EA009061B1 - A process for the preparation of racemic citalopramdiol and/or s- or r citalopramdiols and a process for the preparation of racemic citalopram, r-citalopram and/or s-citalopram - Google Patents
A process for the preparation of racemic citalopramdiol and/or s- or r citalopramdiols and a process for the preparation of racemic citalopram, r-citalopram and/or s-citalopram Download PDFInfo
- Publication number
- EA009061B1 EA009061B1 EA200501042A EA200501042A EA009061B1 EA 009061 B1 EA009061 B1 EA 009061B1 EA 200501042 A EA200501042 A EA 200501042A EA 200501042 A EA200501042 A EA 200501042A EA 009061 B1 EA009061 B1 EA 009061B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- diol
- free base
- acid
- salt
- additive salt
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
- C07C253/32—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C253/34—Separation; Purification
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
- A61K31/277—Nitriles; Isonitriles having a ring, e.g. verapamil
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к способу получения рацемического циталопрамдиола и К- или 8циталопрамдиола разделением исходной нерацемической смеси соединений К- и 8-циталопрамдиола (Ки 8-4-[4-(диметиламино)-1-(4'-фторфенил)-1-гидроксибутил]-3-(гидроксиметил)бензонитрила) на фракцию рацемического циталопрамдиола и фракцию, обогащенную 8-диолом или К-диолом. Изобретение относится также к применению указанных выделенных циталопрамдиолов для образования соответствующего рацемического циталопрама и/или 8- или К-циталопрама, подлежащих включению в фармацевтическую композицию.
Уровень техники
Циталопрам является хорошо известным антидепрессивным лекарственным средством, которое представлено на рынке уже несколько лет и имеет следующую структуру
Циталопрам может быть получен замыканием кольца 4-[4-(диметиламино)-1-(4'-фторфенил)-1гидроксибутил]-3-(гидроксиметил)бензонитрила (рацемического циталопрамдиола), как описано в патенте США № 4650884. Полученный циталопрам является рацемической смесью К- и 8-энантиомеров.
8-энантиомер циталопрама (эскиталопрам) является ценным антидепрессивным средством типа ингибиторов селективного повторного наложения серотонина (88К1). Эскиталопрам может быть получен замыканием кольца 8-4-[4-(диметиламино)-1-(4'-фторфенил)-1 -гидроксибутил]-3-(гидроксиметил)бензонитрила (8-диола) с сохранением конфигурации, как описано в ЕР В1 347066. Количество Кциталопрама по сравнению с 8-циталопрамом в полученном эскиталопраме должно быть менее 3%.
Кроме указанного, в АО 03000672 раскрыт способ получения смеси К- и 8-циталопрама с содержанием 8-энантиомера более 50% из смеси К- и 8-диола с содержанием К-диола более 50%.
Из вышесказанного следует, что для приготовления фармацевтических композиций необходимы продукты: рацемический циталопрам и эскиталопрам, с вышеуказанной энантиомерной чистотой и что продукты рацемический циталопрам и эскиталопрам, могут быть получены замыканием кольца К8-диола и К-диола и/или 8-диола. Как следствие, необходимы способы получения продуктов: рацемического диола и 8-диола, являющихся соответственно энантиомерно чистыми.
Способы получения и очистки продуктов, представляющих собой К- и 8-диол, являются доступными. Такие способы включают, например, энантиоселективный синтез, раскрытый в ЕР 0347066, классическое разделение и хроматографическое разделение, раскрытые в АО 03006449. В зависимости от специфики способа и используемых условий энантиомерная чистота полученного 8-диола может быть повышена до того времени, когда полученный 8-диол должен будет удовлетворять вышеуказанным требованиям.
Неожиданно было обнаружено, что при использовании способа изобретения дорогостоящий, но явно непригодный продукт 8-диол, загрязненный К-диолом, может быть легко превращен в два ценных продукта: рацемический диол и 8-диол, которые удовлетворяют вышеуказанным требованиям, касающимся энантиомерной чистоты.
Кроме того, при использовании способа изобретения дорогостоящий, но явно непригодный продукт К-диол, загрязненный 8-диолом, может быть легко превращен в ценные продукты: рацемический диол и К-диол, которые удовлетворяют вышеуказанным требованиям, касающимся энантиомерной чистоты.
Настоящее изобретение в особенности относится к способу разделения исходной нерацемической смеси К- и 8-4-[4-(диметиламино)-1-(4'-фторфенил)-1-гидроксибутил]-3-(гидроксиметил)бензонитрила с содержанием одного из энантиомеров более 50% на фракцию, обогащенную 8-диолом или К-диолом, и фракцию, содержащую К8-диол, в которой отношение К-диол:8-диол равно 1:1 или ближе к 1:1, чем в исходной смеси К-и 8-диола.
Способ изобретения является важным и очень полезным, в особенности потому, что в нем предлагается удобный, дешевый и эффективный путь превращения смеси К- и 8-диолов, которая не удовлетворяет вышеуказанным требованиям, касающимся энантиомерной чистоты, в два ценных продукта, представляющих собой К8-диол и 8-диол (или К-диол), которые удовлетворяют вышеуказанным требованиям, касающимся энантиомерной чистоты.
В соответствии с другим аспектом изобретение относится к удобному, дешевому и эффективному способу получения промежуточного продукта, используемого в производстве циталопрама и эскиталопрама.
Благодаря настоящему изобретению способ получения рацемического циталопрама и эскиталопрама, удовлетворяющий требованиям конъюнктуры рынка, стал более рациональным и более экономичным, вследствие простоты способа и утилизации реагентов и ресурсов.
- 1 009061
Таким образом, настоящее изобретение относится к способу получения свободного основания и/или кислотно-аддитивной соли рацемического диола и/или свободного основания, и/или кислотноаддитивной соли К- или δ-диола, включающему разделение исходной нерацемической смеси свободного основания и/или кислотно-аддитивной соли К- и δ-диола с содержанием одного из энантиомеров более 50% на фракцию, обогащенную свободным основанием и/или кислотно-аддитивной солью 8-диола или К-диола, и фракцию, содержащую свободное основание и/или кислотно-аддитивную соль Κδ-диола, в которой отношение К-диол:8-диол равно 1:1 или ближе к 1:1, чем в исходной смеси К- и δ-диола, в котором:
ί) свободное основание и/или кислотно-аддитивную соль Κδ-диола осаждают из раствора исходной нерацемической смеси свободного основания и/или кислотно-аддитивной соли К- и δ-диола; или свободное основание и/или кислотно-аддитивную соль К- или δ-диола растворяют в растворителе от исходной нерацемической смеси свободного основания и/или кислотно-аддитивной соли К- и δ-диола в таком растворителе, оставляя при этом остаток, содержащий свободное основание и/или кислотноаддитивную соль Βδ-диола;
ίί) образованный остаток/осадок отделяют от конечной жидкой фазы;
па) если остаток/осадок является кристаллическим, его необязательно перекристаллизовывают один или более раз с образованием рацемического диола;
пЬ) если остаток/осадок является некристаллическим, стадии ί) и ίί) необязательно повторяют до тех пор, пока не будет получен кристаллический остаток/осадок и кристаллический остаток/осадок необязательно перекристаллизовывают один или более раз с образованием рацемического диола;
ϊϊΐ) конечную жидкую фазу необязательно подвергают дополнительной очистке и свободное основание и/или кислотно-аддитивную соль δ-диола или К-диола выделяют из конечной жидкой фазы;
ίν) полученные свободные основания диолов необязательно превращают в их кислотно-аддитивные соли или полученные кислотно-аддитивные соли диолов необязательно превращают в другие кислотноаддитивные соли, или полученные кислотно-аддитивные соли необязательно превращают в соответствующие свободные основания.
Соответственно, полученное свободное основание и/или кислотно-аддитивная соль Βδ-диола переходит в конечную жидкую фазу, обогащенную свободным основанием и/или кислотно-аддитивной солью или δ-, или К-диола. Затем избыток свободного основания и/или кислотно-аддитивной соли К- или δ-диола может быть выделен из конечной жидкой фазы так, как это указано ниже.
В соответствии с отдельным вариантом изобретение относится к способу получения свободного основания и/или кислотно-аддитивной соли рацемического диола с использованием вышеуказанного способа.
В соответствии с другим отдельным вариантом изобретение относится к способу получения свободного основания и/или кислотно-аддитивной соли δ-диола (или К-диола) с использованием вышеуказанного способа.
Всякий раз при упоминании в данной заявке термины «δ-диол» и «δ-циталопрамдиол» означают δ4-[4-(диметиламино)-1 -(4-фторфенил)-1-гидроксибутил]-3 -(гидроксиметил)бензонитрил.
Всякий раз при упоминании в данной заявке термины «К-диол» и «К-циталопрамдиол» означают К4-[4-(диметиламино)-1-(4-фторфенил)-1-гидроксибутил]-3 -(гидроксиметил)бензонитрил.
Всякий раз при упоминании в данной заявке термин «Βδ-диол» означает смесь К- и δ-диола, такую как смесь К- и δ-диола при их соотношении 0,5:1,5 или 0,9:1,1, или 0,95:1,05, или 0,98:1,02, или 0,99:1,01 и предпочтительно смесь с соотношением К- и δ-диола 1:1.
Всякий раз при упоминании в данной заявке термины «энантиомер диола» и «изомер диола» означают или δ-, или К-диол.
Всякий раз при упоминании в данной заявке термин «рацемический диол» означает смесь К- и δдиолов при соотношении 1:1. Термин «нерацемические смеси диолов» означает смеси, содержащие К- и δ-диолы при ином соотношении, чем 1:1.
Всякий раз при упоминании в данной заявке термины «энантиомер циталопрама» и «изомер циталопрама» означают или δ-, или К-циталопрам.
Всякий раз при упоминании в данной заявке термин «рацемический циталопрам» означает смесь Ки δ-циталопрама при соотношении 1:1. Термин «нерацемический циталопрам» означает смеси, содержащие К- и δ-циталопрам при ином соотношении, чем 1:1.
Использованный в данном описании термин «осаждение» означает образование осадка в форме кристаллов, аморфного твердого вещества или масла или их смесей из раствора исходной нерацемической смеси К- и δ-диола в растворителе. В настоящем описании осадок может представлять собой масло, аморфное твердое вещество или кристаллы или их смеси.
Использованный в данном описании термин «остаток» относится к остатку, оставшемуся после растворения К- или δ-диола в растворителе от исходной нерацемической смеси К- и δ-диолов. Остаток может быть в форме кристаллов, аморфного твердого вещества или масла или их смесей.
Использованный в данном описании термин «остаток/осадок» относится или к осадку, или к остатку, определенному выше..
- 2 009061
Использованный в данном описании термин «маточный раствор» означает растворитель, оставшийся после удаления или отделения от остатка.
Использованное в данном описании выражение «органическая и/или водная фаза, образованная в результате селективного растворения В- и 8-диола», относится к фазе, в которой растворяется В- или 8диол из исходной нерацемической смеси В-или 8-диолов.
Использованный в данном описании термин «конечная жидкая фаза» относится к маточному раствору или органической и/или водной фазе, образованной, как указано выше, в результате селективного растворения В- или 8-диола.
Как уже отмечалось, представленные выше способы получения свободного основания и/или кислотно-аддитивной соли циталопрама и/или свободного основания и/или кислотно-аддитивной соли эскиталопрама могут привести к образованию смеси свободного основания и/или кислотно-аддитивной соли В- и 8-циталопрама, которая является неприемлемой для фармацевтического применения. В соответствии с настоящим изобретением было найдено, что удивительно эффективный способ получения рацемического диола и свободного основания и/или кислотно-аддитивной соли В- или 8-диола подлежит использованию для получения свободного основания и/или кислотно-аддитивной соли рацемического циталопрама и свободного основания и/или кислотно-аддитивной соли В- или 8-циталопрама.
Данный новый способ включает разделение исходной нерацемической смеси свободного основания и/или кислотно-аддитивной соли В- и 8-диола на фракцию свободного основания и/или кислотноаддитивной соли рацемического диола и фракцию свободного основания и/или кислотно-аддитивной соли В- или 8-диола. Фракцию свободного основания и/или кислотно-аддитивной соли рацемического диола осаждают из растворителя в виде масла, аморфного твердого вещества или в кристаллической форме или в виде их смесей и из конечной жидкой фазы выделяют свободное основание и/или кислотноаддитивную соль В- или 8-диола. Таким образом из свободного основания и/или кислотно-аддитивной соли соответствующего рацемического диола и свободного основания и/или кислотно-аддитивной соли В- или 8-диола замыканием кольца могут быть образованы свободное основание и/или кислотноаддитивная смесь рацемического циталопрама и свободное основание и/или кислотно-аддитивная соль В- или 8-циталопрама.
В соответствии с другим аспектом изобретения исходную нерацемическую смесь свободного основания и/или кислотно-аддитивной соли В- и 8-диола разделяют на фракцию, обогащенную свободным основанием и/или кислотно-аддитивной солью 8-диола или В-диола, и фракцию, содержащую свободное основание и/или кислотно-аддитивную соль В8-диола, в которой отношение В-диол:8-диол равно 1:1 или ближе к 1:1, чем в исходной смеси В-и 8-диола, смешиванием исходной нерацемической смеси свободного основания и/или кислотно-аддитивной соли В- и 8-диола с растворителем и предпочтительно предоставлением возможности свободному основанию и/или кислотно-аддитивной соли В- или 8-диола растворяться в растворителе с последующим отделением нерастворенного остатка свободного основания и/или кислотно-аддитивной соли В8-диола от органической и/или водной фазы, образованной в результате селективного растворения свободного основания и/или кислотно-аддитивной соли В- или 8-диола и выделением свободного основания и/или кислотно-аддитивной соли В- и 8-диола из указанного растворителя.
Растворитель, использованный в соответствии с данным вариантом изобретения, представляет собой любой растворитель, предпочтительно предоставляющий возможность свободному основанию и/или кислотно-аддитивной соли В- или 8-диола растворяться, при этом в виде остатка остается смесь свободного основания и/или кислотно-аддитивной соли В8-диола, в которой отношение В-диол:8-диол равно 1:1 или ближе к 1:1, чем в исходной смеси В- и 8-диола. Применимые растворители представляют собой такие растворители, которые указаны для осаждения свободного основания В8-диола и/или кислотноаддитивных солей В8-диола.
Использованная в способе изобретения исходная нерацемическая смесь свободного основания и/или кислотно-аддитивной соли В- и 8-диола может быть маслом, аморфным твердым веществом или в кристаллической форме, или в виде их смеси.
Образованный на стадии ί) остаток/осадок может быть маслом, аморфным твердым веществом или в кристаллической форме или в виде их смеси. Образованный на стадии ί) остаток/осадок предпочтительно находится в кристаллической форме.
В соответствии с одним вариантом изобретения использованная в способе изобретения исходная нерацемическая смесь свободного основания и/или кислотно-аддитивной соли В- и 8-диола содержит более 50% 8-диола или более предпочтительно более 70% 8-диола, или наиболее предпочтительно более 90% 8-диола.
В соответствии с другим вариантом изобретения использованная в способе изобретения исходная нерацемическая смесь свободного основания и/или кислотно-аддитивной соли В- и 8-диола содержит менее 99,9% 8-диола, например менее 99,5% 8-диола или менее 99% 8-диола, или менее 98% 8-диола.
Соответственно, исходная нерацемическая смесь свободного основания и/или кислотно-аддитивной соли В- и 8-диола может содержать 50-98% 8-диола или 50-99% 8-диола, или 50-99,5% 8-диола, или 5099,9% 8-диола, или 70-98% 8-диола, или 70-99% 8-диола, или 70-99,5% 8-диола, или 70-99,9% 8-диола,
- 3 009061 или 90-98% 8-диола, или 90-99% 8-диола, или 90-99,5% 8-диола, или 90-99,9% 8-диола.
В соответствии с другим вариантом изобретения использованная в способе изобретения исходная нерацемическая смесь свободного основания и/или кислотно-аддитивной соли В- и 8-диола содержит более 50% В-диола или более предпочтительно более 70% В-диола, или наиболее предпочтительно более 90% В-диола.
В соответствии с еще одним другим вариантом изобретения использованная в способе изобретения исходная нерацемическая смесь свободного основания и/или кислотно-аддитивной соли В- и 8-диола содержит менее 99,9% В-диола, например менее 99,5% В-иола или менее 99% В-диола, или менее 98% В-диола.
Соответственно, исходная нерацемическая смесь свободного основания и/или кислотно-аддитивной соли В- и 8-диола может содержать 50-98% В-диола или 50-99% В-диола, или 50-99,5% В-диола, или 5099,9% В-диола, или 70-98% В-диола, или 70-99% В-диола, или 70-99,5% В-диола, или 70-99,9% В-диола, или 90-98% В-диола, или 90-99% В-диола, или 90-99,5% В-диола, или 90-99,9% В-диола.
Процесс может быть повторен до тех пор, пока не будет получена рацемическая смесь В- и 8диолов и/или до тех пор, пока не будет получена требуемая степень энантиомерной чистоты В- или 8диола.
В соответствии с одним вариантом изобретения В8-диол остатка/осадка находится в форме свободного основания и/или кислотно-аддитивной соли; и независимо от него В- или 8-диол конечной жидкой фазы находится в форме свободного основания и/или кислотно-аддитивной соли. Соответственно, когда содержащийся в остатке/осадке В8-диол находится в форме свободного основания, тогда содержащийся в конечной жидкой фазе В- или 8-диол может быть в форме свободного основания, кислотно-аддитивной соли или смеси свободного основания и кислотно-аддитивной соли. Кроме того, когда содержащийся в остатке/осадке В8-диол находится в форме кислотно-аддитивной соли, тогда содержащийся в конечной жидкой фазе В- или 8-диол может быть в форме свободного основания, кислотно-аддитивной соли или смеси свободного основания и кислотно-аддитивной соли. И наконец, когда содержащийся в остатке/осадке В8-диол является смесью свободного основания и кислотно-аддитивной соли, тогда содержащийся в конечной жидкой фазе В- или 8-диол может быть в форме свободного основания, кислотноаддитивной соли или смеси свободного основания и кислотно-аддитивной соли.
Использованная в способе изобретения исходная нерацемическая смесь В- и 8-диола может присутствовать в виде свободного основания, в виде солей или в виде смеси свободных оснований и солей.
Кроме того, полученные свободные основания диолов необязательно превращают в их кислотноаддитивные соли или полученные кислотно-аддитивные соли диолов необязательно превращают в другие кислотно-аддитивные соли, или полученные кислотно-аддитивные соли диолов необязательно превращают в соответствующие свободные основания методами, хорошо известными специалистам в данной области.
Осаждение свободного основания В8-диола может быть осуществлено получением или растворением нерацемической смеси свободного основания и/или кислотно-аддитивной соли В- и 8-диола в подходящем растворителе, необязательно с использованием нагрева, и последующим предоставлением возможности раствору охлаждаться или охлаждением ниже комнатной температуры. Затем остаток отделяют от маточного раствора, предпочтительно фильтрацией или декантацией.
Остаток свободного основания В8-диола может быть образован селективным растворением свободного основания и/или кислотно-аддитивной соли В- или 8-диола в растворителе от исходной нерацемической смеси свободного основания и/или кислотно-аддитивной соли В- и 8-диолов в таком растворителе. Затем остаток отделяют от органической и/или водной фазы, образовавшейся в результате селективного растворения В- или 8-диола.
Если остаток/осадок является кристаллическим, кристаллы необязательно перекристаллизовывают один или более раз с образованием свободного основания рацемического диола. Свободное основание рацемического циталопрама может быть необязательно превращено в его аддитивно-кислотную соль, предпочтительно бромисто-водородную соль.
Если образованный остаток/осадок представляет собой масло или аморфное твердое вещество, стадии ί) и ίί) можно повторять до тех пор, пока не будет получен кристаллический продукт. Полученные кристаллы необязательно перекристаллизовывают один или более раз с образованием свободного основания рацемического диола. Свободное основание рацемического циталопрама может быть образовано из свободного основания рацемического диола замыканием кольца. Свободное основание рацемического циталопрама необязательно превращают в его кислотно-аддитивную соль, предпочтительно бромистоводородную соль.
Полученное в соответствии с изобретением свободное основание В8-диола необязательно превращают в его кислотно-аддитивные соли.
Отделенную от конечной жидкой фазы масляную фазу необязательно подвергают традиционным методам очистки.
Полученное в соответствии с изобретением свободное основание В8-диола может содержать небольшой избыток 8-диола (или В-диола). Поэтому может быть необходимым повторение стадий ί) и ίί) (в
- 4 009061 особенности кристаллизация) для свободного основания В8-диола один или более раз для получения рацемического диола. Конечные жидкие фазы могут быть объединены вместе, и содержащийся в них энантиомер диола может быть выделен, как указано ниже.
Подходящие растворители для получения остатка/осадка, содержащего свободное основание В8диола, представляют собой аполярные растворители, например, алканы, такие как гептан или гексан, ароматические углеводороды, такие как толуол, бензол и ксилол, полярные растворители, такие как ацетонитрил, спирты, такие как метанол и изопропиловый спирт, или кетоны, такие как метилизобутилкетон; или их смеси.
В предпочтительном варианте свободное основание В8-диола получают на стадии 1), предпочтительно в кристаллической форме.
Если необходимо, кристаллизацию можно инициировать внесением затравки кристаллического свободного основания рацемического диола.
Осаждение кислотно-аддитивной соли В8-диола можно осуществлять получением или растворением нерацемической смеси свободного основания или кислотно-аддитивной соли В- и 8-диола в подходящем растворителе, если необходимо с использованием нагрева, и добавлением кислоты, например, в виде твердого вещества, жидкости, в растворе или в виде газа.
Использованная для осаждения кислотно-аддитивной соли В8-диола кислота представляет собой кислоту, которая осаждает смесь В- и 8-энантиомеров, при этом остается маточный раствор, обогащенный энантиомером или В- и 8-диола в виде свободного основания или кислотно-аддитивной соли диола.
Используемая для осаждения кислотно-аддитивной соли В8-диола кислота может быть добавлена после получения или растворения в подходящем растворителе исходной нерацемической смеси свободного основания и/или кислотно-аддитивной соли В- и 8-диола; и/или присутствовать в растворителе во время и/или перед растворением исходной нерацемической смеси свободного основания, и/или кислотно-аддитивной соли В- и 8-диола; и/или присутствовать в исходной нерацемической смеси свободного основания и/или кислотно-аддитивной соли В- и 8-диола во время и/или перед растворением в растворителе.
Остаток кислотно-аддитивной соли В8-диола может быть образован селективным растворением свободного основания и/или кислотно-аддитивной соли В- или 8-диола в растворителе от исходной нерацемической смеси свободного основания и/или кислотно-аддитивной соли В- и 8-диолов в таком растворителе, если необходимо, с добавлением кислоты, например, В виде твердого вещества, жидкости, в растворе или в виде газа; или их смесей.
Кислотная часть остатка кислотно-аддитивной соли В8-диола, образованного на стадии 1), представляет собой кислоту, которая предоставляет возможность селективному растворению свободного основания и/или кислотно-аддитивной соли или В- или 8-диола, и при этом остается нерастворенное вещество, обогащенное кислотно-аддитивной солью В8-диола.
Использованная для образования остатка кислотно-аддитивной соли В8-диола кислота может присутствовать в растворителе перед смешиванием исходной нерацемической смеси свободного основания и/или кислотно-аддитивной соли В- и 8-диола с растворителем; и/или быть смешана с растворителем вместе с исходной нерацемической смесью свободного основания и/или кислотно-аддитивной соли В- и 8-диола; и/или быть смешана с растворителем после смешивания исходной нерацемической смеси свободного основания и/или кислотно-аддитивной соли В- и 8-диола с растворителем; и/или присутствовать в исходной нерацемической смеси свободного основания и/или кислотноаддитивной соли В- и 8-диола во время и/или перед смешиванием с растворителем.
Подходящие кислоты для образования остатка/осадка кислотно-аддитивной соли В8-диола из исходной нерацемической смеси свободного основания и/или кислотно-аддитивной соли В- и 8-диола представляют собой неорганические кислоты, такие как хлористо-водородная кислота, бромистоводородная кислота и серная кислота, или органические кислоты, такие как щавелевая кислота, ртолуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота и уксусная кислота. Предпочтительны бромистоводородная кислота, хлористо-водородная кислота и щавелевая кислота. Когда используются указанные кислоты, образуется бромистоводородная соль, хлористоводородная соль или оксалатная соль В8-диола, предпочтительно в кристаллической форме. Подходящим является использование до 10 эквивалентов кислоты. Соответственно может быть использовано 0,2-10 моль кислоты, например, 0,2-0,4 моль или 0,40,6 моль, или 0,9-1,1 моль, или 1,8-2,2 моль на каждый моль 8- и В-диола, содержащегося в исходной нерацемической смеси свободного основания и/или кислотно-аддитивной соли В- и 8-диола; и/или используется 0,3-0,4 моль, наприме, 0,4-0,6 моль или 0,9-1,1 моль, или 1,8-2,2 моль кислоты на каждый моль В8-диола, содержащегося в остатке/осадке.
Для повышения ионной силы раствора в раствор перед, во время или после получения кислотноаддитивной соли В8-диола на стадии 1) могут быть добавлены соли, такие как ЫаС1. Специалисты в данной области знают, каким образом регулировать количество добавляемой соли для получения требуемого эффекта.
Подходящие растворители для образования остатка/осадка кислотно-аддитивной соли В8-диола из
- 5 009061 исходной нерацемической смеси свободного основания и/или кислотно-аддитивной соли К- и 8-диола представляют собой полярные и аполярные растворители, такие как толуол, эталацетат, диэтиловый эфир, ТГФ, спирты, такие как изопропиловый спирт, ацетонитрил, и кетоны, такие как ацетон и метилизобутилкетон, и воду.
Если образованный на стадии ί) остаток/осадок является кристаллическим, кристаллы выделяют из конечной жидкой фазы, предпочтительно фильтрацией или декантацией. Кристаллы необязательно перекристаллизовывают растворением кристаллов в растворителе, предпочтительно с нагревом, и предоставлением возможности раствору охлаждаться или охлаждением до температуры ниже комнатной. Из кристаллической кислотно-аддитивной соли рацемического диола в результате замыкания кольца может быть образован рацемический циталопрам. Рацемический циталопрам может быть превращен в его фармацевтически приемлемую соль, предпочтительно НВг соль.
Если образованный на стадии ί) остаток/осадок является некристаллическим, а аморфным или маслянистым или их смесями, стадии ί) и ίί) можно повторять до тех пор, пока не будет получен кристаллический продукт. Полученные кристаллы необязательно перекристаллизовывают один или более раз, как указано выше. Из кислотно-аддитивной соли кристаллического рацемического диола в результате замыкания кольца может быть образован рацемический циталопрам. Рацемический циталопрам может быть превращен в его фармацевтически приемлемую соль, предпочтительно НВг соль.
Отделенную от конечной жидкой фазы масляную фазу необязательно подвергают традиционным методам очистки.
Полученная в соответствии с изобретением кислотно-аддитивная соль КБ-диола может содержать незначительный избыток 8-диола (или К-диола). Поэтому может стать необходимым повторное осаждение (в особенности кристаллизация) кислотно-аддитивной соли КБ-диола один или более раз для получения рацемической смеси. Конечная жидкая фаза может быть объединена вместе и содержащийся в ней энантиомер диола может быть выделен, как указано ниже.
Если необходимо, кристаллизация кислотно-аддитивной соли КБ-диола может быть инициирована внесением затравки кристаллической кислотно-аддитивной соли рацемического диола.
Полученную в соответствии с изобретением кислотно-аддитивную соль КБ-диола необязательно превращают в другие кислотно-аддитивные соли или соответствующее свободное основание.
В соответствии с предпочтительным вариантом изобретения на стадиях ί), на) и нЬ) получают свободное основание КБ-диола или хлористо-водородную соль, бромисто-водородную соль или оксалатную соль КБ-диола, предпочтительно в кристаллической форме.
Для повышения энантиомерной чистоты полученного энантиомера диола конечная жидкая фаза, ее экстракты или фаза, обогащенная свободным основанием и/или кислотно-аддитивной солью К- или Бдиола, могут быть подвергнуты традиционным методам очистки (таким как обработка активным углем, хроматография и т.д.) перед выпариванием растворителя и/или они могут быть подвергнуты одному или более дополнительным осаждениям свободного основания КБ-диола или кислотно-аддитивной соли КБдиола в соответствии с изобретением.
Свободное основание и/или кислотно-аддитивная соль К- или 8-диола могут быть выделены из конечной жидкой фазы с использованием традиционных методик, таких как выпаривание растворителя, или в случае, когда конечная жидкая фаза является кислой, подщелачиванием с последующим разделением фаз или экстракцией свободного основания и/или кислотно-аддитивной соли К- или Б-диола с последующим выпариванием растворителя.
Конечная жидкая фаза, ее экстракты или фаза, обогащенная свободным основанием и/или кислотно-аддитивной солью К- или Б-диола перед выделением из свободного основания и/или кислотноаддитивных солей К- или Б-диола могут быть подвергнуты традиционным методам очистки (таким как обработка активным углем, хроматография и т.д.). К- или 8-диол могут быть подходяще осаждены в виде фосфатной соли или оксалатной соли методиками, известными специалистам в данной области.
Было найдено, что энантиомерная чистота (отношение между желательным изомером и суммой обоих изомеров) свободного основания и/или кислотно-аддитивной соли Б- или К-диола, оставшихся в конечной жидкой фазе, в зависимости от специфики используемых условий может составлять 97-98% или даже выше (то есть чище).
Соответственно, полученные в соответствии с изобретением свободное основание и/или кислотноаддитивная соль Б-диола (или К-диола) могут содержать незначительное количество свободного основания и/или кислотно-аддитивной соли К-диола (или 8-диола). В одном варианте такое незначительное количество может составлять менее 3% или более предпочтительно менее 2%, или наиболее предпочтительно менее 1% (отношение между изомером, содержащимся в незначительном количестве, и суммой обоих изомеров).
Свободное основание и/или кислотно-аддитивная соль К- или Б-диола могут быть очищены и выделены из указанного растворителя или конечной жидкой фазы, как указано выше.
В одном варианте получают свободное основание или кислотно-аддитивную соль К-диола.
В другом варианте получают свободное основание или кислотно-аддитивную соль Б-диола.
Когда получают свободное основание К- или Б-диола, его необязательно превращают в его кислот
- 6 009061 но-аддитивные соли. Когда получают кислотно-аддитивную соль К- или 8-диола, ее необязательно превращают в другие кислотно-аддитивные соли или в соответствующее свободное основание.
Энантиомерно чистое свободное основание и/или кислотно-аддитивная соль К- или 8-диола могут быть смешаны с нерацемической смесью свободного основания и/или кислотно-аддитивной соли К- и 8диола с получением свободного основания и/или кислотно-аддитивной соли рацемического диола. Свободное основание и/или кислотно-аддитивная соль рацемического диола затем могут быть получены одним или более осаждениями свободного основания и/или его кислотно-аддитивной соли рацемического диола с последующей перекристаллизацией,, как указано выше.
Свободное основание и/или кислотно-аддитивная соль К- или 8-циталопрама могут быть образованы из соответствующего свободного основания и/или кислотно-аддитивной соли К- или 8-диола замыканием кольца с сохранением конфигурации. Свободное основание и/или кислотно-аддитивная соль 8циталопрама (или К-циталопрама) могут быть необязательно превращены в его кислотно-аддитивную соль, предпочтительно оксалатную соль, и необязательно перекристаллизованы.
Замыкание кольца свободного основания и/или кислотно-аддитивной соли К- или 8-диола может быть осуществлено через посредство лабильного сложноэфирного промежуточного продукта, например, в присутствии тозилхлорида в щелочной среде, как указано в ЕР-В 1-347066. Затем происходит реакция замыкания кольца с сохранением стереохимии. После чего получают свободное основание и/или кислотно-аддитивную соль К- или 8-циталопрама с энантиомерной чистотой, равной по существу чистоте исходного диола.
Замыкание кольца полученного свободного основания и/или кислотно-аддитивной соли рацемического диола может быть осуществлено в кислой среде, как указано в патенте США № 4650884, или через посредство лабильного сложного эфира, как указано выше. В результате получается рацемический циталопрам.
Полученное таким образом энантиомерно чистое свободное основание и/или кислотно-аддитивная соль К- или 8-циталопрама могут быть смешаны с нерацемической смесью свободного основания и/или кислотно-аддитивной соли К- и 8-циталопрама с получением свободного основания и/или кислотноаддитивной соли рацемического циталопрама. Свободное основание и/или кислотно-аддитивная соль рацемического циталопрама могут быть затем получены одним или более осаждениями свободного основания или его кислотно-аддитивной соли с последующей перекристаллизацией, как указано выше.
Один особый вариант изобретения относится к способу получения свободного основания или его кислотно-аддитивной соли рацемического диола и/или К- или 8-диола в виде свободного основания или его кислотно-аддитивной соли разделением исходной нерацемической смеси К- и 8-диола с содержанием одного из энантиомеров более 50% на фракцию, обогащенную 8-диолом или К-диолом, и фракцию, состоящую из К8-диола, в которой отношение К-диол:8-диол равно 1:1 или ближе к 1:1, чем в исходной смеси К- и 8-диола, в котором:
ί) К8-диол осаждают из растворителя в виде свободного основания или в виде его кислотноаддитивной соли;
ίί) образованный осадок отделяют от маточного раствора;
па) если осадок является кристаллическим, его необязательно перекристаллизовывают один или более раз с образованием рацемического диола;
пЬ) если осадок является некристаллическим, стадии ί) и ίί) необязательно повторяют до тех пор, пока не будет получен кристаллический осадок и кристаллический осадок необязательно перекристаллизовывают один или более раз с образованием рацемического диола;
ш) маточный раствор необязательно подвергают дополнительной очистке и из маточного раствора выделяют 8-диол или К-диол;
ίν) полученные свободные основания диолов необязательно превращают в их кислотно-аддитивные соли или полученные кислотно-аддитивные соли диолов необязательно превращают в другие кислотноаддитивные соли или полученные кислотно-аддитивные соли диолов необязательно превращают в соответствующие свободные основания.
Другой особый вариант изобретения относится к способу получения свободного основания или его кислотно-аддитивной соли рацемического диола и/или К- или 8-диола в виде свободного основания или его кислотно-аддитивной соли разделением исходной нерацемической смеси К- и 8-диола с содержанием одного из энантиомеров более 50% на фракцию, обогащенную 8-диолом или К-диолом, и фракцию, состоящую из К8-диола, в которой отношение К-диол:8-диол равно 1:1 или ближе к 1:1, чем в исходной смеси К- и 8-диола, в котором:
ί) К8-диол осаждают из растворителя в виде свободного основания или в виде его кислотноаддитивной соли; или
К- или 8-диол растворяют в растворителе от исходной нерацемической смеси К- или 8-диолов в виде свободного основания или в виде его кислотно-аддитивной соли в таком растворителе, при этом остается остаток;
ίί) образованный осадок отделяют от маточного раствора;
па) если осадок является кристаллическим, его необязательно перекристаллизовывают один или
- 7 009061 более раз с образованием рацемического диола;
иЪ) если осадок является некристаллическим, стадии 1) и ίί) необязательно повторяют до тех пор, пока не будет получен кристаллический осадок, и кристаллический осадок необязательно перекристаллизовывают один или более раз с образованием рацемического диола;
ίίί) маточный раствор необязательно подвергают дополнительной очистке и из маточного раствора выделяют 8-диол или К-диол;
ίν) полученные свободные основания диолов необязательно превращают в их кислотно-аддитивные соли или полученные кислотно-аддитивные соли диолов необязательно превращают в другие кислотноаддитивные соли или полученные кислотно-аддитивные соли диолов необязательно превращают в соответствующие свободные основания.
Изобретение иллюстрировано следующими примерами, которые не могут быть рассмотрены как ограничительные.
Примеры
В следующих примерах оптические чистоты измеряли хиральной 8СРС (суперкритическая жидкостная хроматография) ВЭЖХ.
Пример 1. Очистка 8-диола осаждением рацемического диола в виде хлористо-водородной соли
Общая методика:
Смесь К- и 8-диолов (определенная ниже в таблице) (10 г) растворяли в толуоле (60 мл). Добавляли водный раствор хлорист-водородной кислоты (32 мл, 1 М), и в некоторых случаях добавляли твердый хлорид натрия (в количестве, достаточном для того, чтобы концентрация №С1 в воде составляла примерно 1М). Смесь перемешивали всю ночь и фильтровали. Остаток сушили с получением кристаллов гидрохлорида рацемического диола, загрязненного некоторым количеством гидрохлорида 8-диола. Маточный раствор подщелачивали водным раствором аммиака до рН>9 и отделяли толуоловый слой. Водный слой промывали более одного раза толуолом и объединенные толуоловые экстракты сушили над сульфатом магния и выпаривали при пониженном давлении с получением главным образом 8-диола, загрязненного небольшим количеством К-диола. Подробности представлены в таблице. Извлечение вещества было фактически количественным с ожидаемым распределением масс между соответственными образцами.
* Означает, что твердый ИаС1 добавляли к смеси в количестве, достаточном для того, чтобы концентрация ИаС1 в образовавшейся водной фазе была равна 1М.
В следующих примерах оптическую чистоту измеряли хиральной ВЭЖХ.
Пример 2. Очистка 8-диола осаждением свободного основания рацемического диола
Находящийся при комнатной температуре раствор 8-диола в ацетонитриле (500 мл, -50-55% мас./мас., отношение 8:К 95,72:4,28) охлаждали при перемешивании до -14°С. После каждого падения температуры на 2°С в смесь вносили затравку почти рацемического диола (отношение 8:К -60:40). Через 16 ч смесь фильтровали и отфильтрованный осадок сушили. Анализ отфильтрованного осадка показал, что отношение 8:К было равно 57,97:42,03. Анализ маточного раствора показал, что отношение 8:К было равно 98,065:1,935.
Пример 3. Очистка 8-диола осаждением свободного основания рацемического диола
Находящийся при комнатной температуре раствор 8-диола в ацетонитриле (500 мл, -50-55% мас./мас, отношение 8:К 95,72:4,28) охлаждали при перемешивании до -10°С со скоростью охлаждения 1°С/ч. После каждого падения температуры на 5°С в смесь вносили затравку почти рацемического диола (отношение 8:К -60:40). Через 40 ч смесь фильтровали при -10°С и отфильтрованный осадок сушили. Анализ отфильтрованного осадка показал, что отношение 8:К было равно 59,19:40,81. Анализ маточного раствора показал, что отношение 8:К было равно 98,52:1,48.
- 8 009061
Пример 4. Очистка 8-диола осаждением рацемического диола в виде хлористо-водородной соли Общая методика.
Смесь К- и 8-диолов (определенная ниже в таблице) (1 г) растворяли в толуоле (10 мл). Добавляли водный раствор хлористо-водородной кислоты (1,0 эквивалент; концентрация определена ниже в таблице) и добавляли твердый хлорид натрия (в количестве, достаточном для того, чтобы концентрация №С1 в воде составляла примерно 1 или 2М; см. представленную ниже таблицу). Смесь перемешивали всю ночь и фильтровали. Остаток сушили с получением кристаллов гидрохлорида рацемического диола, загрязненного некоторым количеством гидрохлорида 8-диола. Маточный раствор подщелачивали водным раствором аммиака до рН>9 и отделяли толуоловый слой. Водный слой промывали более одного раза толуолом и объединенные толуоловые экстракты сушили над сульфатом магния и выпаривали при пониженном давлении с получением главным образом 8-диола, загрязненного небольшим количеством Кдиола. Подробности представлены в таблице. Извлечение вещества было фактически количественным с ожидаемым распределением масс между соответственными образцами.
Пример 5. Очистка 8-диола осаждением рацемического диола в виде р-толуолсульфонильной, метансульфонильной или ацетатной солей
Общая методика.
Смесь К- и 8-диолов (определенная ниже в таблице) (1 г) растворяли в толуоле или простом эфире (10 мл; как указано ниже в таблице). Добавляли водный раствор №С1 (1М, 3 мл). Добавляли неразбавленную кислоту в виде жидкости (определенную ниже в таблице). Смесь перемешивали всю ночь и фильтровали или декантировали. Остаток сушили с получением масла или твердого вещества. Маточный раствор подщелачивали водным раствором аммиака до рН>9 и отделяли толуоловый или эфирный слой. Водный слой промывали более одного раза толуолом или простым эфиром и объединенные органические экстракты сушили над сульфатом магния и выпаривали при пониженном давлении с получением главным образом твердого вещества или масла. Подробности представлены в таблице. Извлечение вещества было фактически количественным с ожидаемым распределением масс между соответственными образцами.
Пример 6. Очистка 8-диола осаждением соли рацемического диола в отсутствии воды Общая методика.
Смесь К- и 8-диолов (определенная ниже в таблице) (1 г) растворяли в толуоле или простом эфире (10 мл; как указано ниже в таблице). Добавляли неразбавленную кислоту в виде твердого вещества (оп
- 9 009061 ределенную ниже в таблице). Смесь перемешивали всю ночь и фильтровали. Остаток сушили с получением масла или твердого вещества. К маточному раствору добавляли воду и маточный раствор подщелачивали водным раствором аммиака до рН>9 и отделяли толуоловый или эфирный слой. Водный слой промывали более одного раза толуолом или простым эфиром и объединенные органические экстракты сушили над сульфатом магния и выпаривали при пониженном давлении с получением главным образом твердого вещества или масла. Подробности представлены в таблице. Извлечение вещества было фактически количественным с ожидаемым распределением масс между соответственными образцами.
Пример 7. Очистка 8-диола осаждением соли рацемического диола в отсутствии воды с использованием различных растворителей
Общая методика.
Смесь В- и 8-диолов (определенная ниже в таблице) (1 г) растворяли в растворителе (10 мл; как указано ниже в таблице). Добавляли неразбавленную кислоту в виде твердого вещества (определенную ниже в таблице). Смесь перемешивали всю ночь и, если образовывался осадок, фильтровали или декантировали. Когда образовывался осадок, остаток сушили с получением масла или твердого вещества. Маточный раствор выпаривали и остаток переносили в смесь простого эфира и воды. Смесь подщелачивали водным раствором аммиака до рН>9 и отделяли эфирный слой. Водный слой промывали более одного раза простым эфиром и объединенные эфирные экстракты сушили над сульфатом магния и выпаривали при пониженном давлении с получением главным образом твердого вещества или масла. Подробности представлены в таблице. Извлечение вещества было фактически количественным с ожидаемым распределением масс между соответственными образцами.
- 10 009061
Пример 8. Очистка 8-диола осаждением оксалата рацемического диола
Общая методика.
Смесь К- и 8-диолов (определенная ниже в таблице) (1 г) растворяли в толуоле (10 мл). Добавляли водный раствор ΝαίΊ (1М, 3 мл) и неразбавленную щавелевую кислоту (определенную ниже в таблице) в виде твердого вещества. Смесь перемешивали всю ночь и, если образовывался осадок, фильтровали или декантировали. Когда образовывался осадок, остаток сушили с получением масла или твердого вещества. Маточный раствор подщелачивали водным раствором аммиака до рН>9 и отделяли толуоловый слой. Водный слой промывали более одного раза толуолом и объединенные толуоловые экстракты сушили над сульфатом магния и выпаривали при пониженном давлении с получением главным образом твердого вещества или масла. Подробности представлены в таблице. Извлечение вещества было фактически количественным с ожидаемым распределением масс: между соответственными образцами.
Пример 9. Очистка 8-диола осаждением гидрохлорида рацемического диола в воде
Общая методика.
Смесь К- и 8-диолов (определенная ниже в таблице) (1 г) смешивали с водным раствором НС1 (1 эквивалент; концентрацию смотрите в таблице). Смесь перемешивали всю ночь и добавляли ΝαίΊ (в виде твердого вещества) в количестве, достаточном для того, чтобы концентрация ΝαίΊ составляла 1М. Смесь фильтровали с получением твердого вещества. К маточному раствору добавляли воду и простой эфир, подщелачивали водным раствором аммиака до рН>9 и отделяли эфирный слой. Водный слой промывали более одного раза простым эфиром и объединенные эфирные экстракты сушили над сульфатом магния и выпаривали при пониженном давлении с получением главным образом твердого вещества или масла. Подробности представлены в таблице. Извлечение вещества было фактически количественным с ожидаемым распределением масс между соответственными образцами.
Пример 10. Очистка 8-диола предпочтительным растворением гидрохлорида 8-диола в воде Общая методика.
Смесь хлористо-водородных солей К- и 8-диола (17,7:82,3; 5,5 г) смешивали с водным раствором
- 11 009061 №1С1 (1М, 12 мл). Смесь перемешивали всю ночь и фильтровали с получением твердого вещества. К маточному раствору добавляли воду и простой эфир, подщелачивали водным раствором аммиака до рН>9 и отделяли эфирный слой. Водный слой промывали более одного раза простым эфиром и объединенные эфирные экстракты сушили над сульфатом магния и выпаривали при пониженном давлении с получением главным образом твердого вещества или масла. Остаток от фильтрации содержал В-диол и 8-диол при соотношении 1,0:99,0. Продукт от обработки фильтрата содержал В-диол и 8-диол при соотношении 38,8:61,2. Извлечение вещества было фактически количественным с ожидаемым распределением масс между соответственными образцами.
The invention relates to a method for producing racemic citalopramdiol and K-or 8-titalopramdiol separation of the original non-racemic mixture of compounds K- and 8-citalopramdiol (Ki 8-4- [4- (dimethylamino) -1- (4'-fluorophenyl) -1-hydroxybutyl] - 3- (hydroxymethyl) benzonitrile) to the fraction of racemic citalopramdiol and the fraction enriched in 8-diol or K-diol. The invention also relates to the use of said isolated citalopramdiols for the formation of the corresponding racemic citalopram and / or 8- or K-citalopram to be included in the pharmaceutical composition.
The level of technology
Citalopram is a well-known anti-depressant drug that has been on the market for several years and has the following structure
Citalopram can be obtained by ring closure of 4- [4- (dimethylamino) -1- (4'-fluorophenyl) -1-hydroxybutyl] -3- (hydroxymethyl) benzonitrile (racemic citalopramdiol), as described in US Pat. No. 4,650,884. The resulting citalopram is racemic a mixture of K-and 8-enantiomers.
Citalopram 8-enantiomer (sketchalopram) is a valuable anti-depressant medication such as serotonin selective reapplication inhibitors (88K1). Eskitalopram can be obtained by closing the ring with 8-4- [4- (dimethylamino) -1- (4'-fluorophenyl) -1 -hydroxybutyl] -3- (hydroxymethyl) benzonitrile (8-diol) while maintaining the configuration as described in EP B1 347066. The number of Ccytalopram compared to 8-citalopram in the obtained sketchital should be less than 3%.
In addition to this, AO 03000672 discloses a method for preparing a mixture of K- and 8-citalopram with a content of 8-enantiomer of more than 50% from a mixture of K- and 8-diol with a content of K-diol of more than 50%.
It follows from the above that the preparation of pharmaceutical compositions requires products: racemic citalopram and sketchalopram, with the above enantiomeric purity, and that products racemic to citalopram and sketchalopram can be obtained by closing the K8-diol and K-diol ring and / or 8-diol. As a consequence, the necessary methods for producing products: racemic diol and 8-diol, which are respectively enantiomerically pure.
Methods for producing and purifying K-and 8-diol products are available. Such methods include, for example, enantioselective synthesis, disclosed in EP 0347066, classical separation and chromatographic separation, disclosed in AO 03006449. Depending on the specificity of the method and the conditions used, the enantiomeric purity of the 8-diol obtained can be increased up to the time when the resulting 8- the diol will have to meet the above requirements.
Unexpectedly, when using the method of the invention, the expensive but clearly unsuitable product 8-diol contaminated with K-diol can easily be converted into two valuable products: racemic diol and 8-diol, which meet the above requirements for enantiomeric purity.
In addition, when using the method of the invention, the expensive but clearly unsuitable product K-diol contaminated with 8-diol can easily be converted into valuable products: racemic diol and K-diol, which meet the above requirements for enantiomeric purity.
The present invention in particular relates to a process for the separation of a starting non-racemic mixture of K- and 8-4- [4- (dimethylamino) -1- (4'-fluorophenyl) -1-hydroxybutyl] -3- (hydroxymethyl) benzonitrile containing one of the enantiomers more than 50% for the fraction enriched in 8-diol or K-diol, and the fraction containing K8-diol, in which the ratio K-diol: 8-diol is 1: 1 or closer to 1: 1 than in the original K- mixture and 8-diol.
The method of the invention is important and very useful, especially because it offers a convenient, cheap and effective way of turning a mixture of K- and 8-diols, which does not meet the above requirements for enantiomeric purity, into two valuable products, which are K8- diol and 8-diol (or K-diol) that satisfy the above requirements for enantiomeric purity.
In accordance with another aspect, the invention relates to a convenient, cheap and effective method for producing an intermediate product used in the manufacture of citalopram and sketchalopram.
Thanks to the present invention, the method of obtaining racemic citalopram and sketchalopram, which meets the requirements of market conditions, has become more rational and more economical due to the simplicity of the method and the utilization of reagents and resources.
- 1 009061
Thus, the present invention relates to a method for producing a free base and / or an acid additive salt of a racemic diol and / or a free base, and / or an acid additive salt of a K or δ-diol, comprising separating the starting non-racemic mixture of the free base and / or acid an additive salt of K- and δ-diol containing more than 50% of one of the enantiomers per fraction enriched in free base and / or acid additive salt of 8-diol or K-diol, and a fraction containing free base and / or acid additive Κδ-diol salt, in which the K-diol: 8-diol ratio is 1: 1 or closer to 1: 1 than in the initial mixture of K- and δ-diol, in which:
ί) the free base and / or the acid additive salt of the Κδ-diol is precipitated from a solution of the initial non-racemic mixture of the free base and / or the acid additive salt of K- and δ-diol; or the free base and / or acid additive salt of K- or δ-diol is dissolved in the solvent from the initial non-racemic mixture of the free base and / or acid additive salt of K- and δ-diol in such a solvent, while leaving a residue containing the free base and / or an acid addition salt of a Βδ-diol;
ίί) the residue / precipitate formed is separated from the final liquid phase;
pa) if the residue / precipitate is crystalline, it is optionally recrystallized one or more times to form a racemic diol;
pb) if the residue / precipitate is non-crystalline, steps ί) and ίί) do not necessarily repeat until a crystalline residue / precipitate is obtained and the crystalline residue / precipitate is optionally recrystallized one or more times to form a racemic diol;
ϊϊΐ) the final liquid phase is optionally subjected to additional purification and the free base and / or acid additive salt of the δ-diol or K-diol is isolated from the final liquid phase;
ίν) the resulting free bases of the diols are optionally converted into their acid addition salts or the resulting acid addition salts of the diols are optionally converted into other acid addition salts, or the resulting acid addition salts are optionally converted into the corresponding free bases.
Accordingly, the resulting free base and / or acid additive salt of the Βδ-diol passes into the final liquid phase, enriched with the free base and / or acid additive salt, or δ- or K-diol. Then, an excess of the free base and / or the acid additive salt of the K- or δ-diol can be isolated from the final liquid phase as indicated below.
In accordance with a separate embodiment, the invention relates to a method for preparing a free base and / or an acid addition salt of a racemic diol using the above method.
In accordance with another specific embodiment, the invention relates to a method for producing a free base and / or an acid addition salt of a δ-diol (or K-diol) using the above method.
Whenever in this application, the terms "δ-diol" and "δ-citalopramdiol" mean δ4- [4- (dimethylamino) -1 - (4-fluorophenyl) -1-hydroxybutyl] -3 - (hydroxymethyl) benzonitrile.
Whenever this term is mentioned in this application, the terms “K-diol” and “K-citalopramdiol” mean K4- [4- (dimethylamino) -1- (4-fluorophenyl) -1-hydroxybutyl] -3 - (hydroxymethyl) benzonitrile.
Whenever referred to in this application, the term "Βδ-diol" means a mixture of K- and δ-diol, such as a mixture of K- and δ-diol at a ratio of 0.5: 1.5 or 0.9: 1.1, or 0.95: 1.05, or 0.98: 1.02, or 0.99: 1.01, and preferably a mixture with a K: and δ-diol ratio of 1: 1.
Whenever this term is mentioned in this application, the terms “diol enantiomer” and “diol isomer” mean either δ- or K-diol.
Whenever referred to in this application, the term "racemic diol" means a mixture of K-and δ diols at a ratio of 1: 1. The term "non-racemic mixtures of diols" means mixtures containing K- and δ-diols in a different ratio than 1: 1.
Whenever this term is mentioned in this application, the terms “enantiomer of citalopram” and “isomer of citalopram” mean either δ- or K-citalopram.
Whenever referred to in this application, the term "racemic citalopram" means a mixture of Ki δ-citalopram at a 1: 1 ratio. The term "nonracemic citalopram" means mixtures containing K- and δ-citalopram at a different ratio than 1: 1.
The term "precipitation" as used in this specification means the formation of a precipitate in the form of crystals, an amorphous solid or oil or their mixtures from a solution of the initial non-racemic mixture of K- and δ-diol in a solvent. In the present description, the precipitate may be an oil, an amorphous solid or crystals or mixtures thereof.
As used herein, the term “residue” refers to the residue remaining after the dissolution of the K- or δ-diol in the solvent from the initial non-racemic mixture of the K- and δ-diols. The residue may be in the form of crystals, an amorphous solid or an oil, or mixtures thereof.
As used herein, the term "residue / precipitate" refers to either a precipitate or a residue as defined above.
- 2 009061
As used herein, the term "mother liquor" means the solvent remaining after removal or separation from the residue.
The term “organic and / or aqueous phase formed as a result of selective dissolution of B- and 8-diol” as used in this description refers to the phase in which B-or 8-diol dissolves from the initial non-racemic mixture of B-or 8-diols.
As used herein, the term “final liquid phase” refers to a mother liquor or an organic and / or aqueous phase formed, as described above, as a result of the selective dissolution of a B or 8 diol.
As already noted, the above methods for obtaining free base and / or acid additive salt of citalopram and / or free base and / or acid additive salt sketchalopram can lead to the formation of a mixture of free base and / or acid additive salt B- and 8- Citalopram, which is unacceptable for pharmaceutical use. In accordance with the present invention, it has been found that a surprisingly effective method for producing racemic diol and free base and / or acid additive salt of B- or 8-diol is to be used to obtain the free base and / or acid additive salt of racemic citalopram and free base and / or acid additive salt of B- or 8-citalopram.
This new method involves the separation of the initial non-racemic mixture of the free base and / or acid addition salt of B- and 8-diol into a fraction of the free base and / or acid addition salt of the racemic diol and a fraction of the free base and / or acid addition salt of B- or 8- diol The fraction of the free base and / or acid addition salt of a racemic diol is precipitated from the solvent in the form of an oil, an amorphous solid or in crystalline form or in the form of their mixtures and the free base and / or acid addition salt of B or 8-diol is isolated from the final liquid phase . In this way, the free base and / or acid addition salt of the corresponding racemic diol and the free base and / or acid additive salt of B- or 8-diol can be formed by closing the ring to form a free base and / or acid-addition mixture of racemic citalopram and the free base and / or acid additive salt of b - or 8-citalopram.
In accordance with another aspect of the invention, the starting non-racemic mixture of the free base and / or the acid additive salt of B- and 8-diol is divided into a fraction enriched in free base and / or an acid additive salt of 8-diol or B-diol, and a fraction containing free base and / or acid-addition salt of a B8-diol, in which the ratio B-diol: 8-diol is 1: 1 or closer to 1: 1 than in the initial mixture of B and 8-diol, by mixing the initial non-racemic mixture of free bases and / or acid additive salt of b - and 8-diol with a solvent, etc. It is preferable to allow the free base and / or acid additive salt of B- or 8-diol to dissolve in the solvent, followed by separation of the undissolved residue of the free base and / or acid additive salt of B8-diol from the organic and / or aqueous phase formed as a result of selective dissolving the free base and / or acid addition salt of B- or 8-diol and isolating the free base and / or acid addition salt of B- and 8-diol from the indicated solvent.
The solvent used in accordance with this embodiment of the invention is any solvent, preferably allowing the free base and / or acid additive salt of B- or 8-diol to dissolve, while a mixture of free base and / or acid additive remains as a residue salt B8-diol, in which the ratio b-diol: 8-diol is 1: 1 or closer to 1: 1 than in the initial mixture of b- and 8-diol. Applicable solvents are those solvents that are indicated for the precipitation of the free base of B8-diol and / or acid-addition salts of B8-diol.
The starting non-racemic mixture of the free base and / or the acid additive salt of B- and 8-diol used in the process of the invention may be an oil, an amorphous solid or in crystalline form, or as a mixture thereof.
The residue / precipitate formed in step ί) may be an oil, an amorphous solid or in crystalline form or as a mixture thereof. The residue / precipitate formed in step ί) is preferably in crystalline form.
In accordance with one embodiment of the invention, the starting non-racemic mixture of the free base and / or the acid additive salt of B- and 8-diol used in the method of the invention contains more than 50% of the 8-diol or more preferably more than 70% of the 8-diol, or most preferably more than 90 % 8-diol.
In accordance with another embodiment of the invention, the starting non-racemic mixture of the free base and / or the acid additive salt of B- and 8-diol used in the method of the invention contains less than 99.9% of the 8-diol, for example less than 99.5% of the 8-diol or less than 99 % 8-diol, or less than 98% 8-diol.
Accordingly, the initial non-racemic mixture of the free base and / or the acid additive salt of B- and 8-diol may contain 50-98% of 8-diol, or 50-99% of 8-diol, or 50-99.5% of 8-diol, or 5099.9% 8-diol, or 70-98% 8-diol, or 70-99% 8-diol, or 70-99.5% 8-diol, or 70-99.9% 8-diol,
- 3 009061 or 90-98% of 8-diol, or 90-99% of 8-diol, or 90-99.5% of 8-diol, or 90-99.9% of 8-diol.
In accordance with another embodiment of the invention, the starting non-racemic mixture of the free base and / or the acid additive salt of B- and 8-diol used in the method of the invention contains more than 50% B-diol or more preferably more than 70% B-diol, or most preferably more than 90 % B-diol.
In accordance with yet another embodiment of the invention, the starting non-racemic mixture of the free base and / or the acid additive salt of B- and 8-diol used in the process of the invention contains less than 99.9% B-diol, for example less than 99.5% B-iola or less than 99% B-diol, or less than 98% B-diol.
Accordingly, the initial non-racemic mixture of the free base and / or the acid additive salt of B- and 8-diol can contain 50-98% B-diol, or 50-99% B-diol, or 50-99.5% B-diol, or 5099.9% B-diol, or 70-98% B-diol, or 70-99% B-diol, or 70-99.5% B-diol, or 70-99.9% B-diol, or 90 -98% B-diol, or 90-99% B-diol, or 90-99.5% B-diol, or 90-99.9% B-diol.
The process can be repeated until a racemic mixture of B- and 8diols is obtained and / or until the desired degree of enantiomeric purity of B- or 8diol is obtained.
In accordance with one embodiment of the invention, the B8-diol of the residue / precipitate is in the form of a free base and / or an acid addition salt; and independently of it, the B- or 8-diol of the final liquid phase is in the form of a free base and / or an acid addition salt. Accordingly, when the B8-diol contained in the residue / precipitate is in the form of a free base, then the B- or 8-diol contained in the final liquid phase may be in the form of a free base, an acid additive salt or a mixture of the free base and an acid additive salt. In addition, when the B8-diol contained in the residue / precipitate is in the form of an acid addition salt, then the B- or 8-diol contained in the final liquid phase can be in the form of a free base, an acid addition salt or a mixture of the free base and acid additive salt. Finally, when the B8-diol contained in the residue / precipitate is a mixture of free base and acid addition salt, then the B or 8-diol contained in the final liquid phase can be in the form of a free base, an acid addition salt or a mixture of free base and acid additive salt.
The starting non-racemic mixture of B- and 8-diol used in the process of the invention may be present as a free base, as salts, or as a mixture of free bases and salts.
In addition, the resulting free bases of the diols are not necessarily converted into their acid addition salts or the resulting acid addition salts of the diols are optionally converted into other acid addition salts, or the resulting acid addition salts of the diols are optionally converted into the corresponding free bases by methods well known to specialists in the field .
The free base of B8-diol can be precipitated by preparing or dissolving a non-racemic mixture of the free base and / or acid additive salt of B- and 8-diol in a suitable solvent, optionally using heat, and then allowing the solution to cool or cool to below room temperature. The residue is then separated from the mother liquor, preferably by filtration or decantation.
The residue of the free base of a B8-diol can be formed by selectively dissolving the free base and / or acid additive salt of B- or 8-diol in a solvent from the initial non-racemic mixture of free base and / or acid additive salt of B- and 8-diols in such a solvent . Then the residue is separated from the organic and / or aqueous phase resulting from the selective dissolution of the B- or 8-diol.
If the residue / precipitate is crystalline, the crystals are optionally recrystallized one or more times to form the free base of the racemic diol. The free base of racemic citalopram can optionally be converted to its acid addition salt, preferably the hydrobromide salt.
If the residue / precipitate formed is an oil or an amorphous solid, steps ί) and ίί) can be repeated until a crystalline product is obtained. The resulting crystals are optionally recrystallized one or more times to form the free base of racemic diol. The free base of racemic citalopram can be formed from the free base of a racemic diol by ring closure. The free base of racemic citalopram is not necessarily converted into its acid addition salt, preferably the hydrobromic salt.
The free base of B8-diol obtained in accordance with the invention is optionally converted into its acid addition salts.
Separated from the final liquid phase, the oil phase is not necessarily subjected to traditional cleaning methods.
The free base of B8-diol obtained in accordance with the invention may contain a slight excess of 8-diol (or B-diol). Therefore, it may be necessary to repeat stages ί) and ίί) (in
- 4 009061 crystallization features) for the free base of a B8-diol one or more times to obtain a racemic diol. The final liquid phases can be combined together, and the enantiomer of the diol contained in them can be isolated as indicated below.
Suitable solvents for obtaining a residue / precipitate containing the free base of B8 diol are apolar solvents, for example, alkanes, such as heptane or hexane, aromatic hydrocarbons, such as toluene, benzene and xylene, polar solvents, such as acetonitrile, alcohols, such as methanol and isopropyl alcohol, or ketones, such as methyl isobutyl ketone; or mixtures thereof.
In a preferred embodiment, the free base of B8-diol is prepared in step 1), preferably in crystalline form.
If necessary, crystallization can be initiated by seeding the crystalline free base of the racemic diol.
Deposition of the acid additive salt of B8-diol can be accomplished by preparing or dissolving a non-racemic mixture of the free base or acid additive salt of B- and 8-diol in a suitable solvent, if necessary using heat, and adding acid, for example, as a solid, liquid , in solution or as a gas.
Used to precipitate the acid additive salt of B8-diol, the acid is an acid that precipitates a mixture of B- and 8-enantiomers, leaving the mother liquor enriched in the enantiomer or B- and 8-diol in the form of a free base or acid addition salt of a diol .
The acid used to precipitate the B8-diol acid addition salt may be added after the initial non-racemic mixture of the free base and / or acid addition salt B and 8-diol is obtained or dissolved in a suitable solvent; and / or be present in the solvent during and / or before dissolving the starting non-racemic mixture of the free base and / or the acid additive salt of B- and 8-diol; and / or be present in the starting non-racemic mixture of the free base and / or the acid additive salt of B- and 8-diol during and / or before dissolving in the solvent.
The residue of the acid additive salt of B8-diol can be formed by selectively dissolving the free base and / or acid additive salt of B- or 8-diol in a solvent from the initial non-racemic mixture of the free base and / or acid additive salt of B- and 8-diols in such a solvent, if necessary, with the addition of an acid, for example, as a solid, liquid, in solution or as a gas; or mixtures thereof.
The acidic portion of the residue of the acid addition salt of the B8-diol formed in step 1) is an acid, which allows for the selective dissolution of the free base and / or the acid additive salt or B- or 8-diol, while leaving an insoluble substance, enriched with the acid additive salt of B8-diol.
The B8-diol acid addition salt used to form the residue may be present in the solvent before mixing the initial non-racemic mixture of the free base and / or acid addition salt B and 8-diol with the solvent; and / or be mixed with the solvent together with the initial non-racemic mixture of the free base and / or the acid additive salt of B- and 8-diol; and / or be mixed with the solvent after mixing the initial non-racemic mixture of the free base and / or the acid additive salt of B- and 8-diol with a solvent; and / or be present in the starting non-racemic mixture of the free base and / or acid addition salt of B- and 8-diol during and / or before mixing with the solvent.
Suitable acids for forming the residue / precipitate of the acid additive salt of B8-diol from the initial non-racemic mixture of the free base and / or acid additive salt of B- and 8-diol are inorganic acids, such as hydrochloric acid, hydrobromic acid and sulfuric acid or organic acids, such as oxalic acid, rtoluene sulfonic acid, methanesulfonic acid and acetic acid. Hydrobromic acid, hydrochloric acid and oxalic acid are preferred. When these acids are used, the hydrobromic salt, hydrochloride salt or oxalate salt of B8-diol is formed, preferably in crystalline form. Up to 10 equivalents of acid is suitable. Accordingly, 0.2–10 mol of acid, for example, 0.2–0.4 mol, or 0.40.6 mol, or 0.9–1.1 mol, or 1.8–2.2 mol per each mole of 8- and B-diol contained in the starting non-racemic mixture of the free base and / or the acid additive salt of B- and 8-diol; and / or 0.3-0.4 mol, for example, 0.4-0.6 mol or 0.9-1.1 mol, or 1.8-2.2 mol of acid for each mole of B8-diol, is used, contained in the residue / sediment.
To increase the ionic strength of the solution, salts such as LaC1 may be added to the solution before, during, or after obtaining the acid-addition salt of the B8-diol in step 1). Specialists in this field know how to regulate the amount of added salt to obtain the desired effect.
Suitable solvents to form the residue / precipitate of the acid additive salt of B8-diol from
- 5 009061 of the initial non-racemic mixture of the free base and / or the acid additive salt of K- and 8-diol are polar and apolar solvents, such as toluene, ethyl acetate, diethyl ether, THF, alcohols, such as isopropyl alcohol, acetonitrile, and ketones such as acetone and methyl isobutyl ketone, and water.
If the residue / precipitate formed in step ί) is crystalline, the crystals are separated from the final liquid phase, preferably by filtration or decantation. The crystals are optionally recrystallized by dissolving the crystals in a solvent, preferably with heating, and allowing the solution to cool or cool to below room temperature. Racemic citalopram can be formed from the crystalline acid addition salt of a racemic diol as a result of ring closure. Racemic citalopram can be converted to its pharmaceutically acceptable salt, preferably the HBg salt.
If the residue / precipitate formed in step ί) is non-crystalline and amorphous or oily or their mixtures, steps ί) and ίί) can be repeated until a crystalline product is obtained. The resulting crystals are optionally recrystallized one or more times, as indicated above. From the acid addition salt of the crystalline racemic diol, racemic citalopram can be formed by ring closure. Racemic citalopram can be converted to its pharmaceutically acceptable salt, preferably the HBg salt.
Separated from the final liquid phase, the oil phase is not necessarily subjected to traditional cleaning methods.
The acid-addition salt of a CB-diol obtained in accordance with the invention may contain a slight excess of 8-diol (or K-diol). Therefore, it may be necessary to re-precipitate (especially crystallize) the acid-addition salt of a CB-diol one or more times to obtain a racemic mixture. The final liquid phase can be combined together and the enantiomer of the diol contained in it can be isolated as indicated below.
If necessary, the crystallization of the CB-diol acid addition salt can be initiated by adding a seed to the racemic diol crystalline acid addition salt.
The acid-addition salt of a CB-diol obtained in accordance with the invention is optionally converted to other acid addition salts or the corresponding free base.
In accordance with a preferred embodiment of the invention, in stages b), b) and bb), the free base of a CB-diol or hydrochloric salt, the hydrobromic salt or the oxalate salt of a CB-diol is obtained, preferably in crystalline form.
To increase the enantiomeric purity of the resulting enantiomer of the diol, the final liquid phase, its extracts, or the phase enriched in free base and / or acid-addition salt K- or Bdiol, can be subjected to traditional purification methods (such as active carbon treatment, chromatography, etc. a) before evaporation of the solvent and / or they may be subjected to one or more additional precipitations of the free base of CB diol or of the acid additive salt of CB diol in accordance with the invention.
The free base and / or acid additive salt of the K-or 8-diol can be isolated from the final liquid phase using traditional techniques, such as solvent evaporation, or in the case when the final liquid phase is acidic, alkalizing followed by phase separation or extraction the free base and / or acid additive salt To - or B-diol, followed by evaporation of the solvent.
The final liquid phase, its extracts, or the phase enriched in the free base and / or acid additive salt of K- or B-diol can be subjected to traditional purification methods (such as) before isolation from the free base and / or acid additive salts of K- or B-diol. activated carbon treatment, chromatography, etc.). K- or 8-diol can be suitably precipitated as a phosphate salt or oxalate salt by techniques known to those skilled in the art.
It was found that the enantiomeric purity (the ratio between the desired isomer and the sum of both isomers) of the free base and / or acid additive salt of B- or K-diol remaining in the final liquid phase, depending on the specific conditions used, can be 97-98% or even higher (i.e. cleaner).
Accordingly, the free base and / or acid addition salt of B-diol (or K-diol) obtained in accordance with the invention may contain an insignificant amount of free base and / or acid additive salt of K-diol (or 8-diol). In one embodiment, this minor amount may be less than 3% or more preferably less than 2%, or most preferably less than 1% (the ratio between the isomer contained in a minor amount and the sum of both isomers).
The free base and / or acid addition salt of K-or B-diol can be purified and separated from the indicated solvent or the final liquid phase, as indicated above.
In one embodiment, a free base or acid addition salt of K-diol is obtained.
In another embodiment, a free base or acid addition salt of B-diol is obtained.
When a free base of K-or B-diol is obtained, it is not necessarily converted into its acids.
- 6 009061 but additive salts. When a K-or 8-diol acid addition salt is obtained, it is optionally converted to other acid addition salts or to the corresponding free base.
The enantiomerically pure free base and / or acid additive salt of a K-or 8-diol can be mixed with a non-racemic mixture of the free base and / or acid additive salt of K-and 8 diol to obtain the free base and / or acid additive salt of the racemic diol. The free base and / or acid addition salt of a racemic diol can then be obtained by one or more precipitations of the free base and / or its acid addition salt of a racemic diol, followed by recrystallization, as described above.
The free base and / or acid additive salt To - or 8-citalopram can be formed from the corresponding free base and / or acid additive salt To - or 8-diol by closing the ring while maintaining the configuration. The free base and / or acid additive salt of 8 titalopram (or K-citalopram) can be optionally converted into its acid additive salt, preferably an oxalate salt, and optionally recrystallized.
The ring closure of the free base and / or the acid additive salt of a K- or 8-diol can be accomplished through a labile ester intermediate, for example, in the presence of tosyl chloride in an alkaline medium, as indicated in EP-B 1-347066. Then the ring closure reaction occurs with preservation of stereochemistry. Then get the free base and / or acid additive salt To - or 8-citalopram with enantiomeric purity, essentially the purity of the original diol.
Ring closure of the resulting free base and / or acid addition salt of a racemic diol can be carried out in an acidic medium, as indicated in US Pat. No. 4,650,884, or via a labile ester, as described above. The result is racemic citalopram.
Thus obtained enantiomerically pure free base and / or acid addition salt of K- or 8-citalopram can be mixed with a non-racemic mixture of the free base and / or acid additive salt of K- and 8-citalopram with a free base and / or acid addition salt racemic citalopram. The free base and / or acid addition salt of racemic citalopram can then be obtained by one or more precipitations of the free base or its acid addition salt, followed by recrystallization, as described above.
One particular embodiment of the invention relates to a method for preparing a free base or its acid addition salt of a racemic diol and / or K- or 8-diol as a free base or its acid additive salt by separating a non-racemic starting mixture of K- and 8-diol containing one from enantiomers more than 50% for the fraction enriched in 8-diol or K-diol, and the fraction consisting of K8-diol, in which the ratio K-diol: 8-diol is 1: 1 or closer to 1: 1 than in the original a mixture of K-and 8-diol, in which:
ί) K8-diol is precipitated from the solvent as a free base or as its acid addition salt;
ίί) the precipitate formed is separated from the mother liquor;
pa) if the precipitate is crystalline, it is optionally recrystallized one or more times to form a racemic diol;
pb) if the precipitate is non-crystalline, steps ί) and ίί) are optionally repeated until a crystalline precipitate is obtained and the crystalline precipitate is optionally recrystallized one or more times to form the racemic diol;
x) the mother liquor is optionally subjected to additional purification and 8-diol or K-diol is isolated from the mother liquor;
ίν) the resulting free bases of the diols are optionally converted into their acid addition salts or the resulting acid addition salts of the diols are optionally converted into other acid addition salts or the resulting acid addition salts of the diols are optionally converted into the corresponding free bases.
Another particular embodiment of the invention relates to a method for producing a free base or its acid additive salt of a racemic diol and / or K- or 8-diol as a free base or its acid additive salt by separating an initial non-racemic mixture of K- and 8-diol containing one from enantiomers more than 50% for the fraction enriched in 8-diol or K-diol, and the fraction consisting of K8-diol, in which the ratio K-diol: 8-diol is 1: 1 or closer to 1: 1 than in the original a mixture of K-and 8-diol, in which:
ί) K8-diol is precipitated from the solvent as a free base or as its acid addition salt; or
K- or 8-diol is dissolved in the solvent from the initial non-racemic mixture of K- or 8-diols in the form of a free base or in the form of its acid additive salt in such a solvent, with the remainder remaining;
ίί) the precipitate formed is separated from the mother liquor;
pa) if the precipitate is crystalline, it is optionally recrystallized alone or
- 7 009061 more times with the formation of racemic diol;
b) if the precipitate is non-crystalline, steps 1) and ίί) are optionally repeated until a crystalline precipitate is obtained and the crystalline precipitate is optionally recrystallized one or more times to form a racemic diol;
ίίί) the mother liquor is optionally subjected to additional purification and 8-diol or K-diol is isolated from the mother liquor;
ίν) the resulting free bases of the diols are optionally converted into their acid addition salts or the resulting acid addition salts of the diols are optionally converted into other acid addition salts or the resulting acid addition salts of the diols are optionally converted into the corresponding free bases.
The invention is illustrated by the following examples, which cannot be considered as limiting.
Examples
In the following examples, optical purities were measured by chiral 8CPC (supercritical liquid chromatography) HPLC.
Example 1. Purification of 8-diol by precipitation of racemic diol in the form of chloride-hydrogen salt
General method:
A mixture of K-and 8-diols (defined below in the table) (10 g) was dissolved in toluene (60 ml). An aqueous solution of hydrochloric acid (32 ml, 1 M) was added, and in some cases solid sodium chloride was added (in an amount sufficient for the concentration of №C1 in water to be about 1M). The mixture was stirred overnight and filtered. The residue was dried to obtain racemic diol hydrochloride crystals contaminated with some 8-diol hydrochloride. The mother liquor was basified with aqueous ammonia solution to pH> 9 and the toluene layer was separated. The aqueous layer was washed more than once with toluene and the combined toluene extracts were dried over magnesium sulphate and evaporated under reduced pressure to obtain mainly an 8-diol contaminated with a small amount of K-diol. Details are presented in the table. The extraction of the substance was actually quantitative, with the expected mass distribution between the respective samples.
* It means that solid IaC1 was added to the mixture in an amount sufficient to ensure that the concentration of IaC1 in the resulting aqueous phase was 1M.
In the following examples, optical purity was measured by chiral HPLC.
Example 2. Purification of 8-diol by precipitation of the free base of racemic diol
A solution of 8-diol in acetonitrile (500 ml, -50-55% w / w, ratio 8: K 95.72: 4.28) located at room temperature was cooled with stirring to -14 ° C. After each temperature drop of 2 ° C, the mixture of the almost racemic diol was introduced into the mixture (ratio 8: K -60: 40). After 16 h, the mixture was filtered and the filter cake was dried. Analysis of the filtered precipitate showed that the ratio of 8: K was 57.97: 42.03. Analysis of the mother liquor showed that the ratio of 8: K was equal to 98.065: 1.935.
Example 3. Purification of 8-diol by precipitation of the racemic diol free base
A solution of 8-diol in acetonitrile (500 ml, -50-55% w / w, ratio 8: K 95.72: 4.28) located at room temperature was cooled with stirring to -10 ° C with a cooling rate of 1 ° C / h After each temperature drop of 5 ° C, the racemic diol was seeded into the mixture (ratio 8: K -60: 40). After 40 h, the mixture was filtered at -10 ° C and the filtered precipitate was dried. Analysis of the filtered precipitate showed that the ratio of 8: K was equal to 59.19: 40.81. Analysis of the mother liquor showed that the ratio of 8: K was equal to 98.52: 1.48.
- 8 009061
Example 4. Purification of 8-diol by precipitation of racemic diol in the form of hydrochloric salt General procedure.
A mixture of K-and 8-diols (defined below in the table) (1 g) was dissolved in toluene (10 ml). An aqueous solution of hydrochloric acid was added (1.0 equivalent; the concentration is defined in the table below) and solid sodium chloride was added (in an amount sufficient to ensure that the concentration of #C1 in water was about 1 or 2M; see the table below) . The mixture was stirred overnight and filtered. The residue was dried to obtain racemic diol hydrochloride crystals contaminated with some 8-diol hydrochloride. The mother liquor was basified with aqueous ammonia solution to pH> 9 and the toluene layer was separated. The aqueous layer was washed more than once with toluene, and the combined toluene extracts were dried over magnesium sulfate and evaporated under reduced pressure to obtain mainly an 8-diol contaminated with a small amount of Kdiol. Details are presented in the table. The extraction of the substance was actually quantitative, with the expected mass distribution between the respective samples.
Example 5. Purification of 8-diol by precipitation of racemic diol in the form of p-toluenesulfonyl, methanesulfonyl or acetate salts
General method.
A mixture of K-and 8-diols (defined below in the table) (1 g) was dissolved in toluene or ether (10 ml; as indicated in the table below). Was added an aqueous solution of No. C1 (1M, 3 ml). The undiluted acid was added as a liquid (as defined in the table below). The mixture was stirred overnight and filtered or decanted. The residue was dried to give an oil or solid. The mother liquor was alkalinized with an aqueous solution of ammonia to pH> 9 and the toluene or ether layer was separated. The aqueous layer was washed more than once with toluene or ether and the combined organic extracts were dried over magnesium sulfate and evaporated under reduced pressure to obtain mainly a solid or an oil. Details are presented in the table. The extraction of the substance was actually quantitative, with the expected mass distribution between the respective samples.
Example 6. Purification of 8-diol by precipitation of the salt of racemic diol in the absence of water General procedure.
A mixture of K-and 8-diols (defined below in the table) (1 g) was dissolved in toluene or ether (10 ml; as indicated in the table below). The undiluted acid was added as a solid (op
- 9 009061 defined below in the table). The mixture was stirred overnight and filtered. The residue was dried to give an oil or solid. Water was added to the mother liquor and the mother liquor was basified with aqueous ammonia to pH> 9 and the toluene or ether layer was separated. The aqueous layer was washed more than once with toluene or ether and the combined organic extracts were dried over magnesium sulfate and evaporated under reduced pressure to obtain mainly a solid or an oil. Details are presented in the table. The extraction of the substance was actually quantitative, with the expected mass distribution between the respective samples.
Example 7. Purification of 8-diol by precipitation of the salt of racemic diol in the absence of water using various solvents
General method.
A mixture of B-and 8-diols (defined below in the table) (1 g) was dissolved in a solvent (10 ml; as indicated in the table below). The undiluted acid was added as a solid (determined below in the table). The mixture was stirred overnight and, if a precipitate formed, filtered or decanted. When a precipitate formed, the residue was dried to an oil or solid. The mother liquor was evaporated and the residue was taken up in a mixture of ether and water. The mixture was basified with aqueous ammonia solution to pH> 9 and the ether layer was separated. The aqueous layer was washed more than once with ether and the combined ether extracts were dried over magnesium sulphate and evaporated under reduced pressure to obtain mainly a solid or an oil. Details are presented in the table. The extraction of the substance was actually quantitative, with the expected mass distribution between the respective samples.
- 10 009061
Example 8. Purification of 8-diol by precipitation of racemic diol oxalate
General method.
A mixture of K-and 8-diols (defined below in the table) (1 g) was dissolved in toluene (10 ml). An aqueous solution of αΝ (1M, 3 ml) and undiluted oxalic acid (defined below in the table) were added as a solid. The mixture was stirred overnight and, if a precipitate formed, filtered or decanted. When a precipitate formed, the residue was dried to an oil or solid. The mother liquor was basified with aqueous ammonia solution to pH> 9 and the toluene layer was separated. The aqueous layer was washed more than once with toluene and the combined toluene extracts were dried over magnesium sulfate and evaporated under reduced pressure to obtain mainly a solid or oil. Details are presented in the table. The extraction of the substance was actually quantitative, with the expected distribution of masses: between the respective samples.
Example 9. Purification of 8-diol by precipitation of racemic diol hydrochloride in water
General method.
A mixture of K-and 8-diols (defined below in the table) (1 g) was mixed with an aqueous solution of HC1 (1 equivalent; concentration, see the table). The mixture was stirred overnight and ΝαίΊ (as a solid) was added in an amount sufficient to ensure that the concentration of ΝαίΊ was 1M. The mixture was filtered to give a solid. Water and ether were added to the mother liquor, basified with aqueous ammonia to pH> 9 and the ether layer was separated. The aqueous layer was washed more than once with ether and the combined ether extracts were dried over magnesium sulphate and evaporated under reduced pressure to obtain mainly a solid or an oil. Details are presented in the table. The extraction of the substance was actually quantitative, with the expected mass distribution between the respective samples.
Example 10. Purification of 8-diol by preferred dissolution of 8-diol hydrochloride in water. General procedure.
A mixture of hydrochloride salts of K- and 8-diol (17.7: 82.3; 5.5 g) was mixed with an aqueous solution
- 11 009061 №1С1 (1М, 12 ml). The mixture was stirred overnight and filtered to give a solid. Water and ether were added to the mother liquor, basified with aqueous ammonia to pH> 9 and the ether layer was separated. The aqueous layer was washed more than once with ether and the combined ether extracts were dried over magnesium sulphate and evaporated under reduced pressure to obtain mainly a solid or an oil. The filter residue contained B-diol and 8-diol at a ratio of 1.0: 99.0. The product from the processing of the filtrate contained B-diol and 8-diol at a ratio of 38.8: 61.2. The extraction of the substance was actually quantitative, with the expected mass distribution between the respective samples.
Claims (28)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DKPA200202004 | 2002-12-23 | ||
| PCT/DK2003/000907 WO2004056754A1 (en) | 2002-12-23 | 2003-12-18 | A process for the preparation of racemic citalopram diol and/or s- or r- citalopram diols and the use of such diols for the preparation of racemic citalopram, r-citalopram and/or s-citalopram |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200501042A1 EA200501042A1 (en) | 2005-12-29 |
| EA009061B1 true EA009061B1 (en) | 2007-10-26 |
Family
ID=35423357
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200501042A EA009061B1 (en) | 2002-12-23 | 2003-12-18 | A process for the preparation of racemic citalopramdiol and/or s- or r citalopramdiols and a process for the preparation of racemic citalopram, r-citalopram and/or s-citalopram |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR101076640B1 (en) |
| CN (1) | CN100334071C (en) |
| AR (1) | AR042655A1 (en) |
| BR (1) | BR0317629A (en) |
| DK (1) | DK1581483T3 (en) |
| EA (1) | EA009061B1 (en) |
| ES (1) | ES2385975T3 (en) |
| ME (1) | MEP5708A (en) |
| MY (1) | MY142404A (en) |
| PE (1) | PE20050065A1 (en) |
| PT (1) | PT1581483E (en) |
| RS (1) | RS52152B (en) |
| SI (1) | SI1581483T1 (en) |
| TW (1) | TWI331605B (en) |
| UA (1) | UA84859C2 (en) |
| UY (1) | UY28146A1 (en) |
| ZA (1) | ZA200504715B (en) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| UA95199U (en) | 2014-07-09 | 2014-12-10 | PRECISION DISPOSER WITH ACCURATE DOSAGE FOR Bulk Products | |
| CN110590602B (en) * | 2019-09-25 | 2022-04-05 | 浙江海森药业股份有限公司 | Resolution refining method of racemic citalopram diol |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0347066A1 (en) * | 1988-06-14 | 1989-12-20 | H. Lundbeck A/S | New enantiomers and their isolation |
| WO2003000672A1 (en) * | 2001-06-25 | 2003-01-03 | H. Lundbeck A/S | Process for the preparation of racemic citalopram and/or s- or r-citalopram by separation of a mixture of r- and s-citalopram |
-
2003
- 2003-12-18 RS YU20050488A patent/RS52152B/en unknown
- 2003-12-18 DK DK03767476.9T patent/DK1581483T3/en active
- 2003-12-18 BR BR0317629-0A patent/BR0317629A/en not_active Application Discontinuation
- 2003-12-18 EA EA200501042A patent/EA009061B1/en not_active IP Right Cessation
- 2003-12-18 KR KR1020057011898A patent/KR101076640B1/en not_active IP Right Cessation
- 2003-12-18 ES ES03767476T patent/ES2385975T3/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-12-18 PT PT03767476T patent/PT1581483E/en unknown
- 2003-12-18 SI SI200332174T patent/SI1581483T1/en unknown
- 2003-12-18 TW TW092135925A patent/TWI331605B/en not_active IP Right Cessation
- 2003-12-18 UA UAA200506921A patent/UA84859C2/en unknown
- 2003-12-18 CN CNB200380107283XA patent/CN100334071C/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-12-18 ME MEP-57/08A patent/MEP5708A/en unknown
- 2003-12-22 MY MYPI20034948A patent/MY142404A/en unknown
- 2003-12-22 UY UY28146A patent/UY28146A1/en not_active Application Discontinuation
- 2003-12-22 AR ARP030104781A patent/AR042655A1/en unknown
-
2004
- 2004-01-05 PE PE2004000033A patent/PE20050065A1/en not_active Application Discontinuation
-
2005
- 2005-06-09 ZA ZA200504715A patent/ZA200504715B/en unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0347066A1 (en) * | 1988-06-14 | 1989-12-20 | H. Lundbeck A/S | New enantiomers and their isolation |
| WO2003000672A1 (en) * | 2001-06-25 | 2003-01-03 | H. Lundbeck A/S | Process for the preparation of racemic citalopram and/or s- or r-citalopram by separation of a mixture of r- and s-citalopram |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| TW200512202A (en) | 2005-04-01 |
| KR20050093801A (en) | 2005-09-23 |
| DK1581483T3 (en) | 2012-07-23 |
| UY28146A1 (en) | 2004-07-30 |
| UA84859C2 (en) | 2008-12-10 |
| CN1729164A (en) | 2006-02-01 |
| ME00034B (en) | 2010-02-10 |
| KR101076640B1 (en) | 2011-10-27 |
| BR0317629A (en) | 2005-11-29 |
| PT1581483E (en) | 2012-07-24 |
| MY142404A (en) | 2010-11-30 |
| MEP5708A (en) | 2010-02-10 |
| EA200501042A1 (en) | 2005-12-29 |
| AR042655A1 (en) | 2005-06-29 |
| CN100334071C (en) | 2007-08-29 |
| RS52152B (en) | 2012-08-31 |
| SI1581483T1 (en) | 2012-09-28 |
| ES2385975T3 (en) | 2012-08-06 |
| TWI331605B (en) | 2010-10-11 |
| RS20050488A (en) | 2007-06-04 |
| PE20050065A1 (en) | 2005-02-18 |
| ZA200504715B (en) | 2006-08-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5064436B2 (en) | Process for producing racemic citalopram and S- or R-citalopram by separating a mixture of R- and S-citalopram | |
| CA2511143C (en) | Preparation of racemic and/or s- or r-citalopram diols and their use for the preparation racemic and/or s- or r-citalopram | |
| EA009061B1 (en) | A process for the preparation of racemic citalopramdiol and/or s- or r citalopramdiols and a process for the preparation of racemic citalopram, r-citalopram and/or s-citalopram | |
| FR2610322A1 (en) | NOVEL DERIVATIVES OF PILOCARPINE, THEIR PREPARATION AND THEIR USE AS MEDICAMENTS | |
| CN1215053A (en) | Pharmacologically active enantiomers and method for their preparation | |
| BE896927A (en) | ISOQUINOLEIN DERIVATIVES, THEIR PREPARATION PROCESS AND MEDICAMENT CONTAINING THEM | |
| BE671781A (en) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ KZ KG MD TJ TM |
|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): RU |
|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): BY |