EA002360B1 - Лечение нарушений центральной нервной системы селективными модуляторами рецепторов эстрогена - Google Patents

Abstract

Данное изобретение предлагает способ лечения депрессии, смены настроений или болезни Альцгеймера у пациента, нуждающегося в таком лечении, введением селективно модулирующего рецептора эстрогена соединения формулы (а)где Rи Rнезависимо выбирают из гидрокси и алкокси, содержащего от одного до четырех атомов углерода; и Rи Rнезависимо выбирают из метила или этила или Rи R, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидино, метилпирролидино, диметилпирролидино, пиперидино, морфолино или гексаметилениминовое кольцо.

Description

Область изобретения

Данная заявка относится к лекарственным способам лечения. Более конкретно, данное изобретение относится к использованию класса замещенных соединений бензо[Ь]тиофена для лечения депрессии, смены настроений и болезни Альцгеймера у пациентов, нуждающихся в этом.

Предпосылки создания изобретения

Кроме хорошо известных действий эстрогена на репродуктивную ткань, кости и метаболизм холестерина у постклимактерических женщин, известно, что эстроген обладает несколькими действиями в центральной нервной системе, как с соматическими, так и поведенческими последствиями.

У климактерических женщин беспокойство, депрессия, напряжение и раздражимость начинаются во время околоклимактерического периода, они могут быть коррелированы с пониженными уровнями эстрогена. Для лечения этих симптомов была рекомендована заместительная терапия эстрогенами (ср. I. Ма11езоп, Бапсе!, 2: 158 (1953) и К.^Пзоп, е! а1.,

ЕАт.Сепа!пс 8ос., 11:347 (1963)).

Механизм защитных действий эстрогена против депрессии и смены настроений недостаточно понятен, но может быть отнесен к потенциальным действиям эстрогена на биогенные амины, такие как серотонин (ср. М. Ау1^агб, 1п!. Кез. СошшишсаБопз 8уз!ет Меб. 8сг, 1: 30 (1973)).

В области усиления памяти и познавательной способности З.РЫШрз, е! а1., РзусЕопеигоепбосппо1оду, 17: 485-495 (1992) известно, что у женщин в менопаузе, которым хирургически ввели эстроген, показатели в тестах на моментальное и отсроченное воспоминание выше, чем у аналогичных женщин, не получавших эстрогена. Перспективное изучение по группам женщин в постменопаузе А. Н. Радатш-НШ, е! а1., Ат. I. Ер1бетю1., 140(3): 256-261 (1994) показало, что риск болезни Альцгеймера был меньше у потребителей эстрогена по сравнению с женщинами, которые не использовали эстроген. Кроме того, риск болезни Альцгеймера понижался значительно с повышением доз эстрогена и увеличением продолжительности использования эстрогена.

Все эти исследования привели к росту понимания в литературе того, что заместительная терапия эстрогенами представляет собой перспективное лечение нарушений центральной нервной системы, таких как депрессия и смена настроений и болезнь Альцгеймера, у женщин в постменопаузе. Эти перспективные использования заместительной терапии эстрогенами отклоняются, однако, из-за недостатков продолжительной терапии эстрогенами, связанных с рисками развития раковых болезней репродуктивных тканей.

У женщин при заместительной терапии эстрогенами внутриматочный рак развивается от трех до шести раз чаще, чем у женщин, не принимающих эстроген, после трех - шести лет использования; после десяти лет заместительной терапии эстрогенами риск повышается в десять раз. Растущая масса литературы предполагает, что продолжительная (то есть 10-15 лет) терапия вызывает повышение риска рака молочной железы от тридцати до пятидесяти процентов.

Таким образом, существует потребность в разработке соединений, которые представляют собой альтернативы эстрогену, обладающие такими же полезными действиями на депрессию и смену настроений и на лечение болезни Альцгеймера, но у которых отсутствуют вредные действия на репродуктивную ткань.

Краткое изложение сущности изобретения

В соответствии с данным изобретением, предлагается способ лечения пациента, нуждающегося в таком лечении, нарушения центральной нервной системы, выбранного из депрессии, смены настроений и болезни Альцгеймера, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения, имеющего структуру к³

или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарства.

В приведенной выше структуре К¹ и К², независимо, выбирают из группы, состоящей из гидрокси и алкокси, содержащего от одного до четырех атомов углерода.

К³ и К⁴ независимо выбирают из метила или этила, или К³ и К⁴, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидино, метилпирролидино, диметилпирролидино, пиперидино, морфолино или гексаметиленимино-кольцо.

Соединения данного изобретения являются селективными модуляторами рецепторов эстрогена (8ЕКМз), то есть соединениями, которые создают агонизм эстрогену в одной или нескольких требуемых целевых тканях, в то же время создавая антагонизм и/или минимальный (т.е. клинически незначительный) агонизм эстрогену в репродуктивной ткани, такой как молочная железа или матка.

Подробное описание

В описании и прилагаемой формуле изобретения общие термины имеют их обычные значения.

Термин алкил означает одновалентный радикал, образованный удалением одного атома водорода у метана, этана или неразветвленного или разветвленного углеводорода и включает такие группы, как метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил и тому подобное.

Алкокси означает алкильную группу, как определено выше, присоединенную к основной молекулярной части через атом кислорода, и включает такие группы, как метокси, этокси, пропокси, изопропокси, н-бутокси, вторбутокси, изобутокси, трет-бутокси и тому подобное. В данном изобретении метокси представляет предпочтительную алкоксигруппу.

Термин пролекарство означает соединение данного изобретения, имеющее группу, которая метаболически отщепляется в организме человека, образуя терапевтически активное соединение данного изобретения. В частности, такие пролекарственные соединения включают соединения, у которых любой из двух или оба из заместителей К¹ и К² структуры, показанной выше, являются гидроксигруппами, которые были защищены фармацевтически приемлемой гидроксизащитной группой, которая метаболически отщепляется в организме, образуя соответствующее моногидрокси- или дигидроксисоединение данного изобретения. Гидроксизащитные группы описаны в Сйар1ег 2 о£ Т.А.Огеепе, е! а1., Рго1есбуе Огоирз ш Огдашс 8уп1йез1з, 8есопб ЕбШоп, 1ойп \\э1еу и 8опз, 1пс., \е^ Уогк, 1991. В качестве гидроксизащитных групп пролекарств предпочтительны некоторые простые и сложные эфирные группы.

Термин пациент относится к млекопитающему, который нуждается в лечении смены настроений, депрессии или болезни Альцгеймера. Понятно, что морские свинки, собаки, кошки, крысы, мыши, хомяки, кролики и приматы, включая людей, как женщин, так и мужчин, являются примерами пациентов в объеме значения этого термина.

Предпочтительные соединения данного изобретения включают

6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-3-[4-(2пиперидиноэтокси)фенокси]бензо[Ь]тиофен или его фармацевтически приемлемую соль или пролекарство и

6-гидрокси-2-(4-метоксифенил)-3-[4-(2пиперидиноэтокси)фенокси]бензо[Ь]тиофен или его фармацевтически приемлемую соль или пролекарство.

Получение соединений изобретения

Исходный материал для одного пути получения соединений данного изобретения получают главным образом, как описано С. Ό. 1опез в патентах США №№ 4418068 и 4133814. Исходные материалы имеют формулу 1

где К⁵ и К⁶ независимо представляют -Н или гидроксизащитную группу.

Гидроксизащитные группы К⁵ и К⁶ представляют части, которые намеренно вводят во время части синтетического процесса для защиты группы, которая в противном случае может реагировать в ходе химических манипуляций, и затем удаляют в последней стадии синтеза. Поскольку соединения, содержащие такие защитные группы, имеют первостепенное значение в качестве химических промежуточных соединений (хотя некоторые производные также проявляют биологическую активность), их точная структура не критична. Различные реакции для образования, удаления и преобразования таких защитных групп описываются в ряде стандартных работ, включая, например, Рго1есйуе Огоирз 1п Огдашс Сйет1з1гу, Р1епит Ргезз (Бопбоп и \е\у Уогк, 1973); Огеепе, Т.А., Рго1есбуе Огоирз 1п Огдашс 8уп1йез1з, АНеу (\е^ Уогк, 1981); и ТИе Рерйбез, Уо1.1, 8сйгообег и БиЬке, Асабетю Ргезз, (Бопбоп и \е^ Уогк, 1965).

Репрезентативные гидроксизащитные группы включают, например, -С₁-С₄ алкил, -С₁С₄ алкокси, -СО-(С]-С₆ алкил), -8О₂-(С₄-С₆ алкил) и -СО-Аг, где Аг представляет бензил или необязательно замещенный фенил. Термин замещенный фенил относится к фенильной группе, имеющей один или несколько заместителей, выбранных из группы, состоящей из С₁-С₄ алкила, С₁-С₄ алкокси, гидрокси, нитро, галогена и три(хлор или фтор)метила. Термин галоген относится к брому, хлору, фтору или иоду.

Для соединений формулы 1 предпочтительные заместители К⁵ и К⁶ представляют метил, изопропил, бензил и метоксиметил. Соединения, у которых К⁵ и К⁶, каждый, представляют метил, получают по методике, описанной в вышеуказанном патенте 1опез.

Получают также соединения формулы 1, в которых гидроксизащитную группу К⁵ селективно удаляют, оставляя К⁶ в виде гидроксизащитной группы как часть конечного продукта. То же самое верно в случае, в котором гидроксизащитную группу К⁶ селективно удаляют, оставляя гидроксизащитную группу К⁵ на месте. Например, К⁵ может быть изопропилом или бензилом и К⁶ может быть метилом. Изопропильную или бензильную часть селективно удаляют с помощью стандартных методик и метильную защитную группу К⁶ оставляют как часть конечного продукта.

Как показано на схеме реакций I, первые стадии данного способа получения некоторых соединений данного изобретения включают селективное введение уходящей группы К⁷ в положение 3 соединения формулы 1 для образования соединения формулы 2, взаимодействие продукта этой реакции с 4-(защищенный гидрокси)фенолом 3 с образованием соединения формулы 4 и селективное удаление гидроксизащитной группы К⁸ с образованием соединения формулы 5. В последовательности стадий, показанной в схеме реакций I, гидроксизащитные груп пы К⁵, К⁶ и К⁸ выбирают таким образом, чтобы в конечной стадии гидроксизащитную группу К⁸ можно было селективно удалить в присутствии гидроксизащитных групп К⁵ и К⁶.

Схема реакций I

ОА⁸ ό он

В первой стадии схемы реакции I подходящую уходящую группу селективно вводят в 3-положение исходного материала формулы 1 путем стандартных методик. Подходящие уходящие группы К⁷ включают сульфонаты, такие как метансульфонат, 4-бромбензолсульфонат, толуолсульфонат, этансульфонат, изопропансульфонат, 4-метоксибензолсульфонат, 4нитробензолсульфонат, 2-хлорбензолсульфонат, трифлат (трифторметилсульфонат) и тому подобное, галогены, такие как бром, хлор и иод, и другие, относящиеся к ним уходящие группы. Однако, для обеспечения должного размещения уходящей группы, предпочтительны названные галогены, особенно предпочтителен бром.

Данную реакцию проводят с использованием стандартных методик. Например, когда используют предпочтительные галогенирующие агенты, эквивалент такого галогенирующего агента, предпочтительно, брома, подвергают реакции с эквивалентом субстрата формулы 1 в подходящем растворителе, таком как, например, хлороформ или уксусная кислота. Реакцию типично проводят при температуре от около 40°С до около 80°С.

Продукт реакции из вышеуказанной стадии способа, соединение формулы 2, затем подвергают реакции с 4-(защищенный гидрокси) фенолом, 3, с образованием соединения формулы 4, где К⁸ представляет селективно удаляемую гидроксизащитную группу. Обычно 4гидроксизащитной частью фенола может быть любая известная защитная группа, которую можно селективно удалить без удаления, в этом случае, частей К⁵ и, когда присутствует, К⁶ соединения формулы 3. Предпочтительные защитные группы К⁸ включают метоксиметил, когда К⁵ и/или К⁶ не представляют метоксиметил и бензил. Из них особенно предпочтителен бензил. Реагенты 4-(защищенный гидрокси)фенолы коммерчески доступны или их можно получить с помощью стандартных методик.

Реакция сочетания между соединениями формулы 2 и соединениями формулы 3 известна в данной области как реакция Ульмана, ее обычно проводят в соответствии со стандартными методиками [см., например, Лбуапсеб Огдашс СйешБйу: Кеасйопз, Месйашзшз и 81гис1иге, ЕоигШ Ебйюп, 3-16, (ЕМагсй, еб., Мпп ^йеу и 8опз, 1пс. 1992]; 1опез, С.И., ЕСйеш. 8ос. Регк. Тгапз. I, 4: 407 (1992)].

Обычно эквивалентные количества двух арилсубстратов в присутствии вплоть до эквимолярного количества катализатора, оксида меди (I), и подходящего растворителя нагревают до температуры флегмы в инертной атмосфере. Предпочтительно, эквивалент соединения формулы 2, где К⁷ представляет бром, подвергают реакции с эквивалентным количеством 4бензилоксифенола в присутствии эквивалента оксида меди (I).

Подходящими растворителями для этой реакции являются те растворители или смеси растворителей, которые остаются инертными на протяжении всей реакции. Типично, органические основания, особенно затрудненное основание, такое как, например, 2,4,6-коллидин, представляют предпочтительные растворители.

Температура, используемая в этой стадии, обычно достаточна для осуществления завершения этой реакции сочетания, и будет влиять на продолжительность времени, требуемого для этого. Когда реакционную смесь нагревают до температуры флегмы в инертной атмосфере, такой как азот, время, требуемое для завершения реакции, обычно составляет от около 20 до около 60 ч.

После сочетания соединения формулы 2 с соединением формулы 3 с образованием соединения формулы 4, соединения формулы 5 получают селективным удалением гидроксизащитной группы К⁸ соединения формулы 4 путем хорошо известных методик восстановления. Важно, чтобы выбранная методика не влияла на гидроксизащитные группы К⁵ и, когда присутствует, К⁶.

Когда К⁸ представляет предпочтительную бензильную часть и К⁵ и, когда присутствует, К⁶, каждый, представляют метил, данную стадию способа проводят посредством стандартных методик гидрогенолиза. Типично, субстрат формулы 4 добавляют к подходящему растворителю или смеси растворителей с последующим добавлением донора протонов для ускорения реакции и подходящего катализатора гидрирования.

Подходящие катализаторы включают благородные металлы и оксида, такие как палладий, платина и оксид родия, на носителе, таком как уголь или карбонат кальция. Из них предпочтителен палладий на угле, особенно 10% палладий на угле. Растворителями для этой реакции являются те растворители или смеси растворителей, которые остаются инертными на протяжении всей реакции. Типично, предпочтителен этилацетат и С_ГС₄ алифатические спирты, особенно, этанол. Для данной реакции хлористо-водородная реакция служит в качестве адекватного и предпочтительного донора протонов.

Когда данную реакцию проводят при комнатной температуре и давлении, варьируемом от около 30 пси (206,8 килопаскаль) до около 50 пси (344,7 килопаскаль), она проходит очень быстро. Развитие этой реакции можно контролировать стандартными хроматографическими методиками, такими как тонкослойная хроматография.

Как показано на схеме реакций II, после получения соединения формулы 5, его подвергают реакции с соединением формулы К⁴К⁵Я-(СН₂)₂-Р 6 где К⁴ и В⁵ такие, как определено выше, и О представляет бром или предпочтительно хлор для образования соединения формулы 7. У соединения формулы 7 затем снимают защитную группу с образованием соединения формулы I.

Схема реакций II

А³

I

la, П⁵=К⁶=Н lb, В⁵=Н lc, К⁶=Н

В первой стадии способа, показанного на схеме реакций II, реакцию проводят путем стандартных методик. Соединения формулы 6 коммерчески доступны или их получают способами, хорошо известными среднему специалисту в данной области. Используют, предпочтительно, гидрохлоридную соль соединения формулы 6. В особенно предпочтительном случае соединений данного изобретения используют гидрохлорид 2-хлорэтилпиперидина.

Обычно, по меньшей мере, около 1 эквивалента субстрата формулы 5 подвергают реакции с 2 эквивалентами соединения формулы 6 в присутствии, по меньшей мере, около 4 эквивалентов карбоната щелочного металла, предпочтительно, карбоната цезия и подходящего растворителя.

Подходящими растворителями для этой реакции являются те растворители или смеси растворителей, которые остаются инертными на протяжении всей реакции. Предпочтителен Ν,Νдиметилформамид, особенно его безводная форма. Температура, используемая в этой стадии, должна быть достаточной для достижения завершения этой реакции алкилирования. Типично, комнатная температура достаточна и предпочтительна. Данную реакцию предпочтительно проводят в инертной атмосфере, особенно в атмосфере азота.

В предпочтительных реакционных условиях эту реакцию будут проводить до завершения в течение от около 16 до около 20 ч. Развитие этой реакции можно контролировать при помощи стандартных хроматографических методик.

В альтернативном способе получения соединений данного изобретения, показанном на приведенной ниже схеме реакций III, соединение формулы 5 подвергают реакции в щелочном растворе с избытком алкилирующего агента формулы 8:

р-(СН2)_п-р’ 8 где О и Р' представляют одинаковые или разные уходящие группы. Подходящими уходящими группами являются упомянутые выше уходящие группы.

Предпочтительный щелочной раствор для этой реакции алкилирования содержит карбонат калия в инертном растворителе, таком как, например, метилэтилкетон (МЭК) или ДМФ. В этом растворе незащищенную гидроксигруппу соединения формулы 5 превращают в феноксидион, который заменяет одну из уходящих групп алкилирующего агента.

Эта реакция протекает лучше, когда щелочной раствор, содержащий реагирующие вещества и реагенты, подвергают кипячению с обратным холодильником и оставляют для проведения реакции до завершения. При использовании в качестве предпочтительного растворителя МЭК, время реакции составляет от около 6 ч до около 20 ч.

Продукт реакции этой стадии, соединение формулы 9, затем подвергают реакции с соединением формулы 10, выбранным из 1-пиперидина, 1-пирролидина, метил-1-пирролидина, диметил-1-пирролидина, 4-морфолина, диметиламина, диэтиламина, диизопропиламина или 1гексаметиленимина, путем стандартных методик с образованием соединений формулы 7. Предпочтительно, используют гидрохлоридную соль соединения формулы 10, причем особенно предпочтителен гидрохлорид пиперидина. Реакцию, типично, проводят с алкилированным соединением формулы 9 в инертном растворителе, таком как безводный ДМФ, и нагревают до температуры в диапазоне от около 60°С до около 110°С. Когда смесь нагревают до предпочтительной температуры около 90°С, для проведения реакции требуется только от около 30 мин до около 1 ч. Однако изменения в условиях реакции будут влиять на время этой реакции, нужное для проведения ее до завершения. Развитие этой стадии реакции можно контролировать при помощи стандартных хроматографических методик.

Некоторые предпочтительные соединения формулы I получают отщеплением гидроксизащитных групп К⁵ и, когда присутствует, К⁶ соединений формулы I путем хорошо известных методик. Различные реакции для образования и удаления таких защитных групп описываются в ряде стандартных работ, включая, например, Рго!ес!1уе Огоирз ΐπ Огдашс Сйет1з!гу, Р1епит Ргезз (Ьопйоп и Ые^ Уогк, 1973); Огеепе, Т.^., Рго!ес!1уе Огоирз ш Огдашс 8уп!йез1з, Ш11еу, (Ые\у Уогк, 1981); и Тйе Рерййез, Уо1.1, 8сЬгоойег и ЬиЬке, Асайетю Ргезз (Ьопйоп и Ые\у Уогк, 1965). Способы удаления предпочтительных гидроксизащитных групп К⁷ и/или К⁸, особенно метила и метоксиметила, по существу такие, как описаны в примерах, см.ниже.

Альтернативный и предпочтительный способ получения соединений данного изобретения показан на схеме реакций IV. В способе, показанном там, атом серы соединения формулы 2 окисляют с образованием сульфоксида, 11, который затем подвергают реакции с нуклеофильной группой для введения линкерной группы атома кислорода соединений формулы I. Сульфоксидную часть соединений формулы 12 затем восстанавливают для получения некоторых соединений данного изобретения.

Схема реакций IV

В первой стадии этого способа соединение формулы 2 селективно окисляют в сульфоксид, 12. Для проведения этой стадии способа пригодны несколько известных методов [см., например, МайезсЫге, М., Тейайейгоп, 42 (20); 5459-5495 (1986); Тгоз1, В.М., е! а1., Тейайейгоп Ьейегз, 22 (14); 1287-1290 (1981); ОгаЬошс/, 1., е! а1., 8уп!йе!1с Соттишсайопз, 11 (12); 10251030 (1981); Кгатег, 1.В., е! а1., 34^й Ыа1юпа1 Ог§ашс 8утроз1ит, ШИНатзЬигд, νΑ., 1ипе 11-15, 1955]. Однако многие окислители обеспечивают только низкое превращение в целевой продукт, а также значительное переокисление в сульфон. Предпочтительный способ, однако, превращает соединение формулы 2 в сульфоксид формулы 12 с высоким выходом и с образованием незначительных количеств сульфонов или без образования сульфонов. Этот способ включает реакцию соединения формулы 2 с пероксидом водорода в количестве от около 1 до около 1,5 эквивалентов в смеси от около 20% до около 50% трифторуксусной кислоты в метиленхлориде. Реакцию проводят при температуре от около 10°С до около 50°С, обычно требуется от около 1 до около 2 ч для проведения реакции до завершения.

Затем уходящую группу в 3-положении, К⁷, заменяют требуемым нуклеофильным производным формулы 13. Такие нуклеофильные производные получают путем стандартных способов.

В этой стадии данного способа кислотный протон нуклеофильной группы удаляют обработкой основанием, предпочтительно, небольшим избытком гидрида натрия или третбутоксида калия, в полярном апротонном растворителе, предпочтительно, ДМФ или тетрагидрофуране. Другие основания, которые могут быть использованы, включают карбонат калия и карбонат цезия. Дополнительно, можно использовать другие растворители, такие как диоксан или диметилсульфоксид. Депротонирование обычно проводят при температуре между около 0°С и около 30°С, обычно требуется около 30 мин для ее завершения. Соединение формулы XIV затем добавляют к раствору нуклеофила. Реакцию замещения проводят при температуре между около 0°С и около 50°С, ее обычно проводят в течение от около 1 до около 2 ч. Продукт выделяют стандартными процедурами.

В следующей стадии данного способа сульфоксид формулы 14 восстанавливают в соединение бензотиофена формулы I.

Когда необходимо гидроксизащитную группу или группы продуктов способа, показанного на схеме реакций IV, можно удалить и соль продукта любой стадии способа.

Пролекарственные соединения формулы I в виде сложных эфиров получают заменой гидроксигрупп в 6- и/или 4'-положении, когда присутствует, частью формулы -ОСО(С₁-С₆ алкил) или -О8О₂(С₂-С₆ алкил) посредством хорошо известных методик. См., например, патент США № 4358593.

Например, когда нужна группа -ОСО(С_£С₆) алкил, моно- или дигидроксисоединение формулы I подвергают реакции с агентом, таким как ацилхлорид, -бромид, -цианид или -азид, или с подходящим ангидридом или смешанным ангидридом. Реакции удобно проводят в основном растворителе, таком как пиридин, лутидин, хинолин или изохинолин, или в растворителе типа третичный амин, таком как триэтиламин, трибутиламин, метилпиперидин и тому подобное. Реакцию можно также проводить в инертном растворителе, таком как этилацетат, диметилформамид, диметилсульфоксид, диоксан, диметоксиэтан, ацетонитрил, ацетон, метилэтилкетон и тому подобное, к которому был добавлен, по меньшей мере, один эквивалент акцептора кислоты (за исключением того, как указанн ниже), такого как третичный амин. Если необходимо, можно использовать катализаторы ацилирования, такие как 4-диметиламинопиридин или 4-пирролидинопиридин. См., например, НаДат, е! а1., Тейайебтоп, 36: 2409-2433 (1980).

Эти реакции проводят при умеренных температурах в диапазоне от около -25°С до около 100°С, часто в инертной атмосфере, такой как газообразный азот. Однако для проведения реакции обычно адекватна комнатная температура.

Ацилирование гидроксигруппы в 6положении и/или 4'-положении можно также проводить катализируемыми кислотой реакциями подходящих карбоновых кислот в инертных органических растворителях. Используют кислотные катализаторы, такие как серная кислота, полифосфорная кислота, метансульфоновая кислота и тому подобное.

Вышеуказанные эфирные пролекарственные соединения можно также предоставить путем образования активного эфира подходящей кислоты, такого как эфиры, образованные такими известными реагентами, как дициклогексилкарбодиимид, ацилимидазолы, нитрофенолы, пентахлорфенол, Ν-гидроксисукцинимид и 1гидроксибензотриазол. См., например. Ви11. Сйет. 8ос. 1арап, 38:1979 (1965) и Сйет. Вег., 788 и 2024 (1970).

Каждый из вышеуказанных способов, которые обеспечивают введение частей -ОСО(С₁С6 алкил), проводят в растворителях, как обсуждалось выше. Эти способы, которые не образуют кислотный продукт в ходе реакции, конечно, не требуют использования акцептора кислоты в реакционной смеси.

Когда нужно получить соединение формулы I, у которого гидроксигруппа в 6- и/или 4'положении соединения формулы I превращается в группу формулы -О8О₂(С₂-С₆ алкил), моноили дигидроксисоединение подвергают реакции, например, с сульфоновым ангидридом или производным подходящей сульфоновой кислоты, таким как сульфонилхлорид, -бромид или сульфониламмониевая соль, как указывается Кшд и Мопой, 1. Ат. Сйет. 8ос., 97:2566-2567 (1975). Дигидроксисоединение можно также подвергнуть реакции с подходящим сульфоновым ангидридом или смешанными сульфоновыми ангидридами. Такие реакции проводят в таких условиях, как объяснялись выше в обсуждении реакции с галогенангидридами кислот и тому подобное.

Получение фармацевтически приемлемых солей соединений данного изобретения

Хотя соединения формулы I в форме свободных оснований могут быть использованы в лекарственных способах лечения данного изобретения, предпочтительно получение и использование формы фармацевтически приемлемой соли. Соединения, используемые в способах этого изобретения, образуют главным образом фармацевтически приемлемые кислотноаддитивные соли с большим числом органических и неорганических кислот. Такие соли также рассматриваются как находящиеся в пределах объема данного изобретения.

Термин фармацевтически приемлемые соли, используемый на всем протяжении этого описания и прилагаемой формулы изобретения, означает соли типов, описанных в статье Ветде, е! а1., 1. РйагтасеиИса1 8с1епсе§, 66(1): 1-19 (1977). Подходящие фармацевтически приемлемые соли включают соли, образованные типичными неорганическими кислотами, такими как хлористо-водородная, бромисто-водородная, иодисто-водородная, азотная, серная, фосфорная, гипофосфорная и тому подобное, а также соли, образованные из органических кислот, таких как алифатические моно- и дикарбоновые кислоты, фенилзамещенные алкановые кислоты, гидроксиалкановые и гидроксиалкандиоевые кислоты, ароматические кислоты, алифатические и ароматические сульфоновые кислоты. Такие фармацевтически приемлемые органические кислотно-аддитивные соли включают ацетат, фенилацетат, трифторацетат, акрилат, аскорбат, бензоат, хлорбензоат, динитробензоат, гидроксибензоат, метоксибензоат, метилбензоат, о-ацетоксибензоат, нафталин-2-бензоат, бромид, изобутират, фенилбутират, β-гидроксибутират, бутин-1,4-диоат, гексин-1,4-диоат, капрат, каприлат, хлорид, циннамат, цитрат, формиат, фумарат, гликоллят, гептаноат, гиппурат, лактат, малат, малеат, гидроксималеат, малонат, манделат, мезилат, никотинат, изоникотинат, нитрат, оксалат, фталат, терефталат, фосфат, моногидрофосфат, дигидрофосфат, метафосфат, пирофосфат, пропиолат, пропионат, фенилпропионат, салицилат, себацат, сукцинат, суберат, сульфат, бисульфат, пиросульфат, сульфит, бисульфит, сульфонат, бензолсульфонат, п-бромфенилсульфонат, хлорбензолсульфонат, этансульфонат, 2-гидроксиэтансуль13 фонат, метансульфонат, нафталин-1-сульфонат, нафталин-2-сульфонат, п-толуолсульфонат, ксилолсульфонат, тартрат и тому подобное. Предпочтительными солями являются гидрохлоридные и оксалатные соли.

Фармацевтически приемлемые кислотноаддитивные соли типично образуют реакцией соединения формулы I с эквимолярным или незначительным молярным избытком кислоты. Реагенты обычно смешивают в общем растворителе, таком как диэтиловый простой эфир или этилацетат. Соль обычно осаждается из раствора в пределах около от одного часа до 10 дней, ее можно выделить фильтрованием, или растворитель можно испарить общепринятыми способами.

Фармацевтически приемлемые соли обычно имеют характеристики более высокой растворимости по сравнению с соединением, из которого они получены, и, таким образом, часто более подходят для получения готовой препаративной формы, как, например, жидкостей или эмульсий.

Фармацевтические готовые препаративные формы

Соединения этого изобретения вводят различными путями, включающими пероральный, ректальный, чрескожный, подкожный, внутривенный, внутримышечный и интраназальный. Эти соединения, предпочтительно, вводят в состав композиции до введения, выбор которого будет сделан лечащим врачом. Таким образом, другим аспектом данного изобретения является фармацевтическая композиция, включающая эффективное количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, необязательно содержащие эффективное количество эстрогена или прогестина, и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или наполнитель.

Суммарно активные ингредиенты в таких готовых препаративных формах включают от 0,1 до 99,9% по массе готовой препаративной формы. Термином фармацевтически приемлемый означают носитель, разбавитель, наполнители, и соль должна быть совместима с другими ингредиентами готовой препаративной формы и не вредна для ее реципиента.

Фармацевтические готовые препаративные формы данного изобретения получают методиками, известными в данной области, с использованием хорошо известных и легко доступных ингредиентов. Например, соединения формулы I, либо отдельно, либо в комбинации с эстрогеновым или прогестиновым соединением, смешивают (сочетают) с обычными наполнителями, разбавителями или носителями и превращают в таблетки, капсулы, суспензии, растворы, инъецируемые формы, аэрозоли, порошки и тому подобное.

Суммарно активные ингредиенты в таких готовых препаративных формах включают от

0,1 до 99,9% по массе готовой препаративной формы. Термином фармацевтически приемлемый обозначают носитель, разбавитель, наполнители, и соль должна быть совместима с другими ингредиентами готовой препаративной формы и не вредна для ее реципиента.

Готовые препаративные формы могут быть специально изготовлены для перорального введения, в твердой или жидкой форме, для парентеральной инъекции, местного или аэрозольного введения, или для ректального или вагинального введения при помощи суппозитория.

Фармацевтические композиции этого изобретения можно вводить людям и другим млекопитающим перорально, ректально, интравагинально, парентерально, местно (при помощи порошков, мазей, кремов или капель), буккально или сублингвально, или в виде орального или назального спрея. Термин парентеральное введение относится к способам введения, которые включают внутривенную, внутримышечную, внутрибрюшинную, интрастернальную, подкожную или внутрисуставную инъекцию или инфузию.

Фармацевтические композиции этого изобретения для парентерального введения включают стерильные водные или неводные растворы, дисперсии, суспензии или эмульсии, а также стерильные порошки, которые воссоздают непосредственно перед использованием в стерильные растворы или суспензии. Примеры подходящих стерильных водных и неводных носителей, разбавителей, растворителей или наполнителей включают воду, физиологический солевой раствор, этанол, полиолы (такие как глицерин, пропиленгликоль, поли(этиленгликоль) и тому подобное) и их подходящие смеси, растительные масла (такие как оливковое масло) и инъецируемые органические сложные эфиры, такие как этилолеат. Подходящую текучесть поддерживают, например, путем использования материалов покрытия, таких как лецитин, путем поддержания подходящего размера частиц в случае дисперсий и эмульсий, и путем использования поверхностно-активных веществ.

Парентеральные композиции могут содержать также адъюванты, такие как консерванты, смачивающие агенты, эмульгирующие агенты и диспергирующие агенты. Предотвращение действия микроорганизмов обеспечивают путем включения антибактериальных и антигрибковых агентов, например, парабена, хлорбутанола, фенола, сорбиновой кислоты и тому подобное. Может быть также желательно включение изотонических агентов, таких как сахара, хлорид натрия и тому подобное. Пролонгированная абсорбция инъецируемых готовых препаративных форм может быть достигнута путем включения агентов, которые задерживают абсорбцию, таких как моностеарат алюминия и желатин.

В некоторых случаях для того, чтобы пролонгировать действие лекарственного средства, желательно замедлить абсорбцию лекарственного средства после подкожной или внутримышечной инъекции. Это можно выполнить путем использования жидкой суспензии или кристаллического или аморфного материала с низкой растворимостью в воде или путем растворения или суспендирования лекарственного средства в масляном наполнителе. В случае подкожной или внутримышечной инъекции суспензии, содержащей форму лекарственного средства с низкой растворимостью в воде, скорость адсорбции лекарственного средства зависит от скорости его растворения.

Инъецируемые готовые препаративные формы соединений этого изобретения типа депо изготовляют путем образования микрокапсулированных матриц лекарственного средства в биоразрушаемых полимерах, таких как поли (молочная кислота), поли(гликолевая кислота), сополимеры молочной и гликолевой кислоты, поли(ортоэфиры) и поли(ангидриды), тех материалах, которые описываются в данной области. В зависимости от отношения лекарственного средства к полимеру и характеристик используемого конкретного полимера, скорость высвобождения лекарственного средства может быть контролирована.

Инъецируемые готовые препаративные формы стерилизуют, например, фильтрованием через бактериальные фильтры или предварительной стерилизацией компонентов смеси до их смешивания, либо во время изготовления, либо непосредственно перед введением (как в примере упаковки шприца с двойным цилиндром).

Твердые лекарственные формы для перорального введения включают капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В таких твердых лекарственных формах активный компонент смешивают, по меньшей мере, с одним инертным, фармацевтически приемлемым носителем, таким как цитрат натрия или дикальций фосфат, и/или (а) наполнителями или сухими разбавителями, такими как крахмалы, лактоза, глюкоза, маннит и кремниевая кислота, (Ь) связывающими агентами, такими как карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поли (винилпирролидин), сахароза и аравийская камедь, (с) увлажнители, такие как глицерин, (б) дезинтегрирующие агенты, такие как агар-агар, карбонат кальция, картофельный крахмал или крахмал тапиоки, альгиновая кислота, силикаты и карбонат натрия, (е) агенты, замедляющие растворение, такие как парафин, (1) агенты, ускоряющие абсорбцию, такие как соединения четверичного аммония, (д) смачивающие агенты, такие как цетиловый спирт, и моностеарат глицерина, (И) абсорбенты, такие как каолиновая или бентонитовая глина и (ί) смазывающие вещества, такие как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые поли(этиленгликоли), лаурилсульфат натрия и их смеси. В случае капсул, таблеток и пилюль лекарственная форма может содержать также буферные агенты.

Твердые композиции подобного типа могут также включать наполнение в мягкие или твердые желатиновые капсулы с использованием наполнителей, таких как лактоза, а также поли(этиленгликоли) с высокой молекулярной массой и тому подобное.

Твердые лекарственные формы, такие как таблетки, драже, капсулы, пилюли и гранулы, могут быть также получены с покрытиями или оболочками, такими как энтеросолюбильные покрытия или другие покрытия, хорошо известные в области фармацевтического производства. Покрытия могут содержать агенты, придающие непрозрачность, или агенты, которые высвобождают активный ингредиент(ы) в определенной части пищеварительного тракта, как, например, растворимые в кислоте покрытия для высвобождения активного ингредиента(ов) в желудке, или растворимые в основании покрытия для высвобождения активного ингредиента(ов) в кишечном тракте.

Активный ингредиент(ы) может быть также микрокапсулирован в покрытии с длительным высвобождением, причем микрокапсулы образуются частью пилюли капсульной готовой препаративной формы.

Жидкие лекарственные формы для перорального введения соединений этого изобретения включают раствор, эмульсии, суспензии, сиропы и эликсиры. Кроме активных компонентов жидкие готовые препаративные формы могут включать инертные разбавители, обычно используемые в данной области, такие как вода или другие фармацевтически приемлемые растворители, солюбилизирующие агенты и эмульгаторы, такие как этанол, изопропанол, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, диметилформамид, масла (особенно, хлопковое, арахисовое, кукурузное масло, масло проростков, оливковое, касторовое и кунжутное масла), глицерин, тетрагидрофурфуриловый спирт, поли(этиленгликоли), эфиры жирных кислот и сорбита, и их смеси.

Кроме инертных разбавителей жидкие пероральные готовые препаративные формы могут включать также адъюванты, такие как смачивающие агенты, эмульгирующие и суспендирующие агенты, и подслащивающие, придающие вкус и ароматизирующие агенты.

Жидкие суспензии, кроме активного ингредиента(ов) могут содержать суспендирующие агенты, такие как этоксилированные изостеариловые спирты, полиоксиэтиленсорбит и сложные эфиры сорбитана, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонитовая глина, агар-агар и трагакант, и их смеси.

Композиции для реактального или интравагинального введения получают смешиванием одного или нескольких соединений данного изобретения с подходящими нераздражающими наполнителями, такими как какао-масло, полиэтиленгликоль или любой воск для суппозиторий, который твердый при комнатной температуре, но жидкий при температуре тела и поэтому плавится в прямой кишке или вагинальной плоскости, высвобождая активный ингредиент(ы). Соединения растворяют в расплавленном воске, превращают в нужную форму и оставляют для затвердевания в конечную суппозиторную готовую препаративную форму.

Соединения данного изобретения могут быть также введены в форме липосом. Как известно в данной области, липосомы обычно получают из фосфолипидов или других липидных веществ. Липосомные готовые препаративные формы образуются моно- или полиламинарными гидратированными жидкими кристаллами, которые диспергируют в водной среде. Можно использовать любой нетоксичный, фармацевтически приемлемый и метаболизирующий липид, способный образовать липосомы. Данные композиции в форме липосом могут содержать, кроме одного или нескольких активных соединений данного изобретения, стабилизаторы, наполнители, консерванты и тому подобное. Предпочтительными липидами являются фосфолипиды и фосфатидилхолины (лецитины), как натуральные, так и синтетические.

Способы образования липосом известны в данной области, как описано, например, в РгексоП. Еб., Ме1йобк ίη Се11 Вю1оду, Уо1ите XIV, Асабет1с Ргекк, №\ν Уогк, Ν.Υ. (1976), стр.33 е! кед.

Способ данного изобретения

Как обсуждено выше, эстроген обладает полезным действием на смену настроений и депрессию у женщин в постменопаузе, ему было приписано также полезное действие на память и познавательную способность у пациентов. Чтобы использовать в качестве терапевтического агента для таких состояний, может быть необходимо ввести лекарственное средство пациенту в течение продолжительного периода времени. Однако, препятствия, связанные с продолжительным использованием эстрогена и риском сопутствующих раковых болезней репродуктивной ткани, действуют против продолжительного использования эстрогена. Заменитель эстрогена должен обладать полезными действиями эстрогена в головном мозге без ассоциированных вредных действий в головном мозге и матке. Кроме того, такой заменитель должен быть способен преодолевать гематоэнцефалический барьер, чтобы оказать желаемое действие.

Соединения данного изобретения обладают желаемым профилем, будучи селективными модуляторами рецепторов эстрогена (8ЕЯМк) с подобными эстрогену действиями в некоторых тканях, в то же время не имея (или имея минимальное агонистическое действие) подобные эстрогену действия в молочной железе и матке. Кроме того, как показано следующими данными, некоторые соединения данного изобретения, как было обнаружено, преодолевают гематоэнцефалический барьер и имеют эффективные уровни в головном мозге после перорального введения лабораторным животным.

Распределение соединений этого изобретения среди различных тканей самок крыс Е344 Самкам крыс Е1ксйег 344 (возраста приблизительно двенадцать недель) давали через желудочный зонд одну дозу 5 мг/кг (30 мКи/кг) ¹⁴Смеченого гидрохлорида 6-гидрокси-2-(4метоксифенил)-3 -[4-(пиперидиноэтокси) фенокси]бензо[Ь]тиофена в смеси 50% ПЭГ 300/50% воды. Кровь и ткани отбирали у трех крыс в каждой из временных точек: непосредственно перед дозировкой и через 2, 4, 8 и 24 ч после дозировки. В каждой временной точке животных умерщвляли, собирали образцы крови и гепаринизированную кровь центрифугировали и получали плазму. После сбора образца крови в каждом случае животные были перфузированы 0,9% физиологическим раствором и хирургическим путем были удалены головной мозг, гипофиз, бедренные кости, яичники, матки и печень и были помещены в отдельные контейнеры. Головной мозг далее разделяли на гипоталмус, гиппокамп, мозжечок и кору головного мозга. Все образцы сохраняли при -70°С.

Радиоактивность каждого образца определяли жидкостной сцинтилляционной спектрометрией. Радиоактивность плазмы подсчитывали непосредственно, тогда как другие ткани были либо гомогенизированы, переварены, либо окислены до подсчета жидкостной сцинтилляцией. Все ткани были взвешены до обработки. Печень и головной мозг были гомогенизированы в 0,9% физиологическом растворе и аликвота гомогената была окислена. Гипофиз, гиппокамп, гипоталмус, яичники, матка и мозжечок были окислены непосредственно после сушки. Бедренная кость была переварена смесью 30% пероксида водорода и концентрированной перхлорной кислоты (2/1, об/об) до подсчета жидкостной сцинтилляцией.

Образцы были окислены на Раскагб Мобе1 307 Ох|б|/ег и получаемый ¹⁴СО₂ был уловлен для подсчета жидкостной сцинтилляцией. Радиоактивность в каждом образце ткани была превращена в нанограммовые эквиваленты на грамм ткани (специфическая активность = 16,3 распадов в минуту/нг). Для каждого образца была вычислена 0-24 часовая площадь под кривой (АиС_0-24 ч).

Гомогенат печени и коры головного мозга были анализированы ВЭЖХ и УФ-обнаружением у 315 нм для определения, обусловлена ли фактически радиоактивность в этих тканях пер19 воначально дозированным лекарственным средством, первичным метаболитом, 6-гидрокси-2(4-гидроксифенил)-3-[4-(пиперидиноэтокси)фенокси] бензо [Ь]-тиофеном, или их глюкуронидными конъюгатами. Образец коры головного мозга был получен через восемь часов после дозировки и образцы печени были собраны через четыре и восемь часов после дозировки. Белки в гомогенате были осаждены ацетонитрилом и супернатант был выпарен досуха. Осадок был пересоздан в подвижной фазе и инъецирован в колонку БупСйторак ЗСЭ-100 с первоначальной подвижной фазой, состоящей из 60% 0,05М КН₂РО₄, рН 7/17% метанола/17% ацетонитрила (об/об/об). Времена удерживания пиков из гомогената сравнивали с временами удерживания, полученными с аутентичными образцами 6-гидрокси-2-(4-метоксифенил)-3-[4-(пиперидиноэтокси)фенокси]бензо[Ь]тиофена и его метаболита, 6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-3-[4(пиперидиноэтокси)фенокси]бензо[Ь]тиофена.

Радиоактивность была обнаружена во всех тканях, как показано данными, представленными в таблице 1.

Таблица 1

Средние фармакокинетические параметры радиоактивности после введения одной пероральной дозы ¹⁴С-6-гидрокси-2(4-метоксифенил)-3-[4-(пиперидиноэтокси)фенокси]бензо [Ь]тиофена самкам крыс 1/344

Ткань	Стах* (нг/мл)	Ттах (ч)	АиС* (нг ч/мл)
Плазма	53±6	7	653±28
Мозжечок	425±25	8	5442±456
Головной мозг	488±37	8	6259±560
Бедренная кость	523±193	8	6458±1666
Гиппокамп	517±37	8	7024±660
Матка	609±31	7	8093±311
Гипоталмус	689±112	8	8310±1295
Яичники	1321±187	7	16761±1785
Гипофиз	3203±608	8	37666±8829
Печень	3839±669	7	51913±3126

Анализ данных, предоставляемых в таблице 1, показывает, что радиоактивный материал был обнаружен во всех тканях, причем пиковые уровни были достигнуты через 8 ч после дозировки, за исключением печени, где пиковые уровни были достигнуты через 4 ч после дозировки. Самые низкие концентрации были обнаружены в плазме и самые высокие в печени. Как С_тах так и АИО_0-24 ч радиоактивности для мозжечка, головного мозга, гиппокампа и гипоталмуса были выше, чем такие величины, наблюдаемые в плазме, указывая на то, что после введения, первоначального соединения, С6-гидрокси-2-(4-метоксифенил)-3-[4-(пиперидиноэтокси)фенокси]бензо[Ь]тиофена, радиоактивность распространялась в областях головного мозга. Анализ гомогената коры головного мозга (описан выше) показал, что радиоактивность была обусловлена как первоначальным соединением, ¹⁴С-6-гидрокси-2-(4-метоксифенил)-3-[4-(пиперидиноэтокси)фенокси]бензо[Ь] тиофеном, так и его дигидроксиметаболитом, ¹⁴С-6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-3-[4-(пипе ридиноэтокси)фенокси]бензо[Ь]тиофеном в отношении приблизительно 4:1. На хроматограмме ВЭЖХ коры головного мозга не наблюдали пики, соответствующие глюкуронидным конъюгатам, либо первоначального соединения, либо его дигидроксиметаболита. Хроматограмма ВЭЖХ гомогенатов печени, однако, действительно показала пики, времена удерживания которых соответствовали первоначальному соединению или его глюкуронидному конъюгату.

Сходство 6-гидрокси-2-(4-метоксифенил)-3-[4(2-пиперидиноэтокси)фенокси]бензо[Ь] тиофена с эстрогеном в гиппокампе

Эстрогены, такие как β-эстрадиол, регулируют транскрипцию гена путем связывания рецепторов эстрогена (РЭ), которые находятся в цитоплазме некоторых популяций клеток. Лигандная активация РЭ необходима для клеточного переноса комплекса, где связывание с консенсусной последовательностью палиндромной ДНК с 13 парами оснований (элемент ответной реакции эстрогена или ЕКЕ) начинается со сборки транскрипционного аппарата, которая достигает высшей точки в активации соответствующих генов-мишеней. Были идентифицированы различные гены, которые регулируются эстрогеном. Они включают в себя гены цитоскелетных белков, нейротрансмиттерных биосинтетических и метаболических ферментов и рецепторов, а также других гормонов и нейропептидов. ЕКЕ были идентифицированы во многих эстроген-восприимчивых генах, включая гены вителлогенина, с-Го5. пролактина и лютеинизирующего гормона.

Значение для центральной нервной системы ЕЯЕ-подобных последовательностей было распознано в р75^пдг и 1ткА, обе из которых служат в качестве медиаторов для нейротрофинов: фактора роста нервов (ΝΟΡ), выделенного из головного мозга фактора роста нервов (ΒΌΝΟΡ) и нейротрофина-3.

Было показано, что ΒΌΝΡ, а также ΝΟΡ, стимулируют выживание холинергических нейронов в культуре. Постулируется, что, если взаимодействие между нейротрофинами и эстрогенами важно для развития и выживания базальных нейронов диэнцефалона (которые генерируются при болезни Альцгеймера), то клинические состояния, в которых существует дефицит эстрогена (как после менопаузы), могут способствовать потере этих нейронов.

Обычно используемой моделью истощения эстрогена является овариэктомизированная взрослая крыса. Эксперимент был проведен на овариэктомизированных крысах с использованием дифференциального мРНК-изображения для определения сходств и/или различий между репрезентативным соединением данного изобретений, 6-гидрокси-2-(4-метоксифенил)-3-[4(2-пиперидиноэтокси)фенокси]бензо[Ь]тиофеном, и эстрогеном при влиянии на экспрессию гена в различных областях головного мозга.

Конкретно, самки крыс ^ргадие-Ба^еу, возраста 6 недель, были овариэктомизированы поставщиком. После одной недели акклиматизации в лабораторных условиях были начаты ежедневные подкожные инъекции бензоата эстрадиола (0,03 мг/кг) или 6-гидрокси-2-(4метоксифенил)-3 - [4-(2-пиперидиноэтокси)фенокси] бензо [Ь]тиофена (1 мг/кг), или наполнителя (контроль).

Через пять недель ежедневной обработки животные были умерщвлены и их головной мозг был удален и гиппокампы были собраны микрорассечением. Гиппокампы были быстро заморожены в жидком азоте и сохранялись при -70°С. Общую РНК получали из объединенной ткани групп, подвергнутых соответствующей обработке, и контрольных групп и обратнотранскрибировали с использованием З'-олигонуклеотидного праймера, который выбирали из специфических популяций мРНК (ПОЛИ-А+). Полимеразную цепную реакцию (РСК) проводили в коктейле, состоящем из: статистических 5'-олигонуклеотидов (10 пар оснований в длину; всего 150), буфера реакции, Тац-полимеразы и ³²РйТСР.

После 40 циклов амплификации продукты реакции были фракционированы по размерам на геле 6% ТВЕ-мочевина, высушены и экспонированы на рентгеновскую пленку. Получаемые картины изображения мРНК сравнивали между группами обработки. 6-гидрокси-2-(4-метоксифенил)-3 - [4-(2-пиперидиноэтокси)фенокси] бензо[Ь]тиофен давал параллельную картину активации или инактивации гена в гиппокампе крысы, как картина, наблюдаемая для эстрогена. Эти данные указывают на то, что 6-гидрокси-2(4-метоксифенил)-3 - [4-(2-пиперидиноэтокси) фенокси]бензо[Ь]тиофен давал подобный эстрогену эффект в гиппокампе, ключевой области головного мозга, связанной с болезнью Альцгеймера у людей.

Таким образом, введение эффективного количества соединения данного изобретения, особенно, 6-гидрокси-2-(4-метоксифенил)-3-[4(2-пиперидиноэтокси)фенокси]бензо[Ь]тиофена и его первичного метаболита, 6-гидрокси-2-(4гидроксифенил)-3-[4-(2-пиперидиноэтокси)фенокси]бензо[Ь]тиофена, может быть полезным при лечении болезни Альцгеймера у пациентачеловека.

Используемый здесь термин эффективное количество означает количество соединения данного изобретения, которое способно ослаблять симптомы описанных здесь состояний. Конкретная доза соединения, введенного в соответствии с этим изобретением, определяется конкретными обстоятельствами, окружающими каждую ситуацию, включая, например, эффективность введенного соединения, путь введения, предыдущую историю болезни пациента и патологическое состояние, которое лечат. Типичная суточная доза будет содержать нетоксичный уровень от около 5 мг до около 600 мг/день соединения данного изобретения. Предпочтительные суточные дозы обычно будут от около 15 мг до около 80 мг/день.

Точная доза определяется в соответствии со стандартной практикой в лекарственных областях титрования дозы пациента; то есть первоначальным введением низкой дозы соединения и постепенным повышением доз до тех пор, пока не будет наблюдаться терапевтический эффект.

Следующие примеры представляются для дальнейшей иллюстрации получения соединения данного изобретения. Примеры не должны истолковываться как ограничение объема изобретения, как он определяется прилагаемой формулой изобретения.

Данные ЯМР для следующих примеров были получены на приборе ОБ 300 МГц, и в качестве растворителя использовали безводный гексадейтеродиметилсульфоксид, если не указано особо.

Примеры 1. Получение оксалатной соли [6-метокси-3 -[4-[2-( 1 -пиперидинил)этокси] фенокси-2-(4-метоксифенил)] бензо [Ь]тиофена.

Стадия а. Получение [6-метокси-2-(4метоксифенил)-3-бром] бензо [Ь]тиофена.

К раствору [6-метокси-2-(4-метоксифенил)]бензо[Ь]тиофена (27,0 г, 100 ммоль) в 1,10 л хлороформа при 60°С по каплям добавляют бром (15,98 г, 100 ммоль) в виде раствора в 200 мл хлороформа. После того, как добавление завершается, реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, и растворитель удаляют в вакууме, получая 34,2 г (100%) [6-метокси2-(4-метоксифенил)-3-бром]бензо[Ь]тиофена в виде белого твердого продукта.

Т.пл.83-85°С.

¹Н ЯМР (ДМСО-йб) й 7,70-7,62 (м, 4Н), 7,17 (дд, 1=8,6, 2,0 Гц, 1Н), 7,09 (д, 1=8,4 Гц, 2Н). Динамический масс-спектр: 349, 350.

Анализ. Вычисл. для С₁₆Н₁₃О₂8Вг: С 55,03; Н 3,75. Найдено: С 54,79; Н 3,76.

Стадия Ь. Получение [6-метокси-2-(4метоксифенил)-3 -(4-бензилокси)фенокси] бензо [Ь]тиофена.

К раствору [6-метокси-2-(4-метоксифенил)-3-бром] бензо [Ь]тиофена (34,00 г, 97,4 ммоль) в 60 мл коллидина в атмосфере Ν₂ добавляют 4-бензилоксифенол (38,96 г, 194,8 ммоль) и оксид меди (I) (14,5 г, 97,4 ммоль). Получаемую смесь нагревают для кипячения с обратным холодильником в течение 48 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь растворяют в ацетоне (200 мл) и неорганические соли удаляют фильтрованием. Фильтрат концентрируют в вакууме и остаток растворяют в метиленхлориде (500 мл). Раствор в метиленхлориде промывают 3н. хлористо-водородной кислотой (3 х 300 мл), затем 1н. гидроксидом натрия (3 х 300 мл). Органический слой сушат (сульфат натрия) и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в 100 мл этилацетата, после чего образуется белый твердый продукт, который собирают фильтрованием [выделяют [6метокси-2-(4-метоксифенил)]бензо[Ь]тиофен (4,62 г, 17,11 ммоль)]. Фильтрат концентрируют в вакууме и затем пропускают через короткую подушку силикагеля (метиленхлорид в качестве элюента) для удаления исходного материала. Фильтрат концентрируют в вакууме и остаток кристаллизуют из смеси гексан/этилацетат, получая сначала 7,19 г [6-метокси-2-(4метоксифенил)-3-(4-бензилокси)фенокси]бензо [Ь]тиофена в виде не совсем белого кристаллического твердого продукта. Маточный раствор концентрируют и хроматографируют на силикагеле (гексан/этилацетат, 80:20), получая дополнительные 1,81 г продукта. Общий выход [6метокси-2-(4-метоксифенил)-3-(4-бензилокси) фенокси]бензо[Ь]тиофена был 9,00 г (24%, с учетом выделенного исходного материала). Основной экстракт подкисляют до рН=4 при помощи 5н. хлористо-водородной кислоты и получаемый осадок собирают фильтрованием и сушат, получая 13,3 г выделенного 4бензилоксифенола.

Т.пл.100-103°С. ¹Н ЯМР (СЭС1₃) ά 7,60 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,39-7,24 (м, 7Н), 6,90-6,85 (м, 7Н), 4,98 (с, 2Н), 3,86 (с, 3Н), 3,81 (с, 3Н).

Динамический масс-спектр: 468. Анализ. Вычислено для С₂₉Н₄О₄8: С 74,34; Н 5,16. Найдено: С 74,64; Н 5,29.

Стадия с): Получение [6-метокси-2-(4метоксифенил)-3 -(4-гидрокси)фенокси] бензо [Ь] тиофена

К раствору [6-метокси-2-(4-метоксифенил)-3-(4-бензилокси)фенокси] бензо [Ь]тиофена (1,50 г, 3,20 ммоль) в 50 мл этилацетата и 10 мл 1% концентрированной хлористо-водородной кислоты в этаноле добавляют 10% палладий на угле (300 мг). Смесь гидрируют при 2,812 кг/см² (40 пси) в течение 20 мин, после этого времени реакция считается завершенной по данным тонкослойной хроматографии. Смесь пропускают через целит для удаления катализатора и фильтрат концентрируют в вакууме до белого твердого продукта. Сырой продукт пропускают через подушку силикагеля (хлороформ в качестве элюента). Концентрирование дает 1,10 г (91%) [6-метокси-2-(4-метоксифенил)-3-(4-гидрокси) фенокси]бензо[Ь]тиофена в виде белого твердого продукта. Т.пл.123-126°С.

¹Н ЯМР (ДМСОЧ) ά 9,10 (с, 1Н), 7,59 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,52 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 7,14 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 6,95 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 6,89 (дд, 1=8,8, 2,1 Гц, 1Н), 6,72 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 6,63 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 3,78 (с, 3Н), 3,72 (с, 3Н).

Динамический масс-спектр: 378. Анализ. Вычисл. для С₂₂Н₁₈О₄8: С 69,82; Н 4,79. Найдено: С 70,06; Н 4,98.

Стадия ά. Получение оксалатной соли [6метокси-3-[4-[2-(1 -пиперидинил)этокси]фенокси]-2-(4 -метоксифенил)]бензо[Ь]тиофена.

К раствору [6-метокси-2-(4-метоксифенил)-3 -(4-гидрокси)фенокси] бензо [Ь]тиофена (1,12 г, 2,97 ммоль) в 7 мл безводного Ν,Νдиметилформамида в атмосфере Ν2 добавляют карбонат цезия (3,86 г, 11,88 ммоль). После перемешивания в течение 10 мин добавляют гидрохлорид 2-хлорэтилпиперидина (1,10 г, 1,48 ммоль). Получаемую смесь перемешивают в течение 18 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь распределяют между смесью хлороформ/вода (100 мл каждого). Слои разделяют и водный слой экстрагируют хлороформом (3 х 50 мл). Органические части объединяют и промывают водой (2 х 100 мл). Сушка органической части (сульфат натрия) и концентрирование дают масло, которое хроматографируют на силикагеле (2% метанол/хлороформ). Целевые фракции концентрируют до масла, которое растворяют в 10 мл этилацетата и обрабатывают щавелевой кислотой (311 мг, 3,4 ммоль). После перемешивания в течение 10 минут образуется белый осадок, его собирают фильтрованием и сушат, получая 1,17 г (70%) суммарно [6-метокси-3-[4-[2-( 1 -пиперидинил) этокси]фенокси]-2-(4-метоксифенил)]бензо[Ь] тиофена в виде оксалатной соли. Т.пл. 197200°С (разложение).

¹Н ЯМР (ДМСО-б₆) ά 7,60 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,55 (д, 1=1,1 Гц, 1Н), 7,14 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,06 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 6,91 (дд, 1=8,8, 1,1 Гц, 1Н), 6,87 (с, 4Н), 4,19 (шир.т, 2Н), 3,78 (с, 3Н), 3,72 (с, 3Н), 3,32 (шир.т, 2Н), 3,12-3,06 (м, 4Н), 1,69-1,47 (м, 4Н), 1,44-1,38 (м, 2Н).

Динамический масс-спектр: 489.

Анализ. Вычисл. для С₁₉Н₃^О₄8·0,88НО₂

ССО₂Н: С 64,95; Н 5,80; N 2,46. Найдено: С

64,92; Н 5,77; N 2,54.

Пример 2. Получение гидрохлоридной соли [6-метокси-3 -[4-[2-(1-пиперидинил)этокси] фенокси]-2-(4-метоксифенил)]бензо[Ь]тиофена.

Обработка оксалатной соли из примера 1 водным основанием для получения свободного основания, последующая реакция с диэтиловым простым эфиром, насыщенным НС1, дают указанную в заголовке соль, т.пл. 216-220°С.

¹Н ЯМР (ДМСО-6₆) б 10,20 (шир.с, 1Н), 7,64 (д, 6=8,7 Гц, 2Н), 7,59 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 7,18 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,00 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 6,96 (дд, 1=9,0, 1,5 Гц, 1Н), 6,92 (к, 1_АВ=9,0 Гц, 4Н), 4,31 (м, 2Н), 3,83 (с, 3Н), 3,77 (с, 3Н), 3,43 (м, 4Н), 2,97 (м, 2Н), 1,77 (м, 5Н), 1,37 (м, 1Н).

Динамический масс-спектр: 489.

Анализ. Вычисл. для С₂₉Н₃1ЫО₄8· 1,0НС1: С 66,21; Н 6,13; N 2,66. Найдено: С 66,46; Н 6,16; N 2,74.

Пример 3. Получение [6-метокси-3-[4-[2(1 -пирролидинил)этокси] фенокси] -2-(4-метоксифенил)] бензо [Ь]тиофена.

Указанное в заголовке соединение получают таким же способом, как соединение примера 1, т.пл. 95-98°С.

¹Н ЯМР (ДМСО-66) б 7,64 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 7,58 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,18 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,00 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 6,94 (дд, 1=9,0, 2,0 Гц, 1Н), 6,86 (с, 4Н), 3,97 (т, 1=6,0 Гц, 2Н), 3,83 (с, 3Н), 3,76 (с, 3Н), 2,73 (т, 1=6,0 Гц, 2Н), 2,51 (м, 4Н), 1,66 (м, 4Н).

Динамический масс-спектр: 477.

Анализ. Вычислено для Ο₂₈Η₂₉ΝΟ₄8: С 70,71; Н 6,15; 2,99. Найдено: С 70,59; Н 6,15; N 3,01.

Пример 4. Получение гидрохлорида [6метокси-3-[4-[2-(1 -гексаметиленимино)этокси] фенокси]-2-(4-метоксифенил)]бензо[Ь]тиофена.

Указанное в заголовке соединение получают таким же способом, как соединение примера 1, т.пл. 189-192°С.

¹Н ЯМР (ДМСО-б₆) б 10,55 (шир.с, 1Н), 7,64 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 7,58 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,19 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,00 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 6,95 (дд, 1=9,0, 2,0 Гц, Н), 6,86 (с, 4Н), 3,94 (т, 1=6,0 Гц, 2Н), 3,83 (с, 3Н), 3,76 (с, 3Н), 2,80 (т, 1=6,0 Гц, 2Н), 2,66 (м, 4Н), 1,53 (м, 8Н).

Анализ. Вычислено для С₃₀Н₃₃8· 1,0НС1: С, 66,71; Н, 6,35; Ν, 2,59. Найдено: С, 6,43; Н, 6,46; Ν, 2,84.

Пример 5. Получение гидрохлорида [6метокси-3 - [4-[2-( 1 -Ν,Ν - диэтиламино)этокси] фенокси]-2-(4-метоксифенил)бензо[Ь]тиофена.

Указанное в заголовке соединение получают таким же способом, как соединение примера 1, т.пл. 196-198°С.

¹Н ЯМР (ДМСО-66) б 10,48 (шир.с, 1Н), 7,64 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 7,59 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,19 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,00 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 6,97 (дд, 1=9,0, 2,0 Гц, 1Н), 6,87 (к, 1ав=9,0 Гц, 4Н), 4,25 (м, 2Н), 3,83 (с, 3Н), 3,77 (с, 3Н), 3,54 (м, 2Н), 3,09 (м, 4Н), 2,00 (м, 3Н), 1,88 (м, 3Н).

Анализ. Вычислено для С₂₈Н₃^О₄3· 1,5 НС1: С 63,18; Н 6,15; N 2,63. Найдено: С 63,46; Н 5,79; N 2,85.

Пример 6. Получение гидрохлорида [6метокси-3-[4-[2-(морфолино)этокси]фенокси]-2(4-метоксифенил)]бензо[Ь]тиофена.

сГ> -НС1

Указанное в заголовке соединение получают таким же способом, как соединение примера 1, т.пл. 208-211 °С.

¹Н ЯМР (ДМСО-6₆) б 10,6 (шир.с, 1Н), 7,63 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 7,60 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,20 (1=9,0 Гц, 1Н), 7,00 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 6,97 (дд, 1=9,0, 2,0 Гц, 1Н), 6,91 (к, 1_АВ=9,0 Гц, 4Н), 4,29 (м, 2Н), 4,08-3,91 (м, 4Н), 3,82 (с, 3Н), 3,77 (с, 3Н), 3,59-3,42 (м, 4Н), 3,21-3,10 (м, 2Н).

Анализ. Вычислено для С₂₈Н₂^О₅84,0 НС1: С 63,09; Н 5,73; N 2,65. Найдено: С 63,39; Н 5,80; N 2,40.

Пример 7. Получение [6-гидрокси-3-[4-[2(1 -пиперидинил)этокси]фенокси]-2-(4-гидроксифенил)] бензо [Ь]тиофена.

Г идрохлорид [6-метокси-3-[4-[2-( 1 -пиперидинил)этокси]фенокси]-2-(4-метоксифенил)] бензо [Ь]тиофена (10,00 г, 19,05 ммоль) растворяют в 500 мл безводного метиленхлорида и охлаждают до 8°С. К этому раствору добавляют трибромид бора (7,20 мл, 76,20 ммоль). Получаемую смесь перемешивают при 8°С в течение 2,5 ч. Реакционную смесь гасят выливанием в перемешиваемый раствор насыщенного бикарбоната натрия (1 л), охлажденный до 0°С. Слой метиленхлорида отделяют и оставшийся твердый продукт растворяют в смеси метанол/этилацетат. Водный слой затем экстрагируют смесью 5% метанол/этилацетат (3 х 500 мл). Все органические экстракты (этилацетата и метиленхлорида) объединяют и сушат (сульфат натрия). Концентрирование в вакууме дает рыжевато-коричневый твердый продукт, который хроматографируют (диоксид кремния, 1-7% метанол/хлороформ), получая 7,13 г (81%) [6-гидрокси-3-[4-[2-(1-пиперидинил)этокси]фенокси]2-(4-гидроксифенил)]бензо[Ь]тиофена в виде белого твердого продукта. Т.пл. 93°С.

¹Н ЯМР (ДМСО-а₆) ά 9,73 (шир.с, 1Н), 9,68 (шир.с, 1Н), 7,45 (д, .1=8,6 Гц, 2Н), 7,21 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,04 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 6,84 (дд, 1=8,6, 1,8 Гц, 1Н (маскир.)), 6,81 (с, 4Н), 6,75 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 3,92 (т, 1=5,8 Гц, 2Н), 2,56 (т, 1=5,8 Гц, 2Н), 2,36 (м, 4Н), 1,43 (м, 4Н), 1,32 (м, 2Н).

Динамический масс-спектр: 462.

Анализ. Вычислено для ϋ₂₇Η₂₇ΝΘ₄8: С 70,20; Н 5,90; N 3,03. Найдено: С 69,96; Н 5,90; Ν 3,14.

Пример 8. Получение оксалатной соли [6гидрокси-3-[4-[2-(1-пиперидинил)этокси]фенокси]-2-(4-гидроксифенил)]бензо[Ь]тиофена.

<8 · (СООН) ₂

Указанное в заголовке соединение получают с выходом 80% из свободного основания, т.пл. 246-249°С (разложение).

'11 ЯМР (ДМСО-ф,) ά 7,45 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,22 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,05 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 6,87 (дд, 1=8,6, 1,8 Гц, 1Н (маскир.)), 6,84 (с, 4Н), 6,75 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 4,08 (шир.т, 2Н), 3,01 (шир.т, 2Н), 2,79 (м, 4Н), 1,56 (м, 4Н), 1,40 (м, 2Н).

Динамический масс-спектр: 462.

Анализ. Вычислено для ϋ₂₇Η₂₇ΝΘ₄8·0,75 НО2ССО2Н: С 64,63; Н 5,42; N 2,64. Найдено: С 64,61; Н 5,55; N 2,62.

Пример 9. Получение гидрохлорида[6гидрокси-3-[4-[2-(1-пиперидинил)этокси]фенокси]-2-(4-гидроксифенил)]бензо[Ь]тиофена.

Указанное в заголовке соединение получают с выходом 91% обработкой соответствующего свободного основания насыщенным НС1 диэтиловым простым эфиром, т.пл. 158165°С.

’Н ЯМР (ДМСО-06) ά 9,79 (с, 1Н), 9,74 (с, 1Н), 7,40 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,23 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,04 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 6,86 (к, 1^=9,3 Гц, 4Н), 6,76 (дд, 1=8,6, 2,0 Гц, 1), 6,74 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 4,26 (шир.т, 2Н), 3,37 (м, 4Н), 2,91 (м, 2Н), 1,72 (м, 5Н), 1,25 (м, 1Н).

Динамический масс-спектр 461.

Анализ. Вычислено для С₂₇Н₂^О₄8'1,0 НС1: С 65,11; Н 5,67; N 2,81. Найдено: С 64,84; Н 5,64; N 2,91.

Пример 10. Получение [6-гидрокси-3-[4-[2(1 -пирролидинил)этокси]фенокси]-2-(4-гидроксифенил)] бензо [Ь]тиофена.

Указанное в заголовке соединение получают из продукта примера 3 способом, сходным со способом, используемым в вышеприведенном примере 7; т.пл. 99-113°С.

’Н ЯМР (ДМСО-06) ά 9,75 (с, 1Н), 9,71 (с, 1Н), 7,50 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 7,25 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,09 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 6,85 (с, 1Н), 6,80 (дд, 1=9,0, 2,0 Гц, 1Н), 6,79 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 3,93 (м, 2Н), 2,73 (м, 2Н), 2,53 (м, 4Н), 0,96 (т, 1=7,0 Гц, 4Н).

Анализ. Вычислено для С₂₆Н₂₅М')₄8·0,5 Н₂О: С 68,40; Н 5,74; N 3,07. Найдено: С 68,52; Н 6,00; N 3,34.

Пример 11. Получение [6-гидрокси-3-[4-[2(1 -гексаметиленимино)этокси]фенокси]-2-(4гидроксифенил)]бензо[Ь]тиофена.

Указанное в заголовке соединение получают из продукта примера 4 способом, сходным со способом, используемым в вышеприведенном примере 7; т.пл. 125-130°С.

’Н ЯМР (ДМСО-06) ά 9,75 (с, 1Н), 9,71 (с,

1Н), 7,50 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 7,26 (д, 1=2,0 Гц, 1Н),

7,09 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 6,85 (с, 3Н), 6,80 (дд,

1=9,0, 2,0 Гц, 1Н), 6,79 (д, 1=9,0 Гц), 3,94 (т,

1=6,0 Гц, 2Н), 2,80 (т, 1=6,0 Гц, 2Н), 2,66 (м, 4Н), 1,53 (м, 8Н).

Анализ. Вычислено для С₂₈Н₂с№О₄8: С 70,71; Н 6,15; N 2,94. Найдено: С 70,67; Н 6,31; N 2,93.

Пример 12. Получение [6-гидрокси-3-[4-[2(1 -Ν,Ν - диэтиламино)этокси] фенокси]-2-(4-гидроксифенил)] бензо [Ь]тиофена.

Указанное в заголовке соединение получают из продукта примера 5 способом, сходным со способом, используемым в вышеприведенном примере 7; т.пл. 137-141°С.

¹Н ЯМР (ДМСО-46) б 9,75 (с, 1Н), 9,71 (с, 1Н), 7,49 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,25 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,09 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 6,85 (с, 4Н), 6,80 (дд, 1=9,0, 2,0 Гц, 1Н), 6,79 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 3,95 (т, 1=6,0 Гц, 2Н), 2,74 (т, 1=6,0 Гц, 2Н), 2,51 (м, 4Н), 1,66 (м, 6Н).

Анализ. Вычислено для С₂₆Н₂^О₄8: С 69,46; Н 6,05; N 3,12. Найдено: С 69,76; Н 5,85; N 3,40.

Пример 13. Получение гидрохлорида [6гидрокси-3-[4-[2-(морфолино)этокси]фенокси]2-(4-гидроксифенил)]бензо[Ь]тиофена.

Указанное в заголовке соединение получают из продукта примера 6 способом, сходным со способом, используемым в вышеприведенном примере 7; т.пл. 157-162°С.

¹Н ЯМР (ДМСО-Щ) б 10,60 (шир.с, 1Н),

9.80 (с, 1Н), 9,75 (с, 1Н), 7,50 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 7,28 (д, 1=2,0 Гц, 2Н), 7,10 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 6,92 (к, 1дв=9,0 Гц, 4Н), 6,81 (дд, 1=9,0, 2,0 Гц, 1Н),

6.80 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 4,30 (м, 2Н), 3,95 (м, 2Н), 3,75 (м, 2Н), 3,51 (м, 4Н), 3,18 (м, 2Н).

Анализ. Вычислено для С₂₆Н₂^О₅8'НС1: С, 62,46; Н, 5,24; N 2,80. Найдено: С, 69,69; Н, 5,43; N 2,92.

Пример 14. Получение [6-гидрокси-3-[4-[2(1 -пиперидинил)этокси]фенокси]-2-(4-метоксифенил)]бензо[Ь]тиофена.

Стадия а. Получение 6-метоксибензо [Ь]тиофен-2-бороновой кислоты.

К раствору 6-метоксибензо[Ь]тиофена (18,13 г, 0,111 моль) в 150 мл безводного тетрагидрофурана (ТГФ) при -60°С добавляют по каплям через шприц н-бутиллитий (76,2 мл, 0,122 моль, 1,6М раствор в гексане). После перемешивания в течение 30 мин через шприц вводят триизопропилборат (28,2 мл, 0,122 моль). Получаемую смесь оставляют для постепенного нагревания до 0°С и затем распределяют между 1 н. хлористо-водородной кислотой и этилацетатом (300 мл каждого). Слои разделяют и органический слой сушат над сульфатом натрия. Концентрирование в вакууме дает белый твердый продукт, который растирают из смеси этиловый простой эфир/гексан. Фильтрование дает 16,4 г (71%) 6-метоксибензо[Ь]тиофен-2бороновой кислоты в виде белого твердого продукта, т.пл. 200°С (разложение).

¹Н ЯМР (ДМСО-Щ) б 7,83 (с, 1Н), 7,78 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,51 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 6,97 (дд, 1=8,6, 2,0 Гц, 1Н), 3,82 (с, 3Н).

Динамический масс-спектр: 208.

Стадия Ь. Получение [6-метокси-2-(4метансульфонилоксифенил)] бензо [Ь]тиофена.

К раствору 6-метоксибензо[Ь]тиофен-2бороновой кислоты (3,00 г, 14,4 ммоль) в 100 мл толуола добавляют 4-(метансульфонилокси) фенилбромид (3,98 г, 15,8 ммоль), затем 16 мл 2,0н. раствора карбоната натрия. После перемешивания в течение 10 мин добавляют тетракистрифенилфосфинпалладий (0,60 г, 0,52 ммоль) и получаемую смесь нагревают для кипячения с обратным холодильником в течение 5 ч. Реакционную смесь затем оставляют для охлаждения до комнатной температуры, после чего продукт осаждается из органической фазы. Водную фазу удаляют и органический слой концентрируют в вакууме до твердого продукта. Растирание из этилового простого эфира дает твердый продукт, который фильтруют и сушат в вакууме, получая 3,70 г (77%) [6-метокси-2-(4-метансульфонилоксифенил)]бензо[Ь]тиофена в виде рыжевато-коричневого твердого продукта, т.пл. 197-201°С.

¹Н ЯМР (ДМСОД) б 7,82-7,77 (м, 3Н), 7,71 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,54 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,40 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,98 (дд, 1=8,7, 1,5 Гц, 1Н), 3,80 (с, 3Н), 3,39 (с, 3Н).

Динамический масс-спектр 334.

Анализ. Вычислено для С₁₆Н₁₄О₂8₂: С 57,46; Н 4,21. Найдено: С 57,76; Н 4,21.

Стадия с. Получение [6-метокси-2-(4метансульфонилоксифенил)] бензо [Ь]тиофена.

К раствору [6-метокси-2-(4-метансульфонилоксифенил)]бензо[Ь]тиофена (9,50 г, 28,40 ммоль) в безводном метиленхлориде (200 мл) при комнатной температуре в атмосфере газообразного азота добавляют трибромид бора (14,20 г, 5,36 мл, 56,8 ммоль). Получаемую смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь гасят медленным выливанием в избыток ледяной воды. После энергичного перемешивания в течение 30 мин белый осадок собирают фильтрованием, промывают несколько раз водой и затем сушат в вакууме, получая 8,92 г (98%) [6-гидрокси-2-(4метансульфонилоксифенил)бензо[Ь]тиофен в виде белого твердого продукта, т.пл. 239-243°С.

’Н ЯМР (ДМСО-+.) б 9,70 (с, 1Н), 7,76 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,72 (с, 1Н), 7,62 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,38 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,24 (д, 1=1,7 Гц, 1Н), 6,86 (дд, 1=8,7, 1,7 Гц, 1Н), 3,38 (с, 3Н).

Анализ. Вычислено для С₁₅Н₁₂О₄8₂: С 56,23; Н 3,77. Найдено: С 56,49; Н 3,68.

Стадия б. Получение [6-бензилокси-2-(4метансульфонилоксифенил)]бензо[Ь]тиофена.

К раствору [6-гидрокси-2-(4-метансульфонилоксифенил)] бензо [Ь]тиофена (3,20 г, 10,0 ммоль) в 75 мл безводного ДМФ добавляют Сз₂СО₃ (5,75 г, 17,7 ммоль), затем бензилхлорид (1,72 мл, 11,0 ммоль). Получаемую смесь энергично перемешивают в течение 24 ч. Растворитель удаляют в вакууме и твердый остаток суспендируют в 200 мл воды. Белый осадок собирают фильтрованием и промывают несколько раз водой. После сушки в вакууме сырой продукт суспендируют в смеси гексан : этиловый простой эфир, 1:1. Твердый продукт собирают, получая 3,72 г (91%) [6-бензилокси-2-(4метансульфонилоксифенил)]бензо[Ь]тиофена в виде белого твердого продукта, т.пл. 198-202°С.

’Н ЯМР (ДМСО-ф) б 7,81-7,78 (м, 3Н), 7,72 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,64 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 7,47-7,30 (м, 7Н), 5,15 (с, 2Н), 3,39 (с, 3Н). Динамический масс-спектр: 410.

Стадия е. Получение [6-бензилокси-2-(4гидроксифенил)]бензо[Ь]тиофена.

К раствору [6-бензилокси-2-(4-метансульфонилоксифенил)]бензо[Ь]тиофена (12,50 г, 30,50 ммоль) в 300 мл безводного ТГФ в атмосфере газообразного азота при комнатной температуре добавляют небольшими порциями литийалюминийгидрид (2,32 г, 61,0 ммоль). Смесь затем перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч и затем гасят осторожным выливанием смеси в избыток холодной 1,0н. хлористо-водородной кислоты. Водную фазу экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу затем промывают несколько раз водой и затем сушат (сульфат натрия) и концентрируют в вакууме до твердого продукта. Хроматография (диоксид кремния, хлороформ) дает 8,75 г (87%) [6-бензилокси-2-(4-гидроксифенил)]бензо[Ь] тиофена в виде белого твердого продукта, т.пл. 212-216°С.

¹Н ЯМР (ДМСО-άβ) б 9,70 (с, 1Н), 7,63 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,56 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 7,51-7,30 (м, 8Н), 7,00 (дд, 1=8,7, 2,2 Гц, 1Н), 6,80 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 5,13 (с, 2Н).

Динамический масс-спектр 331.

Анализ. Вычислено для С₂₁Н₁₆О₂8: С 75,88; Н 4,85. Найдено: С 75,64; Н 4,85.

Стадия Г. Получение [6-бензилокси-2-(4метоксифенил)]бензо[Ь]тиофена.

К раствору [6-бензилокси-2-(4-гидроксифенил)]бензо[Ь]тиофена (8,50 г, 26,40 ммоль) в 200 мл безводного ДМФ в атмосфере газообразного азота при комнатной температуре небольшими порциями добавляют гидрид натрия (1,66 г, 41,5 ммоль). После прекращения выделения газа по каплям добавляют иодметан (3,25 мл, 52,18 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре. Растворитель затем удаляют в вакууме и остаток распределяют между смесью вода/этилацетат. Слои разделяют и органическую фазу промывают несколько раз водой. Органический слой затем сушат (сульфат натрия) и концентрируют в вакууме, получая 9,00 г (98%) [6-бензилокси-2-(4-метоксифенил)]бензо[Ь]тиофена в виде белого твердого продукта, т.пл. 180185°С.

’Н ЯМР (ДМСОД) б 7,67-7,58 (м, 5Н), 7,46-7,29 (м, 5Н), 7,02 (дд, 1=8,8, 2,2 Гц, 1Н), 6,98 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 5,13 (с, 2Н), 3,76 (с, 3Н).

Динамический масс-спектр 346.

Анализ. Вычислено для С₂₂Н₁₆О₂8: С

76,27; Н 5,24. Найдено: С 76,54; Н 5,43.

Стадия д. Получение [6-бензилокси-2-(4метоксифенил)-3 -бром] бензо [Ь]тиофена.

[6-Бензилокси-2-(4-метоксифенил)]бензо [Ь]тиофен (10,0 г, 28,9 ммоль) помещают в 200 мл хлороформа вместе с 10,0 г твердого бикарбоната натрия при комнатной температуре. К этой суспензии по каплям в течение 30 мин добавляют бром (1,50 мл, 29,1 ммоль) в виде раствора в 100 мл хлороформа. После завершения добавления добавляют воду (200 мл) и слои разделяют. Органическую фазу сушат (сульфат натрия) и концентрируют в вакууме до белого твердого продукта. Кристаллизация из смеси метиленхлорид/метанол дает 10,50 г (85%) [6бензилокси-2-(4-метоксифенил)-3 -бром] бензо [Ь] тиофена, т.пл. 146-150°С.

¹Н ЯМР (ДМСО-4б) б 7,70 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 7,65-7,60 (м, 3Н), 7,47-7,30 (м, 5Н), 7,19 (дд, 1=8,8, 2,2 Гц, 1Н), 7,06 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 5,17 (с, 2Н), 3,78 (с, 3Н).

Динамический масс-спектр 346.

Анализ. Вычислено для С₂₂Н₁₇О₂8Вг: С 62,13; Н 4,03. Найдено: С 61,87; Н 4,00.

Стадия Б. Получение (8-оксида)[6бензилокси-2-(4-метоксифенил)-3-бром]бензо [Ь]тиофена.

Указанное в заголовке соединение получают окислением продукта из стадии д) 1,5 эквивалента пероксида водорода в смеси трифторуксусной кислоты в метиленхлориде. Продукт выделяют в виде желтого твердого продукта кристаллизацией из этилацетата, т.пл. 202205°С.

¹Н ЯМР (ДМСО-Ф0 б 7,80 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 7,68 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,55 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,47-7,32 (м, 6Н), 7,10 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 5,23 (с, 2Н), 3,80 (с, 3Н).

Динамический масс-спектр 441.

Анализ. Вычислено для С₂₂Н₁₇О₃8Вг: С 59,87; Н 3,88. Найдено: С 59,59; Н 3,78.

Стадия 1. Получение (8-оксида) [6бензилокси-3-[4-[2-(1 -пиперидинил)этокси] фенокси] -2-(4-метоксифенил)бензо [Ь]тиофена.

Реакция продукта с вышеуказанной стадии ι с 4-(2-пиперидиноэтокси)фенолом в основании дает указанное в заголовке соединение в виде желтого масла.

¹Н ЯМР (ДМСО-б₆) б 7,76 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 7,62 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,44-7,30 (м, 5Н), 7,12 (дд, 1=8,6, 2,2 Гц, 1Н), 7,03-6,93 (м, 5Н), 6,85 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 5,18 (с, 2Н), 3,94 (шир.т, 1=5,8 Гц, 2Н), 3,73 (с, 3Н), 2,56 (шир.т, 1=5,8 Гц, 2Н), 2,37-2,34 (м, 4Н), 1,45-1,32 (м, 6Н).

Динамический масс-спектр 592.

Анализ. Вычислено для С₃₅Н₃₅ХО₅8: С 72,26; Н 6,06; N 2,41. Найдено: С 72,19; Н 5,99; N 2,11.

Стадия к Получение [6-бензилокси-3-[4-[2(1 -пиперидинил)этокси]фенокси]-2-(4-метоксифенил)бензо[Ь]тиофена.

Восстановление продукта вышеприведенной стадии ι дает указанное в заголовке соединение, выделенное с общим выходом 95%. Очистка хроматографией (81О₂, 1-5% метанол/ хлороформ) дает не совсем белый твердый продукт, т.пл. 105-108°С.

¹Н ЯМР (ДМСО-б₆) б 7,62 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 7,59 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,45-7,30 (м, 5Н), 7,15 (дд, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,00-6,94 (м, 3Н), 6,82 (с, 4Н), 5,13 (с, 2Н), 3,92 (шир.т, 1=5,8 Гц, 2Н), 3,72 (с, 3Н), 2,55 (шир.т, 1=5,8 Гц, 2Н), 2,37-2,34 (м, 4Н), 1,44-1,31 (м, 4Н).

Динамический спектр 565.

Анализ. Вычислено для С₃₅Н₃₅NО48: С 74,31; Н 6,24; N 2,48. Найдено: С 74,35; Н 6,07; N 2,76.

Стадия к. Получение [6-гидрокси-3-[4-[2(1 -пиперидинил)этокси]фенокси]-2-(4-метоксифенил)бензо [Ь]тиофена.

К раствору [6-бензилокси-3-[4-[2-(1-пиперидинил)этокси]фенокси]-2-(4-метоксифенил) бензо[Ь]тиофена (8,50 г, 15,0 ммоль) в 300 мл смеси этанол/этилацетат, 5:1, добавляют палладиевую чернь (1,50 г), формиат аммония (3,50 г, 55,6 ммоль) и 30 мл воды. Получаемую смесь нагревают для кипячения с обратным холодильником и контролируют реакцию ТСХ. После приблизительно 3 ч реакцию считают завершенной и раствор охлаждают до комнатной температуры. Реакционную смесь фильтруют через подушку целита для удаления катализатора и фильтрат концентрируют в вакууме до твердого продукта. Концентрат распределяют между насыщенным раствором бикарбоната натрия и смесью 5% этанол/этилацетат. Слои разделяют и органическую фазу сушат (сульфат натрия) и концентрируют в вакууме. Сырой продукт хроматографируют (диоксид кремния, 1-5% метанол/хлороформ), получая 6,50 г (91%) [6-гидрокси-3- [4-[2-( 1 -пиперидинил)этокси] фенокси]-2-(4-метоксифенил)бензо[Ь]тиофена в виде пены, которую превращают в твердый продукт при растирании с гексаном, т.пл. 174176°С.

¹Н ЯМР (ДМСО-бб) б 9,77 (с, 1Н), 7,56 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,23 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,07 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 6,93 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 6,81 (с, 4Н), 6,76 (дд, 1=8,6, 2,0 Гц, 1Н), 3,91 (шир.т, 1=5,9 Гц, 2Н), 3,71 (с, 3Н), 2,55 (шир.т, 1=5,9 Гц, 2Н), 2,38-2,33 (м, 4Н), 1,46-1,28 (м, 6Н).

Динамический масс-спектр 475.

Анализ. Вычислено для Ο₂₈Η₂₉ΝΘ₄8: С 70,71; Н 6,15; N 2,94. Найдено: С 70,46; Н 5,93; N 2,71.

Пример 15. Получение гидрохлоридной соли [6-гидрокси-2-(4-метоксифенил)-3-[4-(2пиперидин-1 -илэтокси)фенокси]бензо[Ь]тиофена.

Продукт примера 14 превращают в соответствующую гидрохлоридную соль с выходом 85% путем обработки насыщенной НС1 смесью диэтилового простого эфира в этилацетате с последующей кристаллизацией из смеси этанол/этилацетат; т.пл.156-160°С.

¹Н ЯМР (ДМСО-^6) б 10,28 (шир.с, 1Н), 9,85 (с, 1Н), 7,56 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,25 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,06 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 6,93 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 6,87 (к, 6_ав=9,3 Гц, 4Н), 4,27 (шир.т, 1=5,9 Гц, 2Н), 3,71 (с, 3Н), 3,44-3,31 (м, 4Н), 2,98-2,88 (м, 2Н), 1,74-1,60 (м, 5Н), 1,36-1,29 (м, 1Н). Динамический масс-спектр 475.

Анализ. Вычислено для С₂₈Н₂^О₄8· 1,0 НС1: С 65,68; Н 5,90; N 2,73. Найдено: С 65,98; Н 6,11; N 2,64.

Пример 16. Получение [6-метокси-3-[4-[2(1-пиперидинил)этокси]фенокси]-2-(4-метоксифенил)бензо[Ь]тиофена.

Стадия а. Получение [6-метокси-2-(4бензилоксифенил)]бензо[Ь]тиофена.

Указанное в заголовке соединение получают с выходом 73% по общим методикам стадий от а) до д) примера 14, т.пл. 217-221°С.

'Н ЯМР (ДМСО-б₆) б 7,63-7,60 (м, 3Н), 7,59-7,26 (м, 7Н), 7,02 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,96 (дд, 1=8,8, 2,2 Гц, 1Н), 5,11 (с, 2Н), 3,88 (с, 3Н).

Динамический масс-спектр 346.

Анализ. Вычислено для С₂₂Н₁₈О₂8: С 76,27; Н 5,24. Найдено: С 76,00; Н 5,25.

Стадия Ь. [6-Метокси-2-(4-бензилоксифенил)-3-бром]бензо[Ь]тиофен.

Хо

Указанное в заголовке соединение получают с выходом 91%, т.пл. 125-127°С.

¹Н ЯМР (ДМСО-б₆) б 7,64-7,61 (м, 4Н), 7,46-7,31 (м, 5Н), 7,15-7,09 (м, 3Н), 5,15 (с, 2Н), 3,82 (с, 3Н).

Динамический масс-спектр 346.

Анализ. Вычисл. для С₂₂Н₁₇О₂8Вг: С 62,13; Н 4,03. Найдено: С 62,33; Н 3,93.

Стадия с. (8-оксид) [6-метокси-2-(4бензилоксифенил)-3-бром]бензо[Ь]тиофена.

Указанное в заголовке соединение выде ляют в виде желтого твердого продукта хроматографией (81О2, СНС1₃), т.пл. 119-123°С.

¹Н ЯМР (ДМСО-б₆) б 7,73 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 7,68 (д, 1=6,8 Гц, 2Н), 7,55 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,46-7,31 (м, 5), 7,26 (дд, 1=8,5, 2,2 Гц, 1Н), 7,18 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 5,16 (с, 2Н), 3,86 (с, 3Н).

Динамический масс-спектр 441.

Анализ. Вычислено для С₂₂Н₁₇О₃8Вг: С 59,87; Н 3,88. Найдено: С 60,13; Н 4,10.

Стадия б. (8-оксид) [6-метокси-3-[4-[2-(1пиперидинил)этокси]фенокси]-2-(4-бензилоксифенил)бензо[Ь]тиофена.

Указанное в заголовке соединение получают в виде желтого твердого продукта, т.пл. 89-93°С.

¹Н ЯМР (ДМСО-^6) б 7,68 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 7,62 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,42-7,28 (м, 5Н), 7,08-6,92 (м, 6Н), 6,86 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 5,09 (с, 2Н), 3,94 (шир.т, 1=5,8 Гц, 2Н), 3,81 (с, 3Н), 2,56 (шир.т, 1=5,8 Гц, 2Н), 2,37-2,34 (м, 4Н), 1,45-1,31 (м, 6Н).

Динамический масс-спектр 592.

Анализ. Вычислено для С₃₅Н₃₅КО₅8-0,25 ЕЮЛс: С 71,62; Н 6,18; N 2,32. Найдено: С 71,32; Н 5,96; N 2,71.

Стадия е. [6-Метокси-3-[4-[2-( 1 -пиперидинил)этокси]фенокси]-2-(4-бензилоксифенил)бензо[Ь]тиофен.

чают с выходом 91%, т.пл. 106-110°С.

¹Н ЯМР (ДМСО-^6) б 7,59 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,54 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 7,42-7,28 (м, 5Н), 7,13 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,03 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 6,82 (с, 4Н), 5,08 (с, 2Н), 3,92 (шир.т, 1=5,8 Гц, 2Н), 3,78 (с, 3Н), 2,55 (шир.т, 1=5,8 Гц, 2Н), 2,37-2,33 (м, 4Н), 1,44-1,31 (м, 4Н).

Динамический масс-спектр 565.

Анализ. Вычислено для С₃₅Н₃^О₄8: С 74,31; Н 6,24; Н 2,48. Найдено: С 74,26; Н 6,17; N 2,73.

Стадия £. Получение [6-метокси-3-[4-[2-(1пиперидинил)этокси]фенокси]-2-(4-гидроксифенил)бензо[Ь]тиофена.

Указанное в заголовке соединение получают с выходом 88%, т.пл.147-150°С.

¹Н ЯМР (ДМСО-66) б 9,72 (с, 1Н), 7,51 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,48 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,11 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 6,88 (дд, 1=8,8, 2,2 Гц, 1Н), 6,81 (с, 4Н), 6,76 (д, 1=8,6, 2Н), 3,91 (шир.т, 1=5,9 Гц, 2Н), 3,77 (с, 3Н), 2,55 (шир.т, 1=5,9 Гц, 2Н), 2,38-2,33 (м, 4Н), 1,46-1,28 (м, 6Н).

Динамический масс-спектр 475.

Анализ. Вычислено для С₂₈Н₂^О₄8: С 70,71; Н 6,15; N 2,94. Найдено: С 71,00; Н 6,17; N 2,94.

Пример 17. Получение гидрохлорида [6метокси-3 - [4-[2-( 1 -пиперидинил)этокси] фенокси]-2-(4-гидроксифенил)бензо[Ь]тиофена.

СЧ *НС1

N^0

Указанное в заголовке соединение получают методикой, аналогичной методике, использованной в примере 15, с образованием указанного в заголовке соединения, т.пл. 215217°С.

¹Н ЯМР (ДМСО-^6) б 10,28 (шир.с, 1Н), 9,80 (с, 1Н), 7,52 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 7,47 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,12 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,91-6,80 (м, 5Н),

6.78 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 4,27 (шир.т, 1=5,8 Гц, 2Н),

3.78 (с, 3Н), 3,43-3,34 (м, 4Н), 2,97-2,91 (м, 2Н), 1,78-1,61 (м, 5Н), 1,36-1,29 (м, 1Н).

Динамический масс-спектр 475.

Анализ. Вычислено для С₂₈Н₂^О₄8· 1,0 НС1: С 65,68; Н 5,90; N 2,73. Найдено: С 65,87; Н 5,79; N 2,99.

Примеры готовых препаративных форм

В готовых препаративных формах, которые следуют ниже, активный ингредиент означает соединение формулы I или его соль или сольват.

Пример 1 готовой препаративной формы.

Желатиновые капсулы

Ингредиент	Количество (мг/таблетка)
Активный ингредиент	0,1-1000
Крахмал, №	0-650
Сыпучий порошок крахмала	0-650
Силиконовая жидкость 350 сСт	0-15
Пример 2 готовой препаративной формы.
Таблетки
Ингредиент	Количество (мг/таблетка)
Активный ингредиент	2,5-1000
Целлюлоза, микрокристаллическая	200-650
Диоксид кремния, коллоидный	10-650
Стеариновая кислота	5-15
Пример 3 готовой препаративной формы.
Таблетки
Ингредиент	Количество (мг/таблетка)
Активный ингредиент	25-1000
Крахмал	45
Целлюлоза, микрокристаллическая	35
Поливинилпирролидон (в виде 10%
раствора в воде)	4
Натрийкарбоксиметилцеллюлоза	4,5
Стеарат магния	0,5
Тальк	1

Активный ингредиент, крахмал и целлюлозу пропускают через сито № 45 меш США и тщательно смешивают. Раствор поливинилпирролидона смешивают с получаемыми порошками, которые затем пропускают через сито № 1 4 меш США. Таким образом полученные гранулы сушат при 50-60°С и пропускают через сито № 18 меш США. Натрийкарбоксиметилкрахмал, стеарат магния и тальк, предварительно пропущенные через сито № 60 США, затем добавляют к гранулам, которые, после смешивания, прессуют на таблеточной машине, получая таблетки.

Пример 4 готовой препаративной формы.

Суспензии

Ингредиент

Активный ингредиент

Натрийкарбоксиметилцеллюлоза

Сироп

Раствор бензойной кислоты

Корригент

Краситель

Очищенная вода

Количество (мг/5 мл) 0,1-1000 мг 50 мг 1,25 мг 0,10 мл

Сколько необходимо Сколько необходимо До 5 мл

Лекарственное средство пропускают через сито № 45 меш США и смешивают с натрийкарбоксиметилцеллюлозой и сиропом до образования гладкой пасты. Раствор бензойной кислоты, корригент и краситель разбавляют некоторым количеством воды и добавляют при перемешивании. Затем добавляют достаточное количество воды для получения требуемого объема.

Пример 5 готовой препаративной формы.

Аэрозоль

Ингредиент Количество (мас. %) Активный ингредиент0,25

Этанол25,75

Пропеллент 22 (хлордифторметан)70,00

Активный ингредиент смешивают с этанолом и смесь добавляют к части пропеллента 22, охлажденного до 30°С, и переносят в устройство для наполнения. Требуемое количество затем подают в контейнер из нержавеющей стали и разбавляют оставшимся пропеллентом. Контейнер затем снабжают клапанным устройством.

Пример 6 готовой препаративной формы.

Суппозитории

Ингредиент Количество (мг/суппозиторий) Активный ингредиент 250

Глицериды насыщенных жирных кислот 2000

Активный ингредиент пропускают через сито № 60 меш США и суспендируют в глицеридах насыщенных жирных кислот, предварительно расплавленных с использованием минимально необходимого тепла. Смесь затем наливают в форму для суппозитория с номинальной емкостью 2 г и оставляют для охлаждения.

Пример 7 готовой препаративной формы.

Инъецируемые готовые проперативные формы Ингредиент Количество

Активный ингредиент 50 мг

Изотонический солевой раствор 1000 мл

Раствор вышеуказанных ингредиентов внутривенно вводят пациенту со скоростью около 1 мл в минуту.

Claims (20)

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Способ лечения у пациента, нуждающегося в таком лечении, нарушения центральной нервной системы, выбранного из депрессии, смены настроений и болезни Альцгеймера, включающий введение терапевтически эффек- тивного количества соединения, имеющего структуру или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарства

К¹ и К² независимо выбирают из группы, состоящей из гидрокси и алкокси, содержащего от одного до четырех атомов углерода ; и

К³ и К⁴ независимо выбирают из метила или этила или К³ и К⁴, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидино, метилпирролидино, диметилпирролидино, пиперидино, морфолино или гекса метилениминовое кольцо.

2. Способ по п.1, где указанный способ включает лечение у пациента, нуждающегося в таком лечении, депрессии или смены настроений.

3. Способ по п.1, где указанный способ включает лечение у пациента, нуждающегося в таком лечении, болезни Альцгеймера.

4. Способ по п.1, где К¹ и К² оба представляют гидрокси.

5. Способ по п.2, где К¹ и К² оба представляют гидрокси.

6. Способ по п.3, где К¹ и К² оба представляют гидрокси.

7. Способ по п.1, где К¹ представляет гидрокси и К² представляет алкокси, содержащий от одного до четырех атомов углерода.

8. Способ по п.2, где К¹ представляет гидрокси и К² представляет алкокси, содержащий от одного до четырех атомов углерода.

9. Способ по п.3, где К¹ представляет гидрокси и К² представляет алкокси, содержащий от одного до четырех атомов углерода.

10. Способ по п.1, где К³ и К⁴ объединяют ся с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием пиперидинового кольца.

11. Способ по п.2, где К³ и К⁴ объединяют41

12. Способ по п.3, где К³ и К⁴ объединяются с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием пиперидинового кольца.

ся с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием пиперидинового кольца.

13. Способ лечения у пациента, нуждающегося в таком лечении, депрессии или смены настроений, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения, имеющего структуру или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарства, где К² представляет гидрокси или метокси.

14. Способ по п.13, где указанное соединение представляет собой 6-гидрокси-2-(4-метоксифенил)-3-[4-(2-пиперидиноэтокси)фенокси] бензо[Ь]тиофен или его фармацевтически приемлемую соль.

15. Способ по п.13, где указанное соединение представляет собой 6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-3-[4-(2-пиперидиноэтокси)фенокси] бензо[Ь]тиофен или его фармацевтически приемлемую соль.

16. Способ лечения у пациента, нуждающегося в таком лечении, болезни Альцгеймера, включающий введение терапевтически эффек- тивного количества соединения, имеющего структуру или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарства, где К² представляет гидрокси или метокси.

17. Способ по п.16, где указанное соединение представляет собой 6-гидрокси-2-(4-метоксифенил)-3-[4-(2-пиперидиноэтокси)фенокси] бензо[Ь]тиофен или его фармацевтически при емлемую соль.

18. Способ по п.16, где указанное соединение представляет собой 6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-3-[4-(2-пиперидиноэтокси)фенокси] бензо[Ь]тиофен или его фармацевтически приемлемую соль.

19. Способ по п.13, где указанная соль представляет собой гидрохлоридную соль.

20. Способ по п.16, где указанная соль представляет собой гидрохлоридную соль.