DK171251B1 - 4-Substituerede N-(substitueret phenyl)-2-pyri midinaminer, deres fremstilling og anvendelse - Google Patents

4-Substituerede N-(substitueret phenyl)-2-pyri midinaminer, deres fremstilling og anvendelse Download PDF

Info

Publication number
DK171251B1
DK171251B1 DK015187A DK15187A DK171251B1 DK 171251 B1 DK171251 B1 DK 171251B1 DK 015187 A DK015187 A DK 015187A DK 15187 A DK15187 A DK 15187A DK 171251 B1 DK171251 B1 DK 171251B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
pyridinyl
phenyl
pyrimidinamine
methyl
pyrimidinyl
Prior art date
Application number
DK015187A
Other languages
English (en)
Other versions
DK15187D0 (da
DK15187A (da
Inventor
Lawrence Wayne Torley
Bernard D Johnson
John Paul Dusza
Original Assignee
American Cyanamid Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=25224278&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=DK171251(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by American Cyanamid Co filed Critical American Cyanamid Co
Publication of DK15187D0 publication Critical patent/DK15187D0/da
Publication of DK15187A publication Critical patent/DK15187A/da
Application granted granted Critical
Publication of DK171251B1 publication Critical patent/DK171251B1/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Dental Preparations (AREA)

Description

DK 171251 B1 i
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte 4-substituerede N-(substitueret phenyl)-2-pyrimidinaminer, der har anti-astmatisk virkning, og disse forbindelser er ifølge opfindelsen ejendommelige ved, at de har formlen 5 i1 1*2 (i) xo «3 hvor er hydrogen, -C^_3-alkyl, -C0C02C2H,- eller N,N- -dimethylaminoethyl, 15 r2 er mono- eller polysubstitueret phenyl, hvor substituenterne er C^_g-alkyl, C^_3~alkoxy, chlor, brom, trifluormethyl, hydroxy, phenyl, amino, mono-C^_3-alkylamino, di-C^^^-alkyl-amino, Cj_3-alkyl-keto, propenyloxy, carboxyl, 20 oxyeddikesyre, oxyeddikesyre-ethylester, sulf- anilamido, N,N-di-C1_3-alkyl-sulfanilamido, N--methylpiperazinyl, piperidinyl, lH-imidazol-1--yl, lH-triazol-l-yl, lH-benzimidazol-2-yl, 1--naphthyl, cyclopentyl, 3,4-dimethylbenzyl el- 25 ler molekyldele med formlen
0 0 R
-C02R,-NH-C-R,-NR-C-R,-0-(0Η2)η-Νχ ,
R
0 R NHCHO N-OH N-OCH* 30 π / i i/ ir 3 -C-NH-(CH2)n-iC ’ -CH-CH3,C-CH3, -C-CH3, -S-CH3, , 0 ^_ 35 -(CH2)m-R7, -X-(CH2)m-RT eller-X-CH0-lj-N N-Ra 2 DK 171251 B1 hvor R er C^_g-alkyl, X er oxygen (-0-) eller svovl (-S-), m er 1-3, n er 2 eller 3, 5 Rg er hydrogen, C^_g-alkyl, C^^-alkoxy, chlor, brom, iod eller trifluormethyl, R7 er lH-imidazol-l-yl eller morpholino, og Rg er C1_3-alkyl, phenyl eller monosubstitueret phenyl, hvor substituenterne er C^_g-alkyl, 10 halogen eller trifluormethyl, R3 er 2-pyridinyl, 3-pyridinyl, 4-pyridinyl, 2-me- thyl-3-pyridinyl, 6-methyl-3-pyridinyl, 2-furanyl, 5-methyl-2-furanyl, 2,5-dimethyl-3-furanyl, 2-thi-enyl, 3«thienyl, 5-methyl-2-thienyl, 2-pheno-thia-15 zinyl, 2-pyrazinyl, 2-benzof uranyl,. 2-(pyridin-N- -oxid), 3-(pyridin-N-oxid), 4-(pyridin-N-oxid), lH-indol-2-yl, lH-indol-3-yl, 1-methyl-lH-pyrrol--2-yl, 4-quinolinyl, 4-pyridinyl-methyliodid, dime-thylaminophenyl eller N-acetyl-N-methylaminophenyl, 20 R4 er hydrogen eller C^g-alkyl, og R5 er hydrogen eller C^g-alkyl, samt de farmakologisk acceptable syreadditionssalte deraf.
Særligt foretrukne forbindelser ifølge opfindelsen er angivet i krav 2.
25 Opfindelsen angår også en sammensætning som angivet i krav 3, der kan anvendes til behandling af astma, allergiske sygdomme, inflammation og diabetes hos pattedyr.
Opfindelsen angår endvidere en fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse med formlen (I) , og denne 30 fremgangsmåde er ejendommelig ved det i krav 4's kendetegnende del angivne.
De hidtil ukendte forbindelser ifølge opfindelsen fås som krystallinske materialer med karakteristiske smeltepunkter og absorptionsspektre. De er i reglen 35 tungt opløselige i organiske opløsningsmidler, såsom la-
O
3 DK 171251 B1 vere alkanoler, chloroform, tetrahydrofuran, N,N-dimethyl-formamid, dichlormethan, acetone og lignende, men er i reglen uopløselige i vand.
De hidtil ukendte 4-substituerede 2-pyrimi-5 dinaminer ifølge opfindelsen kan generelt fremstilles som angivet i nedenstående reaktionsskemaer:
Reaktionsskema I
R5 0 R4 ( lavere I (lavere π η « rj-Uh, *kr»**m Δ 1 2 3 ♦ 15 Ri /M\ I HH Ri
R5U Bose II I
I - /C-H-R2 h2h 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 R3 “ 4 2 hvor R^, R2, R^, R^ og R,- er som defineret ovenfor.
3
Ifølge reaktionsskema I omsættes en heteroaryl- 4 (R^)/ alkanoyl-(R^)-forbindelse, f.eks. 2-acetylpyridin, 5 2-acetylfuran, 3-acetylthiophen, 2-acetyl-6-methylpyri- 6 din, 2-propionylpyridin eller 3-propionylpyridin eller 7 lignende med et di(lavere alkyl)-formamid eller acetamid- 8 di-(lavere alkyl)-acetal, f.eks. N,N-dimethylformamid-di- 9 methylacetal eller N,N-dimethylacetamid-dimethylacetal, 10
ved forhøjet temperatur i intervallet ca. 50 til ca. 150°C
11 i 4-24 timer, så at der fås 3-di-(lavere alkyl)-aminoa- 12 crylophenonen 3. Acrylophenonen 3 omsættes derpå med 13 en passende substitueret phenylguanidin (R^)(R2), 4, som 14 base eller som carbonat-, sulfat-, nitrat-, hydrochlorid- 15 eller dihydrochloridsaltet i et inaktivt opløsningsmid- 16 del, såsom absolut ethanol, n-propanol, isopropylalkohol eller 2-methoxyethanol eller lignende, ved opvarmning 4 DK 171251 B1 ved tilbagesvalingstemperatur i 6-48 timer. Produktet 5 fraskilles ved delvis afdampning af opløsningsmidlet, hvorefter det afkøles, opsamles og omkrystalliseres på gængs måde fra opløsningsmidler, såsom n-propylalkohol, 5 isopropylalkohol, absolut ethylalkohol eller 2-methoxy-ethanol eller lignende samt kombinationer af opløsningsmidler, såsom chloroform/hexan, dichlormethan/hexan eller isopropylalkohol/ethylenglycol-monomethylether eller lignende.
10 Reaktionsskema II
Ί1
/Nv I
«5—rjl a1y--n--«2 R4-J!* 3 N
15 I Δ H2S04 R3 ethanol, isopropyl'- Mineral- HCl alkohol eller di- syre HNO3 chlormethan H3PO4 5 ψ ± 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 hvor R^, R2, R^, R4 og R,_ er som defineret ovenfor.
2
Ifølge reaktionsskema II opløses det 4,5,6- 3 -substituerede 2-pyrimidinamin-produkt 5 ved opvarm 4 ning i et opløsningsmiddel, såsom absolut ethanol, iso 5 propylalkohol eller dichlormethan, omrøres derpå ved 6 stuetemperatur og omsættes med en mineralsyre, såsom 7 svovlsyre, saltsyre, salpetersyre eller phosphorsyre eller 8 lignende, opløst i absolut ethanol eller isopropylalkohol 9 eller lignende, hvorefter 4-substitueret 2-pyrimidin-arain- 10 syreadditionssaltet 6 udfældes ved henstand i 30 minutter 11 og køling i flere timer.
12
Alternativt kan der dannes syreadcutionssaj.- 13 te med organiske syrer, såsom citronsyre eller maleinsy- 14 re og lignende, ved at opløse den ønskede 4-substi- 15 erede 2-pyrimidinamin i varm absolut ethanol eller 2- 16 -methoxyethanol i nærvær af den organiske syre. Køling giver de ønskede forbindelser som faste stoffer.
5 DK 171251 B1
De hidtil ukendte forbindelser ifølge opfindelsen er stærkt aktive som antiasthmatiske og antial-lergiske midler, som det vil blive påvist nedenfor.
Fra Chemical Abstracts fiå, nr. 36588£ (1978) kendes 5 der en række trisubstituerede pyrimidiner og triaziner, der bl.a. er angivet at have antiinflammatorisk virkning. De kendte forbindelser adskiller sig imidlertid strukturelt væsentligt fra forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse, idet der i det nævnte litteratur sted er angivet for-10 bindeiser, i hvilke R2 er ΝΗ2, methyl eller NH-methyl, hvorimod der ikke omtales en
Ri 15 / -N -substituent \ R2 20 i den pågældende stilling, hvor (eller R2) er mono- eller polysubstitueret phenyl.
Hertil kommer, at de kendte forbindelser er angivet at have en antiinflammatorisk virkning, medens de også er angivet ikke at være aktive i "adjuvant arthritis model"; 25 endvidere er der i litteraturstedet ingen omtale af, at de kendte forbindelser har antiastmatisk virkning, og den fra litteraturstedet kendte forbindelse I (R = NH2) er blevet afprøvet ved den test for inhibering af histamin-frigørelse fra immunologisk stimulerede mennesker (basophiler), der er 30 beskrevet i det følgende, jf. også resultaterne i den følgende tabel I. Forbindelsen I ifølge litteraturstedet har vist sig at være inaktiv ved denne test. Forbindelserne ifølge opfindelsen har således - ud over, at de strukturelt adskiller sig væsentligt fra de kendte - en uventet virkning i 35 forhold til en forbindelse, der er repræsentativ for de kendte forbindelser.
O
6 DK 171251 B1
Den allergiske asthmas bronchospasme er en følge af frigørelsen af formidlere, såsom histamin og langsomt-reagerende stoffer, fra mastceller. Den rolle, som frigørelsen af formidlerne spiller ved fremkal-5 delsen af et asthmatisk anfald, er blevet fuldstændig forklaret og dokumenteret, jfr. M. Kaliner og K.F, Austen, Bronchial Asthma Mechanisms and Therapeutics, udg. E.B. Weiss, Little, Brown og Co, Boston, 163 (1976)? L.M. Lichtenstein, Asthma-Physiology, Immunopharmacology 10 and Treatment, Second International Symposium, L.M. Lichtenstein og K.F. Austen udg., Academic Press, New York, 51 (1979), og S.C. Bell m.fl., Annual Reports in Medicinal Chemistry 14, 51, udg. H.J. Hess, Academic Press,
New York (1979).
15 Forbindelserne ifølge opfindelsen er blevet afprøvet ved hjælp af den metode, der er beskrevet af L.M. Lichtenstein og A.G. Osler i J. Exp. Med. 120, 507-530 (19 64) , ved hvilken forbindelsernes evne til at inhi-berer formidlerens (histamins) frigørelse fra immunolo-20 gisk stimulerede humane basophiler bedømmes.
Reagenser 10 x koncentreret Tris-puffer 140,3 g natriumchlorid og 7,45 g "Trizraa-Tris Pre-Set", reagenskvalitet, pH 7,6, opløses ved 25°C (Sig-25 ma Chemical Co.) i tilstrækkeligt vand til, at der fås et slutvolumen på 2 liter.
Humant albumin (Sigma Chemical Co.) (30 mg/ml).
Calcium- og magnesiumstamopløsninger 30 Gøres hhv. 0,075 og 0,5 M med calciumchlorid- -dihydrat og magnesiumchlorid-hexahydrat.
Tris-A-puffer
En portion på 10 ml 10 x Tris-puffer og 1,0 ml humant albumin fortyndes til 100 ml med vand.
35 Tris-ACM-puffer
En portion på 10 ml 10 x Tris-puffer, 1,0 ml
O
7 DK 171251 B1
humant albumin, 0,8 ml calciumstamopløsning og 0,2 ml magnesiumstamopløsning fortyndes til 100 ml med vand. Kanin-antihumant IgE
Behring Diagnostics (i reglen anvendt ved 5 10^,ug protein/ml slutkoncentration) .
Husstøvmideekstrakt (Dermatophagoides farinae)
Styrke 1:100 (væ/vo) allergen-ekstrakt, Holli-ster-Stier Labs. I reglen fortyndes denne 1:1000 til 1:10.000 (idet hætteglasset betragtes som stamopløsning) .
10 Andre allergener
Interdermale opløsninger eller intramuskulære præparater til hyposensibilisering, Hollister-Steir Labs.
Den anvendte slutkoncentration er af størrelsesordenen 1 PNU/ml.
15 Adskillelse af leukocytter fra humanblod og ékspo- sition 80 ml blod tages fra individer med kendt histamin-frigørelse på anti-IgE, ambrosie-antigen eller andet specifikt allergen, idet der anvendes fire 20 ml he-20 pariniserede glas. Disse 80 ml blod blandes med 20 ml saltvandsopløsning indeholdende 0,6 g dekstrose og 1,2 g dekstran. Blodet får lov at bundfælde ved stuetemperatur i to 50 ml polycarbonat-centrifugeglas, indtil der er dannet en tydelig skillelinie mellem de røde blodle-25 gemer og plasma (60-90 minutter). Plasmalaget (det øverste) fra hvert glas trækkes op med pipette og overføres til de respektive 50 ml polycarbonatglas. Plasmaen centrifugeres i 8 minutter ved 110 x G ved 4°C. Overfasen hældes forsigtig fra så fuldstændigt som muligt, og cel-30 lekagen resuspenderes i 2-3 ml Tris-A-puffer ved hjælp af en slliconebehandlet Pasteur-pipette. Resuspensionen sker ved forsigtigt at trække væsken ind og ud af pipetten med spidsen under væsken, indtil der er opnået en jævn suspension af celler. Derpå tilsættes tilstrække-35 lig Tris-A-puffer, så at voluminet i glasset bringes op på 45 ml, og glasset centrifugeres ved 110 x G i 8 minut-
O
8 DK 171251 B1 ter ved 4°C. Overfasen hældes fra, og cellekagen resus-penderes og centrifugeres som beskrevet ovenfor. Overfasen hældes fra, og cellekagen suspenderes i 2-3 ml Tris--ACM-puffer, så at slutvoluminet bliver tilstrækkeligt til, 5 at det kan sættes til reagensglassene.
Reagensglas, der indeholder anti-IgE eller antigener, enten alene eller sammen med prøveforbindelse i et samlet volumen på 0,2 ml, fremstilles og anbringes i et 37°C varmt bad. Gellerne opvarmes til 37°C og omhvirv-10 les hyppigt for at sikre en jævn suspension, idet der til hvert reagensglas sættes 1,0 ml alikvoter. Derpå inkuberes glassene i 60 minutter ved 37°C, idet glassene omhvirvles forsigtigt hver 15 minutter, for at holde cellerne jævnt suspenderede. Når reaktionen er fuldstændig, cen-15 trifugeres glassene ved 4°C i 10 minutter ved 1500 om/min for at bundfælde cellerne. Alikvoter på 1 ml overfase overføres til 12 x 75 mm polyethylenglas, og der sættes O, 2 ml 8% perchlorsyre til hvert glas. Blanke og totale medtages ved hver prøve. Blankprøver indeholder celler 20 og alle reagenser med undtagelse af antigen eller anti--IgE. De totale prøver indeholder 0,24 ml 8% perchlor-sure, 1 ml celler og 0,2 ml puffer. Derpå centrifugeres alle prøver for at fjerne det fældede protein.
Frigjort histamin-prøve ved hjælp af den automatlse-2' serede fluorometriske metode
Denne automatiserede metode er beskrevet af R.
P. Siraganian i Anal. Biochem. 57, 383 (1974) og J. Immunol. Methods 7, 283 (1975) og er baseret på den manuelle metode beskrevet af P.A. Shore m.fl. i J. Pharmacol. Exp.
30 Ther. 217, 182 (1959).
Det automatiserede system består af følgende "Technicon Autoanalyzer II"-komponenter: prøveudtager IV, fordelingspumpe III med dobbelt hastighed, "Fluoronephelometer" med et primært filter med snæver passage 7-60 og et sekun-35 dært filter 3-74, recorder og digital-printer. Den manifold, der anvendes^ er den, der er beskrevet af Siraganian
O
9 DK 171251 B1 ovenfor, med følgende modifikationer: dialysatoren ude lades, alle pumperør passerer gennem en enkelt fordelingspumpe med stor kapacitet, og der tages det dobbelte prøvevolumen til analyse.
5 Den automatiserede koniske metode består af følgende trin:
Ekstraktion fra alkalisk saltvandsopløsning over i butanol, returekstraktion over i fortyndet saltsyre ved tilsætning af heptan, omsætning af histamin med o-phthaldial-dehyd (OPT) ved højt pH og omdannelse af OPT-adduktet 10 til en stabil fluorophor med phosphorsyre. Derefter passerer reaktionsproduktet gennem fluorometeret. Respons 1:1 justeres til 50 ng histamin-base med en tærskelføl-somhed på ca. 0,5 ng.
Beregning af resultaterne af histaminfrigørelses-15 prøver
Instrumentet blindt (vask) subtraheres fra hver prøves ng histamin. Derpå divideres hver prøves ng histamin med gennemsnittet af de tre totale prøver (celler lyset med perchlorsyre) for at få frigørelsen i procent.
20 Kontrolprøver indeholder antigen, men ingen prø veforbindelse. Blind-(eller spontan frigørelses-)-prøver indeholder hverken antigen eller prøveforbindelse. Gennemsnittet af blindprøver (tre gentagelser) substraheres fra frigørelsen i procent for kontrolprøver og prøvefor-25 bindeiser.
Gennemsnittene for kontrol- og prøveforbindelsesgrupper beregnes, og resultatet for en prøveforbindelse beregnes som procent af kontrol ved hjælp af formlen: .Q0 % histaminfrigørelse med prøveforbindelse 30 x % histaminfrigørelse i kontrolprøver Værdier, der opnås ved forskellige koncentrationer af prøveforbindelse, anvendes til at beregne et IC5Q (koncentrationen i ^uM, der bevirker en 50%'s inhi-35 bering af histaminfrigørelse) ved lineær regression. En forbindelses anses for aktiv, hvis IC^-q er - 48^uM.
10 DK 171251 B1 o
Resultaterne af denne prøve med typiske forbindelser ifølge opfindelsen ses i tabel I.
Tabel I
5 Inhibering af histamin-frigørelse fra intmunologisk stimulerede human-basophiler -— : i
Forbindelse IC5(}(yM) 10 4-( 2-Furanyl) -5-methy 1-N-pheny 1 -2-pyrimidin- 17,7 amin 4-(4—Pyridinyl)-N—[ (3-trifluor—methyl)phenyl]- 32,0 2-pyrimidinamin N-(4-Methoxyphenyl)-4-(3-pyridinyl)-2- 1,4 pyrimidinamin > 15 N-Pheny1-4-(3-pyridinyl)-2-pyrimidinamin- 0,9 N-(4-Acetylphenyl)-4-(3-pyridiny1)-2- 0,8 pyrimidinamin N-(4-Pluor phenyl)-4-(3-pyridinyl)-2- <48 2Q pyrimidinamin N-(4-Methoxyphenyl )-4-( 2-pyridinyl)-2-pyrimi- 8,3 dinamin ; N- (4-Methoxyphenyl )-4-( 4-pyridiny 1) -2-pyrimi- 1, 0 dinamin«.
25 N-(4-Fluor<-phenyl )-4-( 4-pyridinyl)-2-pyrimi- 1,9 dinamin' N-(4-Bro».-phenyl )-4-( 3-pyridinyl )-2-pyrimi- 2,3 dinamin 4-(3-Pyridiny 1 )-N-[3-< trif luor"-methyl) phenyl ]- 0,7 30 2-pyrimidinamin-hydrochlorid 4-(2-Pyridinyl)-N-i3-(trifluor-methyl)phenyl ]- 2,9 2-pyrimidinamin* N-(4-Methoxyphenyl)-4-(2-thieny1)-2-pyrimi- 3,9 dinamin 35
Tabel I (fortsat) 11 DK 171251 B1
Forbindelse IC50 ( MM) 5 N- (4-Ethylphenyl )-4-( 1-tne thy 1-lH-pyrrol-2- <48 yl) -2-pyriraidinamin N-Phenyl-4-( 2-: thienyl )-2-pyrimidinamin 31, 7 N- (3-Chlor-—4-methylphenyl) -4- (3-pyridiny1) -2- 9,3 pyrimidinamin N-(3-Methylphenyl)-4-(2-pyridinyl)-2-pyrimi- 0,7 dinamin' H-(3-Methylphenyl)-4-(4-pyridinyl)-2-pyrimi- 9,4 dinamin· N-Phenyl-4-(4-pyridinyl)-2-pyrimidinamin ~ 0 T 9 15 “ N-(3-Methylphenyl )-4-( 3-pyridiny1)-2-pyrimi- 1,5 dinamin * N-(4-Ethylphenyl )-4-(4-pyridinyl )-2-pyrimi- , 7t7 ’ dinamin‘ 20 N-(4-Ethylphenyl)-5-methyl-4-(4-pyridinyl)-2- <48 pyrimidinamin : N-(4-Ethylphenyl)-4-(3-pyridiny1)-2-pyrimi- <48 dinamin N-(4-Ethylphenyl)-4-(2-pyridinyl)-2-pyrimi- 2fl dinamin 25 N-(3-Methylphenyl)-4-(2-thienyl)-2-pyrimi- 0,3 dinamin 4-(2-Furany1)-N-phenyl-2-pyrimidinamin 48 4-(2-Furany1)-N-(3-methylpheny1)-2-pyrimi- 3,5 2Q dinamin ' N-(4-Ethylphenyl)-4-(6-methyl-3-pyridinyl)-2- 13,4 pyrimidinamin 35 12 DK 171251 B1
Tabel I (fortsat)
Forbindelse IC5q(mM) 5 N-( 4-Ethylphenyl )-6-æethyl-4-(6-methyl-3- 19,1 pyridinyl)-2-pyrimidinamin N-{4-(4-Methyl-l-piperazinyl) phenyl )-4-(2- <24 thienyl) -2-pyrimidinamin N- (4-Ethylphenyl) “4-pyrazinyl-2-pyrimidinamin ^ 2,8 N-(3-Methylphenyl)-4-pyrazinyl-2-pyrimi- 5?4 dinamin N-(2-Methylphenyl) -4-(4-pyridinyl) -2-pyrimi- 3 ? 9 dinamin N- (3-Ethy lphenyl) -4-(4-pyridinyl) -2-pyrimi- 10 T 6 15 dinamin' N-(2,5-Dimethylphenyl)-4-(4-pyridinyl)-2- 47 71 pyrimidinamin N- (2,3-Dimethylphenyl)-4-(4-pyridinyl)-2- 20 ^ 2 pyrimidinamin 20 N- (3-Methylphenyl)-4-(3-thieny1)-2-pyrimidin- 3 , 8 amin N- (2,5-0imethylphenyl)-4-(2-pyridinyl)-2- <48 pyrimidinamin N-( 3,5-Dimethylphenyl)-4-(4-pyridinyl)-2- 4;4 25 pyrimidinamin N-l-Naphthalenyl-4-( 4-pyridinyl) -2-pyrimidin- 31 y 3 amin N- (3,5-Dimethylphenyl)-4-(2-pyridinyl)-2- 1^0 pyrimidinamin 30 N-l-Naphthaleny1-4-(2-pyridiny1-2-pyrimidin- 3 r 0 amin N-(2,4-Dimethylphenyl )-4-(4-pyridinyl)-2- 24.0 pyrimidinamin ' 35 13 DK 171251 B1
Tabel I (fortsat)
Forbindelse IC5o(yH) 5 4-(4-Pyridinyl)-N-(2,4,6-trimethylphenyl )-2- 10,5 pyrimidinamin 4-(2-Furanyl )-N-(4-methoxyphenyl) -2-pyrimidin- <48 amin .
N-[4-(4-Methyl-l-piperazinyl)phenyl]-4-(2- <24 pyridinyl)-2-pyrimidinamin 4- (2-Furanyl) -N- [ 3- (trif luor-methyl) phenyl ] -2- < 48 pyrimidinamin N-( 4-Fluor->phenyl )-4-( 2-f urany 1) -2-pyrimidin- 13.3 amin ·.
15 N-Cyclopentyl-4-(2-pyridinyl)-2-pyrimidinamin 2j2 N-Phenyl-4-(4-pyridinyl)-2-pyrimidinaminf for- 3T5
Mindelse med 2-hydroxy-l,2,3-propanetricar-boxylat (2:1) N-Phenyl-4- (4-pyridiny 1) -2-pyr imidinamin, 1,0 2Q Tz)-2-buten~dioat (1:1) N-Phenyl-4-(4-pyridinyl)-2-pyrimidinamin· - 3,0 sulfat N-Phenyl-4-(4-pyridiny1)-2-pyrimidinamin- 1,2 dinitrat 25 N- (4-Ethylphenyl )-4-( 4-pyridiny 1)-2-pyr i'midin- 17,7 amin-pyridin —l-oxid< N-(3,4-Dimethylphenyl)-4-(2-pyridiny1)-2- 5 T 9 pyrimidinamin N-(4-Methoxyphenyl )-4-( 3-thienyl)-2-pyrimidin- 15-6 30 amin.
N-(3-Ethylphenyl)-4-(2-furany1)-2-pyrimidin- 9,7 amin ’ 4-(lH-Indol-3-yl)-N-phenyl-2-pyrimidinamin 3^0 35
Tabel I (fortsat)— 14 DK 171251 B1
I-- I
I Forbindelse IC50(uM) 5 N-(2-Methoxy-5-methylphenyl)-4-(4-pyridinyl)- 6,9 2-pyrimidinamin N-(3-Methylphenyl )-4-(l-tnethyl-lH-pyrrol-2- 9,4 yl)-2-pyrimidinamin N-(3-Ethylphenyl)-4-(2-thienyl)-2-pyrimidin- 48,0 amin 10 N-(3-Ethylphenyl)-4-(3-thienyl)-2-pyrimidin- 1,1 amin..
4-(lH-Indol-2-yl)-N-(3-methylphenyl)-2-pyrimi- 2;2 dinamin 15 4-Ll4-(4-Pyridinyl)-2-pyrimidinyl]amino]- 27,5 benzoesyre-methylester N-(3-Methylphenyl)-4-(4-quinolinyl)-2-pyrimi- 10,9 dinamin N-Phenyl-4-(-4-quinolinyl)-2-pyrimidinamin, 3T0 N-(4-Ethylphenyl)-4-(4-quinolinyl)-2-pyrimi- 4,0 dinamin 4-(2-Pyridinyl)-N-i 3-(trifluoromethy1)phenyl]- 3,0 2-pyrimidinamin-sulfat N-(3-Methylphenyl)-4-(2-thienyl)-2-pyrimidin- 3,0 25 acdn^sulfat 4-(2-Furanyl)-N-[3—(methylphenyl)J-2-pyrimi- 3,0 dinamir-sulfat N-Phenyl-4-(4-pyridinyl)-2-pyrimidinamin- 3,3 phosphat ' 30 N-(3,5-Dimethylphenyl)-4-(2-furanyl)-2-pyrimi- 0.7 dinamin ' N-(3,5-Dimethylpheny1)-4-(2-thienyl)-2-pyrimi- 4.3 dinamin ' 35 xaoel I (fortsat) 15 DK 171251 B1
Forbindelse IC5o(UM) 5 N-{2,4-Difluor--phenyl)-4-<4-pridinyl )-2- <48 pyrimidinamin N-( 2,4-Difluor-phenyl) -4-( 3-pyridiny 1) -2-, <48 pyrimidinamin , N-(3-Methylphenyl )-4-(5-methyl-2-thienyl)- 1^ 4 10 2-pyrimidinamin N-(2,6-Difluor-rphenyl)-4-(4-pyridinyl )-2- 2.9 pyrimidinamin .
4-(4-Pyridinyl) -N- [ 3—(trif luor<-methy 1) phenyl ] - <48 2-py r imid i nami n< 15 N-(4-Methoxyphenyl)-4-(3-pyridinyl)-2-pyrimi- <48 dinamin-sulfat N-Pheny 1-4- (3 -pyridiny 1) -2-pyrimidinamin " 3 , 0 sulfat 4- (3-Pyridiny 1) -N-13- (trif luoromethy 1) phenyl ] - 2 ? 6 20 2-pyrimidinamin -sulfat N-Pheny 1-4- (4 -pyridiny 1J -2-pyrimidinamin- 3 ? 0 dihydrochlorid N-{4-(l,l-Dimethylethyl)phenyl]-4-(3-pyridin- 0^7 yl)-2-pyrimidinamin , 25 N-(2,6-Difluorophenyl )-4-( 3-pyridinyl)-2- 22^0 pyrimidinamin .
N-(4-Ethylphenyl )-4-(5-methyl-2-thienyl )-2- 36^3 pyrimidinamin N-l (3,4-Dimethylphenyl )methyl]-4-{2-pyridinyl— 39?8 30 2-pyrimidinamin N-(3,5-Dimethylphenyl )-4-( 3-pyridiny 1 )-2- 3,0 pyrimidinamin-sulfat N-{ 3,5-Diroethylphenyl) -4-(3-pyridiny 1) -2- 3^0.
pyrimidinamin-phosphat 35 -:-- _Tabel—I., (fortsat) 16 DK 171251 B1 I-:--
Forbindelse IC5o<wM) 5 N-(3-Methylphenyl )-4-( lH-pyrrol-2-yl )-2- 11,1 pyrimidinamin 4-(5-Methyl-2-furanyl)-N-(3-methylphenyl)-2- 2,0 pyrimidinamin.
4-Methyl-6-(5-methyl-2-thienyl)-N-phenyl-2- 24,8 jq pyrimidinamin N-[4-(Dimethylamino)phenyl1-4-(4-pyridinyl)-2- 3 ,8 pyrimidinamin: N- (3-Methoxypheny1)-4-(4-pyridinyl)-2-pyrimi- 0,4 dinamin 15 N-{3-Methoxypheny1)-4-(2-pyridiny1)-2-pyrimi- 0,2 dinamin' N-[4-(Dimethylamino)phenyl]-4-(2-pyridinyl)-2- 2,7 pyrimidinamin N-(3-Methoxypheny1)-4-(3-pyridinyl)-2-pyrimi- 0,3 20 dinamin N-(3,5-Dimethylphenyl)-4-(3-pyridinyl)-2- 0,8 pyrimidinamin 4-[[4-(3-Pyridinyl)-2-pyrimidinyl]amino]- 12,4 benzoesyre-ethylester 25 N,N-Dimethyl-N'-(4-(3-pyridinyl )-2-pyrinlidin- 3,7 ylT-1 , 4-benzen diamin 4-(2,5-Dimethyl-3-furanyl)-N-phenyl-2-pyrimi- 2,0 dinamin N,N-Dimethyl-N'-[4-(4-pyridinyl)-2-pyrimi- 0,4 30 dinyl)benzendiamin-trihydrochlorid 4-(2,5-Dimethyl-3-furany1)-N-(3-methylphenyl)- 28,5 2-pyrimidinamin 4-(2,5-Dimethyl-3-furanyl)-N-(3,5-dimethyl- 4,1 phenyl-2-pyrimidinamin
35--L
17 DK 171251 B1
Tabel I (fortsat)
-------η I
Forbindelse IC50(UM1 5 N,N-Dimethyl-N' - [4-(2-pyridinyl )-2-pyrimidin- 4,4 ylT“l , 4-benzenediamin-dihydrQchlorid 4- (2,5-Dimethy1-3-furany1)-N-< 4-ethylpheny1)- 19,2 -2-pyrimidinan»ih N,N-Dimethyl-N,-[4-(3-pyridinyl)-2-pyrimi- 1;7 diny 11-1,3-benzen-idiamin 10 3-[ (4-(2-Pyridinyl)-2-pyrimidinyl]amino]ben- 3,0 zoesyre-ethylester N,N-Dimethyl-N'-l4-(2-pyridinyl)-2-pyrimidin- 0,5 ylT~l, 3-benzen'diajnin 15 4—[ (4-(3-Pyridinyi)-2-pyrimidinyl ] amino] phenol 5,1 3-[ [4-(3-Pyridinyl)-2-pyrimidinyl]amino]ben- 20,3 zoesyre-ethylester N-(4-Methoxyphenyl)-4-(3-pyridinyl)-2-pyrimi- 3,2 dinamin-phosphat 2° N-( 3,5-Dimethy lphenyl )-4-( 2-pyridinyl)-2- 0,6 pyrimidinamin-sulfat H-(4-(2-Propenyloxy)phenyll-4-(3-pyridinyl}-2- 0r8 pyrimidinamin N- (4-12-( Dimethylamino) ethoxy 1 phenyl 1 -4 - 0,5 25 (3-pyridinyl)-2-pyrimidinamin N-Pheny 1-4-( 3-pyridiny 1) -2-pyrimidinaminr- 2,7 phosphat N'-[4-(2-Furany1)-2-pyrimidiny1J-N,N- 1,9 dimethyl-1,4-benzendiamin N,N-Dimethyl-N*-(4-(2-thienyl )-2-pyrimidinyl 1- 0,6 1,4-benzendiamin» N* -[4-(2,5-Dimethy1-3-furany1)-2-pyrimidiny11- 4,9 N,N-dimethyl-l,4-benzendiamin 35
Tabel I (fortsat) 18 DK 171251 B1 --1
Forbindelse IC5Q(yM) 5 N,N-Dimethy1-N *-[4-(3-methyl-2-thienyl)-2- 1.8 pyrimidinyl ] -T, 4-benzendiamin N-(3,5-Dimethylpheny1)-4-(2-pyridinyl)-2- 0 ; 3 pyrimidinamiw-phosphat N t N-Dimethy1-N*-[4-(3-pyridinyl)-2-pyrimidin- 1j 5 ylT“l#4-benzendiamin-trihydrochlorid 10 N r N—Dine thyl —N1 -14- (4-pyridinyl)-2-pyrimidin- 3 γ 5 ylT-1# 3-benzendiamin N,N-Dimethyl-N'-[4-methyl-6-(4-pyridinyl)-2- 3 7; 7 pyrimidinyl]-1,4-benzendiamin 15 N— 14—C 3-Dimethylamino) propoxy ] phenyl ] -4-(3- 0^5 pyridinyl )-2-pyrimidinamin N-i 4-{ 2-Diethylamino)ethoxy ]phenyl ]-4-(3- 0r2 pyridinyl)-2-pyr imidinamin^ N-[4-[2-Dimethylamino) ethoxy ] phenyl ] -4- (3- 0^5 pyridinyl)-2-pyrimidinaminwhycirochiori<i 4— [ 14—(3—Pyridinyl) —2—pyrimidinyl ] amino ] ben— 7y6 zoesyre N,N-Dimethyl-N'-[ 4-( 2-pyridinyl) -2-pyrimidin- 0 T 5 ylT-liB-benzendiamin-dihydrochlorid
25 N^N-Dimethyl-N*-! 4-(2-pyridinyl) -2-pyrimidin- ljO
ylT-1t3-benzendiamin-trihydrQchlorid N- (3 ,5-Dimethylpheny 1) -4- (2-furanyl) -5-methyl- <24 2-pyrimidinamin N,N-Dimethy1-N ’ — (4—(4-pyridinyl) -2-pyrimidin- 0 T 5 ylT-1 #3-benzen<diamin-dihydrochlorid 30 N' - [ 4-(2-Furany 1)-5-methy1-2-pyrimidiny1 ]-N,N- 6^1 dime thy 1-1,4-benzemliamin I__J_ 35 19 DK 171251 B1
Tabel I (fortsat) ---j
Forbindelse ICso(yM) - 4-{ 2-Furanyl )-5-methyl-N-phenyl-2-pyrimidin- 5,0 3 amin-sulfat ~ N' r14-(2-Benzo£uranyl) -2-pyrimidinyl ] -N,N-di- 5,6 methyl-1,4-benzen<dlan\in 4-Methyl-N-phenyl-6-(2-pyridinyl )-2-pyrimi- 26,8 dinamin 10 4-[ [4-(4-( Pyridinyl )-2-pyriiaidinyl] amino]- 3,3 phenol N-(4-(2-(D imethy lamino) ethoxy ] phenyl ] -4 - (4 - 1,5 pyridinyl)-2-pyrimidinamin' ,c N-[4-[2-(Dimethylamino)ethoxy]phenyl]N',N*- 9.1 3 dimethyl-N-[ 4-( 4-pyridinyl) -2-pyrimidinyl ] - 1.2- ethancTiamin N-[ 4-[ 3-D imethy lamino )propoxy]phenyl ]-4-( 4- 1,3 pyridinyl)-2-pyrimidinamin N-[ 4-( 2-(Diethy lamino )ethoxy ] phenyl ]-4-( 4- 0,2 20 pyridinyl)-2-pyrimidinamin 4-(2-( (4-Methoxyphenyl lamino 1-4-pyrimidinyl]- 33,3 1-øethylpyridinium-iodid N,N-Dimethy1 -N' - ( 4- (4-pyridinyl) -2-pyrimi- 1,0 dinyl) 1-1,3-benzen'diamin-sulfat ^ ^ N,N-Dimethyl-N'-(4-(2-thienyl)-2-pyrimidinyl ]- 2,4 1.3- benzen diamin N,N-DimethyI-Ν'- (4- (5-me thyl-2-furany 1) -2- 1,6 pyrimidinylJ-X, 3-benzen diamin N* —[ 4—(2/5—Dimethyl—3—furanyl)—2—pyrimidinyl ]— <24 30 N#N-dimethyl-l,3-benzen diamin N-[2-(Diethylamino)ethyl]—4-[ [4-(3-pyridin- 0,8 yl) -2-pyrimidinyl lamino Ibenzamid 35
Tabel I (fortsat) 20 DK 171251 B1
Forbindelse ICsgiyM) 5 4-1 [4-(4-Pyridinyl)-2-pyrimidinyl]amino]- 5^8 phenoxy];eddikesyre-ethylester N/N-Diethyl-N'r{4-(4-pyridinyl)-2-pyrimidin- 1^1 ylT~l * 4-benzen diamin N,N-Dimethyl-N'-{4^nethyl-6-(2-pyridinyl )-2- 31^8 0 pyrimidinyl ] -1 # 4-benzendiamin N-[4-(ΙΗ-Imidazol-l-yl)phenyl]-4-(4-pyridin- 12? 3 yl)-2-pyrimidinamin N—[ 4-(4-Pyridinyl )-2-pyrimidinyl ]-l, 4-benzen'· 3^ 0 diamin-hydrochlor id 15 N/N-Diethyl-N*-(4-( 3-pyridinyl )-2-pyrimi- 1?7 diny1J-1,4-benzendiamin N-14-(lH-Imidazol-l-ylJphenyl]-4-(3-pyridin- 1? 3 ylj-2-pyrimidinamin l—l4—£[4-(3-Pyridinyl)-2-pyrimidinyl]amino]- 11.4 2Q phenyl]ethanon-oxim 1— C 4—£i4-(3-Pyridinyl)-2-pyrimidinyl]amino]- 5.1 phenyl ] ethanon -O-merhy loxim > N,N-Diethyl-N*-{4-(2-pyridinyl)-2-pyrimidin- 10^1 y ΪΤ"Ί / 4-benzendiamin 25 N-14-(lH-Imidazol-l-yl) phenyl]-4-(2-pyri'din- 1.8 yl) -2-pyrimidinamin i ' 4-(2-Furanyl)-N-[4-(lH-imidazol-l-y1)phenyl]- 2.2 2- pyrimidinamin ” ‘ N-Methyl-4-[[4-(3-pyridinyl)-2-pyrimidinyl]- 4.6 2Q amino]-benzamid; N,N-Dimethyl-N'-[4-(5-methyl-2-thienyl)-2- 5.7 pyrimidinyl]-l,3-benzendiamin ’ 35
Tabel I (fortsat) 21 DK 171251 B1
Forbindelse ICsgiyM) 5 N,N-Dimethyl-N*-[4-(3-thienyl)-2-pyrimidinyl]- 2,1 1,4 -benzen d i amin N-[l-{4-[[4-(3-Pyridinyl)-2-pyrimidinyl]- 0,4 amino]phenyl]ethyl]formamid N-I4-[l-Aminoethyl)phenyl]-4-{3-pyridinyl)- 0,8 10 2-pyrimidinamin<-trihydrachlarid 4-1 [4-(3-Pyridinyl )-2-pyrimidinyl] amino ]benz- 0,2 ensulfonamid N-(3-Chlorophenyl)-4-(4-pyridinyl)-2-pyrimi- 3,1 dinamin 15 N-(3-Chlorophenyl)-4-(3-pyridinyl)-2-pyrimi- 1,5 dinamin N-(3-Methoxyphenyl)-4-(3-thienyl)-2-pyrimidin- 1,7 amin N-Methyl-N- [4-1[4-(3-pyridinyl) -2-pyrimidin- 1,1 20 yl ]amino]phenyl]acetamid: N-Methyl-N- [ 4-[ [ 4-(4-pyridinyl) -2-pyrimidin- 0,1 y1]amino1phenyl]acetamid N-Methyl-N- [ 4—C [ 4—< 2-pyridinyl) -2-pyrimidin- 0,6 yl]amino]phenyl1acetamid 25 [4-(2-Furanyl)-N-(3-méthoxyphenyl)-2-pyrimi- 0,3 dinamin 4- (2-Benzof urany 1) -N- (3-methoxypheny 1) -2- 1,2 pyrimidinamin
Oxo[ phenyl [ 4- (4-pyridinyl) -2-pyrimidinyl J - 2,1 amino] eddike syre-ethyle s ter N-[4-[[4-(4-Pyridinyl)-2-pyrimidinyl]amino]- 5,3 phenyljacetamid j_ 35
Tabel I (fortsat) 22 DK 171251 B1
Forbindelse IC50(um) 5 N,N-Dimethyl-N'-l4-(2-furanyl)-5-mcthyl-2- 40 pyrimidinyl]-l,3-benzendiamin N-(4-([4-(3-Pyridinyl)-2-pyrimidinylJaraino]- 3r6 phenylj acetamid 4-(t4-(2-Pyridinyl)-2-pyrimidinylJamino]- 4;5 10 benzen sulfonamid N-{4-£ (4-(2-Pyridinyl)-2-pyrimidinyllamino]- 1^5 phenyl]acetamid N-(3-Methoxyphenyl)-4-(2-thienyl)-2-pyrimi- 0T9 dinamin 15 N-(4-(4-Methyl-l-piperazinylIphenyl)-4-(3- 1,5 pyridinyl)-2-pyrimidinamin N-(3-Methoxyphenyl)-4-(5-methyl-2-thienyl)- 2,3 2-pyrimidinamin N-(3-Chlor_phenyl)-4-(2-pyridinyl)-2-pyrirai- . ly3 20 dinamin .
4-(2-Furanyl)-N-(4-(4-eethy1-1-piperazinyl)- 1^8 phenyl ] -2-pyrimidinamin: H-[4-(4-Methyl-l-piperazinyl)phenyl]-4-(4- 0.6 pyridinyl)-2-pyrimidinamin ’ 25 fi-(3-Methoxyphenyl)-4-(2,5-dimethyl-3-furan- 5.8 yl)-2-pyrimidinamin H-[4—(2—Pyridinyl)-2-pyrimidinyl]-1,4-benzen— 1.o diamin-dihydrochlorid ' H“(3-Fluor-phenyl)-4-(4-pyridinyl)-2-pyrimi- 0.7 30 dinamin fi-(3-Fluor-phenyl)-4-(3-pyridinyl)-2-pyrimi- 3.3 dinamin 1 H- (3—Fluor-*phenyl)-4-(2-pyridinyl) -2-pyrimi- 0 j 9 dinamin .
35 1-(3-([4-(3-Pyridinyl)-2-pyrimidinyl]amino]- 4.1 phenyl]ethanon
Tabel I (fortsat) 23 DK 171251 B1
Forbindelse IC5q(mM) 5 ji-Methyl-N'-^-p-pyridinyl)-2-pyrimidinyl] - 2.1 1.4- benzendiamin fi-(4-(l-Metbylethyl)phenyl]-4-(3-pyridinyl)- 1.1 2- pyrinidinamin^ fi-Methyl-N · - [ 4 - < 2 -pyridiny 1) -2-pyrimidinyl ] - 1,4 1.4- benzendiamin H- (3-Ethylphenyl) -4-(3-pyridinyl)-2-pyrimi- 1, 7 dinamin .
]£-( 3-Ethylphenyl) -4-(2-pyridinyl)-2-pyrimi- 1,4 dinamin ^5 3-( C4” (2-Pyridinyl)-2-pyrimidinyl ]aroino]ben- 0,7 zensulfonamid 3- [ [4-(3-Pyridinyl)-2-pyrimidinyl]amino]ben- 0,2 zensulfonamid i£- [ 4 - (1, l-Dimethylethyl) phenyl ] -4- (2-thieny 1) - 4,6 2- pyrimidinamin 20 E,N-Diethyl-N* -[4-(2-furanyl)-2-pyrimidinyl]- 3,4 1.4- benzendiamin 3- C[4-(4-Pyridinyl)-2-pyrimidinyl]amino]- o,5 benzensulfonamid 0 ij^N-Dimethyl-N'-[4-(4-pyridinyl)-2-pyrimi- 36,2 ^ dinyl]-1,2-benzendiamin-fumarat 2—(l-[4—[[4—(3-Pyridinyl)-2-pyrimidinyl]amino] 8,1 phenyl]ethyliden]hydrazincarboxajnid ji—[4 - [ 2- [bis (1,1—Dimethy lethyl) amino ] ethoxy ] — 4,6 phenyl ]-4-(3-pyridinyl)-2-pyrimidinamin:.
30 ....
a-Methyl-4-[ [4-(3-pyndmyl)-2-pyrimidinyl]- 4,5 amino]benzenmethanol H-[l”[3-[[4-(3-Pyridinyl)-2-pyrimidinyl]- 4,6 amino]phenyl]ethyl]formamid - il-[3-[[4-(4-Pyridinyl)-2-pyrimidinyl]amino]- 2,1
35 I phenyl]acetamid I I
24 DK 171251 B1
Tabel I (fortsat)
Forbindelse IC5q(j»M) 5 N-[3—C[4-(3-Pyridinyl)—2-pyrimidinyl]amino]- 5^0 phenyl]acetamid ii-[4-(3-Pyridinyl) -2-pyrimidinyl]-l, 3-benzen- 0,4 diamin-dihydrochlorid N,N-Diethyl-N'-(4-(5-methyl-2-furany1)-2- 28 ? 0 10 pyrimidinyl ] 1,4-benzemHamin N-(3-Hethoxyphenyl)-4-(5-methyl-2-furanyl)-2- 1^2 pyrimidinamin fi—[3—([4-(2-Pyridinyl)-2-pyrimidinyl]amino]- 0;3 phenyl]acetamid 15 Ji-[3-(lH-Imidazol-l-yl)phenyl]-4-(2-pyri- 0,1 dinyl) -2-pyrimidinamin ii-(4-(4-Pyridinyl) -2-pyrimidinyl]-1,3-benzen- 1;0 diamin- il-[2-Methyl-4-[ [4-(4-pyridinyl)-2-pyrimi- 1,2
20 diny1]amino]phenyl]acétamid I
2-Methyl-H-[4-(4-pyridinyl)-2-pyrimidinyl]- j 0.9
1,4-benzendiamin-dihydrochlorid J
H-[4-(2-Pyridinyl)-2-pyrimidinyl]-1,3-benzen- 0,2 diamin 9c fi-[4-[[4-(S-Methyl-2-thienyl)-2-pyrimidinyl]- 0.3 L -5 amino ] pheny 1 ] acetamid· K- (3-(1-Aminoethyl)phenyl]-4-(3-pyridinyl)-2- 5,l pyrimidinamin-trihydrochlorid U-[3-[2-(Diethylamino) ethoxy]phenyl]—4—(3 — 2,8 pyridinyl)-2-pyrimidinamin 30 H-(2-Methoxyphenyl)-4-(3-pyridinyl)-2-pyrimi- 9,8 dinamin N—[4 — ([4-(2-Thienyl)-2-pyrimidinyl]amino]- 0.2 phenyl]acetamid ' N-[2-Methyl-4-[4-(3-pyridinyl)-2-pyrimidinyl]- 1,8 3 5 phenyl]acetamid ϋ* -[4—(2-Benzofuranyl)-2-pyrimidinyl]-N,N- 6.2 diethyl-l, 4-benzendiamin
O
Tabel I (fortsat) 25 DK 171251 B1
Forbindelse IC50^M^ 5 -i---- U— (4—[ [ 4 — (2 —Furanyl) —2 —pyrimidinyl]amino] — ; 0^7 phenyl]acetamid H-[4-(lH-Imidazol-l-yl)-3-(trifluor*Mnethyl)- 0^4 phenyl]-4-(4-pyridinyl)-2-pyrimidinamin 1 N-[3-(lH-Imidazol-l-yl)phenyl]-4-(3-pyri- 0^1 10 dinyl)-2-pyrimidinamin 2— [ [4-(3-Pyridinyl) -2-pyrimidinyl]amino]- 23.5 phenol 4-(2-Furanyl)-N-[3-(lH-imidazol-l-yl)phenyl]- 0,8 2-pyrimidinamin- 15 N-[3-[2-(Diethylamino)ethoxy]phenyl]-4-(2- 1.3 furanyl)-2-pyrimidinamin·.
N-[4-(lH-Imidazol-l-yl)-3-(trifluor--raethyl)- 1T6 j phenyl ]-4-(2-pyridinyl) -2-pyrimidinamini- j * N-(3-[2-(Diethylamino)ethoxy]phenyl]-4-(2- ! 0.6 s 20 thienyl)-2-pyrinidinamin·:.
[3—[ 2 — (Diethylamino) ethoxy ] phenyl ] -4 - ( 4 - 0.7 pyridinyl) -2-pyrimidinamin :.
H-[4-(4-Pyridinyl)-2-pyrimidinyl]-l,4-ben- | 2^4 zendiamin 25 N-[ 3 -(lH-Imidazol-1-yl)phenyl ] -4- (4-pyridinyl) - 0,*f 2-pyr imidinaaiin - 7 N-[3-(ΙΗ-Imidazol-1-yl)phenyl )-4-(2-thienyl)-2- Ο,Ζ pyrimidinamin . 1 30
Man måler disse forbindelsers evne til at in-hibere lipoxygenase-aktivitet udtrykt som undertrykkelse af frigørelse og biosyntese af leukotrien B4 (LTB4) og 5-hydroxy-eicosatetraensyre (5-HETE) på følgende måde: qc *7
Ved denne prøve inkuberes 3 x 10 peritoneale neutrophile afledt fra marsvin ved 37°C i Dulbeccos puf-
O
26 DK 171251 B1 fer indeholdende 50 mM Tris-puffer (pH 7,4). Fem minutter før tilsætning af lOO^uM arachidonsyre og 20^uM cal-cioumionophor (A23187) sættes kontrolbærestof eller prøveforbindelser til de neutrofile ved en koncentra-5 tion på 10^ug/ml.
Tre minutter efter tilsætningen af arachidonsyre og calciumionophor fordeles det totale lipid i chloroform, efter at pH er justeret til 3 med citronsyre og tilsætning af lige dele methanol og chloroform.
10 5-HETE og LTB-4 opdeles ved HPLC ved hjælp af en 5^υΜ 4 x 25 cm octadecyl-silicakolonne (IBM-Instru-ments) med 70-80% methanol i vand justeret til pH 3,0 med eddikesyre. Efterhånden som den mobile fase pumpes med 1,0 ml/minpåvises LTB4 og 5-HETE ved absorbans ved 15 hhv. 270 og 236 nm.
LTB4 og 5-HETE mængdebestemmes ved sammenligning med kontrollen, og resultaterne udtrykkes som procent af kontrollen. Jo lavere procentangivelsen er, jo mere aktiv er forbindelsen.
20 Resultaterne af denne prøve med repræsentati ve forbindelser ifølge opfindelsen ses i tabel II.
25 30 35
O
27 DK 171251 B1
Tabel II
Inhibering af neutrofll lipoxygenase fra Immunologisk stimulerede marsvineneutrofile 5
Inhibering %_
Forbindelse 1,184 S”®8*® 10 ............. ‘ " «> (3-Pyridinyl) -N-( 3-trif luor-^methyl) - 58,1 phenylj-2-pyrini3lnamin , N-(4-Acetylphenyl)-4-(3-pyridinyl)-2- 37.0 pyrlmidinaain 15 N-(4-Fluor^phenyl)-4-(2-pyridinyl)-2- 45,0 pyrimidinamin H-(4-MetKylphenyl)-<-{4—pyridinyl)·2· 45,0 pyrimidinaeint.
N'*(4-FluorHphenyl )-4-(4-pyridinyl )-2- 53,0 pyrimidi nmni n 20 4-(3-Pyridiny1)-N-i 3-tr if luor-*»ethyl)~ 58,0 phenyll-2-pyrimi3ina»in : H-Phenyl-4-(4-pyridinyl)-2-pyrimidinamin $8,0 lJ-(3-Methylphenyl )-4-( 3-pyridinyl )-2- 40,0 25 pyrimidinaninv N-(4-Ethylphenyl)-4-(4-pyridinyl)-2- 33,8 41,0 pyrlmldinaain, N-(4-Ethylphenyl)-4-(2-pyridiny1)-2- 29,5 41.0 pyrimidinaain 30 4-(2-Fur«nyl)-N-(3-methylpheny))-2-pyrimi- 7^4 3,0 dinamin , N-?4“(4-Methyl-l-pipara2inyl) phenyl 1-4- 48,0 72-thieny1)-2-pyrimidinamin 35 28 DK 171251 B1 3 Tabel II (fortsat)
Inhibering %_
Forbindelse LTB4 5—HETE
10--- N-(4-Ethylphenyl )-4-(6-methyl-3-pyridin- 537 4 54,0 yl)-2-pyrimidinamin N-(3-Methylphenyl)-4-pyrazinyl-2-pyrimi- 50,0 dinamin 15 N-(3-Ethylphenyl )-4-(4-pyridinyl )-2- 36,4 28,7 pyrimidinamin N-(2,3-Dimethylphenyl )-4-(4-pyridinyl)-2- 58, 4 pyrimidinamin N-Phenyl-4-(3-thienyl )-2-pyrimidinarain 56,0 ^ N-(3-Methylphenyl)-4-(3-thienyl)—2-pyrimi- 48,0 dinamin.
N-(4-Ethylphenyl )-4-( 3-thienyl )-2-pyrimi- 56,0 dinamin' N-(2,4-Dimethylphenyl )-4-(2-pyridinyl)-2- 54,0 25 pyrimidinamin N“(3,5-Diaethylphenyl )-4-(4-pyridinyl )-2- 53pl 54,0 pyrimidinamin N-(2-Methoxyphenyl)-4-(4-pyridinyl )-2- 17,4 21,0 pyrimidinamin 30 N-(2,5-Dimethoxyphenyl )-4-( 4-pyridinyl)- 43.2 47.0 2-pyrimidinamin ’ ' N-(2,4-Dimethylphenyl)-4-(4-pyridinyl )-2- 37,0 43,0 pyrimidinamin: N-(2—Methoxy—5—methylphenyl )-4-( 2-pyridin- 54,0 35 yl)-2-pyrimidinamin 5 Tabel II (fortsat) 29 DK 171251 B1
Inhibering _%_
Forbindelse LTB4 5-HETE
10 -—--- 4-(4-Pyridinyl)-N-(2,4,6-trimethylphenyl)- 53,6 2-pyrimidinamin : 4—(2-Furanyl)-N-(4-methoxypheny1)-2- 44^0 pyrimidinamin 15 4-(2-Furanyl) -N-[3-trifluor-^methyl)- 45,0 49,0 phenylJ-2-pyrimidinamine N-( 4-Fluor-phenyl )-4-(2-furanyl)-2-pyrimi- 33,0 dinamin N-Phenyl-4-(4-pyridinyl)-2-pyrimidinamin 58,0 2o 'forbind. med 2 -hydr oxy-1,2,3 -propanet r i - carboxylat* (2ri) N—I (3/4—Diinethylphenyl Jmethyl]—4—(4— 24,0 36,0 pyridinyl)-2-pyrimidinamin ’ N-Phenyl-4-(4-pyridinyl)-2-pyrimidinamin 56,0 sulfat 25 4-(2-Benzofuranyl )-N-(3-methylphenyl )-2- 46,1 pyrimidinamin N-(4-Ethylphenyl)-4-(4-pyridinyl)-2- 19,0 pyrimidinamin..
30 N-(3,4-Dimethylphenyl)-4-(4-pyridinyl)-2- 19,0 pyrimidinamin N~(3,4-Dimethylphenyl)-4-(2-pyridinyl)-2- 17,3 35T0 pyrimidinamin N-(4-Fluor-phenyl )-4-(3-thienyl)-2-pyrimi- 51,6 dinamin 35 4-(10H-Phenothiazin-2-yl)-N-pheny1-2- 48,0 pyrimidinamin ' 5 Tabel II (fortsat) 30 DK 171251 B1
Inhibering __»_
Forbindelse LTB4 5-HETE
4-(lH-lndol-3-yl)-N-phenyl-2-pyrimidin~ 41,2 39,0 ainin N-(2-Methoxy—5-methylphenyl)-4-(4-pyridin- 44.7 37,0 yl)-2-pyrimidinamin 15 N-(3-Methylphenyl)-4-(1-methyl-lH-pyrrol- 60,0 2-yl )-2-pyrimidinamin 4-( l-Methyl-lH-pyrrol-2-yl)-N-phenyl-2- 57,0 pyrimidinamin N-(4-Ethylphenyl )-4-( lH-indol-3-yl) -2- 56,5 pyrimidinamin N-fl,l'-BiphenylJ-4-yl-(4-pyridinyl)-2- 37,1 45,0 pyrimidinamin 4-{i4-(4-Pyridinyl)-2-pyrimidinyl]-amino]- 45,2 47,0 benzo esyre-methylester 25 N-C3-Methylphenyl )-4-( 4-quinolinyl)—2— 16,0 pyrimidinamin ' N-Phenyl-4-( 4-quinolinyl )-2-pyrimidinamin 46,4 57,0 N-(4-Ethylphenyl )-4-( 4-quinolinyl )-2- 58,0 pyrimidinamin' N-(3,5-Dimethylphenyl )-4-( 2-furanyl )-2- 56,1 pyrimidinamin - N-(4-(l,l-Dimethylethyl )phenyl J-4-(4- 47,8 54,0 pyridinyl )-2-pyrimidinarain 35 N-Methyl-N-phenyl-4-( 2-pyridinyl )-2- 58,1 54,0 pyrimidinamin- 31 DK 171251 B1 ^ Tabel II (fortsat)
Inhibering J._
Forbindelse LTB4 5-HETE
10--- N-Pheny1-4-(lH-pyrrol-2-yl)-2-pyrimidin- 55,4 amin N-(4-Ethylphenyl)-4-(lH-pyrrol-2-yl)-2- 32,6 54.,0 pyrimidinamin 15 4-(3-Pyridinyl )-N-(3-(trif luor-inethyl)- 37,3 49i° phenyl ]-2-pyrimidinamin*-sulf at N-Phenyl-4-(4-pyridinyl)-2-pyrimidinamine“ 48,0 43,0 dihydrochlorid 4-(3-Methyl-2-thienyl)-N-pheny1-2-pyrimi- 59,0 2q jdinamin- "" 4-(5-Methyl-2-furanyl )-N-(3^-methylphenyl)- 59,6 2-pyrimidin2unin 4-Methyl-6-(5-methyl-2-thienyl)-N-phenyl- 42,3 52,0 2-pyrimidinamin ~ 25 N-[4-(Dimethylamino)phenyl]-4-(4-pyridin- 16,6 12,4 yl)-2-pyrimidinamin N-(3-Methoxyphenyl}-4-(4-pyridinyl)-2- 31,2 50,0 pyrimidinamin N-[4-(Dimethylamino)phenylJ-4-(2-pyridin- 20,1 17,2 3Q yl)-2-pyrimidinainin N-(3,5-Dimethylphenyl)-4-(3-pyridinyl)- 50,7 56,0 2-pyrimidinamin^ 4-1 i 4-(3-Pyridinyl)-2-pyrimidinyl]aminoJ- 35,8 47,0 benzoesyre-ethylester 35 Ν,Ν-Dimethyl-N-*(4-(3-pyridinyl3-2-pyrimi- 43,4 34,0 dinyl]-l,4-benzenediamin _:t _1 5 i'anel II (fortsat) 32 DK 171251 B1
Inhibering %_
Forbindelse LTB4 5-HETE
10---- 4-{2#5-Dimethyl-3-furanyl)-N-phenyl-2- 46,9 56,0 pyrimidinamin N,N-Dimethyl-N'-(4-(4-pyridinyl)-2- 40,7 37,0 pyrimidinyl ]-l# 4-benzendiamin-trihydrp- chlorid
NjN-Dimethyl-N’-(4-(2-pyridinyl)-2-pyrimi- 37^6 39,0 dinylJ-l,4-benzendiamin-dihydrochlorid 4-[ [4 —(3—Pyridinyl)—2—pyrimidinyl ]amino]— 30,0 phenol 3-( (~4-(3-Pyridinyl )-2-pyrimidinyl ]amino]- 36,1 50,0 20 [benzoasyre-ethylester N-(3,5-Dimethylphenyl)-4-(2-pyridinyl)-2- 50,0 pyrimidinamin-sulfat N—(4—(2-Propenyloxy)phenyl]-4-(3—pyridin- 34,1 yl)-2-pyrimidinamin.
25 N* (4-(2-Fuxanyl )-2-pyrin»idinyll-N,N-dim- 16,9 16,9 ethy1-1,4-benzendiamin N,N-Dimethyl-N,-(4-(2-thienyl)-2-pyrimi- 49,8 17,8 dinyl]-1,4-benzendiamin N'-(4-(2,5-Diraethyl-3-furanyl)-2—pyrimi- 21,6 17,0 30 dinyl ]-N,N-dimethyl-l, 4-benzendiamin N,N-Dimethyl-N'-{4-(3-fflethyl-2-thienyl)- 16,4 13,6 2-pyrimidinylT-l,4-benzendiamin N,N-Dimethyl-N*-(4-(3-pyridinyl)-2-pyrimi- 46-8 42,0 dinyl1 -1,4-benzendiamin-trihydro- ' 35 chlorid N.N-Dimethy-N'-(4-(4-pyridinyl)-2-pyrimi- 51,1 dinyl]-l,3-benzendiamin ^ Tabel II (fortsat) 33 DK 171251 B1
Inhibering %_
Forbindelse LTB4 5-HETE
10 !
NjN-Dimethyl-N’-M-raethyl-e-M-pyridin- 1.6 10,0 ylT-2-pyrimidTnyl]-l, 4-benzendiamin N-(3,5-Dimethylphenyl )-4-methyl-6-(3- 32,7 40,0 pyridiny1)-2-pyrimidinamin N'-(4-(2-Furanyl)-5-meth7l-2-p7rimidin7ll- 3.6 15 N,N-dimethyl-l,4-benzendiamin 4-(2-Furanyl )-5-methyl-N-phenyl-2-pyrimi- S2-4 d i nami n· ” s UT f a t N'-{4-(2-Benzofuranyl)-2-pyrimidinyl]-N,N- 22,9 30,0 dimethyl-1,4-benzendiamin 20 4-Methyl-N-phenyl-6-(2-pyridinyl )-2- 30.3 42^0 pyrimidinaminj 4-( (4-(4-Pyrldinyl)-2-pyrimidinyl]-ainino]- 36.0 phenol 25 N-(4-Methoxyphenyl )-N-me thy 1-4-( 4-pyridin- 57.4 yl-2-pyrimidinaioin ? ' Ν,Ν-Dimethyl-N*-(4-( 2-thienyl)-2-pyrimi- 39,6 50.0 diny1J-l,3-benzendiamin ' 9 N,N-Dixnethyl-N·-{4-(5-methyl-2-furany 1 )-2- 31,1 37.7 pyr imidiny1) -1, 3-benzen<diamin 7 30 - ' H-Methyl-N,-£4-(2-pyridinyl) -2-pyrijni- 24,1 53,6 dinyl]-1,4-benzendiamin K-[l-(3-[(4-(3-Pyridinyl)-2-pyrimidinyl]- 34,0 amino]phenyl]ethyl]formamid K“(4-[(4-(5-Methyl-2-thienyl)-2-pyrimi- 51,0 46.0 35 dinyl]amino]phenyl]acetamid Η'~(4-(2-Benzofuranyl)-2-pyrimidinyl]-N,N- 51.0 45.0 diethyl-1,4-benzendiamin H“(4-(lH-Imidazol-l-yl)-3-(trifluor· 20,0 16.0 i
methyl) phenyl]-4-(4-pyridinyl)-2- ' I
pyrimidinamin ; I
5 Tabel II (fortsat) 34 DK 171251 B1
Inhibering % _
Forbindelse LTB4 5-HETE
iO ·_ _ _ H-(4-(5-Methyl-2-thienyl)-2-pyriniidinyl]- 47.0 28,o 1,4-benzendiamin-dihydrochlorid H-[3-(lH-Imidazol-l-yl)phenyl]-4-(3-pyri- 50;0 51,0 ^ dinyl)-2-pyrimidinamin ii-C3-(lH-Imidazolyl)phenyl]-4-(2-thieny1) - 50,0 39,0 2-pyrimidinamin H-[4-(2-Furanyl)-2-pyrimidiny1]-1,4-ben- 54,0 zendiamin-dihydrochlorid 20 H-[4-(lH-Imidazol-l-yl)-3-(trifluor- 19,0 methyl)phenyl]-4-(2-pyridinyl)-2-pyrimi-dinamin 4-[[4-(2-Furanyl)-2-pyrimidinyl]amino]- 47,0 benzensulfonamid 25 30 35 DK 171251 Bl o 35
Forbindelserne ifølge opfindelsen er effektive som anti-asthmatiske midler til pattedyr, når de indgives i mængder fra ca. 0,1 til ca. 100 mg/kg legemsvægt pr. dag. Et foretrukket dosisinterval med henblik på op-5 timale resultater vil ligge fra ca. 0,1 til ca. 25 mg/kg legemsvægt pr. dag, og der anvendes sådanne dosisenheder, at der indgives i alt fra ca. 7 mg til ca. 1,8 g aktiv forbindelse til en patient med en legemsvægt på 70 kg i løbet af et tidsrum på 24 timer. Dette dosisinterval 10 kan justeres, så at der opnås et optimalt terapeutisk respons. Der kan således indgives flere opdelte doser daglig, eller dosis kan reduceres forholdsvis alt efter den terapeutiske situations behov. En afgjort praktisk fordel er det, at disse aktive forbindelser kan indgi-15 ves på en hvilken som helst passende måde, såsom oralt, som aerosol, intravenøst, intramuskulært eller subcutant.
De aktive forbindelser kan indgives oralt, f. eks., med et indifferent fortyndingsmiddel eller med en assimilerbar spiselig bærer, eller de kan indesluttes 20 i hårde eller bløde gelatinekapsler, eller de kan slås til tabletter, eller de kan inkorporeres direkte i kosten.
Ved oral terapeutisk indgift kan disse aktive forbindelser inkorporeres med ekscipienser og anvendes i form af tabletter, sugetabletter, pastiller, kapsler, eliksirer, 25 suspensioner, sirupper, vafler og lignende til indtagelse. Sådanne sammensætninger og præparater bør indeholde mindst 0,1% aktiv forbindelse. Denne procentdel af sammensætningerne og præparaterne kan naturligvis varieres og ligger passende mellem ca. 2 og ca. 60% af enhedens vægt.
30 Mængden af aktiv forbindelse i sådanne terapeutisk anvendelige sammensætninger er afpasset således, at der fås en passende dosering. Foretrukne sammensætninger eller præparater ifølge opfindelsen fremstilles således, at en oral dosisenhedsform indeholder mellem ca. 5 og 200 mg 35 aktiv forbindelse.
O
36 DK 171251 B1
Tabletterne, pastillerne, pillerne, kapslerne og lignende kan også indeholde følgende: Et bindemiddel såsom tragantgummi, akacie, majsstivelse eller gelatine? eks-cipienser, såsom dicalciumphosphat? et disintegreringsmid-5 del, såsom majsstivelse, kartoffelstivelse, algininsyre og lignende? et smøremiddel, såsom magnesiumstearat? og et sødemiddel, såsom saccharose, lactose eller saccharin kan tilsættes, eller et smagsstof, såsom pebermynte, vintergrøntolie eller kirsebæraroma. Når doseringsenhedsfor-10 men er en kapsel, kan den ud over materialer af den ovennævnte type indeholde en flydende bærer. Der kan forekomme forskellige andre materialer som overtræk eller for på anden måde at ændre doseringsenhedens fysiske form.
Således kan tabletter, piller eller kapsler være overtruk-15 ket med shellak, sukker eller begge dele. En sirup eller eliksir kan indeholde den aktive forbindelse, saccharose som sødemiddel, methyl- og propylparabener som konserveringsmidler, et farvestof og smagsstof, såsom kirsebæreller appelsinaroma. Naturligvis bør et hvilket som helst 2o materiale, der anvendes til fremstilling af en hvilken som helst enhedsdoseringsform, være pharmaceutisk rent og hovedsagelig ikke-toksisk i de anvendte mængder. Desuden kan disse aktive forbindelser være inkorporeret i præparater og tilberedninger med forhalet frigørelse.
25 Sammensætninger ifølge opfindelsen med den ønskede klarhed, stabilitet og evne til at kunne afpasses til parenteral brug fås ved at opløse fra 0,10 til 10,0 vægt% aktiv forbindelse i et bærestof bestående af en polyvalent aliphatisk alkohol eller blandinger deraf.
30 Særlig tilfredsstillende er glycerol, propylenglycol og polyethylenglycoler. Polyethylenglycolerne består af en blanding af ikke-flygtige, normalt flydende polyethylenglycoler, som er opløselige i både vand og organiske væsker, og som har molekylvægte fra ca. 200 til 1500. Selv 35 om der kan anvendes flere forskellige blandinger af de ovennævnte ikke-flygtige polyethylenglycoler, foretrækkes
O
37 DK 171251 B1 det at anvende en blanding med en gennemsnitlig molekylvægt fra ca. 200 til ca. 400.
Foruden den aktive forbindelse kan parenterale opløsninger også indeholde forskellige konserveringsmid-5 ler, som kan anvendes til at forhindre bakteriel eller fungal forurening. De konserveringsmidler, der kan anvendes til disse formål, er f.eks. myristyl-Y-picolinium-chlorid, benzålkoniumchlorid, phenethylalkohol, p-chlor-phenyl-a-glycerolether, methyl- og propylparabener og thi-10 merosal. I praksis kan det også anbefales at anvende antioxidanter. Egnede antioxidanter omfatter f.eks. na-triumbisulfit, natriummetabisulfit og natriumformaldehyd-sulfoxylat. I reglen anvendes fra ca. 0,05 til ca. 0,2% koncentrationer af antioxidant.
15 Disse forbindelser kan også indgives ved inha lering ved hjælp af gængse "Aerosols-tilberedninger.
Opfindelsen vil i det følgende blive mere detaljeret beskrevet i forbindelse med de følgende specifikke eksempler.
20
Eksempel 1 4-(3-Pyridinyl)-N-[3-(trifluormethyl)phenyl]-2-pyrimidin-amin 7,04 g 3-dimethylamino-l-(3-pyridinyl)-2-pro-25 pen-l-on (USA patentskrift nr. 4.281.000) og 18,72 g [3--(trifluormethyl)phenyl]guanidincarbonat i 500 ml n-pro-panol opvarmes ved tilbagesvalingstemperatur i 16 timer. Opløsningsmidlet inddampes næsten til tørhed, derpå tilsættes vand, og det bundfald, der dannes, opsamles ved 30 filtrering og omkrystalliseres derpå fra hexan, hvilket giver 5,55 g af det ønskede produkt, smeltepunkt 170-171°C.
Eksempel 2 N-(4-Methoxyphenyl)-4-(3-pyridinyl)-2-pyrimidinamin 35 En blanding af 14,4 g 3-dimethylamino-l-(3-py- ridinyl)-2-propen-l-on og 16,1 g 4-methoxyphenylquanidin-
O
38 DK 171251 B1 carbonat i 200 ml isopropanol opvarmes ved tilbagesvaling i 20 timer. Reaktionsblandingen afkøles, det rå produkt opsamles ved filtrering og vaskes med vand. Materialet omkrystalliseres fra isopropanol, hvilket gi-5 ver det ønskede produkt som lysegule krystaller, smeltepunkt 121-122°C.
Eksempel 3 N-(4-Methoxyphenyl)-4-(4-pyridinyl)-2-pyridinamin 10 14,4 g 3-dimethylamino-l-(4-pyridinyl)-2-pro- pen-l-on (USA patentskrift nr. 4.281.000) og 16,1 g 4--methoxyphenylguanidincarbonat i 200 ml isopropanol opvarmes ved tilbagesvaling i 24 timer. Opløsningsmidlet afdampes til 1/3 volumen, og derpå afkøles blandingen i 15 isbad for at krystallisere det rå produkt. Produktet opsamles ved filtrering og vaskes med vand og derpå med isopropanol. Materialet omkrystalliseres fra isopropa-nol/ethylenglycol-monomethylether, hvilket giver 16,7 g af det ønskede produkt som gule krystaller, smeltepunkt 20 174-175°C.
Eksempel 4 N-(4-Methoxyphenyl)-4-(2-thienyl)-2-pyrimidinamin
En blanding af 10,9 g 3-dimethylamino-l-(2-thi-25 enyl)-2-propen-l-on (USA patentskrift nr. 4.374.988) og 11,8 g 4-methoxyphenylguanidincarbonat i 150 ml isopropanol opvarmes ved tilbagesvaling i 48 timer. Opløsningen afkøles og filtreres derpå, hvilket giver 9,0 g af det ønskede produkt som gule krystaller, smeltepunkt 158-160°C.
30
Eksempel 5 4-[[4-(4-Pyridinyl)-2-pyrimidinyl]amino]benzoesyre-methyl-ester
Efn opløsning af 10,0 g 4-guanidinobenzoesyre-35 -hydrochlorid i 310 ml methanol blandes med 6,0 ml (9,68 g) thionylchlorid ved 0°C i 15 minutter, hvorpå der omrøres o 39 DK 171251 B1 i én time ved stuetemperatur og derpå opvarmes ved tilbagesvaling i 16 timer. Opløsningsmidlet fjernes i vakuum, og det faste stof vaskes med ether og lufttørres, hvilket giver 11,4 g hvide krystaller (A).
5 Ovennævnte procedure gentages, idet der anven des 20,0 g 4-guanidinobenzoesyre, 11,9 ml (19,4 g) thio-nylchlorid og 600 ml methanol, hvilket giver 22,6 g hvide krystaller (B).
Produkterne (A) og (B) kombineres og omkrystal-10 liseres fra absolut ethanol. Produktet vaskes med kold absolut ethanol og lufttørres, hvilket giver 26,2 g p-gu-anidino’benzoesyre-methylester-hydrochlorid som hvide krystaller (smeltepunkt 137-138,5°C, dekomponering).
9,15 g af ovennævnte forbindelse opløses del-15 vis i 100 ml methanol (opbevares over 4A molekylesigter), og der tilsættes 2,15 g natriummethoxid. Blandingen omrøres i kort tid, og derpå tilsættes 7,0 g 3-dimethyla-mino-1-(4-pyridinyl)-2-propen-l-on, og blandingen opvarmes under argon under omrøring i 21,5 timer. Reaktions-20 blandingen afkøles i isbåd, filtreres derpå og vaskes med kold methanol. Remanensen opløses i en blanding af dichlormethan og methanol og filtreres for at fjerne na-triumchlorid. Filtratet inddampes på dampbad indtil krystaldannelse. Blandingen henstår ved stuetemperatur 25 i 16 timer, hvorpå den filtreres. Bundfaldet vaskes med iskold methanol, tørres derpå og giver 5,8 g af det ønskede produkt, smeltepunkt 194,5-196,5°C.
Eksempel 6 30 3-Dimethylamino-l-(3-indolyl)-2-propen-l-on
En blanding af 3,8 g 3-acetylindol og 5,17 ml (4,36 g) tert.butoxybis(dimethylamino)methan opvarmes på dampbad i 4 timer. Den afkølede reaktionsblanding udrives med n-hexaner og giver et halvfast stof. Opløs-35 ningsmidlet fjernes i vakuum, og materialet udrives med dichlormethan, hvilket giver 3,08 g af den ønskede for-
O
40 DK 171251 B1 bindelse som et brungult krystallinsk fast stof, smeltepunkt 239-245°C.
Eksempel 7 5 3-Dimethylamino-l-(5-methyl-2-thienyl)-2-propen-l-on
En blanding af 56,08 g 2-acetyl-5-methylthio-phen og 250 ml Ν,Ν-dimethylformamid-dimethylacetat opvarmes på dampbad under luftkondensator i 16 timer. Blandingen afkøles i isbad og filtreres, hvilket giver 66,82 g 10 af den ønskede forbindelse, smeltepunkt 118-121°C.
Eksempel 8 3-(Dimethylamino)-1-(5-methyl-2-furanyl)-2-propen-l-on En blanding af 37,24 g 2-acetyl-5-methylfuran 15 og 150 ml Ν,Ν-dimethylformamid-dimethylacetal opvarmes på dampbad under luftkondensator i 16,5 timer. Opløsningsmidlet fjernes i vakuum, og remanensen tages op i dichlormethan og ledes gennem en kort magnesiumsilicat--kolonne. Filtratet inddampes på dampbad under tilsæt-20 ning af n-hexaner til et volumen på 100-150 ml. Afkøling under skrabning giver 28,31 g af den ønskede forbindelse, smeltepunkt 123-125°C.
Eksempel 9 25 3-(Dimethylamino)-1-(lH-pyrrol-2-yl)-(E)-2-propen-l-on
En blanding af 39,6 g 2-acetylpyrrol og 104 ml (87,7 g) tert. butoxy-bis(dimethylamino)methan opvarmes på dampbad i 20 minutter. Reaktionen får lov at stilne af, hvorpå opvarmningen fortsættes i 6 timer. Den størk-30 nede blanding opslæmmes derpå i hexan under afkøling.
Det rå produkt opsamles, vaskes med hexan og tørres.
Det faste stof opløses i chlorofom indeholdende 5% methanol og filtreres gennem magnesiumsilicat. Eluerings-midlet afdampes i vakuum, og remanensen omkrystalliseres 35 fra dichlormethan/hexan indeholdende en lille smule methanol. Det faste stof opsamles, vaskes med hexan og o 41 DK 171251 B1 tørres derpå i vakuum, hvilket giver 25,1 g af den ønskede forbindelse som gule krystaller, smeltepunkt 192-193°C (dekomponering).
De følgende 3-{dimethylamino)acrylophenon-mel-5 lemproduktforbindelser, der er opført i tabel III, frem stilles på lignende måde som beskrevet i eksemplerne 6-8 og som beskrevet i USA patentskrifterne 4.281.000 og 4.374.988 og USSN 672.763 indleveret 19. november 1984.
10 15 20 25 30 35 42 DK 171251 B1
5 Tabel III
3-(Dintethylami.no )acrylophenonmellemprodukter O Ra R5 O R4 R5
II I I II II
R3-C-CH2 + (CH3)2-N-C(0013)2 -> R3-C“C»=C-N(CH3) 2 10
Eks. r3 ^ r5 Smp. °C
10 2-Furany1 Η H 84-86 15 11 2-pyridinyl Η H 127-130 12 2-furanyl CH3 H olie 13 4-pyridinyl CH3 H 106-108 14 4-methyl-3- Η H 116-118 20 pyridinyl 15 4-methyl-3- H CH3 119-120 pyridinyl 16 2-pyrazinyl Η H 132-133 25 17 3-thienyl Η H 89-90
18 4-quinolinyl Η H
19 3-methyl-2- Η H 45-49 thienyl 20 1-methyl-IH- Η H 94-95 30 pyrrol-2-yl 21 5-methyl-2- H CH3 123-126 thienyl 22 2,5-dimethyl- Η H 91-95 3-furanyl 35 23 2-pyridinyl H CH3 68-70 DK 171251 Bl
O
43
Tabel III (fortsat iIks* R3 R4 R5 Smp. °c 5 24 2-thienyl H CH3 97-99 25 4-pyridinyl H CH3 88-89 26 3-pyridinyl H CH3 62-64 27 3-pyridinyl CH3 h 76-78 10 28 3-fflethyl-2- Η H 97-98 pyridinyl 29 2-ben2o- Η H 137,0-138,5 furanyl 30 3-pyridinyl Η H 97-99 15
31 2-pheno- Η H
• thiazin 20 Eksemplerne 32-251 4,5,6-Substltuerede 2-pyrlmidlnamlner
De følgende 4,5,6-substituerede 2-pyridinamin-slutprodukter, der er opført i tabel IV, fås ved at omsætte en 3-(dimethylamino)acrylophenon fra tabel III med 25 en passende substitueret phenylguanidinbase, carbonat, sulfat, nitrat eller hydrochloridsalt i et indifferent opløsningsmiddel, såsom absolut ethanol, n-propanol, iso-propanol, 2-methoxyethanol eller n-butanol og lignende med eller uden en base, såsom natriumhydroxid, kaliumhy- 30 droxid eller kaliumcarbonat og lignende, ved opvarmning ved tilbagesvalingstemperatur i 6-90 timer, hvorpå produktet udvindes på gængs måde med omkrystallisation fra opløsningsmidler, såsom n-propanol, isopropanol, absolut ethanol og lignende.
35 44 DK 171251 B1 u O <no oo m itv m· oo o M· OO Ό Ό oo * -I (M —I m -I m
0-Ill I I I I I
' — oo r- m r- cm »o 6 ·<γ σ> -o· αο vd vo co
W Η Η H W Η H rH
_ — ; i i i I 1------
*H Η Η Η H
I e >i >1 >1 >1
rH r -H C C C C
>, MC M —« —< Ή ·η C 0·Η >c Ό Ό *0 Ό 0 3 E Q* --4 -*-i -*4
JZ —I 3 ( Cl Μ Cl H
O« <4-1 C CM >i >, >i >1
1 Ή «Η I O· CU CU CU
u zi u <a -» i · « }j I 4J-h η n m ci d >, i -2 c i i i i 5 4j xnM-Hvr'Tf'f 2 5 4J — >i *o i i « i C r-j I Ql -H — — — — •d « ezn ^ — 3 o I I N >t >» . >1 / >1 >1 t} U in -'I Ql cccccccc S Λ] i «—i —* I ® OJ-W 0) -4 0)·Ί -d r* — c >i—< m jce jg e jg e .c ε
Cl h *H C CU id CU 3 CU id CU <0
> >ιβ·Ηβ · <-IC Ί C >iC TC
- 0- C o Ό φ M· >1-H Cl *H X ·Η Cl -H
«c -H JG I 4J Ό 0*0 O Ό 0*0 o ci -w ci α m : o*h o-h js-h o-h ό 3·α >t— >c qe m e -o ε -< ε
<U lu M øl <H C-H X-H 6ι·«Ι β·Η ftcH
> Cl I ε I >, 0) ε I Cl I Cl S c· I Cl H <D CM —4 -M· .C ΛΛ·^·>«ι>»>»Ι>ι*τ>ι 3 Wil ^*J CU C Οι -- CU -»CU '-'Ql
rH-O I >, I o I *H II II — I II
Φ -H *v Ql *· 6 Z|*0 Z|<N Z|d Z|cn Z|cn Λ 4J — I—I - - —--
id « "II I
h *9 , , c c c 3 -P -M -H *H I ·** β <d itf «ο *a *h Ό
• Cl c -H -H C
Ό 0-.( OCCBJC
* ·' Λ»Η>-ιΑ3β3« «η c ci >,rd ci 3 3 o* o ~ -w id js o id 0*0» — cn ? Ό Cl O 4J I O — — ·—< — * H O I O C I —I H ·—i o c « c e —i c >t >i c >1 c « U -Η l <0 -H C C V c *d 39 Ό Cl T3 O 01 .C .i i 0)
E| Ο»O ή oc ή j5 £ α rd -C
< —I 0) C 33 C CU α >. c o.
• NU 3 -I 3 3 —i T X. o * '
w CQ| 3 m tP 3 >1 Ci +· O X Cl -U
® O* -H —' O» -C» O <0 Æv, O <0
JG Ή Cl ·—! ^ 4) 3 C "P frf 3 C
CU >, ti >,+J >1 O —i O Om^O
C — C rd C < U*SX Zi Cu J3 0» I 0> c 0) I I W I C I Ci JZ i*t jC o C *· 'f Λ ir -q* «1
___CU — CUg ft· — — O ^«O ^ O
C
o C CM — ® Ή Π —i — — JC Ό Q. Ή · ♦ · · · · · o-iHwin cotntnwti)
ΛίΛίΛί^Λί >, WW WMWWtJ
Cl O <
<M cn M*invor-<D
_pi mm m m m m m 45 DK 171251 B1 CJ tn αο cn w «i r» o> O r~ r~ vo η ^ m tn •*4 »H «Η *-4 «-* «-· ·"« (II I i · ' • ^ to ι-t r- o tn r~ CL, r~- r~ to (η <* n in «—I *H «—I Ή w i i i i I (S C — — i -W I —< ·—< ,_( --- Ό >t >4 >1 «Η ( ^ *tj "Τ' C ^ C >1 U C 6 I z* •h C 0«H **4 Ό Ό •O O 3 S H I -4 T1 —4 -W H 9 >1 Λ J M J4 u js »wc o« r4 c >, JJ -»4 -*4 I >1—4 CU Qi O« i H *o <M C B I i I <N jj-h I O O <ί -r
„ w — e — Λ c r Y
4i — I I -Η Η α·Η I I
td I n· cn V4 >1 '-•o T T
3 4*· 1 ·— >1 c >1 *h 1 1 Ό I —» I CU <U J36—* "* O —* —I Z|l -4 <U -4 -4 -4 I* ^ : >4 I <Ί JS O M >1 . >1
0« >iC C *— I -4J E >1 C C CC
c-h « -4*- i i α o-η 0-4 og JS C >1«H <N ^ I JS & JC e Λ O CU-4 C >1 I <7* QtO 0*5 α c v e -4 c · ; 1 ·-* c. *hc.
Γ ·Η H fl O Φ "f >1—4 >4—4
4 g«o OC -4 JS I O —< JS Ό J3*C
(0 0-4 3 —4 u CU 4-1 *“· >1 4J -»4 AJ-r!
tn t4 6 «η «O >»-> >1 X C o β OR
JJ 03 ^4 brH OtH C U **4 5·^ S"H
h I h 16 I >1 Φ -· I Ό < Μ I »s O >1 4*· —4 cn X j; é «ή rt >1 λ λ
nj wQ, ««o CU -4 — M —'CU
— il i >» i o i e 1 >» 1 1 1 « Z|cn zicu tr g zio zia ZJc* Z|n
H t c I
, c 5 +J ·—4 I I
Φ -5*0 i? +i >4 c CS
η O -H I 2 C
m. -4 c-'g g o Ό *a p? L C O «-4 Λ O X -4 -4 ^ c o3>»tt-po.ec
-4 3 O· X ^ w *4 o O
•O 14 &» — *J o rt >,jj 3 3 -4 O — -4 OC O X O O* O’
CO -4 >4 6-4 C 4J C —1. —I
Oh >4 C JO -4 O0>4 >4
33 C O V4-4 Ό ΕΛ C C
0*0 O JS OC -4 IMO O.
ho js a 30 c tf <d x x >114 a ' i -4 3 o | o a cu <
C A* I 4J £4 Jj <4-1 Ot 3 J C Η4ί HO
O go OO -4 — O* M-4 >iO >40
JS O C 3 C »4 ~4 —· O Ό JS C JS C
04 V4 O «—4 O é-i >, >1 --4-4 JJ o 4J o CQ X tu J3 *- C C JS C ΟΧΙ «Λ
I 14 I M IO O UOZUZM
"»o »o m JS JS 13 10 10
m O w o -4 Qt O« n 9 m o n O
c o G -4 -4 O h ^ H <f H H <*4 X o
Ql^ « · * * * « *
OrHcnuicn tn tn tn ω -4 -r4 ^ ^4 M m m Ji Λί
>ιΛί WWW W W W W
υ < _;_ !? m o t-4 N n ^ m P n » ^_4T _·« 46 DK 171251 B1 tn «η —. a-* »τ m o rn vo cn σ> -. in O Η· ‘'Ί Ή <N H“
n .-H ^H ·—< Ή CN *-H <-H
° I I I I I I I
ci d oo <n 4* o in r, in O O 4*1 -H d — S4 -H r-Η *-H a-H C| «-Η 00
Pi —
W1 _ -H
l ~ I « I
*H H "- * I ' Λ
E >1 ·—< I —4 —I -H
-4 C >i H >t >1
U -4 G - >1 C C
>1 Ό M I ft H "H
Ο, ή fl ί» I Ό fl I kl —4 I ^ -4 -4
Cl >1 V4 Ή C (4 h I O. >1 >1-4 I >1 >1 — I Oa JG E ** Q* 0a
«-4 <n I P Λ I Λ I I
>i w ** φ C -> C m ci 4-1 C I 1— β—4 ·—* *“*
X -4 ** 1 I Ό >ι ε I I
a Ό i in-π C Λ *» *»
<0 —4 — I I β Φ C I I
O Μ Η , Λ 4 Λ·η « Λ 14 >ι >a fc -Η :- -4 kl CU«0 --4 -4
Oa Oa CC >|C >1>t ! —j >tC >|C
I 0) -4 C -4 c Oa kl β C-4 C -H
-r x: e φ β «i o-4 φβ φβ — Oa Λ A « AC* -HU A «? A «
I -4 C OaC Qa I J3 >T OaC Oa C
•P a · >4—4 -H —4 -Η — O Qa «Η —4 H —4 Φ I .CO >1*0 >1-H —4 I >ιΌ >1*0 CO! -H P-4 JC -4 Λ >4 Q Cl A -4 A -4
,4-> : >lC Φβ 4J g P c II 4-1 E 4J E
kl c-4 2-4 W —4 M-4 *r ^ W-4 «-4 0 φ β I kl I kl I «Ο -^4 I ka I kl Ή A *i fn >i H- >1 *» -4 4*1 >1 H* >1 ·*»>·, — O.C Ga — Oa —'H — C — Qa - Qa
1-4 II II I >1 1-4 It II
> 21-0 2|<M ZJd Z|Qa Z|<0 Z|C4 2|d H------- rH t Q) I. —4 , .
A -P C L I. C 1 Φ fd -4 c c Φ c c
Fh £5*0-4-43-4-4 i O -4 «Ο Ό Ο» Ό *0 C ,00-4-4-4-4-4
-4 PadCC>iCC
*OH rd a id id c id m -40 υ 013 3 Φ 3 3 C CO C -4 04 Ο» A 04*0«
ad kl —4 >a --H —4 Oa —4 H
33 Ό C >1 >4 1,1 >4 >4
040 -4 φ C C ft -jr C C
Ήφ c A Φ Φ 0 5 Φ Φ
>ik4 m Qa A' A -4 g A A
C 0- a H4J Oa-p QaP A Q QaP QaP
Φ 0« >1 ad —h ad —η id ο Λ η Λ h d
A —4 AC >4 C >i C —4 W >i C >i C
Qa >i P O -CO AO Q <0 .CO .CO
G Φ JQ P X) P Λ I Ο P Λ P Λ
Φ £ M M kl M kl <H*G W kl Μ H
A I « I id I ad «-4 I Id I 4
Qa 4*1 o 4· o 4· o Cl -O ·— O 4 O
c o C Cl —4
0) „V η Η (Ί H n H H
f CU
^ ·♦····· qH w to w to to w w 2,33 £ i8 S S S $ 3 kl
O
< -------
^«oceootOHiN
_rt in in m 47 DK 171251 B1 in " ». m 4r io »-in o <n f* χτ a\ m rs m ^4 o Η H <I> Η H Ή ·—<
υ I I I I I I I
. m χ*· oo -o· oo «η m n, .. xr <n m < *χ· χ*
g* d »H -4 -< <N
_“ a _s a i “ i c ^ I -4 I . ^ « ·σ «— i ii >i
H p4 Cl «OG I C
>. e >· i yzS 7 Ti
C -»4 C <—I i *o I
Φ U « >4 χ*-Η «- jU
h >1 Λ £ . is >1 U
x cu cu ** c -< -4 c >i
44 I «Η Φ -H >1 >4 -H CU
I <N >, 6 6 -C >1 5 1 CM I jC i «0 4J CU «J xr — .-I 44 IC C <U I Cl —
U I >1 Φ —-4 G >1 I
^ « C β I Ό I I CU X»·
3 I φ I ΜΉ IO'·' I I
•o — X CO I ε i —< xr Λ O H CU — —»-*4 — >1 I «-4 M >1 I I , HU H C >1
0, G C 2| 21 c >,>, >i*h -4 C C
4) -H I I -4 C Cu C Ό >1 0»-4 _ .c e —~ —e <u i o) -η c c x g
>1 cu at Ή -4 «0 £ CM £U Φ **4 CU «J
io Ή C >1 >, C CU I CU >4 £ G -H c
In >|«*4 c C -4 ·—i «-4 CU Cu«) >x-4 |Ί X Ό «J «J Ό >1-4 >< I «-4 C X Ό T] 44 -4 U U-4 £>ι £C1 >4-4 4J -»4 X ® 6 3 ag-uc4Ji £·ο ® fi
iR S—4 h fa—4 W —4 HH ' 4JH S-H
3 lui-iuiOicu eaGiu m >i cmc cm>i xr-π xr £ c l h <n>i ^__ x-> CU --4 —CU — Ci —-U -4 xr Ci — O« 2 II 16 11 I >1 I « β — >1 i . i M__Zt<N «3 xr CM 2| Cu 21B O 21 CU Z|C4 I-I - — ΙΓΓ “ 0) •9 i i r
5 C 4J C l I l_ C
6-1 -H (d -H C C C -H
φ c a H H H fl 1 -4 O -4 «d Ό *σ-4
C C £ C —4 —4 *H C
-4 ® Cl «I C C c« •O Μ 3 (d 3 <0 <0 «3 -40 o* o o« 3 3 3 . O» c « —* c -4 o» tn o»*h Φ U >, -4 >4-4 -4 ή >1
3 3 C M3 C >x >i >i C
Ο» O Φ -4 φ C C c«
—4 O £ G X <U <U <0 X
>4W cur: 4 cu x x x o« C Til H 41 a -4 44 OU44 CL4J CU-U -4 44 φ >ιΦΟ· >1« H « h M H 4 >i4
X AG -I £ C >|C >|C >i C £ C
O« 44 O >1 4J o £ O X O £0 440
Φ X G Φ 43 44£ 4-1 X 4J x Φ X
Su φ su u u eau eau su I «I X I ·) I <0 I Φ I Φ I * n o fa CIO xr O xr O xr O roo
C
o C O O xr m vo <d Φ —· *-4 --4 ·—I 1 ·—< —« a ® ΪΓ ό · · · · · · jJtHco tn cow tn tn to ν,-ΗΛί ΛίΛίΛίΛί ΛίΑί pJCWWWWW Wpq o < J3 n ^ in io ix ooo\ ^ m in tn m m mm 48 DK 171251 B1 I------- in Ό q oo ·<τ ro in cn in ,, cidmcso^oo U ph pH ph ph ph «ή .h
O i i i i I I I
<j> yj Η Η 1Π <7^ • d <N rn <N ·-><** co ^ρΗρΗρΗρΗΗΤρΗρΗ
β O
CO #—4
I I
04 -—- I I I I I
I pH —4 —4 *“* —4 Ή —- >, i_4 1-4 —< *“· Μ pH C >, >, >1 >1 >1
>, -4 CU Qi c CU CU
C «0 I I Φ I I
—i —4 —4 04 -«r M 14--.3 —’ —
40 >4 I I *i I I
P CU ^ 1 T ? .
>* I I I . m I v i ;
CU v Λ Λ C 'i' 3 Λ C
( w H tS »—4 -«-4 i H -»4 >-4·Η
X -Γ I >1—4 ^ >1 G >4 S
3 I τ C 6 C 40 I C 40 C 40 «α p- i φ »o ® c λ ® c Q)c o —· —* JS c .3 —4 *H .3-4 jC —<
p >« -4 " Λ-4 CUO >4 , a*C CUO
Ou c >1 C pH TJ «—i —4 cc pH -4 pH -H
0 c-4 >,-( >, e aj-pj >,6 >i e cc «6 £E c: -η λ e .c -4 λ -4
I CU-4 JS 40 -U —4 *1 »4 CU 40 *» P *» P
pH 6 CUC Φ p Φ >1 Ή C Φ >1 Φ >1 >*40 —i —4 e >1 ecu >1-4 e cu ε o.
-77 JS C ' >1*0 —4 CU H I .CO -H l -4 I
+J *» —I .C —η Q I O 04 -U-Η Q 04 Q 04 ^ ΦΌ-υειοιιΐΦβΐι ii °> SE-4 ca —4 40 I 4*»“* SE-4 IO-* -
+> I e I Ih -pH -pH I »4 -pH -pH
y 01 —4 m >* 04 >* 04 >1 <n>i 04 >1 m >1
,0 — p — CU — C —· 3 — CU — 3 — C
ΛΡ I >1 I I I -4 I -4 I I I -4 I -4
w ZICU Z|04 zca ZKJ ZJoi zw ZJO
>.
Η I II
1 —4 I 1 -4 -4
Η C C -4 C C C
Φ —4 U <0 C -H <0 <0
A «Ο -4 S 4β Ό 3 S
to i ^ -4 Ό O* 3 -Η Ο» Ο»
EHfi c —4 pH Ol C pH pH
-4 40 C >! ·-· «J >1 >1
«0. P 3 40 C >1 3 C C
-40 Oi3 Φ C Οι Φ Φ c a ph o* js φ r« ja jc 40 u >1 -η cu jc . >1 cu a
33 C >1 pH -P pH -P C pH -P .H -P
cn o φ c >* <0 >1 <3 ® >i<2 >*2 ph φ e φ js a js c jc js c js g
>* ih CU , JS 41 O *» O CU' *» O 4J O
CCU pH*» α ΦΛ «Λ pH H4 «C Φ Λ φ >ΐ4β ph ' ep e p >1« e p e p JS JS C >i4J -4 (0 -4 (0 JS tS -4(0 -4(0 Οι 4J O JS 40 au q o -*j o 00 00
ΦΛ *J«P II II φ JS II II
X u H pH 10 c <·> C SE P 10 C Ifl C
I 40 13 -—4 —Η I 4 —-H -—4
o« o m w 04 «3 04 Ό WQ 04*0 m«O
C
o
C Γ- pH
φ φ n tn m m h ph m •3η-) .......
ΪΓΗ to 05 CO CO W W Φ Ο-p Λί Ai ^
·£* W W w w rn M M
P
hC ^
• ^^ COOpH<M<'-l'rinvO
10 so so SO VØ Φ 10 I
. 49 DK 171251 B1 in ·% \o a\ oo oo oo r~ «-i m <-i 'J· mm O »H —4 —I —4 ^T* 0 I I I « I I * tj· <«r in vo o» in o • ^ η η h 't in in
Pr ^ *-l —4 —4 ·"* g ω ____ »
r-i I I
I « I >1 — JC
—. —« -h x: «-< -*j .-< ~-i U Jj >, <1) >» >t >> O c e c C CU E Φ <
-4 I -4 I -4 .G U
n d .O <» U CU O'
-4 »—c -4 X» >1 3 C
V« I -4 U I I X Ή *2
>1 ·* e >1 -«r so , O ** E
CU I O Oi 1' »C A -H n I —~ c I « C *4··Η 4J U C .
XI ·—I -4 04 -4-4 - E Φ X* -I
v — >4*0 — >iE 04 « E Y«
3 I c —4 I C β ^ C I I
O «w V G t Φ C I —4 <n E
O I , JB -4 I XS -4 21*0 “· “7*
U -H CU U -i -. CUTJ I -j I . I U
O« >i C -«>i >i C *—i -4 — E 21 C 21 >i
C-H >,CU C —4 >1 E «H-η 1-4 I CU
φ E -G I ® e JC Ή >1H — E — I
«—» «J XI 04 H «> XI U C >l —4 Φ —4 04
TT φ C Φ I 4 C Φ >t -*« CU >iC >i I
ti JS-H E-~ J3-4 E CU Ό I C *H C'-' S Xl*0 -4 »-4 -4J Ό -Η I -H04 ®·O « —< .C -4 Q>4 jC -4 Q 04 Vil U-* U >1 ti CU 6 I c a E i i >*~+ 3 e S3 y «S h in ^ id -h ^ 04 ^ fa Gm Φ
O 2 U ->0 2 U *-< I >4 I U t jC
I >, n -4 I >1 04 >4 xtfC 04>, 04 CU
r-t CU — U H dl --0 —* ® — CU — . ii i > i i i .-η i jc ii i r* > 2(oi 2(04 2(oi 2|O CU *r 04 ·4Τ >,
Ti i · ni 5J i -4 —4 c c Λ c C I Ή o ro φ <9 «-· Ό I Λ
E"· , 3 3 >i -4 — U
i· i, o* ; o» c * c ^ »e 1 C C —I C -4 <D -U Φ >4 o
—4 -4 >4*0 -4 >4 XS Φ 3 £ I
•au <a c -» ό c cu c o* χ» ^
—4 o -4 φ U -4 <V <—I O —4 ID C
C «0 C X O C XS „ >4X3 >4 * g -4 au a a-« ® αχ» x: u c ι<·α 33 a »hx: 3 »-i « O « Φ U-4 040 o* >4 o o« >4 c φ o «c o c •—4 Φ —s si O —· x: O s I CU 30 >4 U >4 O U >4 -UX3 -4f >4V -43 C U. XX, O *0 A Φ U U a XXI4M04 Φ -U E >1 4J E « 6«-u O «J -4^ x: xs «j -4χί x: si -4 0 i *a a c u«m
Oi cum q i am al vo -4 x· o E-< >, «SU II OU IT -C ΦΛ '—c 2 4J in c SS O •Ί· C 4T <S XU I Φ i • -4 4>-4 I —4 «-4 «3 I «I m A Λ* __oi a —i c pi«o o» o< ·» o -a< o
C «-Η O O
4) Q) Η Η Η ί^) ΓΊ Η H
•3 . · · · i—i w ω tn ω cn tn tn
,Μ Μ M
^ X M W .¾ Ά W M W
U
O
< Ψ ' J5 O ® 04 O H 04 04 _40 4© vo O* O Γ- 50 DK 171251 B1 x «Π O cn σι m O ° f' O m o n <x> cd cn ao —4 .-4 »4 .-4 σ' O' • i i i i * « pLiOiooaoincoco ginonccicncDcn CO Ή »4 *-4 —4 « I «
I | —· CN T
*-* I *H Η I ^’ Η « M >1 Λ · >ι I >t c «-< 7
c — O, Φ >1 I I
es »4 I -4 C N ^ m >, <m jc ja 1 T? u
a c - cj μ ή >iC
<4-1 -4 I I 3 >i c -C
I <o «ir «*» **c G Φ G
es <h i ^ i o £ α
Vi — c I cn .C Q· C
4J I >i »—4 -H "N" —’ Οι »“C —C
44 *<* α >< g i i i >»*o a i I C <d -«r Z| .C-h «Ο m <D c ·—< i i -P g O *h — jC-h >i Λ Φ T* M >4 _ I QiO C —· G Jc 04 c C N· *-4 -*4 (DC > >1 I >1 ®-c i >1 e jz -c c c i m α .cg -η c .c -c ae « c. «η c ii a« >i-h ** u >i« λ -*j i -2 >i<n .
7T · c *» g <d >< x c ag <-c g x i +j vi-c ce eao-c'-c« o <a o-* £ 0*0 Φ C -»cl Λ Ό >c Ό c £ *-c ® 3 -η a—i o cm c-> ~r* x: -c c -c -*j >, • ti Ή G 0¾ I 1 ®6 CJ*C Hfl φ c y &4—C ·—< -H *·— S—c W —c I—C 3E —c ,2 I M O G I Μ I G S|g i *o Ί-· N* >« >4—4 m >1 N*>« f*l —4 —c -—i cn —4 w —a om -»c ^ a μ -- m ---14 .. II I >1 I -C II I >1 1 >1 1 >1 > z|cn zia zw zicn zia -«* a zta
H I ! p —I
Φ *· -c c «a >1
Λ- c I C -c I C C
<a -c c c ό c o φ
Bh «3-4 3 —c —c .Q .C
i -4 <c Cn C Ό M a
c C —c <-H Φ —C *J ·—( 4J
-c 40C>i 3CP>i®
<T3 14 3 * G cn Λ I £ C
-CO O» 9 Φ *-H 3 I c-ι O
c ca ^4 o« js ' >« o« c φ Λ
40 M >4 *-c a-P C -C -4 G M
33 G >) ^ eS Φ >i Ό ΙΦ 0*0 Φ 4> >4 C x: C -4 «η p
^4 Φ Λ C Λ O a Φ c I
>4 μ a φ χ» λ >4 js o >« r ca r-ua ΦΜΧ-ua o x c φ μ io o " e«a o «s -c- cn 0-4 jC OC ~4 CJ -CO XI C >4J-> *H jC T3 a 30 o cs a 1 -u o x: <0 >. -p-4
—I J3 >4<M I a> ^3 44444 C Φ C
O4M ΟΉ -· C SM w -4 Φ S<0 I Φ 13 -~H I «J l 3 JC 13 ^•O Z|« n«o » o <n a tu cn cn o c o η h r- o φ φ Η Η Η Η Η Φ fl ·? u · · · .· S*rHco cn tn enen cn. cn °·Η Λί X Λί Λί Λί χ Μ ia w ww w w 14
O
< 11 1 ' n ' ——— ' — 0 ^ m ^ 00 a\ o g r* r- r- r* r'· oo 51 DK 171251 B1 0 o vo Γ"" 00 (N r-ι <N ^ <T> vo CJ> CJ Ή Ol — o II····' r«. a\ oo *τ ό ^ ό • <-l 00 ·—4 ·—Ι00ΌΟ1 £l «-· Ή «—· r-4 *-4
M
«·
i i I
si i n C· X) · I o c I «-i —- Λ -C -4 —4 I I Ψ-t -4 CL ·“<
>, Ή Zl >1 >1 Τ' O
Λ C >iC « C C >i C
4J-4 A -4 — aj β) X3 φ E 4J ε ·—· —4 Ή -V» 3 e «ο ® © >· ^ x 4) o* 1 c e c i 4J e * H-H I -H (S I I I ** «O <h<0 i c r* <n <n '-f 4J I -ri w—4 H*H w ^ · V «rgieoe· · I . ^ „
5Γ i «η «ή Vi © 'X· ^ Z|C I C
«α vi i u vi c i i i ~r* -* rj
O ^ >i — >i *"* —· 'Tf» S
vi >,04 η α α*α τ' τ* _ τ' g >· g 04 ci >»· ι·η >i >i c >c cc Φ C4 C CN SI 6 C '. C -4 < Ti ® i —- j3i o i ·—i —4 a) c © ε γί*ο .c Ό +J CL—- .c I Vi Λ —i -C © 1-4 Ο,-Τ C 4-1 «-1 O4—i ·—4 >, O4 £ CUC «-4 6 ·-< c _w >, >, «-4 >, >,04 «-4 © <-4—4 0—4 >4·—*
P jC I >, i A · >iC >ιΌ Ό Μ X JI
Vi 4J <m Ac* -O CM Α -4 Α *h C >i -*· >1 0 © t 4J i © i -viT3 -v»S η a ©Λ
4-1 X 4-1 U Ή S«H W -4 W -4 I I s I
~ I o · o I >1 · 6 · M β|<* · *? m (1 Ί1 Vi h C <*)·η η >» η I «** · > '-'Vi'— vi w φ %-· vi w O4 >—--» τ' — Η I >, I >» I J3 I >1 · I · -* I .τ'
ZlOu ZICU »r O, ZlOu Z|ci -4Γ >, Zl>1
<U
c I 4J I I- )h c i g 1 · c c c S c c —1 *h •o Ή O -4 -4 Ό Ό 1 I —4 *0 Λ »O Ό —< —«
c C —I M ^-| -H C C
-4 © C C C © © <q V 3 ιβ O 40 «1 3 3 -4 0 0* 3 X 3 s o* o* c o -4 o* c cn 0» <—< · —4 «IV4 >, «-4 -4 ·Η ,Η >1 >1
33 C >i Ό SPSS'S S
cr> o φ c —4 c c © Φ
-4 φ £ Φ C Φ O <C X
>ih α s « a a o*?l α.
CO, ·—4 4J Q44J 3 O4 CU —4 4-1 H U
φ >,|Q -4 © O* —I ·—I 1 >14Q >1 40
A A C >,C ^4 >14J >1-4-4 JC c AG
o, 4J o -CO >1 .c© .c © -wo -ug
φ J3 JJ ja C ** *V4 -U 4M Φ jQ φ A
xu nu φ w —i m —4 x u x u I © I Λ A is IS 140 · 40 «ίο '•‘Ο ο, η η η η © ο η ο φ c C Ο Ο Ο 4s 00 ©.. CN tN <Ν ©· ή <43 —4 r Ui 0*2.......
O-H tn tn .01 tn tn tn tn χ χ χ χ. ά χ χ w w w fa w w w o <____________ Ι/1ηΝ©^,'ΛΌΙ' _^ oo aj ao 00 oo «0 ao 52 DK 171251 B1 00 r* <n tn o r** vo ^ «—4 i—i -—i —< *"4 *"4
1 I I I I I I
ηΟΙΌΌ^ίΛΝη oa r- <n in o r~ vo ►jj ,-( a-4 a-4 .-4 <-4 <—I r-i
I I
-4 II
g ~4 c — I · i —4 >1 I <U ·—< **-< *»”* M C Μ ~l >i V-l *4 >i -4 3 .C C >i >a
Qa a-4 U4 44 -4 Oa Qa
I o I I Ό I I
<\| C N N Ί1 <*l I -ri - — U — —
~ 3 l.l >1 I I
a-4 CT 'T *>· Qa '«Γ 4*
>, I I I I II
C 4T ^ C Λ c 4J «Η «—* H C Η ^ Η ·Η Η Ή -4 I >i-4 >1 I >1 6 >i e 9 O "V* C 6 C C ·«* C «1 C 10
<OCI 4) ad 4) —4 I Φ C Φ C
O -i -» .C C .C 6 *-4 JC-H J3«H
U 3 Ή Qa—4 Oa Λ >1 I OaO Oa*0
Oa CT >i C -i Ό <-4 C CG , -Η ·ί «Η I C —4 >i*H >1-4 « -4 «4 6 »4 6 ·* «6 JT £ J3 Ό jG 6 0-4 0-4 I *— jSKt4J-44J-40ald9W3Vl ^ I OaC ΦΜ 4)6 IC ·*4>ι «-4>i +* 4* «Η -4 g >i 6 -4 Zt-4 <M Qa <M Oa .. Π5 I >1*0 -4 Qa -4 14 I Ό -4 1 -4 1
0) ,C —4 Q I Ω >1 r-i —4 QCM Q<N
>i C O E I « I Qa >i g II II
M c —4 H—4 m i ml jc —4 «»—· * — o 4) 6 I M . —« 04 4i «4 --4 »^4 ‘W £ β 4· >ι ΜΗ Λ I 0) >1 C4 >1 fS >t
— Oa C — Qa ~ >1 —— S Oa — C — C
1-4 II IC I *H II 1-4 1-4 > ΖΙΌ Z|C4 Z|aQ Z|>a Ζ|ίΊ ζι*ο Z|«0 M ............. " —
i—I I I I I
QJ 4-1 —4 —4 I —4 —4
A ftf I C C -4 C C
fd £ C ad «0 C aQ ad E-ι O -4 9 3 <a 3 3 X! *3 O' O' 3 O' O' O W —4 —4 —4 O' H —4 —4 R5 C >i >i ^ —4 >i >i
«014 u <0 CTJcO. »«’OcOcO
-40 I 3 e—f HIT* C T* 0—4 φ-4
ca C O' .C k J3 Μ OlM .cM-.CM
ad M —4 r-i OaO Qa Ο £ O OaO OaO
33 «Ο >i -Η Η ~Η·Ή Qai-I Ο Ή Ο H
o*o -4 c >,£ NX; i jd »4 a μ a •h« c φ .coacozio ου ου >114 ad A 4J o -WO ΙΟ 30 30
C Q, 3 Qa 4J 0) >4 41 M r-i >4 -4>4 ^4 U
4> Ο» -4 ad 6 Ό 6 Ό >ιΌ «Μ Ό «Μ Ό A r-i >1 C -4 >, —4 >ι ,C.>1 —4 >t —4 >t
Oa >1 jS0Qx;Qx!4Jx!Qx!Qx; C ** A I J * I i 4) J II I Ir
4) H 14 me me SC 'a· C >» C
£ I «5 ——4 ^—4 I —4 ——4 ——4
Oa ^ Ο <n «Ο «ό «Ο Z|*0 d «Ο C4 O
c 0 C co «ο o <D .. *—a r-i --i --r c-ι ro —a
a- CD
n «6 · * · · » · · 3* tn tn o5 cn to to tn
% -ri X X X X X X
^1,.¾ w w to W W W w u o < _
M 00 CO ON ON ON ON ON
53 DK 171251 B1 O «> <o p* ci to m m
0^-»r~*n<v>'o<n<N
*4 w-t <M —i —i <M ·Η
• i i I I I I I
Q·^ ·*τ O n <*> <*» g ,_t r* in <m vo <n ci W *4 —t «Η «Η »M ^
I H
II 'f I >1
<N -H I "M .C I
I U — M -u <N
-1 >, I Ή >1 0) I
>, o< oi >»c o. e «η .C I I C-j I · >i 4j « —« φ g n m ^ £ 0 —- «Μ .C « — -- C -w g-: i >» o· c i i·* IC te i —*-h Ί· E E c
MM I C« ·Η Ό I ' I Φ i M
w g ^ C i >iM — c — c «η g 4J I td *M -H »H -C g —I -Η ·Μ-Η -- 5
y c >16 O ** «Η >t g >ιΌ I C
3 i -h c3 m « m cm c-M y -m •o «<θ φ C h H >1 Φ C β β 1*0 O -4 -H £ *H >, >1 Qt J5-H X3 -Η m >ig ou*o Ot x: i ao clm *-< ε
O« c -M l-H I t-i (Ί i, -M —I >i >lM
Φ M Mg «I « «I Mg >tOt CM
JS >1 o -M ·—I c g — O *H £ I Φ >«
OtOt 9 M MM 9 M 4J Cl XZ Ot
*41 *4>«lgQ>t*M>lO< Ot I
M >its IH Qi «4 IC H4 Qt g—* «Μ Cl
tt -Hl IC *H -M -Ml -H —I >1 I
5 o« MM -Ό O Cl Q >1 <C —* S <0-1 II >,·α Ή -Μ II IC 4J -< r S >« to—* C -H — Μ Ό —* «O « W »
η t C *—i Og I >t »m -*m I C
,2 n o <n>i j3-h *cQt cm>i <*» x: ”<*«
ϋ —-M —c Ot M *- I —C *-*M '-"H
1X3 I -M I >, I ro I -M I I I JC
k, SS|4J Z1*C Z|Qt Zh- Zrø Z|ci ZJ-u
M
I i i I
rM X J, 4J Λ Λ -Η o c c c c S ί *9 -h c g c c S c
<0 irt μ ® 9 9 2. "M
eh i -h cn ·? ot o< *o
C C IM Μ —I T- *M
5 M 9 C 2 O c g.^ « c S S Zu i 2 I g.åg. & « M >t Ot O -M Ot Ot O .Ot O _ 99 C <t H tø *4 Τ'-j -4 '“J >i
0»O Φ Μ Λ -H >i ,. Μ A >»·£ C
—< φ χ: ου c 4J -+-* o 2 -C 2 41 >>M O,· gO <a 9 m 9O ti O jc -
CO. -Η M 9 «Μ α-U
Ο >ιΦ·μΌΟ* I γ( ΙΜ1? gfl 4 «
JC χ: C -Μ >1 —I ti 3 Μ >1 Μ >1 >,C
Ot ti o Q Xj >1 M « Q tC Q X3 £ O
ΦΛ I T C Φ I 11 < I tJ JQ.
s M to C O £t C IOC mc COM
1 4 «Μ £ I -Μ *M *M I 4
_ <m o cio o< Μφ <s«q <*»Ό M* O
C
o c Φ r* η o\ η μ r> f* •g o) ΟοΓφ · » · · ♦ · · * O ^ Co W 0J0) 01-01 01 *i-M ^ V* ^ ^ ^ >1X4 pq W W W W w w
O
<____ rn o *h ίΛ U) P** OO Φ q o g o\ o> ^ ^ 54 DK 171251 B1
ri O tfl O —4 »Π VO O
vd m ro cn ro vo *o υ i «—« <—i ·—< ·—· ^ ·"* . I I i · I I « n os h <n ® <o ^ ® s* m on co ro vo «η
•H I I
I > <N I 21 I
n* xx i x: i n* I *4 -4 4J«—> ^ Φ O Φ ^ I 1 -4 c ε μ ε >i n* -o >ι·Η I ko I C I Jo jC ε ro >, ro « —· >1 4J O — £ O* . -»0 -* C Λ
O C I -4 I I C X >H I
£-4 <«6 2| ZH ·« C 8 n* -5*0 t * ^ i e i «« T - -4-0 — c —‘3 c* c x: c ic 4J >, g H I H C I -H OH *f ^ C —4 ><03 ^ >H Η β Λ *0 18 3 «kl C —o I C c *a >1« O -Η —» 5 •O x: >, O e —'-o C*H J3 G C 8 *2 c O 0* α ΧΪ -0 -H e hfi ±J *H ·Η·Η >*-n M —t I α ko >< -C 3-0 g*o 8 to c*o O« >.<N -H >i CC *0 kl 1-¾ « >1 ®-0 X i >) O« «—i I >1 ve —I O« £ 8 *»— x: i jb*o <n o< tn -o ni a—i «-4 OM Q.—4 II —' Μ XM >i kl Λ g N « I Ηβ HM I >1 Ό-» I X >*
7^ —0 C G— >rH >1 I vo O« «— O CU
— o "-o <*0H X kl ΧΛ I I ε -O X I
S 1*0 Q>, OIN OIH HW *H>1 old
n*-o IC « O. «>1 >1 I Q C «I
tj « ko tn « 21 2C jG -4 -—-o ae — y ro > -—o lo* I « oi N I 03 I r* ,2· —O- (OX ro I uix «C -r -o ro >,
3 *—* I —> 4J » —r O· 2 « — U 'T' C
. I O* I I I **0 I -Η I X I >1 i-o ^ 21— 2|o* 2|>i n* >1 *ftt 2JQ. Ζ|*σ H ———- —————— .11 I 1
m -0-0 · I -P -4 13 G
.-O C C C C <2 >,-rf -0 *3 « « —o —o C C kl Ό <o 33*0*0 O «0-0
i 0» O* -o -o Λ ΧΪΉ C
C —I ·—i C G kl QiC« -o >i . >i^, od od id — υ 3 « kl G'O c[2 3 3 ° O O O« -0 o «T1 «T* o* O» I C kl *-< c« jg % x; 3 ή -o c -¾ o 5? .
<J ki ftO 0.0 >, >, -i 8. >i C ’ 3 3 rj *-o*-j C C Ό 3-XJ ®*0 O» O >»·£ >t£ « <U -o *-o -Η Λ -o «-o « «3 0 X U JC X3 C >< X) Q. Jo
>ik| 41 O 41 o o. O. od X J >i O
CP. «kl «kl H44 <—♦ 4-i 3 44 c X Π
« G Ό ε Ό >i<d >»od O« «—o O jC
x; --5 >1 -3 >1 XC x: C ·—I 8*0 X3 O
04 Q x: QX ** o OJ O >i -0-0 oi o ii il οχ « λ c q c ex o1 c «nc 2 ki 2 ko « '—C 20 ^-4 I id I od JC 13 i >· on O <*» O on O ro O O._* Q> ro χ
C
O
C —I —* « h r» ο β m ro η x tu . . · · · · · O.T3 ra oj tn tn cn to to O ι-o μ Μ Μ X "X ^
ΌτΟ 5 H M W H a W
o < _ (ΒΜΙΟ'ΤΌΌΜβ λοοο®οοο 3 I -Λ —4 —0_—* —o —0 55 DK 171251 B1 .. ro r- oo <n <o ao v ps Cl tN O Ό *4 O .-4 *-4 —4 «-4 Γ4 »4 —4 I I 1 I I ' '
'o^-iOinf'-uoO
&^4ΐ—ΟΙΓ4<ΛΌ·4 e-4 *-t *~* *~~* · I I I I · C <N C -4 >· — „
—4 *— Ή M C *-4 C
•O I Ό >i —4 >1 -M
-η -η a *a cg i 1< I M I —4 Ή (β Z|
>, — >1 <ό ε m -o -h I
n. «-IC CU — —4 O —4 Ό —» I >,4J I I M 4-1 MG -t CN C E CO 4* >i 03 >1 O >4 w q «J — i cu o cu n c
I x; c I « C IH IC «1C
4J a<-H ««r ^4 -4 n >( η β M -J
m i —«o i >1 e · xs ---0 ,p> ε 3 — C O -4 —~ C C «3 —* 4-> II 5 •a ~4 —4 G e —I -4 O C —4 Q) » ic o >ιε -n-Η >ιε xs-4 >i i «— » °pzl M C «I gh C «J 04*0 Cd) i *4 i *o O« Φ C Φ >i Φ C «4 -j i H - * jc-4 -* a xs-4 >ιε ό >ι zi^ >>s cuo >» i θ4*σ xs-4 *h « i ·-< xs —< — >,—4 X3 Γ4 >,-4 4J M 14 m -4 >1 4JJ4 -m x ε *» 1 x ε ® >· ><o >ic o >· . ® o ή o-η ε cu cu n .c —4 ecu
w £ U gH £ U Ή I IC 4J Ό 74 I
•p 4J >1 -4 >1 4J >» Q <N tn O « -4 QCI
μ φ o· o c o o* i i —-xs e ε i i O a 1 a 1 «1 — I — -4-4 «η *h <M I <M I Ό I 04 -*-4 «»O OM » >1
w «η I 4>·η η I m >» <-c I >1 NC
— uh -- — c --4 Z|CU — o
> 1-4 I >1 I h 1-4 IE ~l 1 JO
μ zi>i zicu zi>« zw ** « glo« •ό cu
rH I
<D i t i I * Λ C Hfl e 4 >1 H ^ (ΰ «π 54Ή -»4 c c >1 m
E-t *} CM «9 <0 Φ-Ό C Ό C
-»4 φ O -4 3 Χ3-ΗΦ-Η O
C XJiHC 0» Ok M JO Μ X3
C «J Q.X3 «I -4 — O CU O M
-4 3 — O 3 >ι η Η «Η (fl •OM O* OOO« CO >1 Χί O Χί ϋ •H o *4 CM«4 « 4 C O CO 4
C CO >1 —4 o >4 XS M OO -4 0' C
CM C · β i* C . CU O JQ' M EM -H
33 Φ Ό Φχ: β*0 *h rH Μ Ο «ΙΟ Ό CP Ο χ:«4 *4 ·Η Χ5·η >ιχ: «I >ι *4 >4 *Η
-4 φ Ο,Μ >40 CUM XS Ο 0x3 >·Λ C
>1Μ >«0 Λ I >> Ο *» Ο >» I -Ο i. g C Οι X «"4 41 C χ~4 ®W XC *»C 3 Φ OXS Φ-4 O JO E O 0-4 0-4 0» xs x: o a<o xs o -4 >, xs o a o -4 CU 4) O —4—4 4-* o Οχ! 44 —4 -4—4 >1
ΦΜ Q C OM I 1 wc OC C
aO ^o aO in c ^-«1 --0 O
I >4 13 l>4 —4 13 I3JC
tn jS 4f 0» tn js m O or CT> ^ O* CU_ i
O
c HH <N
Η Η H 0-4 Η H OI
fm Φ •g,«
Jfr4 .......
V -4 01 01 03 03 03 03 «> ^ Λί Λ! ^
U WWW WWWW
o <__.____
^σ%θ—<c4ro-«rin J O Η ^ Η Η oH H
————H _H_^4 0-4 H _ 56 DK 171251 B1 m #».
r, <n vo ot m co —t ui ir m ιο oi m ·—< U H -4 O* -4 ^
. I I i I I I I
„^nircnroniocn P uiirircrioaino ^ -4 —4 —4 —< —4 ·-*
J j J
i I <N '—· 04 (N «η i η i I I <* , « >i — .— ro m c "τ h C h —4 *—· 1 w-H W >, —4 >, >, IC 16 I v C C Ό C β C ZH Z|ø 21C -Jrt 2 c
0 «6 IC I-η Og 6 Jrj *0 S
•w —* C --4 —* 6 -hø -4 β
.C —4 C —4 Ό —4 44J D -r-f Wl+J
*S >1-4 >*-4 >· c >»33 >» w >»3
1 C Ό C8 C -H O» C O. Q> 0»C
ro 40 «Η 40 —4 40*0 I 0 I τ' 10)
xi w U 6 U U M -4 ro N 04 >1 04 N
^ i a-4 3 > ae '-c ixj '-c 3 -<r <W U *M Οι «4Ή 10} -1 -P I 0)
•O I I >, I I I M -»JQ *H φ 'T jQ
o —' ro Q. ro oi ro > — I >* I —· I
M «—4 II || I Ο» I ro CO) I ro (V, >, H« Η·~ Η I - " -Η β - * C > >» I >1—4 >04 Zl—4 Ό > 21—4
0 C -C — Λ >1 JS i II 7* m II
jC -4 -U —4 44 C -4J —' —< — U d) —< ^ ' α6Φ>ιβΟ)«)—i >1—1 >» O >1—4 7? —4 40 6 C 6.C 6 >» J3 >» 0» N x: >1
Ih >» c -4 ø -4 o. -o c -uc ic 4J c S Λ «Η QJ3 Q —4 Q 0 0-4 04 0 O —4 S ϋΌ I O. I > I -C 6*0 -Λ 6*0
Tj H*h «Η inj; nft ή-η I — ·η·η 9 I g - >1 --U i—t Q g -V O 0 6 iS «••h 04 £, oi ø oi >, i „r· w c ,t« 3 - 14 W4) wg — x: ZIWl ——4 Z1J-4 1 >1 I« ι-H I 44 *>» 16 *·, >1 ^ ζια «6 "o· ό ·ο· <υ ζιο» ro 40 ζια h ; i n Jt C C I I Tj c Vi >>Ti 9 c *h »o c β . -< «α s ή >» o jg tJ ø ° ^1' •o-hoooctIcu^x:'-! c *r4 C —4 **4 2 "π °·η •H C *0 >« C *S n *id *T n an 40 9 c -¾ 0 ag >.-o o o
—4 O 3 Ο» O -H 3 O« C υ cP
c 40 en -4 χ: n o* c S S "2 v 40 tt >i o. o —· ρϊ1 λ £ 6 ^ 93 >» C Ό -Γ >1 e-β 0*0 C 4) >«χ! C « £ g >1 . -*7} -4 (0 0 Λ £ U ® -4 ? o -f >1^
>,U <C ^ O.' AJo-C. >» J >«l Δ I
C Dl Q.4J H 44 40 O.-4J £ C X C *» C
40 -140 >4 6 Ti —< Ό *4β4 0*H Φ·Η JS >1C Λ C -H sL >i C 0*0 jCO 6*0 a< x: o -u o aP -co 6*^ ±i**
4J jQ 0 X3 I J 4JX) —4 C H C O C
eau xu «η c cav4 aø 0 *—0 10 10 «-Η 10 13 13 13 r O rot) <0*0 ir O roo* roo* roo*
C
O
C (1 04 OI 04 Η H
0 H <N 04 04 Η Η H
XSqj · · · · · · ·
Oho to ώ 03 m co m n
Oh ^ ^ x x x 7* -Η ω ω Γϋ Μ « Μ Μ w υ < ιηιοοβοοΗΟΐ 4 04 04 04 Μ <—I _^__—1 ι _^4 ^ 57 DK 171251 B1 U <v> ρ» ιλ <τ» ® ® ® 0 ø ^ p- (N ^ φ (Λ
H H H H Η Τ' T
* I i I I I I * &ιη«^·Ό ^ *0 § =" 2 S 2 2 2 3 Ξ ~ Λ H I I I ^ .
fa ^ OI OI — I
c h i « · η ϋ' >, -s —' I C« fa o c •o c β h C h >«r « C G «wh H H H faH >1 - H · Zj -H * fj em *o g cg c h >i^· *3 g «s •η φ ή m © (ΰ © ι x * ·η «i r c
u 4-> e-Η H H MH X» H M H IH
fa tfli η Ό Λ Ό 3 fa «I 5Ν·ΰ ^ 2 α 0) M C x» C H X O.C ·£ IH >ι φ I φ I X» IH I φ -'g
XI N V Q· 14 <N N «ηφ M >1 "»· *4 Η H
*! IX IC'-'C 16 '-'C Y C >1M
3 ^ +J <N © | φ Η Η I Η ΙΦ C >1 •O h q) I jQ jQ >ιΌ ^ Ό 2 9*
0 s i —» i w i JS I wM «—> I X I
U cqj H<V I « 4IZI 16 i <*> Ο.ΛΙ
01 HLl S· k · « β · . · · * Η I
Ό fa C h ZJH E at 21M 55|H >|H
,—. n 4 1 II Hl I fa I · X fa . x» M <u Μ h h *-* Q*~7 c h Q* £ h *—· x» £ . © >10 3 >« >iH I Η H >1 I -H >|H Φ X» tfl CUN fax χ >, in fa g X o« g -C >1 6 Φ
+» ic ix» xi c *c§ Ϊ 1 3 ^ ί P
U <*) φ <ΜΦ φ H O* Η _| © *·** .J © H Q ( .o w X wg ε XI wflg 8 h rt 6*0 lirt uL I I <H -HH I H C H >i C HH ΙΛΙ w «ΤΟ «<0 06 ·» 6 Φ O C Φ 06
i_> C — I 1-5 —Η N I φ N l-H HH
·> —η I Z| a|M I M C 2H c »IM «-fa Η I g - - * fa - fa Φ * X o * >1 I , c M I__h 5 atai aicu at αχ ai-ux aia at©
”9 *>, Η X) Η·Ό Λ Ό Η Ό H Ό H
2 c · fa-π fa·* fa ·* fa yf fa T1 S
^ φ·Ό C M C M C M C M CM« f- Η β O φ. O ©O ©O φ 0 3 1 Qi H X Η X ,H X Η X.H X H O*
c —. 0 OUX CUX CUX OaX OtXH
h h .h λ o o — o ϋ υ fa •T3U >iXOOOOOO oo ooc H o CO C S~I C‘M CM CM C M Φ
C oa ΟΟηΌηΌηΌ ή Ό rj Τ3 X
ΦΜ X Μ g fa 6.fa β fa 6.fa 6 fa O*
3 3 Μ Ό © X Φ·Χ Φ X Λ·Χ 6-X H
OI O ©.fa »H Η H 1 *H Hi-l Η Ή H i H fa Η φ OX fa X) fa Ό fa Ό fatJ fa Ό x faM fal XJ XI XJ XI. il ^ C Vl, X C X» C X» C X»C X» c X» c Φ Φ Oh φ Η ©Η φ Η φ Η Φ H s X X Ό 6*3 6*0 6*3 6*3 6*3 h
CU Xl H HH HH HH HH HH Q
wc oc oc oc oc O c t 2 '-’Λ — © © — β '-Λ - © «rt c
13 13 13 13 13 '3 »H
<*l CO HOl ^O* “© οι Η θ' Η ΟΙ ΙΊ T3 c o c α <n σι <ί φ Η Η « (N Η Η Η χ ο (ΙΌ . . . · » * * οπωωωω ® μ w ω ω ρα w ρα Μ υ . <___ [Q ιη ιη ιο Γ*» ® ® Λ CN <Ν ΟΙ <Ν 04 0104 Η I Η Η_Η Η Η Η 58 DK 171251 B1 «η «\ 00 os m o <n ό rj «y< r~ Γ-ΟΟΓΜΓΜ «Γ» o «Η ~-t ΓΊ 0\ ^ · »7* w I i till i
, y) m IO 00 VO M
o o* p« ® η <ί «Λ g: ,Η w-i <N «-Η —< ·"' tn Λ Λ
I Η <H N I <N
-h I >, >1 t ic I
I g c C C — CN <U — I
1 x«· -H © *H Ή C I Jp ·“«« Π o MM O Ό >t-rl —' I >1 *
I H >1 C *H -H Cg >lrt C H
#h i a« e m « S λ «*
>!·-) I η -H >1 *H -H <* ·“* M *H
,c >1 Μ I M O, JS rtf <0 I 3 5j 52 I xr >ι I *»'C E—* »MJ5
φ 4J ·» k O« C <N I φ I —I I 4J
il g φ HH I -H Cl N « >1 Λ Φ & I g >i I Mg I — C —· C 16 3 in -η C ή i «3 «5 I « * -j *ϋ •O 1*3 © >( ~χ I I xr J3 χτ Ό >1*0
O -x I M C . ή <M -H —I h C I
M ~4 21 3 -U >ι I >i I co I 6 *· Zl λ, s. « iu d) c *-* C C - ·» · «Η Φ ^ CZI 0 6 *h O <U-Η ZH 2|M 6 21 β I M-H *0 M £6 II 1 2? Ti 1 -' M·-* C c 73 *h φ a«J ^H*-' h ft fl"fl
2H Ή 4) I U<Q IC >|»H >1 I I <-l -H
>1S a 2| >1*^ 2H C >i Crt f >|§ ZH I c <d «X Λ 6 l *0 -P C -P I C *· C <tf ® NH-K N2| I -h *h ή 0) -H Φ —- -Η Μ -Η Ή
J3 wi1 Ot N >i 6 6*0 6^6 —*a 'O
r i ή c i — a x-c c -h -j >i <d < ri c
3 «go xp *H -H I © 4J M Ω 6 Ω C -H « E O
o —H N ·—· >16 x**C © >1 I *H I Λ *d X—H M
!ϋ I Ut C I C © χ- I S O* 21 M 21 M C I M C
« >· ·ηη I S| II x >1 χ 3 Φ · >ι Φ ^ 2| OkJQ 21*0 Ό 2l·-« xp ot 2| CU 2(«M N 21 CUC
M ————— : “ “* Η ό, Λ *0 ^1 -P h T3 η τι ΗΌ
Φ >, yt >,-H o 5 >»x-l >i-H > -W
A 2¾ C M M g C M C M CM
Φ « 0 φ 0 «j 0 φ O Φ 0 ΦΟ
E-l t JS*-' C ^ *0 Λ £r( Xrl C iH
c o<-c cu-C -η m cuc o*xx aλ -h “o g id —o '-‘O — o «Ο M 0° O O o O O O 0 Oo
•HO β M CM N I CM C M CM
C« -ηΌ, -H *0 C C Η'Ο'Μ'Ο •H'Oi βί M fl >i B >< © zt g S? g >. 6 >i
33 Φ XS es xl X3 Ό «Χ5 « J3 ©C
|jl 0 Η Μ Η “Η O Η Η Ή Η -Η Η H
·—i φ >ιΌ >»*0 C C >0*0 >1*0 >1*0 >· Μ & I Xi I -H «S Cl Cl C j-
C Du ti C 4J C *a 3 -U C -U C -p C
Φ t> Ή a -Η Ή tr> 0) ·Η O -H 0) Ή C 6*0 6*0 c Ή 6*0 6*0 6*0 O« -Η -Η -Η -H C >1 -Η -Η -Η Ή *H ·Η a c a c s c q c o c o c — et χ-φ O Φ — KJ — ej x- cj 13 13 I C 1313 13 ^β* Cn οι a* η o> no* oto* c o C oi o* r-> o* oi φ h <n h ci x· ao oi •S « O* · · · · · · · 5h w cq co wtow 01
W WWWW W
O
<
So «-< οι <n ^ m u> oi D o) · ri ri η n _ Η Η Η Η H ^ 59 DK 171251 B1 m
\0 oo τΓ ΓΟ <J\ CN OO
σ\ ο» θ '*· o ci o
Q I i I I i I
»O O <Ί Γ* O (Λ • a\ ci o ί· o ci «* &<N^-irH-tcicir· P ui CO _ -<
i I I I I
c C Λ Λ ·* J j rH ^4 ♦Π I I Ό >1 >1 >1
-5 — C C -· C C C
g «-< -ή —· -η ε 7 7 " >*§>·§ τ' 5 S 2 U C<CJC<OM *H -Η T* >, <H -Η —I -H >1 M II Jl Q. ir}O Ό t3 α >i >1 >» I .. 3'C -HC · Λ ?* 9* d Ό H <U H <U 7 ·. ' · M >iN ><N I Cl Cl < — e cu c cuc — 777 u a i <u 1 S! li JL JL Λ
c? >, Jj ί· Λ «η Λ >i "f 7 T
•o -Η o · Ί· I ® —» Λ 7 o *o «ο ί· ' ί· * -¾ *—· . *rf 14 «Η ^ wH «C >1 Λ ' J - α, νι ·—< ιι ιι ·«-> c c c c c c
>, >, J — - — I <U -H φ-H « -H
Λ C 2H ZH m Λ e -C G Λ 6 ^ i « i >i i ^ 0*3 o*« o.«
% — cu >·η >,-1 7 w 3* ji -* £;J
S · ι ~ ,c«o λό · o*o o5 λα jj Ί· O 4J ή -U-l ^ 3-¾ -¾ "i u — c cu ε o) e >1 ^ e jc s ® e £ --| -1-5 -1-5 C ftl-W O-H S-t £ I E O M <3 Vi 4) ΙΜ I I h w *«r «3 I >1 I.>1 x: c -*· >1 'C >, xr >1 gicu gia o*-¾ 7· cu 7 o. 7 o.
H g|>! g|d gjoi ziia g|C! Z|CI g|ci rH Λ
2 C I Ό I Ό +> t I I
•9 ·Η -Η «Η *H <d C G G
3 >1 il >1 Vi G -¾ 2 «
H OICOCOOOOO
t -I 4} H O <H Λ -H -¾ -¾
C >1 jG & JG £} Vi G C C
-i c cu υ cu u rd 3 3 2 •o Vi « Td — O — O U 3 3 3 -Η O Λ Ή O Vi O Vi -I- 3* 3» > 3* G« CU H C Ό C Ό C -1 —· 7 «Μ *Η·0 ·»!.>, -Η >, -Η >ι >ι >ι
3 3 >ι·Η Β·Λ Β Λ Ό S S S
ο» o u jd « ' ·η «3 -η 7 2 2 2
η οι φ ο ^ Η 'b *S *S-*S
>ι Vi 00 >1Ί I Λ 0*. Ο*., 9*,, C £, Λ Vi Λ C & C 3 i -3 V *» 7-5 4) O fl -U —1 41-1 θ' Η «β «3 >»2
χ; es· βΌ ΙΙΌ ·-* OG OCiSC
CU -H x; -l-H ·*η -H >1 3 0 HO *| O
El OG OG C —* Λ J3 Λ O Λ
S G 51 5 C « <u &i M O U 3C M
I —I 13 13 JG 1 « I < · S
Ί· Ό θ' ί* O' Οι__Ο '»Ο Ί* Ο
C
ο C Γ* Η Η
4) ΓΊ η <-Ι <-· Η Η C
•g« * · · · · · ο^ω οι ω οι οι οι οι ^ λ; χ Αί α:
>,2 Μ W Μ Μ W W W
VI
Ο <___ mr^aoo'O^cic' ή «η μ «η » ^ ^ 60 DK 171251 B1
UT O UT
-- »V «V
n in ao m r~ ur oo O^r 04 m ·—i ph ur · h O 04 04 04 ph -h -h ph I I I I I I · • O o *Λ UT <N UT r~
Qi ir 04 m - *h «ν *h
E 04 04 04 »H p-I *H
w -h ur
«-Η H
i i i I O I I Ή 04 c. c c n —
•Hl φ Μ -Η >ι I
1*0 O X >i *0 Q*
-H -H c O* ft -h I I
ug o « ' m . ^ 4J-H X 04 04 >1 —' *-<
w M CU ·—- . ' O« I >i C
I >1 IC IC I I C-H
η Οι οι -η hi· -h ^ I O E
— I Wg Ig i — —· . · X 4tf id i <a <0 — c i *h c o* c
4J 21 I <f C pH c «Η-Η >I«H Ή-H
S I — I -h >,-h >i E I C 6 >ιΌ
3 — pH —· *σ c *o C (d — C Φ 4d X -H
*a o >t pH -H <D -H 0) C pH -H £C *» E
O c C >16 X E X -h >1E Qi-h g
M *H 4) C-H CU-H QiO c <0 >1*0 6 M
CU MX O U OM «Η-Η <U C X -H I >1
fl CU X >« M >1 >1E X-H O E «η CU
-h-^ a> cu ocux-h ΟιΌ x-H i i X pH >1 I pH I 4J M >I-H 4J M >104
44>| X 04 X 04 <D >i X E Φ >1 XI
ΟΧ ΟΙ ΟΙ ECUO-HgOiO*-'
c 4-1 Χ-^ -Η— -Hl X Μ -Hl X pH
φφ 4J φ Q φ QOI -U >1 . 004 -Μ >ι
.+> χ Ε OCICIIOCUIIOC
(tf CU 1' s -Η Μ· -Η — S I U1 —· 2 -Η 10 I Μ i IN - N «Η I 04 *H I *a
+> 04 O C h* «J n«J 04 >1 041 04 >1 04 -H
M -^3-H W-H —»-H C —* c - M
.0 I H E IX IX l-H I H I -H I >1 μη H4 «tf 21-4J 2|-U 21*0 21 >1 551*0 ZIP*
——_ ' j I
> jJ I I I I -Η «Η Η I (O C “Η -H C C >ι — c ή c c-η <a c pH pH o Ό (tf «3 Ό 3 β)
Φ Xn -Η 3 3 -η O* X
X I. X u G Ο» Ο» C *H O*
(tf C 41 d <0 ^H pH Λ >1 *H
Eh -Η Φ o 3 >4 >13 C >!+{ Ό M El O« c c O« Φ X (tf -HO |. C p-4 Φ φ Ή X -Up c a μ -η >1 x x >1 o, « o φμ o*o c a . a,. c >i ex
33 3 -Η Φ X -M * M
OiO «Η C X Mg >i (tf X O (tf κι ni
—< φ uh « CU O G X β CU X C I U
>ι Μ -H 3 >11 pH O MO > 4J.O >i I
C o. Μ O) X -W XX Φ X X-M Φ X XC
φ e·^ o φ om em o* em o-h X «^f>4 XC-Hltf-H(tfXC-H<e X*0 cu i >i 4J o au au 44 o aa u -h ot C Φ X II II Φ X l(- φ c *-· © SM *u* c h· C 2 M UT C £ Φ IX I Φ ->-H --H I K --H I a 2| CU H|i O <*T *σ 04*0 040 04 *Q 04 Q) c o
C pH pH pH pH pH
© „, OT OT O) pH m ΓΊ pH
p U4 •S. *o · · · · · ; · s* pH tn toaj wtntnto 5-ηλ; * λ; ,* λ: >: .x aj w μ ή w w w w
M
O
<_____ ,1 nr ur vo r~ ao cn o ·<τ *r ·>τ -T -r kt _Μ I H pH H_pH_pH_pH__
DK 171251 BT
61 uo
Cn V) ^ Η Γ» O o «1
UfO'Tf'-OOOJ·—<0
O
I I I I i * I
Q- n^rvooo—<oo
4.-<<N<NCN
ω ill i •«r ή — 1 Τ' i « u ** <*» m *— H >1 >1 * λ* —4 C >i CU C *h 0« >ι·Η <C I e i o · jC e 4J ^ -4 2| Ό *r
*j S 4) — Λ 1 C T
4) C E I ** I
—»O ro c I ro >1' SI * '
«-1—4 --4 — C w IC «Η *HC
-M >1E 1 g «-4-4 I N-H γ >1-^ x c-* ζιλ >ιβ ^ I § i _ * e a 4) M I C C Λ I C β γ C ·«· 2 *o xa >i —4 e. c — ή c i *-j ic
O CU CU H<Q <-· ΜΉ e ·—>-H
14 —1 I >»**4 CUO >1 - « Ό «Η Λ «-1*0 CU >ι<Ν Cg «Η -Η C C -4-4 >iC ί^-4
Λ I «ή >|E 0)Ή Λ E c —» C E
u — h M Λ-u Λ E *»-4 2*0 2 T*
Tr «*H S >1 -u U OU «1 O u JC -j -CM
•p ε >1 u-ι o· o >i > c c >i ae a.>.
il —u C O I E O« m —4 0) O« «u*u —u CU
W Q —4 N (N -u I O Ό Λ I >1M 0 I
-P | «O C l Od 3-4 Old JC >1 I <Ί
u «μ qm ii «Hg ii 4J a · I
0 *h Oh Hu«h BH Øl -4-— Ί4 ro >i I >t ««-4 I i-ι O >1 I d w —ft dc «Όι ^*>i hc «*l r* >* — i —4) — c — cu — a> — — — c
> I <* I Λ I -Η I I I Λ i «^ I
H 21— -r cu Zt*Q 2|ci ft 2|>i 551*0
H
<1) I 1
Λ —4 1 —4 I -M
, to C C C C nj I I
&4 C —4 4] —4 C C G
3 *σ 3 Ό O *2 zi t O* -4 O* —1i ja Ό *0
C —4 C »-4 C M
-4 sn o >» « m c c •OM C Tf o G 3 u 2 2 -40 <D -H O' 4) O' i 3 . 3 C« «CM*-· Λ «-i C θ' tn «H Cu o >1 CU >1 ^4 -4 «-4 ' 33 Η h G H jj C Ό >« >1*0 o*o >ιλ « >i ni ® *2 S 5:Τ' -441 Λ U j= Λ c Λ . C 2,¾¾ >» u ** o o* ·' *» o °* * «5 *5 ° CO 4> U —1 4J 4> _Q ,4J 3 CU-U Cu·^ « e-o >*® 8¾ «2 °* τ! 2 Ti -5: Λ -4K_.ee -4¾ OC «“4 >iC 0 o
0 Q X ** O Qn 30 >4 -C O I O
I i 4) J3 I V «“4 XX G -U Λ - 14
«4 C S M 4PC Hu tu 41 ØM h O
*—4 I 0 ——4 I G «G I 4 % >1 ro «Τ3 ro o d»«0 ^*0 ø O «-4 Λ
C
o c cr> r-~ -4 4) ro d ro h ro vo ro
r UJ
Q. Ό · · · · · o«h in in cn in in in in —4 -r4 Αί A< λ: Αί Αί Αί Αί >,α: w w w w w w w Μ υ <__ ån d ro ο· m ic uo ιο m ·λ «ο «η «η ιβ> Η Η Η Η »H »Η DK 171251 B1 62 oU «η n o -«r o —< co «-* <*3 ^r» . *-t σ\ —4 -· ή 7 7 ο, I I I I * * · p r-4 αο *-h r- rn %o a\ rn CO CO ro m m 4*> 40 W ^ ^ «Ή c-4 -4 -·
i I
I 40 I I
I «-» <N I I -H C
.—.C >» I -4 · ·“· H
-4-1 C -t >1 ^ I >1 >, e -4 o c w » xi c '-'^i c * *σ h « i - **·* *6 β) C —t H .C 40 Ή 2 E <Ί·Η .C-h H >1 O* < I E 2 *7* ti.
Oi*a >« o* · i c i >i a I, 251 >17 Ziou «-Ι E I tc| I Λ >i I <o I i +> >H C* -* -* *» c -T*2 7? T, ,βμ w -> —i o -* η E >11 3 S >, I I >i 6*0 5^-H JZ ~ H 4) o. -«f c C I -H c u 4J^ n *11 I -* « -*· E e> «>< P >i<N —i —* g -* “ —i -C a ec £ £ i >i r-t «j sz ih ai g Λ *» — C C. >iC -U C - >1 7 <N lfl£ 4) ·—< 4) -4 C —4 1-4 Zia >t · io<
E >1 JC E Φ Ό N E I · -C — -~-T
ή c a« jc*H i « 7 «Ν -h 7^ 77 _ q -η ic as <hc >i i
ij I Ό ZH ·“* Ή >ι·η i·Λ EC C X
rt' I «O >ih JC«a -H-4 77 «JJ
{2 ·> H *-* -4 iS >1 «Η7 g >« 9*° 9 g
" -4 >1 >. E -u a ® E E C _ i 7* 3F
7 ~ a .c -4 mi s-h . c »nu fc i
s II ** U IC* IH 0*0« » >1 IH
,Η -r -<r 4) >1 ·*· I «>,I-H**<naoioc c. —— sa--— a zih c — i ~r z
il il i ·—t li «>ι« I«*» 1-hE
> zi**· zjc* zi>i *« c* ziaua zh- ***“ «i M : -
-i I -U
7, ii -p 7 -* i (β
P -P —4 " (d I ri C — C
9 -i <d c c c h 570
S >, «Η * -* ° >r O 2L
^ Γ ΛγΗΟ «ο XI c H t3* *C H
q 4*30« *h u «xj —· ** d *~t o ίο —· c <d «Co >· ® o •oh i >«ό « o a© SOEr -to >1 C C rt 3 I O μ S-H.ic
C« .C-4OH0* C Cro -C Η -H
nu -u ·σ sz o —· -H Ti °*o25
3 3 4) —t a-I >1 Ό E -,q T4 rH 33 -H
0*0 EC IxjC —* ιβ'.Η >1 x; «-< c
<-< o -* λ zj o ® c 7¾ «c o ^ S
>iH 03 lo *C : c >· J. t! o 7 2.
C CU I O» -4 .s-ι a-H 3 «C C g H ij O' 4) H »— H 4 O* *J —* E fl É·” JS J3 >, >1 C -4 g Ό 7>;T7 a, -< >, £ x: o >, b-h — C 4) 7- Ή Λ C -« C <7 ^ c I 4) S C W H 4» O«! nc -«
*JZ I -* I C Λ 13 -7 · ,<C
— a zw «< o a_-« κτ> rn <q zia c o C «—4 4J\ 4Λ 40 c*
4) 4*1 Η <n «η N N H
JC O)
Oung ..·,·· · · o ,-H (fl (/) 0) ω ΓΛ W ®
>ιλ· w w w ω ω MW
Η υ <________ W 00 04 Ο «Η ro Τ ^ in 4Λ 40 Ό Ό 40 40 _Μ _^^Π_<^Η·-4 *-· —4 63 DK 171251 B1 04 03 CO O' ^
<-> -t O -«r c- . co O
O Cl <-t O *“1 νϊ *“* ^ I I I 04 I ^ I · * o in tn ro <u oo ^
(It H · » Λ CO Q CO O
S —4 tO —4 «-< — —· ^ CO o ro ___
I I
to I I 04 I
II ** T * T
—4 ·— I t i — * >4 —4 Oli ‘ ·“· C · · _
r- c >1 H C <H C >1Ή ·-* G
*J-4 C I - >t-tj >1-4 C g >1*d φ g —4 to ·—i G E C E "4 ctf G 6 g« <o II ® « ® « Ό -H « « I C -4 <-4 — Λ c -G C —4 T3 -G c «τ -4 e »I—i Qt-4 0t-4 1-1 I CU-4 i·« -4 sz >1 —»*a *-»«o >i c MG 4-1 C H-H H-η CU ® H-j
4J r-t g >4-4 ® -4 >lS >1 E I N >»B
λ; >i-4 AE ΕΌ I-H »7* ™ C « 7*
G CM I <0 I -4 -4 M -4 M w © 7 M
to φ >4 Cl I ‘V g I >i I >1 I Λ 1 >«
O J3 Q« I οι ——4 η A η A te I <i A
U CU 1 —> I I M Ol O I —O I
0, _| 04 Η —4 - >4 MN N οι I - MCI
>ii >to 2io* «s i ® · - ,7 ,5 « x:^ CN I I C O'"· 21 i Ό "* •U -4 a Λ Η Π -Η —4 —I —4—4 I ·—1 ΉΗ ® >1 Μ Ό >1 I Ε Ε >1 ε >» 7.7 Ά >
_ g C 3—4 SZ —· «J MG MC >ι >ι Η C
j. ’ ’ —Λ —I (ME lJr4"W 1—4 1—4 -C C 1-4 t ο ό i—i φ >i*o »fa »fa *> -4 »fa u 1—4 d M E C « ·-· -4 *-4 -4 « Ό -4 7
. lOU ·Η *H C ^ M w M *H -H w W
t - >i 1 ® QO « I >4 I >1 Q E l>t c fOQi^-Q I -4 N 4· A 4· a i-η o.
£ — I — I Z|M c — I — I 2|M “I
-I i o* I *| ->i« l,4T I co - >4 IN
55f- Zl-H ZICU J3 2 b- 21— 2| CU 2|— >-------: K .
I «Η o I ·Ό I -τι I · 7 Λ — o M -H 7 -H C 7 7
_r -4 N 103 >4 S-l >4 iq ® >ι M
7? >4 fl — >i G · O Gr) -Cl CO
ρϋ I C ·α Οχ! ® τΗ ® -i O. o ® 7 H C 2 7 G —[ -C χ; *G x; 7‘M ΛΛ -4 x: e -4o3 ο» o °* υ 5 ό °*° •au cu. -4 _ E i o 70 β >i 7 o -40 -4 N O C Ημ 7' m ttxz 7^ C β >4 C -4-4 >4 Ό >4 rQ 6 -( >4 Ό K Μ jC ® >4*0 -4 7 - ® T3 7 >4
33 4J Λ J3-4 Οχ* Οχ 7 i 9-G
040 ® O -UG Mj MG NC N —i -4® E C ®<e «S rr) ® T3 -G 7 ®03 >,14 -4 -4 g 3 Ό 4 O i ** Ό Ό i
C fi, og Ό -40»* -4 C —IC ® —4 -4 C
« I —4 —4 Q — Ό g -4 S —4 -4 CO E —4 JS in Ό C — -4 —4 M 03 »H *a Q <0 —4 M *o 04 —4 ® I >4 >4 1-4 1-4 I3M 1-4
ro C 3 'φ C O «Η C Ή C 4 0*0 —I C
— <a o —a)-4 -r « —- β —^4 — ® 13 I l££ 13 13 IH x: « 3
»|Q1 οι Zicuo <tT0> -»con 2| >» O
C
O
C ro o ro 0-4-4 0) 04 —401 ro ro —4 h JC 0) CXt T3 · » » · · i ° h “I μ Ί wmtn w
77 ^ Λί Λί Μ x μ X
w ω w w w w w o <___
tQ ID * φ Γ"· OO OS O H
vo vo \o r-
h ___/H__ «Η ____H H
64 DK 171251 B1 m
#N
O oj v£> n *♦ *h θ' o' O ^ in n f~~ o «0 —· m cn «—ι h —- ci T’J'T*
• || I I I I ^4 I
O θ' O O' 4J O
g ^ in m r» o Is Q N
U] M ι-l h «-* μ H
i I
«Η I i · · 7 i tn c i ci T ‘ —i 10) IC I I · T< 0 — N N Cl — H· I ~ >4
N —I C I Λ η β "Τ' O' -h .C
«β >1 4) -* I >1 Η I - >1 - ti <o c ua >101 cg ό h c c 5 2 c «0 1 jC * « § I · «*2 fl g ή W oi Xi -i -h -h *-1« U5 § · . -
•H g 9 » «I X Tj >Ή CbO o> C
1 «ο «μ«η e~ *» c x >i ^ c *-»-h *|C II I *h I « *» c *h-H · ε I) HH (S ^ m >1 O' N OH >1*0 Tf 5 ti «-»•ο — —i — c c e*o i -h i c Η I Ή I >1 I -Η I O I -Η η g «Η 2 « g « c ** tj ** ua ** 6 i *m *h *o
λ mH ·—·H mH I “Η H I« ?lH
2 « * i ό ig i ** t* o j~ ε 04 i α ziE zim zm zio* « ι λ m — I i H !>1 II II Ό CM dl >1 H«N «Η (I Η α ·-' H« (J Hl >1 9* >11 >1 >1 >ii . >ih >ii -h ε — xi c-^ X O* ΛΝ c X >i JC S «Μ «Η O C*
«Η U I 4J | H 4J c HH Itf I >1 JC I
^ 14 >1 41) Cl 4» — 6 φ -Η O >>H B)C H«
+J 3 C SI - 6H 5 6 *0 6 C 13 *i 4> 4) H
to fa φ ·Η·Η c Ή >r^j -Η -Η -Η -H C —»*H S >1 ω i £ α >vh q c? Q E oo ® i x ic +j η α i j: e r « 1 ι -h i -h n ««» Oi 4) u --- Zl-U «0 ZH C ZIM ZIU c *— ι γ-Η
O I H « oh *.jC 4> ^ >1 · >iU I (Ί IX
IH « > Z| E *Q Zl-U N Z|Q* glO.ua gh- ΖΙ+»
- < I
> I I IC -H
H I 5 C C 0 O IC
h yt o Φ Μ χ ή « i—I >t M «C X I Όι ca, >1-0 o φ C O O* I 0*1 — >1 I c -H o* Λ . 4) —»p —o OXJ Oo 4)Ηλ m c x ·£ o m om c-h ch u=o^ ΕΠ *h O* U C Ό, CO *H Ό -Η T3 Q* h >1 Ό M -'O ·η >t *H >1 81 6 Sn Λ X C 'Ό
ΉΟ -H Μ s Uh 8 ua «C 4χ|. *H Q « -H
C® nj Ή ΦΉ Η «η «Η -ι—{ 9*· ο ·0 Η 4 Μ ^ >1 η Ο «η Ό >ι*0 >Π3 *η Μ 0*· ο S3 0 U3 >ι L >ι I Χ-Η X ι 0¾ >ι·2 0Γ» Ο Ν Ή X C X C -UC -UC **>|Χχ •H4) «α Ό 4J -Η Η -Η 4) «0 4) -Η «0 Ο π >*Μ Ό I 4>·α 4>*α 83 8*0 U ΐ X η C Q, *Η C 8 -Η 6 *Η -Η θ' -Η -Η -Η C Η ι, 41 Ε ή Η CO -Η C Ό α·—*O Q C4 Ε -Η 41 ^ X Η «ο Ο «Ο-η ο «0-Η ·Η -Η — «β -Η Μ Ό 3G ν,
0« I -Η I 3 Μ I 3 Μ I >ι I* « 3 Μ I -η I W
η C O' O' ο O' O' Ο -«CO «Η Ο* Ο- ·—« C οιγ
«β fc—·—««Η ·—- 4) «Η w^H »-» «4 w C
I 3 I ·ΗΧ I *H X I XX I hX 13 I -H
__Η· θ' Z|>iO Z| >i O ZIOuO Z| >i O H· O' Z|-q c o C o μ h η <n
4) ·—4 Ψ-t (N r-4 «Η « *H
jC
Ο,Ό · OH U) 01 U) (Λ ω U5 -η η x λ: m x x ui w m w w a w
H
o _<
Mm«*' h in io r- ao ^ Γ- (s p*C* 65 DK 171251 B1 in «η -· ® . «η to r* c. <n m —< 'τ» 'T* *7· r* (N| O Ό N H ^ O <n <n 10 -r -r in σ> g4 «-Η <N *H ·-« —'I —I ~4 U1 i i i i ^ i ΓΓ ^ >, >. >1 «ΗΙ ·? J^*g e c c «η « -5 «α «ο ό ® « >i*j
vi **4 *H "H C O >1 G P Ρ 43 43 P O
S -5 >1 >1 Ρ *ί«Οβ
i ρ α o* i ' rj'T
CM ·α >, I I «Ί «Ί P*^ l p cu ·» «*1 -“» 'τ' >»>« —* E 1 «α — — · 1 p* c P « <M -Ρ I i -f ^ * ® >iP l g ·«· ·«* I I ro .c p c « — to 1 1 ~ C Τ~ Αί -η o «η c — — —> ·“* * *"7 3 Ό 0 >iO H ί ? i? ^ r Ό H C U-l N C C *""* V«
o *H rH CC C C O C «C H
P >,>, «03 0) <D *H 43 *H 43 *H Ifc (¾ CU C -H rn Λ 8 43 6 Ο16 0*6 ^ « i o) i·· c o.« cu« >ud >13 ·—” 1 77 <n 43 >i<u ,c ic xc xc 17 P — Gi CU N V-| ~*4 lu O-H 2 £*
5 I — IC 0*σ O Ό 43*0 43*0 I C
f® ίγ O η φ ’-t ή *w p-h p-p *p *p p — c — 43 43 g -c e ® e «£ >75 p I-I-U I ·— υ·Η υ·Η S"H S·· 43 -7 o I G <r O IV» I U IP I Ρ P 6 *p « «-c « >1 *n >1 m >< n >1 β·π
w »—I—' «— CU — CU — CU — Oi S P
I h 16 < I II II II I >.
> Z|>i ·*· « Z|o» ΖΚΊ Z|d ZK* Z1 fo
I II
Η Ό —* I I -H *H I
<1) I-HO-h-hCC·-» Λ CPOCC««?·*,^ tc 00 ·ΗΌ O «0 3) S C 5 43 ή ε -p a a ο» σ» β ·η l α43 « ρ ο» σ»·Λ -* λρ C — Ο CO*"· — <-Η ·-* Ο* Ο «Η Ο 0 ΟΗ η *Η >1 . >1' . ·“· Η •Ο Μ CP ««43 > >ι « 3 C-5 3^4ί •Η Ο «•«•Οι η u C C i)"P « -Ρ 4J υ C« 8 >1 30 « « -S £ *5 λ S ·° «ρ «43 « ρ 43 jc αο ο. ο ορ 3 3 Η I \ rP dp Qip >ιΗ >ιΗ « Ό 0>Ο >1C C>ij'(tflnjK43X4il >t Η I) W <Η «43 Pf3 Pfi ΟΟ ΟΟ ΖΙ43
>1Ρ ®Ό Ni Ο ο ο Ο JC Ο 43 Ο I I
c α ο —ι c c ο ρ ρ ρρ —· c 0 < C «-Η 43 u 43 u «Π3 «Ό >«Ρ 43 — « CQ Ό CJ ^ Ο S g >1 X >1 43 Ό OU 13 I -Η In I η 143 I 43 Ρ *Η •»ο» c η ι η ι m 1 η ι <t) c ' --0 — C —C C —G S« ΙΉ 13 I ~4 I —* |~4 I -H 13 __gl>% g|(y g|«Q ZK) z ro ZW Zlty c o C o o o r-~ o β j) η η η n ^ ^ « α Ό ......
QfHOJ to (Λ CQ ω Ul. CQ
Ai^44A:4<4i:
>, Ai W Μ Μ ΓΡ W W
P
o < m σ\ o ^u <n ro 5 in J |N og Q0 09 00 00 00 • Μ I Η Η Η ^ «Η H *1_ 66 DK 171251 B1
n <r η «ο <o VO
m αο ή —< σι «η u οι -i -i Γ" σι ci —i
. I I I «1» I I I
n m α» η· —i <η·»τ-»τ g1 ro r- ao σι m ^ <N -4 -1 <Ί -4
I I
Ό <N Ό I · r •h i -η h i sci i w c i e — b >i >i -« 1 i «
M 4 H 4 C X · E ^ N
I 44 >,44 © O —1 - 1H ^ C
« C« C 45 >»c U J >»« —i o -i o a 1i λ >i1o c λ >< 4t © >1 © 4Jg Ω<—1 O i C ^ -η — X 6 0 4 I E H <n •HH Ih «η O I · EC N 4 3» Ό >1 >1 >1 45 «η C I -j i 4J «m-i
•H C QtC 44 —"Η -410 © I I
Η φ I φ Φ 16--H 1—I o o —' . >ijC 0145 6 2|« I 6 >i 4 —·-1 4J O.Q. — o, i i c -»«Η c — i >t
X f — ( —. cl — ( I H —4 -H 2> G
3 <1 O ·Ί· o -- Hfl >i t >1 — —1 Ό w c «— C I , >1-1 Η Q| —i C I Ό 0 w-4 —1 Z|c C E XI H © - -jj 16 16 t1H 4-H cw XjC 2| 6
Oj ^ 4 -r o — 6 HH O I CU O, i—i
w— —,-i <a 3 >1 «C 1— i—' —i M
1 -4 |-1 >1 c <M Qi Oi«-l 'f O >1 >1 O 21 >1 2| >i C Ή οι .Η >1 1-1 C 43 O.
+J IC IC 43 Ν<Ί XI » -4 U I
3 H-H HH H-4 Cl JC Cl 2 6 © ® >110 >110 36 « — £ I 1- « β « v
f 45-1 45-1 Si —i β«Η H-h —' -i >H C
H 4J 6 u 6 I h I >i IO I -i O Xi-j O φ —i φ —i (N >i Oi C ^ H ^1>i I .45 6 ή sh s«i «a 1-« rU γβ 2|-u o
^ I >ι I >1 II 145 I >1 1—1 » O-H
210· Z| O« i· N ^ CU 21CU Zl10 2(610 > . ............... ..... —-
H 1 I
»I i —i—i I I
H -1—1 C C C l —1 © >·1 >1^ © S Zi c Ξ Λ 0¾ c ό 3 3 10 -i © © φ -Η φ -H q1 Qi —110 3
Eh I jC H jC H — — C -i tX< C 0,0 0,0 -i —i O C —i Ό
-Η —1 pH —1 ri >,_ >1 3 «0 >1iH
•o H N43 >i45 C 10 C Ό. 0» 3 CU
—1 o 440 44 O φ -Η φ -H- ο» Φ o
C OJ φ O ® O 45 H 45 H —< -1 45 i—I
«in oh oh o, o a o >1 >i : 0,45
33 ©T5 ©10 >1 ’—I XH c c 1o —· O
010 I >1 I >1 X 45 X 45 © 4) -i >,0 -i 41 2145 2(45 O O O U 45 45 H 45h >iH II II 45 O 45 O CU 0,0 44 rø C CU 1H c -IC 44 1 H 44 H —4 44 -1-1 © >, © >1-1 >1-4 © Ό Φ Ό >i © >145 6 45 45 4510 45« X. >ι X >i 45 C 44 0 -1-( CU 44-1 44 —1 I £1 I 45 44 O © O O Ti ©C ©C'<11| «1> J H 43 OH li
2 © 2« —C — C — Η < Ό 21C
13 13 l-i 1-1 I Λ I . >i -.-1 __2101 210» 2110 2110 210 2145 2110
C
O
C -i o σι o © o -i —i η σι m "o, o . . .
O S tn tn cnin tn tn tn *“i -H 44 .¾ 44 44 X 44 ^
>. 44 W W M W W W W
H
O
< _ uj1o r1 «o o1 o.-i J2co <o co o1 ot ot 2
Ξ Η «Η H H_ _ _H i-< H
67 DK 171251 B1 -- " — ' ' i
U
Q ΙΟ i— LO ΓΟ in Η ΙΛ cn m in r- «ηΌ . H (N <N Η Η H >-<
Qi I I I I I I I
p cu »j· »r ·-< »r o\ ni a\ r* m m p* *o .-i d d -* —i —< —* i i i _i C *— C I 1 ^ -H rH -*H I d Ή •O >1 Ό Ή -w 1 5? •h c -η >t ε ·< c ε -w ε c i >? r! •η «σ -η o λ π .c ό kl -Η Μ *H Ή >i ->->
* 6 >· Λ >«CU « H
Qi *H Qi XI Cl E >1 I μ I I ·ΗΜ I Qi
d «O >i Mt) N Ml m C I
I -H Qi I "H —» ©Λ 'T'Zi °* *— E I Ό — 6 I MH I e »-
rH «J d 1-r —i <0 Ί* ffl >t ^ «3 I
jj i g >»χ» i o* c 1 ® T
5 co) — o) CO — -w ^3j i •S -h o ή C *H O *w Q«O «-< Ό Λ ,2 Ό « >1 O Ό «0 >1 · >?~2 >? -H — c 4-Γ -H«— C Ή w c E >1 P U -H -Η .-I Μ -« . ©C i >1 «-7· c c ^ >t>i *0 3 >1 >< -C*W H O. «-Η ^ Pi C -HU} CU C OiE >1 I Qi>iÆ8 •77 I © HC I Φ >1© .Cd >iQi Qi« £ n x: >1 © ΜΛ x c x»'-- x i i c © «— QiØiN—-ΟιΟ*Η 4)1 Od W —« » I— IC I — JZ Ό S -r Λ I ΟΌ
+1 ·«* O d© ^ O X»-H I I ' 4J—» d-W
M <—1 c '-'Λ —C © e ’»—c © -H J3S
O ·—·—I i Μ·Η Σ -w — ·-« —I S >1 O *H
ή ι e »<» o ι e » n i >iE i c · m w *» <0 C h· «J m >1 •'T C « d « d >, ·—i·—· wh «—·*—· w Qi *—* 4) C »-'Qi > i —i i g 1 h 11 i λ·η i x: 11 h 2| >. <«r o 2»>i 2Id 2|CU«C g|xi g|d
rH
© :l’ 1 .
Λ I I C I C 1
Π) c c -H ·-· *H C
En -« Ό -η Ό I Ό *h •O I -Η «ο -H C -Η Ό
I Ή M U -I C *H C *H
c c >1 o c «α μγ « c *H « C Ή <0 9 «C 9 « Ό ^ 9 «X! 9 0^ Ο» 9 ή o σ» jc υ cn d ©*a d w c a ·—i o« o ^ >1 CU-h Ό >1· —< « H >» OH >1 C Ή C —< C >« ” 99 CO CO CO ©Ό Qi« H © Ό C Ό 0*0 φ Ή -H >, 4)»H JC -H -h 9 O Λ-w © -w
Ή © Λ H Ex! Λ H Q«M >10*Ή Qi Η Λ U
>ι H 0.0 «0 1 Οι Ο >ιΟ >* Ο Οι Ο
Co. -Η -Η «Η C HH X «-» X» >1 Ο Χ^Η I «-· © >ιχ: >t-H >,Λ Ο Λ © C Ο Ο Λ Η Λ Λ 4J Ο C Ό ΧΙΟ JS Ο SUM Λ Ο Ο Ο Οι ©Ο Ο Ή «ο XI Ο I Λ "Ο χΐ Ο Ή Ο Ο Η «Μ C OH ©Μ W Οι >1 ©Η ΛΗ < Ό <β <Ό SO —SX SO CJ Ό I 9 9 I >ι I >ι I ·—«-Η I >, I >ι __21Λ <0 0* 2|Λ d Λ W >i«q d Λ d Λ c Ο
C Ο #Η Ο —I
© Λ. d -Η -Η »»I d Γ» —I
Λ © Q. Ό · · ·
Ο^Η αί W UJtn CO W CO
χ;·ηλ:λ:^:^:λ: mm >.XiWWWWW WEl H O < m d ^ in 10 p» 00 o* J o* n o* e* o* o* © _M'l-^ »H «-< Ή »—i »-1 68 DK 171251 B1 m
O
n in u> tn u σ\ r-t σ\ . -i c* -* ρ, I · * p n tn <n rn σ» — ^ U1 *4 tn -i
H <N
C « I Ή ic ό ε ΗΉ I —4 ( —4 i *σ -* ε ~ v< <-< -H —4 —4 —4 >1
>1E >iM >iCL
.C-4 C >i Cl *i m -i α -4 04
φ >i NI NI
g CL c ci <a — I I Ml M-4 ·«* c« o —· C >i
.. *- I CL—I cu C
H I — —t >1 —4 —4 X ·+ —t α c α·ο
3 — >, I C i -I
IC —4 -4 —i M
p Zl« I <C I >1
£ I jC -t 4J —t CL
Λ — CL LI >1 I
-4— Λ <N .C 04 'TJ >4—4 -M w -4J *-* ti c >i c i οι c « c s x· s χ·
“ M-4 II II
f* 3 N 't — X· ·—' C
£4 M 4g --4 — —< —t
o I Μ . I >1. I LE
ή c4QCx*ccxaC4d
^ CL—t — c -4 ·— C C
: I -4 g I jC E i SZ -4 > ταο ζια«3 ziclo i—! ,
1) I I I
rQ Η H —t
nj I I I
c c c 4> -4 —4 -4 c Nt Nl· Ni; -4 c c «c c c •OM M-4 M-4 M-4 -4 0 «Ό C Ό C *O i C O CL—4 Ό CL—4 Ό CL—4 Ό 4 M -4C-4 —4 C —4 —4 C —4
39 α« M CL <0 M CL C M
0*0 —4 3 0 —4 3 0 —13 0 —t a >1 o*-4 >1 o*—* >i o»—i
>» M jC —· CH£ -C —4 .C
C a. 4J LO -u >10 4J LO
o c c o cco c c o
Λ SCM SCM SOM
CL I JS,<0 I CO I JZ Ό
x· CL >i x· CL >i « aL
— —*.fi — — J3 «— — .C
I —4 —4 I —4 —4 I —4 —4
_ X* LO x· >ι·σ X· LO
C
o
CO —I
« Q) -* X· ο,Ο S4 -4 01 01 01 ° m .y m
x WWW
M
O
<
m o ^ <N
X O O o _Η 04_04__«X_ 69 DK 171251 B1 -----Γ"--! U o\ m O -r co 0 o ra m Ό Ό ru r-i m «Η *-< i * I I UD I I 1
Dj r- o4 r«· m ό e b oj 'r 'o ^ CO 04 ·—4 o4 o-l o4
I I I
r· ohI *-4 <H
iJ >, >9 >1 I
, S -4 -4 -ι ε Λ -η c Ό *o *0 71 «Η Τ3 —< -4 -Η Τ' ” , >ι « ε ϋ if £ ’
C I in <Β > >9 > 7 C
Ή <ν - C Ο. D. Ο* ·ο (4 1 Ν·Η I I I ^ ζ (β ^ »-»»Ο 9Τ ri (Ν I «0 JJ >4 «Η I —4 " "7 'Τ' TT'Fi
% ® >9 9Τ 6 I 1 I
Η (IC t -Η ·9Γ ·9Τ 9f >9® % -f-i ~ u I I · c r-.
ο α·σ -* >9 — — tt Η I —4 >9 Q. ·—l o-4 Ή Ό>9
_ «ί o4 *4 Cl >9 >9® >9 J 7 O
JJ °< | >, ® tN CC CC CC l-> ® (rt <-IO* Si \ Φ —4 0) —4 ® —4 . >9i3 % >, i c a— £ e £ e £ e <r a* η .c 9t-h >ih a <o n* ® o.« * τ’ ij -U ^ 6 X >9 I C 1' c ( c n 2 λ o i «a oc ij -<-i d —4 *4-4 w c
i2 2 9· C £ id OT3 Ofl Ofl I -H
c. | t —4 4-> *4 3 —4 3 —4 3 -7 9T 6 -<r «-»«ο 03 η E *h E Ή E ·— ® s -004-4 s*w &*-h **« 7* (**7· 7" 27 w i >9 e 11 1*4 · *f « tf ' τ* M 9· C-h η m m>9 n>i η>ι ri >,
_, «—< Q) h I '—' Ω. '— Di ' Dj ' C
H i r* l<H II II II I *H
ji> aaa a >9 am am a™ (0
* I
c4
I I
c -4 I I I I
ly -H c -4 —4 —4 ·*4 C (4 L « c c c c •H Ifl c 3 «3 «10 « Ό l·« 14 —4 O''® 3 Ό 313 3 Ό 3 j
r ΉΟ <u Ό 1 i-4 Ή σ*·Η O' Ή CP -Η CT
C 0) Q.-4 ·σ >ι Μ 0-1*4 «-«*4 ·ΗΜ 7 <α i4 -HC-4 c ο >. ο >> ο >9 ο >·
33 Ο.Λ*4 ΟιΗ C Η C Η C Η C
tro r-4 3 ο s: si o si ®Λ ®Λ ®
04 4) >iCPoH 0.0 C O Si O J£0 -C
>9 O Sir-A Si >9 o 0.0 0.0 0*0 O.
C Dj 4J >9 υ X *4 T *4 f *4 1 *4 7 ® O C O ΟΌ 0¾ *4^3 l4iQ >-
C S«*4 Si >, 0>, o >, o >, 4J
CU I si-Ό 4J XJ 3J3 3j3 3 £ ®
Tf Q| >i O i o-r. I 1-4 I 1-4 J O
— Σ C O. C b* C u. d < C
I h-h 1—4 1—4 1—4 1—4 1—4 ir >, Ό η T3 η Ό η Ό n*o -»Ό c o c
<U P-J <N n O <-4 C
£ φ H m ο-l Π o4 r~ α Ό * * * * o i—i t/ι w ω °i w ®
—i ^4 X x x -¾ X X
>9 >χ S ω w w w w j o <____ tn I CO <r mi UD oo
S I o O O O O O
g I · m C4 CM C4 04 CVJ · 70 DK 171251 B1 —I— . I I i ; - i U in xr m o j n· «η O (m ca O <m <D i m n H 00 Η <N <N H «Η i 1 I I I I · 1 ·
Dl xT o H O CO o <N
E μ oo o <n m n W r-t r-l CN (N ·“· ·“·
I I
I I — ' ' 1 I ^ H h -r Π H fH 1 1 — >, >1 c c -7 7 I C C -H -H H 1 - χτ -Η Η U Ό > -—.5 I "O 10 Η Ή C Ή 2 Λ, Η -Η Ε Ε ® C >.β fH C Ρ Ρ -η -Η λ-h C<o >.Η >. >1 P £< α 1= gzj ce a cu >ι >· -7« ii y.
mel I Q< O. fH C 3 C
£ C η <N I Ό I Ό >i-h Ή O
I) 0.-H w w <N -H (N -H 2 Ό IN
M — T3 I I I £ I £ ti N £ 3 h —< χτ xr --x 0 — «ί ® £ Τ'®
r§ >tE i i hc 7 g t< r< 1 -Q
X 2 h —~ Λ >, O >.0 > P -vi 2 1j p fH fH .. cm cm jz >> 7-H· pj ® > >. C >x C HH -HH 4JQ. 1 ~
w Ha C H C Η U 3 10 3 ® 1 - ,1H
>,1 o E ®E -Htn Η n EiN 211 7T area £ 10 2« PC P C -HI I - -p 4J i ae ae >»« >> ® 9 ^ τ1 itJ φ Λ «Η -H CUN CUN I Η >i>i ω ς: h >,<0 >1σ · c 1 c h >, x: c
P I >, £H £H «NO no -C P H
P h C PE PE Ή ® ® Ό
0 —H W-H WH I f—· I «—1 —Ή Η H
m i -π ip ip χτ ο π- a 1 2 a e χτ h n >, n >, ·—1 C ·— C n-P I m
—« ^ np Λ w flu <.P»H 1·—1 I Zl H
> 1 > 11 i e 1 ε i cn «> H a α 23<Ν a<N n e η « 21—·__23 a s .
1 is i i is is ii Is I C Ρ U U 13¾ 13¾ >> ,¾ ® ¾
c ®o Η Η Η ο H o 2 i3 2 O
H 2 Ή C C 6 rj 6 Tf tl ad •H p αΛ «β β «ΟΧ! «JP 0X3 ---7 Η ο — υ 3 3 C υ C Ο Η ι Οϋ
C 10 Η 0 θ' θ' ΟΟ 00 >1 C CO
Λ Ρ >μ «Η Η,. <«Ρ «μΡ £Η ηΡ 3 3 .c ό >ϋ >χΌ ηΌ ηΌ ρό Εό Ο'Ο Ρ >1 C η C Η 3 >ι 3 >1 ®Η 10 Η Ο 0X3 ΟΡ ®Ρ ®Χ! «Χ3 EC ηχ; >. ρ η ι jr ο .co ®ι ® I -7 2 ^ ' c α Σχ c α η α η c c c c 9 2, 19 5 <u jr —< h jr Hjr oh oh io,tj ρ h jr ρ ό >0 >ιθ nu nu h 7 ou
CU O— PO 20 C H Ch ~ >· >- -HH
3EC PP PP OC O C fHCO QC
^<c ωυ uu a <a oq<o —-o— 13 I >, I >, 13 13 I -C 2 13 η O' n SZ n 2__h> O'__η O1 χτ a U__n· O' -
C
o c qj O O f-1 H O xJ1 o i— 0J(-) n rf η η <n h
aO
O H · · 1 · · ,-xHW W 03 03 1/1 W 03
Λ3 XX X
PWWWMWW W
o < _____________ 0» o^h 0-1 en <r in 03 ί ~j H I »“H r—f n i-“f
r^CN CM 1 ON , CM ON CN
-M--—-:-----1 71 DK 171251 B1 ----1---1 Γ" i :
<r O l-H <N IT 10 O
(O ^ v θ' π <"> n CJ rn oj <n <-h cn ^ Q I I I I 1 I 1 <N Γ» Φ O <N o r- • vfl »o ΓΊ O' f-> 0Ί
Λ <N <N 04 Ή 04 (Ί <N
6 w ______ ^ i v 17 I CM T3 Ό s, i I I ir I ~h I *ή C -H -h -w I -* ε ? e _j C c g <—i il rH (Q I «3
Ό iH -*η -h ih C >i-»J
H U ' U u ' >1-^ c <0 ^ o e >it> >iό >ιΌ c e ^ o >iu •5 α^π a-π a*H ® <c ·σ e c <o ^ te 16 16 ÆG ^ ® ^ >l ΓΊ «3 M <0 <N « a-«H ir· r’ ’^'T'
Ou I 4J I 4J I 4J —Ό >1 > -C ><
I <rt _ — i μ ^ e ^—* <D iH -rH ft C 4J C
Λ -S TTo hu ή o >e <ffl «« I g >, «3 >.« >1« l-f1 ^ -g ~><3 c r-. c*-' c <—· »Hti T0* '
Jj rH C -Η rH -Η rH ~H «-Ι « >1 ‘Τ’ TITT
x >< o *o>> ό >h ό >. -na ^ O >r O
3 C IM -WC -H C *H c O I —' G ÆG
,3 -η 7l n® ^ o wtffl ^ *3 o *0 3 ><£ >*Æ «I · e ® e Η -H« cu ft Ou a o· ft ό — f « s«j ^ Λ >, o ·<τ o η o o o e >i τ!_τί_ i'.'i +j a. n ~c wC — c m c £>* w >,
n< IC I Ή I -rU l-H I -H ÆG IC
S *· ® ^ 6 » 6 *6 ΚΙΌ ^ £ Τ.£
n 4r o' V77 V^h* I <-h i >» I 6 « G
£ —C <n>. n >, <n>, na <ί-^ T1 3 >—« C wc wc w| w U — lg |«H I «Η l-H I ^ I > ·.
k, _ n <o at? «ό 30*0 aw__ζια__5EL°i_ H ‘ 1—1 r-l ® itj frt Ό I >u l Ό •Q I Ό I -η I -η. I Ή ^— Æ O I T* Πΐ rs __i . f—I S-l H L #H i-l rH O Μ
H C 'OiH >iO >- O >i O >> I ®^ > O
•H -H o C —I C rH c Η ΙτΗ Ψ ? rj o e-H « Æ V Æ · -f 2f^ Ή O njjc C O Æ O -C O 1 J 7 r 0¾ cw ccj α o an ao ·* c ic ao ΛϊΙη OO O ϋ O u O O w O Ή O Ih 33 (m2 C>3 Cr0 c,3 ΝΤ3Ό C Ό C>o tro Ht >, -H ?, t ^ 7? e ^ ^ O k 6 r4 S (Η B H "U C W n C B ^
s. L, 2^* <dj a , <a i -H«jo <o«J
C- S € ” é ” L· ^ i 6 3 ή -13' -Η ς
4) Φ -rH >i-rU >.—t >1 *Ή Μ σ'-C >1 CTO
C N Ό 4J T3 iJ Ό 4J T3 Ι»-ιΟ -*J <-< --η V "Ό CU C Ή ®-H ®-h «-Η sop ® >- ^ *£ 0) C OC OC OC h c u o C o oc ω (o < e <c« <® wqj-o <e^ I 3 tg 13 13 I .C >. ISS 13 <rcr '«r CP -<r tr η θ' n ft£ * a O__-> P*
C
o c _ <y n <n O i-η η η ·~1
c (U iH ι-H n l-H n rH
afl O l—l · · · · · r · ή -η tn to cn w cn ω t/j.
>i .* ^ λ; ^ -x x x ^wwwww w w: <________'i ^vo r^- oo σ\ o —1 ^
^ rH l-H ι-H i—* C4.CH OH
W CM OJ Qsl CVi_OH_ OJ_CM
C
DK 1712S1 B1 72 - --p--r--
rH Cl «Π Ό CM
J-1 cm O O ci , ο ci
° CO <-1 iN CM I «“· CM
(i i i i ! 1 1 O <T> O' <“· ci i S? g: t" σ' o ci ci ci
£ CM CM «Η CM
W
I ! C
c i i i i —· ·
01 C C CM ; 10 C C
XZ -Η -Η I 1H -H
α ό tj ξ E ^ «--I -Η —< «Η 71 <0 12 >-h l« e > - i--e e X 6 >i ή c Ό >.rrt Tj 0 -h Qi h —< -h Cl C Li £ 14 I > / 10 6 I o >1,
4-1 >1 Cl CL Ό ·Η β Cl N CL-O
© CL — I -H Li 4J IC i —J
— 1 · cm ε >. α λ2 ? 1= +) o cm ir I © ClO ή J3 l<0 M c I I · —+J i « >· ' r·1» 3 _ c —« fl> Cl ^ c -c- ΗΦ T3 ε<h <h-h >1 o '—r-i <0 - >5 O <0 >1 > E c« I > j £ S 10
Li ·—i C cm « ^ "»c ; 3 I «J'T
Q. >,-H ©C —« «Η 1— O Ή H Lt .H
£O JC -H -C >1 i JO i O >- 3 5? mj-h α1α H c m· α n -c 1? £ © Li >,-^4 I © I c 4J · ®
^ Ή >1 X E CM £3 rH^H «O NC
Jj Q CL O -H '—CL >1 >1 ta—< Τ’01 "s >- I J2 Li i c, xz c ι·σ I«-·
S I Cl +» >, -<r O jJ-h CM I ^ O
J3 cm — c ο α —c o« >-2i —c
, <—> I -H si 1—H S —< I 1—1-H
£ I -<r e i CM ΙΕ IE >»21 ie £ Cl | 10 CM I »« CM —I w| Η1 Λ Ή «—i·—· C — —« <—i — L I ·—1 1 lf-1—I I r—I I 1—I I >1 - —I 1,7 s a >.Ό a >i a >« a o.__a > zi >.
H " I—I I r-4 <U χ: I Ό >% I I Ό
rQ 4-1 I -Η I -cf Λ Ο —I -Η I
W |· ©C C <—4 Ll 4J Li >1 (-1 —I
He ο-H © >ι Ο «Ό CO >·
-rL CO 3 C Ή is t>1 © H C
«0 Lm -h-h O' «a I a SZ XZ O
•ho ec <h jc υ η i α υ .c ea « © ό >1 0.0 ic oo o1
©Li <h 3 -h C OM 0 —1 CM O
3 3 > O' Li e-U CO CO -h-o C
ο» o jc —> o -H>i —c—1 e>i «η © +i η h ac ε sz e c ©x; e >1 Li Φ >-J= >1.0 ©I Λ2- ^ X H r- C a, -HCO X Λ 1h C H 3 © >, C -H c © Q Φ Ο Ο M >1-H >. CTO SZ —> >1—< C w J- H SZ (tf 4-1 Ό 4J «Η -1H 4J 1C Jj Ό
DL i Q. 1n 4l ο © -1H β >1 L <U — ©-H
Λ Φ l OC oco ^C o c >ij= sc <« < g -η oc h:© 1 X -Η I -H 13 I £Z SZ I- 13 n 03 cm Ό t O' . μ 0.0 'rC' ©1 O' c o c
© Ο o u1 O O' CM
XZ © Cl Cl CM Cl cm h CL r|3 . # · · · · o i—i in in in α ώ m •^-ηλ: μ μ μ m a: >1 Ai r£ ri3 a r£ w o <_______ cn <r in \o i~- oo “cm cm cm cm
^ CM CM CM CM CM CM
73 DK 171251 B1 m
Jp o\ 'T *r 5* ®
O on on ό æ 'C
OH OH Ή rH rH
• i I i i < £' ao <N r- on *5 6 on on n oo Ό
M ^ <\ rH H »H
i i · c γί ό i i 7* -H I -ri *r oh i i-o ~ ε i -γ r< •η -η m <a <—> « o
in Vi >1-U «Η C "T N
V» >, CO >1-H 1 *2 , — α *h o c ε ~ ^ il *o e ® « ·-* rj c n ^ *h ·—> £ C >1 . ε m i — i4 m α-H c c e — I >1 >1 Ό ® 7j * . 2 m «* α c --i -c e —ic >,1 lo >ig a·« oh -h +j i <— ' oh .c i -ή λ c x »-Ir-IC — Q. Η V Μ •'j 1 "7
3 I I <— I >1 >·Ό ΟΊ E
-3 <—i c ε -»o μ -η *-—h o o ® «j ---c oi o e i ^ ii bi & G N CM N Zl> Οι <0 QcH I E Λ I «0 ^ 1 O*
Ό —»O -j* <a Ό Ό >i — I
•H rH *H I »H H *H Q< #-H ΡΊ ^ E >» E hh E >i El > * +1 H.C-H >,>. HC Μ (M C r-> m ' i *j u Δ c i-η li «3<h to xi ® >* 4J —i χιό =i— >> +j H g α « Ό oH —I olH 3 c tj I Σ —I — Vi --5- fc.ej
0 ΐώίΊ ΙΕ I >. IC I -C
iX -r O I oh —- o CL, on <U οι a ^ >— 3 — <—j Vi —· I —H — I HH I >> I on I .C I h ►>__2|<w >__21 O.__21—__23-1-1__^ >>
H
i i i i 1 c *'o * * i "9 I « , JC P c c c jo. n£* 4J Vi « ® ®
E-ig 10,0 ® Ό jS £ SZ
-5 μ I >i al ai a ·
T3 Vi m r-ι Ό I -C — p *—- p — P
—i O 5η >. >t ml r-^ rH IH T< ^ CM \ Λ-Λ IC >-Ό >.Ό 5-Ό iq Vi h iJ Ή O —- h 5i rH 5-t »-* 5i 33 I«O CO O Xi O XI ΟΛ Π» O r-l ε I -rH -H N-rl N-rl N-rl
rH® OfC EC Λ Ό «Ό flO
>, Vi N Vi -H <0 « Ό I Ό I Ό I
C a « O Ό . rH 3 -H C -ri C I C __ ® Ό3-ΗΌ >iPU Ε Ό Ε-ΗΌ E-htj x; -HH C-H 4-1 rH —Η Μ T3 -H t-H*0-H Ι-,Ό-»-
Ou e |*H 10 Vi ® >. Vi I -Η V 1-lVi I η V.
M-H 30 O C O H C O -H c O ή c O
— Vi »rH < OH — β H — (0 rH — OrH
I 4JH£ I -C -C I 3 -C I 3 -C ,3-f=
•»r —· >. O HT α O π θ' ϋ m σ' O on tj> O
C
o C Λ σ m rH O -Γ o Æ ® M rH on OH — α ό 0 rH · · · · m -ri oi ui m ra m >- ^ λ: μ x μ -¾ £ Μ W W Μ w < 1 · ~ —- —————— - ' 1 '· 1 to σ' ο «—* cv m ^ cm co m m co
> 1¾ CM CM CM CM CM
74 DK 171251 B1 m oo r- m .
O Φ rH in 'T
0 rH ci ni m i I ' ' • tf) \o Uj & a\ h *n g h ci ni cn w i i η i i
C c I c c C I
Q| -H O -H —· .c e rH i *o -c e ae > -h-h ae > «—«c c uu •—•c c i >i-H <U 4J > ><Zl Zi 7 i
x τι a . a * 5 ^ ' tJ
o -η ατ3 i i o -η -η ---3 £β *h-η om -c e e <^fo 4J-H >i m i w τ' τ' g 0 li H O —»I ® W *4 _ C® OL >, 5h H^· — > «Ν +j οα «-c >ii oo- 0-¾ ~1 o S ci ε o i <—>' ci i s -c ej 3 Ή Μ IO HH C ni ΜΠ3 JJI2 rH e i o u i >>—^ ε · * o '77 o e — h c e « '-'.o n> o X rH rH I >, O <U «3 HH «Η ’ ζ a * * 2ΙΛ N -c c ^ > >2 2,¾ w x: c i i e a-π a c c p 5h e jj λ c Ό ^-*O 4J o <o cn -C <a <u 1^1 rH*H HHH O -H UC 4J —· _ ®p * e e>e ^ a a o «ο.
7J a HH C <0 MÆ*H Q4J &.N 2>
j" ___I Λ C I iJ h — I IC IC
S i (m u -H XI <U >. I ni M aj ^ zj w Nvr 3fl Ht e a Cl -r γΛ T22 r — i a -h w i — i i " * *2*£ Μ i „ I E I >1N l-r xro ^ j= g
<2 2,i, «2 Z%L ZL Ξ-5 “u S
w I ή I >, I HH I -H I e 1 >«o . a>, «r α a<H >, a >» ·*· ® ·* ο-** ^ ————— I - I .1 I — — ..... I· -1 111 " 1 ~ ‘
Η I
1 j. I ·Η I
rH O c Lj S* —h 0) x h -i 4J κ I Ό I 2 A oi 13 w I O O-HO-rj (3 I . £>1 3 I rH J= T3 n Ό ^
Eh c 4J -C c n >i . 4-1 I -hO h O
ή e i c 1 ® ^ ε -π e^ a ii 3 r-» o o —Ό e Α οΐ -HO Ol O' ^ au οι co c υ C in c c *H >- O-^ o c o o o o <QVl Ή-Η >, rH - >1 -Η ·Η ' · ΉΜ ~ ij 33 g Ό C T3 OHJ3 ΒΌΌ *7 Ti "7
O' O fl -η β -Η N >>-H β-Η-Η 3 >i 2 H
rH ® rH C jC Ih <0 AT) H C li «χ· ΜΛ >, U >,« ao XJ 4-1 I >* O «1 ® '
C Di 433 . HH Η Φ C . £ 3 H CC CC
o 4J o'O ><a e e-H-a 4J σ'jc «-h o ^ a «η-η £o h lun ®·-<ϋ i n-o n-o
α -H>il4 4->0 IJh-HWi -H >, O C-η C-H
QCO ® U HOCO Q cn ®c o c — ® rH xa — 3 λη ~~ a -a o« » 5 IXJ3 I >, I rH 3 43 1 A >y 13 13
Hl α o o-C -r Ή O' U o ajr 1 T cn 'T O' c
O
c _ .
<y o O «“* ^ O
A <U O H H Cl rH Cl g· a .
Ή to toto to to to >-λ:^ ΑίΑί Λί Μ ^
Jj W W M w ω Μ < • ———— : ο> C/3 <Τ ι/^ νΟ Γ-- ΟΟ <Ό ' ii .cn cn cn cn cn ' cm j
Μ CM , CM__CM _CM CM j_J I
v 75 DK 171251 B1 n rH Ό Ό σ'
in Π <N H
o rH rH rH rH rH
O I I I I I
0 O ΙΠ ΙΛ H· • tf) m *- ni «η
ft rH rH T rH rH
K O
W rH
- I
I I , CM
Ό Cl I c C I
1 -*H 4) KJ <0 ® <n ε se ic c e <-« I KJ O.-ri rH -rH ft <0 r^ —.jj —*Ό I ¾ — C c c
rH <U rH -H rH -H rH -rH -rH -rH
>. o >1 e >< b 2§ c KJ C~H S *rH C -rH -*H (tf 4) -HU Ρ P -Ή E JH-rl •HH N >1 « >1 N -rH 5^½ S >1 «ft 6ft gi* P* É
4J q |h I II Jh >1 I OJ
Jj 14) <D CM ir CM 4)ft H· N
,¾ o S ft 1 -- 1 ft 1 C
H vr O, -rH r-» I ri —I CM I ®
ir I «-1 ft rH Π H ft I "9 M
C ir O I >1 ·—' >1 I—1 *— 1
rH C IC HH i N
α -—-»η i --π 214) I > - .
I g rH- Ό I -C HC 2H
ir KJ >i-rH — ft >1 <0 II
i—< £Z U rH —1 JZ -H rH <—.
I rH P > >1 rH P S >i<-< r-l 21 > «ft C5n «+> £>
p «C SI «C SI -PC
Irt rH -rH I HT p -Η I CM 4>-rH
03 >1-0 -Μ· ~ 3N r.'T ε V
jj JZ Ή — I ft KJ — I -P -H
tj p g I ir I P I ir Qg „ 4) -rH ni CM 4) η I 1,-71
° S3 P wr-iC — ft c — r-, 2|P
Ιϋ I >1 I HH 1-rH-rH I rH 1 >1 ZJ ft 21 >1 E -* ft E 21 >1 21 ft >----
H
m 1 I I II »l «Η «. lO KJC «C KJC >1
•3 1 O P P -rH ti -rH >H -rH C
Jo C c T3 <D Ό 0*0 «Ό «,
fH -*H -rH >1 ft-rH ft--H ft-rH SZ I
•OP g JZ -pc -ri C -rH C ft O
-H O KJ I ftKJ ft KJ ft KJ O P
c« rH C 13 13 13 C ·σ KJ Jh >,tH rH O1 Η Dl H t? -rH >1
33 ΡΌ I <-h Ό I H<D I rH Ό ES
O' O « -rH rH >i-P rH >.iH rH >|-rH KJ -rt
rH 4) O C >1 C P >1 c P >1 c P rH'O
>, p kj kj s « o s « o s « o 57 i C "ft rH 3 P S rH P S rH U £ ri £ C - 4) rsO'TJ -« CLS 4) as « ftS p x: £ rH —i s —o s — o s " υ «‘O-·
ft P >1 P I rH o 1 rH o I rH p Ε -Η P
4JCO ir >1 P ir >1 P μ >P *h C O
S«rH — C TJ •—•CO ---0¾ Q Λ rH
I JZ JZ I ~H >. I -rH >, I -rH >1 3 C
21 ft tj <0 cm S η M £ n n£ cm CT O
C
o c 4) ri n O -r n
XZ (U rH rH rH CM rH
ft ¾
O rH Ή -rH
>> x tn cn ω in in p x ^ a; x x
υ pq w μ ω M
--1' - ' - ----- ---- ------- , , . — ... — 0) O rH CM CO <ί ,X ' <r <r <r <r <r W CM CM__CM__CM__CH_ 76 DK 171251 B1 r) d O' 2» QU o em·-· S? u <h σ\ co p ^ . I II«
_ o VO d 00 CM
& O 0\ CD P «ΓΪ
_l *—I CM
CO ^ WWMI - - — I 1,1 1 ~ I « I · — 1 — "™ 1 "^4 I L_ i i c å~ i «
Cl CC Φ C OJC »-> M J « ΦΛ ®P C P e P 3 I « 'O·.
jc c ee ae ae V c p · ^ α,-Η a *3 <—>«j — <a i ® >, c ·—-Ό ·—· C >,C >lC dN SZ pp
>,P >.P X P XP IC P >>E
XB ΧΌ Ofl 0*0 *"·« ® C« OP O P ep J3-H >ιΛ B I « c sz u e e p e p e <= > « ·=£ 4j>, 4J -η 4) p o ή -U m· m c i a*o αια e b — l-ι ® » —p «''p — i >. o >, o >i e <h i e ρ s 0 <n oa ca ca «« *« >»·ρ
ci ci -hi p i m·— I C [ I M
+J ·Η«-ν «Η M EOI g (N —·<-« —-P ·—I >> λ; e <-i ei a ι «βι «> ό ια 3 « >, <a — p p -»c >>* p i Ό ·—i C η η Xh >..-1 C E O f'i O . >,P >, >, -C >i e >, « *3 Φ-pt ni M SZ Ό SZ C il C il C - P SZ U 'Ορ ο. 4j-h ii o o β o e z i e &>i 3i-i 4) Μ 4) P ø p B-H I Ή >ifl< Ή >i TT —i >i p e -* sz p -c ρ £ xi se -¾ Qa Q P Q P OP >*£» pp 5 —-ι »—ι —i — i sz a jz i itj
ij I M· Id Id Id P · P .»-* X P
tj d — d — d — d —' ®d ' Φ P P P
S ι w| w| w| Ρ I c S >l — O I »r I I «ρ I m· Q —-p 1 E «9*
ΤΛ π I ^ I ^ I ^ I I H 6 Π (0 CO I
w«-^C ^ —·*-* 21 >1 C ^ U ^—<T
1 Η Ή I Η I Η I H * C Ή I 3 · ^ > 23 >, S 23 >,__a>__23 >·__23C-Q 23^ g i _ ( ( ΓΤί I I >i >1 S >· >. x x _ •9 x x o o ι τ) ι i 0 o jz jz ^ y« Ti'-' E-* 1 JZ SZ P P >· ^ C -, C PI PI ΦΊ <D I CO *J Χ·Ι -Η ® ·Η O -Η Λ·ηΙ --H O .—I 3 rrt ι Ή
•op —*o ·α o Ό ofl sz jz cn hO
•po oi oj ci cj ao ·-* Π i j cm cc cc —i c -pc oo x S h c iOP -H-P -P-P B-P· B*P CM c Op 33 B Ό Ό B Ό Ό <0 Ό Ό Ό T3 Ό -ρ·0 «Τ3 ΗΌ T3 O' O <0 *H *H <0 Η ·Η Η Ή *H Η ·Η Ή ' E «C ^ «η »h
^-1® <P C M rPCM >1 C M >i C M KJ JZ a y OC U
>i U >,<0 0 >0 O £ « O £ # O «Pj >> H -P «0 O
c.a £ 3H £ 3H P 3 *P p 3 ·Ρ >& 3 E 3 <—< « p σ>χ: p cpsz <u tre ® tre sz -j o ό jc uhu uhu β·ρο e p o p*o e i ,_< o cu p >, o p >, o -p >. o ρ >, o ®-p pe i >,0 QCM QCP Q C li. QCM pC ®J r-ι c u — 41 *n — 4) tj —ΦΌ — φ Ό αβ Σ c —' 4) Ό 1 SZ >, I SZ >, I SZ >, I SZ >. «3 l-P lx;?, n ae d ae « ae <n ae ^ o·__co qj c o c _ 4)d -er tt r- p p co £d)p <N d P <N d^, OP * * ^ - \\ ω ω tn tn in tn tn ^ ^ 5¾ -X ^ Λί Λ ^
Μ1* M 4 W W pq WH
O
<_______!__ • tn uo vo co cr< O*—i Λί -τ <r <r <r <r uo m
cq Csl CNt CM CM__CM__CM CM
O
77 DK 171251 B1
Eksempel 252 1-[4-[[4-(3-Pyridinyl)-2-pyrimldinyl]amino]phenyl]ethan-on-oxim 2,03 mg N-(4-acetylphenyl)-4-(3-pyridinyl)-2-5 -pyrimidinamin blandes med 210 ml absolut ethanol og 1,26 g hydroxylamin-hydrochlorid. Der tilsættes 18,2 ml IN natriumhydroxid, blandingen opvarmes ved tilbagesvaling i 2 timer og inddampes derpå til 1/4 volumen. Dette afkøles, det faste stof opsamles, vaskes med ethanol 10 og vand og tørres, hvilket giver 1,9 g af det ønskede produkt som flødefarvede krystaller, smeltepunkt 239-2 41°C.
Eksempel 253 15 1-[4-[[4-(3-Pyridlnyl)-2-pyrimidlnyl]amino]phenyl]ethan- on-O-methyloxim
Proceduren i eksempel 252 gentages, idet der anvendes methoxyamin-hydrochloid, hvilket giver 1,78 g af det ønskede produkt som gule krystaller, smeltepunkt 20 163-167°C.
Eksempel 254 N-[1-[4-[[4-(3-Pyridinyl)-2-pyrlmidinyllamino]phenyl]-ethyl]formamid 25 En blanding af 7,25 g N-(4-acetylphenyl)-4- “(3-pyridinyl)-2-pyrimidinamin, 100 ml formamid og 31 ml 98%'s myresyre tilbagesvales under omrøring natten over. Derpå koges opløsningsmidlerne af i en halv time, reaktionsblandingen afkøles og hældes i 1 liter vand.
30 Dette ekstraheres med 725 ml chloroform. Chloroformeks-trakten returvaskes med 150 ml vand, tørres derpå, filtreres og inddampes til et skum. Skummet fordeles mellem chloroform og vand. Der tilsættes et lige så stort volumen mættet kaliumcarbonat. Den organiske fase fra-35 skilles, tørres, filtreres og inddampes til et skum.
Dette skum chromatograferes på silicagel med et tyndt
O
78 DK 171251 B1 lag vandigt magnesiumsilicat og elueres med chloroform (første fire fraktioner), derpå med 2%'methanol i chloroform (sidste to fraktioner). Den sjette og sidste fraktion inddampes og krystalliseres derpå fra chloro-5 form/hexan, hvilket giver 1,05 g af det ønskede produkt som flødefarvede krystaller, smeltepunkt 118-121°C.
Eksempel 255 N-[4-[2-(Dimethylamino)ethoxy]phenyl]-4-(3-pyridlnyl)-10 -2-pyrimidinamin 1,10 g tør 4-[[4-(3-pyridinyl)-2-pyrimidinyl]-amino]phenol opløses i 25 ml dimethylformamid. 213 mg natriumhydrid (50%'s i olie) tilsættes, reaktionsblandingen afspærres og omrøres i 45 minutter. 480 mg 2-di-15 methylaminoethylchlorid i 2 ml dimethylformaraid tilsættes, og den afspærrede blanding omrøres natten over. Opløsningsmidlet fjernes ved 60°C, og remanensen fordeles mellem 25 ml vand og 50 ml ethylacetat. Den vandige fase ekstraheres to gange med ethylacetat. De orga-20 niske faser kombineres, vaskes med IN natriumhydroxid, tørres, filtreres og inddampes. Remanensen tages op i 20 ml chloroform, koges ned til 1/3 volumen, og der tilsættes hexan indtil uklarhed. Blandingen henstår natten over, hvilket giver 400 mg af det ønskede produkt som 25 beige-farvede krystaller, smeltepunkt 108-110°C.
Eksempel 256 N-[4-[3-(Dimethylamino)propoxy]phenyl]-4-(3-pyridinyl)--2-pyrjmidinamin 30 5,46 g 4-([4-(3-pyridinyl)-2-pyrimidinyl]ami no] phenol omsættes med 3-dimethylaminopropylchlorid som beskrevet i eksempel 255, hvilket giver 2,9 g af det ønskede produkt, smeltepunkt 85-87°C.
35
O
79 DK 171251 B1
Eksempel 257 N-[4-[2-(Diethylamino)ethoxy]phenyl]-4-(4-pyridinyl)-2--pyrimidinamin
Proceduren i eksempel 256 gentages, idet der 5 anvendes 4-[[4-(4-pyridinyl)-2-pyrimidinyl]amino]phenol, hvilket giver 300 mg af det ønskede produkt som gule krystaller, smeltepunkt 85-87°C.
Eksempel 258 10 N-[4-[2-(diethylamino)ethoxy]phenyl]-4-(3-pyridlnyl)-2--pyrlmidinamin
Proceduren i eksempel 255 gentages, idet der anvendes 2-diethylaminoethylchlorid, hvilket giver 3,45 g af det ønskede produkt som gule krystaller, smeltepunkt 15 87-89°C.
Eksempel 259 N-[4-[2-(Dimethylamino)ethoxy]phenyl]-4-(4-pyrldinyl)-2--pyrimidlnamin 20 Proceduren i eksempel 255 gentages, idet der anvendes 4-[[4-(4-pyridinyl)-2-pyrimidinyl]amino]phenol, hvilket giver 1,6 g af det ønskede produkt som gule krystaller, smeltepunkt 120-122°C.
25 Eksempel 260 N-[4-[2-(Dimethylamino)ethoxy]phenyl]-Ν',Ν'-dimethyl-N--[4-(4-pyridinyl)-2-pyrimldinyl]-1,2-ethandiamln
Proceduren i eksempel 259 gentages. Efterfølgende krystaludbytter giver 0,4 g af det ønskede produkt, 30 smeltepunkt 87-91°C.
Eksempel 261 N-[4-[3-(Dimethylamino)propoxyj phe nyl]-4-(4-pyridinyl)--2-pyrimidinamin 35 2,78 g 4-[(4-(4-pyridinyl)-2-pyridimidinyl]- amino]phenol og 2,35 g 3-dimethylaminopropylchlorid om-
O
80 DK 171251 B1 sættes som beskrevet i eksempel 255, hvilket giver 850 mg af det ønskede produkt, smeltepunkt 123-124,5°C.
Eksempel 262 5 [4-[[4-(4-Pyrldinyl)-2-pyrimldinyl]amino]phenoxy]eddi- kesyre-ethylester
En blanding af 5,58 g 4-[[4-(4-pyridinyl)-2--pyrimidinyl]amino]phenol omsættes med ethylebromacetat som beskrevet i eksempel 255, hvilket giver 1,8 g af 10 det ønskede produkt som gule krystaller, smeltepunkt 109-111°C.
Eksempel 263 N-(4-Methoxyphenyl)-N-methyl-4-(3-pyridinyl)-2-pyrimi-15 dinamin 2,78 g N-(4-methoxyphenyl)-4-(3-pyridinyl)--2-pyrimidinamin opløses i 30 ml dimethylformamid.
528 mg Natriumhydrid (50% i olie) tilsættes, og reaktionsblandingen afspærres og omrøres i 45 min. En opløsning af 20 1,70 g methyliodid i 2 ml dimethylformamid tilsættes, den afspærrede blanding omrøres natten over, og opløsningsmidlet fjernes. Remanensen fordeles mellem vand og chloroform. Den organiske fase tørres, filtreres og inddampes. Remanensen krystalliseres fra ether/hesan, hvilket giver 1,4 g af 25 det ønskede produkt som gule krystaller, smp. 88-90°C.
Eksempel 264 N-(4-Methoxyphenyl)-N-methyl-4-(4-pyridinyl)-2-pyrimidinamin 30 Proceduren i eksempel 263 gentages, idet der anvendes N-(4-methoxyphenyl)-4-(4-pyridinyl)-2-pyrimidinamin, hvilket giver 510 mg af det ønskede produkt som gule krystaller, smeltepunkt 124-126°C.
35
O
81 DK 171251 B1
Eksempel 265 N-[2-(Diethylamlno)ethyl]-4-[[4-(3-pyrldinyl)-2-pyrlmi-dlnyl]amino]benzamld 1,55 ml diethylethylendiamin sættes til an op-5 løsning af 0,01 mol 4-[[4-(3-pyridinyl)-2-pyrimidinyl]-amino]benzoesyrechlorid i 50 ml 1,2-dimethoxyethan. 10 ml triethylamin tilsættes, og blandingen omrøres i 2 timer. Det faste stof opsamles, vaskes med vand og omkrystalliseres fra absolut ethanol, hvilket giver 1,22 g 10 af det ønskede produkt, smeltepunkt 148-150°C.
Eksempel 266 N-Methyl-4-[[4-(3-pyridlnyl)-2-pyrimidinyl]amlno]benz-amld 15 5,85 g 4-[[4-(3-pyridinyl)-2-pyrimidinyl]ami no] benzoesyre i 30 ml thionylchlorid tilbagesvales på dampbad i én time og inddampes derpå til tørhed. Remanensen koges med dimethoxyethan og afkøles derpå, og det faste stof udvindes og vaskes med ether, hvilket giver 20 6,90 g 4-[[4-(3-pyridinyl)-2-pyrimidinyl]amino]benzoe syrechlor id.
6,03 g af ovennævnte syrechlorid suspendares i 25 ml ethanol, og der tilsættes 10 ml 25%'s vandig me-thylamin. Det opnåede faste stof opsamles, tages op i 25 varm 2-methoxyethanolog afkøles, og det faste stof opsamles, hvilket giver 3,35 g af det ønskede produkt, smeltepunkt 254-257°C.
Eksempel 267 30 4-[[4-(3-Pyridinyl)-2-pyrlmidlnyl]amlno]benzoesyre
Til en opløsning af 19,89 g 4-[[4-(3-pyridinyl) -2-pyrimidinyl] amino] benzoesyre-ethylester i 200 ml 3A ethanol sættes 12,5 ml 10N natriumhydroxid. Blandingen tilbagesvales på dampbad i 3 timer og får derefter 35 lov at inddampe. Remanensen tages op i vand og behandles med 10,4 ml koncentreret saltsyre. Det opnåede fa-
O
82 DK 171251 B1 ste stof opsamles og tørres, hvilket giver 18,11 g af det ønskede produkt, smeltepunkt 311-317°C.
Eksempel 268 5 [4-[[4-(4-Pyrldinyl)-2-pyrimidinyl]amino]phenoxy]eddi kesyre 800 mg [4-[[4-(4-pyridinyl)-2-pyrimidinyl] -amino]phenoxy]eddikesyre-ethylester opløses i 100 ml ethanol, og der tilsættes 10,7 ml IN natriumhydroxid.
10 Blandingen omrøres i 2 timer, opløsningsmidlet fjernes, og remanensen opløses i 5 ml vand. pH justeres til 7,0 med IN saltsyre, og det faste stof opsamles, vaskes med vand og tørres. Det faste stof omkrystalliseres fra di-methylformamid/ethanol, hvilket giver 600 mg af det øn-15 skede produkt som gule krystaller, smeltepunkt 308-310°C.
Eksempel 269 4-[2-[(4-Methoxyphenyl)amino]-4-pyrimidinyl]-1-methyl-20 pyridinium-iodid 2.0 g N-(4-methoxyphenyl)-4-(4-pyridinyl)-2--pyrimidinamin opløses i 550 ml absolut ethanol og filtreres. Hertil sættes 10 ml iodmethan. Reaktionsblandingen opvarmes på dampbad i 4 timer. Der tilsættes 25 yderligere 10 ml iodmethan, og tilbagesvalingen fortsættes natten over. Blandingen afkøles, det faste stof opsamles, vaskes med ethanol og tørres, hvilket giver 2,2 g af det ønskede produkt som purpurfarvede krystaller, smeltepunkt 282-284°C.
30
Eksempel 270 4-[[4-(3-Pyridlnyl)-2-pyrimldinyl]amino]phenol 25.0 g N-(4-methoxyphenyl)-4-(3-pyridinyl)- -2-pyrimidinamin opløses i 200 ml 48%'s brombrintesyre 35 og omrøres natten over under argonatmosfære. Blandingen opvarmes derpå på dampbad i 7 timer, afkøles natten
O
83 DK 171251 B1 over og inddampes ved 60°C. Remanensen gøres basisk med 200 ml mættet kaliumbicarbonatopløsning og omrøres i 1,5 time. Det faste stof opsamles, vaskes med vand, tørres og omkrystalliseres fra varm absolut theanol, hvilket 5 giver 19,1 g af det ønskede produkt, smeltepunkt 223-225°C.
Eksempel 271 4-[[4-(4-Pyridinyl)-2-pyrlmidinyl]amino]phenol 10 Proceduren i eksempel 270 gentages, idet der anvendes N-(4-methoxyphenyl)-4-(4-pyridinyl)-2-pyrimi-dinamin, hvilket giver 3,0 g af det ønskede produkt som gule krystaller, smeltepunkt 268-270°C.
15 Eksempel 272 N-[4-(2-Propenyloxy)phenyl]-4-(3-pyridinyl)-2-pyrimldln-amln 2,73 g tør 4-[[4-(3-pyridinyl)-2-pyrimidinyl]-amino]phenol opløses i 50 ml tørt dimethylformamid. 528 20 mgnatriumhydrid (50% i olie) tilsættes, reaktionsblandingen afspærres og omrøres i 45 minutter. Der tilsættes en opløsning af 1,33 g allylbromid i 10 ml dimethyl-formamid, den afspærrede blanding omrøres natten over og inddampes derpå ved 80°C. Remanensen fordeles mellem 25 vand og chloroform. Den organiske fase fraskilles, tørres og filtreres. Filtratet inddampes, og remanensen krystalliseres fra chloroform/hexan, hvilket giver 1,7 g af det ønskede produkt som gule krystaller, smeltepunkt 105-108°C.
30
Eksempel 273 N-(4-Ethylphenyl)-4-(4-pyridinyl)-2-pyrimidinamin-pyri-din-l-oxid 2,76 g N-(4-ethylphenyl)-4-(4-pyridinyl)-2-py- oc rimidinamin og 3,45 g m-chlorperbenzoesyre i 100 ml di-chlormethan omrøres ved stuetemperatur i 20 timer. Bian-
O
84 DK 171251 B1 dingen vaskes tre gange med en vandig mættet natriumbi-carbonatopløsning og en lille smule mættet saltvandsopløsning. Det organiske lag tørres over magnesiumsulfat, filtreres gennem diatoméjord og inddampes derpå i vakuum, 5 hvilket giver et gelatinøst fast stof. Det faste stof opslæmmes med 50 ml dichlormethan og filtreres. Det faste stof vaskes med en lille smule dichlormethan og lufttørres, hvilket giver 500 mg produkt. Omkrystallisation fra absolut methanol giver 460 mg af det ønskede produkt, 10 smeltepunkt 223-225°C.
Eksempel 274 N-Phenyl-4-(4-pyridinyl)-2-pyrimldinamin-dihydrochlorid 2,0 g N-phenyl-4-(4-pyridinyl)-2-pyrimidinamin 15 opløses i 70 ml dichlormethan under opvarmning. Opløsningen afkøles til stuetemperatur, hvorefter der bobles hydrogenchloridgas igennem, hvilket giver et murstensrødt bundfald. Blandingen bliver meget tyk, og der tilsættes mere dichlormethan. Bundfaldet opsamles, lufttørres, 20 tørres derpå i vakuum og giver 2,63 af det ønskede produkt som rød-orangefarvede krystaller, smeltepunkt 259-262°C.
Eksempel 275 25 N-[4-(4-Pyridinyl)-2-pyrimidinyl]-1,4-benzendiamin-hydro- chlorid 2,85 g N-[4-[[4-(4-pyridinyl)-2-pyrimidinyl]-amino]phenyl]acetamid sættes til en blanding af 10 ml koncentreret saltsyre og 10 ml vand. Reaktionsblandin-30 gen opvarmes ved tilbagesvaling i 90 minutter og inddampes derpå i vakuum, hvorved der fås et fast stof. Det faste stof omkrystalliseres fra 3A ethanol/vand og giver 2,31 g af det ønskede produkt som et gult krystallinsk fast stof, smeltepunkt 292-295°C.
35 Yderligere hydrochloridsalte anført i eksemp lerne 276-287 i tabel V fås fra den tilsvarende base-
O
85 DK 171251 B1 forbindelse ved at følge procedurer i lighed med dem, der er beskrevet i eksemplerne 274-275 og anvende forskellige andre opløsningsmidler, såsom isopropylalkohol, ethanol, ether og lignende.
5
Tabel V
-- r |
Ek&. Forbindelse Smp. °C
10 276 4-(3-Pyridinyl)-N-(3-trifluoz-.inethyl)- 220-223 phenyl ] pyrimidinamim-hydrochlorid 277 N,N-Din>ethyl-N'-[4-(3-pyridinyl)-2-pyrim- 239-245 idinyl ]-l, 4-benzendiamin-trihydrc>chlorid * 278 N-( 4-[2-{Diethylami.no )ethoxy]phenyl ]-4— 115-150 (3-pyridiny 1) -2-pyrimidinamin-hydrochlo- (dek.) 15 rid* 279 lijN-Dimethyl-N'-{4-(2-pyridinyl)-2-(pyriiiii- 204-213 dinyl) 1-1,3-benzendiamin-dihydrochlorid
280 —* N-D imethy 1 -N * - ( 4- ( 2-pyridiny 1) -2-pyrimi- 202-20S
dinyl ]-l,3-benzendiamin-dihydrochlor id 20 281 N,N-Dimethyl-N*-i4-(4-pyridinyl)-2-pyrimi- 178-184 dinyl J-l, 3-benzendiamin-dihydrochlorid 282 ίϊ,Ν-Dimethyl-N'-[ 4-(2-pyridinyl )-2-pyrimi- 229-234 dinyl J-l, 4-benzendiamin-dihydrochlorid 283 NfN-Dimethy-N'-[4-(4-pyridinyl)—2-pyrimi- 232-235 25 dinyl ] -1,4-benzendiamin-trihydrochlorid 28A N-[4-( 1-Aminoethyl)phenyl ]-4-( 3-ovridinyl) - 2-pyriraidinamin'-trihydrochlorid 285 H-[3-(lH-I»idazol-l-yl)phenyl]-4-(2-pyri- [232.5-234 dinyl)-2-pyrimidinaain-hydrochlorid U-, 30 286 K-[3-(lH-Iaidazol-l-yl) phenyl]-4- (4-pyn- 259-266 dinyl)-2-pyrimidinamin-hydrochlorid 287 4-(2-Furanyl)-N-[3-(4-methyl-l-piperazin- 259-263 yl) phenyl ] -2-pyrimidinamir-hydrochlor id 35
O
86 DK 171251 B1
Eksempel 288 N-Phenyl-4- (4-pyrldlnyl) -2-pvrimidinamin-sulfat 2,48 g N-phenyl-4-(4-pyridinyl)-2-pyrimidinamin opløses i 120 ml absolut ethanol under opvarmning, hvorpå 5 der tildryppes en opløsning af 1,02 g koncentreret svovlsyre i 25 ml ethanol under omrøring. Blandingen bliver orangefarvet, hvorpå der dannes et gult bundfald. Blandingen afkøles, bundfaldet opsamles ved filtrering, vaskes med kold ethanol og derpå med ether og lufttørres, 10 hvilket giver 2,73 g gul-orangefarvede krystaller.
Den foregående forbindelse opløses i en smule vand, hvorpå der tilsættes en mættet vandig natriumbicar-bonatopløsning indtil pH 8,0, hvilket giver et lysegult bundfald. Bundfaldet opsamles, vaskes med vand og tør- 11 res i vakuum. 2,25 g af dette materiale omkrystallisepes fra ca. 200 ml absolut ethanol i kulden. Produktet opsamles, vaskes med absolut ethanol og tørres i vakuum, hvilket giver 1,75 g af det ønskede produkt som orangefarvede krystaller, smeltepunkt 233-235°C-
Yderligere sulfatsalte, som fremstilles ud fra 20 den tilsvarende baseforbindelse som beskrevet ovenfor, er anført som eksempler 289-300 i nedenstående tabel.
Tabel VI
---:-:--1
Forbindelse Smn. °C
25 _j_____________ 289 4-<2-Pyridinyl)-N-[3-trifluor-methyl)- 208-211 phenyl 1-2-pyrimidinamin-sulfat οολ N- (3-liethylphenyl )-4-( 2-thieny 1 > -2-pyriai- 207,5- dinamin<-sulf at 210 30 291 4-(2-Furanyl)-N-(3-n,ethylphenyl J-2-pyrimi- 187-193 dinamim-sulf at 292 3-{trifluor-methyl Jphen- 250-253 yl) ] -2-pyrimidinamin -sul fat 293 N-(4-Methoxyphenyl)-4-(3-pyridinyl)-2- 103-123 35 ' pyrimidinamin<-sulfat 9QZ, N-Phenyl-4-(3-pyridinyl)-2-pyrimidinaminv 167-187 sulfat og c 4—(3—Pyr idiny 1) —N— { 3—tr if luor -*tne thy 1) phen— 196-199 ‘ yl J-2-pyrimidinaiain-sulfat ____L-_
O
87 DK 171251 B1
Tabel VI (fortsat)
Forbindelse Smp. °C
5 296 N-(3#5-Diinethylphenyl)-[4-(3-pyridinyl)-2- 209-214 pyrimidinamin<-gulfat N-(3,5-Din»ethylphenyl)-4-(2-pyridinyl)-2- 216-218 pyrimidinamin-sulfat N-( 3,5-Dimethylphenyl )-4-a»ethy 1-6-( 5-me thyl- 232-234 10 2-thienyl)-2-pyriinidinamin~sulfat 4-(2-Furanyl)-5-methyl-N-phenyl-2-pyrimi- 140-144 dinamin-sulfat N,N-Dieethyl—N*-14-<4-pyridinyl)-2-pyrimi- 204-211 I ·*υυ dinyl]-l#3-benzendiamin-sulfat ,5 i—i.---1-i
Eksempel 301 N-Phenyl-4-(4-pyridinyl)-2-pyrimidinamin-phosphat 20 2,0 g N-phenyl-4-(4-pyridinyl)-2-pyrimidinamin opløses i 100 ml ethanol under opvarmning. Opløsningen får lov at køle af til stuetemperatur, hvorpå der under omrøring tilsættes en opløsning af 2,07 g phosphorsyre i 25 ml ethanol. Blandingen afkøles i flere timer,-25 hvorefter det bundfald, der er dannet, opsamles ved filtrering, vaskes to gange med kold ethanol og tørres i vakuum i 16 timer, hvilket giver 3,43 g af det ønskede produkt som orangefarvede krystaller, smeltepunkt 210,5 -212,5°C.
30 Yderligere phosphatsalte, der fremstilles ud fra den tilsvarende baseforbindelse på den ovenfor beskrevne måde, er opført som eksempler 302-305 i neden-s tående tabe1.
35
O
88 DK 171251 B1
Tabel VII
Forbindelse Smp.',°C
5 302 H-(3 #S-Dimethylpheny 1 )-4-( 3-pyridinyl)-2- 190-192 pyrimidinamin-phosphat 303 N-{4-Methoxypheny1 )-4-(3-pyridinyl)-2- 185-188 pyrimidinamin-phosphat 304 N-Phenyl-4-(3-pyridinyl)-2-pyriraidinamin- 176-179 10 phosphat.: 305 j N-(3,5-Dimethylphenyl )-4-(2-pyridinyl)-2- 199-202 I pyrimidinamin<-phosphat 15 Eksempel 306 N-Phenyl-4-(4-pyridinyl)-2-pyrimidinamin-(Z)-2-buten-dioat (1:1)
En blanding af 4,97 g N-phenyl-4-(4-pyridi-nyl)-2-pyrimidinamin og 2,55 g maleinsyre opløses i varm 20 2-methoxyethanol. Afkøling giver 4,15 g af det ønskede produkt som et orangefarvet krystallinsk fast stof, smeltepunkt 211-214°C.
Eksempel 307 25 N-Phenyl-4-(4-pyridinyl)-2-pyrimidin-dinitrat 2,0 g N-phenyl-4-(4-pyridinyl)-2-pyrimidinamin opløses i 100 ml ethanol under opvarmning. Opløsningen får lov at køle af til stuetemperatur, hvorpå der tilsættes en opløsning af 1,5 ml koncentreret salpetersyre i 30 25 ml ethanol under omrøring, så at der fås et rød-oran- gefarvet bundfald. Blandingen henstår 30 minutter ved stuetemperatur og afkøles derpå i flere timer. Det faste stof opsamles, vaskes med kold absolut ethanol og lufttørres, hvilket giver 2,80 g af det ønskede produkt som 35 rød-orangefarvede krystaller, smeltepunkt 167-169°C (dekomponering).
O
89 DK 171251 B1
Eksempel 308 N-PhenylM-(4-pyridlnyl)-2-pyrimidinamln, forbindelse med 2-hydroxy-l,2,3-propantricarboxylat (2:1)
En blanding af 4,97 g N-phenyl-4-(4-pyridinyl)-5 -2-pyrimidinamin og 4,62 g citronsyre opløses i varm absolut ethanol. Afkøling giver 6,14 g af produktet som et gult krystallinsk fast stof, smeltepunkt 155-157°C.
Eksempel 309 10 Oxo[phenyl[4-(4—pyridinyl)-2-pyrimidinyl]amino]eddikesy- re-ethylester 4,08 g 2-phenylamino-4-(4-pyridinyl)pyrimidin opløses i 20 ml dimethylformamid. 5 g 50%'s natriumhy-drid i olie tilsættes, idet der anvendes 10 ml dimethyl-15 formamid til vask. Når bobledannelsen ophører, tildryppes en opløsning af 2,23 ml ethyloxalylchlorid i 10 ml dime-thylformamid. Der tilsættes chloroform og vandigt 10%'s kaliumbicarbonat. Det organiske lag fraskilles, tørres, filtreres og inddampes, hvilket giver det ønskede produkt.
20
Eksempel 310 N-[4-(2-Pyridinyl)-2-pyrimidinyl]-1,4-benzendiamin-dihy-drochlorid 12,86 g N-[4-[[4-(2-pyridinyl)-2-pyrimidinyl]-25 amino]phenyl]acetamid i en blanding af 40 ml vand og 40 ml koncentreret saltsyre tilbagesvales i 30 minutter og afkøles derpå. Det faste stof opsamles og tørres, hvilket giver 10,84 g af det ønskede produkt, smeltepunkt 285-288°C.
30 Ved at følge proceduren i dette eksempel og som udgangsmaterialer anvende produkterne i de anførte eksempler fås produkterne i eksemplerne 311-322 i tabel VIII nedenfor.
35 90 DK 171251 B1 5 Tabel Vin Π ^ 1 '
Odgangs- Q
Bks.materiale Produkt Smp. C
ΕΚ£3·185 ϋ-Methyl-H· - ( 4 - ( 3-pyridiny 1) -2 - 164-166 311 pyr imidinyl ]-1,4-benzendi amin EJcs*187 fi-Methyl-N· - [4- (2-pyridinyl) -2- 110-112 pyr imidinyl ] -1,4-benzendi amin 313 Sks.218 [4— (3-Pyridiny 1) -2-pyrimidinyl ] - 279-284 1.3- benzendiamin-dihydrochlorid
Eks .217 H-(4-(4-Pyridinyl) -2-pyrimidinyl]— 199-202 1.3- benzendiamin 315 Eks.. 221 2 -Methyl -N- [ 4 - ( 4 -pyr idiny1) -2- 297-304 pyrimidinyl ]-1,4-benzendiamin-dihydrochlorid ? 316 Bks-,219 fi-(4-(2-Pyridinyl) -2-pyrimidinyl]- 153-156 1.3- benzendiamin i 017 Eks. 182 Ij— C3—(1-Åfflinnmethyl)phenyl]-4-(3- 230(dek.) \ J17 pyridinyl) -2-pyrimid inanin j 25 o Eks.. 222 £-[ 4-(5-Metbyl-2-thienyl) -2-pyrimi- 284-287 dinyl]-l, 4-benzendiamin-dihydro-chlorid 3ig Eks . 228 K-[ 4-(2-Furanyl)-2-pyrimidinyl ]-l, 4- 261-266 benzendiamin-dihydrochlorld 11Λ Eks . 226 2-Methyl-H- ( 4- ( 3-pyridinyl) -2-pyrimi- 176-178 30 dinyl]-l,4-benzendiamin 191 Eks.230 2-Methyl-N-(4-(2-pyridinyl)-2-pyrimi- 196-198 dinyl]-l,4-benzendiamin
Eks. 191 fi-[4-(4-Pyridinyl)-2-pyrimidinyl]- 192-193.5 1.4- benzendiamin 35
O
91 DK 171251 B1
Eksempel 323 2-[1-[4-[[4-(3-Pyridinyl)-2-pyrimidinyl]amino]phenyl]-ethyliden]hydrazincarboxamid 2,9 g 1—[3—[[4-(3-pyridinyl)-2-pyrimidinyl]a-5 mino]phenyl]ethanon blandes med 1,23 g semicarbazid-hy-drochlorid i 200 ml absolut ethanol, og der tilsættes 1,10 ml ION natriumhydroxid. Denne blanding tilbagesvales natten over og afkøles derpå til stuetemperatur, og det faste stof opsamles og vaskes med ethanol, vand og 10 ethanol. Det faste stof omkrystalliseres fra dimethyl- sulfoxid/ethanol, hvilket giver 2,9 g af det Ønskede produkt, smeltepunkt 256-258°C.
Eksempel 324 15 N-[4-[2-[bis-(1-Methylethyl)amino]ethoxy]phenyl]-4-(3--pyridinyl)-2-pyrlmidinamln 2,64 g 4-[[4-(3-pyridinyl)-2-pyrimidinyl]amino] phenol opløses i 60 ml dimethylformamid ved opvarmning på dampbad og afkøles derpå. Der tilsættes 2,0 g 20 diisopropylaminoethylchlorid-hydrochlorid, som opløses under omrøring. Der tildryppes i løbet af 5 minutter 20 ml 5N natriumhydroxid, hvorpå der tilsættes 5 ml vand, og blandingen omrøres i 20 timer. Derpå opvarmes blandingen på dampbad i 30 minutter, henstår i 48 timer 25 og inddampes derpå. Restgummiet renses ved tør lynkolon-nechromatografi på silicagel, idet fraktionerne 1-3 e-lueres med methanol og fraktionerne 4-6 med 1%'s methanol i chloroform. Fraktionerne 4-6 kombineres og inddampes, hvilket giver 500 mg af det ønskede produkt.
30
Eksempel 325 g-Methyl-4-[[4-(3-pyridinyl)-2-pyrimidinyl]amino]benzen-methanol 1,45 g 1-[3-[[4-(3-pyridinyl)-2-pyrimidinyl]-35 amino]phenyl]ethanon opløses under omrøring i 220 ml e-thanol. Der tilsættes 125 mg natriumborhydrid, og om-
O
92 DK 171251 B1 ringen forsættes natten over. Der tilsættes 2 ml iseddike, og blandingen inddampes. Det faste stof udrives med vand, tørres og omkrystalliseres fra 30 ml ethanol, hvilket giver 710 mg af det ønskede produkt, smeltepunkt 5 145-147°C.
Eksempel 326 N-[1-[3-[[4-(3-Pyridinyl)-2-pyrimidinyl]amino]phenyl]e-thyl]formamid 10 2,9 g 1-[3-[[4-(3-pyridinyl)-2-pyrimidinyl]a- mino]phenyl]ethanon, 40 ml formamid og 13 ml koncentreret myresyre tilbagesvales i 15 timer, afkøles derpå og inddampes. Remanensen fordeles mellem umættet vandigt kaliumbicarbonat og chloroform. Den organiske fase fra-15 skilles, tørres, filtreres og inddampes. Remanensen chromatograferes på silicagel, idet der elueres 125 ml-fraktioner, fraktionerne 1-4 med chloroform og fraktionerne 5-7 med 2%'s methanol i chloroform. Fraktionerne 5-7 kombineres og inddampes, hvilket giver 1,25 g af det 20 ønskede produkt som et gult skum.
Eksempel 327 2-[[4-(3-Pyridinyl)-2-pyrimidinyl]amino]phenol]
En blanding af 35 g N-(2-methoxyphenyl)-4-(3-py-25 ridinyl)-2-pyrimi.dinamin i 200 ml 47%'s vandig brombrin-tesyre tilbagesvales i 7 timer og inddampes derpå. Remanensen blandes med mættet vandigt kaliumbicarbonat og henstår natten over, hvorpå der filtreres. Filtratet inddampes, hvilket giver 3,5 g af den ønskede forbindel-30 se, smeltepunkt 166-169°C.
Eksempel 328 N-[3-(lH-Imidazol-l-yl)phenyl]-4-(2-pyridinyl)-2-pyriml-dlnamin 35 En opløsning af 250 ml 2-acetylpyridin og 500 ml Ν,Ν-dimethylformamid-dimethyl-acetal opvarmes på damp-
O
93 DK 171251 B1 bad i 6 timer. Efter inddampning af reaktionsopløsningen under vakuum tilsættes 1 liter hexan til den delvis krystallinske remanens. Produktet opsamles som små krystallinske partikler, som vaskes med yderligere 1 liter 5 hexan. Lufttørring efterfølges af tørring ved 45°C under vakuum, hvilket efterlader 350,7 g 3-dimethylamino--1-(2-pyridinyl)-2-propen-l-on.
En blanding af 289,0 g imidazol, 292 g kalium-carbonat, 3 liter dimethylsulfoxid og 300,0 g l-fluor-3-10 -nitrobenzen omrøres og opvarmes i 25,5 timer mellem 105 og 110°C. Derpå hældes reaktionsblandingen i 6 liter vand og afkøles i køleskab en weekend. Det krystallinske produkt opsamles og vaskes med 1 liter varid. Lufttørring giver 357,6 g fast stof. Det faste stof tages op i 2,4 15 liter ethylacetat, og den varme opløsning ledes gennem vand~ holdigt magnesiurasilicat. Efter at filtratet er kogt ned til 1,5 liter, afkøles det, hvilket giver et bundfald, som opsamles og vaskes med 200 ml ethylacetat, hvilket efterlader 151,7 g næsten hvide krystaller. Efter ind-20 dampning af moderluden til tørhed omkrystalliseres remanensen fra 350 ml ethylacetat, hvilket giver yderligere 59,7 g produkt. Moderluden fra den anden fraktion inddampes, og restmaterialet omkrystalliseres to gange fra ethylacetat, hvilket giver yderligere 30,9 g produkt.
25 Produkt ialt 242,3 g 1-(3-nitrophenyl)-lH-imidazol.
I en Parr-hydrogeneringsflaske anbringes 75,00 g 1-(3-nitrophenyl)-IH-imidazol, 0,70 g platinoxid og 250 ml ethanol. Rystning af denne blanding i et Parr-hy-drogeneringsapparat forsættes, indtil der ikke optages 30 mere hydrogen. Processen gentages med 76,33 g af imida-zolen, 1,0 g platinoxid og 250 ml ethanol og igen med 90,4 g af imidazlen, 1,0 g platinoxid og 240 ml ethanol, indtil ialt 241,63 g er reduceret. For hver portion filtreres katalysatoren fra, og opløsningsmidlet fjernes 35 under vakuum, og derpå kombineres remanenserne, hvilket giver 207,2 g grå krystallinsk amin. Derpå omkrystalli-
O
94 DK 171251 B1 seres aminen fra 530 ml 2-propanol. Efter opsamling af produktet vaskes det med 200 ml 2-propanol og tørres under vakuum, hvilket giver 156,4 g 3-(lH-imidazol-1--yUbenzamin.
5 En opløsning af 43,3 g hydrogenchlorid i 290 ml ethanol sættes til 189,0 g 3-(lH-imidazol-l-yl)benz-amin i en 2 liters Erlenmeyer-kolbe. Derpå tilsættes 104,7 g cyanamid. Blandingen varmes forsigtigt op i vandbad til en indre temperatur på 83°C i løbet af 25 10 minutter. Når der ikke mere bemærkes eksovarme, anbringes kolben inde i dampbadet og opvarmes i 2 timer. Der nås en sluttemperatur på 97°C. Den opnåede brune sirup, der er [3-(ΙΗ-imidazol-l-yl)phenyl]guanidin-monohydro-chlorid, anvendes til den næste reaktion uden yderlige-15 re rensning.
En blanding af 164 g kaliumcarbonat, 209,1 g 3-dimethylamino-l-(2-pyridyl)-2-propen-l-on, 1,187 mol råt [3-(lH-imidazol-l-yl)phenyl]guanidin-monohydrochlo-rid og 1 liter methoxyethanol omrøres og opvarmes un-20 der meget svag tilbagesvaling. En tøris-kondensator fyldt med vand anvendes til at forhindre tilpropning med det dimethylammoniumcarbonat, der afgives af reaktionen. Reaktionen afbrydes efter 26,5 timer, og blandingen henstår natten over. Der dannes et kraftigt 25 bundfald, som opsamles som A og vaskes med 100 ml ether. Filtratet inddampes under vakuum som B. Både A og B udrives med 1,5 liter vand. Derpå vaskes A med 300-400 ml ethanol efterfulgt af 100 ml ether, hvilket efter tørring efterlader 172,9 g gråt fast stof, smeltepunkt 30 200-202°C. Omkrystallisation af B fra 150 ml 2-propa- nol giver et sort fast stof, C. Dernæst udføres en klassisk fraktioneret omkrystallisation, hvor der anvendes methoxyethanol som opløsningsmiddel. I sluttrin-nene tilsættes en større mængde trækul for at fjerne 35 farven. På denne måde fås to hovedfraktioner: D 79,0 g gule krystaller, smeltepunkt 204,5-205,5°C, og E 18,05 o 95 DK 171251 B1 g gule krystaller, smeltepunkt 204-204,5°C. Udbyttet af D + E er 26% af det ønskede produkt.
Eksempel 329 5 1-(2-Chlorethoxy)-3-nltrobenzen
En blanding af 6,96 g m-nitrophenol, 100 ml 2- butanon, 6,9 g kaliumcarbonat og 11,74 g 2-chlorethyl--tosylat omrøres og opvarmes under tilbagesvaling i 24 timer. Efter afkøling til stuetemperatur filtreres sal- 10 tene fra, og filtratet inddampes under vakuum. Remanensen krystalliserer efter podning og omkrystalliseres fra carbontetrachlorid, hvilket giver 8,3 g produkt, smeltepunkt 54,5-57°C.
15 Eksempel 330 1-[2-(3-Nitrophenoxy)ethyl]-IH-imidazol
Efter opløsning af 3,74 g imidazol i 60 ml tørt Ν,Ν-dimethylformamid tilsættes 1,78 g 50%'s natriumhydrid i olie. Når brusningen er ophørt (ca. 1 time), tilsættes 20 1-(2-chlorethoxy)-3-nitrobenzen. Efter omrøring natten over inddampes reaktionen under vakuum. Der sættes vand til remanensen, og produktet ekstraheres over i chloroform. Produktet ekstraheres ud af chloroformlaget med fortyndet saltsyre. Derpå neutraliseres det vandige syrelag med nc kaliumcarbonat, og det olieagtige produkt ekstraheres over i chloroform. Efter at chloroformekstrakten er tørret med natriumsulfat, inddampes den under vakuum til en olie, som krystalliserer ved henstand. Omkrystallisation fra isopropylacetat giver 6,12 g produkt som monohydrat, 30 smeltepunkt 52,5-55,5°C.
Eksempel 331 3- [2-(lH-imidazol-l-yl) ethoxy]benzamin
Ved hjælp af en Parr-hydrogenator hydrogeneres 35 5,00 g 1-[2-(3-nitrophenoxy)ethyl]-lH-imidazol i 100 ml ethanol og 0,2 g pl.atinoxid, indtil hydrogenoptagelsen op-
O
96 DK 171251 B1 hører. Katalysatoren filtreres fra, og filtratet inddampes i vakuum. Flere omkrystallisationer fra isopropyl-acetat giver 2,8 g amin, smeltepunkt 74-76,5°C.
5 Eksempel 332 [3-[2-(lH-Imidazol-l-yl)ethoxy]phenyl]-guanldin-dihydro-chlorid
Til en opløsning af 1,7 g hydrogenchlorid i 50 ml ethanol sættes 4,70 g 3-[2-(lH-imidazol-l-yl)ethoxy]-10 benzamin i 10 ml ethanol. Efter inddampning under vakuum fås et skum, som gradvis krystalliserer. Dernæst tilsættes 1,95 g cyanamid o$ 20 ml ethanol, og blandingen opvarmes forsigtigt, først i vandbad, derpå direkte i dampbad i ialt 5 timer. Der fås en lysebrun olieagtig gua-15 nidin, som anvendes uden rensning.
Eksempel 333 3-[2-(4-Morpholinyl)ethoxy]benzenamin 80 g N-(2-chlorethyl)morpholin-hydrochlorid 20 fordeles mellem 5N natriumhydroxid og methylenchlorid.
Efter at det organiske lag er tørret over magnesiumsulfat, fjernes opløsningsmidlet under formindsket tryk, hvilket efterlader 65 g fri amin.
Til 36,01 g m-aminophenol-opløsning i 325 ml 25 Ν,Ν-dimethylformamid sættes 16,3 g 50%'s natriumhydrid i olie. Reaktionen omrøres i 1 time, indtil brusningen er ophørt, hvorpå der tilsættes 57 g N-(2-chlorethyl)-morpholin, ovenfor. Efter omrøring natten over opvarmes blandingen på dampbad i en halv time og inddampes 30 derpå under vakuum. Remanensen tages op i 300 ml 2N saltsyre og vaskes to gange med ether. Efter at være gjort basisk med 10N natriumhydroxid ekstraheres produktet over i ether, tørres (magnesiumsulfat), filtreres gennem vandholdigt magnesiumsilicat og inddampes til en 35 brun olie. Destillation giver 34,0 g af en gylden olie, kogepunkt 165-180°C/0,45 mm.
DK 171251 B1
O
97
Eksempel 334 [3-[2-(4-Morpholiny1)ethoxy]phenyl]guanidin-monohydro-chlorid
Fremstilles ud fra 3-[2-(4-morpholinyl)ethoxy]-5 benzamin ved hjælp af den i eksempel 332 beskrevne fremgangsmåde .
Eksempel 335 1-(Bromacetyl)-4-methylpiperazin-monohydrochlorid 10 En opløsning af 10,0 g 1-methylpiperazin i 150 ml chloroform afkøles i vandbad, medens 17,3 g brom-acetylchlorid i 150 ml chloroform under omrøring tildryp-pes i løbet af en halv time. Et calciumchloridglas beskytter reaktionen mod fugt. Efter omrøring natten over 15 opsamles bundfaldet og vaskes med chloroform. Det rå produkt tørres under vakuum ved 50°C og anvendes,som det er.
Eksempel 336 20 1-[(4-Aminophenoxy)acetyl]-4-methylpiperazin
Fremstilles ud fra p-aminophenol og 1-(bromacetyl) -4-methylpiperazin ved hjælp af den i eksempel 333 beskrevne fremgangsmåde, hvilket giver et produkt med smeltepunkt 71-73°C.
25
Eksempel 337 l-[[4-[ (Aminoiminomethyl)amino]phenoxy]acetyl]-4-meth-ylpiperazin-dihydrochlorid
Fremstilles ud fra 1-[(4-aminophenoxy)acetyl]-30 -4-methylpiperazin ved hjælp af fremgangsmåden ifølge eksempel 332.
35 98 DK 171251 B1
Tabel·IX
5 -
Acryloyl- Phenylguanidin- Produkt 5mp. °C
kilde precursor 10 338 Eks.11 [3 — £ 2—(IH—Imidazol N-[3-[2-(lH- 149- -1-yl)-ethoxy]- -Imidazol-1-yl) - 151,5 phenylJguanidin - ethoxyjphenyl- dihydrochlorid -4-(2-pyridinyl) -2-pyr imidinamin· ^ 339 Eks.13 [3-[2-(4-morpho- N-(3-[2-(4-mor- 179- linyl)-ethoxy]- pholinyl)- 181 phenylJguanidin- ethoxyJphenyl]- monohydrochlor id· -4-(4-pyr idinyl) - -2-pyrimidinamin 20 340 Eks.24 [3-[2-(4-morpho- N-[3-[2-(4-mor- 134- linyl)ethoxy]- pholinyl)ethoxy]-136 phenyl Jguanidin =- phenyl ]-4-(2- monohydrochlorid thienyl)-2-pyri- 25 midinamin 341 Eks. jo [3-12-(4-morpho- 4-(2-furanyl)-N- 88- linyl)ethoxy]- 13-12-(4-morpho- 90 phenylJguanidin- linyl)ethoxyJ- monohydrochlorid phenyl]-2-pyri- 2q ________midinamin .__ 342 Eks.24 l-l£ 4 — [(Aminoi- l-Methyl-4-[[4- 173- minomethyl)amino 1- -(2-thienyl)-2- 175 phenoxyJacetylJ-4- pyrimidinylJ- methyl-piperazin- phenoxyJacetyl) - 35 dihydrochlorid piperazin | o 99 DK 171251 B1
Tabel IX (fortsat)
Acryloyl- Phenylguanidin- Produkt }mp. °C
Eks kilde precursor 5 343 Eks. 24 (4-chlor-phenyl) N-(4-chlor-phenyl) 185- guanidin'-carbonat -4-(2-thienyl)-2- „ 186 pyr imid inamin^.
10 344 Eks.26 [2-(bis(1-methyl- N-[2-[2-[bis(l- 54- ethyl)aminoleChoxy]- -methylethyl) 57 • guanidine-hydro- aminoJethoxyJ · chlorid phenyl]-4-(3-pyri- dinyl)-2-pyrimidi- namin' 15 L· 1 1 ' i
Sygdommen diabetes mellitus er kendetegnet ved rotaboliske defekter i produktionen og udnyttelsen af glu-20 cose, hvilket resulterer i en manglende evne til at opretholde passende blodsukkerniveauer. Resultatet af denne defekt er forhøjet blodsukker eller hyperglycæmi. Forskning med hensyn til behandlingen af diabetes har været centreret om forsøg på at normalisere faste- og 25 postprandiale blodsukkerniveauer. Behandlinger har omfattet parenteral indgift af exogent insulin, oral indgift af medikamenter og terapier med diæter.
Der kendes nu to hovedformer for diabetes mellitus. Diabetes type I eller insulin-afhængig dia-30 betes er en følge af en fuldstændig mangel på insulin, det hormon, som regulerer glucoseudnytteisen. Diabetes type II eller insulin-uafhængig diabetes optræder ofte trods normale eller endog forhøjede insulinniveauer og synes at være en følge af vævenes manglende evne til at 35 reagere rigtigt på insulin.
o 100 DK 171251 B1
Forbindelserne ifølge opfindelsen og disses pharmakologisk aktive syreadditionssalte sænker effektivt blodsukkerniveauer, når de indgives oralt til genetiske stammer af hyperglycæmiske mus, som er dyremo-5 deller ved diabetes type II. Man kender ikke deres nøjagtige virkningsmekanisme, og opfindelsen skal ikke fortolkes som begrænset til nogen bestemt virkemåde.
Som effektive hypoglycæmiske midler er forbindelserne anvendelige til behandling af hyperglycæmi ved diabe-10 tes type II.
Forbindelserne ifølge opfindelsen er afprøvet for hypoglycæmisk aktivitet ved hjælp af følgende metode.
Meget fede mus [C57 B1/6J (ob/ob)], disses tynde kuldfæller (ob/= eller +/+) og diabetiske mus [C57 15 bl/Ks (db/db)] og disses ikke-diabetiske kuldfæller (db/+ eller +/+) fås hos Jackson Laboratories, Bar Harbor, Main. De fede mus er 8 uger gamle, og de diabetiske mus er 9 uger gamle ved prøvens begyndelse.
Prøveforbindelserne opløses i methanol, blan-20 des med pulveriseret "Purina” gnaverfoder på basis af et bestemt vægtforhold mellem forbindelse og foder og tørres omhyggeligt.
Grupper på 4 kontrolmus får foder behandlet med bærestof (methanol).
25 Grupper på 4 prøvemus fodres ad libitum i én måned, og fødeoptagelsen måles dagligt (på hverdage) ved at veje foderbehoIderne før og efter ifyldning af frisk foder. Således får en mus på 40 g, der indgives prøveforbindelsen i en koncentration på 0,02% af fode-30 ret, en dosis på 20 mg/kg/dag, hvis den æder 4 g foder pr. dag.
Blodprøver tages før den første behandling og én gang i slutningen af hver behandlingsuge ved hjælp af retro-orbital punktur, idet der anvendes heparini-35 serede kapillærglas. Plasma fraskilles ved centrifugering i en Beckman-mikrofuge i 5 minutter. Plasma-glu- o 101 DK 171251 B1 cose-koncentrationer bestemmes med Beckman "Glucose Analyzer" , ved hvilken der anvendes en glucose-oxidase-me-tode.
Resultaterne af denne prøve for repræsentative 5 forbindelser ifølge opfindelsen ses i tabel X.
10 15 20 25 30 35 102 DK 171251 B1 ------
OO
<N
rH ' " ~ g
—_ rH
§ "
rH
tu \----- to (Τ' o g o , -M· o to τ ‘H <-l co to m Ί *h <—i (Τ' Ih T3 --------- O d h nJ oo n · oo Λ ti) r" i—( cm *r > rH CM r-i •ta -rH CL); ft C tT|'--------- Q) ta r-~ o *—i ti* vo
Sh · tn Q n vo oo o vo
tu O in rH rH HH rH
U) ϋ h d_____
O i—I
x tu cn C TJ o o o\ cm o vom ·»
H-H O O HHO rH CN rH CM rH
(U XI rH ΝΓΙ(Ί CM CM CM CN CM
Λ M pq (0 o __ ___—
Eh 4h <u > •0. r-x u « ft to > m tn
•H \ CM CM
*4—I ® fy HHO rH O rH rH
(0 O <#» > r .r> r ·- ^H
o — ooo oo oo .-s tn o c —— . --- -η ja Λ xj xi xj xa xq X) c ooo o o oo o o ω w\ w \\ \
Ih ft d Λ Λ XJ X5 XJ Xi xi x -H >1 '-g ooo oo oo o > ^ ·___;____ C c -H|
I £ IC I g CM
M· *5 CM -Η M· <U I
w C — C — C rH
I -Η I 10 I -H >,
"V Ό ·*τ C 'T Ό C
I -Η I -Η I -H (U
— g Ό g ' X3 m rH -Η Η -H -H ft ω >.n >ig Ou i J2 c >i c-h *L>, zi
^ 0) ft 0) *H c ft I
H »C I iC ΪΗ Q) I -— C
γη OuCM CL ft r<N rH -H
-H ^ 1 M ft I >1 g n nr» ir— C flj •2 o i >^-h ta c
n ** Ή ·— JB >1 Ih -H
S rS'I* iJC 3Ό
W g -Η V. >i fli-H UH -H
i ό c Γ·σ i g
M· -H -vr (U -<r -H CM -H
Ih '-r-H Ih — Ih •, >i i .x: i .> i >1
Zlft Zl-ft Zlft -M· ft 103 DK 171251 B1 03
<N
in oo <n r- o <r CO 00 V£> oh (T‘ __ Η Η H fM(M g _______________________ __ .
rH
ε
H
o <N HOrl I—IOO
o n oo co oo in o , j Η H i—I (N !N tj _______ ^ 1---- _i ri wnoD ΤΓ n r~ ritfn r- cn o Η H i—I «—I Ol ry __________ <D —— 3 $ MiJr« ld lo o m n o^rin £ Si r~- m otnvo mr-in ^ iji t—(«—i η η h nnn .
c d------- <U -*r σ\ -v o co p> «-·
“ LO rMONH n S
3-----------
•H
t7
ΤΓ 'S o e^oooun^v (ooih °° 2 S
2 OHHNNHH NtMfl £
(0 Ol 04 ΟΙ Ol OH Ol OJ ry ry ry fNCNJ O« OJ
cn co __-— p ---- ------ u o m m 'k . ® \ ή inn __, __, , .
Ή Q <#> ffi rlrlrlHHOO i—IOO rH rH <H r-4 (D Q K1 Γ* r* e*' ^ r* r* ·» r« ^ Λ -S ooooooo o o o o o o o nJ —— ___, ___________ _^_———-J- E-i o o o _q
ΛΛΛΛΛΛΛ ΛΛΛ o O O O
O oj OOOOOOO Ό Ό Ό \\ \ \ 0» B — .WW W\ η n r-.ja n >i g 5 5 ·9 ·9 ·9Λ *9 λ λ λ ο ο >ι ο ο Ε· , OOOOOOO tftftf χ -----ο------- α >>
— ο XI
, rH U Ο Μ > ο* -ς ι ri1 « ο ^ <υ —ι .c c >, — >ι S 'i C4 -rH c . o c
« e I E -H C -rH
«c o oi to Ό *»h Ό
Cl rH -rH E -H
>.U C <0 Ih <D Su · ε rH JS >i-H rH >, «ijc. « >». -υ ae >, a ..
rH CQr· rH C C 0)1« JZ IC
<D B i .6 >*·* rj ene -P n -h •O Q 4« S £Ό £ -ri — -ri θ'-e c Tr5 HJ -ri « Q I H3 -Hlitf
h 'i 2 0) M C -- «τ -h Q -«r C
^ G >*·Η I I E Ί -H
tj T ’ £ -rH CL.TJ m -r-rH I r-, «Q
η Ζ_.ϋ7!Β Q I -ri — rH U ΓΗ rH -ri £ T'ie — ·» ε i >,>, — >.e
· P_5 I '—-ri -O· C O, I C -rH
2, rn τ! ·«·, I P “®| ->r (U P
I , 2 i "r*,·* >1 I JZ ΓΗ I *-tcJZ >> _ ^ zli o. 21α ι 2ΐα α 104 DK 171251 B1 ! :
OO onh CN O VJO
cn r· <n m rn Η Η Η (N (N Π
i—I
6 rH ΙΛ ΙΟ CO ffi ^ cn m <n r1 cn <n <n o !H <H n m tt o iH . I· I I — I. . _ \
Cn £
n· co co cn ro n· h ro σ> o n σι O
•<-f <—i cn <n m o o 04 ro n· n· ro m C" η η n Trrrn r>i hhhhh
P
(U------' p _ (0 r— oo oo m o t-· ro t" omoicon <U I" NØ Ν' LO vø rH C" oi ON COHUl^ > rH HHH Ν’ <N CO ' ΓΟ (Ί Η H ri'2 •H O) ________ C & <U Ιβ tn Q η Γ' fl· iH n· n· co oo ro ro 0 “i iflNf« m1»'1' in ro vo m rs O HH rI HHrl Η i—I rH ·Η -P 3_____
(0 r—I
cn & 1 -P Ό
5-| 0 O ON CN Γ0 CO C0 LO CN O NO ON C CO Ν’ DOHOm0· ro o NO
o i—I N OIN rH CN IN ro ro ro NO O VO CN Η H r-ι <N H nj CN rH 1H
MH pQ CN CN CN CN CN CN CN CN CN CO rr ro Ν’ CN CN <N CN CN ^ CN CN CN
, X
I—i o r-k Λ W « — (0 -H > m tn
C-, Q V in«—I m rH (Ί H CM
Η Η H rH rH H rH O O vHOO rH iHOrHrHOO i—i H rH
i Q k k k k rs r\ r\ r rv r\ rv »> r . ·— r r 1k r k n >\
k_ OOO O O O O O O OOO C O O O O O o O O O
ΛΛΛ ΛΛΛΛΛΛ ΛΛΌ Λ Λ .O Λ JO X» £ Λ Λ Λ m OOO ΟΟΟΟΟΟ ΌΌ-σ Ό ΟΟΟΟ 0.0 ο Ο Ο ι >1-2 Μ Μ Μ Λ -Q Λ Λ Λ Λ ΛΛΛ Λ J3 Λ Λ Λ Λ -g ΛΛΛ &« K. ΟΡΟ 000000 ΌΌΌ Τ> 00000° ΟΡΟ ι c ι g Ι"' ζ| ’jj I ΊΤ I -Η Τ1 ? 5 ε ' 4 Ή I 5-4 ι
>ι irt m ~ η μ c ι >iC
rH rH I >i-H « QiO
rt ‘•'O >1 >, I rH Ο.Ό 1— I N
P 2 C .C C CN O I Η I CN C
P 1 Φ 4J « I - Ntt g rH I CD
CD m r^ N ΦΛ-kC «0^-H 2k—Λ
« OH c g απ -Η Ό I P I <H I
^ N >,5 -H r-k >, g -Η N1 >-i H >iN
Φ C β Λ Q >ι C n) E-a >|C >
'Ο <U -Η I ^ X -H C hH I £ H <H
G B Ό·^ I Ο Ό -Η I ~>,cn 4J ό I
•Η I H > CN£HO SlC I β) -H >—·
Λ CN g rH — 4J P -H rH <U -k H M H C
p --'-hi ι <u >1 g — x: η a >, >,.r 0 1 p rH n· —> o1-h ι a. >1 c 1 CL c e
Ph ^ >1 >1 —1 Ο I P n· -k c -H s I .Η re —· ax: ι.c 'j· >1 v»t1h ε ‘Μό- 2
I 1 +J Zl-H — Ou <0 Zh" -H T
- cn a) 2 I £___j_ DK 171251 Bl 105
GO
<N
i-i e
H
O CN
O__._______
i—I
e •H n· <-ir-i n· o vd *—( *h nr· o\ r-» n ttvo h r· is ® h n· Η H CN Η Η Η Η Π <u____—---- ---- (tf <U cti r~ n· o <n r- <n in n cn > r~ in cm io n· o <h r- cn c\ -r4 Η Η Η Η Η Η <N Η H ^ c___—-— Q> W Φ O r oo r-t r- f-( r- in r-ι vo -«t Q nj (N I"- «3 N· ro (N ro (N ro
__, 3 'ΟΡΛ Ή Η Η H rH Ή r—1 *Η *—I
-Ρ (—i__ — (tf Cn-- w Ό •P o
Tj Zi in co co Moir r in ^ HPr^rOrtcsoo ro
o m o CN O ι-H rINfO N Η Η ΝΝΗΝΟΟΗΗΝ CN
^ (NI (N CN (N (N CN CN CN (N . (NCNCNCNCNCNCNCNCN NT
X-----
rH
-flj _ •S ui fy m m in in ^ W \ Η O Η Η Η H ♦—1 O «-4 ·—ICO«HfHiHr—<Or-4 «Η Q <jp ^ rv r in r\ r *o rs is ·— · Q > O O o o o o o o o ooooooooo o XI X> XI XI X3 X> JQ Λ XI Χ1ΛΧ3Χ1ΧΙΧΙΧ1Χ1ΧΙ X) «03 OOO OOO OOO 000,00000,0 03 ίο .3 ΛΛΛ xuaja xxx λλχιχιχιχιχιχιλ xj fr· - ‘ OOO OOO OOO__OOOOOOOOO Ό
' I
Ό' 1
I -ri I C I
iie iie —-ρ i i ό
•H m ·Η *H (N ·Η — Ό <—I (N -H
0 *— p o ^ p i >i-h o—e
N I >. N | >, 21 I ε N I -H
(tf NT Dj 10« Q, I rliH <0 N· P
5 Ό I I Ό I I I Ρ OI>1
W -H <—> (N Ή r—t (N HH >1 ·Η — (X
7? e-rH i ε ή i >ιοα ε ^ i
« Μ W C N I H· >,(N
^ I C i—( I C >H ftf (tf (NI I C l 5 x o >iC s|qj>, ρ ό i acl<u — λ — a-π g — α-Η c fo ε h - a>c
p I — T) « I—Ό-Η I H >1 I — C -H
o «ΗΗ C «ΗΗ E CN I C C NT ·—l o g
Pr *— >, K (tf ^-Χΐφ-Η — >iH (0
1 . I >1*0 I I >1 C I H£ E IIXC
ZH CL-P ZlrH ft-P •N·'— CUltf Z|h Xh 106 DK 171251 B1 00
<N
O ™ o ----= =---- tn ε m <n i—t oo r-< η π η n ^ r—I i—t Η «Η QJ ------ 3 i?, r> m in «-i S; r- m r- oh
•H «-< * «Μ CM
C--:----- Φ 29i NMnNri nninn in ιο -rr y 5 n ·<τ oo i? h n ve n m n ro o g^in HHHrlN «Η r-l rH ,-1 ·—I ΟΙ 04 i—( tr---- 4-> *5 {tf O cn o vo oo æ OMOinon m .-4 τι· 04 r~
, , O H or η (N (N NIOrlOHH O CJ of r-l O
w 04 04 04 04 04 04 04 04 04 ΓΊ 04 04 04 04 04 04
O
4-4__;______i___
X
« rj w > m in Φ -d 04 04
Λ m <*> S), Η H Η H HHHrIOH <—I O <H r-4 (H
fO Q ·** r» #** r ·** rs ·"» r r* r· ·* r· r· »s E-* Q'-'OOOOO o o o o o o o o o o o
ΛΛΛΛΛ ΛΌΛΛΛΛ Λ Λ Λ X) XI
01' ΟΟΟΟ Ο ΟΟΟΟΟΟ °\\ \ \
>ιβ Λ Λ XJ Λ XJ ΌΛΛΛΛΛ ΛΧΛ XI XI
Η Ο Ο Ο Ο Ο ΟΟΟΟΟΟ ΟΟΟ Ο Ο 1
~ ·Ί· I
—' Ο I I I '—ΟΙ I
•Η C r- I «-.ΟΙ ri I r-l _ r-4 04 Η I I >ir» Η ΟΙ
C ΕΌ >,1 Η CH >ι I
•Η « -Η C «— C rH t 0) >i C. — 0) Ό - ε Oh β> >ι Η'£ C Or4 m ·ΗΗ Id £>C x: C C >1 CU-H C JZ >I c
,—ι W >i C CU C —I Q« -rl I xd -—- Ό —4 Q, C
qv So C O * -«-i E \ Ό E +· η ·η E Ji -*-i E
rrt Oi-HlH WO rt> W —I 10 <0 >t Cl ft) W Ό « c «Όγη occ owe Se>iC o-wc (Η —I —I *—4 >,-r| | | Clj-Π H h r( η ^ ε to x (4¾ sz at) ΤΓ n i -a r- ϊνό
Η I -H C O >-r| 0-1—1 — fl Π-H U CU—I
o »»•w« ιαε ιηε i w -- ε ιιε
y '— N n i -η cn ·---- rr ψ I -H ro 04 —I
v·· *—cue '-^rw *— i w *— a i w u I I <u I *— >1 I .'T >, !-!·»>, I I > _t p* xi_2| i a_2| i a,_21 a 1 a 21-r a 107 DK 171251 B1
CO
04 c ™ c r— · 'n
O
e _i O *Ή ι-t . n rr U -* ·-* d)----- 0 S (U ^
—-1(0 rH
fi ------
<D
J? σ\ ΝΠΜ» 00 o
Ti X in m· riHioo oo rn ^ r-i t—I <—I <—) (N r-1 ri , M rH-----
-P O
Li rø O O co o σ\ rioirci cn -*
72, ° OHO) <M O O
w cm cm cm cm cm cm cm cm cm X - '_____
rH
<D
A
<0 E-< m si rn
•H > (S
(0 Λ1 \ Η O Η Η Η Η Η Η H
Q ' r*. *>, r» *s r·»» «v Q > o o o o o o o o o V»/
ASXn ΛΌΛΛ Λ A
«tO'OOO OOOO O O
α 3 1 NSS \\\\ \ s
>1 ε ' AAA A A A A jQ A
&* - OOP__OOOO Ο O 2 2
·—· >i I
«· I rH I C CM
“ W I -» I >,CM Ο I
l <D CM I .-1 C «—I C I .C —
<u Z|CL I 2|>1-H I ο —w I OH
m I H ' I C E r—l jC iH »J —1 —» .
' CL-I C —A >1 CL >i C >,r-> C C
m H I >i-H H£ C Æ — C -Η Λ > -Η -H
«3 >iH C E >1 0.-1 DHtlg D CO E
c C I φ β C >>O JU >vH «J fl) ·*· -H Ifl •h hJhj; c «K-ι i C£ c Snuc n L N CL—4 L Ο E I -H 4J —1 1 (0 5*·Ή u P A —·α a A ·* -r N I Ό Li Ο.Ό
o &* 4J —I —1 -h ll L '-'βη-1 © I -H
pT i a> >ie i o >t i w — ε i.an e
^ N E CH CM £ a T Hl I -H -a- -ri —-H
—’ I —1 Ll ·— I I —· α·Μ· Li — a I M
I T N >-. I ΓΗ CM I Η I >, 1 1 M· >» _·» —· Φ a -m· — i_2l a a zih i a 108 DK 171251 B1 I . f ---“Ί-- r-j (N i— o OO ^ o ^ ^
Η (N H CM
CJl CO CM 00 00
g , Mnr* r-^ ί-M H f—4 H
O - _____ ' -- ' —
O
H
\ ti _ g 'ΓΟΓΜΟ ^ Γ~
3 CM O CTl T <*t (T
-r| HNH H *-l r-
H
m 3 oo r* o n ^ r- h Hinn r- m r
Φ I Η Η Η N rH rH
> --------- H 6j 0) m -h r- æ ro h· r- ro w Nn Hn fs m ro in
Om rH rH rH rH r~I HH rH
ϋ — 3 111----“-
+> rH
« -O Ϊ *"< ^ ΌιηΗ<η m oom oo
i) O O rH rH o Nn M rHCO CN M CM rH <N
ti rH 0<ΝΜ(Ν H· (N(N <N CHcM ™ CM CM CM CM
o m ή _______ tJ _ in
» rn W <MH CM
"S -H > rH o O rH rH rH rH rHa — ,_| rH rH rH
c3 » dP\ — * r ~ -k*" * r. ». r rs
Π q , O O O O OO oooc 0 OO O
D > _ 5¾ “ ΛΛΛ -Q ΛΛΛΛ^Λ o on ο Λ g \\\ \ \\\\\\: Ο Ο Ο ο ^ , -9-9-° S ΛΛΛΛ^Λ Λ Λ Λ Λ , οοο *α ο ο ο ο 0 ο ο οο ι ο -----kl------:--1- r-' _ _ι .
7 Ο I C >- Ό
? ' C CM -ri JZ ·—> -H
§7 ι Ή '-"d -*->>. E
® ' rH e I -H 0) X -H
, π.ΖΓ o i « h· e ε o »h ' “7 N I CM Η ι Η I i >1 CJ O c. <β Ί** · >1— U rH -P O.
m ? s. 5 5 Ό I — C x: rH >, - 0) I I
Ai β -ri ·—«H -H -U >i CL Kr^niN
7 e -H >, Ε Φ C I -H O — I
Å -S' Tj 2 M>,c«d -H 0) CM tu C I -
e 7 h i c ή c a £ ι —-η -«· rH
5 -1 Π ‘ Xl 0) Ό -H — a— I E I >1
o 3. m . 5 ri jSHfl I r—rH CN Π3 — C
•S T Si, c 'r' a, M -H CM >- >, — r^rH-H C
^ * 0*3 6 I r-~ >1 E — X C I rH >,XJ -r
P 3 7 T Ti HH Ou-H I o Φ CM >, C H E
*** ' . . JL ϋ —* >1 i U v£H — JC β> M «
•l' To I , I CO >, —-4·» Xi I ,4J ί >1 C
»irH i a ssIrH “ a ί α) Η-* xla) a. a-r ____xl_

Claims (5)

109 DK 171251 B1 O 1. 4-Substituerede N-(substitueret phenyl)-.-‘•2-pyrimidinaminer, kendetegnet ved, at de 5 har formlen i1 -N—R2 (1) 10 Nj/ «3 hvor R1 er hydrogen, C^_3~alkyl, -COCO2C2H,- eller N,N--dimethylaminoethyl, 1g R2 er mono- eller polysubstitueret phenyl, hvor substituenterne er C^_g-alkyl, C^_3~alkoxy, chlor, brom, trifluormethyl, hydroxy, phenyl, amino, mono-C^g-alkylamino, di-C^_3~alkyl-amino, C^_3~alkyl-keto, propenyloxy, carboxyl, 20 oxyeddikesyre, oxyeddikesyre-ethylester, sulf- anilamido, N,N-di-C^_3-alkyl-sulfanilamido, N--methylpiperazinyl, piperidinyl, lH-imidazol-1--yl, lH-triazol-l-yl, lH-benzimidazol-2-yl, 1--naphthyl, cyclopentyl, 3,4-dimethylbenzyl el-25 ler molekyldele med formlen 0. R -C0oR, -NH-C-R, -NR-C-R, -0-(CH- )n-l/ ,
1. K
0. NHCHO N-OH N-OCH, H / I II U 3
30 -C-NH-(CH2)n-N^ , -CH-CH3,C-CH3, -C-CH3, -?h-ch3, -nhch2J-n^ , -V >-f\ o 6 35 -(CH2)m-R7, -X-(CH2)m-Ry eiler-X-CH2-C-/~^N-R8 110 DK 171251 B1 o hvor R er C^_g-alkyl, X er oxygen (-0-) eller svovl (-S-) , m er 1-3, n er 2 eller 3,
5 Rg er hydrogen, C^_g-alkyl, C^_g-alkoxy, chlor, brom, lod eller trifluormethyl, R^ er lH-imidazol-l-yl eller morpholino, og Rg er C^_g-alkyl, phenyl eller monosubstitueret phenyl, hvor substituenterne er C^_g-alkyl· 10 halogen eller trifluormethyl, Rg er 2-pyridinyl, 3-pyridinyl, 4-pyridinyl, 2-me- thyl-3-pyridinyl, 6-methyl-3-pyridinyl, 2-furanyl, 5-methyl-2-furanyl, 2,5-dimethyl-3-furanyl, 2-thi-enyl, 3-thienyl, 5-methyl-2-thienyl, 2-pheno-thia-15 zinyl, 2-pyrazinyl, 2-benzofuranyl, 2-(pyridin-N- -oxid), 3-(pyridin-N-oxid), 4-(pyridin-N-oxid), lH-indol-2-yl, lH-indol-3-yl, 1-methyl-lH-pyrrol--2-yl, 4-quinolinyl, 4-pyridinyl-methyliodid, dime-thylaminophenyl eller N-acetyl-N-methylaminophenyl,
20 R4 er hydrogen eller C1_3~alkyl, og R5 er hydrogen eller C ^-alkyl, samt de farmakologisk acceptable syreadditionssalte deraf.
2. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er N-[3-(lH-imidazol-l-yl)phenyl]-4-(4-25 -pyridinyl)-2-pyrimidinamin, N-[3-(lH-imidazol-l-yl)phenyl] -4- (3-pyridinyl)-2-pyrimidinamin, Ν,Ν-dimethyl-N1--[4-methyl-6-(4-pyridinyl)-2-pyrimidinyl]-1,4-benzendiamin, Ν'- [4- (2-furanyl) -5-methyl-2-pyrimidinyl]-Ν,Ν-ί-dimethyl-l ,4--benzendiamin, N-[4-(dimethylamino)phenyl]-4-(4-pyridinyl)-30 -2-pyrimidinamin, 4-(2-furanyl)-N-(3-methylphenyl)-2-pyrimidinamin, N,N-dimethyl-N1-[4-(4-pyridinyl)-2-pyrimidinyl] -1,3-benzendiamin-sulfat, N-[4-[2-(diethylamino)ethoxy] phenyl]-4-(4-pyridinyl)-2-pyrimidinamin, 4-(lH-indol--3-yl)-N-phenyl-2-pyrimidinamin, N-(4-ethylphenyl)-4-(4-35 -pyridinyl)-2-pyrimidinamin, N,N-dimethyl-N*-[4-(3-pyridinyl) -2-pyrimidinyl]-1,4-benzendiamin-trihydrochlorid, 111 DK 171251 B1 o N-[4—(lH-imidazol-l-yl)phenyl]-4-(3-pyridinyl)-2-pyrimidinamin, N-[4-(4-methyl-l-piperazinyl)phenyl]-4-(3-pyridinyl) -2-pyrimidinamin eller N-(3-methylphenyl)-4-(4--pyridinyl)-2-pyrimidinamin.
3. Sammensætning i form af en doseringsenhed, kendetegnet ved, at den omfatter fra ca. 5 til ca. 1500 mg af en forbindelse ifølge krav 1 kombineret med en pharmaceutisk acceptabel bærer.
4. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbin-10 delse med formlen (I) ifølge krav 1, kendetegnet ved, at et alkanoyl-heteroaryl-derivat med formlen O R--C-CHn-R. 3 2 4 15 hvor R3 og R4 er som defineret i krav 1, kondenseres med et N,N-di(lavere alkyl)formamid eller acetamid-di(lavere alkyl)acetal ved 50-150°C i 4-24 timer, hvorved fås en 3-di(lavere alkyl)amino-acrylophenon med formlen 20 O R. Rc « I 4 I
5 R^-C-C ==C—N (lavere alkyl) ^ som derpå cycliseres med en substitueret phenylguanidin 25 med formlen HNS^ -R1 —N 1 H2N R2 30 hvor R^ og R3 er som defineret i krav 1, i et indifferent organisk opløsningsmiddel ved tilbagesvalingstemperatur i 6-48 timer , hvorefter den dannede forbindelse med formlen (I) eventuelt omdannes til et farmakologisk acceptabelt syreadditionssalt deraf. 35
DK015187A 1986-01-13 1987-01-13 4-Substituerede N-(substitueret phenyl)-2-pyri midinaminer, deres fremstilling og anvendelse DK171251B1 (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US81795186A 1986-01-13 1986-01-13
US81795186 1986-01-13

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK15187D0 DK15187D0 (da) 1987-01-13
DK15187A DK15187A (da) 1987-07-14
DK171251B1 true DK171251B1 (da) 1996-08-12

Family

ID=25224278

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK015187A DK171251B1 (da) 1986-01-13 1987-01-13 4-Substituerede N-(substitueret phenyl)-2-pyri midinaminer, deres fremstilling og anvendelse

Country Status (18)

Country Link
EP (1) EP0233461B2 (da)
JP (1) JPH0780857B2 (da)
KR (1) KR900004693B1 (da)
AT (1) ATE135699T1 (da)
AU (2) AU591223B2 (da)
BR (1) BR1100989A (da)
CA (1) CA1320201C (da)
DE (1) DE3751742T3 (da)
DK (1) DK171251B1 (da)
ES (1) ES2087056T3 (da)
FI (1) FI91150C (da)
GR (1) GR3019455T3 (da)
HU (1) HU198708B (da)
IE (1) IE74202B1 (da)
NZ (1) NZ218924A (da)
PH (1) PH25056A (da)
SG (1) SG47583A1 (da)
ZA (1) ZA87219B (da)

Families Citing this family (78)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4966622A (en) * 1988-04-12 1990-10-30 Ciba-Geigy Corporation N-phenyl-N-pyrimidin-2-ylureas
FR2632521B1 (fr) * 1988-06-10 1990-09-14 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives de la phenothiazine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
GB8903592D0 (en) * 1989-02-16 1989-04-05 Boots Co Plc Therapeutic agents
IE62023B1 (en) * 1989-01-02 1994-12-14 Boots Co Plc Therapeutic agents
IN172842B (da) * 1990-05-17 1993-12-11 Boots Pharmaceuticals Limited
CN1037346C (zh) * 1990-06-29 1998-02-11 布茨公司 降血糖的脒类和胍类的制备方法
US5270319A (en) * 1991-09-09 1993-12-14 Warner-Lambert Company 5-hydroxy-2-pyrimidinylmethylene derivatives useful as antiinflammatory agents
US5162328A (en) * 1991-12-31 1992-11-10 American Cyanamid Company N-[3-[2-(1H-imidazol-1-yl)ethoxy]phenyl]-4-(2-thienyl)-2-pyrimidinamine and pharmacologically acceptable salts
US5220025A (en) * 1992-02-24 1993-06-15 Warner-Lambert Company 2-substituted amino-4, 6-di-tertiary-butyl-5-hydroxy-1, 3-pyrimidines as antiinflammatory agents
US5196431A (en) * 1992-02-24 1993-03-23 Warner-Lambert Company 2-substituted amino-4, 6-di-tertiary-buthyl-5-hydroxy-1, 3-pyrimidines as antiinflammatory agents
TW225528B (da) * 1992-04-03 1994-06-21 Ciba Geigy Ag
US5521184A (en) * 1992-04-03 1996-05-28 Ciba-Geigy Corporation Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
GB9212673D0 (en) * 1992-06-15 1992-07-29 Celltech Ltd Chemical compounds
US5516775A (en) * 1992-08-31 1996-05-14 Ciba-Geigy Corporation Further use of pyrimidine derivatives
GB9222253D0 (en) * 1992-10-23 1992-12-09 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9304919D0 (en) * 1993-03-10 1993-04-28 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9304920D0 (en) * 1993-03-10 1993-04-28 Celltech Ltd Chemical compounds
KR100330553B1 (ko) * 1993-10-01 2002-11-27 노파르티스 아게 약물학적활성피리딘유도체및그의제조방법
JP3588116B2 (ja) * 1993-10-01 2004-11-10 ノバルティス アクチェンゲゼルシャフト 薬理活性のピリミジンアミン誘導体およびその製造方法
EP0672035A1 (en) * 1993-10-01 1995-09-20 Novartis AG Pyrimidineamine derivatives and processes for the preparation thereof
US5543520A (en) * 1993-10-01 1996-08-06 Ciba-Geigy Corporation Pyrimidine derivatives
JP3806144B2 (ja) * 1993-12-22 2006-08-09 セルテック セラピューティックス リミテッド 三置換フェニル誘導体、その調製方法とホスホジエステラーゼ（ｉｖ型）阻害剤としてのその使用
GB9326699D0 (en) * 1993-12-22 1994-03-02 Celltech Ltd Chemical compounds
US6245774B1 (en) 1994-06-21 2001-06-12 Celltech Therapeutics Limited Tri-substituted phenyl or pyridine derivatives
US5786354A (en) * 1994-06-21 1998-07-28 Celltech Therapeutics, Limited Tri-substituted phenyl derivatives and processes for their preparation
GB9412571D0 (en) * 1994-06-22 1994-08-10 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9412573D0 (en) 1994-06-22 1994-08-10 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9412672D0 (en) * 1994-06-23 1994-08-10 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9523675D0 (en) 1995-11-20 1996-01-24 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9526246D0 (en) * 1995-12-21 1996-02-21 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9526243D0 (en) * 1995-12-21 1996-02-21 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9526245D0 (en) * 1995-12-21 1996-02-21 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
ZA9610687B (en) * 1995-12-22 1997-09-29 Smithkline Beecham Corp Novel synthesis.
EP0888335A4 (en) * 1996-03-13 2002-01-02 Smithkline Beecham Corp NEW PYRIMIDINE COMPOUNDS AND THEIR USE IN THE TREATMENT OF CYTOKININ MEDIATOR DISEASES
GB9608435D0 (en) * 1996-04-24 1996-06-26 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9619284D0 (en) * 1996-09-16 1996-10-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9622363D0 (en) 1996-10-28 1997-01-08 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9625184D0 (en) * 1996-12-04 1997-01-22 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6057329A (en) * 1996-12-23 2000-05-02 Celltech Therapeutics Limited Fused polycyclic 2-aminopyrimidine derivatives
GB9705361D0 (en) 1997-03-14 1997-04-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9713087D0 (en) * 1997-06-20 1997-08-27 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
WO2000025780A1 (en) * 1998-10-29 2000-05-11 Bristol-Myers Squibb Company Compounds derived from an amine nucleus that are inhibitors of impdh enzyme
US6239279B1 (en) 1998-12-16 2001-05-29 Smithkline Beecham Corporation Synthesis for 4-aryl-5-pyrimidine imidazole substituted derivatives
GB9914258D0 (en) 1999-06-18 1999-08-18 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6316444B1 (en) 1999-06-30 2001-11-13 Merck & Co., Inc. SRC kinase inhibitor compounds
AU5636900A (en) 1999-06-30 2001-01-31 Merck & Co., Inc. Src kinase inhibitor compounds
WO2001000207A1 (en) * 1999-06-30 2001-01-04 Merck & Co., Inc. Src kinase inhibitor compounds
GB9924862D0 (en) 1999-10-20 1999-12-22 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
CA2400447C (en) * 2000-02-17 2008-04-22 Amgen Inc. Kinase inhibitors
CN100355751C (zh) 2000-03-29 2007-12-19 西克拉塞尔有限公司 2－取代的4－杂芳基－嘧啶、其组合物及其用途
US7122544B2 (en) * 2000-12-06 2006-10-17 Signal Pharmaceuticals, Llc Anilinopyrimidine derivatives as IKK inhibitors and compositions and methods related thereto
US7429599B2 (en) * 2000-12-06 2008-09-30 Signal Pharmaceuticals, Llc Methods for treating or preventing an inflammatory or metabolic condition or inhibiting JNK
MXPA03007266A (es) 2001-02-20 2003-12-04 Astrazeneca Ab 2-arilamino-pirimidinas para tratamiento de desordenes relacionados a glucogeno-sintasa cinasa-3(gsk3).
GB0107901D0 (en) * 2001-03-29 2001-05-23 Cyclacel Ltd Anti-cancer compounds
CA2460909A1 (en) 2001-09-28 2003-04-10 Cyclacel Limited N-(4-(4-methylthiazol-5-yl) pyrimidin-2-yl) -n-phenylamines as antiproliferative compounds
AU2002363176B2 (en) 2001-11-01 2008-09-25 Janssen Pharmaceutica N.V. Heteroaryl amines as glycogen synthase kinase 3Beta inhibitors (GSK3 inhibitors)
JP2005507420A (ja) * 2001-11-01 2005-03-17 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ グリコーゲン合成酵素キナーゼ３β阻害剤としてのアミノベンズアミド誘導体
AR038368A1 (es) 2002-02-01 2005-01-12 Novartis Ag Compuestos n-pirimidin-2-il-aminas sustituidas como inhibidores de ige, una composicion farmaceutica y el uso de dichos compuestos para la preparacion de un medicamento
GB0222514D0 (en) 2002-09-27 2002-11-06 Novartis Ag Organic compounds
GB0229581D0 (en) * 2002-12-19 2003-01-22 Cyclacel Ltd Use
US20080125404A1 (en) 2004-08-27 2008-05-29 Cyclacel Limited Purine and Pyrimidine Cdk Inhitbitors and Their use for The Treatment of Autoimmune Diseases
CN101115749B (zh) 2004-12-17 2011-06-22 安姆根有限公司 氨基嘧啶化合物和使用方法
GB0500492D0 (en) * 2005-01-11 2005-02-16 Cyclacel Ltd Compound
GB0520958D0 (en) 2005-10-14 2005-11-23 Cyclacel Ltd Compound
CA2628474A1 (en) 2005-11-03 2007-05-10 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidinyl-thiophene kinase modulators
MX2009006536A (es) * 2006-12-22 2009-06-26 Novartis Ag Compuestos de heteroaril-heteroarilo como inhibidores de cdk para el tratamiento de cancer, inflamacion e infecciones virales.
PT2200436E (pt) * 2007-09-04 2015-04-29 Scripps Research Inst Pirimidinilaminas substituídas como inibidoras da proteína quinase
ES2375919T3 (es) 2008-01-11 2012-03-07 F. Hoffmann-La Roche Ag Moduladores de beta-amiloide.
CN101952275B (zh) * 2008-02-22 2014-06-18 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 β-淀粉样蛋白的调节剂
WO2010040661A1 (en) 2008-10-09 2010-04-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Modulators for amyloid beta
CN102209537A (zh) 2008-11-10 2011-10-05 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 杂环γ分泌酶调节剂
US8513242B2 (en) 2008-12-12 2013-08-20 Cystic Fibrosis Foundation Therapeutics, Inc. Pyrimidine compounds and methods of making and using same
US8486967B2 (en) 2010-02-17 2013-07-16 Hoffmann-La Roche Inc. Heteroaryl substituted piperidines
US8334292B1 (en) 2010-06-14 2012-12-18 Cystic Fibrosis Foundation Therapeutics, Inc. Pyrimidine compounds and methods of making and using same
WO2013035102A1 (en) 2011-09-05 2013-03-14 Natco Pharma Limited Processes for the preparation of imatinib base and intermediates thereof
RU2486180C1 (ru) * 2011-11-02 2013-06-27 Общество с ограниченной ответственностью "ТехноХим" (ООО "ТехноХим") Способ получения 2-ариламино-4-гетарилпиримидинов
WO2014055972A2 (en) * 2012-10-05 2014-04-10 The Regents Of The University Of California A new chemical entity useful for treating various diseases
CN114181199B (zh) * 2020-09-15 2023-09-26 成都赜灵生物医药科技有限公司 2，4-二取代嘧啶衍生物及其制备方法和用途

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB735702A (en) * 1952-03-18 1955-08-24 Wellcome Found Improvements in and relating to 2,4-diaminopyrimidines and methods of making the same
US4512993A (en) * 1983-07-25 1985-04-23 Sterling Drug Inc. 4(Or 5)-(pyridinyl)-2-pyrimidinamines and cardiotonic use thereof
US4504482A (en) * 1983-07-28 1985-03-12 Sterling Drug Inc. [5(or 4)-(Pyridinyl)-2-pyrimidinyl]ureas and cardiotonic use thereof
GB8412184D0 (en) * 1984-05-12 1984-06-20 Fisons Plc Biologically active nitrogen heterocycles
EP0164204A1 (en) * 1984-05-12 1985-12-11 FISONS plc Novel pharmaceutically useful pyrimidines
US4725600A (en) † 1984-07-13 1988-02-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrimidine compounds having activity as a cardiotonic anti-hypertensive cerebrovascular vasodilator and anti-platelet aggregation agent
EP0210228A1 (en) * 1985-02-05 1987-02-04 The Upjohn Company 4-substituted-6-aryl pyrimidine compounds
US4711888A (en) * 1985-07-24 1987-12-08 Pfizer Inc. Hydroxy and alkoxy pyrimidines

Also Published As

Publication number Publication date
EP0233461B2 (en) 2002-05-29
AU5057890A (en) 1990-07-26
BR1100989A (pt) 1999-11-09
DK15187D0 (da) 1987-01-13
EP0233461B1 (en) 1996-03-20
EP0233461A3 (en) 1988-05-25
KR900004693B1 (ko) 1990-07-02
ATE135699T1 (de) 1996-04-15
FI870113A (fi) 1987-07-14
KR870007154A (ko) 1987-08-17
AU6751887A (en) 1987-07-16
ZA87219B (en) 1987-08-26
DE3751742T2 (de) 1996-11-21
EP0233461A2 (en) 1987-08-26
IE74202B1 (en) 1997-07-16
AU591223B2 (en) 1989-11-30
CA1320201C (en) 1993-07-13
FI870113A0 (fi) 1987-01-13
JPH0780857B2 (ja) 1995-08-30
AU621461B2 (en) 1992-03-12
JPS62223177A (ja) 1987-10-01
GR3019455T3 (en) 1996-06-30
FI91150C (fi) 1994-05-25
NZ218924A (en) 1990-04-26
IE870074L (en) 1987-07-13
ES2087056T3 (es) 1996-07-16
SG47583A1 (en) 1998-04-17
PH25056A (en) 1991-01-28
DE3751742T3 (de) 2002-11-21
FI91150B (fi) 1994-02-15
HUT43582A (en) 1987-11-30
DE3751742D1 (de) 1996-04-25
DK15187A (da) 1987-07-14
HU198708B (en) 1989-11-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK171251B1 (da) 4-Substituerede N-(substitueret phenyl)-2-pyri midinaminer, deres fremstilling og anvendelse
US4876252A (en) 4,5,6-substituted-N-(substituted-phenyl)-2-pyrimidinamines
US4788195A (en) 4,5,6-substituted-N-(substituted-phenyl)-2-pyrimidinamines
US7902239B2 (en) Diaminotriazoles useful as inhibitors of protein kinases
EP1075467B1 (en) Pyrazole derivatives as p-38 map kinase inhibitors
CA2776842C (en) Novel modulators of calcium release- activated calcium channel
KR870001509B1 (ko) 5원 헤테로사이클 고리를 갖는 n-(비사이클 헤테로사이클릴)-4-피페리딘아민의 제조 방법
EP2804854B1 (en) Substituted triazoles and their use for treatment and/or prevention of neurological and psychiatric disorders
US4572908A (en) Dihydropyridines
JPH11513382A (ja) ５員複素環化合物、これらの化合物を含む医薬品、それらの使用及びそれらの調製方法
WO2001021591A1 (en) Pyrazole derivatives
AU2005268030A1 (en) Aromatic compounds
EP1699454B1 (en) Pyrazole derivatives and use thereof as orexin receptor antagonists
CA2602383A1 (en) Substituted triazole derivatives as oxytocin antagonists
CZ116194A3 (en) 1,3-substituted cycloalkenes and cycloalkanes, pharmaceutical preparation containing them and process for preparing said compounds
US5432188A (en) 4-heteroaryl- and 4-aryl-1,4-dihydropyridine compounds
EA006302B1 (ru) 1,2-диарилбензимидазолы для лечения заболеваний, связанных с активацией микроглии
DK151017B (da) Analogifremgangsmaade til fremstiiling af substituerede n-(4-indolyl-piperidino-alkyl)-benzimidazoloner eller fysiologisk acceptable syreadditionssalte deraf
US4632925A (en) N-substituted diphenylpiperidines and antiobesity use thereof
JP2564714B2 (ja) １−（置換ピリジニルアミノ）−１ｈ−インドール−５−イル置換カルバメート
JPH10502660A (ja) ヘリコバクター細菌に対抗するためのピリジルチオ化合物
US5580871A (en) 4-Heteroaryl- 1,4-dihydropyridine compounds with calcium agonist and alpha1 -antagonist activity
US5389663A (en) 1-(1h-1,2,4-triazole-yl)-2-propanol compounds
RU2261862C2 (ru) Замещенные пирролы
KR840001775B1 (ko) 헤테로 사이클릭 유도체의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
B1 Patent granted (law 1993)
PBP Patent lapsed

Country of ref document: DK