EA006552B1 - Соединения пиперазинилпиразинов в качестве агонистов или антагонистов серотонин 5-ht2 рецептора - Google Patents

Соединения пиперазинилпиразинов в качестве агонистов или антагонистов серотонин 5-ht2 рецептора Download PDF

Info

Publication number
EA006552B1
EA006552B1 EA200300593A EA200300593A EA006552B1 EA 006552 B1 EA006552 B1 EA 006552B1 EA 200300593 A EA200300593 A EA 200300593A EA 200300593 A EA200300593 A EA 200300593A EA 006552 B1 EA006552 B1 EA 006552B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
pyrazine
piperazinyl
mmol
ethoxy
aryl
Prior art date
Application number
EA200300593A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200300593A1 (ru
Inventor
Бьерн М. Нильссон
Original Assignee
Биовитрум Аб
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Биовитрум Аб filed Critical Биовитрум Аб
Priority claimed from PCT/SE2001/002569 external-priority patent/WO2002040456A1/en
Publication of EA200300593A1 publication Critical patent/EA200300593A1/ru
Publication of EA006552B1 publication Critical patent/EA006552B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/18—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Соединение общей формулы (I), в которой R, R, X, Y и Z такие, как даны в описании.

Description

Данное изобретение относится к новым соединениям, фармацевтическим композициям, содержащим соединения, способам их получения, а также к применению соединений для получения лекарственных средств, которые воздействуют, в частности, на центральную нервную систему.
Уровень техники
На многие заболевания центральной нервной системы влияют адренергические, допаминергические и серотонергические нейротрансмиттерные системы. Например, серотонин вовлечен во многие заболевания и состояния, которые зарождаются в центральной нервной системе. Несколько фармакологических и генетических экспериментов, включающих рецепторы серотонина, в значительной степени вовлекают подтип 5-НТ2с рецептора в регулирование поглощения пищи (ОЬек. Кек. 1995, 3, 8ирр1. 4, 4498-4628). Подтип 5-НТ2с рецептора транскрибируется и экспрессируется в структурах гипоталамуса, связанных с регулированием аппетита. Было продемонстрировано, что агонист 5-НТ2с рецептора м-хлорфенилпиперазин (мХФП), который имеет некоторое предпочтение по отношению к 5-НТ2с рецептору, снижает поглощение пищи у мышей, которые экспрессируют нормальный 5-НТ2с рецептор, в то время как это соединение теряет активность у мышей, экспрессирующих мутированную неактивную форму 5НТ2с рецептора (№1Шге 1995, 374, 542-546). В недавно описанных клинических экспериментах незначительное, но постоянное снижение массы тела получили через 2 недели лечения мХФП пациентов с ожирением (Ркусйорйаттасо1оду 1997, 133, 309-312). Недавно несколько производных пирроло|3.2.1-|)| хинолина были идентифицированы как агонисты 5-НТ2с рецептора, селективные в отношении 5-НТ2а рецептора (1каас М., е! а1., Вюотд. Меб. СЬет. Ьеб. 2000, 10, 919-921). Было описано, что соединения обеспечивают новый подход к лечению ожирения и эпилепсии.
Снижение веса также было описано в клинических исследованиях с применением других «серотонергических» агентов (см., например, ГОгидк 1998, 1, 456-470). Например, ингибитор повторного поглощения 5-НТ флуоксетин и агент высвобождения/ингибитор повторного поглощения 5-НТ дексфенфлурамин дают снижение веса в контролируемых экспериментах. Однако оказывается, что доступные в настоящее время лекарственные средства, которые повышают серотонергическую трансмиссию, оказывают только умеренное и в некоторых случаях кратковременное действие на массу тела.
Полагают, что подтип 5-НТ2с рецептора также вовлечен в расстройства ЦНС, такие как депрессия и тревога (Ехр. Орш. 1иуек1. Эгидк 1998, 7, 1587-1599; ГОтидк 1999, 2, 109-120).
Также полагают, что подтип 5-НТ2с рецептора вовлечен в расстройства мочеиспускания, такие как недержание мочи (ГОтидк 1999, 2, 109-120).
Соединения, которые оказывают селективное действие на 5-НТ2с рецептор, могут иметь терапевтический потенциал в лечении расстройств, указанных выше. Конечно, селективность также снижает потенциальные побочные эффекты, опосредованные другими рецепторами серотонина.
Известный уровень техники
В И8-А-3253989 описано применение мХФП в качестве снижающего аппетит агента.
В ЕР-А1-863136 описаны производные азетидина и пирролидина, которые являются селективными агонистами 5-НТ2с рецептора, обладающими антидепрессивным действием, и которые могут применяться для лечения или профилактики связанных с серотонином заболеваний, включая расстройства питания и тревогу.
В ЕР-А1-330263 описаны пиперазинилалкилпиримидины в качестве гипогликемических агентов.
В XV О 87/04928 описаны 2-(1-пиперазинил)пиримидины в качестве агентов для лечения невропатии.
В ЕР-А2-226842 описаны гетероциклические производные 1,4-нафталиндиона в качестве антиаллергических и антиастматических агентов, включая 2-(3-бромфенил)-4-(1-пиперазинил)пиримидин.
В ЕР-А-657426 описаны трициклические производные пиррола, обладающие действием на 5-НТ2с рецептор и которые, между прочим, могут применяться для лечения расстройств питания.
В ЕР-А-655440 описаны 1-аминоэтилиндолы, обладающие действием на 5-НТ2с рецептор и которые могут применяться для лечения расстройств питания.
В ЕР-А-572863 описаны пиразиноиндолы, обладающие действием на 5-НТ2с рецептор и которые могут применяться для лечения расстройств питания.
В 1. Меб. СЬет. 1978, 21, 536-542 и И8-А-4081542 описан ряд пиперазинилпиразинов, имеющих центральное серотонинмиметическое действие.
В и8 4078063 описан ряд пиперазинилпиридинов, обладающих снижающим аппетит действием.
В 1. Меб. СЬет. 1981, 24, 93-101 описан ряд пиперазинилхиноксалинов, имеющих центральное серотонинмиметическое действие.
В Е8 514549 описано производное пиперазина, обладающее снижающим аппетит действием.
В ЕР 370560 описаны 1-[моно- или бис(трифторметил)-2-пиридинил]пиперазины в качестве агентов центральной нервной системы.
В 1. Меб. СЬет. 1987, 30, 1794-1798 описаны производные 2-(4-гетероциклилпиперазин-1-ила), включая 2-фенокси-4-пиперазин-1-илпиримидин.
В ΌΕ 2202385 описаны противомикробные (5-нитро-2-фурил)пиримидины и -тиадиазолы, включая
- 1 006552
2-(5-нитро-2-фурил)-4-(4-метил-1-пиперазинил)пиримидин и 2-(5-нитро-2-фурил)-4-[4-(2-гидроксиэтил)-
1- пиперазинил] пиримидин.
В I. Меб. Сйет. 1987, 30, 1210-1214 описаны Ν,Ν-дизамещенные 6-алкокси-2-пиридинамины в качестве противосудорожных агентов, включая 1-(6-метокси-2-пиридинил)пиперазин, 1-(6-этокси-2пиридинил)пиперазин, 1 -(6-изопропокси-2-пиридинил)пиперазин, 1 -(6-изобутокси-2-пиридинил)пиперазин, 1-(6-циклопропилметокси-2-пиридинил)пиперазин, 1-(6-циклогексилметокси-2-пиридинил)пиперазин и 1-(6-циклогексилокси-2-пиридинил)пиперазин.
В I. Меб. Сйет. 1989, 32, 1237-1242 описаны 6-алкил-Ц№дизамещенные 2-пиридинамины в качестве противосудорожных агентов, включая 1-(6-бутилтио-2-пиридинил)пиперазин, 1-(6-циклогексилметил-2-пиридинил)пиперазин и 1-[6-(2-фенилэтил)-2-пиридинил]пиперазин.
В ίΡ 07300474 описаны лекарственные средства для лечения заболеваний, связанных с серотонергическим нервом, включая 1-(6-фенокси-2-пиридинил)пиперазин и 1-[6-(замещенные)фенокси-2пиридинил]пиперазины, 1-(6-бензилокси-2-пиридинил)пиперазин, 1-(6-циклобутилокси-2-пиридинил) пиперазин и 1-(6-циклопентилокси-2-пиридинил)пиперазин.
В ЕР 580465 описаны гетероциклические пиперазины в качестве агонистов 5-НТ3, включая 6-хлор-
2- (3 -метилпиперазинил)пиридин и 6-хлор-2-(4-метилпиперазинил)пиридин.
В УО 00/12475 описаны производные индолина в качестве лигандов 5-НТ2Ь рецептора и/или 5-НТ2с рецептора, особенно для лечения ожирения.
В УО 00/12510 описаны пирролоиндолы, пиридоиндолы и азепиноиндолы в качестве агонистов 5НТ2с рецептора, особенно для лечения ожирения.
В УО 00/12482 описаны производные индазола в качестве селективных, обладающих прямым действием лигандов 5-НТ2с рецептора, предпочтительно агонистов 5-НТ2с рецептора, особенно для применения в качестве агентов против ожирения.
В УО 00/12502 описаны пирролохинолины в качестве агонистов 5-НТ2с рецептора, особенно для применения в качестве агентов против ожирения.
В УО 00/35922 описаны 2,3,4,4а-тетрагидро-1Н-пиразино[1,2-а]хиноксалин-5(6Н)оны в качестве агонистов 5-НТ2с рецептора, которые могут применяться для лечения ожирения.
В УО 00/44737 описаны аминоалкилбензофураны в качестве агонистов 5-НТ2с рецептора, которые могут применяться для лечения ожирения.
Другие соединения, описанные как агонисты 5-НТ2с рецептора, включают, например, индазолилпропиламины, такие как описаны в УО 00/12481; индазолы, такие как описаны в УО 00/17170; пиперазинилпиразины, такие как описаны в УО 00/76984; конденсированные с гетероциклом γ-карболины, такие как описаны в УО 00/77001, УО 00/77002 и УО 00/77010; бензофурилпиперазины, такие как описаны в УО 01/09111 и УО 01/09123; бензофураны, такие как описаны в УО 01/09122; бензотиофены, такие как описаны в 01/09126; аминоалкилиндазолы, такие как описаны в УО 98/30548; индолы, такие как описаны в УО 01/12603; индолины, такие как описаны в УО 01/12602; пиразино(аза)индолы, такие как описаны в УО 00/44753 и трициклические пирролы или пиразолы, такие как описаны в УО 98/56768.
В УО 96/11920 описаны ЦНС-активные производные пиридинилмочевины.
В УО 95/01976 описаны производные индолина, действующие в качестве антагонистов 5-НТ2с и имеющие потенциальное применение в лечении расстройств ЦНС.
В УО 99/58490 описаны арил-гидронафталин-алканамины, которые могут влиять на частичную или полную блокаду серотонергических 5-НТ2с рецепторов в организме.
Краткое описание изобретения
В соответствии с данным изобретением представлены новые соединения общей формулы (I)
в которой (ί) X и Υ оба являются азотом и Ζ является СН, образуя производное пиразина, или (ίί) X и Ζ оба являются СН и Υ является азотом, образуя производное пиридина, или (ίίί) X является С-СЕ3, Ζ является СН и Υ является азотом, образуя производное 4-трифторметилпиридина, или (ίν) Υ и Ζ оба являются азотом и X является СН, образуя производное пиримидина, и где В! и В2, каждый независимо, выбирают из группы А, включающей
или из группы В, включающей арил-С1-С6-алкил, арил-С1-С6-алкокси, гетероарил-С1-С6-алкокси,
- 2 006552 арилокси-С2-С6-алкокси, гетероарилокси-С2-С6-алкокси, 1-инданилокси, 2-инданилокси, арилокси, гетероарилокси, арилтио, гетероарилтио, С5-С6-циклоалкилтио, С5-С8-алкокси, С5-С8-алкилтио, С3-С6алкинилокси, С3-С6-алкенилокси, фтор-С2-С4-алкокси, С4-С8-циклоалкилокси, С3-С8-циклоалкил-С1-С4алкокси, галоген, арил-С1-С4-алкилтио, гетероарил-С1-С4-алкилтио, арил-С1-С4-алкиламино, гетероарилС1-С4-алкиламино, гетероарил и арил;
при условии, что (ί) К1 и К2 различаются и одновременно оба не выбраны из группы А или группы В;
(ίί) если формула (I) является производным пиразина, В1 или К2 отличны от фенилтио, фенилметилтио, фенила или фенила, замещенного галогеном;
(ίίί) В1 в формуле (I) является галогеном, особенно хлором, только если (I) является производным пиразина и если К2 в то же время является 2-метилпиперазин-1-илом, 2-этилпиперазин-1-илом или транс-
2,5-диметилпиперазин-1-илом;
(ίν) если формула (I) является производным пиразина и В1 является 4-пиперидинилокси, К2 отличен от 3-пиридинилметокси, 4-хинолинилметокси, 2,4-диметоксибензилокси и 3-(4-пиридинил)пропокси;
(ν) если оба X и Ζ являются СН и Υ является N в формуле (I) с образованием производного пиридина, и Κ1 является 1-пиперазинилом или 4-метилпиперазин-1-илом, тогда К2 отличен от 2-фенилэтила, бензилокси, бензиламино, фенилтио, фенокси, замещенного фенокси, С4-С8-циклоалкилокси и С3-С8циклоалкилметокси;
(νί) если X является СН и Ζ и Υ оба являются азотом в формуле (I) с образованием производного пиридимина, и К2 является 1-пиперазинилом, тогда Κ1 отличен от фенокси, фенила, или фенила, замещенного бромом, и С5-С8-алкокси; и если К2 является 4-метилпиперазин-1-илом или 4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-илом, тогда Κ1 отличен от 5-нитро-2-фурила;
(νίί) если X является СН и Ζ и Υ оба являются азотом в формуле (I) с образованием производного пиримидина, и Κ1 является 1-пиперазинилом, тогда К2 отличен от С5-С8-алкокси;
и где Κ3 является Н или С1-С4-алкилом, аллилом, 2-гидроксиэтилом или 2-цианоэтилом или группой, защищающей азот или группой пролекарства, такой как ацил- или алкоксикарбонильная группа, образуя расщепляемую амидную или карбаматную связь;
К3 предпочтительно является водородом;
В4 является водородом или С1 -С4-алкилом, предпочтительно водородом, метилом или этилом, более предпочтительно водородом или метилом;
и где любой арильный или гетероарильный остаток, один или в составе другой группы, в Κι или К2 может быть независимо замещен в одном или более положениях, предпочтительно одном или двух, С1С4-алкилом, С1-С4-алкокси, С1-С4-алкилтио, С2-С4-ацилом, С1-С4-алкилсульфонилом, циано, нитро, гидрокси, С2-С6-алкенилом, С2-С6-алкинилом, фторметилом, трифторметилом, трифторметокси, галогеном, -Ν(Κ5)(Κ6), арилом, арилокси, арилтио, арил-С1-С4-алкилом, арил-С2-С4-алкенилом, арил-С2-С4алкинилом, гетероарилом, гетероарилокси, гетероарилтио или гетероарил-С1-С4-алкилом, арил-С1-С4алкокси, арилокси-С1-С4-алкилом, диметиламино-С2-С4-алкокси;
и где любой арильный или гетероарильный остаток в качестве заместителей на ариле или гетероариле, один или в составе другой группы, в Κ1 или К2 в свою очередь может быть замещен в одном или более положениях, предпочтительно одном, независимо друг от друга, С1-С4-алкилом, С1-С4-алкокси, галогеном, трифторметилом, циано, гидрокси или диметиламино; и
Κ5 и К6 независимо друг от друга являются водородом, метилом или этилом или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидин, пиперазин, морфолин, тиоморфолин или пиперидин;
и их фармацевтически приемлемые соли, гидраты, геометрические изомеры, таутомеры, оптические изомеры, Ν-оксиды и пролекарства.
Если К3 является группой, защищающей азот, К3 является трет-бутоксикарбонилом (трет-БОК), бензилом или тритилом.
Если соединения формулы (I) могут существовать в виде оптических изомеров, данное изобретение включает рацемические смеси, а также отдельные энантиомеры, как таковые.
Если соединения формулы (I) содержат группы, которые могут существовать в таутомерных формах, данное изобретение включают таутомерные формы соединений, а также их смеси.
Если соединения формулы (I) могут существовать в виде геометрических изомеров, данное изобретение включает геометрические изомеры, а также их смеси.
В другом аспекте данное изобретение представляет соединения формулы (I) для применения в терапии.
В еще одном аспекте данного изобретения представлена фармацевтическая композиция, содержащая соединения формулы (I) в качестве активного ингредиента, предпочтительно вместе с фармацевтически приемлемым носителем и, при желании, другими фармакологически активными агентами.
В еще одном аспекте данное изобретение представляет способ лечения человека или животного, страдающего связанным с серотонином расстройством, особенно связанным с 5-НТ2с рецептором, особенно расстройством питания, особенно ожирением; расстройством памяти, шизофренией, расстрой
- 3 006552 ствами настроения, тревогой, болью, злоупотреблением препаратами, половыми расстройствами, эпилепсией и расстройствами мочеиспускания.
Другим аспектом данного изобретения является применение соединений формулы (I) для получения лекарственного средства для лечения связанного с серотонином заболевания, особенно связанного с
5-НТ2с рецептором, особенно расстройства питания, особенно ожирения; расстройства памяти, шизофрении, расстройства настроения, тревоги, боли, злоупотребления лекарственными средствами, половых расстройств, эпилепсии и расстройств мочеиспускания.
Наконец, аспектом данного изобретения является способ модулирования функции 5-НТ2с рецептора.
Подробное описание изобретения
Согласно данному изобретению разработан класс новых соединений, которые связываются с 5-НТ2с рецептором (агонисты и антагонисты) и которые поэтому могут применяться для лечения связанных с серотонином заболеваний.
Сначала объясняются различные термины, применяемые, отдельно или в сочетании, в указанных выше определениях соединений, имеющих общую формулу (I).
Под «гетероатомом» понимают азот, кислород, серу и в гетероциклических кольцах (включая гетероароматические и насыщенные и частично насыщенные гетероциклические кольца) также селен.
Термин «арил» включает ароматические кольца (моноциклические или бициклические), имеющие от 6 до 10 атомов углерода в кольце, такие как фенил, 1-нафтил и 2-нафтил, 1,2,3,4-тетрагидронафтил (может быть присоединен к остатку молекулы через атом углерода в любом кольце) и инданил (может быть присоединен к остатку молекулы через атом углерода в любом кольце).
Термин «гетероарил» включает моно- или бициклическую ароматическую систему колец, где достаточно, чтобы только одно кольцо было ароматическим, и которая может быть присоединена к остатку молекулы через атом углерода или азота в любом кольце, и имеющая от 5 до 10 атомов в кольце (моноили бициклическом), в которой один или более атомов кольца отличны от углерода, и могут быть азотом, серой, кислородом и селеном. Примеры таких гетероарильных колец включают пиррол, имидазол, тиофен, фуран, тиазол, изотиазол, тиадиазол, оксазол, изоксазол, оксадиазол, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, пиразол, триазол, тетразол, хроман, изохроман, кумарин, хинолин, хиноксалин, изохинолин, фталазин, циннолин, хиназолин, индол, изоиндол, индолин, изоиндолин, бензотиофен, бензофуран, 2,3дигидробензофуран, изобензофуран, бензоксазол, 2,1,3-бензоксадиазол, бензотиазол, 2,1,3-бензотиадиазол, 2,1,3-бензоселенадиазол, бензимидазол, индазол, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин, 1,3-бензодиоксол, 1,2,3,4-тетрагидрохинолин, 3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин, 1,5-нафтиридин, 1,8-нафтиридин, 3,4дигидро-2Н-пиридо[3,2-Ь]-1,4-оксазин и 2,3-дигидро-1,4-бензоксатиин. Если бициклическое арильное или гетероарильное кольцо замещено, оно может быть замещено в любом кольце.
Примером арил-С1-С6-алкила, в котором алкильная часть группы может быть прямой или разветвленной, является бензил, 2-фенилэтил, 3-фенил-1-пропил, 1-фенилэтил, 1-фенил-2-пропил и подобные.
Примером арил-С1-С6-алкокси, в котором алкильная часть группы может быть прямой или разветвленной, является бензилокси, 2-нафтилметокси, 2-фенилэтокси, 3-фенил-1-пропокси, 1-фенилэтокси, 1фенил-2-пропокси, 2-фенил-1-пропокси и подобные.
Примером арилокси-С2-С6-алкокси, в котором алкильная часть группы может быть прямой или разветвленной, является 2-феноксиэтокси, 2-(1-нафтилокси)этокси, 3-(2-нафтилокси)-1-пропокси, 3фенокси-1-пропокси, 4-фенокси-1-бутокси, 5-фенокси-1-пентокси, 1-фенокси-2-пропокси и подобные.
Примером С3-С8-циклоалкил-С1-С4-алкокси, в котором алкильная часть группы может быть прямой или разветвленной, является циклопропилметокси, циклопентилметокси, 2-циклогексилэтокси, 1циклогексилэтокси, 1-циклопропилэтокси, 1-циклобутилэтокси и подобные.
Примером гетероарил-С1-С4-алкиламино является 2-(2-пиридинил)этиламино, 3-пиридинилметиламино, 2-(2-тиенил)этиламино, 2-(1Н-индол-3-ил)этиламино и подобные.
Примеры гетероарилокси-С2-С6-алкокси включают 2-(8-хинолинилокси)этокси, 2-(3-пиридинилокси)этокси, 3-(8-хинолинилокси)пропокси и подобные.
Примеры С3-С6-алкинилокси включают пропаргилокси, 1-гексинилокси, 2-гексинилокси, 3бутинилокси, 3-пентинилокси и подобные.
С5-С8-алкокси может быть прямой или разветвленной. Примеры алкоксигрупп включают пентилокси, изопентилокси, гексилокси и изогексилокси.
Галоген включает фтор, хлор или бром.
Там, где выше указано что арильные и гетероарильные остатки могут быть замещены (в одном или более положениях), это относится как к арилу и гетероарилу как таковым, так и к любым объединенным группам, содержащим арильные или гетероарильные остатки, таким как гетероарилокси-С2-С6-алкокси, гетероарилокси и арил-С1-С6-алкокси, и т.д.
Термин «Ν-оксиды» означает, что один или более атомов азота, если присутствует в соединении, имеет форму Ν-оксида (Ν^Θ).
Термин «пролекарства» означает фармакологически приемлемое производное, такое как карбамат или амид, где такое производное биотрансформируется в организме с образованием активного лекарства.
- 4 006552
Ссылка дана по Сообщай апб Сбтап'к, 1йс Рйаттасо1од1са1 Ьащк о£ Тйегареибск, 8'1' еб., МсСга^-НШ, Ιηΐ. Еб. 1992, Вю1гап81огта1юп о£ Пгидк, р. 13-15.
«Фармацевтически приемлемое» означает, что соединение может применяться для получения фармацевтических композиций, которые в основном безопасны, не токсичны и не нежелательны ни биологически, ни каким-либо другим образом и могут применяться как в ветеринарии, так и в медицине.
«Фармацевтически приемлемая соль» относится к соли, которая является фармацевтически приемлемой и которая обладает желаемым фармакологическим действием. Такие соли включают кислотноаддитивные соли, полученные с органическими и неорганическими кислотами, такими как хлороводород, бромоводород, йодоводород, серная кислота, фосфорная кислота, уксусная кислота, гликолевая кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, щавелевая кислота, толуолсульфокислота, метансульфокислота, фумаровая кислота, янтарная кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, аскорбиновая кислота и подобные.
Предпочтительными вариантами данного изобретения являются:
соединение формулы (I), в котором X и Υ оба являются азотом и Ζ является СН, образующее производное пиразина;
соединение формулы (I), в котором Υ и Ζ оба являются азотом и X является СН, образующее производное пиримидина;
соединение формулы (I), в котором К1 или К2 выбирают из
и где К3 является водородом;
соединение формулы (I), в котором К1 или К2 выбирают из
и где К3 является водородом и Кд выбирают из водорода, или метила, или этила; соединение формулы (I), в котором К1 или К2 является
и где К3 является водородом и Кд выбирают из водорода, или метила, или этила; и соединение формулы (I), в котором К1 или К2 выбирают из
В другом предпочтительном варианте соединения формулы (I) выбирают из соединений, в которых X и Υ оба являются азотом и Ζ является СН, дающих производные пиразина формулы (II)
в которой
К2 и К3 такие, как определено выше, где любой арильный или гетероарильный остаток, один или в составе другой группы, в К2 в свою очередь может быть замещен в одном или более положениях, предпочтительно одном или двух, независимо друг от друга, С1-С4-алкилом, С1-С4-алкокси, С1-С4-алкилтио, С2-С4-ацилом, С1-С4-алкилсульфонилом, циано, нитро, гидрокси, С2-С6-алкенилом, С2-С6-алкинилом, фторметилом, трифторметилом, трифторметокси, галогеном, -Ы(К5)(К6), арилом, арилокси, арилтио, арил-С1-С4-алкилом, арил-С2-С4-алкенилом, арил-С2-С4-алкинилом, гетероарилом, гетероарилокси, гетероарилтио или гетероарил-С1-С4-алкилом, арил-С1-С4-алкокси, арилокси-С1-С4-алкилом, диметиламиноС2-С4-алкокси; где любой арильный или гетероарильный остаток заместителя арила или гетероарила, один или в составе другой группы, в К2 в свою очередь может быть замещен в одном или более положе
- 5 006552 ниях, предпочтительно одном или двух, независимо друг от друга, С1-С4-алкилом, С1-С4-алкокси, галогеном, трифторметилом, циано, гидрокси или диметиламино;
В5 и В6 такие, как определены выше; и
Р- является водородом или С1-С4-алкилом.
Другим аспектом изобретения является соединение любой из представленных выше формул, в котором В3 является водородом; или в котором В7 является водородом, метилом или этилом; или в котором В7 является метилом и присоединен в положении С2 пиперазинового кольца; или в котором В- является водородом.
В формуле (II) В3 предпочтительно является водородом и В7 предпочтительно является водородом или С1-С4-алкилом. Если В7 является С1-С4-алкилом, он наиболее предпочтительно замещен в положении 2 пиперазинового кольца. В7 наиболее предпочтительно является водородом или метилом.
Предпочтительные соединения общей формулы (I) включают:
(1) 2-(бензилокси)-6-(1-пиперазинил)пиразин, (2) 2-[(2-метоксибензил)окси] -6-(1 -пиперазинил)пиразин, (3) 2-[(3-метоксибензил)окси] -6-(1 -пиперазинил)пиразин, (4) 2-[(3,5-дифторбензил)окси]-6-(1-пиперазинил)пиразин, (5) 2-(1-нафтилметокси)-6-(1-пиперазинил)пиразин, (6) 2-(1-фенилэтокси)-6-(1-пиперазинил)пиразин, (7) 2-[1-(3 -фторфенил)этокси] -6-(1 -пиперазинил)пиразин, (8) 2-[1-(2-метоксифенил)этокси]-6-(1-пиперазинил)пиразин, (9) 2-(3,4-дигидро-2Н-хромен-4-илокси)-6-(1-пиперазинил)пиразин, (10) 2-(2-фенилэтокси)-6-(1-пиперазинил)пиразин, (11) 2-[(2-феноксибензил)окси]-6-(1-пиперазинил)пиразин, (12) 2-[2-(3-хлорфенил)этокси]-6-(1-пиперазинил)пиразин, (13) 2-[2-(2-метоксифенил)этокси] -6-(1 -пиперазинил)пиразин, (14) 2-[2-(3-метоксифенил)этокси] -6-(1 -пиперазинил)пиразин, (15) 2-[2-(4-метоксифенил)этокси]-6-(1-пиперазинил)пиразин, (16) 2-[2-(2,5-диметоксифенил)этокси]-6-(1-пиперазинил)пиразин, (17) 2-[(2-фенилэтил)сульфанил]-6-(1-пиперазинил)пиразин, (18) 2-[(5-фтор-2-метоксибензил)окси]-6-(1-пиперазинил)пиразин, (19) 2-[(3 -цианобензил)окси] -6-(1 -пиперазинил)пиразин, (20) 2-[(2-хлорбензил)сульфанил]-6-(1-пиперазинил)пиразин, (21) 2-[2-(4-диметиламинофенил)этокси]-6-(1-пиперазинил)пиразин, (22) 2-[2-(1Н-индол-3 -ил)этокси] -6-(1-пиперазинил)пиразин, (23) 2-[2-(1Н-индол-1 -ил)этокси] -6-(1-пиперазинил)пиразин, (24) 4-(бензилокси)-2-(1-пиперазинил)пиримидин, (25) 4-[(2-метоксибензил)окси]-2-(1-пиперазинил)пиримидин, (26) 2-{[3-(бензилокси)бензил]окси}-4-(1-пиперазинил)пиримидин, (27) 2-бензил-6-(1-пиперазинил)пиразин, (28) 2-[(3,5-диметоксибензил)окси]-6-(1-пиперазинил)пиразин, (29) 1- [6-(бензилокси)-2 -пиразинил]-2 -метилпиперазин, (30) 1-[6-(бензилокси)-2-пиразинил]-2-этилпиперазин, (31) 1-[6-(бензилокси)-2-пиразинил]-транс-2,5-диметилпиперазин, (32) 2-[2-(2-фторфенил)этокси]-6-(1-пиперазинил)пиразин, (33) 2-(2,3-дигидро-1Н-инден-1-илметокси)-6-(1-пиперазинил)пиразин, (34) 2-(4-феноксибутокси)-6-(1-пиперазинил)пиразин, (35) 2-[(5-феноксипентил)окси]-6-(1-пиперазинил)пиразин, (36) 2-[(2,5-диметоксибензил)окси]-6-(1-пиперазинил)пиразин, (37) 2-{[2-(2-фенилэтил)бензил]окси}-6-(1-пиперазинил)пиразин, (3 8) (2В)-1-[6-(бензилокси)-2-пиразинил]-2-метилпиперазин, (39) 2-[2-(2,6-дифторфенокси)этокси]-6-(1-пиперазинил)пиразин, (40) 2-[2-(2-нафтилокси)этокси]-6-(1-пиперазинил)пиразин, (41) 2-(1-метил-2-фенилэтокси)-6-(1-пиперазинил)пиразин, (42) 2-{[2-(феноксиметил)бензил]окси}-6-(1-пиперазинил)пиразин, (43) 2-[(5-фтор-2-метоксибензил)окси]-6-(1-пиперазинил)пиразин, (44) 2-[(2,5-дифторбензил)окси]-6-(1-пиперазинил)пиразин, (45) 2-[(2-фторбензил)окси] -6-(1 -пиперазинил)пиразин, (46) 2-(бензо [Ь]тиофен-3-илметокси)-6-(1-пиперазинил)пиразин, (47) 2-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]-6-(1-пиперазинил)пиразин, (48) 2-[1-(2,6-дифторфенил)этокси]-6-(1-пиперазинил)пиразин, (49) 2-(2-нафталин-2-илэтокси)-6-(1-пиперазинил)пиразин, (50) 2-[3 -(нафталин-2-илокси)пропокси] -6-(1-пиперазинил)пиразин,
- 6 006552 (51) 2-[2-(7-метоксинафталин-2-илокси)этокси] -6-(1-пиперазинил)пиразин, (52) 2-[5-(4-хлорфенил)-2-метилфуран-3-илметокси] -6-(1-пиперазинил)пиразин, (53) 2-(1Н-индол-4-илметокси)-6-(1-пиперазинил)пиразин, и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты; и (1) 2-(бензилокси)-6-(1-пиперазинил)пиразин, (2) 2-[(2-метоксибензил)окси]-6-(1-пиперазинил)пиразин, (3) 2-[(3-метоксибензил)окси] -6-(1 -пиперазинил)пиразин, (4) 2-[(3,5-дифторбензил)окси]-6-(1-пиперазинил)пиразин, (5) 2-(1-нафтилметокси)-6-(1 -пиперазинил)пиразин, (6) 2-(1-фенилэтокси)-6-(1-пиперазинил)пиразин, (7) 2-[1-(3 -фторфенил)этокси] -6-(1 -пиперазинил)пиразин, (8) 2-[1-(2-метоксифенил)этокси]-6-(1-пиперазинил)пиразин, (9) 2-(3,4-дигидро-2Н-хромен-4-илокси)-6-(1-пиперазинил)пиразин, (10) 2-(2-фенилэтокси)-6-(1-пиперазинил)пиразин, (11) 2-[(2-феноксибензил)окси]-6-(1-пиперазинил)пиразин, (12) 2-{[3-(бензилокси)бензил]окси}-6-(1-пиперазинил)пиразин, (13) 2-[2-(3-хлорфенил)этокси] -6-(1 -пиперазинил)пиразин, (14) 2-[2-(2-метоксифенил)этокси] -6-(1 -пиперазинил)пиразин, (15) 2-[2-(3-метоксифенил)этокси] -6-(1 -пиперазинил)пиразин, (16) 2-[2-(4-метоксифенил)этокси] -6-(1 -пиперазинил)пиразин, (17) 2-[2-(2,5-диметоксифенил)этокси]-6-(1-пиперазинил)пиразин, (18) 2-[(2-фенилэтил)сульфанил] -6-(1-пиперазинил)пиразин, (19) 2-[(5-фтор-2-метоксибензил)окси]-6-(1-пиперазинил)пиразин, (20) 2-[(3-цианобензил)окси]-6-(1-пиперазинил)пиразин, (21) 2-[(2-хлорбензил)сульфанил]-6-(1-пиперазинил)пиразин, (22) 2-[2-(4-диметиламинофенил)этокси] -6-(1-пиперазинил)пиразин, (23) 2-[2-(1Н-индол-3-ил)этокси]-6-(1-пиперазинил)пиразин, (24) 2-[2-(1Н-индол-1 -ил)этокси] -6-(1-пиперазинил)пиразин, (25) 4-(бензилокси)-2-(1-пиперазинил)пиримидин, (26) 4-[(2-метоксибензил)окси] -2-(1 -пиперазинил)пиримидин, (27) 2-{[3-(бензилокси)бензил]окси}-4-(1-пиперазинил)пиримидин, (28) 2-бензил-6-(1-пиперазинил)пиразин, (29) 2-[(3,5-диметоксибензил)окси]-6-(1-пиперазинил)пиразин, (30) 1-[6-(бензилокси)-2-пиразинил]-2-метилпиперазин, и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты.
Как отмечено выше, соединения в соответствии с данным изобретением применяют для лечения (включая профилактику) связанных с серотонином расстройств, особенно связанных с 5-НТ2с рецептором, у человека или животного (включая, например, домашних животных), таких как расстройства питания, особенно ожирение; расстройства памяти, такие как болезнь Альцгеймера; шизофрения; расстройства настроения, включая, но не ограничиваясь ими, общую депрессию и биполярную депрессию, включая как легкое, так и маниакальное биполярное расстройство, сезонное аффективное расстройство (САР); тревогу, включая ситуационную тревогу, общую тревогу, первичную тревогу (паническое состояние, фобии, навязчиво-компульсивные расстройства и посттравматический стресс) и вторичную тревогу (например, тревогу, связанную со злоупотреблением препаратами); боль; злоупотребление препаратами; половые расстройства; эпилепсия и расстройства мочеиспускания, такие как недержание мочи. Кроме того, соединения в соответствии с данным изобретением обычно применяют при лечении заболеваний и расстройств центральной нервной системы (ЦНС).
Соединения в соответствии с данным изобретением в форме, меченной радиоактивными изотопами, могут применяться в качестве диагностических агентов.
Данное изобретение относится к способам получения соединений любой представленной здесь формулы, включающим взаимодействие любого одного или более соединений или формул, представленных здесь, включая любые процессы, описанные здесь.
В одном аспекте данное изобретение представляет собой способ получения соединений формулы (I), указанной выше, взаимодействием соединения следующей формулы:
На!
На1 где (ί) X и Υ оба являются азотом и Ζ является СН, образуя производное пиразина, или (и) X и Ζ оба являются СН и Υ является азотом, образуя производное пиридина, или (ίίί) X является С-СР3, Ζ является СН и Υ является азотом, образуя производное 4-трифторметилпиридина, или (ίν) Υ и Ζ оба являются азотом и X является СН, образуя производное пиримидина, и где каждый На1 независимо является гало
- 7 006552 геном; с одним или более химическими реагентами в одну или более стадий с получением соединения общей формулы (I), указанной выше.
Соединения общей формулы (I) могут быть получены обычными методами или по аналогии с ними, особенно согласно следующим методам или по аналогии с ними.
Метод А.
Соединения формулы (I), в которых К! (или К2) присоединены к пиразиновому, пиридиновому или пиримидиновому кольцу в формуле (I) через О, 8 и N атом в Κι (или К2), получают взаимодействием соединения формулы (III), (IV), (V) или (VI)
(V) (VI) где На1 является галогеном, с подходящим амином, спиртом или тиолом или их соответствующим анионом, с получением соединений формул (VII), (VIII), (IX) или (X)
На1 К,(Р2) (VII)
(VIII)
где К! (или К2) такой, как определен выше, и при условии, что К! (или К2) не является одной из следующих групп:
Подходящий спирт, амин или тиол может быть превращен полностью или частично в его соответствующий анион обработкой основаниями, такими как триэтиламин, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен, К2СО3, №ОН. NаН, ΚΟ-1-Βι.ι. диизопропиламид лития или подобные. Реакцию проводят в растворителе, таком как диоксан, тетрагидрофуран, трет-бутанол или Ν,Ν-диметилформамид (ДМФ) при температуре 0-200°С в течение 1-24 ч. Соединения формулы (VII), (VIII), (IX) или (X) подвергают взаимодействию с 1-10 мол. экв. подходящего амина, выбранного из
и где К3 и К4 такие, как определены выше, в растворителе, таком как ацетонитрил, диоксан, тетрагидрофуран, н-бутанол, ДМФ или смеси растворителей, такой как ДМФ/диоксан, необязательно в присутствии основания, такого как К2СО3, №2СО3, С82СО3, ΝαΟΗ, триэтиламин, пиридин или подобные, при температуре 0-200°С в течение 1-24 ч с получением соединения формулы (I). Если К3 является группой, защищающей азот, такой, как определена выше, дальнейшее снятие защиты с N проводят обычными методами, такими как описаны в РгсИссОус Стоирк ίη Отдапю 8уп111С515, ίοΐιη 7Псу & 8опк, 1991 или последующих изданиях.
Метод В.
Соединения формулы (I) получают взаимодействием соединения формулы (VII), (VIII), (IX) или (X) с 4-гидроксизамещенным соединением пиперидина формулы (XI)
- 8 006552
(XI) где В3 такой, как определен выше.
Реакцию проводят в растворителе, таком как толуол, ДМФ, трет-бутанол или диоксан, в присутствии основания, такого как 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен, КОН, КО-1-Ви. ΝαΗ или подобные, при температуре 0-200°С в течение 1-24 ч.
Атом азота в (XI) может быть защищен подходящей защитной группой, предпочтительно третбутоксикарбонилом, тритилом или бензилом. Снятие защиты с Ν затем проводят обычными методами, такими как описаны в РгсИесйте Сгоирк ίη Огдашс 8уи1йек1к, ίοΐιη Уйеу & 8оик, 1991 или последующих изданиях.
Метод С.
Соединения формулы (I) получают взаимодействием соединений формул (III), (IV), (V) или (VI) с подходящим амином, выбранным из
или 4-гидроксизамещенным соединением пиперидина (XI)
(XII) и где В3 и В4 такие, как определены выше с получением соединения формулы (XII) или (XIII)
Ат^Х^На!
(Х1И) где На1 такой, как определен выше, и X, Υ, Ζ имеют те же значения, что и в формуле (I), и Ат является аминовым остатком, выбранным из
где В3 и В4 такие, как определены выше. Условия реакции могут быть те, которые описаны в методах А и В выше. Соединение формулы (XII) или (XIII) подвергают взаимодействию с подходящим спиртом, амином (отличным от тех, которые определены как Ат выше) или тиолом или их соответствующими анионами, с получением соединения формулы (I). Условия реакции могут быть те, которые описаны в методе А выше. Если В3 является защитной группой азота, такой как определена выше, дальнейшее снятие защиты с N проводят обычными методами, такими как описаны в Рго1ес1пге Сгоирк ίη Огдашс 8уи1йеκίκ, 1ойи У11еу & 8оик, 1991 или последующих изданиях.
Метод Ό.
Согласно другому общему способу (реакция Сузуки; см. Сйет. Веν. 1995, 95, 2457-2483), соединения формулы (I), в которых В! или В2 является арилом или гетероарилом, могут быть получены взаимодействием соединения формулы (III), (IV), (V) или (VI) с производным бороновой кислоты типа гетероарил-В(ОН)2 или арил-В(ОН)2, где гетероарил и арил такие, как определены выше, в присутствии катализатора на основе переходного металла, такого как (Рй3Р)4Рб, где Рй является фенилом, в подходящем растворителе, таком как диэтиловый эфир (например, 1,2-диметоксиэтан или тетрагидрофуран) в присутствии или в отсутствие воды или ароматического углеводорода (например, толуола). Реакцию предпочтительно проводят в присутствии основания, такого как карбонат щелочного или щелочно-земельного металла (например, карбонат натрия) при подходящей температуре вплоть до температуры кипения с обратным холодильником, с получением соединения формулы (XIV) или (XV)
- 9 006552
На1
Аг или гетероарил
(XIV) (XV)
Соединение формулы (XIV) или (XV) подвергают взаимодействию с 1-10 мол. экв. подходящего амина, выбранного из
или 4-гидроксизамещенным соединением пиперидина (XI)
с получением соединения формулы (I) и где К3 и К4 такие, как определены выше. Условия реакции могут быть те, которые описаны в методах А и В выше.
Метод Е.
Соединение формулы (XII) или (XIII) подвергают взаимодействию с производным борной кислоты типа гетероарил-В(ОН)2 или арил-В(ОН)2 с получением соединения формулы (I). Гетероарил и арил такие, как определены выше. Условия реакции могут быть такими, как описаны в методе Ό.
Полученное соединение формулы (I) может быть превращено в другое соединение формулы (I) методами, хорошо известными в данной области техники.
Описанные выше процессы могут проводиться с получением соединения в соответствии с данным изобретением в виде свободного основания или кислотно-аддитивной соли.
Фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли могут быть получены растворением свободного основания в подходящем органическом растворителе и обработкой раствора кислотой, согласно обычным методам получения кислотно-аддитивных солей из основных соединений. Примеры кислот, образующих кислотно-аддитивные соли, включают малеиновую кислоту, фумаровую кислоту, янтарную кислоту, метансульфокислоту, уксусную кислоту, щавелевую кислоту, бензойную кислоту, хлористо-водородную кислоту, серную кислоту, фосфорную кислоту и подобные.
Соединения формулы (I) могут иметь один или более хиральных атомов углерода, и поэтому они могут быть получены в виде оптических изомеров, например в виде чистого энантиомера, или в виде смеси энантиомеров (рацемат), или в виде смеси, содержащей диастереомеры. Разделение смесей оптических изомеров для получения чистых энантиомеров хорошо известно в данной области техники и может, например, быть достигнуто фракционной кристаллизацией солей с оптически активными (хиральными) кислотами или хроматографическим разделением на хиральных колонках.
Необходимые исходные вещества для получения соединений формулы (I) либо известны, либо могут быть получены аналогично получению известных соединений.
В соответствии с данным изобретением, соединения формулы (I) в виде свободных оснований или солей с физиологически приемлемыми кислотами могут быть добавлены в подходящие галеновые формы, такие как композиции для перорального применения, для инъекций, для введения в виде назального спрея или подобные, в соответствии с принятыми фармацевтическими методами. Такие фармацевтические композиции в соответствии с данным изобретением включают эффективное количество соединений формулы (I) в сочетании с совместимыми фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями, которые хорошо известны в данной области техники. Носители могут быть инертными материалами, органическими или неорганическими, подходящими для энтерального, чрескожного, подкожного или парентерального введения, такими как вода, желатин, аравийская камедь, лактоза, микрокристаллическая целлюлоза, крахмал, гликолят натрия крахмала, гидрофосфат кальция, стеарат магния, тальк, коллоидный диоксид кремния и подобные. Такие композиции также могут содержать другие фармакологически активные агенты и обычные добавки, такие как стабилизаторы, увлажняющие агенты, эмульгаторы, вкусовые добавки, буферы и подобные.
Композиции в соответствии с данным изобретением могут, например, быть получены в твердой или жидкой форме для перорального введения, такой как таблетки, пилюли, капсулы, порошки, сиропы, эликсиры, диспергируемые гранулы, крахмальные капсулы, суппозитории и подобные, в виде стерильных растворов, суспензий или эмульсий для парентерального введения, спреев, например назальных спреев, чрескожных препаратов, например пластырей, и подобных.
Как отмечено выше, соединения в соответствии с данным изобретением могут применяться для ле
- 10 006552 чения связанных с серотонином заболеваний у человека или животных, таких как расстройства питания, особенно ожирение, расстройства памяти, шизофрения, расстройства настроения, тревога, боль, злоупотребление препаратами, половые расстройства, эпилепсия и расстройства мочеиспускания. Доза и частота введения определенного соединения будет варьироваться в зависимости от множества факторов, включая эффективность определенного применяемого соединения, метаболическую стабильность и продолжительность действия этого соединения, возраст пациента, массу тела, общее состояние здоровья, пол, диету, способ и время введения, скорость выделения, сочетание лекарственных средств, тяжесть лечимого состояния и терапию, которой подвергается пациент. Ежедневная доза может, например, варьироваться от около 0,001 до около 100 мг на килограмм массы тела, вводиться однократно или множественными дозами, например от 0,01 до около 25 мг каждая. Обычно такая доза дается при пероральном введении, но может быть выбрано парентеральное введение.
Все представленные здесь ссылки в виде распечаток или на электронных считываемых компьютером носителях, или в другом виде, специально включены в качестве ссылок в их полном объеме, включая, но не ограничиваясь ими, рефераты, статьи, журналы, публикации, тексты, соглашения, сайты Интернета, базы данных, патенты и публикации патентов.
Представленные ниже примеры даны только как иллюстративные и не ограничивают данное изобретение каким-либо образом.
Примеры
Общее.
Структуры получаемых соединений подтверждают стандартными спектроскопическими методами и элементным анализом и/или МС высокого разрешения. ЯМР-спектр записывают на спектрометре ДЕОЬ ΊΝΜ-ΕΧ 270, Вгикег 400 ΌΡΧ или Вгискег ΩΕΧ 500. ИК-спектры получают на спектрометре Регкт Е1тег 8РЕСТКИМ 1000 ЕТЧК. МС высокого разрешения получают на спектрометре Мюготакк ЬСТ. Элементный анализ выполнен М1кго Кет1 АВ, Иррка1а, 8^ебеп или Рйагтааа АВ, 8Юск1ю1т. 8\\'ебеп. Температуры плавления, если они приведены, получены на аппаратах для определения температуры плавления ВисЫ или Са11епкатр и являются нескорректированными.
Пример 1. 2-(1-Нафтилметокси)-6-(1-пиперазинил)пиразин.
К раствору 2,6-дихлорпиразина (298 мг, 2,00 ммоль) и 1-нафтилметанола (348 мг, 2,20 ммоль) в диоксане (5 мл) добавляют NаН (55% в минеральном масле, 96 мг, 2,2 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре и контролируют ГХ. Через 3 ч в реакционную колбу добавляют пиперазин (189 мг, 2,20 ммоль) и NаН (55% в масле, 96 мг, 2,2 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. Растворитель выпаривают. К остатку добавляют пиперазин (671 мг, 7,80 ммоль) и ацетонитрил (5 мл) и раствор кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч. Реакционную смесь непосредственно загружают в короткую колонку с силикагелем для проведения флэш-хроматографии. Элюирование МеОН/ дихлорметаном (1:9) дает 0,41 г (64%) указанного в заголовке соединения.
МСВР т/ζ вычислено для С19Н2о^О (М)+ 321,1715, найдено 321,1721. Анал. (С19Н20^О-0,1 Н2О) С, Н, Ν.
Пример 2. 2-[1-(3-Фторфенил)этокси]-6-(1-пиперазинил)пиразин.
Стадия 1. 2-Хлор-6-[1-(3-фторфенил)этокси]пиразин.
К раствору 2,6-дихлорпиразина (298 мг, 2,00 ммоль) и 1-(3-фторфенил)этанола (308 мг, 2,2 ммоль) в диоксане (5 мл) добавляют NаН (55% в масле, 96 мг, 2,2 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи. Добавляют воду (0,5 мл) и смесь перемешивают в течение 15 мин. Сушка (К2СО3), фильтрация и концентрирование в вакууме дают указанное в заголовке соединение в виде масла (0,55 г), которое применяют непосредственно на следующей стадии.
МС т/ζ 254 (М+Н)+.
Стадия 2. 2-[1-(3-Фторфенил)этокси]-6-(1-пиперазинил)пиразин.
Смесь продукта со стадии 1 (неочищенный, 1,09 г, ~4,3 ммоль), пиперазина (1,03 г, 12,0 ммоль) и К2СО3 (1,00 г, 7,2 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) кипятят с обратным холодильником в течение ночи (20 ч). После охлаждения добавляют этилацетат (15 мл) и воду (5 мл). Слой этилацетата фильтруют через короткую колонку силикагеля с применением МеОН/этилового эфира (1:1) в качестве элюента с получением 0,72 г (55%) указанного в заголовке соединения в виде масла.
МСВР т/ζ вычислено для С1бН1^4О4Е (М)+ 302,1543, найдено 302,1528. Анал. (С16Н19^ОЕ-0,5 Н2О) С, Н, Ν.
Пример 3. 2-(1,3-Бензодиоксол-5-илметокси)-6-(1-пиперазинил)пиразин, ацетат.
Стадия 1. 2-(1,3-Бензодиоксол-5-илметокси)-6-хлорпиразин.
К раствору 2,6-дихлорпиразина (298 мг, 2,00 ммоль) и пиперонилового спирта (335 мг, 2,20 ммоль) в диоксане (5 мл) добавляют NаН (55% в минеральном масле, 96 мг, 2,2 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи. Добавляют воду (0,5 мл) и смесь перемешивают в течение 15 мин. Сушка №2СО3, фильтрация и концентрирование в вакууме дают масло (0,54 г), которое применяют непосредственно на следующей стадии.
- 11 006552
МСВР т/ζ вычислено для С12Н9СШ2О3 (М)+ 264,0302, найдено 264,0303.
Стадия 2. 2-(1,3-Бензодиоксол-5-илметокси)-6-(1-пиперазинил)пиразин, ацетат.
Смесь продукта со стадии 1 (0,54 г, 2,0 ммоль), пиперазина (0,86 г, 10 ммоль) и К2СО3 (1,00 г, 7,2 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч. После охлаждения добавляют этилацетат (20 мл) и воду (5 мл). Слой этилацетата фильтруют через короткую колонку силикагеля с применением метанола/этилового эфира (1:1) в качестве элюента. Это дает свободное основание указанного в заголовке соединения в виде масла (0,43 г). Полученное вещество растворяют в метаноле и добавляют уксусную кислоту (0,5 мл). Раствор концентрируют. Добавляют диэтиловый эфир (25 мл) и колбу встряхивают до начала кристаллизации. Кристаллы отделяют, промывают диэтиловым эфиром и сушат на воздухе с получением 0,34 г (45%) указанного в заголовке соединения: т.пл. 124-127°С.
МСВР т/ζ вычислено для С|6Н|8М|О3 (М)+ 314,1379, найдено 314,1308. Анал. (С16Н18Ы4О3· СН3СООН-1,6 Н2О) С, Н, N.
Пример 4. 2-[(3-Метоксибензил)окси]-6-(1-пиперазинил)пиразин, ацетат.
Стадия 1. 2-Хлор-6-[(3-метоксибензил)окси]пиразин.
К раствору 2,6-дихлорпиразина (444 мг, 3,00 ммоль) и 3-метоксибензилового спирта (455 мг, 3,30 ммоль) в диоксане (5 мл) добавляют ΝαΗ (55% в масле, 144 мг, 3,30 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи. Добавляют воду (0,5 мл) и этилацетат (10 мл), смесь перемешивают в течение 15 мин и затем фильтруют. Фильтрат сушат над К2СО3 и концентрируют с получением масла (0,86 г), которое применяют непосредственно на следующей стадии.
МС т/ζ 250 (М+Н)+.
Стадия 2. 2-[(3-Метоксибензил)окси]-6-(1-пиперазинил)пиразин, ацетат.
Смесь продукта со стадии 1 (0,57 г, ~2,0 ммоль), пиперазина (0,86 г, 10 ммоль) и К2СО3 (1,00 г, 7,2 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 10 ч. После охлаждения добавляют этилацетат (30 мл). Слой этилацетата промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над №ьСО3 и концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в диэтиловом эфире. К раствору добавляют уксусную кислоту (0,5 мл) и раствор выдерживают при комнатной температуре для кристаллизации. Кристаллы отделяют, промывают диэтиловым эфиром и сушат в вакууме с получением 0,54 г (75%) указанного в заголовке соединения: т.пл. 111-113°С.
МСВР т/ζ вычислено для С16Н2оЩО2 (М)+ 300,1586, найдено 300,1589. Анал. (С16Н20Л4О2· СН3СООН) С, Н, N.
Пример 5. 2-[(2-Метоксибензил)окси]-6-(1-пиперазинил)пиразин, дигидрохлорид.
Стадия 1. 2-Хлор-6-[(2-метоксибензил)окси]пиперазин.
Указанное в заголовке соединение получают по методике примера 4, стадия 1, из 2,6дихлорпиразина (298 мг, 2,00 ммоль), 2-метоксибензилового спирта (303 мг, 2,20 ммоль) и №Н (55% в минеральном масле, 96 мг, 2,2 ммоль). Выход неочищенного продукта 0,49 г (98%), и его применяют непосредственно на следующей стадии.
МС т/ζ 250 (М)+. МСВР т/ζ вычислено для С12НПСШ2О2 (М)+ 250,0509, найдено 250,0522.
Стадия 2. 2-[(2-Метоксибензил)окси]-6-(1-пиперазинил)пиразин, дигидрохлорид.
Указанное в заголовке соединение получают по методике примера 4, стадия 2, из продукта со стадии 1 (0,49 г), пиперазина (0,86 г, 10 ммоль) и К2СО3 (1,00 г, 7,2 ммоль). Это дает свободное основание указанного в заголовке соединения в виде масла. Выход 0,43 г (73%). Свободное основание растворяют в диэтиловом эфире и добавляют раствор НС1 в диэтиловом эфире до тех пор, пока не перестанет образовываться осадок. Осадок отделяют, промывают диэтиловым эфиром и сушат в вакууме с получением 0,41 г (56%) указанного в заголовке соединения: т.пл. 171-173°С.
МСВР т/ζ вычислено для С16Н20ЩО2 (М)+ 300,1586, найдено 300,1586. Анал. (С16Н20Л4Ог2 НС1) С, Н, N.
Пример 6. 2-[(3,5-Дифторбензил)окси]-6-(1-пиперазинил)пиразин, ацетат.
Стадия 1. 2-Хлор-6-[(3,5-дифторбензил)окси]пиразин.
Указанное в заголовке соединение получают по методике примера 4, стадия 1 из 2,6дихлорпиразина (444 мг, 3,00 ммоль) и 3,5-дифторбензилового спирта (475 мг, 3,30 ммоль) и №1Н (55% в минеральном масле, 14 4 мг, 3,30 ммоль). Твердый продукт отделяют, промывают водой и сушат с получением 0,77 г (100%) неочищенного продукта, который применяется непосредственно на следующей стадии. Аналитический образец перекристаллизовывают из диэтилового эфира/гексана: т.пл. 70-71°С. МС т/ζ 257 (М+Н)+. Анал. (СПН7С1РЩО) С, Н, N.
Стадия 2. 2-[(3,5-Дифторбензил)окси]-6-(1-пиперазинил)пиразин, ацетат.
Указанное в заголовке соединение получают по методике примера 4, стадия 2 из продукта со стадии 1 выше (0,51 г, ~2,0 ммоль), пиперазина (0,86 г, 10 ммоль) и К2СО3 (1,00 г, 7,2 ммоль). Выход 0,49 г (67%); т.пл. 70-72°С.
МСВР т/ζ вычислено для С15Н16р2ЩО (М)+ 306,1292, найдено 306,1292. Анал. (ТОЩ^ЩО· СН3СООНЩО) С, Н, N.
Пример 7. 2-([1,1'-Бифенил]-4-илметокси)-6-(1-пиперазинил)пиразин, ацетат.
- 12 006552
Стадия 1. 2-([1,1'-Бифенил]-4-илметокси-6-хлорпиразин.
Указанное в заголовке соединение получают по методике примера 4, стадия 1 из 2,6дихлорпиразина (444 мг, 3,00 ммоль) и п-фенилбензилового спирта (607 мг, 3,30 ммоль) и ΝαΗ (55% в минеральном масле, 144 мг, 3,30 ммоль). Перекристаллизация из гексана дает 0,55 г (88%) указанного в заголовке соединения: т.пл. 86-87°С.
МС т/ζ 297 (М+Н)+. Анал. (С17Н13СШ2О) С, Н, Ν.
Стадия 2. 2-([1,1'-Бифенил]-4-илметокси)-6-(1-пиперазинил)пиразин, ацетат.
Указанное в заголовке соединение получают по методике примера 4, стадия 2 из продукта со стадии 1 выше (0,54 г, 1,87 ммоль), пиперазина (0,86 г, 10,0 ммоль) и К2СО3 (1,00 г, 7,2 ммоль). Выход 0,35 г (44%); т.пл. 102-104°С.
МСВР т/ζ вычислено для С2Щ22ЩО (М)+ 346,1794, найдено 346,1777. Анал. (С21Н22ЩО· СН3СООН-0,55Н2О) С, Н, Ν.
Пример 8. 2-[2-(3-Хлорфенил)этокси]-6-(1-пиперазинил)пиразин, ацетат.
Стадия 1. 2-Хлор-6-[2-(3-хлорфенил)этокси]пиразин.
Указанное в заголовке соединение получают по методике примера 4, стадия 1 из 2,6дихлорпиразина (444 мг, 3,00 ммоль) и м-хлорфенэтилового спирта (515 мг, 3,30 ммоль) и ΝαΗ (55% в минеральном масле, 144 мг, 3,30 ммоль). Неочищенный продукт (0,92 г) применяют непосредственно на следующей стадии.
МС т/ζ 269 (М+Н)+.
Стадия 2. 2-[2-(3-Хлорфенил)этокси]-6-(1-пиперазинил)пиразин, ацетат.
Указанное в заголовке соединение получают по методике примера 4, стадия 2 из продукта со стадии 1 выше (0,81 г, 3,02 ммоль), пиперазина (0,86 г, 10 ммоль) и К2СО3 (1,00 г, 7,2 ммоль). Выход 0,75 г (65%); т.пл. 118-119°С.
МСВР т/ζ вычислено для СИН19С’1М|О (М)+ 318,1247, найдено 318,1249. Анал. (С16Н19СШ4О· СН3СООН) С, Н, Ν.
Пример 9. 6-(1-Пиперазинил)-2-пиразинил 1,2,3,4-тетрагидро-1-нафталениловый эфир, ацетат.
Стадия 1. 2-Хлор-6-(1,2,3,4-тетрагидро-1-нафталенилокси)пиразин.
Указанное в заголовке соединение получают по методике примера 4, стадия 1 из 2,6дихлорпиразина (444 мг, 3,00 ммоль) и 1,2,3,4-тетрагидро-1-нафтола (488 мг, 3,30 ммоль) и ΝαΗ (55% в масле, 144 мг, 3,30 ммоль). Неочищенный продукт (0,86 г) применяют непосредственно на следующей стадии.
МС т/ζ 261 (М+Н)+.
Стадия 2. 6-(1-Пиперазинил)-2-пиразинил 1,2,3,4-тетрагидро-1-нафталениловый эфир, ацетат.
Указанное в заголовке соединение получают по методике примера 4, стадия 2 из продукта со стадии 1 выше (0,75 г, 2,88 ммоль), пиперазина (0,86 г, 10 ммоль) и К2СО3 (1,00 г, 7,2 ммоль). Выход 0,59 г (55%) т.пл. 160-162°С.
МС т/ζ 310 (М)+. МСВР т/ζ вычислено для С18Н22ЩО (М)+ 310,1794, найдено 310,1799. Анал. (С18Н22ЩО^СН3СООН) С, Н, Ν.
Пример 10. 2-(1-Пиперазинил)-6-{[4-(трифторметил)бензил]окси}пиразин, ацетат.
Стадия 1. 2-Хлор-6-{[4-(трифторметил)бензил]окси}пиразин.
Указанное в заголовке соединение получают по методике примера 4, стадия 1 из 2,6дихлорпиразина (444 мг, 3,00 ммоль) и 4-трифторметилбензилового спирта (581 мг, 3,30 ммоль) и №1Н (55% в минеральном масле, 144 мг, 3,30 ммоль).
Перекристаллизация из гексана дает 0,81 г (93%) указанного в заголовке соединения: т.пл. 67-69°С. МС т/ζ 289 (М+Н)+. Анал. (С12Н8С1Р3^О) С, Н, Ν.
Стадия 2. 2-(1-Пиперазинил)-6-{[4-(трифторметил)бензил]окси}пиразин, ацетат.
Указанное в заголовке соединение получают по методике примера 4, стадия 2 из продукта со стадии 1 выше (0,54 г, 1,89 ммоль), пиперазина (0,86 г, 10 ммоль) и К2СО3 (1,00 г, 7,2 ммоль). Выход 0,36 г (48%); т.пл. 84-85°С.
МС т/ζ 338 (М)+. МСВР т/ζ вычислено для С16Н17Р3ЩО (М)+ 338,1054, найдено 338,1063.
Анал. (С16Н17С1Р3ЩО^СН3СООН) С, Н, Ν.
Пример 11. 2-(1-Пиперазинил)-6-(3-пиридинилметокси)пиразин, ацетат.
Стадия 1. 2-Хлор-6-(3-пиридинилметокси)пиразин.
Указанное в заголовке соединение получают по методике примера 4, стадия 1 из 2,6дихлорпиразина (444 мг, 3,00 ммоль), никотинового спирта (360 мг, 3,30 ммоль) в диоксане (5 мл) и №1Н (55% в масле, 144 мг, 3,30 ммоль). Неочищенный продукт, полученный в виде масла (0,72 г), применяют непосредственно на следующей стадии.
МС т/ζ 221 (М)+.
Стадия 2. 2-(1-Пиперазинил)-6-(3-пиридинилметокси)пиразин, ацетат.
Указанное в заголовке соединение получают по методике примера 4, стадия 2 из продукта со стадии 1 выше (0,74 г, 3,35 ммоль), пиперазина (0,86 г, 10 ммоль) и К2СО3 (1,00 г, 7,2 ммоль). Выход 0,73 г
- 13 006552 (44%); т.пл. 98-99°С.
МС т/ζ 271 (М)+. МСВР т/ζ вычислено для С14Н17^О (М)+ 271,1433, найдено 271,1425. Анал. (С14Нп№О-СНзСООН) С, Н, Ν.
Пример 12. 2-(1-Пиперазинил)-6-[2-(3-пиридинил)этокси]пиразин, ацетат.
Стадия 1. 2-Хлор-6-[2-(3-пиридинил)этокси]пиразин.
Указанное в заголовке соединение получают по методике примера 4, стадия 1 из 2,6дихлорпиразина (444 мг, 3,00 ммоль) и 2-(3-пиридил)этанола (405 мг, 3,30 ммоль) и №1Н (55% в минеральном масле, 144 мг, 3,30 ммоль). Неочищенный продукт, полученный в виде масла (0,62 г, 88% выход) применяют непосредственно на следующей стадии.
МС т/ζ 235 (М)+.
Стадия 2. 2-(1-Пиперазинил)-6-[2-(3-пиридинил)этокси]пиразин, ацетат.
Указанное в заголовке соединение получают по методике примера 4, стадия 2 из продукта со стадии 1 выше (0,62 г, 2,64 ммоль), пиперазина (0,86 г, 10 ммоль) и К2СО3 (1,00 г, 7,2 ммоль). Выход 0,40 г (44%); т.пл. 90-91°С.
МС т/ζ 285 (М)+. МСВР т/ζ вычислено для С15Н19^О (М)+ 285,1590, найдено 285,1598. Анал. (С15Н1<№О-СНэСООН) С, Н, Ν.
Пример 13. 2-(2-Фурилметокси)-6-(1-пиперазинил)пиразин.
Стадия 1. трет-Бутил 4-(6-хлор-2-пиразинил)-1-пиперазинкарбоксилат.
Смесь трет-бутил 1-пиперазинкарбоксилата (5,07 г, 27,2 ммоль), 2,6-дихлорпиразина (3,38 г, 22,7 ммоль) и К2СО3 (4,09 г, 30,0 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) перемешивают при 65°С в течение 12,5 ч и еще 15 ч при комнатной температуре. Добавляют диэтиловый эфир и суспензию фильтруют. Концентрирование в вакууме дает неочищенный продукт в виде масла, который кристаллизуется при стоянии. Очистка хроматографией на колонке с силикагелем с применением этилацетата/н-гексана (6:4) в качестве элюента дает 6,1 г (90%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
МСВР т/ζ вычислено для С13Н19СШ4О2 (М)+ 298,1197, найдено 298,1211. Анал. (С13Н19СШ4О2) С, Н, Ν.
Стадия 2. 6-Хлор-2-(1-пиперазинил)пиразин (ранее описан в а) I. Мей. С11ст. 1978, 21, 536-542; Ь) И8 4082844).
Раствор трифторуксусной кислоты (ТФК; 6 мл) в дихлорметане (24 мл) добавляют к перемешиваемому раствору продукта со стадии 1 (5,79 г, 19,4 ммоль) в дихлорметане (20 мл) при 0°С. Через 1 ч и 1,5 ч перемешивания добавляют дополнительные порции ТФК (10 мл и 5 мл). Добавляют измельченный лед и 5М водный №1ОН и смесь экстрагируют дихлорметаном (12 х 200 мл) . Объединенные органические слои сушат (К2СО3), фильтруют и концентрируют в вакууме. Это дает 3,48 г (90%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества.
Стадия 3. 2-(2-Фурилметокси)-6-(1-пиперазинил)пиразин.
К-1-ВиО (1,55 г, 13,8 ммоль) добавляют к смеси продукта со стадии 2 (1,40 г, 7,05 ммоль) и 2фуранметанола (5,3 г, 54 ммоль). После перемешивания в течение 7,5 ч при 110°С смесь наносят на слой диоксида кремния (16 х 6 см). Элюирование СНС13/МеОН (95:5 далее 90:10) дает 1,35 г (74%) указанного в заголовке соединения в виде масла.
МСВР т/ζ вычислено для С^Н^^ОДМ)4 260,1273, найдено 260,1276. Анал. (С^Н^^ОД С, Н, Ν.
Пример 14. 2-(2-Фенилэтокси)-6-(1-пиперазинил)пиразин, малеат.
К-1-ВиО (0,80 г, 7,13 ммоль) добавляют к смеси продукта примера 13, стадия 2 (0,638 г, 3,21 ммоль) и 2-фенилэтанола (5,62 г, 46,0 ммоль). После перемешивания в течение 5 ч при 105°С в закрытой колбе смесь наносят на слой диоксида кремния (16 х 5 см). Элюирование СНС13/МеОН (97:3 далее 90:10) дает 0,68 г густого бежевого масла. Это вещество повторно растворяют в этилацетате и добавляют К2СО3. Фильтрация и концентрирование в вакууме дает 0,67 г (74%) свободного основания указанного в заголовке соединения в виде масла.
МСВР т/ζ вычислено для С16Н2^4О(М)+ 284,1637, найдено 284,1630.
Свободное основание превращают в малеат, который перекристаллизовывают из МеОН/ диэтилового эфира: т.пл. 166-168°С. Анал. (С16Н2^4О-С4Н4О4) С, Н, Ν.
Пример 15. 2-(2-Фурил)-6-(1-пиперазинил)пиразин.
Стадия 1. 2-Хлор-6-(2-фурил)пиразин.
1,2-Диметоксиэтан (130 мл) добавляют к смеси тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) (0,93 г, 0,80 ммоль) и 2,6-дихлорпиразина (2,55 г, 17,1 ммоль). Через 5 мин перемешивания при комнатной температуре добавляют фуран-2-бороновую кислоту (1,91 г, 17,1 ммоль) с последующим добавлением водного №2СО3 (30 мл, 2 М). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч [контролируют ТСХ на 81О2; н-гексан/этилацетат (90:10)]. Слои разделяют и светло-коричневатый водный слой экстрагируют дихлорметаном (2 х 200 мл). Объединенные органические слои сушат (К2СО3), фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученное коричнево-желтое масло очищают хроматографией на колонке с силикагелем (18,5 х 4 см), элюируя н-гексаном/этилацетатом (90:10). Это дает 1,47 г (48%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества.
- 14 006552
МСВР т/ζ вычислено для С8Н5СШ2О (М)+ 180,0090, найдено 180,0092. Анал. (С8Н5СШ2О) С, Η, Ν.
Стадия 2. 2-(2-Фурил)-6-(1-пиперазинил)пиразин.
Смесь продукта со стадии 1 (0,94 г, 5,2 ммоль), пиперазина (1,28 г, 14,9 ммоль), К2СО3 (0,87 г, 6,3 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) нагревают в герметично закрытой колбе из пирекса при 85°С в течение 3 ч. Смесь разбавляют дихлорметаном, фильтруют и концентрируют в вакууме. Маслянистый остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (18 х 4 см) с получением желтого масла. Этот продукт повторно растворяют в небольшом объеме СНС13/диэтилового эфира (9:1) и фильтруют через короткий (4 см) слой диоксида кремния, элюируя диэтиловым эфиром/МеОН (96:4). Фильтрат концентрируют в вакууме с получением 0,77 г (64%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества.
МСВР т/ζ вычислено для С12Н14К4О(М)+ 230,1168, найдено 230,1170. Анал. (С12Н14ЩО) С, Η, Ν.
Пример 16. 2-(1-Пиперазинил)-6-(3-тиенил)пиразин.
Стадия 1. 2-Хлор-6- (3-тиенил)пиразин.
1,2-Диметоксиэтан (120 мл) добавляют к смеси тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) (0,87 г, 0,75 ммоль) и 2,6-дихлорпиразина (2,43 г, 16,3 ммоль). Через 15 мин перемешивания при комнатной температуре добавляют тиофен-3-бороновую кислоту (2,09 г, 16,3 ммоль) с последующим добавлением водного №2СО3 (25 мл, 2 М). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч [контролируют ТСХ на 8ίΟ2; н-гексан/этилацетат (85:15)]. Слои разделяют и светло-коричневатый водный слой экстрагируют диэтиловым эфиром (2 х 100 мл). Объединенные органические слои сушат (К2СО3), фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученное коричневатое масло очищают хроматографией на колонке с силикагелем (18 х 5 см), элюируя н-гексаном/этилацетатом (85:15). Это дает 1,46 г (45%) указанного в заголовке соединения в виде грязно-белого твердого вещества.
МСВР т/ζ вычислено для С8Н5СШ28 (М)+ 195,9862, найдено 195,9868. Анал. (СЩ5СМ8) С, Η, Ν.
Стадия 2. 2-(1-Пиперазинил)-6-(3-тиенил)пиразин.
Смесь продукта со стадии 1 (1,04 г, 5,29 ммоль), пиперазина (1,32 г, 15,3 ммоль), К2СО3 (0,81 г, 5,82 ммоль) в ацетонитриле (6 мл) нагревают в герметично закрытой колбе из пирекса при 85°С в течение 8,5
ч. Смесь разбавляют дихлорметаном, фильтруют и концентрируют в вакууме. Полутвердый остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (18 х 5 см), применяя СНС13/МеОН (9:1) в качестве элюента, с получением масла. Этот продукт повторно растворяют в этилацетате, фильтруют и концентрируют в вакууме. Это дает 0,98 г (75%) указанного в заголовке соединения в виде желтого липкого масла.
МСВР т/ζ вычислено для С12Н14Л48 (М)+ 246,0939, найдено 246,0943. Анал. (С12Н14Л48) С, Η, Ν.
Пример 17. №Бензил-6-(1-пиперазинил)-2-пиразинамин.
Стадия 1. №Бензил-6-хлор-2-пиразинамин.
Смесь 2,6-дихлорпиразина (1,31 г, 8,8 ммоль), бензиламина (1,15 г, 10,7 ммоль) и К2СО3 (1,65 г, 11,9 ммоль) в ацетонитриле (6 мл) нагревают при 85°С в течение 13 ч в герметично закрытой колбе из пирекса. Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном, фильтруют и концентрируют в вакууме. Желтый твердый остаток растворяют в небольшом объеме метанола и очищают хроматографией на колонке с силикагелем (18 х 4 см), применяя СНС13/МеОН (98:2) в качестве элюента. Вторая очистка (8ίΟ2; 16 х 4 см) с применением СНС13 в качестве элюента дает 1,55 г (81%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества.
МСВР т/ζ вычислено для СцН10СШ3 (М)+ 219,0563, найдено 219,0568. Анал. (Ο11Η10Ο1Ν3) С, Η, Ν.
Стадия 2. №Бензил-6-(1-пиперазинил)-2-пиразинамин.
Смесь продукта со стадии 1 (1,25 г, 5,7 ммоль), пиперазина (1,0 г, 11,6 ммоль), К2СО3 (1,0 г, 7,3 ммоль) в диоксане (3 мл) нагревают при 160°С в течение 11 ч в герметично закрытой колбе из пирекса. Смесь разбавляют дихлорметаном, фильтруют и концентрируют в вакууме. Красно-коричневатый остаток растворяют в небольшом объеме СНС13/МеОН (9:1) и очищают хроматографией на колонке с силикагелем (15 х 4 см), применяя СНС13/МеОН (95:5 затем 9:1) в качестве элюента. Свободное основание, полученное в виде коричневатого твердого вещества (0,9 г, 3,33 ммоль), затем повторно растворяют в метаноле (10 мл). Добавляют малеиновую кислоту (0,45 г, 3,83 ммоль) в метаноле (5 мл) и соль осаждают добавлением диэтилового эфира. Соль перекристаллизовывают из МеОН-диэтилового эфира и превращают обратно в свободное основание подщелачиванием (10% водного №ьСО3) и экстрагированием диэтиловым эфиром (5 х 60 мл). Объединенные эфирные слои сушат (К2СО3), фильтруют и концентрируют. Это дает 0,36 г (23%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого порошка.
МСВР т/ζ вычислено для С15Н19^(М)+ 269,1640, найдено 269,1641. Анал. (СЩ^Щ) С, Η, Ν.
Пример 18. 1-[6-(2-Тиенилметокси)-2-пиридинил]пиперазин.
Стадия 1. 2-Хлор-6-(2-тиенилметокси)пиридин (ранее описано в ЕР 693490).
К-1-Βι.ιΟ (1,70 г, 15,1 ммоль) порциями добавляют к перемешиваемой смеси 2-тиофенметанола (2,14 г, 18,7 ммоль) и 2,6-дихлорпиридина (2,13 г, 14,4 ммоль) в диоксане (3 мл) при комнатной температуре. Начинается экзотермическая реакция, и добавляют еще диоксан (3 мл). Через 3 ч перемешивания при комнатной температуре реакционную смесь пропускают через колонку с диоксидом кремния, применяя
- 15 006552 н-гексан/этилацетат (85:15) в качестве элюента. Вторая очистка на колонке с диоксидом кремния (16 х 4 см) с применением н-гексана/этилацетата (9:1) дает 3,0 г (93%) указанного в заголовке соединения в виде светло-бежевого масла.
МСВР т/ζ вычислено для СюН8СШО8(М)+ 225,0015, найдено 225,0022. Анал. (С10Н8С1ЫО8) С, Н, N.
Стадия 2. 1-[6-(2-Тиенилметокси)-2-пиридинил]пиперазин.
Смесь продукта со стадии 1 (1,35 г, 5,98 ммоль), пиперазина (1,55 г, 17,9 ммоль), К2СО3 (0,91 г, 6,58 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) нагревают при 125°С в течение 6,5 ч в герметично закрытой колбе из пирекса. Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном, фильтруют и концентрируют в вакууме. Полутвердый остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (16 х 4 см), применяя СНС13/МеОН (9:1) в качестве элюента. Растворители выпаривают и маслянистый остаток повторно растворяют в СНС13/диэтиловом эфире (1:1). Фильтрация и концентрирование в вакууме дает 0,78 г (47%) указанного в заголовке соединения в виде бежевого масла.
МСВР т/ζ вычислено для С14Н17№,О8(М)+ 275,1092, найдено 275,1101. Анал. (С14Н17^О8) С, Н, N.
Пример 19. 2-(2-Феноксиэтокси)-6-(1-пиперазинил)пиразин.
Стадия 1. 2-Хлор-6-(2-феноксиэтокси)пиразин.
Κ-ΐ-ВиО (1,61 г, 14,3 ммоль) порциями добавляют к перемешиваемой смеси 2,6-дихлорпиразина (2,03 г, 13,6 ммоль) 2-феноксиэтанола (2,54 г, 18,4 ммоль) в диоксане (8 мл) при 0°С (ледяная баня). Через 5 мин перемешивания ледяную баню удаляют и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляют диэтиловым эфиром, фильтруют и концентрируют в вакууме. Маслянистый остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (18 х 5 см) с применением н-гексана/этилацетата (92:8) в качестве элюента. Это дает 2,92 г (86%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
МСВР т/ζ вычислено для С12НцСШ2О2 (М)+ 250,0509, найдено 250,0511. Анал. (С12НцСШ2О2) С, Н, N.
Стадия 2. 2-(2-Феноксиэтокси)-6-(1-пиперазинил)пиразин.
Смесь продукта со стадии 1 (1,29 г, 5,15 ммоль), пиперазина (1,30 г, 15,1 ммоль) и К2СО3 (0,71 г, 5,14 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) нагревают в герметично закрытой колбе из пирекса при 100°С в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном, фильтруют и концентрируют в вакууме. Светло-коричневый полутвердый остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (15 х 4 см), применяя СНС13/МеОН (9:1) в качестве элюента. Растворители выпаривают и маслянистый остаток повторно растворяют в диэтиловом эфире/СНС13 (1:1). Фильтрация и концентрирование в вакууме дает 1,05 г (68%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
МСВР т/ζ вычислено для С16Н2аЫ4О2 (М)+ 300,1586, найдено 300,157 8. Анал. (С16Н2^4О2) С, Н, N.
Пример 20. 2-(Бензилокси)-6-(1-пиперазинил)пиразин (это соединение также охарактеризовано в форме малеата: т.пл. 155-156°С. МСВР т/ζ вычислено для С15Н1^4О (М)+ 270,1481, найдено 270,1482. Анал. (С15Н18^О-С4Н4О4) С, Н, N1.
Смесь продукта из примера 13, стадия 2 (0,73 г, 3,68 ммоль), бензилового спирта (9,4 г, 87 ммоль) и Κ-ΐ-ВиО перемешивают при 125°С в течение 4,5 ч. Реакционную смесь очищают хроматографией на колонке с силикагелем (13 х 5 см), применяя СНС13/МеОН (7:3 затем 9:1) в качестве элюента. Растворители выпаривают и остаток повторно растворяют в этилацетате. Фильтрация и концентрирование в вакууме дает 0,90 г (90%) указанного в заголовке соединения в виде бежевого масла.
МСВР т/ζ вычислено для С15Нц^4О (М)+ 270,1481, найдено 270,1482. Анал. (С15Н18^О) С, Н, N.
Пример 21. 2-Фенокси-6-(1-пиперазинил)пиразин.
Смесь продукта, полученного в примере 13, стадия 2 (1,97 г, 9,92 ммоль), фенола (2,43 г, 25,8 ммоль), СиО (1,0 г, 12,6 ммоль) и К2СО3 (1,43 г, 10,3 ммоль) в диоксане (2 мл) перемешивают в течение 4,5 ч при 165°С в герметично закрытой колбе из пирекса. Реакционную смесь разбавляют СНС13 и фильтруют через слой целита. Слой промывают несколькими порциями СНС13/МеОН (95:5). Растворитель выпаривают в вакууме с получением темно-коричневого масла, которое очищают хроматографией на колонке с силикагелем (14 х 5 см), применяя СНС13/МеОН (95:5 далее 90:10) в качестве элюента. Коричневое масло (1,66 г) повторно подвергают хроматографии на колонке, сначала с силикагелем (18 х 4 см), применяя СНС13/МеОН (9:1) в качестве элюента и затем с оксидом алюминия (4 х 5 см), применяя диэтиловый эфир/МеОН (95:5) в качестве элюента. Это дает 1,37 г (54%) указанного в заголовке соединения в виде светло-бежевого масла.
МСВР т/ζ вычислено для С14Н16^О (М)+ 256,1324, найдено 256,1321. Анал. (С14Н16^О) С, Н, N.
Пример 22. 2-(1-Фенилэтокси)-6-(1-пиперазинил)пиразин.
Стадия 1. 2-Хлор-6-(1-фенилэтокси)пиразин.
Κ-ΐ-ВиО (2,1 г, 18,7 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору 1-фенил-1-этанола (2,45 г, 20,1 ммоль) в диоксане (30 мл) при 0°С (ледяная баня). Через 10 мин перемешивания добавляют 2,6дихлорпиразин (2,49 г, 16,7 ммоль) и реакционная смесь становится оранжевой. После перемешивания в течение еще 1,5 ч добавляют диэтиловый эфир и смесь фильтруют. Концентрирование в вакууме дает
- 16 006552 оранжевое масло, которое очищают хроматографией на колонке с силикагелем (15 х 5 см) с применением н-гексана/этилацетата (9:1) в качестве элюента. Это дает 3,29 г (84%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
МСВР т/ζ вычислено для С12НПС1М2О (М)+ 234,0560, найдено 234,0551.
Стадия 2. 2-(1-Фенилэтокси)-6-(1-пиперазинил)пиразин.
Смесь продукта со стадии 1 (1,53 г, 6,5 ммоль), пиперазина (1,62 г, 18,9 ммоль) и К2СО3 (0,90 г, 6,5 ммоль) в ацетонитриле (6 мл) нагревают в герметично закрытой колбе из пирекса при 90°С в течение 3,5
ч. Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном, фильтруют и концентрируют в вакууме. Полутвердый остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (13 х 4 см), применяя СНС13/МеОН (9:1) в качестве элюента. Растворители выпаривают и оставшееся масло повторно растворяют в СНС13, фильтруют через короткий слой оксида алюминия и концентрируют в вакууме. Это дает 1,34 г (72%) указанного в заголовке соединения в виде масла, затвердевающего при замораживании.
МСВР т/ζ вычислено для С|6Н20М|О (М)+ 284,1637, найдено 284,1650. Анал. (С16Н20Ы4О-С4Н4О4) С, Н, N.
Пример 23. 2-(2-Фторэтокси)-6-(1-пиперазинил)пиразин, малеат.
Стадия 1. 2-Хлор-6-(2-фторэтокси)пиразин.
Κ-ί-ВиО (1,32 г, 11,8 ммоль) порциями добавляют к перемешиваемой смеси 2-фторэтанола (2,16 г, 33,7 ммоль) и 2,6-дихлорпиразина (1,61 г, 10,8 ммоль) в диоксане (2 мл) при 0°С (ледяная баня). Реакционную смесь затем перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, разбавляют дихлорметаном, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (19 х 4 см) с применением н-гексана/этилацетата (85:15) в качестве элюента. Это дает 1,49 г (78%) указанного в заголовке соединения в виде бежевой жидкости.
Анал. (С6Н(5рСШ2О) С, Н, N.
Стадия 2. 2-(2-фторэтокси)-6-(1-пиперазинил) пиразин, малеат.
Смесь продукта со стадии 1 (0,94 г, 5,31 ммоль), пиперазина (1,40 г, 16,3 ммоль) и К2СО3 (0,81 г, 5,9 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 8,5 ч и при 65°С в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном, фильтруют и концентрируют в вакууме. Полутвердый остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (17 х 4 см), применяя СНС13/МеОН (9:1) в качестве элюента. Растворители выпаривают и оставшееся масло (0,73 г) повторно растворяют в диэтиловом эфире СНС13 (1:1) и фильтруют через короткий (4 см) слой оксида алюминия, применяя диэтиловый эфир/МеОН (96:4) в качестве элюента. Растворители выпаривают и остаток повторно растворяют в диэтиловом эфире и добавляют К2СО3. Фильтрация и концентрирование в вакууме дает 0,57 г (47%) свободного основания указанного в заголовке соединения в виде масла, которое превращают в малеат. Перекристаллизация из МеОН/диэтилового эфира дает 0,58 г указанного в заголовке соединения в виде белого порошка.
Анал. (С10Н15Р№!О-С4Н4О4) С, Н, N.
Пример 24. 2-(Циклопентилметокси)-6-(1-пиперазинил)пиразин.
Стадия 1. 2-Хлор-6-(циклопентилметокси)пиразин.
Κ-ΐ-ВиО (1,65 г, 14,7 ммоль) порциями добавляют к перемешиваемой смеси циклопентанметанола (2,99 г, 29,9 ммоль) и 2,6-дихлорпиразина (1,90 г, 12,8 ммоль) в диоксане (6 мл) при 0°С (ледяная баня). Реакционную смесь перемешивают в течение 2,5 ч, достигая комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном/диэтиловым эфиром (1:1), фильтруют и концентрируют в вакууме. Бежевую жидкость очищают хроматографией на колонке с силикагелем (18 х 4 см) с применением нгексана/этилацетата (94:6) в качестве элюента. Две очистки хроматографией дают 1,66 г (61%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
МСВР т/ζ вычислено для С10Н13СШ2О (М)+ 212,0716, найдено 212,0723. Анал. (С10Н13СШ2О) С, Н, N.
Стадия 2. 2-(Циклопентилметокси)-6-(1-пиперазинил)пиразин.
Смесь продукта со стадии 1 (1,12 г, 5,27 ммоль), пиперазина (1,36 г, 15,8 ммоль) и К2СО3 (0,77 г, 5,6 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) перемешивают при 100°С в течение 4,5 ч в герметично закрытой колбе из пирекса. Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном, фильтруют и концентрируют в вакууме. Полутвердый остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (15 х 4 см), применяя СНС13/МеОН (9:1) в качестве элюента. Растворители выпаривают и оставшееся густое масло повторно растворяют в диэтиловом эфире. Фильтрация и концентрирование в вакууме дает 1,02 г (74%) указанного в заголовке соединения в виде бежевого масла.
МСВР т/ζ вычислено для С14Н22Ы4О (М)+ 262,1794, найдено 262,1800. Анал. (С14Н22Л4О) С, Н, N.
Пример 25. 2-Бензил-6-(1-пиперазинил)пиразин.
Стадия 1. 2-Хлор-6-бензилпиразин.
Указанное в заголовке соединение получают в 20 ммольном масштабе согласно методике, описанной в XV О 94/26715 с небольшими модификациями. Реакцию проводят при 50°С в течение 8 ч с последующим проведением в течение 10 ч при комнатной температуре. Выход: 0,75 г (18%).
- 17 006552
МСВР т/ζ вычислено для СцН9С1М2 (М)+ 204,0454, найдено 204,0450.
Стадия 2. 2-Бензил-6-(1-пиперазинил)пиразин.
Смесь продукта со стадии 1 (0,83 г, 4,0 ммоль), пиперазина (1,1 г, 12,8 ммоль) и К2СО3 (0,62 г, 4,49 ммоль) в ацетонитриле (7 мл) перемешивают при 85°С в течение 8,5 ч. Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном, фильтруют и концентрируют в вакууме. Полутвердый остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (20 х 4 см), применяя СНС13/МеОН (9:1) в качестве элюента. Полученное масло повторно растворяют в СНС13 и фильтруют через короткий слой (4 см) оксида алюминия, применяя диэтиловый эфир/МеОН (96:4) в качестве элюента. Растворитель удаляют в вакууме, что дает 0,59 г (57%) указанного в заголовке соединения в виде масла, которое становится полутвердым при замораживании.
МСВР т/ζ вычислено для ^5Ηι8Ν4 (М)+ 254,1531, найдено 254,1527. Анал. φι5Ηι8Ν4) С, Н, N.
Пример 26. 2-(3,4-Дигидро-2Н-хромен-4-илокси)-6-(1-пиперазинил)пиразин, малеат.
Стадия 1. 2-Хлор-6-(3,4-дигидро-2Н-хромен-4-илокси)пиразин.
Κ-ΐ-ВиО (1,28 г, 11,42 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору 4-хроманола (1,81 г, 12,0 ммоль) в диоксане (30 мл) при 0°С (ледяная баня). Через 5 мин перемешивания при комнатной температуре смесь охлаждают до 0°С (ледяная баня) и добавляют 2,6-дихлорпиразин (1,49 г, 10,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин и разбавляют дихлорметаном. Фильтрация и концентрирование в вакууме дает оранжевое густое масло, которое очищают хроматографией на колонке с силикагелем (15 х 4 см) с применением н-гексана/этилацетата (8:2) в качестве элюента. Это дает 1,87 г (71%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
МСВР т/ζ вычислено для С13НцСШ2О2 (М)+ 262,0509, найдено 262,0520. Анал. (С13НцСШ2О2) С, Н, Ν.
Стадия 2. 2-(3,4-Дигидро-2Н-хромен-4-илокси)-6-(1-пиперазинил)пиразин, малеат.
Смесь продукта со стадии 1 (1,53 г, 5,81 ммоль), пиперазина (1,45 г, 16,9 ммоль) и К2СО3 (0,80 г, 5,81 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) нагревают в герметично закрытой колбе из пирекса при 110°С в течение 6,5 ч. Реакционную смесь разбавляют СНС13, фильтруют и концентрируют в вакууме. Полутвердый остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (13 х 4 см), применяя СНС13/МеОН (9:1) в качестве элюента. Свободное основание указанного в заголовке соединения получают в виде вязкого масла (1,76 г, 97%), которое превращают в малеат. Перекристаллизация из МеОН/диэтилового эфира дает 1,78 г (74%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого порошка: т.пл. 179,5182°С.
МСВР т/ζ вычислено для С17Н20^О2 (М)+ 312,1586, найдено 312,1581. Анал. (С^Нго^Ог-СЩдОд) С, Н, Ν.
Пример 27. 2-[2-(4-Диметиламинофенил)этокси]-6-(1-пиперазинил)пиразин, малеат.
Стадия 1. 2-Хлор-6-[2-(4-диметиламинофенил)этокси]пиразин.
Κ-ΐ-ВиО (2,27 г, 20,3 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору 4-(диметиламино) фенетилового спирта (3,55 г, 21,5 ммоль) в диоксане (35 мл) при 0°С (ледяная баня). Через 5 мин перемешивания при 0°С и 12 мин при комнатной температуре смесь охлаждают до 0°С (ледяная баня) и добавляют 2,6-дихлорпиразин (2,62 г, 17,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 5 мин и при комнатной температуре в течение 20 мин и разбавляют дихлорметаном/диэтиловым эфиром (1:1). Фильтрация через слой целита, покрытого К2СО3 и концентрирование в вакууме дает желтое масло. Продукт очищают хроматографией на колонке с силикагелем (15 х 5 см) с применением нгексана/этилацетата (85:15). Вторая очистка хроматографией на колонке с силикагелем (14 х 5 см) с применением н-гексана/этилацетата (88:12) дает 3,91 г (80%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
Анал. (С14Н16СШ3О) С, Н, Ν.
Стадия 2. 2-[2-(4-Диметиламинофенил)этокси]-6-(1-пиперазинил)пиразин, малеат.
Смесь продукта со стадии 1 (1,83 г, 6,59 ммоль), пиперазина (1,69 г, 19,6 ммоль) и К2СО3 (0,92 г, 6,7 ммоль) в ацетонитриле (25 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 8,5 ч. Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном, фильтруют через слой целита и концентрируют в вакууме. Полутвердый остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (13 х 4 см), применяя СНС13/МеОН (92:8) в качестве элюента. Свободное основание указанного в заголовке соединения получают в виде бежевого вязкого масла (1,17 г, 54%), которое превращают в малеат. Перекристаллизация из МеОН/диэтилового эфира дает 1,33 г указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого порошка.
МСВР т/ζ вычислено для С18Н;7№О (М)+ 327,2059, найдено 327,2066. Анал. (С18Н25^О-С4Н4О4) С, Н, Ν.
Пример 28. 2-[2-(1Н-Индол-1-ил)этокси]-6-(1-пиперазинил)пиразин, малеат.
Стадия 1. 2-(1Н-Индол-1-ил)этанол (ранее описан в а) I. Меб. СЬет., 1992, 35, 994-1001; Ь) там же 1998, 41, 1619-1630).
Смесь индола (5,71 г, 48,7 ммоль), этиленкарбоната (4,72 г, 53,6 ммоль) и К2СО3 (6,73 г, 48,7 ммоль) в ДМФ (20 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляют ди
- 18 006552 хлорметаном, фильтруют и концентрируют в вакууме. Светло-коричневый маслянистый остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (13 х 6 см), применяя н-гексан/этилацетат (1:1) в качестве элюента. Это дает 1,78 г (23%) указанного в заголовке соединения в виде бежевого масла.
МСВР т/ζ вычислено для СюН^О (М)+ 161,0841, найдено 161,0849. Анал. (СюН1^О-0,1 Н2О) С, Н, Ν.
Стадия 2. 2-Хлор-6-[2-(1Н-индол-1-ил)этокси]пиразин.
Κ-ΐ-ВиО (0,67 г, 5,93 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору продукта, полученного на стадии 1 (0,67 г, 5,93 ммоль) в диоксане (20 мл) при 0°С (ледяная баня). Через 7 мин перемешивания при 0°С и 5 мин при комнатной температуре смесь охлаждают до 0°С (ледяная баня) и добавляют 2,6дихлорпиразин (2,62 г, 17,6 ммоль). Желтоватую реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 20 мин и при комнатной температуре в течение 10 мин и разбавляют дихлорметаном. Сушка (К2СО3), фильтрация и концентрирование в вакууме дает бежевое масло. Продукт очищают хроматографией на колонке с силикагелем (13 х 4 см) с применением н-гексана/этилацетата (80:20). Это дает 1,39 г (94%) указанного в заголовке соединения в виде масла, которое затвердевает при стоянии.
МСВР т/ζ вычислено для С14Н12СШ3О (М)+ 273,0669, найдено 273,0671. Анал. (С14Н12СШ3О) С, Н, Ν.
Стадия 3. 2-[2-(1Н-Индол-1-ил)этокси]-6-(1-пиперазинил)пиразин, малеат.
Смесь продукта со стадии 1 (1,05 г, 3,84 ммоль), пиперазина (0,96 г, 11,1 ммоль) и К2СО3 (0,53 г, 3,84 ммоль) нагревают при 85°С в течение 7 ч. Реакционную смесь разбавляют СНС13, фильтруют и концентрируют в вакууме. Полутвердый остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (11 х 4 см), применяя СНС13/МеОН (9:1) в качестве элюента. Полученное масло повторно растворяют в СНС13 и фильтруют через короткий (4 см) слой оксида алюминия, покрытого К2СО3, применяя СНС13 в качестве элюента. Удаление растворителя в вакууме дает 1,02 г (82%) свободного основания указанного в заголовке соединения в виде бежевого масла, которое превращают в малеат. Перекристаллизация из МеОН/ диэтилового эфира дает 1,00 (75%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого порошка: т.пл. 160,5-163°С.
МСВР т/ζ вычислено для С18Н2^5О (М)+ 323,1746, найдено 323,1757. Анал. (С18Н2^5О-С4Н4О4) С, Н, Ν.
Пример 29. 2-[2-(1Н-Индол-3-ил)этокси]-6-(1-пиперазинил)пиразин.
Стадия 1. 2-Хлор-6-[2-(1Н-индол-3-ил)этокси]пиразин.
Κ-ΐ-ВиО (2,32 г, 20,6 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору триптофола (1,7 г, 10,6 ммоль) в диоксане (30 мл) при 0°С (ледяная баня). Через 10 мин перемешивания при 0°С и 10 мин при комнатной температуре смесь охлаждают до 0°С (ледяная баня) и добавляют 2,6-дихлорпиразин (1,37 г, 9,17 ммоль). Желтоватую реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 30 мин и при комнатной температуре в течение 20 мин. Смесь разбавляют дихлорметаном, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением коричневатого масла. Продукт очищают хроматографией на колонке с силикагелем (14 х 5 см) с применением н-гексана/этилацетата (75:25). Это дает 1,38 г (55%) указанного в заголовке соединения в виде бежевого твердого вещества. Чистота > 90% по данным 1Н ЯМР в СЭС13.
Стадия 2. 2-[2-(1Н-Индол-3-ил)этокси]-6-(1-пиперазинил)пиразин.
Смесь продукта со стадии 1 (1,07 г, 3,90 ммоль), пиперазина (0,98 г, 11,3 ммоль) и К2СО3 (0,54 г, 3,9 ммоль) в ацетонитриле (11 мл) нагревают при 85°С в течение 5 ч и при 110°С в течение 8 ч в герметично закрытой колбе из пирекса. Реакционную смесь разбавляют СНС13, фильтруют и концентрируют в вакууме. Полутвердый остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (11 х 4 см), применяя СНС13/МеОН (9:1) в качестве элюента. Полученное масло повторно растворяют в СНС13 и фильтруют через короткий слой оксида алюминия, покрытого К2СО3, применяя СНС13 в качестве элюента. Удаление растворителя в вакууме дает 0,50 г (23%) указанного в заголовке соединения в виде масла, которое завердевает при стоянии: т.пл. 133-135°С.
МСВР т/ζ вычислено для С18Н21^О (М)+ 323,1746, найдено 323,1763. Анал. (С18Н21^О) С, Н, Ν.
Пример 30. 4-[(4-Фторбензил)окси]-2-(1-пиперазинил)пиримидин, дигидрохлорид.
Κ-ΐ-ВиО (0,224 г, 2,00 ммоль) добавляют к раствору 4-фторбензилового спирта (0,252 г, 2,00 ммоль) в трет-бутаноле (5,4 мл). Через 30 мин перемешивания при комнатной температуре добавляют 2,4дихлорпиримидин (0,298 г, 2,00 ммоль) в трет-бутаноле (2 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи, выливают в 5% водный №1ОН и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат (Мд§О4) и концентрируют в вакууме. Добавляют раствор пиперазина (0,516 г, 6,00 ммоль) в ТГФ (5 мл) и полученную смесь перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют и очищают хроматографией на колонке с диоксидом кремния, применяя дихлорметан/МеОН (1% НС1) (применяя градиент от 99:1 до 9:1) с получением 0,24 г (33%) указанного в заголовке соединения.
МС т/ζ 288 (М)+ и 5 фрагментов подтверждают заявленную структуру. МСВР т/ζ вычислено для С15Н17Р^О (М)+ 288,1386, найдено 288,1378.
Пример 31. 4-[(2-Метоксибензил)окси]-2-(1-пиперазинил)пиримидин, дигидрохлорид.
Указанное в заголовке соединение получают по методике примера 30, применяя 2
- 19 006552 метоксибензиловый спирт (0,28 г, 2,0 ммоль) с получением 0,30 г (40%) указанного в заголовке соединения.
МС т/ζ 300 (М)+ и 3 фрагмента подтверждают заявленную структуру. МСВР т/ζ вычислено для С16Н20^О2 (М)+ 300,1586, найдено 300,1586.
Пример 32. 4-(Бензилокси)-2-(1-пиперазинил)пиримидин, дигидрохлорид.
Указанное в заголовке соединение получают по методике примера 30, применяя бензиловый спирт (0,22 г, 2,0 ммоль) с получением 0,23 г (31%) указанного в заголовке соединения.
МС т/ζ 270 (М)+ и 6 фрагментов подтверждают заявленную структуру. МСВР т/ζ вычислено для С15Н18^О (М)+ 270,1481, найдено 270,1488.
Пример 33. 4-(1-Пиперазинил)-2-{[3-(трифторметокси)бензил]окси}пиримидин, трифторацетат.
Стадия 1. 2-Хлор-4-[1-(4-трет-бутоксикарбонил)пиперазинил]пиримидин (ранее описан в XVО 9911657).
1- трет-Бутоксикарбонилпиперазин (3,72 г, 0,02 моль) добавляют к перемешиваемому раствору 2,4дихлорпиримидина (2,98 г, 0,02 моль) и диизопропилэтиламина (2,58 г, 0,02 моль) в дихлорметане (200 мл). Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 48 ч и затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток подвергают флэш-хроматографии на колонке с диоксидом кремния, применяя дихлорметан/диэтиловый эфир (4:1) в качестве элюента с получением 3,44 г (58%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества, ЯМР и МС спектры которого соответствуют предназначаемой структуре.
МС (Е8+) т/ζ 299 и 301(М+Н)+.
Стадия 2. 2-Хлор-4-(1-пиперазинил)пиримидин (ранее описан в VО 9535293).
2- Хлор-4-[1-(4-трет-бутоксикарбонил)пиперазинил]пиримидин (2,00 г, 6,7 ммоль, полученный на стадии 1 выше) растворяют в 25% об./об. растворе трифторуксусной кислоты в дихлорметане (25 мл). Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 40 мин, затем растворитель удаляют выпариванием при пониженном давлении. Маслянистый остаток распределяют между этилацетатом и насыщенным водным бикарбонатом натрия. Органический экстракт сушат и выпаривают при пониженном давлении с получением 1,04 г (79%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества, ЯМР и МС спектры которого соответствуют предполагаемой структуре.
МС (Е8+) т/ζ 199 и 301 (М+Н)+.
Стадия 3. 4-(1-Пиперазинил)-2-{[3-(трифторметокси)бензил]окси}пиримидин, трифторацетат.
Раствор 2-хлор-4-(1-пиперазинил)пиримидина (0,04 г, 0,2 ммоль, получен на стадии 2) и 3трифторметоксибензилового спирта (0,077 г, 0,4 ммоль) в тетрагидрофуране (4,0 мл) обрабатывают раствором Κ-ΐ-ВиО в трет-бутаноле (1 М; 0,4 мл, 0,4 ммоль). Полученную смесь нагревают при 70°С в течение ночи, затем охлаждают. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, затем неочищенную реакционную смесь распределяют между этилацетатом (4,0 мл) и водой (2,0 мл). Органическую фазу выпаривают и затем очищают препаративной С-18 ВЭЖХ, применяя СНзС.^/Н2О/ТФК (градиент: СНзСN от 20 до 97%, ТФК 0,1%) с получением 11 мг (12%) указанного в заголовке соединения. Чистота 85% (ВЭЖХ).
МС (Е8+) т/ζ 355(М+Н)+.
Пример 34. 2-[(3-Метоксибензил)окси]-4-(1-пиперазинил)пиримидин, трифторацетат.
Указанное в заголовке соединение получают по методике примера 33, стадия 3, применяя 3метоксибензиловый спирт (0,055 г, 0,40 ммоль) с получением 5 мг (6%) целевого продукта. Чистота >90% (ВЭЖХ).
МС (Е8+) т/ζ 301 (М+Н)+.
Пример 35. 2-{[3-(Бензилокси)бензил]окси}-4-(1-пиперазинил)пиримидин, трифторацетат.
Указанное в заголовке соединение получают по методике примера 33, стадия 3, применяя 3бензилоксибензиловый спирт (0,086 г, 0,40 ммоль) с получением 10 мг (10%) целевого продукта. Чистота >90% (ВЭЖХ).
МС (Е8+) т/ζ 377 (М+Н)+.
Пример 36. 2-[(3-Феноксибензил)окси]-4-(1-пиперазинил)пиримидин, трифторацетат.
Указанное в заголовке соединение получают по методике примера 33, стадия 3, применяя 3феноксибензиловый спирт (0,08 г, 0,4 ммоль) с получением 8 мг (8%) целевого продукта. Чистота >90% (ВЭЖХ).
МС (Е8+) т/ζ 363 (М+Н)+.
Пример 37. 2-(2-Нафтилметокси)-4-(1-пиперазинил)пиримидин, трифторацетат.
Указанное в заголовке соединение получают по методике примера 33, стадия 3, применяя 2нафтилметиловый спирт (0,063 г, 0,4 ммоль) с получением 10 мг (12%) целевого продукта. Чистота >90% (ВЭЖХ).
МС (Е8+) т/ζ 321 (М+Н)+.
Пример 38. 4-(1-Пиперазинил)-2-{[3-(2-трифторметил)бензил]окси}пиримидин, трифторацетат.
Раствор 2-хлор-4-[1-(4-трет-бутоксикарбонил)пиперазинил]-пиримидина (получен в примере 33, стадия 1; 0,04 г, 0,2 ммоль) и 2-трифторметилбензилового спирта (0,035 г, 0,20 ммоль) в тетрагидрофура
- 20 006552 не (2,0 мл) обрабатывают раствором Κ-ΐ-ВиО в трет-бутаноле (1 М; 0,2 мл, 0,2 ммоль). Полученную смесь нагревают при 65°С в течение ночи, затем охлаждают. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, затем неочищенную реакционную смесь распределяют между этилацетатом (4,0 мл) и водой (2,0 мл). Органическую фазу выпаривают и затем очищают препаративной С-18 ВЭЖХ, применяя СН3СН/Н2О/ТФК (градиент: СНзСN от 20 до 97%, ТФК 0,1%) с получением ВОС защищенного продукта. Этот продукт затем растворяют в 25% (об./об.) растворе трифторуксусной кислоты в дихлорметане (5,0 мл) и выдерживают при комнатной температуре в течение 30 мин. Удаление растворителя при пониженном давлении дает 40 мг (44%) указанного в заголовке соединения. Чистота >90% (ВЭЖХ).
МС (Е8+) т/ζ 339 (М+Н)+.
Пример 39. (28)-1-[6-(Бензилокси)-2-пиразинил]-2-метилпиперазин.
Стадия 1. (38)-3-Метил-1-тритилпиперазин.
К раствору 2-(8)-метилпиперазина (2,62 г, 26,2 ммоль) в дихлорметане (100 мл) добавляют тритилхлорид (7,30 г, 26,2 ммоль) и смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1,5 ч. Органическую фазу промывают (х1) 1М водным К2СО3, водой и насыщенным раствором соли. Сушка (Мд8О4) и удаление растворителя в вакууме дает количественный выход указанного в заголовке соединения в виде стекловидного масла, которое затвердевает при стоянии. Этот продукт применяют непосредственно на следующей стадии.
Стадия 2. (28)-1-(6-Хлор-2-пиразинил)-2-метилпиперазин.
Смесь 2,6-дихлорпиразина (1,10 г, 7,39 ммоль) и продукта со стадии 1 выше (2,30 г, 6,72 ммоль) и К2СО3 (1,0 г, 7,39 ммоль) в безводном ДМФ (40 мл) перемешивают при 110°С в течение ночи. Темную реакционную смесь фильтруют через слой диоксида кремния и растворитель удаляют при пониженном давлении. Оставшееся масло растворяют в СНС13/н-гептане (1:1) и фильтруют через второй слой диоксида кремния. Растворитель выпаривают и оставшееся желтое масло суспендируют в Е1ОН (80 мл). Добавляют 4 М водную НС1 (2 мл) и смесь обрабатывают ультразвуком в течение 20 мин. Растворитель выпаривают и оставшееся масло помещают в воду/СНС13. Органическую фазу подщелачивают (11 М водный №1ОН) и дважды экстрагируют СНС13. Объединенные органические слои сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме с получением 0,75 г (54%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.
МС т/ζ 212/214 (М)+ (изотопный пик 35С1/37С1). МСВР т/ζ вычислено для С9Н13СШ4 (М)+ 212,0829, найдено 212,0827.
Стадия 3. (28)-1-[6-(Бензилокси)-2-пиразинил]-2-метилпиперазин, ацетат.
К раствору (28)-1-(6-хлор-2-пиразинил)-2-метилпиперазина (получен на стадии 2; 0,16 г, 0,72 ммоль) и бензилового спирта (0,12 г, 1,1 ммоль) в ДМФ (4 мл) добавляют №1-1-ВиО (0,14 г, 1,4 ммоль) и смесь перемешивают при 150°С в течение ночи. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток помещают в СНС13/Н2О. Органическую фазу концентрируют и неочищенный продукт очищают препаративной С-18 ВЭЖХ, применяя ацетонитрил/Н2О/НОАс с УФ детектированием при 254 нм. Выход: 1 мг (0,4%).
МС т/ζ 284 (М)+. МСВР т/ζ вычислено для С|6Н20М|О(М)' 284,1637, найдено 284,1640.
Пример 40. (28)-1-[6-(Бензилокси)-4-(трифторметил)-2-пиридинил]-2-метилпиперазин, ацетат.
Стадия 1. (28)-1-[6-Хлор-4-(трифторметил)-2-пиридинил]-2-метилпиперазин.
Указанное в заголовке соединение в виде масла получают из продукта примера 39, стадии 1 (2,62 г, 7,62 ммоль) и 2,6-дихлор-4-трифторметилпиридина (1,81 г, 8,38 ммоль) по методике примера 39, стадия 2. Выход: 0,24 г (11%).
МС т/ζ 279/281 (М)+ (изотопный пик 35С1/37С1). МСВР т/ζ вычислено для СцН13С1Е^з (М)+ 279,0750, найдено 279,0751.
Стадия 2. (28)-1-[6-(Бензилокси)-4-(трифторметил)-2-пиридинил]-2-метилпиперазин, ацетат.
Указанное в заголовке соединение получают из продукта стадии 1 (0,24 г, 0,86 ммоль), бензилового спирта (0,14 г, 1,29 ммоль) и №1-1-ВиО (0,165 г, 1,72 ммоль) по методике примера 39, стадия 3.
МС т/ζ 351 (М)+. МСВР т/ζ вычислено для (М)+ 351,1558, найдено 351,1555.
Пример 41. 1-[6-(Бензилокси)-2-пиразинил]-2-этилпиперазин, ацетат.
Стадия 1. 1-Бензил-3-этилпиперазин (Описан в \УО 00/76984).
Бензилбромид (38,7 г, 0,22 ммоль) порциями добавляют к охлажденному (~0°С) раствору 2этилпиперазина (25 г, 0,22 моль) в ДМФ (150 мл) с такой скоростью, чтобы температура не превышала 20°С. Смесь перемешивают в течение 1 ч, растворитель выпаривают и остаток распределяют между СНС13/0,5 М водным НС1. Водную фазу подщелачивают (11 М №1ОН) и три раза экстрагируют СНС13. Объединенные органические фазы сушат (Мд8О4) и концентрируют. Полученное масло очищают хроматографией на колонке с диоксидом кремния, применяя СНС13, далее СНС13/МеОН/МН4ОН (95:5:0,3) в качестве элюентов с получением 31,6 г (70%) указанного в заголовке соединения в виде желтоватого масла.
Анал. (С13Н2^2) Н, N С: вычислено, 76,42; найдено 75,85.
Стадия 2. 4-Бензил-1-(6-хлор-2-пиразинил)-2-этилпиперазин.
Указанное в заголовке соединение получают по методике примера 39, стадия 2 из продукта, полученного на стадии 1 (4,60 г, 22,5 ммоль), 2,6-дихлорпиразина (3,90 г, 26,2 ммоль) и К2СО3 (6,22 г, 45,0
- 21 006552 ммоль). Выход: 6,15 г (86%).
МС т/ζ 316/318 (М)+ (изотопный пик 35С1/37С1). МСВР т/ζ вычислено для С17Н21СШ4 (М)+ 316,1455, найдено 316,1455.
Стадия 3. 1-(6-Хлор-2-пиразинил)-2-этилпиперазин.
1-Хлорэтилхлорформиат (4,16 г, 29,1 ммоль) по каплям добавляют в течение 2 ч к перемешиваемому раствору продукта, полученного на стадии 2 (6,15 г, 19,4 ммоль) в безводном дихлорметане (75 мл) при 0°С. После перемешивания при комнатной температуре в течение 15 ч реакционную смесь концентрируют в вакууме и добавляют метанол. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч и концентрируют. Остаток растворяют в СНС13 и пропускают через короткий (4 см) слой диоксида кремния, применяя СНС13/МеОН (8:2) в качестве элюента. Растворители выпаривают и остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (12 х 5 см), применяя СНСЬ/МсОН/ЕьХ (95:5:0,2) в качестве элюента. Это дает 1,9 г (43%) указанного в заголовке соединения в виде масла.
МС т/ζ 226/228 (М)+ (изотопный пик 35С1/37С1). МСВР т/ζ вычислено для СюН15СШ4 (М)+ 226,0985, найдено 226,0986.
Стадия 4. 1-[6-(Бензилокси)-2-пиразинил]-2-этилпиперазин, ацетат.
Указанное в заголовке соединение получают по методике примера 39, стадия 3 из продукта, полученного на стадии 3 выше (0,163 г, 0,72 ммоль), бензилового спирта (0,12 г, 1,08 ммоль) и Να-1-ВиО (0,14 г, 1,4 ммоль). Чистота 90% (ВЭЖХ).
МС т/ζ 298 (М)+. МСВР т/ζ вычислено для С!7Н22ЩО (М)+ 298,1794, найдено 298,1802.
Пример 42. 2-[(4-Фторбензил)окси]-6-(1-пиперазинил)пиразин.
4-Фторбензиловый спирт (0,189 г, 1,50 ммоль) растворяют в ТГФ (1 мл) и обрабатывают №1Н (0,065 г, 55% дисперсия в минеральном масле, 1,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Добавляют раствор 2,6-дихлорпиразина (1,57 г, 10,5 ммоль) в ТГФ (7 мл) и полученную смесь перемешивают в течение 4 ч при комнатной температуре. Добавляют пиперазин (0,580 г, 6,75 ммоль) и К2СО3 (0,43 г, 4,5 ммоль) и смесь перемешивают при 60°С в течение ночи. Фильтрация, концентрирование и очистка хроматографией на колонке с силикагелем с применением этилацетата/уксусной кислоты/метанола/воды (24:3:3:2) в качестве элюента дает 0,20 г (46%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества: т.пл. 183°С.
МСВР т/ζ вычислено для СЩ^РЩО (М)+ 288,1386, найдено 288,1380. Анал. (С15Н17РЩО4,6 Н2О) С, Н, Ν.
Пример 43. 2-[(4-Метоксибензил)окси]-6-(1-пиперазинил)пиразин, ацетат.
Указанное в заголовке соединение получают по методике примера 42 из 4-метоксибензилового спирта (0,207 г, 1,50 ммоль) и выделяют в виде желтого твердого вещества. Выход: 0,79 г (67%).
МСВР т/ζ вычислено для С16Н20ЩО2 (М)+ 300,1586, найдено 300,1584.
Пример 44. 2-[2-(4-Фторфенил)этокси]-6-(1-пиперазинил)пиразин, 0,5 ацетат.
Указанное в заголовке соединение получают по методике примера 42 из 2-(4-фторфенил)этанола (0,210 г, 1,50 ммоль) и выделяют в виде желтого твердого вещества. Выход: 0,145 г (27%).
МСВР т/ζ вычислено для СЩ^РЩО (М)+ 302,1543, найдено 302,1554. Анал. СН3СООНЩО) С, Н, Ν.
Пример 45. 2-[2-(3 -Метоксифенил)этокси] -6-(4-пиперидинилокси)пиразин.
Стадия 1. трет-Бутил 4-[(6-хлор-2-пиразинил)окси]-1-пиперидинкарбоксилат.
Смесь 2,6-дихлорпиразина (5,00 г, 33,6 ммоль), трет-бутил 4-гидрокси-1-пиперидинкарбоксилата (6,76 г, 33,6 ммоль) и КЧ-ВиО (1М в трет-бутаноле; 35 мл, 35 ммоль) в Εΐ3Ν (200 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь гасят водой (50 мл) и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в этилацетате, промывают насыщенным водным КН2РО4, сушат (Мд§О4) и концентрируют в вакууме. Остаток перекристаллизовывают из зтанола/воды с получением 9,50 г (90%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества: т.пл. 86-87°С;
МС т/ζ 313 (М)+. Анал. (СЩ^СШЮД С, Н, Ν.
Стадия 2. 2-Хлор-6-(4-пиперидинилокси)пиразин.
Водный 3,0 М НС1 (12 мл) добавляют к раствору продукта, полученного на стадии 1 (5,00 г, 15,9 ммоль) в метаноле (200 мл). Реакционную смесь перемешивают при 50°С в течение 5 ч и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в воде (50 мл) и подщелачивают К3РО4. Водную фазу экстрагируют этилацетатом (5 х 40 мл), сушат (Мд§О4) и концентрируют в вакууме. Это дает 3,08 г (91%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла, которое медленно разлагается при стоянии.
МСВР т/ζ вычислено для СЩ^СШЮ (М)+ 213,0669, найдено 213,0663.
Стадия 3. 2-[2-(3-Метоксифенил)этокси]-6-(4-пиперидинилокси)пиразин.
Раствор продукта, полученного на стадии 2 (0,043 г, 0,20 ммоль) в ДМФ (1,1 мл), добавляют к смеси 3-метоксифенетилового спирта (0,061 г, 0,40 ммоль) и КЧ-ВиО (1,0 М в трет-бутаноле; 0,4 мл, 0,40 ммоль) в ДМФ (0,8 мл). Реакционную смесь встряхивают и перемешивают в течение 16 ч при 50°С в атмосфере азота, гасят водой (0,1 мл) и концентрируют в вакууме. Остаток распределяют между водой (2 мл) и 4 этилацетатом (4 мл) и проливают через колонку Нубготайгх, которую элюируют
- 22 006552 этилацетатом/ЕьХ (95:5). Растворители выпаривают и остаток растворяют в метаноле/воде (50 мл) и загружают в ионообменную 8РЕ колонку, заряженную для обмена слабоосновных катионов (1 г, ЛтЬет1у81 СС-50 I) . Колонку промывают водой (10 мл) и метанолом (10 мл). Соединение элюируют водным 2,0 М №Н3 в метаноле (20 м) и концентрируют в вакууме. Остаток анализируют для идентификации и очищают ЖХ-УФ/МС. Выход: 8 мг (12%).
МСВР т/ζ вычислено для С18Н23Ы3О3 (М)+ 329,1739, найдено 329,1743.
Пример 46. 2-(2-Фенилэтокси)-6-(4-пиперидинилокси)пиразин.
Указанное в заголовке соединение получают по методике примера 45, стадия 3 из 2-фенилэтанола (49 мг, 0,40 ммоль). Продукт анализируют для идентификации и очищают ЖХ-УФ/МС. Выход: 7 мг (12%).
МСВР т/ζ вычислено для С17Н21ЩО2 (М)+ 299,1634, найдено 299,1630.
Пример 47. 2-(3-Феноксипропокси)-6-(4-пиперидинилокси)пиразин.
Указанное в заголовке соединение получают по методике примера 45, стадия 3 из 3-фенокси-1пропанола (61 мг, 0,40 ммоль). Продукт анализируют для идентификации и очищают ЖХ-УФ/МС. Выход: 28 мг (43%).
МСВР т/ζ вычислено для С18Н23Ы3О3 (М)+ 329,1739, найдено 329,1743.
Пример 48. 2-[(5-Фенилпентил)окси]-6-(4-пиперидинилокси)пиразин.
Указанное в заголовке соединение получают по методике примера 45, стадия 3, из 5-фенил-1пентанола (66 мг, 0,40 ммоль). Продукт анализируют для идентификации и очищают ЖХ-УФ/МС. Выход: 17 мг (25%).
Пример 49. 2-{[3-(Бензилокси)бензил]окси}-6-(4-пиперидинилокси)пиразин.
Указанное в заголовке соединение получают по методике примера 45, стадия 3 из 3-бензилоксибензилового спирта (86 мг, 0,40 ммоль). Продукт анализируют для идентификации и очищают ЖХУФ/МС. Выход: 43 мг (55%).
МСВР т/ζ вычислено для С23Н25ЩО3 (М)+ 391,1896, найдено 391,1905.
Пример 50. 2-[1-(2-Метоксифенил)этокси]-6-(1-пиперазинил)пиразин.
Стадия 1. 2-Хлор-6-[1-(2-метоксифенил)этокси]пиразин.
К-1-ВиО (0,67 г, 5,97 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору 1-(2-метоксифенил)этанола (0,96 г, 6,28 ммоль) в диоксане (15 мл) при 0°С (ледяная баня). Через 5 мин перемешивания при комнатной температуре смесь охлаждают до 0°С (ледяная баня) и добавляют 2,6-дихлорпиразин (0,78 г, 5,23 ммоль) при этом реакционная смесь становится желтой. После перемешивания в течение 35 мин, добавляют дихлорметан и К2СО3 и смесь фильтруют. Концентрирование в вакууме дает желтое масло, которое очищают хроматографией на колонке с силикагелем (15 х 4 см) с применением н-гексана/этилацетата (8:2) в качестве элюента. Это дает 1,21 г (92%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
МСВР т/ζ вычислено для С13Н13СШ2О2 (М)+ 264,0666, найдено 264,0677. Анал. (С13Н13СШ2О2) С, Н, N.
Стадия 2. 2-[1-(2-Метоксифенил)этокси]-6-(1-пиперазинил)пиразин.
Смесь продукта со стадии 1 (0,93 г, 3,53 ммоль), пиперазина (0,88 г, 10,2 ммоль) и К2СО3 (0,49 г, 3,53 ммоль) в ацетонитриле (7 мл) нагревают в герметично закрытой колбе из пирекса при 90°С в течение 6,5 ч. Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном, фильтруют и концентрируют в вакууме. Полутвердый остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (13 х 4 см), применяя СНС13/МеОН (9:1) в качестве элюента. Растворители выпаривают и оставшееся масло повторно растворяют в СНС13, фильтруют через короткий слой оксида алюминия, покрытого К2СО3, применяя СНС13 в качестве элюента. Удаление растворителя в вакууме дает 0,74 г (67%) указанного в заголовке соединения бежевого масла.
МСВР т/ζ вычислено для С!7Н22ЩО2 (М)+ 314,1743, найдено 314,1733. Анал. (С17Н22Ы4О2Д5 Н2О) С, Н, N.
Пример 51. 1-[6-(Бензилокси)-2-пиразинил]-транс-2,5-диметилпиперазин.
Стадия 1. 1-(6-Хлор-2-пиразинил)-транс-2,5-диметилпиперазин.
Смесь 2,6-дихлорпиразина (0,40 г, 2,68 ммоль), транс-2,5-диметилпиперазина (0,62 г, 5,43 ммоль) и К2СО3 (0,41 г, 3,0 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) перемешивают при 90°С в течение 6 ч в герметично закрытой колбе из пирекса. После охлаждения реакционную смесь фильтруют и концентрируют в вакууме. Маслянистый остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, применяя СНС13/МеОН (9:1) в качестве элюента. Это дает 0,15 г (25%) указанного в заголовке соединения в виде масла.
МСВР т/ζ вычислено для СюН15СШ4 (М)+ 226,0985, найдено 226,0983.
Стадия 2. 1-[6-(Бензилокси)-2-пиразинил]-транс-2,5-диметилпиперазин.
Указанное в заголовке соединение получают по методике примера 20 из 1-(6-хлор-2-пиразинил)транс-2,5-диметилпиперазина (1,23 г, 5,40 ммоль, полученного на стадии 1 выше), бензилового спирта (8,36 г, 77,3 ммоль) и К-1-ВиО (1,99 г, 17,7 ммоль). Реакционную смесь нагревают при 95°С в течение 5,5
ч. Выход указанного в заголовке соединения составляет 0,47 г (29%), которое получают в виде масла.
- 23 006552
Чистота 99% (ВЭЖХ).
МС т/ζ 298 (М)+. МСВР т/ζ вычислено для С17Н2^4О (М)+ 298,1794, найдено 298,1798.
Пример 52. 2-[2-(2,3-Диметоксифенил)этокси]-6-(1-пиперазинил)пиразин, малеат.
Указанное в заголовке соединение получают по методике примера 50, стадия 2 из 2-хлор-6-[2-(2,3диметоксифенил)этокси]пиразина [0,65 г, 2,2 ммоль; получен по методике примера 50, стадия 1 из 2-(2,3диметоксифенил)этан-1-ола], пиперазина (0,57 г, 6,7 ммоль) и К2СО3 (0,31 г, 2,22 ммоль). Свободное основание указанного в заголовке соединения превращают в малеат. Перекристаллизация из МеОНдиэтилового эфира дает 0,45 г (44%) указанного в заголовке соединения. Чистота 98% (ВЭЖХ).
МС т/ζ 345(М)+. МСВР т/ζ вычислено для С18Н24№О3 (М)+ 344,1848, найдено 344,1861.
Пример 53. 2-[2-(2-Фторфенил)этокси]-6-(1-пиперазинил)пиразин, малеат.
Указанное в заголовке соединение получают по методике примера 50, стадия 2 из 2-хлор-6-[2-(2фторфенил)этокси]пиразина (2,76 г, 10,9 ммоль, получен по методике примера 50, стадия 1 из 2-(2фторфенетилового спирта), пиперазина (2,91 г, 33,8 ммоль) и К2СО3 (1,51 г, 10,9 ммоль). Выход свободного основания указанного в заголовке соединения составляет 1,88 г (57%), его превращают в малеат. Перекристаллизация из МеОН-диэтилового эфира дает 2,11 г указанного в заголовке соединения. Чистота 100% (ВЭЖХ).
МС т/ζ 303 (М+Н)+. МСВР т/ζ вычислено для С1бН19т|О (М)+ 302,1543, найдено 302,1550.
Пример 54. 2-[(2,3-Диметоксибензил)окси]-6-(1-пиперазинил)пиразин.
Указанное в заголовке соединение получают по методике примера 50, стадия 2 из 2-хлор-6-[(2,3диметоксибензил)окси]пиразина (2,51 г, 8,93 ммоль, получен по методике примера 50, стадия 1 из 2,3диметоксибензилового спирта), пиперазина (2,38 г, 27,7 ммоль) и К2СО3 (1,23 г, 8,9 ммоль). Выход указанного в заголовке соединения составляет 1,66 г (56%), его получают в виде масла. Чистота 100% (ВЭЖХ) .
МС т/ζ 331 (М)+. МСВР т/ζ вычислено для С17Н22^О3 (М)+ 330,1692, найдено 330,1690.
Пример 55. 2-(2,3-Дигидро-1Н-инден-1-илметокси)-6-(1-пиперазинил)пиразин, малеат.
Указанное в заголовке соединение получают по методике примера 50, стадия 2 из 2-хлор-6-(2,3дигидро-1Н-инден-1-илметокси)пиразина (3,22 г, 13,1 ммоль; получен по методике примера 50, стадия 1 из 1-инданола), пиперазина (3,49 г, 40,5 ммоль) и К2СО3 (1,8 г, 13,0 ммоль). Выход свободного основания указанного в заголовке соединения составляет 2,19 г (57%) в виде масла. Свободное основание превращают в малеат. Чистота 100% (ВЭЖХ).
МС т/ζ 296 (М+Н)+. МСВР т/ζ вычислено для С· 117 \О (М)+ 296,1637, найдено 296,1643.
Пример 56. 2-(1-Феноксибутокси)-6-(1-пиперазинил)пиразин.
Указанное в заголовке соединение получают по методике примера 50, стадия 2 из 2-хлор-6-(4феноксибутокси)пиразина (1,99 г, 7,14 ммоль; получен по методике примера 50, стадия 1 из 4-фенокси-1бутанола (получен восстановлением соответствующей кислоты (Ь1А1Н4) (см. I. Огд. Сйет, 1965, 30, 2441-2447; там же 1968, 33, 2271-2284)), пиперазина (1,84 г, 21,4 ммоль) и К2СО3 (0,99 г, 7,14 ммоль). Выход указанного в заголовке соединения составляет 1,52 г (65%), его получают в виде масла. Чистота 100% (ВЭЖХ).
МС т/ζ 329 (М+Н)+. МСВР т/ζ вычислено для С18Н24^О2 (М)+ 328,1899, найдено 328,1894.
Пример 57. 2-[(5-Феноксипентил)окси]-6-(1-пиперазинил)пиразин.
Указанное в заголовке соединение получают по методике примера 50, стадия 2 из 2-хлор-6-[(5феноксипентил)окси]пиразина (2,06 г, 7,03 ммоль; получен по методике примера 50, стадия 1 из 5фенокси-1-пентанола (описан в. I. Огд. Сйет, 1968, 33, 2271-2284)), пиперазина (1,88 г, 21,8 ммоль) и К2СО3 (0,97 г, 7,03 ммоль). Выход указанного в заголовке соединения составляет 1,15 г (48%), его получают в виде белого твердого вещества. Чистота 100% (ВЭЖХ).
МС т/ζ 343 (М+Н)+. МСВР т/ζ вычислено для С19Н2^4О2 (М)+ 342,2056, найдено 342,2054.
Пример 58. 2-[(2,5-Диметоксибензил)окси]-6-(1-пиперазинил)пиразин.
Указанное в заголовке соединение получают по методике примера 50, стадия 2 из 2-хлор-6-[(2,5диметоксибензил)окси]пиразина (1,02 г, 3,63 ммоль; получен по методике примера 50, стадия 1 из 2,5диметоксибензилового спирта), пиперазина (0,94 г, 10,9 ммоль) и К2СО3 (0,50 г, 3,63 ммоль). Выход указанного в заголовке соединения составляет 0,64 г (53%), его получают в виде бежевого твердого вещества. Чистота 100% (ВЭЖХ).
МС т/ζ 331 (М)+. МСВР т/ζ вычислено для С17Н22№О3 (М)+ 330,1692, найдено 330,1692.
Пример 59. 2-[2-(3,4-Диметоксифенил)этокси]-6-(1-пиперазинил)пиразин, малеат.
Указанное в заголовке соединение получают по методике примера 50, стадия 2 из 2-хлор-6-[2-(3,4диметоксифенил)этокси]пиразина [2,13 г, 7,23 ммоль; получен по методике примера 50, стадия 1 из 2(3,4-диметоксифенил)этан-1-ола], пиперазина (1,93 г, 22,4 ммоль) и К2СО3 (1,0 г, 7,2 ммоль). Выход указанного в заголовке соединения составляет 1,72 г (69%), его получают в виде бежевого масла. Чистота 100% (ВЭЖХ).
МС т/ζ 345 (М+Н)+. Свободное основание превращают в малеат. МСВР т/ζ вычислено для С18Н24^О3 (М)+ 344,1848, найдено 344,1832.
Пример 60. 2-{[2-(2-Фенилэтил)бензил]окси}-6-(1-пиперазинил)пиразин.
- 24 006552
Указанное в заголовке соединение получают по методике примера 50, стадия 2 из 2-хлор-6-{[2-(2фенилэтил)бензил]окси}пиразина (1,72 г, 5,30 ммоль; получен по методике примера 50, стадия 1 из 2фенетилбензилового спирта), пиперазина (1,37 г, 16,0 ммоль) и К2СО3 (0,73 г, 5,3 ммоль).
Выход указанного в заголовке соединения составляет 1,38 г (69%), его получают в виде масла. Чистота 100% (ВЭЖХ).
МС т/ζ 375 (М+Н)+. МСВР т/ζ вычислено для С23Н2&Ы4О (М)+ 374,2107, найдено 374,2113.
Пример 61. 2-[(3-Феноксибензил)окси]-6-(1-пиперазинил)пиразин.
Указанное в заголовке соединение получают по методике примера 50, стадия 2 из 2-хлор-6-[(3феноксибензил)окси]пиразина (1,99 г, 6,36 ммоль; получен по методике примера 50, стадия 1 из 3феноксибензилового спирта), пиперазина (1,94 г, 22,5 ммоль) и К2СО3 (0,88 г, 6,4 ммоль). Выход указанного в заголовке соединения составляет 1,58 г (69%), его получают в виде масла. Чистота 100% (ВЭЖХ).
МС т/ζ 363 (М+Н)+. МСВР т/ζ вычислено для С21Н22^О2 (М)+ 362,1743, найдено 362,1739.
Пример 62. (2В)-1-[6-(Бензилокси)-2-пиразинил]-2-метилпиперазин, малеат.
Стадия 1. (3В)-3-Метил-1-тритилпиперазин.
Указанное в заголовке соединение получают по методике примера 39, стадия 1, но (2К.)метилпиперазин применяют вместо (28)-метилпиперазина. Указанное в заголовке соединение получают в виде светло-желтого хрупкого твердого вещества.
Стадия 2. (2В)-1-(6-Хлор-2-пиразинил)-2-метилпиперазин, малеат.
Смесь 2,6-дихлорпиразина (2,33 г, 15,7 ммоль) продукта со стадии 1 (5,11 г, 14,9 ммоль) и К2СО3 (3,09 г, 22,4 ммоль) в безводном ДМФ (50 мл) перемешивают при 120°С в течение 7,5 ч. Темную реакционную смесь разбавляют диэтиловым эфиром и твердые вещества отфильтровывают. Фильтровальный осадок промывают СНС13. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток повторно растворяют в СНС13 (150 мл) и добавляют 5М водную НС1 (20 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 8,5 ч. Осторожно добавляют раствор 5 М водного №1ОН (25 мл) и слои разделяют. Водный слой экстрагируют СНС13 (2 х 150 мл). Объединенные, высушенные (К2СО3) органические фазы концентрируют в вакууме. Коричневатый маслянистый остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (размер слоя: 11 х 6 см), применяя СНС13/МеОН (92:8) в качестве элюента. Выход свободного основания указанного в заголовке соединения составляет 1,74 г (55%) в виде рыжевато-коричневого масла. Часть (0,41 г, 1,9 ммоль) свободного основания превращают в малеат. Чистота 99% (ВЭЖХ).
МСВР т/ζ вычислено для СдН13СШ4 (М)+ 212,0829, найдено 212,0819.
Стадия 3. (2В)-1-[6-(Бензилокси)-2-пиразинил]-2-метилпиперазин, малеат.
К-1-ВиО (2,07 г, 18,4 ммоль) добавляют к смеси (2В)-1-(6-хлор-2-пиразинил)-2-метилпиперазина (полученного на стадии 2; 1,31 г, 6,15 ммоль) и бензилового спирта (10,0 г, 92,5 ммоль). После перемешивания в течение 7 ч при 95°С смесь наносят на слой диоксида кремния (12 х 6 см). Элюирование СНС13/МеОН (97:3 далее 98:2) дает 1,44 г (82%) свободного основания указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого масла. Свободное основание превращают в малеат. Чистота 99% (ВЭЖХ).
МС т/ζ 284 (М)+. МСВР т/ζ вычислено для С16Н20^О (М)+ 284,1637, найдено 284,1633.
Пример 63. (2В)-1-[6-(Бензилокси)-(4-трифторметил)-2-пиридинил]-2-метилпиперазин.
Указанное в заголовке соединение получают по методике примера 40, применяя (2К.)метилпиперазин вместо (28)-метилпиперазина на стадии 1 и снятие защиты N (№детритилирование) на стадии 2 проводят с применением трифторуксусной кислоты в дихлорметане (3:1).
МС т/ζ 352 (М+Н)+. МСВР т/ζ вычислено для С18Н20Е^3О (М)+ 351,1558, найдено 351,1549.
Пример 64. (2В)-1-[6-(Бензилокси)-2-пиридинил]-2-метилпиперазин.
Указанное в заголовке соединение получают по методике примера 39, применяя (2К.)метилпиперазин вместо (28)-метилпиперазина на стадии 1 и применяя 2,6-дихлорпиридин вместо 2,6дихлорпиразина на стадии 2, а также снятие защиты N (№детритилирование) на стадии 2 проводят с применением трифторуксусной кислоты в дихлорметане (3:1).
МС т/ζ 284 (М+Н)+.
Пример 65. 2-(1-Пиперазинил)-6-{[3 -(1Н-пиррол-1-ил)-2-тиенил]метокси}пиразин.
Стадия 1. 2-Хлор-6-{[3-(1Н-пиррол-1-ил)-2-тиенил]метокси}пиразин.
Указанное в заголовке соединение получают по методике примера 50, стадия 1 из 3-(пиррол-1ил)тиофен-2-метанола (2,5 г, 14 ммоль), К-1-ВиО (1,43 г, 12,7 ммоль) и 2,6-дихлорпиразина (1,73 г, 11,6 ммоль). Выход указанного в заголовке соединения составляет 3,05 г (90%) в виде масла.
Анал. (С13Н10СШ3О8) С, Н, N.
Стадия 2. 2-(1-Пиперазинил)-6-{[3-(1Н-пиррол-1-ил)-2-тиенил]метокси}пиразин.
Указанное в заголовке соединение получают по методике примера 50, стадия 2 из соединения, полученного на стадии 1 выше (1,78 г, 6,10 ммоль), пиперазина (1,58 г, 18,3 ммоль) и К2СО3 (0,86 г, 6,2 ммоль). Выход указанного в заголовке соединения составляет 1,43 г (69%) в виде бежевого масла.
МСВР т/ζ вычислено для С17Н19^О8 (М)+ 341,1310, найдено 341,1301.
Пример 66. 2-{[3-(Бензилокси)бензил]окси}-6-(1-пиперазинил)пиразин.
Стадия 1. 2-{[3-(Бензилокси)бензил]окси}-6-хлорпиразин.
- 25 006552
Указанное в заголовке соединение получают по методике примера 50, стадия 1 из 3бензилоксибензилового спирта (3,46 г, 16,2 ммоль), Κ-ΐ-ВиО (1,69 г, 15,1 ммоль) и 2,6-дихлорпиразина (1,97 г, 13,2 ммоль). Выход указанного в заголовке соединения составляет 2,64 г (61%) в виде полутвердого вещества.
Анал. (С18Н15СШ2О2) С, Н, Ν.
Стадия 2. 2-{[3-(Бензилокси)бензил]окси}-6-(1-пиперазинил)пиразин.
Указанное в заголовке соединение получают по методике примера 50, стадия 2 из соединения, полученного на стадии 1 выше (1,62 г, 4,96 ммоль), пиперазина (1,28 г, 14,9 ммоль) и К2СО3 (0,70 г, 5,1 ммоль). Выход указанного в заголовке соединения составляет 1,16 г (62%) в виде масла.
МСВР т/ζ вычислено для С22Н24^О2 (М)+ 376,1899, найдено 376,1890. Анал. (С22Н24^О2) С, Н, Ν.
Пример 67. 2-(1-Пиперазинил)-6-[3-(2-пиридинил)пропокси]пиразин, малеат.
Стадия 1. 2-Хлор-6-[3-(2-пиридинил)пропокси]пиразин.
Указанное в заголовке соединение получают по методике примера 50, стадия 1 из 2пиридинпропанола (4,08 г, 29,7 ммоль), К-1-ВиО (3,17 г, 28,3 ммоль) и 2,6-дихлорпиразина (3,69 г, 24,8 ммоль). Выход указанного в заголовке соединения составляет 5,18 г (84%) в виде масла.
Анал. (С12Н12СШ3О) С, Н, Ν.
Стадия 2. 2-(1-Пиперазинил)-6-[3-(2-пиридинил)пропокси]пиразин, малеат.
Указанное в заголовке соединение получают по методике примера 50, стадия 2 из соединения, полученного на стадии 1 (1,80 г, 7,20 ммоль), пиперазина (1,87 г, 21,6 ммоль) и К2СО3 (1,0 г, 7,2 ммоль). Свободное основание (1,23 г) указанного в заголовке соединения превращают в малеат. Перекристаллизация из МеОН-диэтилового эфира дает 1,32 г (38%) указанного в заголовке соединения.
МСВР т/ζ вычислено для С16Н;1№О (М)+ 299,1758, найдено 299,1748. Анал. (С16Н21^О4,5 С4Н4О4· 0,5 Н2О) С, Н, Ν.
Пример 68. 2-[(3,5-Диметоксибензил)окси]-6-(1-пиперазинил)пиразин, малеат.
Стадия 1. 2-Хлор-6-[(3,5-диметоксибензил)окси]пиразин.
Указанное в заголовке соединение получают по методике примера 50, стадия 1 из 3,5диметоксибензилового спирта (2,16 г, 12,8 ммоль), К-1-ВиО (1,34 г, 11,9 ммоль) и 2,6-дихлорпиразина (1,59 г, 10,7 ммоль). Выход указанного в заголовке соединения составляет 2,56 г (84%) в виде белого твердого вещества.
МСВР т/ζ вычислено для С13Н13СШ2О3 (М)+ 280,0615, найдено 280,0627. Анал. (С13Н13СШ2О3) С, Н, Ν.
Стадия 2. 2-[(3,5-Диметоксибензил)окси]-6-(1-пиперазинил)пиразин, малеат.
Указанное в заголовке соединение получают по методике примера 50, стадия 2 из соединения, полученного на стадии 1 выше (1,26 г, 4,50 ммоль), пиперазина (1,12 г, 13,0 ммоль) и К2СО3 (0,62 г, 4,5 ммолья). Свободное основание (1,14 г) указанного в заголовке соединения превращают в малеат. Перекристаллизация из МеОН-диэтилового эфира дает 1,05 г (68%) указанного в заголовке соединения: т.пл. 134-137°С.
МСВР т/ζ вычислено для С17Н22^О3 (М)+ 330,1692, найдено 330,1699. Анал. (СпН^дОз^СЩдОд) С, Н, Ν.
Пример 69. 2-[2-(4-Метоксифенил)этокси]-6-(1-пиперазинил)пиразин, малеат.
Стадия 1. 2-Хлор-6-[2-(4-метоксифенил)этокси]пиразин.
Указанное в заголовке соединение получают по методике примера 50, стадия 1 из 4метоксифенетилового спирта (1,99 г, 13,1 ммоль), К-1-ВиО (1,34 г, 12,0 ммоль) и 2,6-дихлорпиразина (1,56 г, 10,5 ммоль). Выход указанного в заголовке соединения составляет 2,14 г (77%) в виде белого твердого вещества.
Анал. (С13Н13СМО2) С, Н, Ν.
Стадия 2. 2-[2-(4-Метоксифенил)этокси]-6-(1-пиперазинил)пиразин, малеат.
Указанное в заголовке соединение получают по методике примера 50, стадия 2 из соединения, полученного на стадии 1 выше (1,31 г, 4,95 ммоль), пиперазина (1,24 г, 14,4 ммоль) и К2СО3 (0,68 г, 4,9 ммоль). Свободное основание (1,29 г) указанного в заголовке соединения превращают в малеат. Перекристаллизация из МеОН-диэтилового эфира дает 1,41 г (79%) указанного в заголовке соединения: т.пл. 149-151°С.
МСВР т/ζ вычислено для С17Н22^О2 (М)+ 314,1743, найдено 314,1727. Анал. (С17Н22^ОгС/Н4О4) С, Н, Ν.
Пример 70. 2-[2-(4-Метил-1,3-тиазол-5-ил)этокси]-6-(1-пиперазинил)пиразин, ацетат.
Указанное в заголовке соединение получают по методике примера 42 из 4-метил-5гидроксиэтилтиазола (0,215 г, 1,50 ммоль) и выделяют в виде коричневого масла. Выход: 0,41 г (66%).
МСВР т/ζ вычислено для С14Н19^О8 (М)+ 305,1310, найдено 300,1325. Анал. (С14Н19^О84,5 СН3СООНД7 Н2О).
Общая методика для синтеза соединений, описанных в примерах 71-96
К соответствующему спирту или тиолу (1,8 ммоль) в безводном ДМФ (5 мл) добавляют Νη-1-ВиО
- 26 006552 (1,20 мл, 2,5 М в ДМФ) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин. К смеси добавляют раствор соответствующего пиперазино-замещенного хлоргетероцикла (0,625 мл, 2,0 М в ДМФ) и смесь перемешивают при 100°С в течение 5 ч. Реакцию гасят водой (0,2 мл) и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток помещают в воду/СНС13 (20:80; 5 мл) и наносят на колонку Нубготайтх (40 мл), в которую добавляют воду (5 мл). Элюирование СНС13 (4 х 8 мл) дает неочищенный продукт. Концентрирование при пониженном давлении и очистка остатка препаративной ВЭЖХ дает целевой продукт в виде соли уксусной кислоты.
Пример 71. 2-[2-(3-Метоксифенокси)этокси]-6-(1-пиперазинил)пиразин, соль уксусной кислоты.
Исходные вещества: 2-хлор-6-(1-пиперазинил)пиразин (получен в примере 13, стадия 2) и 2-(3метоксифенокси)этанол. Чистота 90% (ВЭЖХ). Анализ масс при фрагментации подтверждает заявляемую структуру.
МСВР т/ζ вычислено для С17Н22ЩО3 (М)+ 330,1692, найдено 330,1681.
Пример 72. 2-[2-(2,6-Дифторфенокси)этокси]-6-(1-пиперазинил)пиразин, соль уксусной кислоты.
Исходные вещества: 2-хлор-6-(1-пиперазинил)пиразин и 2-(2,6-дифторфенокси)этанол. Анализ масс при фрагментации подтверждает заявляемую структуру. Чистота 90% (ВЭЖХ).
МСВР т/ζ вычислено для С16Н18Р^4О3 (М)+ 336,1398, найдено 336,1403.
Пример 73. 2-[2-(Хинолин-8-илокси)этокси]-6-(1-пиперазинил)пиразин, соль уксусной кислоты.
Исходные вещества: 2-хлор-6-(1-пиперазинил)пиразин и 2-(хинолин-8-илокси)этанол (описан в УО 00/76984). Анализ масс при фрагментации подтверждает заявляемую структуру. Чистота 90% (ВЭЖХ).
МСВР т/ζ вычислено для С19Н2^5О2 (М)+ 351,1695, найдено 351,1683.
Пример 74. 2-[(2В)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-илметокси]-6-(1-пиперазинил)пиразин, соль уксусной кислоты.
Исходные вещества: 2-хлор-6-(1-пиперазинил)пиразин и (2В)-2-гидроксиметил-1,4-бензодиоксан (описан в Тебайебгои Ьей. 1988, 29, 3671-4). Анализ масс при фрагментации подтверждает заявляемую структуру. Чистота 90% (ВЭЖХ).
МСВР т/ζ вычислено для С17Н2о^О3 (М)+ 328,1535, найдено 328,1524.
Пример 75. 2-[2-(2-Нафтилокси)этокси]-6-(1-пиперазинил)пиразин, соль уксусной кислоты.
Исходные вещества: 2-хлор-6-(1-пиперазинил)пиразин и 2-(нафталин-2-илокси)этанол. Анализ масс при фрагментации подтверждает заявляемую структуру. Чистота 90% (ВЭЖХ).
МСВР т/ζ вычислено для С20Н22^О2 (М)+ 350,1743, найдено 350,1752.
Пример 76. 2-{2-[(2-Этокси-3-пиридинил)окси]этокси}-6-(1-пиперазинил)пиразин, соль уксусной кислоты.
Исходные вещества: 2-хлор-6-(1-пиперазинил)пиразин и 2-(2-этоксипиридин-3-илокси)этанол (описан в УО 00/76984). Анализ масс при фрагментации подтверждает заявляемую структуру. Чистота 80% (ВЭЖХ).
МСВР т/ζ вычислено для С17Н23^О3 (М)+ 345,1801, найдено 345,1793.
Пример 77. 2-{[4-(Бензилокси)-3-метоксибензил]окси}-6-(1-пиперазинил)пиразин, соль уксусной кислоты.
Исходные вещества: 2-хлор-6-(1-пиперазинил)пиразин и (4-бензилокси-3-метоксифенил)метанол. Анализ масс при фрагментации подтверждает заявляемую структуру. Чистота 90% (ВЭЖХ).
МСВР т/ζ вычислено для С23Н26^О3 (М)+ 406,2005, найдено 406,1967.
Пример 78. 2-{[5-(Фенилэтинил)-2-тиенил]метокси}-6-(1-пиперазинил)пиразин, соль уксусной кислоты.
Исходные вещества: 2-хлор-6-(1-пиперазинил)пиразин и (5-фенилэтинилтиофен-2-ил)метанол. Анализ масс при фрагментации подтверждает заявляемую структуру. Чистота 80% (ВЭЖХ).
МСВР т/ζ вычислено для С21Н20^О8 (М)+ 376,1358, найдено 376,1346.
Пример 79. 2-(2,3-Дигидро-1,4-бензодиоксин-6-илметокси)-6-(1-пиперазинил)пиразин, соль уксусной кислоты.
Исходные вещества: 2-хлор-6-(1-пиперазинил)пиразин и (2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил) метанол. Анализ масс при фрагментации подтверждает заявляемую структуру. Чистота 90% (ВЭЖХ).
МСВР т/ζ вычислено для С17Н2^4О3 (М)+ 328,1535, найдено 328,1543.
Пример 80. 2-(1-Метил-2-фенилэтокси)-6-(1-пиперазинил)пиразин, соль уксусной кислоты.
Применяют общую методику за исключением того, что реакционную смесь нагревают при 100°С в течение ночи.
Исходные вещества: 2-хлор-6-(1-пиперазинил)пиразин и 1-фенилпропан-2-ол. Анализ масс при фрагментации подтверждает заявляемую структуру. Чистота 70% (ВЭЖХ).
МСВР т/ζ вычислено для С17Н22ЩО (М)+ 298,1794, найдено 298,1801.
Пример 81. 2-[(2-Хлорбензил)сульфанил]-6-(1-пиперазинил)пиразин, соль уксусной кислоты.
Исходные вещества: 2-хлор-6-(1-пиперазинил)пиразин и (2-хлорфенил)метантиол. Анализ масс при фрагментации подтверждает заявляемую структуру. Чистота 90% (ВЭЖХ).
МСВР т/ζ вычислено для С15Н17СШ48 (М)+ 320,0862, найдено 320,0868.
Пример 82. 2-[(2-Фенилэтил)сульфанил]-6-(1-пиперазинил)пиразин, соль уксусной кислоты.
- 27 006552
Исходные вещества: 2-хлор-6-(1-пиперазинил)пиразин и 2-фенилэтантиол. Анализ масс при фрагментации подтверждает заявляемую структуру. Чистота 90% (ВЭЖХ).
МСВР т/ζ вычислено для С16Н20Ы4§ (М)+ 300,1409, найдено 300,1419.
Пример 83. 2-[(4-Феноксибензил)окси]-6-(1-пиперазинил)пиразин, соль уксусной кислоты.
Исходные вещества: 2-хлор-6-(1-пиперазинил)пиразин и 4-феноксибензиловый спирт (получают восстановлением 4-феноксибензальдегида). Анализ масс при фрагментации подтверждает заявляемую структуру. Чистота 90% (ВЭЖХ).
МСВР т/ζ вычислено для С21Н22И4О2 (М)+ 362,1743, найдено 362,1738.
Пример 84. 2-{[4-(3-Диметиламинопропокси)бензил]окси}-6-(1-пиперазинил)пиразин, соль уксусной кислоты.
Исходные вещества: 2-хлор-6-(1-пиперазинил)пиразин и [4-(3-диметиламинопропокси)фенил] метанол. Анализ масс при фрагментации подтверждает заявляемую структуру. Чистота 90% (ВЭЖХ).
МСВР т/ζ вычислено для С2оН29^О2 (М)+ 371,2321, найдено 371,2314.
Пример 85. 2-{2-[2-(Бензилокси)фенил]этокси}-6-(1-пиперазинил)пиразин, соль уксусной кислоты.
Исходные вещества: 2-хлор-6-(1-пиперазинил)пиразин и 2-(2-бензилоксифенил)этанол (получают восстановлением (2-бензилоксифенил)уксусной кислоты). Анализ масс при фрагментации подтверждает заявляемую структуру. Чистота 70% (ВЭЖХ).
МСВР т/ζ вычислено для С23Н2&Ы4О2 (М)+ 390,2056, найдено 390,2043.
Пример 86. 2-[2-(2,5-Диметоксифенил)этокси]-6-(1-пиперазинил)пиразин, соль уксусной кислоты.
Исходные вещества: 2-хлор-6-(1-пиперазинил)пиразин и 2-(2,5-диметоксифенил)этанол (получают восстановлением (2,5-диметоксифенил)уксусной кислоты). Анализ масс при фрагментации подтверждает заявляемую структуру. Чистота 80% (ВЭЖХ).
МСВР т/ζ вычислено для С18Н24И4О3 (М)+ 344,1848, найдено 344,1861.
Пример 87. 2-(1-Бензофуран-2-илметокси)-6-(1-пиперазинил)пиразин, соль уксусной кислоты.
Исходные вещества: 2-хлор-6-(1-пиперазинил)пиразин и бензофуран-2-илметанол (получен восстановлением бензофуран-2-карбальдегида). Анализ масс при фрагментации подтверждает заявляемую структуру. Чистота 80% (ВЭЖХ).
МСВР т/ζ вычислено для С17Н18И4О2 (М)+ 310,1430, найдено 310,1419.
Пример 88. 2-{2-[3-Метокси-2-(феноксиметил)фенил]этокси}-6-(1-пиперазинил)пиразин, соль уксусной кислоты.
Исходные вещества: 2-хлор-6-(1-пиперазинил)пиразин и (3-метокси-2-феноксиметилфенил) метанол (получают восстановлением 3-метокси-2-феноксиметилбензальдегида). Анализ масс при фрагментации подтверждает заявляемую структуру. Чистота 90% (ВЭЖХ).
МСВР т/ζ вычислено для С23Н2&Ы4О3 (М)+ 406,2005, найдено 406,2011.
Пример 89. 2-[2-(Изохинолин-7-илокси)этокси]-6-(1-пиперазинил)пиразин, соль уксусной кислоты.
Стадия 1. 2-(7-Изохинолинилокси)этанол.
Смесь 7-гидроксиизохинолина (1,15 г, 7,9 ммоль), этиленкарбоната (0,98 г, 11,1 ммоль), порошкового К2СО3 (0,65 г, 4,7 ммоль) в безводном ДМФ (20 мл) перемешивают при 145°С в течение 2 ч. Реакцию гасят МеОН (1 мл), фильтруют и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток распределяют между щелочной водой (К2СО3) и СНС13. Концентрирование высушенной (Мд§О4) органической фазы дает 1,4 г (94%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла, которое затвердевает при стоянии. Чистота 91% (ВЭЖХ). Анализ масс при фрагментации подтверждает заявляемую структуру.
Стадия 2. 2-[2-(Изохинолин-7-илокси)этокси]-6-(1-пиперазинил)пиразин, соль уксусной кислоты.
Применяют общую методику, исходные вещества: 2-хлор-6-(1-пиперазинил)пиразин и 2-(7изохинолинилокси)этанол. Анализ масс при фрагментации подтверждает заявляемую структуру. Чистота 80% (ВЭЖХ).
МСВР т/ζ вычислено для С!9Н2Щ5О2 (М)+ 351,1695, найдено 351,1696.
Пример 90. 2-(2,3-Дигидро-1Н-инден-2-илокси)-6-(1-пиперазинил)пиразин, соль уксусной кислоты.
Исходные вещества: 2-хлор-6-(1-пиперазинил)пиразин и 2-инданол. Применяют общую методику за исключением того, что реакционную смесь нагревают при 100°С в течение ночи. Анализ масс при фрагментации подтверждает заявляемую структуру. Чистота 90% (ВЭЖХ).
МСВР т/ζ вычислено для С17Н20Ы4О (М)+ 296,1637, найдено 296,1652.
Пример 91. 2-{[2-(Феноксиметил)бензил]окси}-6-(1-пиперазинил)пиразин, соль уксусной кислоты.
Исходные вещества: 2-хлор-6-(1-пиперазинил)пиразин и 2-феноксиметилбензиловый спирт (получен восстановлением 2-феноксиметилбензойной кислоты алюмогидридом лития в ТГФ, см. 1. СНет. 8ос. 1954, 2819). Анализ масс при фрагментации подтверждает заявляемую структуру. Чистота 90% (ВЭЖХ).
МСВР т/ζ вычислено для С22Н24Ы4О2 (М)+ 376,1899, найдено 376,1889.
Пример 92. 2-(2-Циклогексилэтокси)-6-(1-пиперазинил)пиразин, соль уксусной кислоты.
Исходные вещества: 2-хлор-6-(1-пиперазинил)пиразин и 2-циклогексилэтанол. Анализ масс при фрагментации подтверждает заявляемую структуру. Чистота 90% (ВЭЖХ).
МСВР т/ζ вычислено для С16Н26И4О (М)+ 290,2107, найдено 290,2109.
Пример 93. 2-[2-(2-Аминохинолин-8-илокси)этокси]-6-(1-пиперазинил)пиразин, соль уксусной ки
- 28 006552 слоты.
Исходные вещества: 2-хлор-6-(1-пиперазинил)пиразин и 2-(2-аминохинолин-8-илокси)этанол (получают как описано в VО 00/76984). Анализ масс при фрагментации подтверждает заявляемую структуру. Чистота 90% (ВЭЖХ).
МСВР т/ζ вычислено для С19Н22^О2 (М)+ 366,1804, найдено 366,1791.
Пример 94. 2-[(3-Цианобензил)окси]-6-(1-пиперазинил)пиразин.
Исходные вещества: 2-хлор-6-(1-пиперазинил)пиразин и 3-цианобензиловый спирт. Анализ масс при фрагментации подтверждает заявляемую структуру. Чистота 90% (ВЭЖХ).
МСВР т/ζ вычислено для С16Н17^О (М)+ 295,1433, найдено 295,1431.
Пример 95. 2-[(5-Фтор-2-метоксибензил)окси]-6-(1-пиперазинил)пиразин, соль уксусной кислоты.
Исходные вещества: 2-хлор-6-(1-пиперазинил)пиразин и (5-фтор-2-метоксифенил)метанол (получают восстановлением 5-фтор-2-метоксибензальдегида). Анализ масс при фрагментации подтверждает заявляемую структуру. Чистота 90% (ВЭЖХ).
МСВР т/ζ вычислено для С16Н19Е^О2 (М)+ 318,1492, найдено 318,1490.
Пример 96. 2-(1-Циклопентилэтокси)-6-(1-пиперазинил)пиразин, соль уксусной кислоты.
Исходные вещества: 2-хлор-6-(1-пиперазинил)пиразин и 1-циклопентилэтанол. Применяют общую методику за исключением того, что в качестве растворителя применяют диоксан и реакционную смесь нагревают в герметично закрытой пробирке с помощью микроволн при 160°С в течение 20 мин. Анализ масс при фрагментации подтверждает заявляемую структуру. Чистота 90% (ВЭЖХ).
МСВР т/ζ вычислено для С15Н24^О (М)+ 276,1950, найдено 276,1955.
Пример 97. 2-[(2,5-Дифторбензил)окси]-6-(1-пиперазинил)пиразин, малеат.
Указанное в заголовке соединение получают по методике примера 50, стадия 2 из 2-хлор-6-[(2,5дифторбензил)окси] пиразина (3,43 г, 13,4 ммоль; получен по методике примера 50, стадия 1 из 2,5дифторбензилового спирта), пиперазина (3,51 г, 40,7 ммоль) и К2СО3 (1,94 г, 14,0 ммоль) за исключением того, что конечную фильтрацию через двуокись алюминия не проводят. Выход свободного основания указанного в заголовке соединения составляет 2,84 г (69%) в виде масла. Свободное основание превращают в малеат. Чистота 100% (ВЭЖХ).
МС т/ζ 306 (М)+. МСВР т/ζ вычислено для С15Н1бЕ2^О(М+ 306,1292, найдено 306,1297.
Пример 98. 2-[(3-Диметиламинобензил)окси]-6-(1-пиперазинил)пиразин.
Указанное в заголовке соединение получают по методике примера 50, стадия 2 из 2-хлор-6-[(3диметиламинобензил)окси]пиразина (3,04 г, 11,5 ммоль; получен по методике примера 50, стадия 1 из 3диметиламинобензилового спирта), пиперазина (3,08 г, 35,7 ммоль) и К2СО3 (1,59 г, 11,5 ммоль) за исключением того, что конечную фильтрацию через оксид алюминия не проводят. Выход указанного в заголовке соединения составляет 2,06 г (57%) в виде бежевого масла, которое затвердевает при замораживании. Чистота 98% (ВЭЖХ).
МС т/ζ 313 (М)+. МСВР т/ζ вычислено для С17Н23^О (М)+ 313,1903, найдено 313,1910.
Пример 99. 2-[{4-(2-Пиридинил)бензил}окси]-6-(1-пиперазинил)пиразин.
Указанное в заголовке соединение получают по методике примера 50, стадия 2 из 2-хлор-6-[{4-(2пиридинил)бензил}окси]пиразина (2,73 г, 9,16 ммоль; получен по методике примера 50, стадия 1 из 4-(2пиридинил)бензилового спирта [получают восстановлением 4-(2-пиридил)бензальдегида ^аВН4)]), пиперазина (2,41 г, 27,9 ммоль) и К2СО3 (1,33 г, 9,62 ммоль) за исключением того, что конечную фильтрацию через оксид алюминия не проводят. Выход указанного в заголовке соединения составляет 2,06 г (65%) в виде бежевого масла, которое затвердевает при замораживании. Чистота 100% (ВЭЖХ).
МС т/ζ 347 (М)+. МСВР т/ζ вычислено для С20Н2^5О (М)+ 347,1746, найдено 347,1749.
Пример 100. 2-[(2-Фторбензил)окси]-6-(1-пиперазинил)пиразин, малеат.
Указанное в заголовке соединение получают по методике примера 50, стадия 2 из 2-хлор-6[(2фторбензил)окси]пиразина (3,68 г, 15,4 ммоль; получен по методике примера 50, стадия 1 из 2фторбензилового спирта), пиперазина (4,06 г, 47,1 ммоль) и К2СО3 (2,24 г, 16,2 ммоль) за исключением того, что конечную фильтрацию через оксид алюминия не проводят. Выход свободного основания указанного в заголовке соединения составляет 3,28 г (74%) в виде масла. Свободное основание превращают в малеат. Чистота 100% (ВЭЖХ).
МС т/ζ 288 (М)+. МСВР т/ζ вычислено для С15Н17Е^О(М)+ 288,1386, найдено 288,1378.
Пример 101. 2-(Бензо[Ь]тиофен-3-илметокси)-6-(1-пиперазинил)пиразин, малеат.
Указанное в заголовке соединение получают по методике примера 50, стадия 2 из 2-хлор-6(бензо [Ь]тиофен-3-илметокси) пиразина (2,88 г, 10,4 ммоль; получен по методике примера 50, стадия 1 из бензо[Ь]тиофен-3-метанола), пиперазина (2,73 г, 31,7 ммоль) и К2СО3 (1,51 г, 10,9 ммоль) за исключением того, что конечную фильтрацию через оксид алюминия не проводят. Выход свободного основания указанного в заголовке соединения составляет 2,34 г (69%) в виде бежевого масла. Свободное основание превращают в малеат. Чистота 99% (ВЭЖХ).
МС т/ζ 326 (М)+. МСВР т/ζ вычислено для С17Н18^О8 (М)+ 326,1201, найдено 326,1207.
Пример 102. 2-(3-Фенокситиофен-2-илметокси)-6-(1-пиперазинил)пиразин, малеат.
Указанное в заголовке соединение получают по методике примера 50, стадия 2 из 2-хлор-6-(3
- 29 006552 фенокситиофен-2-илметокси)пиразина [2,83 г, 8,88 ммоль; получен по методике примера 50, стадия 1 из (3-фенокси-2-тиенил)метанола], пиперазина (2,33 г, 27,1 ммоль) и К2СО3 (1,29 г, 9,3 ммоль) за исключением того, что конечную фильтрацию через оксид алюминия не проводят. Выход свободного основания указанного в заголовке соединения составляет 1,80 г (55%) в виде бежевого масла. Свободное основание превращают в малеат. Чистота 98% (ВЭЖХ).
МС т/ζ 368 (М)+. МСВР т/ζ вычислено для С19Н20Ы4О28 (М)+ 368,1307, найдено 368,1306.
Пример 103. 2-[5-(2-Пиридинил)тиофен-2-илметокси]-6-(1-пиперазинил)пиразин, малеат.
Указанное в заголовке соединение получают по методике примера 50, стадия 2 из 2-хлор-6-[5-(2пиридинил)тиофен-2-илметокси]пиразина [2,17 г, 7,13 ммоль; получен по методике примера 50, стадия 1 из 5-(пиридин-2-ил)тиофен-2-метанола], пиперазина (1,84 г, 21,4 ммоль) и К2СО3 (0,99 г, 7,1 ммоль) за исключением того, что конечную фильтрацию через оксид алюминия не проводят. Выход свободного основания указанного в заголовке соединения составляет 1,66 г (66%) в виде бежевого масла. Свободное основание превращают в малеат. Чистота 100% (ВЭЖХ).
МС т/ζ 353 (М)+. МСВР т/ζ вычислено для С18Н19ЩО8 (М)+ 353,1310, найдено 353,1307.
Пример 104. 2-[2-(5-Метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]-6-(1-пиперазинил)пиразин.
Указанное в заголовке соединение получают по методике примера 50, стадия 2, из 2-хлор-6-[2-(5метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]пиразина [2,90 г, 9,18 ммоль; получен по методике примера 50, стадия 1 из 2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этанола], пиперазина (2,37 г, 27,5 ммоль) и К2СО3 (1,27 г, 9,19 ммоль) за исключением того, что конечную фильтрацию через оксид алюминия не проводят. Выход указанного в заголовке соединения составляет 2,09 г (62%) в виде светло-желтого масла, которое затвердевает при замораживании. Чистота 100% (ВЭЖХ).
МС т/ζ 365 (М)+. МСВР т/ζ вычислено для С20Н23Ы5О2 (М)+ 365,1852, найдено 365,1855.
Пример 105. 2-[1-(2,6-Дифторфенил)этокси]-6-(1-пиперазинил)пиразин, малеат.
Указанное в заголовке соединение получают по методике примера 50, стадия 2 из 2-хлор-6-[1-(2,6дифторфенил)этокси]пиразина (3,20 г, 11,8 ммоль; получен по методике примера 50, стадия 1 из 2,6дифтор-а-метилбензилового спирта), пиперазина (3,05 г, 35,4 ммоль) и К2СО3 (1,63 г, 11,8 ммоль) за исключением того, что конечную фильтрацию через оксид алюминия не проводят. Выход свободного основания указанного в заголовке соединения составляет 2,95 г (78%) в виде бесцветного масла. Свободное основание превращают в малеат. Чистота 100% (ВЭЖХ).
МС т/ζ 320(М)+. МСВР т/ζ вычислено для С16Н18Е2ЩО(М)+ 320,1449, найдено 320,1447.
Пример 106. 2-(2-Нафталин-2-илэтокси)-6-(1-пиперазинил)пиразин, малеат.
Указанное в заголовке соединение получают по методике примера 50, стадия 2 из 2-хлор-6-(2нафталин-2-илэтокси)пиразина (2,73 г, 9,60 ммоль; получен по методике примера 50, стадия 1 из 2нафталинэтанола), пиперазина (2,89 г, 33,5 ммоль) и К2СО3 (1,39 г, 10,1 ммоль) за исключением того, что конечную фильтрацию через оксид алюминия не проводят. Выход свободного основания указанного в заголовке соединения составляет 2,63 г (82%) в виде бесцветного масла. Свободное основание превращают в малеат. Чистота 99% (ВЭЖХ).
МС т/ζ 334 (М)+. МСВР т/ζ вычислено для С20Н22Ы4О (М)+ 334,1794, найдено 334,1794.
Пример 107. 2-[3-(Нафталин-2-илокси)пропокси]-6-(1-пиперазинил)пиразин, малеат.
Указанное в заголовке соединение получают по методике примера 50, стадия 2 из 2-хлор-6-[3(нафталин-2-илокси)пропокси]пиразина [2,24 г, 7,12 ммоль; получен по методике примера 50, стадия 1 из 3-(нафталин-2-илокси)пропан-1-ола (описан в 1. Ат. Сйет. 8ос. 1929, 51, 3417 и там же 1954, 76, 56)], пиперазина (1,90 г, 22,1 ммоль) и К2СО3 (1,03 г, 7,45 ммоль) за исключением того, что конечную фильтрацию через оксид алюминия не проводят. Выход свободного основания указанного в заголовке соединения составляет 1,10 г (42%) в виде светло-бежевого масла. Свободное основание превращают в малеат. Чистота 100% (ВЭЖХ).
МС т/ζ 364(М)+. МСВР т/ζ вычислено для С21Н24ЩО2(М)+ 364,1899, найдено 364,1895.
Пример 108. 2-(4-Фенилэтинилтиофен-2-илметокси)-6-(1-пиперазинил)пиразин, малеат.
Указанное в заголовке соединение получают по методике примера 50, стадия 2 из 2-хлор-6-(4фенилэтинилтиофен-2-илметокси)пиразина [2,05 г, 6,28 ммоль; получен по методике примера 50, стадия 1 из 4-(фенилэтинил)тиофен-2-метанола (получено восстановлением 4-(фенилэтинил)тиофен-2карбоксальдегида (ЛаВН4))], пиперазина (1,62 г, 18,8 ммоль) и К2СО3 (0,89 г, 6,4 ммоль) за исключением того, что конечную фильтрацию через оксид алюминия не проводят. Выход свободного основания указанного в заголовке соединения составляет 1,80 г (76%) в виде светло-бежевого масла. Свободное основание превращают в малеат. Чистота 100% (ВЭЖХ).
МС т/ζ 376(М)+. МСВР т/ζ вычислено для С21Н20Ы4О8 (М)+ 376,1358, найдено 376,1351.
Пример 109. 2-(1-Циклопропилэтокси)-6-(1-пиперазинил)пиразин, малеат.
Указанное в заголовке соединение получают по методике примера 50, стадия 2 из 2-хлор-6-(1циклопропилэтокси)пиразина (2,38 г, 12,0 ммоль; получен по методике примера 50, стадия 1 из аметилциклопропанметанола), пиперазина (3,60 г, 41,8 ммоль) и К2СО3 (1,75 г, 12,7 ммоль) за исключением того, что конечную фильтрацию через оксид алюминия не проводят. Выход свободного основания
- 30 006552 указанного в заголовке соединения составляет 2,05 г (69%) в виде бесцветного масла. Свободное основание превращают в малеат. Чистота 100% (ВЭЖХ).
МС т/ζ 248(М)+. МСВР т/ζ вычислено для С13Н20№О (М)+ 248,1637, найдено 248,1636.
Пример 110. 2-[2-(6-Метоксинафталин-2-илокси)этокси]-6-(1-пиперазинил)пиразин.
Указанное в заголовке соединение получают по методике примера 50, стадия 2 из 2-хлор-6-[2-(6метокси-нафталин-2-илокси)этокси]пиразина [0,94 г, 2,8 ммоль; получен по методике примера 50, стадия 1 из 2-(6-метокси-нафталин-2-илокси)этанола (получен из 6-метокси-2-нафтола и этиленкарбоната по методике примера 134, стадия 1 из XVО 00/76984. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Чистый 2-(6-метокси-нафталин-2-илокси)этанол получают перекристаллизацией из МеОН/СНС13/н-гексана)], пиперазина (1,00 г, 11,6 ммоль) и К2СО3 (0,50 г, 3,6 ммоль) за исключением того, что конечную фильтрацию через оксид алюминия не проводят. Выход указанного в заголовке соединения составляет 0,52 г (48%) в виде бежевого твердого вещества. Чистота 100% (ВЭЖХ).
МС т/ζ 380(М)+. МСВР т/ζ вычислено для С21Н24^О3 (М)+ 380,1848, найдено 380,1845.
Пример 111. 2-[2-(7-Метоксинафталин-2-илокси)этокси]-6-(1-пиперазинил)пиразин.
Указанное в заголовке соединение получают по методике примера 50, стадия 2 из 2-хлор-6-[2-(7метоксинафталин-2-илокси)этокси]пиразина [1,19 г, 3,60 ммоль; получен по методике примера 50, стадия 1 из 2-(7-метоксинафталин-2-илокси)этанола (получен из 7-метокси-2-нафтола и этиленкарбоната по методике примера 134, стадия 1 из 7О 00/76984. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Чистый 2-(7-метоксинафталин-2-илокси)этанол получают хроматографией на колонке с силикагелем с применением н-гексана/этилацетата (6:4) в качестве элюента)], пиперазина (1,25 г, 14,5 ммоль) и К2СО3 (0,60 г, 4,3 ммоль) за исключением того, что конечную фильтрацию через оксид алюминия не проводят. Выход указанного в заголовке соединения составляет 0,98 г (71%) в виде масла, которое затвердевает при замораживании. Чистота 100% (ВЭЖХ).
МС т/ζ 380 (М)+. МСВР т/ζ вычислено для С21Н24^О3 (М)+ 380,1848, найдено 380,1851.
Пример 112. 2-[5-(4-Хлорфенил)-2-метилфуран-3-илметокси]-6-(1-пиперазинил)пиразин.
Указанное в заголовке соединение получают по методике примера 50, стадия 2 из 2-хлор-6-[5-(4хлорфенил)-2-метилфуран-3-илметокси]пиразина [3,14 г, 9,39 ммоль; по методике примера 50, стадия 1 из 4-(4-хлорфенил)-3-гидроксиметил-2-метилфурана], пиперазина (2,47 г, 28,6 ммоль) и К2СО3 (1,36 г, 9,86 ммоль) за исключением того, что конечную фильтрацию через оксид алюминия не проводят. Выход указанного в заголовке соединения составляет 2,11 г (58%) в виде бежевого твердого вещества. Чистота 100% (ВЭЖХ).
МС т/ζ 384(М)+. МСВР т/ζ вычислено для С20Н21СШ4О2 (М)+ 384,1353, найдено 384,1357.
Пример 113. 2-(1Н-Индол-4-илметокси)-6-(1-пиперазинил)пиразин, малеат.
Указанное в заголовке соединение получают по методике примера 50, стадия 2 из 2-хлор-6-(1Ниндол-4-илметокси)пиразина [0,486 г, 1,87 ммоль; получен по методике примера 50, стадия 1 из (1Ниндол-4-ил)метанола (реакцию проводят с применением (1Н-индол-4-ил)метанола (0,712 г, 4,84 ммоль), К-1-ВиО (0,517 г, 4,61 ммоль) и 2,6-дихлорпиразина (0,687 г, 4,61 ммоль)], пиперазина (0,491 г, 5,71 ммоль) и К2СО3 (0,272 г, 1,96 ммоль) за исключением того, что конечную фильтрацию через оксид алюминия не проводят. Выход свободного основания указанного в заголовке соединения составляет 0,198 г (34%) в виде масла. Свободное основание превращают в малеат. Чистота 100% (ВЭЖХ).
МС т/ζ 309 (М)+. МСВР т/ζ вычислено для С17Н19^О (М)+ 309,1590, найдено 309,1582.
Пример 114. 2-(2-Фенилпропокси)-6-(1-пиперазинил)пиразин, малеат.
Указанное в заголовке соединение получают по методике примера 50, стадия 2 из 2-хлор-6-(2фенилпропокси)пиразина (2,39 г, 9,61 ммоль; получен по методике примера 50, стадия 1 из 2-фенил-1пропанола), пиперазина (2,90 г, 3,36 ммоль) и К2СО3 (1,40 г, 10,1 ммоль) за исключением того, что конечную фильтрацию через оксид алюминия не проводят. Выход свободного основания указанного в заголовке соединения составляет 1,66 г (58%) в виде бесцветного масла. Свободное основание превращают в малеат. Чистота 99% (ВЭЖХ).
МСВР т/ζ вычислено для С17Н2^4О (М)+ 298,1794, найдено 298,1795.
Пример 115. 2-[2-(2-Метоксифенил)этокси]-6-(1-пиперазинил)пиразин, малеат.
Указанное в заголовке соединение получают по методике примера 50, стадия 2 из 2-хлор-6-[2-(2метоксифенил)этокси]пиразина (0,967 г, 3,65 ммоль; получен по методике примера 50, стадия 1 из 2метоксифенетилового спирта), пиперазина (0,913 г, 10,6 ммоль) и К2СО3 (0,505 г, 3,65 ммоль). Выход свободного основания указанного в заголовке соединения составляет 0,63 г (55%) в виде бесцветного масла. Свободное основание превращают в малеат. Чистота 100% (ВЭЖХ).
МС т/ζ 314 (М)+. МСВР т/ζ вычислено для С17Н22№О2 (М)+ 314,1743, найдено 314,1750.
Пример 116. 2-[2-(3-Метоксифенил)этокси]-6-(1-пиперазинил)пиразин.
Указанное в заголовке соединение получают по методике примера 50, стадия 2 из 2-хлор-6-[2-(3метоксифенил)этокси] пиразина (1,12 г, 4,23 ммоль; получен по методике примера 50, стадия 1 из 3метоксифенетилового спирта), пиперазина (1,06 г, 12,3 ммоль) и К2СО3 (0,585 г, 4,23 ммоль). Выход указанного в заголовке соединения составляет 0,91 г (69%) в виде светло-бежевого масла.
МСВР т/ζ вычислено для С17Н2^4О2 (М)+ 314,1743, найдено 314,1759. Анал. (СпН^НОД С, Н, Ν.
- 31 006552
Пример 117. 2-[(2-Феноксибензил)окси]-6-(1-пиперазинил)пиразин, малеат.
Указанное в заголовке соединение получают по методике примера 50, стадия 2 из 2-хлор-6-[(2феноксибензил)окси]пиразина (0,981 г, 3,14 ммоль; получен по методике примера 50, стадия 1 из 2феноксибензилового спирта), пиперазина (0,784 г, 9,10 ммоль) и К2СО3 (0,434 г, 3,14 ммоль) за исключением того, что конечную фильтрацию через оксид алюминия не проводят. Выход свободного основания указанного в заголовке соединения составляет 0,80 г (70%) в виде бесцветного масла. Свободное основание превращают в малеат.
Анал. (С21Н22Ы4О2-С4Н4О4) С, Н, N.
Пример 118. 2-Бензиламино-4-(1-пиперазинил)пиримидин, гидрохлорид.
Стадия 1. 2-Бензиламино-4-[1-(4-трет-бутоксикарбонил)пиперазинил]пиримидин.
Смесь 2-хлор-4-[1-(4-трет-бутоксикарбонил)пиперазинил]пиримидина (получен в примере 33, стадия 1; 1,80 г, 6,02 ммоль), бензиламина (10 мл, большой избыток) и карбоната калия (0,91 г, 6,62 ммоль) перемешивают в 50 мл пропионитрила при 110°С в течение 1,5 ч. Смесь выливают в воду (200 мл) и оставляют на ночь. Указанное в заголовке соединение отделяют, промывают водой +10% метанола и сушат. Выход: 2,08 г (94%). Чистота >90% (ВЭЖХ).
МСВР т/ζ вычислено для С20Н27^О2 (М)+ 369,2165, найдено 369,2152.
Стадия 2. 2-Бензиламино-4-(1-пиперазинил)пиримидин, гидрохлорид.
К раствору 2-бензиламино-4-[1-(4-трет-бутоксикарбонил)пиперазинил]пиримидина (37 мг, 0,10 ммоль) в смеси метил-трет-бутилового эфира (3 мл) и метанола (1 мл) добавляют 4,0 М НС1 в диоксане (1 мл). Реакционную смесь встряхивают в течение ночи. Добавляют метил-трет-бутиловый эфир (2 мл). Указанное в заголовке соединение выделяют в виде белого твердого вещества. Выход: 29 мг (95%). Чистота >90% (ВЭЖХ).
МС т/ζ 270 (М+Н)+.
Пример 119. (2В)-1-[6-{(2-Хлорбензил)сульфанил}-2-пиразинил]-2-метилпиперазин, гидрохлорид.
№1-1-ВиО (8,7 ммоль, 0,84 г) добавляют к раствору 2-хлорбензилтиола (5,7 ммоль, 0,90 г) в безводном ДМФ (25 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин. Добавляют (2В)1-(6-хлор-2-пиразинил)-2-метилпиперазин (0,92 г, 4,35 ммоль; получен в примере 62, стадия 2) и реакционную смесь перемешивают при 70°С в течение 2 ч. Смесь фильтруют через слой диоксида кремния и растворитель из фильтрата выпаривают при пониженном давлении. Коричневый остаток подвергают хроматографии на колонке с силикагелем, применяя СНС13/МеОН/водн.ХН3 90/10/0,25 в качестве элюента. Это дает свободное основание указанного в заголовке соединения в виде желтого масла. Свободное основание осаждают в виде НС1 соли из НС1/диэтилового эфира с получением 1,10 г (68%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтых кристаллов. Чистота 98% (ВЭЖХ).
МСВР т/ζ вычислено для С16Н19СШ48(М)+ 334,1019, найдено 334,1036.
Пример 120. 2-(3-Тиенилметокси)-6-(1-пиперазинил)пиразин.
Указанное в заголовке соединение получают по методике примера 20 из 3-тиофенметанола (6,05 г, 53,0 ммоль), К-1-ВиО (0,897 г, 7,99 ммоль) и 6-хлор-2-(1-пиперазинил)пиразина (0,845 г, 4,25 ммоль; получен в примере 13, стадия 2). Реакционную смесь перемешивают при 105°С в течение 7,5 ч. После хроматографии на колонке с силикагелем растворители выпаривают. Оставшееся масло повторно растворяют в этилацетате и фильтруют через короткий слой оксида алюминия (5 х 3 см), применяя диэтиловый эфир/МеОН (96:4) в качестве элюента. Выпаривание растворителя в вакууме дает 0,76 г (64%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
МСВР т/ζ вычислено для С13Н16^О8 (М)+ 276,1045, найдено 276,1037. Анал. (С13Н1&Ы4О8-0,25 Н2О) С, Н, N.
Пример 121. 2-(3-Феноксипропокси)-6-(1-пиперазинил)пиразин, малеат.
Указанное в заголовке соединение получают по методике примера 50, стадия 2 из 2-хлор-6-(2феноксипропокси)пиразина (1,04 г, 3,93 ммоль; получен по методике примера 50, стадия 1 из 3-фенокси1-пропанола), пиперазина (0,981 г, 11,4 ммоль) и К2СО3 (0,543 г, 3,93 ммоль). После хроматографии на колонке с силикагелем растворители выпаривают. Полутвердый остаток (0,83 г) повторно растворяют в СНС13 и фильтруют. Чистый раствор концентрируют в вакууме, и полученное свободное основание указанного в заголовке соединения превращают в малеат. Выход: 0,90 г (53%).
МСВР т/ζ вычислено для С17Н22Л4О2 (М)+ 314,1743, найдено 314,1728. Анал. (С17Н22Ы4О2-С4Н4С4) С, Н, N.
Пример 122. 2-{[4-(Бензилокси)бензил]окси}-6-(1-пиперазинил)пиразин.
Указанное в заголовке соединение получают по методике примера 50, стадия 2 из 2-хлор-6-{[4(бензилокси)бензил]окси}пиразина (1,15 г, 3,52 ммоль; получен по методике примера 50, стадия 1 из 4бензилоксибензилового спирта), пиперазина (0,894 г, 10,4 ммоль) и К2СО3 (0,486 г, 3,52 ммоль). Выход указанного в заголовке соединения составляет 0,57 г (43%) в виде бесцветного вязкого масла, которое затвердевает при стоянии. Анализ масс при фрагментации подтверждает заявляемую структуру.
МСВР т/ζ вычислено для С22Н24Ы4О2 (М)+ 376,1899, найдено 376,1892.
Пример 123. 2-(н-Гексилокси)-6-(1-пиперазинил)пиразин.
- 32 006552
Указанное в заголовке соединение получают по методике примера 50, стадия 2 из 2-хлор-6-(нгексилокси)пиразина (1,54 г, 7,17 ммоль; получен по методике примера 50, стадия 1 из н-гексанола), пиперазина (1,90 г, 22,1 ммоль) и К2СО3 (0,99 г, 7,16 ммоль). Выход указанного в заголовке соединения составляет 1,21 г (64%) в виде бесцветного масла.
МСВР т/ζ вычислено для СМН2^4О (М)+ 264,1950, найдено 264,1953. Анал. (С14Н24^О) С, Н, Ν.
Пример 124. 2-(Пропаргилокси)-6-(1-пиперазинил)пиразин, малеат.
Указанное в заголовке соединение получают по методике примера 50, стадия 2 из 2-хлор-6(пропаргилокси)пиразина (1,70 г, 10,1 ммоль; получен по методике примера 50, стадия 1 из пропаргилового спирта), пиперазина (1,91 г, 22,2 ммоль) и К2СО3 (1,39 г, 10,1 ммоль) за исключением того, что конечную фильтрацию через оксид алюминия не проводят. После повторной хроматографии на колонке с силикагелем растворители выпаривают. Выход свободного основания указанного в заголовке соединения составляет 0,48 г (22%) в виде бежевого масла. Свободное основание превращают в малеат.
МСВР т/ζ вычислено для СпН14ЩО (М)+ 218,1168, найдено 218,1158. Анал. (СцН14ЩО-С4Н4О4) С, Н, Ν.
Получение фармацевтических композиций
Пример. Получение таблеток.
Ингредиенты мг/таблетку
1. Активное соединение10,0
2. Целлюлоза, микрокристаллическая57,0
3. Гидрофосфат кальция15,0
4. Гликолят крахмала, натриевая соль5,0
5. Диоксид кремния, коллоидный0,25
6. Стеарат магния0,75
Активный ингредиент 1 смешивают с ингредиентами 2, 3, 4 и 5 в течение около 10 мин. Затем добавляют стеарат магния, и полученную смесь смешивают в течение около 5 мин и прессуют в таблетки с покрытием или без покрытия.
Фармакологические тесты
Способность соединения в соответствии с данным изобретением связываться или воздействовать на определенные подтипы 5-НТ рецептора может быть определена с помощью ίη νίίΐΌ и ίη νί\Ό исследований, известных в данной области техники. Биологическую активность соединений, полученных в примерах, тестируют с применением различных тестов.
Тестирование на сродство
Сродство соединений, полученных в примерах, к рецептору 5-НТ2с, определяют с помощью сравнительных экспериментов, в которых способность каждого соединения в серии разбавлений замещать 3Нмеченный 5-НТ, связанный с мембранами, полученными из трансфицированных клеток НЕК293, стабильно экспрессирующих человеческий 5-НТ2с рецепторный белок, проверяют с помощью технологии 8^61^1^ Ргохипйу Аккау. Неспецифическое связывание определяют с помощью 5 мкМ миансерина. Полученные результаты для отобранных соединений в соответствии с данным изобретением показаны в табл. 1 ниже. Обычно значения сродства 5-НТ2с рецептора (К1, нМ) составляют от 1 до 1500 нМ.
Таблица 1
Сродство 5-НТ2с рецептора
Соединение К1 (нМ)
Пример 2 8
Пример 12 197
Пример 15 616
Пример 18 92
Пример 20 28
Пример 23 478
Пример 32 48
Пример 48 37
Исследование эффективности
Агонистическое действие соединений, полученных в примерах, на 5-НТ2с рецептор определяют на основе способности каждого соединения мобилизовать внутриклеточный кальций в трансфицированных клетках НЕК293, стабильно экспрессирующих человеческий 5-НТ2с рецепторный белок, с применением кальций-хелатирующего флуоресцентного красителя РЬИО-3 (81дта, 8ΐ. Ьошк, МО, И8А).
Обычно максимальный ответ агонистов 5-НТ2с составляет от 20 до 100% по отношению к максимальному ответу 5-НТ (серотонин) при концентрации 1 мкМ.

Claims (41)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение общей формулы (I)
    - 33 006552 в которой (ΐ) X и Υ оба являются азотом и Ζ является СН, образуя производное пиразина, или (ίί) X и Ζ оба являются СН и Υ является азотом, образуя производное пиридина, или (ίίί) X является С-СЕз, Ζ является СН и Υ является азотом, образуя производное 4трифторметилпиридина, или (ίν) Υ и Ζ оба являются азотом и X является СН, образуя производное пиримидина, и где
    Κ1 и Κ2, каждый независимо, выбирают из группы А, включающей или из группы В, включающей арил-С1-С6-алкил, арил-С1-С6-алкокси, гетероарил-С1-С6-алкокси, арилокси-С2-С6-алкокси, гетероарилокси-С2-С6-алкокси, 1-инданилокси, 2-инданилокси, арилокси, гетероарилокси, арилтио, гетероарилтио, С5-С6-циклоалкилтио, С5-С8-алкокси, С5-С8-алкилтио, С3-С6-алкинилокси, С3-С6-алкенилокси, фтор-С2-С4-алкокси, С4-С8-циклоалкилокси, С3-С8-циклоалкил-С1-С4-алкокси, галоген, арил-С1-С4-алкилтио, гетероарил-С1-С4-алкилтио, арил-С1-С4-алкиламино, гетероарил-С1-С4алкиламино, гетероарил и арил;
    при условии, что (ί) Κ1 и К2 различаются и одновременно оба не выбраны из группы А или группы В;
    (ίί) если формула (I) является производным пиразина, Κ1 или К2 отличны от фенилтио, фенилметилтио, фенила или фенила, замещенного галогеном;
    (ΐϊϊ) Κ1 в формуле (I) является галогеном, только если (I) является производным пиразина и если К2 в то же время является 2-метилпиперазин-1-илом, 2-этилпиперазин-1-илом или транс-2,5диметилпиперазин-1-илом;
    (ίν) если формула (I) является производным пиразина и Κι является 4-пиперидинилокси, К2 отличен от 3-пиридинилметокси, 4-хинолинилметокси и 3-(4-пиридинил)пропокси;
    (ν) если оба X и Ζ являются СН и Υ является Ν в формуле (I) с образованием производного пиридина, и Κι является 1-пиперазинилом или 4-метилпиперазин-1-илом, тогда К2 отличен от 2-фенилэтила, бензилокси, бензиламино, фенилтио, фенокси, замещенного фенокси, С4-С8-циклоалкилокси и С3-С8циклоалкилметокси;
    (νί) если X является СН и Ζ и Υ оба являются азотом в формуле (I) с образованием производного пиридимина, и К2 является 1-пиперазинилом, тогда Κ! отличен от фенокси, фенила, или фенила, замещенного бромом, и С5-С8-алкокси; и если К2 является 4-метилпиперазин-1-илом или 4-(2гидроксиэтил)пиперазин-1-илом, тогда Κ1 отличен от 5-нитро-2-фурила;
    (νίί) если X является СН и Ζ и Υ оба являются азотом в формуле (I) с образованием производного пиримидина, и Κ1 является 1-пиперазинилом, тогда Κ2 отличен от С5-С8-алкокси;
    и где К3 является Н или С1-С4-алкилом, аллилом, 2-гидроксиэтилом, 2-цианоэтилом или группой, защищающей азот, или группой пролекарства, такой как ацил- или алкоксикарбонильная группа, образуя расщепляемую амидную или карбаматную связь;
    К4 является водородом или С1-С4-алкилом;
    и где любой арильный или гетероарильный остаток, один или в составе другой группы, в Κ1 или Κ2 может быть независимо замещен в одном или более положениях, С1-С4-алкилом, С1-С4-алкокси, С1-С4алкилтио, С2-С4-ацилом, С1-С4-алкилсульфонилом, циано, нитро, гидрокси, С2-С6-алкенилом, С2-С6алкинилом, фторметилом, трифторметилом, трифторметокси, галогеном, -Ν(Κ5)(Κ6), арилом, арилокси, арилтио, арил-С1-С4-алкилом, арил-С2-С4-алкенилом, арил-С2-С4-алкинилом, гетероарилом, гетероарилокси, гетероарилтио или гетероарил-С1-С4-алкилом, арил-С1-С4-алкокси, арилокси-С1-С4-алкилом, диметиламино-С2-С4-алкокси; и где любой арильный или гетероарильный остаток в качестве заместителей в ариле или гетероариле, один или в составе другой группы, в Κ1 или Κ2 в свою очередь может быть замещен в одном или более положениях независимо друг от друга С1-С4-алкилом, С1-С4-алкокси, галогеном, трифторметилом, циано, гидрокси или диметиламино; и
    К5 и К6 независимо друг от друга являются водородом, метилом или этилом или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидин, пиперазин, морфолин, тиоморфолин или пиперидин;
    где «арил» в качестве самостоятельного заместителя или в составе другого заместителя обозначает
    - 34 006552 моноциклические или бициклические ароматические кольца, имеющие от 6 до 10 атомов углерода в кольце, а «гетероарил» в качестве самостоятельного заместителя или в составе другого заместителя обозначает моно- или бициклическую ароматическую систему колец, в которой по меньшей мере одно кольцо является ароматическим, имеющую от 5 до 10 атомов в моно- или бициклическом кольце, в которой один или более атомов кольца отличны от углерода, и могут быть азотом, серой, кислородом и селеном;
    и их фармацевтически приемлемые соли, гидраты, геометрические изомеры, таутомеры, оптические изомеры, Ν-оксиды и пролекарства.
  2. 2. Соединение по п.1, в котором X и Υ оба являются азотом и Ζ является СН, образуя производное пиразина.
  3. 3. Соединение по п.1, в котором X и Ζ оба являются СН и Υ является азотом, образуя производное пиридина.
  4. 4. Соединение по п.1, в котором формула (I) является производным 4-трифторметилпиридина.
  5. 5. Соединение по п.1, в котором Υ и Ζ оба являются азотом и X является СН, образуя производное пиримидина.
  6. 6. Соединение по п.1, в котором К3 является водородом и К1 или К2 выбирают из
  7. 7. Соединение по п.1, в котором К! или К2 выбирают из и где К3 является водородом и К4 выбирают из водорода, метила или этила.
  8. 8. Соединение по п.1, в котором Κι или К2 является и где К3 является водородом и К4 выбирают из водорода, метила или этила.
  9. 9. Соединение по п.1, в котором К! или К2 выбирают из
  10. 10. Соединение по п.1 общей формулы (II) (Н) в которой
    К2 и К3 такие, как определено выше;
    К7 является водородом или С1-С4-алкилом;
    и любой арильный или гетероарильный остаток, один или в составе другой группы, в К2 может быть замещен в одном или более положениях, предпочтительно одном или двух, независимо друг от друга С1-С4-алкилом, С1-С4-алкокси, С1-С4-алкилтио, С2-С4-ацилом, С1-С4-алкилсульфонилом, циано, нитро, гидрокси, С2-С6-алкенилом, С2-С6-алкинилом, фторметилом, трифторметилом, трифторметокси, галогеном, -Ν(Κ5)(Κ6), арилом, арилокси, арилтио, арил-С1-С4-алкилом, арил-С2-С4-алкенилом, арил-С2С4-алкинилом, гетероарилом, гетероарилокси, гетероарилтио или гетероарил-С1-С4-алкилом, арил-С1-С4алкокси, арилокси-С1-С4-алкилом, диметиламино-С2-С4-алкокси;
    и любой арильный или гетероарильный остаток заместителя арила или гетероарила, один или в составе другой группы, в К2 в свою очередь может быть замещен в одном или более положениях, предпоч
    - 35 006552 тительно одном, независимо друг от друга С1-С4-алкилом, С1-С4-алкокси, галогеном, трифторметилом, циано, гидрокси или диметиламино;
    К-5 и К6 такие, как определены выше.
  11. 11. Соединение по п.10, в котором К3 является водородом.
  12. 12. Соединение по п.10, в котором К7 выбирают из водорода, метила или этила.
  13. 13. Соединение по п.10, в котором К7 является метилом и где указанный метил присоединен в положении С2 пиперазинового кольца.
  14. 14. Соединение по п.10, в котором К7 является водородом.
  15. 15. Соединение по п.1, выбранное из
    2-(бензилокси)-6-(1-пиперазинил)пиразин,
    2-[(2-метоксибензил)окси] -6-(1 -пиперазинил)пиразин,
    2-[(3-метоксибензил)окси] -6-(1 -пиперазинил)пиразин, 2-[(3,5-дифторбензил)окси]-6-(1-пиперазинил)пиразин, 2-(1 -нафтилметокси)-6-(1-пиперазинил)пиразин, 2-(1 -фенилэтокси)-6-(1-пиперазинил)пиразин, 2-[1-(3 -фторфенил)этокси] -6-(1 -пиперазинил)пиразин, 2-[1 -(2-метоксифенил)этокси] -6-(1 -пиперазинил)пиразин, 2-(3,4-дигидро-2Н-хромен-4-илокси)-6-(1-пиперазинил)пиразин, 2-(2-фенилэтокси)-6-(1-пиперазинил)пиразин,
    2-[(2-феноксибензил)окси] -6-(1 -пиперазинил)пиразин,
    2-[2-(3-хлорфенил)этокси]-6-(1-пиперазинил)пиразин,
    2-[2-(2-метоксифенил)этокси]-6-(1-пиперазинил)пиразин,
    2-[2-(3-метоксифенил)этокси]-6-(1-пиперазинил)пиразин,
    2-[2-(4-метоксифенил)этокси]-6-(1-пиперазинил)пиразин, 2-[2-(2,5-диметоксифенил)этокси]-6-(1-пиперазинил)пиразин, 2-[(2-фенилэтил)сульфанил]-6-(1-пиперазинил)пиразин, 2-[(5-фтор-2-метоксибензил)окси]-6-(1-пиперазинил)пиразин, 2-[(3-цианобензил)окси] -6-(1 -пиперазинил)пиразин, 2-[(2-хлорбензил)сульфанил]-6-(1-пиперазинил)пиразин, 2-[2-(4-диметиламинофенил)этокси]-6-(1-пиперазинил)пиразин, 2-[2-(1Н-индол-3 -ил)этокси] -6-(1-пиперазинил)пиразин, 2-[2-(1Н-индол-1 -ил)этокси] -6-(1-пиперазинил)пиразин, 4-(бензилокси)-2-(1-пиперазинил)пиримидин, 4-[(2-метоксибензил)окси] -2-(1 -пиперазинил)пиримидин, 2-{[3-(бензилокси)бензил]окси}-4-(1-пиперазинил)пиримидин, 2-бензил-6-( 1-пиперазинил)пиразин, 2-[(3,5-диметоксибензил)окси] -6-(1 -пиперазинил)пиразин, 1-[6-(бензилокси)-2-пиразинил]-2-метилпиперазин, 1-[6-(бензилокси)-2-пиразинил]-2-этилпиперазин,
    1- [6-(бензилокси)-2-пиразинил]-транс-2,5-диметилпиперазин,
    2- [2-(2-фторфенил)этокси]-6-(1-пиперазинил)пиразин, 2-(2,3-дигидро-1Н-инден-1-илметокси)-6-(1-пиперазинил)пиразин, 2-(4-феноксибутокси)-6-(1-пиперазинил)пиразин, 2-[(5-феноксипентил)окси]-6-(1-пиперазинил)пиразин, 2-[(2,5-диметоксибензил)окси]-6-(1-пиперазинил)пиразин, 2-{[2-(2-фенилэтил)бензил]окси}-6-(1-пиперазинил)пиразин, (2К)-1-[6-(бензилокси)-2-пиразинил]-2-метилпиперазин, 2-[2-(2,6-дифторфенокси)этокси]-6-(1-пиперазинил)пиразин, 2-[2-(2-нафтилокси)этокси]-6-(1-пиперазинил)пиразин, 2-(1-метил-2-фенилэтокси)-6-(1-пиперазинил)пиразин, 2-{[2-(феноксиметил)бензил]окси}-6-(1-пиперазинил)пиразин, 2-[(5-фтор-2-метоксибензил)окси]-6-(1-пиперазинил)пиразин, 2-[(2,5-дифторбензил)окси] -6-(1 -пиперазинил)пиразин, 2-[(2-фторбензил)окси]-6-(1 -пиперазинил)пиразин,
    2-(бензо [Ь]тиофен-3-илметокси)-6-(1 -пиперазинил)пиразин, 2-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]-6-(1-пиперазинил)пиразин, 2-[1-(2,6-дифторфенил)этокси] -6-(1 -пиперазинил)пиразин, 2-(2-нафталин-2-илэтокси)-6-(1-пиперазинил)пиразин, 2-[3-(нафталин-2-илокси)пропокси]-6-(1-пиперазинил)пиразин, 2-[2-(7-метоксинафталин-2-илокси)этокси] -6-(1-пиперазинил)пиразин, 2-[5-(4-хлорфенил)-2-метилфуран-3-илметокси] -6-(1-пиперазинил)пиразин, 2-(1Н-индол-4-илметокси)-6-(1 -пиперазинил)пиразин
    - 36 006552 и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты.
  16. 16. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-15 в качестве активного ингредиента вместе с фармакологически и фармацевтически приемлемым носителем.
  17. 17. Способ профилактики или лечения связанных с серотонином заболеваний, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения по любому из пп.1-15.
  18. 18. Способ по п.17, в котором указанным заболеванием является заболевание, связанное с 5-НТ2с рецептором.
  19. 19. Способ по п.17, в котором указанным заболеванием является расстройство питания.
  20. 20. Способ по п.17, в котором указанным заболеванием является ожирение.
  21. 21. Способ по п.17, в котором указанным заболеванием является расстройство памяти.
  22. 22. Способ по п.17, в котором указанным заболеванием является расстройство настроения.
  23. 23. Способ по п.17, в котором указанным заболеванием является тревога.
  24. 24. Способ по п.17, в котором указанное заболевание выбирают из половых расстройств, эпилепсии и расстройств мочеиспускания.
  25. 25. Способ по п.17, в котором указанным заболеванием является боль.
  26. 26. Способ по п.17, в котором указанным заболеванием является злоупотребление препаратами.
  27. 27. Способ по п.17, в котором указанным заболеванием является шизофрения.
  28. 28. Применение соединения по любому из пп.1-15 в производстве лекарственного средства для профилактики или лечения связанных с сертонином заболеваний.
  29. 29. Применение по п.28, в котором указанным заболеванием является заболевание, связанное с 5НТ2с рецептором.
  30. 30. Применение по п.28, в котором указанным заболеванием является расстройство питания.
  31. 31. Применение по п.28, в котором указанным заболеванием является ожирение.
  32. 32. Применение по п.28, в котором указанным заболеванием является расстройство памяти.
  33. 33. Применение по п.28, в котором указанным заболеванием является расстройство настроения.
  34. 34. Применение по п.28, в котором указанным заболеванием является тревога.
  35. 35. Применение по п.28, в котором указанное заболевание выбирают из половых расстройств, эпилепсии и расстройств мочеиспускания.
  36. 36. Применение по п.28, в котором указанным заболеванием является боль.
  37. 37. Применение по п.28, в котором указанным заболеванием является злоупотребление препаратами.
  38. 38. Применение по п.28, в котором указанным заболеванием является шизофрения.
  39. 39. Способ получения соединения по п.1, включающий взаимодействие соединения формулы в которой (ί) X и Υ оба являются азотом и Ζ является СН, образуя производное пиразина, или (ίί) X и Ζ оба являются СН и Υ является азотом, образуя производное пиридина, или (ίίί) X является С-СЕ3, Ζ является СН и Υ является азотом, образуя производное 4-трифторметилпиридина, или (ίν) Υ и Ζ оба являются азотом и X является СН, образуя производное пиримидина, и где каждый На1 независимо является галогеном;
    с подходящим амином, спиртом или тиолом или их соответствующим анионом в растворителе с получением соединений формул или где К1 (или К2) определен в п.1, при условии, что К1 (или К2) не является одной из следующих групп:
    с последующим взаимодействием с 1-10 мол. экв. подходящего амина, выбранного из
    - 37 006552 где В3 и В4 определены в п.1, в растворителе, необязательно в присутствии основания, с дальнейшим удалением защитной группы азота В3, если это необходимо.
  40. 40. Способ получения соединения по п.1, включающий взаимодействие соединения формулы где В! (или В2) определен выше, с 4-гидроксизамещенным соединением пиперидина формулы (XI) где В3 такой, как определен выше, в растворителе в присутствии основания.
  41. 41. Способ получения соединения по п.1, включающий взаимодействие соединения формулы в которой (ί) X и Υ оба являются азотом и Ζ является СН, образуя производное пиразина, или (и) X и Ζ оба являются СН и Υ является азотом, образуя производное пиридина, или (ίίί) X является С-СЕ3, Ζ является СН и Υ является азотом, образуя производное 4-трифторметилпиридина, или (ίν) Υ и Ζ оба являются азотом и X является СН, образуя производное пиримидина, и где каждый На1 независимо является галогеном;
    с подходящим амином, выбранным из или 4-гидроксизамещенным соединением пиперидина (XI) где В3 и В4 такие, как определены выше, с получением соединения формулы (XII) или (XIII) где На1 такой, как определен выше, и X, Υ, Ζ имеют те же значения, что и в формуле (I), и Ат является аминовым остатком, выбранным из где В3 и В4 такие, как определены выше, в условиях реакции, которые описаны в пп.39 и 40, с последующим взаимодействием с подходящим спиртом, амином (отличным от тех, которые определены как Ат выше), или тиолом, или их соответствующими анионами, с получением соединения формулы (I) и дальнейшим удалением защитной группы азота В3, если это необходимо.
EA200300593A 2000-11-20 2001-11-20 Соединения пиперазинилпиразинов в качестве агонистов или антагонистов серотонин 5-ht2 рецептора EA006552B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE0004245A SE0004245D0 (sv) 2000-11-20 2000-11-20 Novel compounds and their use
US25350900P 2000-11-28 2000-11-28
PCT/SE2001/002569 WO2002040456A1 (en) 2000-11-20 2001-11-20 Piperazinylpyrazine compounds as agonist or antagonist of serotonin 5ht-2 receptor

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200300593A1 EA200300593A1 (ru) 2003-10-30
EA006552B1 true EA006552B1 (ru) 2006-02-24

Family

ID=20281886

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200300593A EA006552B1 (ru) 2000-11-20 2001-11-20 Соединения пиперазинилпиразинов в качестве агонистов или антагонистов серотонин 5-ht2 рецептора

Country Status (6)

Country Link
US (2) US6593330B2 (ru)
CN (1) CN100451016C (ru)
EA (1) EA006552B1 (ru)
SE (1) SE0004245D0 (ru)
YU (1) YU39803A (ru)
ZA (2) ZA200303599B (ru)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6825198B2 (en) * 2001-06-21 2004-11-30 Pfizer Inc 5-HT receptor ligands and uses thereof
US6989392B2 (en) * 2002-06-18 2006-01-24 Abbott Laboratories 2-Aminoquinolines as melanin concentrating hormone receptor antagonists
EP2270006A1 (en) * 2002-08-08 2011-01-05 Amgen, Inc Pyridazine derivatives useful as vanilloid receptor ligands
EP1592772A2 (en) * 2003-01-31 2005-11-09 Pfizer Products Incorporated 5ht7 antagonists and inverse agonists
CL2004000826A1 (es) 2003-04-25 2005-03-04 Pfizer Uso de un agonista para el receptor 5-ht2c para preparar un medicamento util en el tratamiento de la incontinencia urinaria provocada por estres, con la condicion de que el agonista no sea 1-[6-cloro-5-(trifluorometil)-2-piridinil]piperazina (org-129
US20080146583A1 (en) * 2003-05-15 2008-06-19 Pfizer Inc Treatment of Incontinence
US20040235856A1 (en) * 2003-04-25 2004-11-25 Pfizer Inc Treatment of incontinence
WO2005030148A2 (en) * 2003-09-25 2005-04-07 Cenomed, Inc. Tetrahydroindolone derivatives for treatment of neurological conditions
MY139645A (en) * 2004-02-11 2009-10-30 Amgen Inc Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
CA2556239A1 (en) * 2004-02-11 2005-08-25 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
KR100635053B1 (ko) * 2005-06-21 2006-10-16 도레이새한 주식회사 전자부품용 접착테이프
GT200500317A (es) * 2004-11-05 2006-10-27 Proceso para preparar compuestos de quinolina y productos obtenidos de los mismos
WO2006089311A1 (en) * 2005-02-15 2006-08-24 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
JP4318744B2 (ja) * 2005-03-31 2009-08-26 ファイザー・プロダクツ・インク シクロペンタピリジンおよびテトラヒドロキノリン誘導体
US20060235036A1 (en) * 2005-04-15 2006-10-19 Doherty Elizabeth M Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
AR054849A1 (es) * 2005-07-26 2007-07-18 Wyeth Corp Diazepinoquinolinas, sintesis de las mismas, e intermediarios para obtenerlas
TW200734334A (en) * 2006-01-13 2007-09-16 Wyeth Corp Treatment of substance abuse
JP2009531434A (ja) * 2006-03-24 2009-09-03 ワイス 痛みの治療
AU2007231011A1 (en) * 2006-03-24 2007-10-04 Wyeth New therapeutic combinations for the treatment of depression
CN101506172A (zh) * 2006-07-14 2009-08-12 辉瑞产品公司 （7S）-7-[（5-氟-2-甲基-苄基）氧基]-2-[（2R）-2-甲基哌嗪-1-基]-6，7-二氢-5H-环戊烷并[b]吡啶的酒石酸盐
CL2008002777A1 (es) * 2007-09-21 2010-01-22 Wyeth Corp Metodo de preparacion de compuestos diazepinoquinolinicos quirales por recristalizacion en un sistema de solvente ternario.
EP2219648A4 (en) * 2007-11-09 2010-11-03 Cenomed Biosciences Llc TREATMENT OF POSTRAUMATIC STRESS WITH TETRAHYDROINDOLONE ARYLPIPERAZINE COMPOUNDS
US20090264443A1 (en) * 2008-04-18 2009-10-22 David Helton Treatment of organophosphate exposure with tetrahydroindolone arylpiperazine compounds
PE20110061A1 (es) 2008-06-12 2011-01-31 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de diamino-piridina, pirimidina y piridazina como moduladores del receptor h4 de histamina
US20110003796A1 (en) * 2009-07-06 2011-01-06 Consejo Nacional De Investigaciones Cientificas Y Tecnicas (Conicet) Method for the treatment of psychic disorders

Family Cites Families (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3253989A (en) 1963-02-11 1966-05-31 American Cyanamid Co Process for producing anorexia
DE2202385A1 (de) 1972-01-19 1973-07-26 Boehringer Mannheim Gmbh Nitrofuran-derivate
US4081542A (en) 1975-04-21 1978-03-28 Merck & Co., Inc. Piperazinylpyrazines
US4078063A (en) 1976-09-24 1978-03-07 Merck & Co., Inc. Piperazinylpyridines
US4686220A (en) 1985-12-19 1987-08-11 American Cyanamid Company Substituted 2-[b-substituted-amino)-ethylamino]-1,4-naphthalenediones for treating asthma, allergic diseases and inflammation in warm-blooded animals
US4959368A (en) 1986-02-24 1990-09-25 Mitsui Petrochemical Industries Ltd. Therapeutic agent for neurological diseases
EP0330263A1 (en) 1988-02-25 1989-08-30 Merck & Co. Inc. Piperazinylalkylpyrimidines as hypoglycemic agents
US4954502A (en) 1988-06-10 1990-09-04 Bristol-Myers Squibb Company 1-indolyalkyl-4-(substituted-pyridinyl)piperazines
ES2061953T3 (es) 1988-11-24 1994-12-16 Akzo Nv Un procedimiento para preparar una composicion farmaceutica.
IE911774A1 (en) 1990-06-11 1991-12-18 Akzo Nv Pyridinylpiperazine derivatives
EP0572863A1 (de) 1992-06-05 1993-12-08 F. Hoffmann-La Roche Ag ZNS Pyrazinoindole
EP0580465A1 (fr) 1992-06-25 1994-01-26 Sanofi Nouvelle utilisation thérapeutique d'hétérocyclyl-pipérazines comme 5-HT3 agonistes et nouveaux dérivés
JPH0665203A (ja) 1992-06-25 1994-03-08 Elf Sanofi ピペラジンのヘテロ環誘導体
GB9313913D0 (en) 1993-07-06 1993-08-18 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
TW334423B (en) 1993-10-22 1998-06-21 Hoffmann La Roche Tricyclic 1-aminoethylpyrrole-derivatives
TW270114B (ru) 1993-10-22 1996-02-11 Hoffmann La Roche
JPH07300474A (ja) 1994-05-02 1995-11-14 Asahi Chem Ind Co Ltd テトラハイドロキノキサリン誘導体およびその用途
CA2201742A1 (en) 1994-10-13 1996-04-25 Anthony Daniel Piscopio Benzopyran and benzo-fused compounds, their preparation and their use as leukotriene b4 (ltb4) antagonists
AU5343298A (en) 1997-01-13 1998-08-03 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. 5-ht2c receptor agonists and aminoalkylindazole derivatives
ATE250573T1 (de) 1997-02-25 2003-10-15 Akzo Nobel Nv Azetidin- und pyrrolidinderivate
FR2761071B1 (fr) 1997-03-20 1999-12-03 Synthelabo Derives de quinolein-2(1h)-one et de dihydroquinolein-2(1h)- one, leur preparation et leur application en therapeutique
AU727654B2 (en) 1997-06-13 2000-12-21 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Tricyclic pyrazole derivative
GB9718833D0 (en) 1997-09-04 1997-11-12 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
WO1999058490A2 (en) 1998-05-08 1999-11-18 Akzo Nobel N.V. Novel aryl-hydro naphthalenal kanamines
GB9819032D0 (en) 1998-09-01 1998-10-28 Cerebrus Ltd Chemical compounds IV
GB9819020D0 (en) 1998-09-01 1998-10-28 Cerebrus Ltd Chemical compounds III
GB9819019D0 (en) 1998-09-01 1998-10-28 Cerebrus Ltd Chemical compounds II
GB9819035D0 (en) 1998-09-01 1998-10-28 Cerebrus Res Ltd Chemical compounds VII
GB9819033D0 (en) 1998-09-01 1998-10-28 Cerebrus Ltd Chemical compounds VI
AU754529B2 (en) 1998-09-22 2002-11-21 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Cyanophenyl derivatives
GB9820767D0 (en) 1998-09-23 1998-11-18 Cerebrus Ltd Chemical compounds VIII
EP1140940A1 (en) 1998-12-17 2001-10-10 American Home Products Corporation 2,3,4,4a-tetrahydro-1h-pyrazino(1,2-a)qinoxalin-5(6h)one derivates being 5ht2c agonists
FR2788772B1 (fr) 1999-01-26 2001-03-02 Adir Nouveaux composes cyano-indoles inhibiteurs de recapture de serotonine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JP2002535396A (ja) 1999-01-27 2002-10-22 イーライ・リリー・アンド・カンパニー セロトニン（５−ｈｔ（２ｃ））アゴニストとしてのアミノアルキルベンゾフラン類
GB9902047D0 (en) 1999-01-29 1999-03-17 Cerebrus Ltd Chemical compounds XI
ES2230070T3 (es) 1999-02-24 2005-05-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivados de 3-fenilpiridina y su empleo como antagonistas receptores de nk-1.
DK1178973T3 (da) 1999-05-21 2006-05-08 Biovitrum Ab Pyrazinyl-piperazin-forbindelser, deres anvendelse og fremstilling
AR024378A1 (es) 1999-06-15 2002-10-02 Du Pont Pharm Co Gamma-carbolinas fusionadas heterociclicas sustituidas
WO2001009111A1 (en) 1999-07-29 2001-02-08 Eli Lilly And Company Benzofurylpiperazines and benzofurylhomopiperazines: serotonin agonists
JP2003506370A (ja) 1999-07-29 2003-02-18 イーライ・リリー・アンド・カンパニー ベンゾフリルピペラジンセロトニンアゴニスト
ATE280169T1 (de) 1999-07-29 2004-11-15 Lilly Co Eli Serotonerge benzothiophene
ES2209951T3 (es) 1999-07-29 2004-07-01 Eli Lilly And Company Benzofuranos serotoninergicos.
GB9918965D0 (en) 1999-08-11 1999-10-13 Cerebrus Ltd Chemical compounds xxi
GB9918962D0 (en) 1999-08-11 1999-10-13 Cerebrus Ltd Chemical compounds xxii
WO2001077001A2 (en) 2000-04-11 2001-10-18 Sandia Corporation Microelectromechanical apparatus for elevating and tilting a platform

Also Published As

Publication number Publication date
EA200300593A1 (ru) 2003-10-30
US20020147200A1 (en) 2002-10-10
CN1876648A (zh) 2006-12-13
US7247633B2 (en) 2007-07-24
SE0004245D0 (sv) 2000-11-20
US6593330B2 (en) 2003-07-15
CN100451016C (zh) 2009-01-14
YU39803A (sh) 2006-05-25
ZA200504675B (en) 2006-05-31
ZA200303599B (en) 2005-06-09
US20040014767A1 (en) 2004-01-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100846339B1 (ko) 세로토닌 5ｈｔ-2 수용체의 아고니스트 또는안타고니스트로서의 피페라지닐피라진 화합물
EA006552B1 (ru) Соединения пиперазинилпиразинов в качестве агонистов или антагонистов серотонин 5-ht2 рецептора
AU2002224266A1 (en) Piperazinylpyrazine compounds as agonist or antagonist of serotonin 5HT-2 receptor
CA2449899C (en) Piperazinylpyrazines compounds as antagonists of serotonin 5-ht2 receptor
AU2003228196B2 (en) Novel compounds and their use
KR101464052B1 (ko) 단백질 키나제 조절제로서의 피리딘 및 피라진 유도체
US8022209B2 (en) Substituted nitrogen-containing heteroaryl derivatives useful as modulators of the histamine H4 receptor
US20050171131A1 (en) Diaminopyrimidine derivatives as growth hormone secrectgogue receptor (GHS-R) antagonists
TW200404067A (en) New compounds
NZ536688A (en) Piperazinylpyrazine compounds as agonists or antagonists of serotonin 5HT-2 receptors
HK1099292B (en) Piperazinylpyrazine compounds as agonist or antagonist of serotonin 5ht-2 receptor
AU2002215294B2 (en) Piperazinylpyrazines compounds as antagonists of serotonin 5-HT2 receptor
TWI291958B (en) Pyrazinyl-piperazine compounds, their use in the treatment of serotonin related diseases, and their preparation
AU2002215294A1 (en) Piperazinylpyrazines compounds as antagonists of serotonin 5-HT2 receptor
HK1084941B (en) Compounds and their use
TW200948790A (en) Aryl-hydroxyethylamino-pyrimidines and triazines as modulators of fatty acid amide hydrolase
TW200305567A (en) Compounds and use thereof for decreasing activity of hormonesensitive lipase

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): BY RU