EA001107B1 - Терапевтические средства, содержащие кислородные анион-радикалы и/или продукты их последующего превращения и расщепления, и их применение для лечения болезни паркинсона - Google Patents
Терапевтические средства, содержащие кислородные анион-радикалы и/или продукты их последующего превращения и расщепления, и их применение для лечения болезни паркинсона Download PDFInfo
- Publication number
- EA001107B1 EA001107B1 EA199800941A EA199800941A EA001107B1 EA 001107 B1 EA001107 B1 EA 001107B1 EA 199800941 A EA199800941 A EA 199800941A EA 199800941 A EA199800941 A EA 199800941A EA 001107 B1 EA001107 B1 EA 001107B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- oxygen anion
- disease
- parkinson
- anion radicals
- preparations
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/40—Peroxides
Description
Изобретение относится к терапевтическим средствам, содержащим кислородные анионрадикалы (супероксидный радикал, сокращенно называемый в дальнейшем «САР» или «супероксид», -О2 -) и/или продукты их последующего превращения или расщепления (например, Н2О2, •О2Н или их гидратные клястеры), и их применению для лечения болезни Паркинсона.
Применение отрицательных воздушных ионов в терапии известно. К настоящему времени накоплен достаточный опыт терапевтического применения отрицательных воздушных ионов, главным образом, при бронхиальной астме и хронических обструктивных легочных заболеваниях (Вои1а1оу Р.К., (1975), Ттабетей бе Гакбипе ЪгопсНкще раг Гаего-юшкабоп педабуе. В: Кадет, Еб., РтоЫетк б'юшкабоп е1 б'аего. Рат18, Ма1оше, 178-85). Имеются также сообщения об их успешном применении при ожогах, при шоковом синдроме, при ревматических артритах, при хронических болевых синдромах, особенно при мигрени, при эссенциальной гипертонии, при депрессивных состояниях и язве желудка (Чижевский А.Л., (1960), [Ионизация воздуха в народном хозяйстве.], 758 и последующие стр., Москва, Издательский дом Государственного планового комитета СССР).
В немецком патенте ИЕ-19 514 522.4 описываются терапевтические средства, содержащие кислородные анион-радикалы, и их применение для снятия болей. Однако там ничего не сообщается о воздействии кислородных анионрадикалов на болезнь Паркинсона.
Болезнь Паркинсона («дрожательный паралич») отличается экстрапирамидальным двигательным синдромом, который состоит из акинезии (недостаточная или отсутствующая мимика), ригора (онемение) и тремора (мышечная дрожь). Синдром Паркинсона является наиболее часто встречающимся нейрологическим заболеванием у людей пожилого возраста, но все-таки имеются также случаи заболеваний у молодых пациентов.
Причины заболевания разнообразны, они могут простираться от заболеваний, например, атеросклерозом или опухолями, через отравления, например, оксидом углерода (СО) или марганцем, вплоть до фармацевтических препаратов, например, таких как резерпин. В качестве причины указанного заболевания обсуждается также генетический дефект.
Решающим фактором при возникновении двигательных нарушений является дефицит дофамина в нейронах БиЪкПпба шдга (черного вещества) в стволе спинного мозга. Эти нейроны действуют тормозящим образом на холинергические нейроны полосатого тела (§1г1а1ит). Вместе с другими нервами образуют они так называемую нигростриатальную систему спинного связывания, которая контролирует спинальную моторику. Снижение концентрации дофамина приводит к ригору и к другим вышеназванным симптомам болезни Паркинсона.
Терапия болезни Паркинсона включает в себя, наряду с гимнастикой, массажем и психотерапевтическим лечением, также индивидуально назначаемую медикаментозную комбинированную терапию основного заболевания. К веществам, обладающим лечебным эффектом в отношении двигательного симптома болезни Паркинсона, принадлежат вещества из различных групп. Они происходят, главным образом, или от атропина, или от антигистаминных препаратов и обладают холинолитическими свойствами, или действуют через дофамин, соответственно, дофаминовые рецепторы. Ригор и акинезия лечатся Ь-3,4-дигидроксифенилаланином (Ь-ДОФА), амантадином и мемантином, в то время как метиксен пригоден, главным образом, для терапии часто очень устойчивой симптоматики тремора.
Более того, болезнь Паркинсона на ранних стадиях лечится селегином, тормозом моноаминооксидазы В (МАО-В). МАО-В ответственна за расщепление дофамина в нигростриатальных системах. Полипептид ΟΌΝΡ (нейротропный фактор [НФ] клеток глии) также используется иногда в качестве терапевтического средства в клинике.
Все средства, применяемые до сих пор в терапии для лечения болезни Паркинсона, вызывают очень сильные побочные действия, которые препятствуют требуемой часто продолжительной терапии, и оказываются неприемлемыми для пациентов.
Так, бензатропин, бипериден и метиксен могут приводить, между прочим, к диполопии (двойное видение), расширению зрачков, навязчивым состояниям и психозам, Ь-ДОФА к тошноте, рвоте, нарушению сердечного ритма, эйфории, состоянию страха и психозам, амантадин к тремору, атаксии, эритеме и гастроинтестинальным осложнениям и селегин к тошноте, навязчивости и дискинезии.
Известные (к настоящему времени) литературные источники и опыт в отношении терапевтического применении отрицательных воздушных ионов противоречивы и полны неясности, что до сих пор в значительной степени препятствует практическому использованию терапии с помощью воздушных ионов. Основная причина в противоречивости данных заключается в устройстве и использовании неселективных и непригодных для терапевтического применения ионизаторов. При использовании этих ингаляторов имеет место потеря физиологически важных кислородных анион-радикалов (КАР) на пути к месту действия. Поэтому нестандартная смесь отрицательных газовых ионов поступает, по-видимому, с небольшим содержанием кислородных анион-радикалов. Под понятием «кислородные анион-радикалы и продукты их последующего превращения и расще3 пления», положенным в основу настоящего изобретения, подразумеваются, прежде всего, радикалы типа -О2 -, Н2О2, -О2Н или их гидратные кластеры, которые оказывают в заявляемом смысле аналогичное действие.
Кислородные анион-радикалы получаются с помощью устройства в том виде, как оно описано в выложенной заявке на патент ΌΕ 41 12 459 А1. В качестве альтернативы физическому способу образования кислородных анионрадикалов (заявка на патент ΌΕ 41 12 459 А1) возможно также их химическое, точнее ферментативное, генерирование (ΡηάονίεΗ, I., (1970), «ОиапШаОус акрес15 οί 1Нс ргобисйоп οί киретοχίάθ ашоп табюа1 Ьу тПк хапОипе о.мбаке.» 1Вю1.СЬет 245.4053).
Настоящее изобретение ставит задачу предоставить в распоряжение средство, пригодное для лечения симптомов болезни Паркинсона или других заболеваний, связанных с тремором, которое не обнаруживает недостатков и побочных действий, присущих вышеназванным средствам против болезни Паркинсона, и, в особенности, пригодное в терапии для лечения устойчивой симптоматики тремора.
Согласно настоящему изобретению задача решается созданием средства, которое содержит кислородные анион-радикалы и/или продукты их расщепления и продукты последующего превращения. При этом кислородные анионрадикалы генерируются селективно на основе своего метастабильного состояния в соответствующих устройствах (ср., например, немецкая заявка на патент ΌΕ 4112 459 А1) или генерируются селективно с помощью соответствующего, пригодного к применению химического метода. К примеру, можно представить применение липосом, которые служат в качестве носителя для ферментативных систем ( например, ксантин/ксантин-оксидаза) и генерируют таким образом кислородные анион-радикалы и продукты их дальнейшего превращения исключительно на месте действия. Применение кислородных анион-радикалов происходит, предпочтительным образом, с малыми потерями с помощью ингаляции или внутриназально, причем, кислородные анион-радикалы подаются со скоростью образования от 100 пмоль л-1с-1 до 1 фмоль л-1с-1. Под кислородными анионрадикалами и/или продуктами их последующего превращения или расщепления следует понимать, например, гидропероксидные радикалы, пероксид водорода, другие активные кислородные образования или их гидратные кластеры. Поразительным образом было найдено, что применение заявляемых средств оказывает отчетливое действие на тремор в том виде, как он, в частности, проявляется при болезни Паркинсона. Однако тремор может происходить также из другого вида заболевания.
В предпочтительной форме исполнения заявляемое средство представляет собой сильно разбавленный водный раствор, содержащий от 10-10 до 10-5 моль/л пероксида водорода.
Новый эффект, который положен в основу настоящего изобретения, состоит в положительном действии кислородных анион-радикалов и/или продуктов их последующего превращения или расщепления на трудно поддающийся терапии тремор в том виде, как он наблюдается при болезни Паркинсона.
Преимущество лечения болезни Паркинсона КАР состоит, в частности, в хорошей переносимости этого лечения пациентами и существенно более низких затратах в сравнении с дорогими медикаментами, применяемыми до сих пор.
Опыты, проведенные к настоящему времени на крысах, показывают, что супероксид усиливает действие аутогенного дофамина. Этот эффект вызывается, по всей вероятности, действием КАР на фермент монооксидазу В (МАОВ), который расщепляет дофамин.
Следующие примеры должны прояснить новый эффект КАР в отношении симптомов болезни Паркинсона и, в особенности, в отношении трудно поддающейся терапии тремора.
Пример 1 . Экспериментальные исследования на животных.
Крыс (п=6) подвергают действию газообразного супероксида с помощью супероксидного ингалятора, описанного в патенте ΌΕ 19 514 522.4. Через 30 дней действия супероксида у подопытных животных в базальных нервных узлах и в гипоталамусе обнаруживают существенное снижение активности моноаминооксидазы В. В дополнение к этому, снижается активность МАО А и содержание сопряженных диенов. Результаты исследования приведены в таблице.
Таблица
Определение активности моноаминооксидаз различных типов и содержания малонового диальдегида и сопряженных диенов в базальных нервных узлах, гипоталамусе и стволе спинного мозга крыс
| Группа животных (п=6) | Базальные нервные узлы | Гипоталамус | Ствол спинного мозга | |
| Энзим | Ферментативная активность (п моль/мг протеин(а)/мин) | |||
| МАО А | Контрольная группа | 0,28 ± 0,02 | 0,99 ± 0,05 | 0,16 ±0,02 |
| Действие супероксида | 0,34 ±0,02 | снижена *(р<0,001) | повышена *(р<0,05) | |
| МАО В | Контрольная группа | 0,65 ± 0,05 | 0,93 ± 0,05 | 0,34 ± 0,06 |
| Действие супероксида | снижена *(р<0,05) | снижена *(р<0,001) | повышена (н.з.) |
| Вещество | Содержание (ОД /мг веса) | |||
| Малоновый диальдегид | Контрольная группа | 0,175 ±0,06 | 0,105 ±0,05 | 0,19 ±0,06 |
| Действие супероксида | повышена (н.з.) | повышена (н.з.) | повышена (н.з.) | |
| Сопряженные диены | Контрольная группа | 0,100 ±0,02 | 0,014 ±0,008 | 0,109 ±0,006 |
| Действие супероксида | снижена *(р<0,05) | снижена *(р<0,05) | 0,105 ±0,006 |
* = уровень значимости по отношению к соответствующей контрольной группе н.з. = незначимо
Пример 2. Влияние КАР на пациентов с болезнью Паркинсона.
пациентов с болезнью Паркинсона (3 женщины, 1 мужчина) в возрасте от 74 до 82 лет подвергают супероксидной ингаляции. У всех четверых пациентов на первый план выступал клинический тремор обеих рук. Двух пациентов дополнительно подвергают медикаментозной терапии, других двух нет. После 2 ингаляций каждый раз с 15 минутной продолжительностью у всех четверых пациентов тремор устраняется. Эффект о) лечения КАР (катион-радикалами) продолжается три недели и является стабильным на протяжении этого времени.
Claims (4)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Фармацевтическое средство для лечения болезни Паркинсона или других заболеваний, связанных с тремором, отличающееся тем, что оно содержит кислородные анион-радикалы и/или продукты их последующего превращения или расщепления.
- 2. Фармацевтическое средство по п.1, отличающееся тем, что кислородными анионрадикалами и/или продуктами их последующего превращения или расщепления являются гидропероксидные радикалы, пероксид водорода, другие активные кислородные образования или их гидратные кластеры.
- 3. Фармацевтическое средство по п.1 или 2, отличающееся тем, что оно состоит из сильно разбавленного раствора, содержащего от 10-10 до 10-3 моль/л пероксида водорода.
- 4. Применение кислородных анионрадикалов и/или продуктов их последующего превращения или расщепления для получения лекарственного средства против болезни Паркинсона, соответственно, средства для лечения других заболеваний, связанных с тремором, которое содержит кислородные анион-радикалы и/или продукты их последующего превращения или расщепления, которые представлены в газообразной форме и/или в растворенной форме.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE1997108643 DE19708643C2 (de) | 1997-02-20 | 1997-02-20 | Verwendung von Sauerstoffanionradikalen und/oder deren Folge- und Abbauprodukte zur Behandlung von Morbus Parkinson |
| PCT/DE1998/000518 WO1998036758A2 (de) | 1997-02-20 | 1998-02-17 | Sauerstoffanionradikale enthaltende therapeutische mittel und deren verwendung zur behandlung von morbus parkinson |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA199800941A1 EA199800941A1 (ru) | 1999-06-24 |
| EA001107B1 true EA001107B1 (ru) | 2000-10-30 |
Family
ID=7822112
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA199800941A EA001107B1 (ru) | 1997-02-20 | 1998-02-17 | Терапевтические средства, содержащие кислородные анион-радикалы и/или продукты их последующего превращения и расщепления, и их применение для лечения болезни паркинсона |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0910392A2 (ru) |
| CN (1) | CN1222856A (ru) |
| AU (1) | AU6819898A (ru) |
| CA (1) | CA2259986A1 (ru) |
| DE (1) | DE19708643C2 (ru) |
| EA (1) | EA001107B1 (ru) |
| WO (1) | WO1998036758A2 (ru) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10248601B4 (de) * | 2002-10-17 | 2006-05-24 | Goldstein, Naum, Dr.habil.nat. | Pharmazeutisches Mittel zur endonasalen Applikation bei der Behandlung von Krankheiten und Störungen des zentralen Nervensystems |
| RU2253461C1 (ru) * | 2004-04-30 | 2005-06-10 | Общество с ограниченной ответственностью "Паркинфарм" | Фармацевтическая комбинация, оказывающая влияние на функционирование цнс, способ коррекции состояний, связанных с нарушениями функционирования цнс; фармацевтический набор; средство, способствующее проникновению через гематоэнцефалический барьер лекарственных субстанций и метаболитов; фармацевтическое средство для эндоназального применения |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4112459A1 (de) * | 1991-04-12 | 1992-10-15 | Naum Dr Goldstein | Verfahren und einrichtung zur erzeugung von definierten ionisierten gasen bzw. gasgemischen |
| CA2084725A1 (fr) * | 1992-02-06 | 1994-06-08 | Albert Roussy | Solution therapeutique a usage externe |
-
1997
- 1997-02-20 DE DE1997108643 patent/DE19708643C2/de not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-02-17 AU AU68198/98A patent/AU6819898A/en not_active Abandoned
- 1998-02-17 EA EA199800941A patent/EA001107B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-02-17 EP EP98913515A patent/EP0910392A2/de not_active Withdrawn
- 1998-02-17 WO PCT/DE1998/000518 patent/WO1998036758A2/de not_active Application Discontinuation
- 1998-02-17 CA CA 2259986 patent/CA2259986A1/en not_active Abandoned
- 1998-02-17 CN CN98800497.6A patent/CN1222856A/zh active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE19708643C2 (de) | 1999-04-15 |
| CN1222856A (zh) | 1999-07-14 |
| CA2259986A1 (en) | 1998-08-27 |
| AU6819898A (en) | 1998-09-09 |
| EP0910392A2 (de) | 1999-04-28 |
| EA199800941A1 (ru) | 1999-06-24 |
| WO1998036758A2 (de) | 1998-08-27 |
| WO1998036758A3 (de) | 1998-12-23 |
| DE19708643A1 (de) | 1998-08-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5776956A (en) | Use of cotinine in treating psychiatric disorders | |
| Adnot et al. | NO in the lung | |
| CN101616663A (zh) | 用于减轻干燥性角结膜炎的方法 | |
| CN107406837A (zh) | 修饰的dna酶及其用途 | |
| Ogawa | Levodopa and dopamine agonists in the treatment of Parkinson’s disease: advantages and disadvantages | |
| JP2013510187A (ja) | 誘発されたジスキネジアを治療又は予防するためのキセノンベースの吸入可能薬物 | |
| EA001107B1 (ru) | Терапевтические средства, содержащие кислородные анион-радикалы и/или продукты их последующего превращения и расщепления, и их применение для лечения болезни паркинсона | |
| TWI362260B (en) | Medicament for preventing and/or treating peripheral neuropathies | |
| CN111491659A (zh) | 用肉毒杆菌毒素治疗自主神经疾病 | |
| JP5636536B2 (ja) | 神経因性疼痛の改善剤 | |
| Xu et al. | Naloxone inhibition of lipopolysaccharide-induced activation of retinal microglia is partly mediated via the p38 mitogen activated protein kinase signalling pathway | |
| KR102254542B1 (ko) | 과다운동성 운동 장애의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 치료제 | |
| Minoia et al. | Metabolic control through L calcium channel, PKC and opioid receptors modulation by an association of naloxone and calcium salts | |
| US20040122068A1 (en) | Pramipexole for the treatment of HIV dementia | |
| US11603385B2 (en) | Analgesic mu-opioid receptor binding peptide pharmaceutical formulations and uses thereof | |
| Cruz-Aguado et al. | Nerve growth factor and striatal glutathione metabolism in a rat model of Huntington's disease | |
| Miyata et al. | Effects of intracerebral administration of piperidine on EEG and behavior | |
| RU2253461C1 (ru) | Фармацевтическая комбинация, оказывающая влияние на функционирование цнс, способ коррекции состояний, связанных с нарушениями функционирования цнс; фармацевтический набор; средство, способствующее проникновению через гематоэнцефалический барьер лекарственных субстанций и метаболитов; фармацевтическое средство для эндоназального применения | |
| Rawlings III et al. | The history of neurosurgical procedures for the relief of pain | |
| Hannah et al. | Kinetics of platelet 5-hydroxytryptamine uptake in headache patients | |
| CA2500090A1 (en) | Pharmaceutical product for endonasal administration for treating central nervous system diseases and disorders | |
| US11548919B1 (en) | SARS-CoV-2 polypeptide inhibitors directed against the Env TM domain and methods of treatment using said inhibitors | |
| AU2018375087B2 (en) | Novel analgesic pharmaceutical formulations and uses thereof | |
| US20220151922A1 (en) | Medication for Alleviating Parkinson's Symptoms and Method of Administering | |
| Karamian et al. | Varenicline mitigates the increased risk of pseudarthrosis associated with nicotine |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM |
|
| PC4A | Registration of transfer of a eurasian patent by assignment |