.

Способ чрезлегочного введения, включающий превращение лиофилизированной композиции в тонкодисперсные частицы со средним диаметром 10 мкм или менее или фракцию тонкодисперсных частиц в количестве 10% или более при использовании воздушного воздействия со скоростью воздуха по крайней мере 1 м/с и расходом воздуха по крайней мере 17 мл/с на лиофилизированную композицию во время использования и обеспечение полученным тонкодисперсным порошком пользователя посредством ингаляции;

(ί) непорошкообразная форма в виде кека, (ίί) индекс дезинтеграции 0,05 или выше и (ΐϊϊ) превращается в тонкодисперсные частицы со средним диаметром 10 мкм или менее или фракцию тонкодисперсных частиц в количестве 10% или более при получении воздушного воздействия.

- 25 009775

Способ чрезлегочного введения, в соответствии с которым лиофилизированная композиция содержит однократную дозу активных ингредиентов.

Способ чрезлегочного введения, в соответствии с которым лиофилизированная композиция помещена в емкость, и тонкодисперсный порошок получается с использованием устройства, содержащего элемент, использующий воздушное воздействие на лиофилизированную композицию, находящийся в емкости, и элемент для выпуска полученной лиофилизированной тонкодисперсной порошкообразной композиции из емкости.

Способ чрезлегочного введения, в соответствии с которым индекс дезинтеграции лиофилизированной композиции находится в диапазоне от 0,05 до 1,5.

Способ чрезлегочного введения, в соответствии с которым воздушное воздействие (ίίί) создается воздухом со скоростью по крайней мере 2 м/с и расходом по крайней мере 17 мл/с.

Способ чрезлегочного введения, в соответствии с которым воздушное воздействие (ίίί) создается воздухом со скоростью в диапазоне от 1 до 300 м/с и расходом по крайней мере 17 мл/с.

Способ чрезлегочного введения, в соответствии с которым воздушное воздействие (ίίί) создается воздухом со скоростью по крайней мере 1 м/с и расходом по крайней мере 20 мл/с.

Способ чрезлегочного введения, в соответствии с которым воздушное воздействие (ίίί) создается воздухом со скоростью по крайней мере 1 м/с и расходом в диапазоне от 17 мл/с до 15 л/с.

Способ чрезлегочного введения, в соответствии с которым лиофилизированная композиция содержит в качестве активного ингредиента лекарственное средство с низкой молекулярной массой.

Способ чрезлегочного введения, в соответствии с которым лиофилизированная композиция содержит в качестве активного ингредиента такое лекарственное средство с высокой молекулярной массой, как белок, нуклеиновая кислота или им подобные.

Способ чрезлегочного введения, в соответствии с которым лиофилизированная композиция, хранящаяся в емкости, содержит в качестве активного ингредиента нуклеиновую кислоту.

Способ чрезлегочного введения, в соответствии с которым лиофилизированная композиция содержит в качестве активного ингредиента лекарственное средство с низкой молекулярной массой и по крайней мере одно вещество в качестве носителя, выбранное из группы, содержащей аминокислоты, дипептиды, трипептиды и сахариды.

Способ чрезлегочного введения, в соответствии с которым лиофилизированная композиция содержит в качестве активного ингредиента такое лекарственное средство с высокой молекулярной массой, как белки, нуклеиновая кислота или им подобные, и по крайней мере одно вещество в качестве носителя, выбранное из группы, содержащей аминокислоты, дипептиды, трипептиды и сахариды.

Способ чрезлегочного введения, в соответствии с которым лиофилизированная композиция содержит в качестве активного ингредиента лекарственное средство с низкой молекулярной массой и по крайней мере одно вещество в качестве носителя, выбранное из группы, содержащей гидрофобные аминокислоты, гидрофобные дипептиды и гидрофобные трипептиды.

Способ чрезлегочного введения, в соответствии с которым лиофилизированная композиция содержит в качестве активного ингредиента такое лекарственное средство с высокой молекулярной массой, как белки, нуклеиновая кислота или ему подобный, и по крайней мере одно вещество в качестве носителя, выбранное из группы, содержащей гидрофобные аминокислоты, гидрофобные дипептиды и гидрофобные трипептиды.

Способ чрезлегочного введения, в соответствии с которым лиофилизированная композиция является водорастворимой.

Способ чрезлегочного введения, являющийся способом превращения в тонкодисперсные частицы и обеспечения такими тонкодисперсными частицами, у которых средний диаметр 5 мкм или менее или фракция тонкодисперсных частиц 20% или более.

Способ чрезлегочного введения, в соответствии с которым используется порошковый ингалятор, описанный в разделе (1).

Порошковый ингалятор в качестве устройства.

Способ чрезлегочного введения, в соответствии с которым используется порошковый ингалятор, описанный в разделе (3) «Порошковый ингалятор в качестве устройства».

Способ чрезлегочного введения, в соответствии с которым лиофилизированная композиция имеет следующие свойства:

(ί) непорошкообразная форма в виде кека, (ίί) индекс дезинтеграции в диапазоне от 0,05 до 1,5 и (ίίί) превращается в тонкодисперсные частицы со средним диаметром 10 мкм или менее или фракцию тонкодисперсных частиц в количестве 10% или более при получении воздушного воздействия со скоростью воздуха в диапазоне от 1 до 300 м/с и расходом воздуха в диапазоне от 17 мл/с до 15 л/с, и тонкодисперсные частицы получаются посредством порошкового ингалятора, содержащего элемент, осуществляющий указанное воздушное воздействие на лиофилизированную композицию в емкости, и элемент для выпуска полученной лиофилизированной тонкодисперсной порошкообразной композиции из емкости.

- 26 009775

Способ чрезлегочного введения, в соответствии с которым скорость воздуха составляет от 1 до 250 м/с.

Способ чрезлегочного введения, в соответствии с которым расход воздуха составляет от 20 мл/с до 10 л/с.

(6) Применение лиофилизированной композиции для чрезлегочного введения посредством ингаляции.

Настоящее изобретение также описывает применение лиофилизированной композиции в непорошкообразной форме для чрезлегочного введения посредством ингаляции. Использование раскрывается в конкретных вариантах осуществления, определенных в следующих абзацах.

Применение лиофилизированной композиции для чрезлегочного введения посредством ингаляции, лиофилизированная композиция, приготовленная посредством лиофилизации жидкой композиции, содержащей ингредиенты в нерастворенной форме, и имеющая следующие свойства:

(ί) непорошкообразная форма в виде кека, (ίί) индекс дезинтеграции 0,05 или более, и (ш) превращается в тонкодисперсные частицы со средним диаметром 10 мкм или менее или фракцию тонкодисперсных частиц в количестве 10% или более при получении воздушного воздействия со скоростью воздуха по крайней мере 1 м/с и расходом воздуха по крайней мере 17 мл/с и используемый посредством превращения в тонкодисперсные частицы с указанным средним диаметром частиц или указанную фракцию тонкодисперсных частиц.

Применение лиофилизированной композиции для чрезлегочного введения, в соответствии с которым лиофилизированная композиция содержит активный ингредиент в виде однократной дозы.

Применение лиофилизированной композиции для чрезлегочного введения, в соответствии с которым лиофилизированная композиция помещена в емкость, и тонкодисперсные частицы получаются посредством устройства, содержащего элемент, осуществляющий воздушное воздействие на лиофилизированную композицию, находящуюся в емкости, и элемент для выпуска полученной лиофилизированной тонкодисперсной порошкообразной композиции из емкости.

Применение лиофилизированной композиции для чрезлегочного введения, в соответствии с которым индекс дезинтеграции лиофилизированной композиции находится в диапазоне от 0,05 до 1,5.

Применение лиофилизированной композиции для чрезлегочного введения, в соответствии с которым лиофилизированная композиция превращается в тонкодисперсные частицы со средним диаметром 10 мкм или менее или фракцию тонкодисперсных частиц в количестве 10% или более при получении воздушного воздействия со скоростью воздуха по крайней мере 2 м/с и расходом воздуха по крайней мере 17 мл/с.

Применение лиофилизированной композиции для чрезлегочного введения, в соответствии с которым лиофилизированная композиция превращается в тонкодисперсные частицы со средним диаметром 10 мкм или менее или фракцию тонкодисперсных частиц в количестве 10% или более при получении воздушного воздействия со скоростью воздуха в диапазоне от 1 до 300 м/с и расходом воздуха по крайней мере 17 мл/с.

Применение лиофилизированной композиции для чрезлегочного введения, в соответствии с которым лиофилизированная композиция превращается в тонкодисперсные частицы со средним диаметром 10 мкм или менее или фракцию тонкодисперсных частиц в количестве 10% или более при получении воздушного воздействия со скоростью воздуха по крайней мере 1 м/с и расходом воздуха по крайней мере 20 мл/с.

Применение лиофилизированной композиции для чрезлегочного введения, в соответствии с которым лиофилизированная композиция превращается в тонкодисперсные частицы со средним диаметром 10 мкм или менее или фракцию тонкодисперсных частиц в количестве 10% или более при получении воздушного воздействия со скоростью воздуха по крайней мере 1 м/с и расходом воздуха в диапазоне от 17 мл/с до 15 л/с.

Применение лиофилизированной композиции для чрезлегочного введения, в соответствии с которым лиофилизированная композиция превращается в тонкодисперсные частицы со средним диаметром 5 мкм или менее или фракцию тонкодисперсных частиц 20% или более при получении воздушного воздействия.

Применение лиофилизированной композиции для чрезлегочного введения, в соответствии с которым лиофилизированная композиция содержит в качестве активного ингредиента лекарственное средство с низкой молекулярной массой.

Применение лиофилизированной композиции для чрезлегочного введения, в соответствии с которым лиофилизированная композиция содержит в качестве активного ингредиента такое лекарственное средство с высокой молекулярной массой, как белки, нуклеиновая кислота или им подобные.

Применение лиофилизированной композиции для чрезлегочного введения, в соответствии с которым лиофилизированная композиция, хранящаяся в емкости, содержит в качестве активного ингредиента нуклеиновую кислоту.

Применение лиофилизированной композиции для чрезлегочного введения, в соответствии с которым лиофилизированная композиция содержит в качестве активного ингредиента лекарственное средст

- 27 009775 во с низкой молекулярной массой и по крайней мере одно вещество в качестве носителя, выбранное из группы, содержащей аминокислоты, дипептиды, трипептиды и сахариды.

Применение лиофилизированной композиции для чрезлегочного введения, в соответствии с которым лиофилизированная композиция содержит в качестве активного ингредиента такое лекарственное средство с высокой молекулярной массой, как белок, нуклеиновая кислота или им подобные, и по крайней мере одно вещество в качестве носителя, выбранное из группы, содержащей аминокислоты, дипептиды, трипептиды и сахариды.

Применение лиофилизированной композиции для чрезлегочного введения, в соответствии с которым лиофилизированная композиция содержит в качестве активного ингредиента лекарственное средство с низкой молекулярной массой в качестве активного ингредиента и по крайней мере один выбранный препарат в качестве носителя из группы, содержащей гидрофобные аминокислоты, гидрофобные дипептиды и гидрофобные трипептиды.

Применение лиофилизированной композиции для чрезлегочного введения, в соответствии с которым лиофилизированная композиция содержит в качестве активного ингредиента такое лекарственное средство с высокой молекулярной массой, как белки, нуклеиновая кислота или им подобные, и по крайней мере одно вещество в качестве носителя, выбранное из группы, содержащей гидрофобные аминокислоты, гидрофобные дипептиды и гидрофобные трипептиды.

Применение лиофилизированной композиции для чрезлегочного введения, в соответствии с которым лиофилизированная композиция является водорастворимой.

Применение лиофилизированной композиции для чрезлегочного введения посредством порошкового ингалятора, описанного в разделе (3) «Порошковый ингалятор в качестве устройства».

Применение лиофилизированной композиции для чрезлегочного введения, в соответствии с которым лиофилизированная композиция, которая готовится посредством лиофилизации жидкой композиции, содержащей ингредиенты в нерастворенной форме, и имеет следующие свойства:

(ί) непорошкообразная форма в виде кека, (ίί) индекс дезинтеграции в диапазоне от 0,05 до 1,5 и (ίίί) превращается в тонкодисперсные частицы со средним диаметром 10 мкм или менее или фракцию тонкодисперсных частиц в количестве 10% или более при получении воздушного воздействия со скоростью воздуха в диапазоне от 1 до 300 м/с и расходом воздуха в диапазоне от 17 мл/с до 15 л/с, и тонкодисперсные частицы получаются с использованием устройства, содержащего элемент, использующий воздушное воздействие на лиофилизированную композицию, находящийся в емкости, и элемент для выпуска полученной лиофилизированной тонкодисперсной порошкообразной композиции из емкости.

Применение лиофилизированной композиции при чрезлегочном введении, в соответствии с которым скорость воздуха составляет от 1 до 250 м/с.

Применение лиофилизированной композиции при чрезлегочном введении, в соответствии с которым расход воздуха составляет от 20 мл/с до 10 л/с.

(7) Применение лиофилизированной композиции для производства порошкообразного препарата для чрезлегочного введения посредством ингаляции.

Кроме того, настоящее изобретение описывает применение лиофилизированной композиции в непорошкообразной форме для производства порошкообразного препарата для чрезлегочного введения посредством ингаляции. Использование раскрывается в конкретных вариантах осуществления, определенных в следующих абзацах.

Применение лиофилизированной композиции для производства порошкообразного препарата для чрезлегочного введения посредством ингаляции, которая имеет следующие свойства:

(ί) приготовлена посредством лиофилизации жидкой композиции, содержащей ингредиенты в нерастворенной форме;

(ίί) непорошкообразная форма в виде кека;

(ίίί) индекс дезинтеграции от 0,05 или более и (ίν) превращается в тонкодисперсные частицы со средним диаметром 10 мкм или менее или фракцию тонкодисперсных частиц в количестве 10% или более при получении воздушного воздействия со скоростью воздуха по крайней мере 1 м/с и расходом воздуха по крайней мере 17 мл/с, и используемый посредством превращения в тонкодисперсные частицы с указанным средним диаметром частиц или указанной тонкодисперсной фракцией во время использования.

Применение лиофилизированной композиции для производства порошкообразного препарата для чрезлегочного введения, в соответствии с которым лиофилизированная композиция содержит активный ингредиент в виде однократной дозы.

Применение лиофилизированной композиции для производства порошкообразного препарата для чрезлегочного введения, в соответствии с которым индекс дезинтеграции лиофилизированной композиции находится в диапазоне от 0,05 до 1,5.

Применение лиофилизированной композиции для производства порошкообразного препарата для чрезлегочного введения, в соответствии с которым лиофилизированная композиция превращается в тон

- 28 009775 кодисперсные частицы со средним диаметром 10 мкм или менее или фракцию тонкодисперсных частиц в количестве 10% или более при получении воздушного воздействия со скоростью воздуха по крайней мере 2 м/с и расходом воздуха по крайней мере 17 мл/с.

Применение лиофилизированной композиции для производства порошкообразного препарата для чрезлегочного введения, в соответствии с которым лиофилизированная композиция превращается в тонкодисперсные частицы со средним диаметром 10 мкм или менее или фракцию тонкодисперсных частиц в количестве 10% или более при получении воздушного воздействия со скоростью воздуха в диапазоне от 1 до 300 м/с и расходом воздуха по крайней мере 17 мл/с.

Применение лиофилизированной композиции для производства порошкообразного препарата для чрезлегочного введения, в соответствии с которым лиофилизированная композиция превращается в тонкодисперсные частицы со средним диаметром 10 мкм или менее или фракцию тонкодисперсных частиц в количестве 10% или более при получении воздушного воздействия со скоростью воздуха по крайней мере 1 м/с и расходом воздуха по крайней мере 20 мл/с.

Применение лиофилизированной композиции для производства порошкообразного препарата для чрезлегочного введения, в соответствии с которым лиофилизированная композиция превращается в тонкодисперсные частицы со средним диаметром 10 мкм или менее или фракцию тонкодисперсных частиц в количестве 10% или более при получении воздушного воздействия со скоростью воздуха по крайней мере 1 м/с и расходом воздуха в диапазоне от 17 мл/с до 15 л/с.

Применение лиофилизированной композиции для производства порошкообразного препарата для чрезлегочного введения, в соответствии с которым лиофилизированная композиция превращается в тонкодисперсные частицы со средним диаметром 5 мкм или менее или фракцию тонкодисперсных частиц 20% или более при получении воздушного воздействия.

Применение лиофилизированной композиции для производства порошкообразного препарата для чрезлегочного введения, в соответствии с которым лиофилизированная композиция содержит в качестве активного ингредиента лекарственное средство с низкой молекулярной массой.

Применение лиофилизированной композиции для производства порошкообразного препарата для чрезлегочного введения, в соответствии с которым лиофилизированная композиция содержит в качестве активного ингредиента такое лекарственное средство с высокой молекулярной массой, как белки, нуклеиновая кислота или им подобные.

Применение лиофилизированной композиции для производства порошкообразного препарата для чрезлегочного введения, в соответствии с которым лиофилизированная композиция, хранящаяся в емкости, содержит в качестве активного ингредиента нуклеиновую кислоту.

Применение лиофилизированной композиции для производства порошкообразного препарата для чрезлегочного введения, в соответствии с которым лиофилизированная композиция содержит в качестве активного ингредиента лекарственное средство с низкой молекулярной массой и по крайней мере одно вещество в качестве носителя, выбранное из группы, содержащей аминокислоты, дипептиды, трипептиды и сахариды.

Применение лиофилизированной композиции для производства порошкообразного препарата для чрезлегочного введения, в соответствии с которым лиофилизированная композиция содержит в качестве активного ингредиента такое лекарственное средство с высокой молекулярной массой, как белки, нуклеиновая кислота или им подобные, и по крайней мере одно вещество в качестве носителя, выбранное из группы, содержащей аминокислоты, дипептиды, трипептиды и сахариды.

Применение лиофилизированной композиции для производства порошкообразного препарата для чрезлегочного введения, в соответствии с которым лиофилизированная композиция содержит в качестве активного ингредиента лекарственное средство с низкой молекулярной массой и по крайней мере одно вещество в качестве носителя, выбранное из группы, содержащей гидрофобные аминокислоты, гидрофобные дипептиды и гидрофобные трипептиды.

Применение лиофилизированной композиции для производства порошкообразного препарата для чрезлегочного введения, в соответствии с которым лиофилизированная композиция содержит в качестве активного ингредиента такое лекарственное средство с высокой молекулярной массой, как белки, нуклеиновая кислота или им подобные, и по крайней мере одно вещество в качестве носителя, выбранное из группы, содержащей гидрофобные аминокислоты, гидрофобные дипептиды и гидрофобные трипептиды.

Применение лиофилизированной композиции для производства порошкообразного препарата для чрезлегочного введения, в соответствии с которым лиофилизированная композиция является водорастворимой.

Применение лиофилизированной композиции для производства порошкообразного препарата для чрезлегочного введения, в соответствии с которым средний диаметр тонкодисперсных частиц порошкообразного препарата для чрезлегочного введения составляет 5 мкм или менее или фракция тонкодисперсных частиц составляет 20% или более.

Применение лиофилизированной композиции для производства порошкообразного препарата для чрезлегочного введения, в соответствии с которым лиофилизированная композиция помещена в емкость, и тонкодисперсные частицы получаются посредством использования устройства, содержащего элемент,

- 29 009775 использующий заданное воздушное воздействие на лиофилизированную композицию, помещенный в емкость, и элемент для выпуска полученной лиофилизированной тонкодисперсной порошкообразной композиции из емкости.

Применение лиофилизированной композиции для производства порошкообразного препарата для чрезлегочного введения посредством порошкового ингалятора, описанного в разделе (3) «Порошковый ингалятор в качестве устройства».

Применение лиофилизированной композиции для производства порошкообразного препарата для чрезлегочного введения, используя лиофилизированную композицию, имеющую следующие свойства:

(ί) приготовлена посредством лиофилизации жидкой композиции, содержащей ингредиенты в нерастворенной форме, (ίί) непорошкообразная форма в виде кека, (ίίί) индекс дезинтеграции в диапазоне от 0,05 до 1,5 и (ίν) превращается в тонкодисперсные частицы со средним диаметром 10 мкм или менее или фракцию тонкодисперсных частиц в количестве 10% или более при получении воздушного воздействия со скоростью воздуха в диапазоне от 1 до 300 м/с и расходом воздуха в диапазоне от 17 мл/с до 15 л/с.

Применение лиофилизированной композиции для производства порошкообразного препарата для чрезлегочного введения, в соответствии с которым скорость воздуха составляет от 1 до 250 м/с.

Применение лиофилизированной композиции для производства порошкообразного препарата для чрезлегочного введения, в соответствии с которым расход воздуха составляет от 20 мл/с до 10 л/с.

(8) Использование жидкой композиции, содержащей ингредиенты в нерастворенной форме, для производства лиофилизированной порошкообразной композиции для приготовления порошкообразного препарата для чрезлегочного введения.

Кроме того, настоящее изобретение относится к использованию жидкой композиции, содержащей ингредиенты в нерастворенной форме, для производства лиофилизированной порошкообразной композиции для приготовления порошкообразного препарата для чрезлегочного введения.

Следует отметить, что состав в нерастворенной форме, содержащий ингредиенты, для производства лиофилизированной композиции, способ его приготовления, способ приготовления лиофилизированной композиции, использующий то же самое, способ использования полученного лиофилизированной композиции (способ приготовления лиофилизированного препарата для чрезлегочного введения) являются такими же, как описано выше.

Примеры

Нижеследующее является подробным описанием по настоящему изобретению со ссылками на примеры; однако, настоящее изобретение не ограничивается этими примерами.

В нижеследующих примерах индекс дезинтеграции непорошкообразной лиофилизированной композиции (лиофилизированного кека) по настоящему изобретению и фракция (%) тонкодисперсных частиц, которая является показателем оценки обеспечения в легкие изготовленного порошкообразного препарата, были рассчитаны в соответствии со следующими способами.

Расчет индекса дезинтеграции.

1,0 мл н-гексана осторожно закапывают вдоль по стенке емкости в приготовленную непорошкообразную лиофилизированную композицию (лиофилизированный кек), и перемешивание выполняется в течение примерно 10 с при 3000 об/мин посредством автоматического лабораторного перемешивающего устройства N8-8 (изготовленного фирмой РакоЕпа). Полученную смесь помещают в ультрафиолетовую камеру (изготовленную фирмой 81ιίιη;·ιάζι.ι СЬС СсШсг) с оптической длиной пути 1 мм и оптической шириной пути 10 мм, и затем сразу измеряется мутность при измерительной длине волны 500 нм посредством спектрофотометра (ИУ-240, изготовленный фирмой 81ιίιη;·ιάζι.ι СогрогаЕоп). Величина, полученная путем деления полученной мутности на общее количество состава (общее количество (вес) активного ингредиента и носителя), используется в качестве индекса дезинтеграции.

Расчет фракции тонкодисперсных частиц.

Емкость, заполненная приготовленной непорошкообразной лиофилизированной композицией, устанавливается в порошковый ингалятор, и посредством устройства используется заданное воздушное воздействие на композицию, и приготовленный таким образом тонкодисперсный порошкообразный препарат непосредственно выпускается в устройство А (двухступенчатый импинжер: изготовленный фирмой Со1еу, ИК), как упоминалось в Европейской фармакопее (ТЫгб Еббюп 8ирр1стсп1. 2001, р. 113-115). После этого на первой и второй ступенях, соответственно, собирают растворители и активный ингредиент, содержащийся в каждом растворителе на первой или второй ступени, анализируют соответствующим способом в соответствии с типом активного ингредиента в лиофилизированной композиции, например способом биопробы или НРЬС (кее 111е герой ок Ьисак е! а1.) (РЕагт. Век., 15 (4), 562-569, 1998) апб Ше герой ок Еба е! а1. (Уакидаки 2аккЫ, 119 (10), 752-762, 1999).

Фракцией, которая, как можно ожидать, будет доставлена в легкие, является фракция, находящаяся на ступени 2 (аэродинамический диаметр частиц, полученных в этой фракции, составляет 6,4 мкм или менее); часть активного ингредиента, которая попадает на вторую ступень и извлекается, обычно называется фракцией тонкодисперсных частиц (количество, которое, как ожидают, достигнет легких) и ис

- 30 009775 пользуется в качестве критерия для оценки пригодности в качестве лекарства для ингаляции для чрезлегочного введения.

В примерах и сравнительных примерах, приведенных ниже, активные ингредиенты, содержащиеся на первой и второй ступенях, были количественно оценены, и весовое количество активных ингредиентов на второй ступени было поделено на общее весовое количество выпрыснутых активных ингредиентов (общее весовое количество активных ингредиентов, содержащихся на первой и второй ступенях, в дальнейшем также упоминаемое, как «Ступень 1+Ступень 2») для расчета тонкодисперсной фракции. Кроме того, как правило, в Европейской фармакопее при использовании двухступенчатого импинжера (изготовленного фирмой Со1еу, США), оговаривается, что всасывание осуществляется при расходе всасываемого воздуха 60 л/мин, т.е. 1 л/с, и, следовательно, этим руководствовались в примерах и сравнительных примерах, приведенных ниже.

Первый вариант осуществления.

Порошковый ингалятор (струйный тип 1).

Описание варианта осуществления порошкового ингалятора струйного типа в настоящем изобретении будет дано со ссылкой на фиг. 1.

Порошковый ингалятор представляет собой устройство воздушного струйного типа для превращения в тонкодисперсные частицы и обеспечения в легкие одной или большего количества доз непорошкообразной лиофилизированной композиции 2, помещенного на дно емкости 1, и содержит иглу 5, в которой находятся канал 3 для струйной подачи воздуха и выпускной канал 4, элемент 7 впуска воздуха, которое имеет ингаляционное отверстие 6 и присоединяется к торцевой поверхности основания игольчатой части 5, а также содержит емкость 1 и элемент 9 подачи сжатого воздуха.

Элемент 9 подачи сжатого воздуха приводится в действие вручную и содержит трубчатый сильфонный корпус 10. Впускное отверстие 12, оснащенное впускным аппаратом 11, и выпускное отверстие 14, оснащенное выпускным аппаратом 13, сформированы в сильфонном корпусе 10. Выпускное отверстие 14 соединено с соединительным отверстием 15, сформированным на торцевой поверхности основания канала 3 для струйной подачи воздуха игольчатой части 5, и сообщается с каналом 5 для струйной подачи воздуха. Используя сжимающее усилие на сильфонный корпус 10 и таким образом сжимая сильфонный корпус 10 в положение, в котором впускной клапан 11 закрывается, выпускной клапан 13 открывается, и воздух из сильфонного корпуса 10 выпускается в емкость 1 из выпускного отверстия 14 через канал 3 для струйной подачи воздуха. При отсутствии сжимающего усилия, с другой стороны, сильфонный корпус 10 разжимается благодаря упругой восстанавливающей силе сильфонного корпуса 10, и в положении, в котором выпускной клапан 13 закрывается, впускной клапан 11 открывается, воздух поступает в сильфонный корпус 10.

При использовании порошкового ингалятора, как показано на фиг. 1, емкость 1 установлена в трубчатый защитный колпак 8, и стопор 1а емкости 1 прокалывается игольчатой частью 5, соединяя таким образом канал 3 для струйной подачи воздуха и выпускной канал 4 с внутренней частью емкости 1. В этом положении, если сильфонный корпус 10 элемента 9 подачи сжатого воздуха сжат, чтобы выпустить воздух из выпускного отверстия 14, тогда этот воздух проходит через канал 3 для струйной подачи воздуха и подается из конца игольчатой части 5 по направлению к лиофилизированной композиции 2, находящейся в емкости 1, и благодаря полученному воздушному воздействию лиофилизированная композиция 2 становится тонкодисперсными частицами, которые затем проходят через выпускной канал 4 игольчатой части 5 и выпускаются из ингаляционного отверстия 6 элемента 7 для впуска воздуха. Пользователь (больной) вдыхает эти тонкодисперсные частицы из ингаляционного отверстия 6 элемента для впуска воздуха, после чего тонкодисперсные частицы лиофилизированной композиции 2 попадают в легкие пользователя (больного). Не существует ограничения на материал стопора емкости для использования в данном изобретении, и он может быть выбран из материалов, обычно используемых для стопора емкости для содержания лекарственного средства или состава, таких как резина, пластмасса, алюминий или им подобные.

Для данного порошкового ингалятора струйного типа количество подаваемого воздуха установлено около 20 мл, объем емкости около 5 мл, диаметр канала 3 для струйной подачи воздуха около 1,2 мм и диаметр выпускного канала 4 около 1,8 мм.

Следует обратить внимание, однако, что не существует ограничения на указанные параметры. Предпочтительный диапазон диаметров отверстий канала 3 для струйной подачи воздуха и выпускного канала 4 изменяется в соответствии с размером емкости и т. д. Эти диаметры отверстий можно выбирать по требованию из диапазона от 0,3 до 10 мм, предпочтительно от 0,3 до 7 мм, более предпочтительно от 0,5 до 5 мм.

Кроме того, что касается элемента 9 подачи сжатого воздуха, выпускаемое количество тонкодисперсных частиц, требуемое для введения посредством ингаляции, может устанавливаться посредством регулировки скорости сжатия сильфонного корпуса 10. Регулировка может также осуществляться посредством струйной подачи воздуха, при котором большая часть лиофилизированной композиции превращается в тонкодисперсные частицы.

- 31 009775

Второй вариант осуществления.

Порошковый ингалятор (тип 1 самопроизвольного вдыхания).

Описание варианта осуществления (первый вариант осуществления) порошкового ингалятора типов, предназначенных для самопроизвольного вдыхания, используемого в настоящем изобретении, будет дано со ссылкой на фиг. 2. Порошковый ингалятор, изображенный на фиг. 2, содержит игольчатую часть 5, в которой сформированы всасывающий канал 16 и канал 17 для подачи воздуха, трубчатый защитный колпак 8 и элемент 19 впуска воздуха, который имеет ингаляционное отверстие 18 и сообщается с всасывающим каналом 16. Элемент 19 впуска воздуха соединен с торцевой поверхностью основания всасывающего канала 16 игольчатой части 5.

При использовании порошкового ингалятора, как показано на фиг. 2, емкость 1 установлена в трубчатый защитный колпак 8, и стопор 1а емкости 1 прокалывается игольчатой частью 5, соединяя таким образом всасывающий канал 16 и канал 17 для подачи воздуха с внутренней частью емкости 1. В этом положении посредством давления, образующегося при вдыхании пользователем (больным), воздух в емкости 1 всасывается из ингаляционного отверстия 18 через всасывающий канал 16, и одновременно наружный воздух поступает в емкость 1, в которой в данный момент образуется отрицательное давление, из канала 17 для подачи воздуха. В это время лиофилизированная композиция 2 превращается в тонкодисперсные частицы посредством воздушного воздействия, оказываемого на лиофилизированную композицию 2, и полученные тонкодисперсные частицы поступают в легкие пользователя (больного) из ингаляционного отверстия 18 через всасывающий канал 16.

Кроме того, для данного порошкового ингалятора установка осуществляется таким образом, что большая часть лиофилизированной композиции превращается в тонкодисперсные частицы и выпускается из ингаляционного отверстия 18 посредством одного вдыхания пользователем (больным). Считается, что расход воздуха за одно вдыхание пользователем (больным) составляет от 5 до 300 л/мин, предпочтительно от 10 до 200 л/мин, более предпочтительно от 10 до 100 л/мин, но конструкция порошкового ингалятора типа самопроизвольного вдыхания по настоящему изобретению модифицируется при необходимости в соответствии с дыхательной способностью пользователя (больного), использующего данное устройство. Для порошкового ингалятора, изображенного на фиг. 2, в соответствии с дыхательной способностью пользователя (больного), о котором идет речь, объем емкости предусмотрен около 10 мл, и диаметры отверстий канала 17 для подачи воздуха и всасывающего канала 16 около 1,5 мм. В результате, установками являются такие, что лиофилизированная композиция 2 превращается в тонкодисперсные частицы и выпускается из ингаляционного отверстия 18 практически без остатка посредством одного вдыхания пользователя (больного).

Третий вариант осуществления.

Порошковый ингалятор (тип 2 самопроизвольного вдыхания).

Описание варианта осуществления (второй вариант осуществления) порошкового ингалятора типов, предназначенных для самопроизвольного вдыхания, используемого в настоящем изобретении, будет дано со ссылкой на фиг. 3. Порошковый ингалятор, изображенный на фиг. 3, является таким же, как порошковый ингалятор струйного типа, изображенный на фиг. 1, с сильфонным корпусом 10, используемым для подачи сжатого воздуха из соединительного отверстия 15. Выпускной канал 4 порошкового ингалятора струйного типа на фиг. 1 соответствует всасывающему каналу 16, канал 3 для струйной подачи воздуха - каналу 17 для подачи воздуха и элемент 7 впуска воздуха со сформированном в нем ингаляционным отверстием 6 - элементу 19 для впуска воздуха со сформированном в нем ингаляционным отверстием 18.

При использовании порошкового ингалятора самопроизвольного вдыхания, о котором идет речь, основной принцип работы тот же самый, как и для порошкового ингалятора, изображенного на фиг. 2. Посредством давления, образующегося при вдыхании пользователем (больным), воздух в емкости 1 всасывается из ингаляционного отверстия 18 через всасывающий канал 16, и одновременно наружный воздух поступает в емкость 1, в которой в данный момент образуется отрицательное давление, из канала 17 для подачи воздуха. Лиофилизированная композиция 2 превращается в тонкодисперсные частицы посредством полученного воздушного воздействия, оказываемого подаваемым воздухом. Затем полученные тонкодисперсные частицы поступают в легкие пользователя (больного) из ингаляционного отверстия 18. Как перед этим упоминалось, расход воздуха за одно вдыхание пользователем (больным) обычно находится в диапазоне от 5 до 300 л/мин; однако для порошкового ингалятора, изображенного на фиг. 3, в соответствии с дыхательной способностью пользователя (больного), о котором идет речь, объем емкости предусмотрен около 5 мл, а диаметр отверстия канала 17 для подачи воздуха около 1,2 мм и диаметр отверстия всасывающего канала 16 около 1,8 мм. В результате установками являются такие, что большая часть лиофилизированной композиции 2 превращается в тонкодисперсные частицы и выпускается из ингаляционного отверстия 18 посредством одного вдыхания пользователем (больным).

Если порошковый ингалятор типа самопроизвольного вдыхания сформирован таким образом, тогда посредством установки с возможностью съема элемента 9 для подачи сжатого воздуха, такого как сильфонный корпус 10, в соединительное отверстие 15 порошковый ингалятор типа самопроизвольного вдыхания можно переделать в струйный тип. Таким образом, по желанию один и тот же порошковый инга

- 32 009775 лятор может быть использован или в качестве типа самопроизвольного вдыхания, или в качестве струйного типа.

Каждый из указанных порошковых ингаляторов по настоящему изобретению, независимо от того, является ли он типом самопроизвольного вдыхания или струйным типом, может быть выполнен таким образом, что возможно выбрать и установить величину воздушного воздействия, при котором лиофилизированная композиция превращается в тонкодисперсные частицы со средним диаметром 10 мкм или менее, предпочтительно 5 мкм или менее, и выпускается практически без остатка.

Четвертый вариант осуществления.

Порошковый ингалятор (тип 3 самопроизвольного вдыхания).

Описание варианта осуществления (третий вариант осуществления) порошкового ингалятора типа самопроизвольного вдыхания, используемого в настоящем изобретении, будет дано со ссылкой на фиг. 4-10. Фиг. 4 изображает перспективный вид порошкового ингалятора, фиг. 5 изображает поперечное сечение порошкового ингалятора. Кроме того, фиг. 6(а) изображает частичное поперечное сечение игольчатой части 5 и всасывающего отверстия 31 порошкового ингалятора и фиг. 6(Ь) изображает вид сбоку игольчатой части 5. Кроме того, фиг. 7-10 изображают виды в разрезе для объяснения работы порошкового ингалятора.

Порошковый ингалятор содержит игольчатую часть, в которой сформированы всасывающий канал 16 и канал 17 для подачи воздуха, зажимную часть 22 для фиксации емкости 1, камеру 20 корпуса для вмещения емкости 1 посредством зажимной части 22, направляющую часть 23, предусмотренную в камере 20 корпуса для направления зажимной части 22 в осевом направлении игольчатой части 5 и исполнительную зажимную часть 24 для подачи вперед и назад зажимной части 22 вдоль направляющей части 23; все они расположены в трубчатом корпусе 21. Кроме того, мундштук 32, который имеет всасывающее отверстие 31 и сообщается с всасывающим каналом 16 игольчатой части 5, предусмотрен на конце корпуса 21.

Как показано на фиг. 7, подробно корпус 21 сформирован из основного корпуса 26, в котором сформированы отверстие 25 для съема/вставки в положении, в котором зажимная часть 22 перемещена назад, и крышка 27, которая открывает и закрывает отверстие 25 для съема/вставки. Крышка 27 соединяется с основным корпусом 26 посредством подшипника 21 А, и окно 28 для проверки, загружена ли емкость 1, предусмотрено в крышке 27.

Впускное отверстие 29 для подачи наружного воздуха предусмотрено в стенке корпуса 21, и контрольный клапан 30 установлен на впускном отверстии 29. Кроме того, мундштук 32 предусмотрен на конце корпуса 21. Всасывающее отверстие 31 мундштука 32 закрывается колпачком 32а, когда порошковый ингалятор не используется.

Разделительная часть 33 в форме фланца сформирована на торцевой поверхности основания игольчатой части 5, и один конец канала 17 для подачи воздуха проходит через разделительную часть 33 и открывается в наружном периферийном направлении разделительной части 33. Кроме того, периферийная часть 34 стенки проходит от наружной части кромки разделительной части 33 к всасывающему отверстию 31 мундштука 32. Игольчатая часть 5 устанавливается в корпусе 21 посредством посадки разделительной части 33 в концевую часть корпуса 21. Посредством такой установки осевое направление корпуса 21 и осевое направление игольчатой части 5 совмещаются друг с другом.

Съемник 35 для поднятия емкости 1 с основания зажимной части 22 и удаления емкости 1 присоединен к зажимной части 22 и рычаг 36 для поднятия емкости 1 сформирован на съемнике 35.

Исполнительная зажимная часть 24 содержит устройство 37 для перемещения зажимной части 22 назад и вперед вдоль осевого направления корпуса 21 и пусковой рычаг для приведения в действие устройства 37. Устройство 37 содержит соединитель 39. Один конец соединителя 39 соединен с зажимной частью 22 посредством шарнира 40 и другой конец соединителя 39 соединен с крышкой 27 посредством шарнира 41. Крышка 27 также используется в качестве указанного пускового рычага. Посредством открывания и закрывания крышки 27, зажимная часть 22 подается вперед и назад вдоль направляющей части 23.

Точка приложения силы для нажима на крышку 27 показана стрелкой С на фиг. 7. То есть расстояние от шарнира 21А до точки приложения силы предусмотрено длиннее, чем расстояние от шарнира 21А до шарнира 41. В результате на основании принципа действия рычага крышку (пусковой рычаг) 27 можно привести в действие меньшей силой, чем сила, необходимая для протыкания стопора 1а емкости 1 игольчатой частью 5.

Кроме того, как показано на фиг. 6, вспомогательные впускные каналы 42 для дополнительной подачи воздуха сформированы в порошковом ингаляторе. При всасывании лиофилизированной композиции, которая была превращена в порошок, из мундштука 32 наружный воздух проходит через эти вспомогательные впускные каналы 42 и поступает на всасывающее отверстие 31 мундштука 32. В результате порошковый ингалятор может быть использован без приложения дополнительных усилий даже пользователем (больным) с уменьшенным объемом легких или больным ребенком. Обратите внимание, что вспомогательные впускные каналы 42 можно исключить.

- 33 009775

Впускные прорези 42а предусмотрены в разделительной части 33 игольчатой части 5 и впускные прорези 42Ь предусмотрены в периферийной части 34 стенки. Посредством посадки мундштука 32 в периферийную часть 34 стенки игольчатой части 5 вспомогательные впускные каналы 42, таким образом, сформированы от мундштука 32 и прорезей 42а и 42Ь.

Небольшой зазор 43 сформирован между мундштуком 32 и корпусом 21, и один конец 44 вспомогательных каналов 42 ввода открывается наружу через зазор 43, в то время как другой конец 45 вспомогательных каналов 42 ввода открывается во всасывающее отверстие 31 мундштука 32.

Кроме того, как показано на фиг. 6, стенка 47 с отверстиями 46 для выпуска воздуха предусмотрена во всасывающем отверстии 31. Следовательно, даже в случае, когда воздушное воздействие, используемое на лиофилизированную композицию 2, небольшое из-за отсутствия всасывающей силы или нечто подобного, и часть лиофилизированной композиции 2 не превращена в порошок, непорошкообразная часть может быть превращена в порошок при прохождении через отверстия 46 для выпуска воздуха стенки 47.

Кроме того, как показано на фиг. 6(а), отверстие 17а на конце канала 17 подачи воздуха игольчатой части 5 выполнено ближе к лиофилизированной композиции 2, чем отверстие 16(а) всасывающего канала 16. В результате насколько это возможно, падение скорости воздуха, который поступает в емкость 1 из отверстия 17а на конце канала 17 подачи воздуха, может быть устранено и, следовательно, может быть использовано эффективное воздушное воздействие на лиофилизированную композицию 2. Кроме того, так как отверстие 16(а) всасывающего канала 16 игольчатой части 5 находится дальше от лиофилизированной композиции 2, чем отверстие 17а на конце канала 17 подачи воздуха, то лиофилизированная композиция 2 может быть превращена в тонкодисперсный порошок в емкости 1, насколько это возможно перед всасыванием в канал 16 подачи воздуха игольчатой части 5.

Порошковый ингалятор используется следующим образом.

Во-первых, крышку 27 поднимают, чтобы открыть отверстие 25 для съема/вставки корпуса 21, как показано на фиг. 7, посредством чего зажимная часть 22 перемещается назад, чтобы достичь отверстия 25 для съема/вставки корпуса 21. Затем емкость 1 устанавливают в зажимную часть 22 со стопором 1а, направленным вперед. Затем на крышку 27 нажимают, чтобы закрыть отверстие 25 для съема/вставки корпуса 21, как показано на фиг. 8, в соответствии с чем зажимная часть 22 перемещается посредством соединителя 39 по направлению к игольчатой части 5, и стопор 1а емкости 1 прокалывается концом игольчатой части 5, соединяя таким образом всасывающий канал 16 и канал 17 подачи воздуха игольчатой части 5 с внутренней частью емкости 1. Затем воздух, находящийся в емкости 1, всасывается из всасывающего отверстия 31 мундштука 32 через всасывающий канал 16 игольчатой части 5 посредством давления, создаваемого при вдыхании пользователем (больным). В это время внутри емкости 1 создается отрицательное давление, и открывается контрольный клапан 30, и наружный воздух поступает в емкость 1 через канал 17 подачи воздуха игольчатой части 5. В результате в емкости 1 создается воздушное воздействие, и лиофилизированная композиция 2 превращается в тонкодисперсные частицы, и полученные тонкодисперсные частицы поступают в легкие пользователя (больного) из всасывающего отверстия 31 через всасывающий канал 16. После использования крышку 27 поднимают, чтобы переместить зажимную часть 22 назад к отверстию 25 для съема/вставки корпуса 21, и потом съемник 35 поднимается посредством рычага 36, и емкость 1 удаляется из зажимной части 22.

Даже если воздух обратно вдувается в емкость 1 из всасывающего отверстия 31 мундштука 32, выпуск наружу лиофилизированной композиции 2, превращенной в тонкодисперсные частицы, предотвращается контрольным аппаратом 30.

Как упоминалось вначале, расход воздуха за одно вдыхание пользователем (больным) обычно находится в диапазоне от 5 до 300 л/мин, но для порошкового ингалятора, изображенного на фиг. 4-10, в соответствии с дыхательной способностью пользователя (больного) объем емкости 1 был установлен около 5 мл, диаметр канала 17 подачи воздуха около 2,5 мм и диаметр всасывающего канала 16 около 2,5 мм. В результате установками являются такие установки, при которых большая часть лиофилизированной композиции 2 превращается в тонкодисперсные частицы и выпускается из всасывающего отверстия 31 посредством одного вдыхания пользователем (больным).

Другие варианты осуществления порошкового ингалятора (тип самопроизвольного вдыхания) показаны на фиг. 11-13.

Для порошкового ингалятора (тип 4 самопроизвольного вдыхания), изображенного на фиг. 11, предусмотрен исполнительный элемент 48 с возможностью свободно вращаться в направлении вдоль окружности корпуса 21, как показано стрелкой. Устройство исполнительной зажимной части, которая не показана на чертеже, содержит винтовой паз и следящий элемент, который входит в зацепление с указанным винтовым пазом; когда исполнительный элемент 48 вращается, то это вращение преобразуется в прямолинейное движение зажимной части 22 в осевом направлении игольчатой части 5. Обратите внимание, что угол вращения оператора 48 составляет около 180°.

Для порошкового ингалятора (тип 5 самопроизвольного вдыхания), изображенного на фиг. 12 и 13, устанавливается исполнительный кольцевой элемент 49 с возможностью свободно вращаться в корпусе 21. Устройство исполнительной зажимной части, которая не показана на чертеже, содержит ходовой

- 34 009775 винт; когда исполнительный элемент 49 вращается, то это вращение преобразуется в прямолинейное движение зажимной части 22 в осевом направлении игольчатой части 5. Зажимную часть 22 можно извлекать из задней части корпуса 21.

Пример 1.

мкг липофектамина («ΕίροίοοίΑΜΙΝΕ 2000»), который представляет собой липосому переноса катионоактивного гена (произведенный фирмой ΙηνίΙΐΌβοη Согрогайоп), и 24 мкг рЕСЕР-С2, которая является плазмидной ДНК (произведенная фирмой С1оп(ес11) были смешаны с 1200 мкл оптимальной минимальной поддерживающей среды с низким содержанием сыворотки (ΟΡΤΙ-ΜΕΜ I Кейисей 8егит Мейшт) (произведенной фирмой 1пуйгодеп Согрогайоп, модифицированная минимальная питательная среда Игла) и полученное было перемешано и суспендировано для образования комплекса в данной питательной среде. Средний геометрический диаметр частиц сформированного комплекса был измерен гранулометрическим анализатором динамического рассеяния света (электрофоретический спектрофотометр рассеяния света ЕЬ8-8000, изготовленный фирмой О18ика Е1ес(гошс8 Со., Ый). Впоследствии 100 мкл суспензии, содержащей полученный комплекс, были добавлены и смешаны с 400 мкл водного раствора Ь-лейцина (5 мг/мл), в котором Ь-лейцин был заранее растворен в воде, этот водный раствор содержался в емкости (диаметр корпуса 18 мм), таким способом было приготовлено 10 образцов. После этого выполнялась лиофилизация с использованием ступенчатой лиофильной сушилки (Ьуоуас СТ-4, изготовленной фирмой «ЬеуЬо1й»). Был рассчитан индекс дезинтеграции непорошкообразной (в виде кека) лиофилизированной композиции (лиофилизированный кек). Затем емкость, содержащую полученную непорошкообразную лиофилизированную композицию (лиофилизированный кек), помещали в порошковый ингалятор струйного типа (с сильфонным корпусом 10, обеспечивающим подачу воздуха в количестве около 20 мл; первый вариант осуществления, фиг. 1), сформированный таким образом, что диаметр канала 3 струйной подачи воздуха составлял 1,2 мм и диаметр выпускного канала 4 составлял 1,8 мм.

Было проверено, что посредством подачи воздуха в количестве около 20 мл из порошкового ингалятора в емкость (задавая воздушное воздействие со скоростью воздуха около 35 м/с и расходом воздуха около 40 мл/с) непорошкообразный лиофилизированный кек в емкости был превращен в тонкодисперсные частицы, которые выпрыскивались из емкости через выпускной канал 4. Тонкодисперсные частицы были собраны с использованием гранулометрического измерителя (аэроклассификатор, изготовленный фирмой АтйегЩ Ргосекк 1п81гитеп1, 1пс., И8А; Κ.ν. №уеп: РЕагтасеийса1 ТесЬпо1оду, 72-78, 1993), оснащенного воздушным дыхательным аппаратом (изготовленным фирмой АтйегЩ Ргосекк ЕМгитегИ 1пс., И8А; Κ.ν. ΝΕόπ: РЕагтасеи11са1 Тесйпо1оду, 72-78, 1993), который представляет собой искусственную модель легких, непосредственно измеряющую гранулометрический состав частиц, выпрыскиваемых из емкости (параметры измерения: расход вдыхаемого воздуха: 60 л/мин, объем вдыхаемого воздуха: 1 л, акселерация: 19); таким образом, был измерен гранулометрический состав полученных тонкодисперсных частиц, и средний массовый аэродинамический диаметр (мкм ± 8Ό) был рассчитан на основании распределения размера частиц. Средний геометрический размер частиц, содержащихся в суспензии во взвешенном состоянии, индекс дезинтеграции и средний массовый аэродинамический диаметр (мкм±8Б) тонкодисперсных частиц, выпрыскиваемых из ингалятора, представлены в табл. 1 для каждой из лиофилизированных композиций.

Таблица 1

Лиофилизированный состав	Средний геометрический диаметр частиц (мкм)	Индекс дезинтеграции	Средний массовый аэродинамический диаметр (мкм ± 3ϋ, ММ АО)
липофектамин+рЕСГР- С2+лейцин	0, 827	0,186	1,762±1,491

Как показано в табл. 1, непорошкообразный лиофилизированный кек с индексом дезинтеграции 0,186 был размельчен посредством воздушного воздействия со скоростью воздуха около 35 м/с и расходом воздуха около 40 мл/с, становясь тонкодисперсным порошкообразным препаратом со средним массовым аэродинамическим диаметром 5 мкм или менее, подходящим для чрезлегочного введения. В результате было проверено, что образец перед лиофилизацией даже в нерастворенной форме (здесь в форме суспензии) может быть применен в качестве лиофилизированной композиции, которая может быть превращена в тонкодисперсный порошок, пригодный для чрезлегочного введения, посредством конкретного воздушного воздействия, определенного в настоящем изобретении. Более конкретно, образец перед лиофилизацией даже в нерастворимой форме может быть использован в порошковом ингаляторе для чрезлегочного введения по настоящему изобретению и, таким образом, можно эффективно осуществлять чрезлегочное введение. Обратите внимание, что гены или античувствительные молекулы, способные оказывать лечебное воздействие посредством чрезлегочного введения, могут вводиться в организм посредством использования гена р53, отвечающего за подавление раковых клеток, или чрезмембранного регулятора муковисцидоза (СЕТК) вместо плазмидной ДНК (рЕСЕР-С2), используемой в настоящем

- 35 009775 примере. Таким образом, необходимо принять во внимание, что порошковая ингаляционная система по настоящему изобретению может эффективно использоваться в генной терапии.

Пример 2, сравнительный пример 1.

мкг липофектамина («ΤίροίεοΐΑΜΙΝΕ 2000»), который представляет собой липосому переноса катионоактивного гена (произведенный фирмой ΙπνίΙΐΌβοη Согрогабои), и 10 мкг Олиго-РНК (произведенной фирмой О+ика Ркагтасеибса1 Со., Ыб.,) были смешаны и суспендированы при наличии оптимальной минимальной поддерживающей среды с низким содержанием сыворотки (ΟΡΤΙ-ΜΕΜ I Кебисеб 8егит Мебшт) (произведенной фирмой 1пуЦгодеп Со грога! ίο η, модифицированная минимальная питательная среда Игла) для образования комплекса. Средний геометрический диаметр частиц образованного комплекса был измерен гранулометрическим анализатором динамического рассеяния света (спектрофотометр электрофоретического рассеяния света ЕЬ8-8000, изготовленный фирмой О+ика Е1ес1гошс5 Со., иб).

Впоследствии 100 мкл суспензии, содержащей образованный комплекс, были добавлены к 400 мкл водного раствора Ь-лейцина (5 мг/мл), приготовленного посредством предварительного растворения Ь-лейцин в воде, этот водный раствор содержался в емкости (диаметр корпуса 18 мм), таким способом было получено 10 образцов для приготовления образцов для лиофилизации (пример 2). В качестве сравнительного примера 400 мкл водного раствора (5 мг/мл) декстрана 40 вместо водного раствора Ь-лейцина, используемого в указанном примере, было использовано для приготовления образцов для лиофилизации (10 образцов) тем же способом, что и в указанном примере (сравнительный пример 1).

После этого осуществлялась лиофилизация с использованием ступенчатой лиофильной сушилки (Ьуоуас СТ-4, изготовленной фирмой «ЬеуЬо1б»). Был рассчитан индекс дезинтеграции непорошкообразной (в виде кека) лиофилизированной композиции (лиофилизированного кека). Затем емкость, содержащую полученную непорошкообразную лиофилизированную композицию (лиофилизированный кек), помещали в порошковый ингалятор струйного типа (с сильфонным корпусом 10, обеспечивающим подачу воздуха в количестве около 20 мл; первый вариант осуществления, фиг. 1), сформированный таким образом, что диаметр канала 3 струйной подачи воздуха составлял 1,2 мм и диаметр выпускного канала 4 составлял 1,8 мм.

Было проверено, что посредством подачи воздуха в количестве около 20 мл из порошкового ингалятора в емкость (задавая воздушное воздействие со скоростью воздуха около 35 м/с и расходом воздуха около 40 мл/с) непорошкообразный лиофилизированный кек в емкости был превращен в тонкодисперсные частицы, которые были впрыснуты из емкости через выпускной канал 4. Тонкодисперсные частицы были собраны посредством гранулометрического измерителя (аэроклассификатор, изготовленный фирмой АшНегУ Ргосекк 1п51гитеп1. 1пс., И8А), оснащенного воздушным дыхательным аппаратом (изготовленным фирмой АшНегУ Ргосекк 1п81гитеп1, 1пс.,И8А) (параметры измерения: расход вдыхаемого воздуха: 60 л/мин, объем вдыхаемого воздуха: 1 л, акселерация: 19), и таким образом был измерен гранулометрический состав полученных тонкодисперсных частиц, и средний массовый аэродинамический диаметр (мкм±8И) был рассчитан на основании распределения размера частиц.

Лиофилизированная композиция в сравнительном примере 1 не была диспергирована посредством воздушного воздействия со скоростью воздуха около 35 м/с и расходом воздуха около 40 мл/с, следовательно, средний массовый аэродинамический диаметр не мог быть рассчитан.

Средний геометрический размер частиц, содержащихся в суспензии во взвешенном состоянии, индекс дезинтеграции и средний массовый аэродинамический диаметр (мкм±8И) тонкодисперсных частиц, впрыскиваемых из ингалятора, представлены в табл. 2 для каждой из лиофилизированных композиций (пример 2, сравнительный пример 1).

Таблица 2

Лиофилизированный состав	Средний геометрический диаметр частиц (мкм)	Индекс дезинтеграции	Средний массовый аэродинамический диаметр (мкм ± ММАО)
Пример 2)липофектамин + олиго-РНК + лейцин	1,19	0,165	1,633+1,496
Сравнитель ный пример 1) липофектамин + олиго-РНК + декстран 40	1,19	0,002	недиспергированный и, таким образом, неизмеренный

- 36 009775

Как показано в табл. 2, непорошкообразный лиофилизированный кек с индексом дезинтеграции 0,165 был размельчен посредством воздушного воздействия со скоростью воздуха около 35 м/с и расходом воздуха около 40 мл/с, становясь тонкодисперсным порошкообразным препаратом со средним массовым аэродинамическим диаметром 5 мкм или менее, пригодным для чрезлегочного введения, даже если образец перед лиофилизацией находился в нерастворенной форме (здесь в форме суспензии), как в примере 1.

В противоположность этому непорошкообразный лиофилизированный кек с индексом дезинтеграции 0,002 не был ни диспергирован, ни превращен в тонкодисперсные частицы посредством воздушного воздействия и, следовательно, не был пригоден для приготовления порошкообразного препарата для чрезлегочного введения.

Примеры 3-5, сравнительный пример 2.

360 мкг суперфекта («8ирег£ес!»), который представляет собой активированную молекулу дендримера (катионоактивный полимер) для переноса гена (произведенный фирмой О|адеп), и 5 мкг олиго-РНК (произведенной фирмой Обика Рбагтасеибса1 Со., Ь!б.) (пример 3, сравнительный пример 2) или 24 мкг рЕСЕР-С2 (произведенной фирмой С1оп1есб), который является плазмидной ДНК (примеры 4 и 5), были смешаны и суспендированы при наличии 1200 мкг оптимальной минимальной поддерживающей среды с низким содержанием сыворотки (ОРТ1-МЕМ I Вебисеб 8егит Мебшт) (произведенной фирмой 1пубгодеп Согрогабоп, модифицированная минимальная питательная среда Игла) для образования комплекса. Средний геометрический диаметр частиц образованного комплекса был измерен гранулометрическим анализатором динамического рассеяния света (спектрофотометр электрофоретического рассеяния света, ЕЬ8-8000, фирма Окика Ексбцшсз Со., Ыб.) или гранулометрическим анализатором дифракции лазерных лучей/рассеяния (гранулометрический анализатор дифракции лазерных лучей, 8Α6Ό-30001, фирма 8Ытабхц Согрогабоп). Впоследствии 100 мкл суспензии, содержащей образованный комплекс, были добавлены к 400 мкл водного раствора с растворенным Ь-лейцином (5 мг/мл), приготовленного заранее, который был помещен в емкость (диаметр корпуса 18 мм) (примеры 3 и 4), или добавлены к 400 мкл водного раствора с растворенной лактозой (5 мг/мл), приготовленного заранее, который был помещен в емкость (диаметр корпуса 18 мм), пример 5, и таким образом было получено 10 образцов для каждого примера тем же способом, чтобы приготовить образцы для лиофилизации. В качестве сравнительного примера 400 мкл водного раствора (5 мг/мл) с растворенным декстраном 40 вместо водного раствора с растворенным Ь-лейцином, используемого в примере 3 было использовано для приготовления образцов для лиофилизации (10 образцов) тем же способом (сравнительный пример 2).

После этого осуществлялась лиофилизация посредством ступенчатой лиофильной сушилки (Ьуоуас СТ-4, изготовленная фирмой «ЬеуЬо1б»). Был рассчитан индекс дезинтеграции полученной непорошкообразной (в виде кека) лиофилизированной композиции (лиофилизированный кек). Затем емкость, содержащую полученную непорошкообразную лиофилизированную композицию (лиофилизированный кек), помещали в порошковый ингалятор струйного типа (с сильфонным корпусом 10, обеспечивающим подачу воздуха в количестве около 20 мл; первый вариант осуществления, фиг. 1), сформированный таким образом, что диаметр канала 3 струйной подачи воздуха составлял 1,2 мм и диаметр выпускного канала 4 составлял 1,8 мм.

Что касается полученного лиофилизированной композиции в соответствии с примерами 3-5, было проверено, что посредством подачи воздуха в количестве около 20 мл из порошкового ингалятора в емкость (задавая воздушное воздействие со скоростью воздуха около 35 м/с и расходом воздуха около 40 мл/с), непорошкообразный лиофилизированный кек в емкости был превращен в тонкодисперсные частицы, которые немедленно выпрыскивались из емкости через выпускной канал 4. Тонкодисперсные частицы были собраны с использованием гранулометрического измерителя (аэроклассификатор, изготовленный фирмой Атбегй Ргосезз 1п51гитеп1, 1пс., И8А), оснащенного воздушным дыхательным аппаратом (изготовленным фирмой Атбегй Ргосезз 1п51гитеп1, 1пс., И8А) (параметры измерения: расход вдыхаемого воздуха: 60 л/мин, объем вдыхаемого воздуха: 1 л, акселерация: 19); таким образом, был измерен гранулометрический состав полученных тонкодисперсных частиц, и средний массовый аэродинамический диаметр (мкм±8И) был рассчитан на основании распределения размера частиц тем же способом, как в примере 1.

В противоположность этому непорошкообразный лиофилизированный кек сравнительного примера 2 не был диспергирован посредством воздушного воздействия со скоростью воздуха около 35 м/с и расходом воздуха около 40 мл/с, следовательно, не был получен средний массовый аэродинамический диаметр.

Средний геометрический размер частиц, содержащихся в суспензии во взвешенном состоянии, индекс дезинтеграции и средний аэродинамический диаметр (мкм±8И) тонкодисперсных частиц, впрыскиваемых из ингалятора, представлены в табл. 3 для каждой из лиофилизированных композиций (примеры: 3-5, сравнительный пример 2).

- 37 009775

Таблица 3

Лиофилизированный состав	Средний геометрический диаметр частиц (мкм)	Индекс дезинтеграции	Средний массовый аэродинамический диаметр (мкм ± 30, ΜΜΑϋ)
Пример 3) суперфект + олиго-РНК + лейцин	11,12	0,225	1,578+1,403
4) суперфект + рЕСГР-С2 + лейцин	3,74	0,189	1,646±1,420
5) суперфект + рЕСЕР-С2 + лактоза	3,74	0,080	2,848±1,873
Сравнительный пример 2) суперфект + олиго-РНК + декстран 40	11,12	0,003	недиспергированный и, таким образом, неизмеренный

Как показано в табл. 3, непорошкообразные лиофилизированные кекы с индексом дезинтеграции от 0,080 до 0,225, т.е. 0,05 или более, были дезинтегрированы посредством воздушного воздействия со скоростью воздуха около 35 м/с и расходом воздуха около 40 мл/с, становясь тонкодисперсными порошкообразными препаратами со средним массовым аэродинамическим диаметром 5 мкм или менее, пригодными для чрезлегочного введения, даже если образец перед лиофилизацией находился в нерастворенной форме (здесь в форме суспензии), как в примере 1, и частицы, содержащиеся в них, имели средний геометрический диаметр частиц 11 мкм и, таким образом, были подвержены агломерации.

В противоположность этому непорошкообразный лиофилизированный кек с индексом дезинтеграции 0,003 не был ни диспергирован, ни превращен в тонкодисперсные частицы посредством воздушного воздействия, следовательно, не был пригоден для приготовления порошкообразного препарата для чрезлегочного введения.

Впоследствии было проверено, что образцы перед лиофилизацией, даже в нерастворенной форме (здесь в форме суспензии), могут быть применены в качестве лиофилизированных композиций, которые могут быть превращены в тонкодисперсные порошки, пригодные для чрезлегочного введения, посредством определенного воздушного воздействия, определенного в настоящем изобретении. Более конкретно, образцы перед лиофилизацией даже в нерастворенной форме могут быть использованы в порошковом ингаляторе для чрезлегочного введения по настоящему изобретению, и, таким образом, можно эффективно осуществлять чрезлегочное введение. Обратите внимание, что гены или античувствительные молекулы, оказывающие лечебные эффекты в результате чрезлегочного введения, могут быть введены в организм посредством использования гена р53, отвечающего за подавление раковых клеток, или чрезмембранного регулятора муковисцидоза (ΟΕΤΒ) вместо плазмидной ДНК (рЕОЕР-С2), используемой в настоящем примере. Кроме того, так как олиго-РНК является видом иРНК (интерферирующая РНК) и является дуплексной спиралью РНК, применяемой в технологии иРНК, таким образом, короткая двойная спираль РНК может быть введена подобно гену-мишени, посредством чего можно конкретно контролировать (подавлять) функцию информационной РНК гена-мишени и, следовательно, использовать для лечения рака легких.

Таким образом, необходимо принять во внимание, что порошковая ингаляционная система по настоящему изобретению может быть эффективно использована для генной терапии.

Пример 6.

360 мкг суперфекта («8ирегГесб>), который представляет собой активированную молекулу дендримера для переноса гена (произведенный фирмой Р1адеи), и 5 мкг олиго-РНК (произведенной фирмой Ойика Р11агтасеибса1 Со., Б(б.) были смешаны и суспендированы при наличии 1200 мкг оптимальной минимальной поддерживающей среды с низким содержанием сыворотки (ΟΡΤΙ-МЕМ I Вебисеб 8егит Мебшт) (произведенной фирмой [тЦгодеи Согрогабои, модифицированная минимальная питательная среда Игла) для образования комплекса. Средний геометрический диаметр частиц образованного ком

- 38 009775 плекса был измерен гранулометрическим анализатором дифракции лазерных лучей/рассеяния (гранулометрический анализатор дифракции лазерных лучей, δΑΤΌ-30001, фирма δΐιίιηηάζιι СогрогаБоп).

Впоследствии 100 мкл суспензии, содержащей образованный комплекс, были добавлены к 400 мкл водного раствора с растворенным Ь-валином (2,5 мг/мл), приготовленного заранее, который был помещен в емкость (диаметр корпуса 18 мм), и тем же способом было получено 10 образцов для каждого примера, чтобы приготовить образцы для лиофилизации. После этого осуществлялась лиофилизация посредством ступенчатой лиофильной сушилки (Ьуоуас СТ-4, изготовленная фирмой «ЬеуЬо1б»). Был рассчитан индекс дезинтеграции полученной непорошкообразной (в виде кека) лиофилизированной композиции (лиофилизированного кека).

Затем емкость, содержащую полученную непорошкообразную лиофилизированную композицию (лиофилизированный кек), помещали в порошковый ингалятор струйного типа (с сильфонным корпусом 10, обеспечивающим подачу воздуха в количестве около 20 мл; первый вариант осуществления, фиг. 1), сформированный таким образом, что диаметр канала 3 для подачи воздуха под давлением составлял 1,2 мм и диаметр выпускного канала 4 составлял 1,8 мм.

Было проверено, что в результате подачи количества воздуха около 20 мл из порошкового ингалятора в емкость (задавая воздушное воздействие со скоростью воздуха около 35 м/с и расходом воздуха около 40 мл/с) лиофилизированная композиция примера 6 была превращена в тонкодисперсные частицы, которые немедленно впрыскивались из емкости через выпускной канал 4. Тонкодисперсные частицы были собраны с использованием гранулометрического измерителя (аэроклассификатор, изготовленный фирмой Лт11егх1 Ргосехх 1пх1гитеп1. 1пс., И8Л), оснащенного воздушным дыхательным аппаратом (изготовленным фирмой Ат11егх1 Ргосехх 1п8(гитеп1, 1пс., И8Л) (параметры измерения: расход вдыхаемого воздуха: 60 л/мин, объем вдыхаемого воздуха: 1 л, акселерация: 19); был измерен гранулометрический состав полученных тонкодисперсных частиц, и средний массовый аэродинамический диаметр (мкм+δΌ) был рассчитан на основании распределения размера частиц тем же способом, как в примере 1.

Средний геометрический размер частиц, содержащихся в суспензии во взвешенном состоянии, индекс дезинтеграции и средний массовый аэродинамический диаметр (мкм+δΌ) тонкодисперсных частиц, впрыскиваемых из ингалятора, представлены в табл. 4 для каждой из лиофилизированных композиций.

Таблица 4

Ли офилизиро ванный состав	Средний г е оме триче ский диаметр частиц (мкм)	Индекс дезинтеграции	Средний массовый аэродинамический диаметр (мкм ± 3ϋ, ΜΜΑϋ)
6) суперфект + олиго-РНК + валин	13,9	0,275	1,58911,553

Как показано в табл. 4, непорошкообразный лиофилизированный кек с индексом дезинтеграции 0,275 был размельчен посредством воздушного воздействия со скоростью воздуха около 35 м/с и расходом воздуха около 40 мл/с, становясь тонкодисперсным порошкообразным препаратом со средним массовым аэродинамическим диаметром 5 мкм или менее, пригодным для чрезлегочного введения, даже если образец перед лиофилизацией находился в нерастворенной форме (здесь в форме суспензии), как в примере 1, и частицы, содержащиеся в нем, имели средний геометрический диаметр около 14 мкм и, таким образом, были подвержены агломерации.

Как показано с помощью результатов, полученных в примерах 2-6, было проверено, что образцы перед лиофилизацией, даже в нерастворенной форме (здесь в форме суспензии), могут быть использованы в качестве лиофилизированной композиции, которая может быть превращена в тонкодисперсный порошок, пригодный для чрезлегочного введения, посредством определенного воздушного воздействия, определенного в настоящем изобретении. Более конкретно, лиофилизированная композиция, содержащая ингредиенты, может быть использована в порошковом ингаляторе для чрезлегочного введения по настоящему изобретению, даже когда ингредиенты не растворяются или труднорастворимы в растворителе, и, таким образом, можно эффективно осуществлять чрезлегочное введение.

Примеры 7 и 8.

Раствор, полученный путем растворения инсулина (0,2 мг в примере 7 и 1 мг в примере 8) (кристалл рекомбинантного человеческого инсулина, изготовленный фирмой «ВюЬгак», Бразилия; относительная активность: 26,4 мк/мг) в растворе соляной кислоты, и раствор, полученный путем растворения различных носителей, как показано в табл. 5 в очищенной воде, готовились отдельно, и эти растворы были смешаны в пропорции, указанной в табл. 5, для образования различных суспензий в суспендированной форме. Средний геометрический диаметр частиц, содержащихся в суспензиях, был измерен гранулометрическим анализатором дифракции лазерных лучей/рассеяния (гранулометрический анализатор дифракции лазерных лучей, δΑΤΌ-30001, фирма δΐιίιηαάζιι СогрогаНоп).

- 39 009775

Впоследствии различные суспензии заполнялись в емкости (диаметр корпуса 18 мм) и осуществлялась лиофилизация с использованием ступенчатой лиофильной сушилки (Ьуоуас СТ-4, изготовленная фирмой «ЬеуЬо1й»). Был рассчитан индекс дезинтеграции полученных непорошкообразных лиофилизированных композиций (лиофилизированных кеков). Затем емкость (диаметр корпуса 18 мм), заполненную каждой полученной непорошкообразной лиофилизированной композицией, помещали в порошковый ингалятор типа самопроизвольного вдыхания, сформированного таким образом, что диаметр канала 17 для подачи воздуха составлял 1,99 мм и диаметр всасывающего канала 16 составлял 1,99 мм (третий вариант осуществления, фиг. 3). Используя это, была рассчитана фракция (%) тонкодисперсных частиц с помощью двухступенчатого импинжера (изготовленного фирмой «Сор1еу», ИК) (применяя воздушное воздействие со скоростью воздуха около 95 м/с и расходом воздуха около 295 мл/с, на лиофилизированный кек). Средний геометрический размер частиц, содержащихся в суспензии во взвешенном состоянии, индекс дезинтеграции и фракция (%) представлены для каждой из лиофилизированных композиций в табл. 5.

Таблица 5

Лиофилизированный состав	Средний ге ометриче ский диаметр частиц (мкм)	Индекс дезинтеграции	Фракция (%) тонкодисперсных частиц
Пример 7) 0,2 мг инсулина + 0,1 мг лейцина Ι- Ο,042 мг аргинина (рН 6,5)	0,52	0,292	95,3%
3) 1 мг инсулина + 0,6 мг фенилаланина + 0,11 мг аргинина (рН 6,4)	0, 63	0,238	57,9%

Как видно из табл. 5, непорошкообразные лиофилизированные композиции (лиофилизированные кекы), которые показали индекс дезинтеграции по крайней мере 0,238, были легко превращены в тонкодисперсные частицы в емкости посредством указанного воздушного воздействия, хотя образец перед лиофилизацией находился в форме, содержащий активный ингредиент (инсулин) в нерастворенной форме, и было возможно получить порошкообразный препарат, пригодный для чрезлегочного введения.

Примеры 9-11.

Раствор, полученный путем растворения 1 мг инсулина (кристалл рекомбинантного человеческого инсулина, изготовленный фирмой «ВюЬгак», Бразилия; относительная активность: 26,4 мк/мг) в растворе соляной кислоты, и раствор, полученный путем растворения 0,5 мг фенилаланина в очищенной воде, готовились отдельно. Эти растворы были смешаны, затем рН регулировали с помощью гидроксида натрия для образования различных суспензий в суспендированной форме. Средний геометрический диаметр частиц, содержащихся в суспензиях, был измерен гранулометрическим анализатором дифракции лазерных лучей/рассеяния (гранулометрический анализатор дифракции лазерных лучей, 8 АБЭ-30001. произведенный фирма 8Ытайги Согрогайои).

Впоследствии различные суспензии заполнялись в емкости (диаметр корпуса 18 мм), и осуществлялась лиофилизация с использованием ступенчатой лиофильной сушилки (Ьуоуас СТ-4, изготовленная фирмой «ЬеуЬоИ»). Был рассчитан индекс дезинтеграции полученных непорошкообразных лиофилизированных композиций (лиофилизированного кека). Затем емкость (диаметр корпуса 18 мм), заполненную каждой полученной непорошкообразной лиофилизированной композицией, помещали в порошковый ингалятор струйного типа (с сильфонным корпусом, обеспечивающим подачу воздуха в количестве около 20 мл), сформированным таким образом, что диаметр канала для подачи воздуха составлял 1,2 мм и диаметр всасывающего канала составлял 1,8 мм. Используя это, была рассчитана фракция (%) тонкодисперсных частиц с помощью двухступенчатого импинжера (изготовленного фирмой Сор1еу, ИК) (применяя воздушное воздействие со скоростью воздуха около 35 м/с и расходом воздуха около 40 мл/с, на

- 40 009775 лиофилизированный кек). Средний геометрический размер частиц, содержащихся в суспензии во взвешенном состоянии, индекс дезинтеграции и фракция (%) тонкодисперсных частиц представлены для каждой из лиофилизированных композиций в табл. 6.

Таблица 6

Лиофилизированный состав	Средний геометрический диаметр частиц (мкм)	Индекс дезинтеграции	Тонкодисперсная фракция (%)
Пример 9) 1 мг инсулина + 0,5 мг фенилаланина (рН 6,0)	3,10	0,39	69,3¾
10) 1 мг инсулина + 0,5 мг фенилаланина (рН 6,4)	0,55	0,39	75,1%
11) 1 мг инсулина + 0,5 мг фенилаланина (рН 6,6)	0,61	0,36	72,0%

Как видно из табл. 6, непорошкообразные лиофилизированные композиции (лиофилизированные кекы), которые показали индекс дезинтеграции по крайней мере 0,36, были легко превращены в тонкодисперсные частицы в емкости посредством указанного воздушного воздействия, хотя образец перед лиофилизацией находился в форме, содержащий активный ингредиент (инсулин) в нерастворенной форме, и было возможно получить порошкообразный препарат, пригодный для чрезлегочного введения.

Примеры 12 и 13.

Раствор, полученный путем растворения 0,1 мг инсулина (кристалл рекомбинантного человеческого инсулина, изготовленный фирмой «ВюЬгак», Бразилия; относительная активность: 26,4 мк/мг) в растворе соляной кислоты, и раствор, полученный путем растворения различных носителей, как показано в табл. 7 в очищенной воде, готовились отдельно. Эти растворы были смешаны и затем рН регулировали с помощью гидроксида натрия для образования различных суспензий в суспендированной форме. Средний геометрический диаметр частиц, содержащихся в суспензиях, был измерен гранулометрическим анализатором дифракции лазерных лучей/рассеяния (гранулометрический анализатор дифракции лазерных лучей, §ΆΤΌ-3000Σ, фирма δΐιίιηαάζιι Согрогайоп).

Впоследствии различные суспензии заполнялись в емкости (диаметр корпуса 18 мм) и осуществлялась лиофилизация с использованием ступенчатой лиофильной сушилки (Ьуоуас СТ-4, изготовленная фирмой «ЬеуЬоИ»). Был рассчитан индекс дезинтеграции полученных непорошкообразных лиофилизированных композиций (лиофилизированного кека). Затем емкость (диаметр корпуса 18 мм), заполненную каждой полученной непорошкообразной лиофилизированной композицией, помещали в порошковый ингалятор типа самопроизвольного вдыхания, сформированный таким образом, что диаметр канала 17 для подачи воздуха составлял 1,99 мм и диаметр всасывающего канала 16 составлял 1,99 мм (третий вариант осуществления, фиг. 3). Используя это, была рассчитана фракция (%) тонкодисперсных частиц с помощью двухступенчатого импинжера (изготовленного фирмой Сор1еу, ИК) (применяя воздушное воздействие со скоростью воздуха около 95 м/с и расходом воздуха около 295 мл/с, на лиофилизированный кек). Средний геометрический размер частиц, содержащихся в суспензии во взвешенном состоянии, индекс дезинтеграции и фракция (%) тонкодисперсных частиц представлены для каждой из лиофилизированных композиций в табл. 7.

- 41 009775

Таблица 7

Лиофилизиро ванный состав	Средний геометрический диаметр частиц (мкм)	Индекс дезинтеграции	Тонкодисперсная фракция (%)
пример 12) 0,1 мг инсулина + 0,5 мг лейцилавалина (рН 6,4)	0,54	0,115	68,7%
13) 0,1 мг инсулина + 1,5 мг лейцила- валина (рН 6,5)	0,67	0,051	58, 9%

Как видно из табл. 7, непорошкообразные лиофилизированные составы (лиофилизированные кекы), которые показали индекс дезинтеграции по крайней мере 0,051, были легко превращены в тонкодисперсные частицы в емкости посредством указанного воздушного воздействия, хотя образец перед лиофилизацией находился в форме, содержащий активный ингредиент (инсулин) в нерастворенной форме, и было возможно получить порошкообразный препарат, пригодный для чрезлегочного введения.

Пример 14.

Раствор, полученный путем растворения 0,1 мг инсулина (кристалл рекомбинантного человеческого инсулина, изготовленный фирмой «ВюЬгак», Бразилия; относительная активность: 26,4 мк/мг) в растворе соляной кислоты, и раствор, полученный путем растворения валина в очищенной воде, готовились отдельно. Эти растворы были смешаны и затем рН регулировали до рН 6,5 с помощью гидроксида натрия для образования различных суспензий в суспендированной форме. Средний геометрический диаметр частиц, содержащихся в суспензиях, был измерен гранулометрическим анализатором дифракции лазерных лучей/рассеяния (гранулометрический анализатор дифракции лазерных лучей, 8ΑΤΌ-30001, фирма 81ιίιη;·ιάζι.ι Согрогабоп).

Впоследствии различные суспензии заполнялись в емкости (диаметр корпуса 18 мм) и осуществлялась лиофилизация с использованием ступенчатой лиофильной сушилки (Ьуоуас СТ-4, изготовленная фирмой «ЬеуЬоИ»). Был рассчитан индекс дезинтеграции полученных непорошкообразных лиофилизирсванных композиций (лиофилизированного кека). Затем емкость (диаметр корпуса 18 мм), заполненную каждой полученной непорошкообразной лиофилизированной композицией, помещали в порошковый ингалятор типа самопроизвольного вдыхания, сформированный таким образом, что диаметр канала 17 для подачи воздуха составлял 1,99 мм и диаметр всасывающего канала 16 составлял 1,99 мм (третий вариант осуществления, фиг. 3).

Используя это, применяется воздушное воздействие со скоростью воздуха около 1 м/с и расходом воздуха около 17 мл/с на непорошкообразную лиофилизированную композицию (лиофилизированный кек), содержащуюся в емкости, и полученные тонкодисперсные частицы непосредственно выпрыскивались из ингалятора в аэроклассификатор (изготовленный фирмой АшНеге! Ргосекк 1п51гитеп1. 1пс., США), оснащенный воздушным дыхательным аппаратом (изготовленным фирмой АшНеге! Ргосекк 1п8битеп1, 1пс., И8А: параметры измерения: расход вдыхаемого воздуха: 1 л/мин, объем вдыхаемого воздуха: 0,1 л), который представлял собой модель искусственных легких, непосредственно измеряющую гранулометрический состав впрыскиваемых частиц; таким образом измерялся гранулометрический состав тонкодисперсных частиц. На основании данных результатов рассчитывался средний массовый аэродинамический диаметр (мкм±8Э) впрыскиваемых тонкодисперсных частиц. Средний геометрический размер частиц, содержащихся в суспензии не во взвешенном состоянии, индекс дезинтеграции для каждой из лиофилизированных композиций и средний массовый аэродинамический диаметр тонкодисперсных частиц, впрыскиваемых из ингалятора представлены в табл. 8.

- 42 009775

Таблица 8

Лиофилизированный состав	Средний геометрический диаметр частиц (мкм)	Индекс дезинтеграции	Средний массовый аэродинамиче ский диаметр (мкм) (мкм ± 30, ММАО)
14) 0,1 мг инсулина + 0,5 мг валина	0,57	0,221	1,875±1,384

Как видно из табл. 8, непорошкообразные лиофилизированные композиции (лиофилизированные кекы), которые показали индекс дезинтеграции 0,221, были легко превращены в тонкодисперсные частицы в емкости посредством указанного воздушного воздействия, хотя образец перед лиофилизацией находился в форме, содержащей активный ингредиент (инсулин) в нерастворенной форме, и было возможно получить порошкообразный препарат, пригодный для чрезлегочного введения.

Ссылочные примеры 1-5.

Инсулин (кристалл рекомбинантного человеческого инсулина, изготовленный фирмой «ВюЬгак», Бразилия; относительная активность: 26,4 мк/мг) (1 мг, 2 мг) или инсулин и любой из различных носителей, как показано в табл. 6, были приготовлены путем растворения в 0,2 мл дистиллированной воды для инъекции, содержащей соляную кислоту, полученные растворы были заполнены в емкости (диаметр корпуса 18 мм) и осуществлялась лиофилизация с использованием ступенчатой лиофильной сушилки (Ьуоуас СТ-4, изготовленная фирмой «ЬеуЬо1б»). Был рассчитан индекс дезинтеграции полученной непорошкообразной лиофилизированной композиции (лиофилизированного кека). Затем емкость (диаметр корпуса 18 мм), заполненную полученной непорошкообразной лиофилизированной композицией, помещали в порошковый ингалятор типа самопроизвольного вдыхания (третий вариант осуществления, фиг. 3), сформированный таким образом, что диаметр канала 17 для подачи воздуха составлял 1,99 мм и диаметр всасывающего канала 16 составлял 1,99 мм (третий вариант осуществления, фиг. 3).

Используя это, была рассчитана фракция (%) тонкодисперсных частиц с помощью двухступенчатого импинжера (изготовленного фирмой Сор1еу, ИК) (применяя воздушное воздействие со скоростью воздуха около 95 м/с и расходом воздуха около 295 мл/с на лиофилизированный кек). Индекс дезинтеграции и фракция (%) тонкодисперсных частиц представлены для каждой из лиофилизированных композиций в табл. 9.

Таблица 9

Лиофилизированный состав	Индекс дезинтеграции	Тонкодисперсная фракция (%)
Ссыл.1) 1 мг инсулина		0,159	75,0
Ссыл.2) 1 мг инсулина 1,4 мг лейцина	+	0,145	80,7
Ссыл.З) 1 мг инсулина 1,0 мг валина	+	0,110	79,4
Ссыл.4) 2 мг инсулина		0,177	42,4
Ссыл.5) 2 мг инсулина 1,4 мг лейцина	+	0,137	65,1

Как видно из табл. 9, непорошкообразные лиофилизированные композиции (лиофилизированные кекы), которые показали индекс дезинтеграции 0,110 или более, были легко превращены в тонкодисперсные частицы в емкости посредством указанного воздушного воздействия с возможностью получения порошкового препарата, пригодного для чрезлегочного введения.

Ссылочные примеры 6-10.

мг инсулина (кристалл рекомбинантного человеческого инсулина, изготовленный фирмой «ВюЬгак», Бразилия; относительная активность: 26,4 мк/мг) и любой из различных носителей (1,5 мг), как показано в табл. 7, были приготовлены путем растворения в 0,5 мл дистиллированной воды для инъекции, содержащей соляную кислоту, полученные растворы были заполнены в емкости (диаметр корпуса 18 мм) и осуществлялась лиофилизация с использованием ступенчатой лиофильной сушилки (Ьуоуас СТ-4, изготовленная фирмой «ЬеуЬо16»). Был рассчитан индекс дезинтеграции полученной непорошкообразной лиофилизированной композиции (лиофилизированного кека). Затем емкость (диаметр корпуса 18 мм), заполненную полученной непорошкообразной лиофилизированной композицией, помещали в порошковый ингалятор струйного типа (с сильфонным корпусом, обеспечивающим подачу воздуха в

- 43 009775 количестве около 20 мл, первый вариант осуществления, фиг. 1), сформированный таким образом, что диаметр канала струйной подачи воздуха составлял 1,2 мм и диаметр выпускного канала составлял 1,8 мм. Используя это, применяется воздушное воздействие со скоростью воздуха около 35 м/с и расходом воздуха около 40 мл/с на непорошкообразный лиофилизированный состав (лиофилизированный кек), содержащийся в емкости, и полученные тонкодисперсные частицы непосредственно выпрыскивались из ингалятора в аэроклассификатор (изготовленный фирмой ЛтйсЮ Ртосе88 1п81тцтеп1, 1пс., И8Л), оснащенный воздушным дыхательным аппаратом (изготовленным фирмой Атйегз! Ртосезз 1п51гитеп1. 1пс., И8Л: параметры измерения: расход вдыхаемого воздуха: 60 л/мин, объем вдыхаемого воздуха: 1 л), который представлял собой модель искусственных легких, непосредственно измеряющую гранулометрический состав впрыскиваемых частиц; таким образом измерялся гранулометрический состав тонкодисперсных частиц. На основании данных результатов рассчитывался средний массовый аэродинамический диаметр (мкм+δΌ) впрыскиваемых тонкодисперсных частиц.

Кроме того, емкость (диаметр корпуса 18 мм), заполненную полученным непорошкообразным лиофилизированным составом, помещали в порошковый ингалятор типа самопроизвольного вдыхания (третий вариант осуществления, фиг. 3), сформированный таким образом, что диаметр канала для подачи воздуха составлял 1,99 мм и диаметр всасывающего канала составлял 1,99 мм (третий вариант осуществления, фиг. 3). Используя это, была рассчитана фракция (%) тонкодисперсных частиц с помощью двухступенчатого импинжера (изготовленного фирмой Сор1еу, ИК) (применяя воздушное воздействие со скоростью воздуха около 95 м/с и расходом воздуха около 295 мл/с на лиофилизированный кек).

Индекс дезинтеграции, средний массовый аэродинамический диаметр (мкм+δΌ) тонкодисперсных частиц, впрыскиваемых из ингалятора струйного типа, и фракция (%) тонкодисперсных частиц, полученных посредством порошкового ингалятора типа самопроизвольного вдыхания, представлены для каждой из лиофилизированных композиций в табл. 10.

Таблица 10

Лиофилизированный состав	Индекс дезинтеграции	Средний массовый аэродинамический диаметр (мкм) (мкм ± 3ϋ, МММ))	Фракция (%) тонкодисперсных частиц
Ссылочные примеры 6) инсулин + изолейцин	0,124	1,75911,425	71,1
7) инсулин + лейцин	0,250	1,95411,454	74,1
8) инсулин + валин	0,124	2,00711,438	72,1
9) инсулин + фенилаланин	0,204	1,87211,477	62, 0
10) инсулин + β-маннит	0,160	2,23911,435	61,2

Как видно из табл. 10, непорошкообразные лиофилизированные композиции (лиофилизированные кекы), которые показали индекс дезинтеграции 0,124 или более, были легко превращены в тонкодисперсные частицы в емкости посредством воздушного воздействия со скоростью воздуха около 35 м/с и расходом воздуха около 40 мл/с или воздушного воздействия со скоростью воздуха около 95 м/с и расходом воздуха около 295 мл/с. Кроме того, средний диаметр тонкодисперсных частиц, полученных посредством воздушного воздействия со скоростью воздуха около 95 м/с и расходом воздуха около 295 мл/с, составлял 5 мкм или менее, следовательно, было возможно получить порошкообразный препарат, пригодный для чрезлегочного введения.

Промышленная применимость.

В соответствии с порошковой ингаляционной системой для чрезлегочного введения по настоящему изобретению лиофилизированная композиция может быть превращена в тонкодисперсные частицы с размером, необходимым для обеспечения в легкие, и, кроме того, возможно введение тонкодисперсных частиц в легкие посредством вдыхания. То есть в соответствии с порошковой ингаляционной системой для чрезлегочного введения по настоящему изобретению лиофилизированная композиция, которая была приготовлена в непорошкообразной форме, может быть превращена в тонкодисперсные частицы во вре

- 44 009775 мя использования (время приема), и использована посредством вдыхания одновременно, и, следовательно, операция превращения препарата в тонкодисперсные частицы становится необязательной. Следовательно, в соответствии с порошковой ингаляционной системой (способ приготовления) для чрезлегочного введения по настоящему изобретению нет риска потерь во время производственного процесса (дезактивация лекарственного средства или потери сбора в результате операции заполнения) или потерь во время хранения (например, дезактивация лекарственного средства вследствие хранения в виде тонкодисперсных частиц) или загрязнения примесями во время производственного процесса; таким образом, необходимое установленное количество может обеспечивать стабильность. Это является удобным, особенно для препаратов, содержащих в качестве активного ингредиента, обычно дорогое фармакологически активное вещество, такое как белок или пептид.

Пропорция эффективных частиц (тонкодисперсная фракция), получаемая посредством порошковой ингаляционной системы для чрезлегочного введения изобретения, составляет по крайней мере 10% и может быть увеличена по крайней мере до 20%, по крайней мере до 25%, по крайней мере до 30% или по крайней мере до 35%. Патент США № 6153234 свидетельствует, что для многих ингаляторов известного уровня техники, пропорция активного ингредиента (частиц), которая проникают в нижние части легких, составляет только около 10% от вдыхаемого количества активного ингредиента. Кроме того, в нерассмотренной патентной публикации Японии № 2001-151673 указывается, что количество порошкового препарата при вдыхании, достигающее легкие (пропорция, достигающая легкие), обычно составляет 10% от лекарственного средства, заключенного в препарате. Следовательно, ценность порошковой ингаляционной системы заключается в том, что посредством нее можно достичь более высокую пропорцию эффективных частиц (тонкодисперсную фракцию) по сравнению с порошковыми ингаляционными устройствами известного уровня техники.

В соответствии с лиофилизированной композицией и порошковым ингалятором струйного типа по настоящему изобретению лиофилизированная композиция может быть превращена в тонкодисперсные частицы только посредством впрыскивания воздуха в емкость из канала для воздуха с помощью устройства для подачи сжатого воздуха, таким образом применяя незначительное воздушное воздействие на лиофилизированную композицию. Таким образом, превращение в тонкодисперсные частицы может осуществляться во время использования порошкового ингалятора, имеющего простую конструкцию, и, кроме того, он прост в обращении. Кроме того, так как порошковый ингалятор имеет простую конструкцию, его можно изготовлять с низкой себестоимостью, и, следовательно, возможно широкое распространение.

Кроме того, в соответствии с порошковым ингалятором струйного типа путем регулирования скорости сжатия устройства подачи воздуха под давлением, такого как сильфонный корпус, всасываемое количество аэрозоли (порошкового препарата) можно регулировать в соответствии с дыхательной способностью пользователя. Кроме того, используя единую игольчатую часть, операция по прокалыванию стопора емкости игольчатой частью становится простой.

Кроме того, в соответствии с порошковым ингалятором типа самопроизвольного вдыхания, лиофилизированная композиция может быть превращена в аэрозоль (превращена в тонкодисперсные частицы) посредством воздушного воздействия, создаваемого давлением, образующимся при вдыхании пользователем, и, следовательно, превращение в тонкодисперсные частицы и подача лиофилизированной композиции в легкие могут осуществляться одновременно с вдыханием пользователя, и, таким образом, можно ожидать, что лекарственное средство будет приниматься в стабильном количестве без потерь. Кроме того, не требуется отдельная специальная операция по превращению в аэрозоль (превращение в тонкодисперсные частицы), и отсюда - удобство в обращении. Кроме того, что касается струйного типа, в результате использования единой игольчатой части, операция по прокалыванию упругого стопора емкости игольчатой частью для получения отверстия становится простой.

В соответствии с порошковым ингалятором по настоящему изобретению посредством прокалывания стопора емкости концом игольчатой части, включающей всасывающий канал и канал подачи воздуха, и затем всасывания воздуха в емкость из всасывающего отверстия в результате давления, возникающего при вдыхании пользователя (больного), воздух поступает в емкость из канала подачи воздуха игольчатой части, таким образом используя воздушное воздействие на лиофилизированную композицию, и лиофилизированная композиция, которая превращена в порошок, может высасываться из емкости.

Кроме того, в отношении порошкового ингалятора по настоящему изобретению, раскрытого, в частности, в качестве четвертого варианта осуществления, показаны нижеследующие результаты.

При попытке использовать эффективное воздушное воздействие на лиофилизированную композицию и всосать порошковую лиофилизированную композицию из емкости, которая была превращена в тонкодисперсные частицы, площади поперечных сечений всасывающего канала и канала подачи воздуха должны быть большими и, следовательно, диаметр игольчатой части должен быть большим.

Однако в отношении протыкания игольчатой части, имеющей большой диаметр, через стопор становится необходимым прочно удерживать емкость и в таком положении перемещать ее по направлению к концу иглы без отклонения от оси игольчатой части и прижимать стопор к игольчатой части с большим усилием.

- 45 009775

Как описывалось выше, порошковый ингалятор по настоящему изобретению, таким образом, имеет зажимную часть, которая закрепляет емкость, направляющую часть зажимной части и исполнительную зажимную часть, включающую устройство и исполнительный элемент, который приводит в действие устройство. Следовательно, посредством закрепления емкости с помощью зажимной части, перемещения емкости вдоль оси игольчатой части по направляющей части к концу иглы и приведения в действие исполнительного элемента становится, таким образом, возможным проткнуть игольчатую часть через стопор емкости посредством относительно небольшого усилия.

Таким образом, в соответствии с порошковым ингалятором по настоящему изобретению стопор емкости можно проколоть игольчатой частью легко и надежно.

Кроме того, если принято строение, в котором корпус сформирован в трубчатой форме, всасывающее отверстие сформировано на конце корпуса, камера для емкости сформирована в корпусе, игольчатая часть расположена в корпусе таким образом, что конец иглы направлен к камере корпуса, впускное отверстие для подачи наружного воздуха, сообщаемое с каналом подачи воздуха игольчатой части, предусмотрено в стенке корпуса, и зажимная часть перемещается вперед и назад в осевом направлении камеры корпуса посредством исполнительной зажимной части, тогда порошковый ингалятор может быть выполнен в форме карандаша, который легко использовать и удобно носить.

Кроме того, если строение выполнено таким образом, что корпус сформирован из основного корпуса, включающего отверстие для съема/вставки емкости в положении, в котором зажимная часть перемещена назад, и крышку для отверстия съема/вставки, которая соединена с основным корпусом посредством шарнира, исполнительная зажимная часть включает устройство, которое перемещает зажимную часть вперед, когда на крышку нажимают и закрывают отверстие для съема/вставки, и перемещает зажимную часть назад, когда крышку поднимают и открывают отверстие для съема/вставки, и крышка используется в качестве исполнительного элемента устройства, тогда себестоимость устройства исполнительной зажимной части может быть снижена. Кроме того, отверстие для съема/вставки для емкости может закрываться одновременно с прокалыванием стопора емкости концом игольчатой части, и, следовательно, эксплуатация упрощается.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Лиофилизированная композиция для чрезлегочного введения, приготовленная посредством лиофилизации жидкой композиции, содержащей ингредиенты в нерастворенной форме, при этом указанная лиофилизированная композиция имеет следующие свойства:

непорошкообразная форма в виде кека, индекс дезинтеграции 0,05 или выше и превращается в тонкодисперсные частицы со средним массовым аэродинамическим диаметром 10 мкм или менее или фракцию тонкодисперсных частиц в количестве 10% или более при получении воздушного воздействия со скоростью воздуха по крайней мере 1 м/с и расходом воздуха по крайней мере 17 мл/с.
2. Лиофилизированная композиция по п.1, которая содержит в качестве активного ингредиента лекарственное средство с высокой молекулярной массой.
3. Порошковая ингаляционная система для чрезлегочного введения, включающая емкость с лиофилизированной композицией, приготовленной посредством лиофилизации жидкой композиции, содержащей ингредиенты в нерастворенной форме, где лиофилизированная композиция имеет следующие свойства:

непорошкообразную форму в виде кека, индекс дезинтеграции 0,05 или выше и обладает свойством превращаться в тонкодисперсные частицы со средним диаметром (средний массовый аэродинамический диаметр) 10 мкм или менее или фракцию тонкодисперсных частиц в количестве 10% или более при получении воздушного воздействия со скоростью воздуха по крайней мере 1 м/с и расходом воздуха по крайней мере 17 мл/с; и средство воздушного воздействия на лиофилизированную композицию в указанной емкости и элемент для выпуска порошкообразной лиофилизированной композиции, превращенной в тонкодисперсные частицы.
4. Ингаляционная система по п.3, в которой лиофилизированная композиция содержит в качестве активного ингредиента лекарственное средство с высокой молекулярной массой.
5. Ингаляционная система по п.3, в которой средство воздушного воздействия представляет собой:

А) порошковый ингалятор для чрезлегочного введения, представляющий собой устройство для превращения лиофилизированной композиции, помещенной в непорошкообразной форме в емкость, в тонкодисперсные частицы, и введения полученных тонкодисперсных частиц пользователю посредством ингаляции, и содержащий иглу, имеющую первый канал подачи, иглу, имеющую второй канал подачи, элемент подачи сжатого воздуха, подающий воздух в первый канал подачи указанной иглы, и ингаляционное от

- 46 009775 верстие, которое сообщается со вторым каналом подачи указанной иглы, при этом стопор, герметизирующий указанную емкость, прокалывается указанными иглами, соединяя, таким образом, первый канал подачи и второй канал подачи с внутренней частью указанной емкости, и воздух подается в указанную емкость через первый канал подачи посредством указанного элемента подачи сжатого воздуха, превращая, таким образом, указанную лиофилизированную композицию в тонкодисперсные частицы посредством воздействия подаваемого воздуха и выпуская полученные тонкодисперсные частицы из ингаляционного отверстия через указанный второй канал подачи, или

В) порошковый ингалятор для чрезлегочного введения, представляющий собой устройство, используемое для превращения лиофилизированной композиции, помещенной в емкость в непорошкообразной форме, в тонкодисперсные частицы, и введения полученных тонкодисперсных частиц пользователю посредством ингаляции, содержащий иглу, имеющую первый канал подачи, иглу, имеющую второй канал подачи, и ингаляционное отверстие, которое сообщается с указанным первым каналом подачи, при этом, в положении, в котором стопор, изолирующий указанную емкость, прокалывается указанными иглами посредством давления, возникающего при вдыхании пользователем, воздух в указанной емкости вдыхается из указанного ингаляционного отверстия и одновременно наружный воздух поступает в указанную емкость при отрицательном давлении через второй канал подачи, и в результате указанная лиофилизированная композиция превращается в тонкодисперсные частицы посредством воздействия поступающего воздуха, и полученные тонкодисперсные частицы выпускаются из ингаляционного отверстия через первый канал подачи.
6. Способ превращения лиофилизированной композиции в тонкодисперсные частицы с использованием ингаляционной системы по любому из пп.3-5 для чрезлегочного введения, включающий подачу воздуха в емкость для осуществления воздушного воздействия на лиофилизированную композицию со скоростью воздуха по крайней мере 1 м/с и расходом воздуха по крайней мере 17 мл/с, где тонкодисперсные частицы имеют средний массовый аэродинамический диаметр 10 мкм или менее или фракцию тонкодисперсных частиц в количестве 10% или более.
7. Способ по п.6, в соответствии с которым лиофилизированная композиция содержит в качестве активного ингредиента лекарственное средство с высокой молекулярной массой.
8. Способ чрезлегочного введения композиции по п.1 или 2, включающий превращение лиофилизированной композиции в тонкодисперсные частицы со средним диаметром 10 мкм или менее или фракцию тонкодисперсных частиц в количестве 10% или более посредством осуществления воздушного воздействия со скоростью воздуха по крайней мере 1 м/с и расходом воздуха по крайней мере 17 мл/с на лиофилизированную композицию во время использования, и введение полученного тонкодисперсного порошка пользователю посредством ингаляции;

при этом лиофилизированная композиция, приготовленная посредством лиофилизации жидкой композиции, содержащей ингредиенты в нерастворенной форме, имеет следующие свойства:

непорошкообразная форма в виде кека, индекс дезинтеграции 0,05 или более и превращается в тонкодисперсные частицы со средним диаметром 10 мкм или менее или фракцию тонкодисперсных частиц в количестве 10% или более при получении воздушного воздействия.
9. Способ по п.8, в соответствии с которым лиофилизированную композицию помещают в емкость и тонкодисперсный порошок получают при помощи устройства, содержащего элемент, осуществляющий воздушное воздействие на лиофилизированную композицию, помещенную в емкость, и элемент для выпуска полученной порошкообразной тонкодисперсной лиофилизированной композиции из емкости.
10. Способ по п.8, в соответствии с которым лиофилизированная композиция содержит в качестве активного ингредиента лекарственное средство с высокой молекулярной массой.
11. Способ по п.9, в котором в качестве устройства используется порошковый ингалятор, охарактеризованный в п.5(А) или 5(В).
12. Применение лиофилизированной композиции в качестве средства для чрезлегочного введения активного ингредиента посредством ингаляции, где указанная лиофилизированная композиция приготовлена посредством лиофилизации жидкой композиции, содержащей ингредиенты в нерастворенной форме, и имеет следующие свойства:

непорошкообразная форма в виде кека, индекс дезинтеграции 0,05 или выше и превращается в тонкодисперсные частицы со средним диаметром 10 мкм или менее или фракцию тонкодисперсных частиц в количестве 10% или более при получении воздушного воздействия со скоростью воздуха по крайней мере 1 м/с и расходом воздуха по крайней мере 17 мл/с.
13. Применение по п.12, в соответствии с которым лиофилизированная композиция помещается в емкость и тонкодисперсные частицы получают при помощи устройства, содержащего элемент, осуществляющий воздушное воздействие на лиофилизированную композицию в емкости, и элемент для выпуска полученной порошкообразной тонкодисперсной лиофилизированной композиции из емкости.

- 47 009775
14. Применение по п.12, в соответствии с которым лиофилизированная композиция содержит в качестве активного ингредиента лекарственное средство с высокой молекулярной массой.
15. Применение лиофилизированной композиции в качестве средства для получения порошкообразного препарата для чрезлегочного введения посредством ингаляции, при этом лиофилизированная композиция имеет следующие свойства: приготовлена посредством лиофилизации жидкой композиции, содержащей ингредиенты в нерастворенной форме, непорошкообразная форма в виде кека, индекс дезинтеграции 0,05 или выше и превращается в тонкодисперсные частицы со средним диаметром 10 мкм или менее или фракцию тонкодисперсных частиц в количестве 10% или более при получении воздушного воздействия со скоростью воздуха по крайней мере 1 м/с и расходом воздуха по крайней мере 17 мл/с.
16. Применение по п.15, в соответствии с которым лиофилизированная композиция содержит в качестве активного ингредиента лекарственное средство с высокой молекулярной массой.
17. Применение по п.15, в соответствии с которым лиофилизированная композиция помещается в емкость и тонкодисперсные частицы получают посредством устройства, содержащего элемент, осуществляющий заданное воздушное воздействие на лиофилизированную композицию, помещенную в емкость, и элемент для выпуска полученной порошкообразной тонкодисперсной лиофилизированной композиции из емкости.
18. Способ получения лиофилизированной композиции по п.1, включающий лиофилизацию жидкой композиции, содержащей ингредиенты в нерастворенной форме.