DK169859B1 - Blanding til bughuledialyse - Google Patents

Description

i DK 169859 B1

Denne opfindelse angår en blanding til bughuledialyse, også benævnt peritonal dialyse.

5

Vor samtidigt indleverede engelske patentansøgning nr. 8.400.523 (nu offentliggjort som beskrivelse GB nr. 2.132.914 A) beskriver blandinger til bughuledialyse indeholdende et osmotisk reagens, der omfatter en blanding af 10 glukosepolymere, hvor blandingen indeholder mindst 15% og fordelagtigt fra 20 til 50 vægtprocent glukosepolymere med en D.P., der er større end 12. (D.P. betyder polymerisationsgrad ).

15 Bughuledialyse kan anvendes til behandling af såvel akut som kronisk nyresvigt. Behandlingen bør ideelt tjene til at retablere sammensætningen af patientens blod til de forhold, som ville være herskende, såfremt patientens nyrer fungerede normalt, og at holde blodet i denne tilstand. Med 20 fagområdets nuværende stade kan man ikke nå disse ideile resultater, og de kan antagelig ikke nås i den nærmeste fremtid, ikke mindst fordi nogle af de normale nyrefunktioner, f.eks. syntese af hormoner og enzymer, er af en sådan natur, at dialyse af en hvilken som helst art ikke kan 25 forventes at kompensere for tab af disse funktioner. Imidlertid har den kendte teknik med gennemførelse af bughuledialyse med anvendelse af dekstrose som osmotisk reagens, selv med dens kendte ufuldkommenheder, været af stor værdi, og enhver forbedring i forhold hertil har potentiel betyd-30 ning.

Som forklaret i vor samtidigt indleverede engelske ansøgning nr. 8.400.523 har anvendelse af et osmotisk reagens i form af en glukosepolymerblanding med mindst 15 vægtprocent 35 glukosepolymere, hvis D.P. er større end 12, fordele i forhold til brugen af dekstrose som osmotisk reagens. Vi har DK 169859 Bl 2 £ nu konstateret, at det til nogle formål er fordelagtigt at anvende et osmotisk reagens, som er en glukosepolymerblan-ding, der indeholder mere end 50 vægtprocent glukosepolyme- * re, hvis D.P. er større end 12.

5

Kliniske prøver udført med en bughuledialyseopløsning, der som osmotisk reagens indeholder en glukosepolymerblanding med den sammensætning, der er beskrevet i vor samtidig indleverede engelske ansøgning nr. 8.400.523 demonstrerede, at 10 ekstraktionshastigheden for urinstof, creatinin, urinsyre og phosphater var væsentligt større end det, som er opnåeligt ved anvendelse af dekstrose som osmotisk reagens. Insulinsekretion blev ikke forøget, blodglukose var i hovedsagen normal, og der passerede kun små mængder aminosyrer 15 ind i peritoneum (bughinden). Disse ønskelige resultater blev opnået i forbindelse med udtrækning af vand fra blodet med en hastighed, som kunne varieres, så den opfyldte patientens behov, ved at variere begyndelseskoncentrationen af blandingen af glukosepolymere i dialyseopløsningen.

20

Brugen af sådanne glukosepolymerblandinger i bughuledialyse er klart et væsentligt fremskridt inden for området. Ikke desto mindre har det fornuftigvis ikke kunnet forventes, at dialyseopløsningerne, der indeholder disse glukosepolymer-25 blandinger, kunne være lige velegnede til alle kliniske formål. Specielt kan en dialyseopløsnings virkning i almindelighed anses som mindre kritisk, når den anvendes til periodisk dialyse, f.eks. til behandling af akut nyresvigt, end når den benyttes til vedvarende bughuledialyse, fordi 30 den patient, der behandles, kan blive udsat for en kumulativ virkning som følge af en hvilken som helst utilstrækkelighed ved behandlingen.

Vi har konstateret, at når man bruger en opløsning, der in-35 deholder mere end 10 vægtprocent af glukosepolymerblandin- gen ifølge eksempel 5 i vor samtidigt indleverede engelske * DK 169859 B1 3 patentansøgning nr. 8.400.523, indtræder der hos nogle patienter et væsentligt tab af oligosakkarider fra peritoneum. (Oligosakkariderne er i denne forbindelse defineret som glukosepolymere med D.P. på fra og med 2 til og med 5 10). Dette gav sig udslag i forøget indhold af maltose og maltotriose i serumet. Ved afbrydelse af dialysen blev det konstateret, at maltoseindholdet i serumet kun faldt langsomt over en periode på atten timer, hvilket indikerer, at der har været tale om en ophobning af oligosakkarider. En 10 vurdering af de glukosepolymeres opførsel, når deres molekylevægt er større end oligosakkaridernes, på grundlag af målinger af koncentrationerne af disse i såvel serumet som i peritoneum har vist, at disse tilbageholdes godt af peritoneum, så de optræder minimalt i serumet.

15

Skønt dialyseblandingerne ifølge vor samtidigt indleverede engelske patentansøgning nr. 8.400.523 ganske enkelt er tilsvarende blandinger, der indeholder dekstrose som osmotisk reagens, overlegne, er det selvfølgelig ønskeligt at 20 tilvejebringe blandinger til bughuledialyse, der yderligere reducerer muligheden for overførsel af kulhydrater fra peritoneum til serumet.

Det er et formål med denne opfindelse at tilvejebringe 25 blandinger til bughuledialyse med forbedrede egenskaber i denne og andre henseender.

I overensstemmelse hermed tilvejebringer denne opfindelse en blanding til bughuledialyse med et osmotisk reagens, 30 hvilken blanding er ejendommelig ved, at det osmotiske reagens er en glukosepolymerblånding, som er et derivat af stivelseshydrolysat, der indeholder mere end 50 vægtprocent glukosepolymere, hvis polymerisationsgrad (D.P.) er større end 12. Til mange formål kan blandingen indeholde fra 50 35 til 90 vægtprocent glukosepolymere med en D.P., der er større end 12. Til behandling af patienter, hvor det er DK 169859 B1 4 ønskeligt at holde passage af kulhydrater fra peritoneum til serumet på et minimum, er det fordelagtigt at anvende en blanding med fra 75 til 100 vægtprocent og mere fordel- * agtigt fra 90 til 100 vægtprocent glukosepolymere med D.P.

5 over 12. Den gennemsnitlige molekylvægt i polymerblandingen er fordelagtigt fra 15.000 til 25.000, og mere fordelagtigt fra 18.000 til 22.000 (bestemt ved højtryks-væskekromato-grafi).

10 I de tilfælde, hvor patienter bliver behandlet med kontinuerlig bughuledialyse, er det særlig ønskeligt, at indholdet af oligosakkarider i glukosepolymerblandingen holdes på et tilstrækkelig lavt niveau til at sikre, at der ikke opstår for stor ophobning af kulhydrater på grund af passage 15 af oligosakkarider fra peritoneum til serumet. Forskellige patienter stiller forskellige krav i denne henseende, men det er ønskeligt til patienter, der får kontinuerlig behandling, særligt patienter under kontinuerlig, ambulatorisk bughuledialysebehandling (C.A.P.D.), at holde oligo-20 sakkaridindholdet i glukosepolymerblandingen på maksimalt 10 vægtprocent, og at blandingen indeholder fra 90 til 100 vægtprocent glukosepolymere med D.P. over 10.

Indholdet af frit glukose i blandingerne ifølge opfindelsen 25 overlades til klinikerens skøn. Glukosepolymerblandingerne indeholder sædvanligvis fra 0-3 vægtprocent glukose, men større indhold kan forekomme, såfremt patientens tilstand tilsiger dette.

30 Til anvendelse i bughuledialyse har blandingerne ifølge denne opfindelse form af en vandig opløsning, der fordelagtigt indeholder fra 2 til 10 vægtprocent af glukosepolymerblandingen, idet koncentrationen vælges ud fra arten af den behandling, som skal foretages, og patientens behov. Den 35 øvre grænse for denne koncentration er i alle tilfælde sat af kravet om at holde opløsningens viskositet så lav, at DK 169859 B1 5 opløsningen let kan strømme gennem den snævreste passage i det dialyseapparatur, der anvendes til at indføre opløsningen i patientens bughule og trække den ud derfra. Den nedre grænse er afhængig af, at det er nødvendigt at etablere en 5 osmotisk trykgradient mellem serumet og peritoneum af en sådan størrelse, at man opnår den ønskede rømning af vand og affaldsprodukter til serumet, men gradienten må ikke være så stor, at der opstår en utåleligt hurtig udtrækning af vand. Hver patient kan have behov for individuel dosering; 10 imidlertid forekommer en koncentration på fra 2 til 4 vægtprocent at være egnet til de fleste patienter på kontinuerlig, ambulatorisk bughuledialysebehandling.

Udover indholdet af den beskrevne glukosepolymerblanding 15 har dialyseopløsningen en sammensætning svarende til sammensætningen af de kendte dialyseopløsninger, der indeholder dekstrose som osmotisk reagens, og denne sammensætning er kendt inden for fagområdet og er ikke en del af denne opfindelse.

20

Den måde, hvorpå dialyseopløsningen ifølge opfindelsen anvendes, er som anvendelsesmåden for kendte opløsninger. Man fører opløsningen ind i bughulen, hvor den får lov at forblive i en bestemt tid, hvorefter den trækkes ud igen og 25 erstattes med frisk opløsning. Med opløsningerne ifølge denne opfindelse er det blevet konstateret, at dialysevirkningen holder sig i en længere periode, end tilfældet er for de fleste, kendte dialyseopløsninger. Dette gør det muligt at opnå en tilstrækkelig udtrækning af vand og af-30 faidsprodukter fra patienten under anvendelse af færre indsprøjtninger, end det antal, som har været nødvendigt indtil nu, et forhold der er af særlig vigtighed i forbindelse med ambulant bughuledialyse, hvor risikoen for infektion bliver mindre, jo større tidsmellemrum der er mellem ud-35 skiftningerne af dialyseopløsningen. (Infektion indtræffer først og fremmest under udskiftning af brugt opløsning med DK 169859 B1 6 frisk opløsning).

En af de store fordele ved de osmotiske reagenser, der an- * vendes i denne opfindelse, er, at de er i stand til at op-5 retholde en osmotisk trykgradient over bughulemembranen igennem længere tid, end det har været muligt, når man anvendte dekstrose som osmotisk reagens. På grund af det hurtige bortfald af den osmotiske trykgradient, når man anvender dekstrose, har det været nødvendigt at anvende dialyse-10 opløsninger med relativt stor osmolalitet (koncentration). Menneskeblod har en osmolalitet i størrelsesordnen 300 mil-liosmol (mOsm). For at minimere trykspændingen over bughulemembranen er det ønskeligt, at dialyseopløsningens osmolalitet overstiger blodets med så lidt, som det er muligt, 15 når man også skal opnå en tilfredsstillende dialyse. Blandingerne ifølge denne opfindelse gør det muligt at opnå en tilfredsstillende dialyse med en begyndelsesosmolalitet i dialyseopløsningen betydeligt under det, som er nødvendigt, når det osmotiske reagens er dekstrose, eller når det er en 20 glukosepolymer med et betydeligt indhold af oligosakkari-der, og samtidig kan dialysen opretholdes i længere perioder end med tidligere anvendte dialyseopløsninger.

I gunstige tilfælde er det muligt at lade bughuledialyseop-25 løsninger ifølge denne opfindelse forblive i bughulen (peritoneum) så længe som otte timer. Den daglige kur for en patient, der lider af kronisk nyresvigt, og som behandles med kontinuerlig bughuledialyse, omfatter da tre udskiftninger pr. døgn. Hver er på to liter i rumfang, således at 30 den daglige indgivelse er seks liter. Den totale væskeudtrækning pr. dag er 7,2 liter, hviket svarer til en rømning på 5 ml/minut, af bestanddele, i forhold til hvilke der opnås ligevægt mellem dialysat og plasma.

35 Ved behandling af en patient, der lider af akut nyresvigt (eller lider af forgiftning af en overdosis af medikamenter DK 169859 B1 7 eller narkotika, således som dette bekrives nedenfor), er det muligt at anvende en kur med indgivelse af tre liter pr. time - og udtrække fire liter pr. time ved afslutningen af hver timeperiode, svarende til en rømning af næsten 70 5 ml/minut. Dette er mindre end den rømning, der kan opnås ved hæmoperfusion, der er af størrelsesordnen 100 ml/minut. Imidlertid kan hæmoperfusion ikke fortsættes ret længe; i nogle tilfælde er et tidsrum på op til seks timer det længste, der kan tolereres uden risiko. I modsætning hertil kan 10 bughuledialyse fortsættes gennem meget længere tid uden denne risiko.

De glukosepolymere blandinger, der anvendes i denne opfindelse, kan fremstilles ved hydrolyse af stivelse på kendt 15 måde efterfulgt af en behandling af den således frembragte blanding af glukosepolymere for at fjerne en del eller hele mængden af glukosepolymere med lavere molekylvægte.

På fordelagtig måde fremstilles en blanding af glukosepoly-20 mere ved den i den engelske beskrivelse GB nr. 2.132.914 A beskrevne fremgangsmåde, og fjernelse af polymere med lavere molekylvægt bliver så gennemført med kendt fraktioneringsteknik som opløsningsfraktionering eller adskillelse af de polymere ved hjælp af permeable membraner med passen-25 de afskæringskarakteristikker.

I almindelighed fungerer de benyttede fraktioneringsteknik-ker således, at de polymere med lav molekylvægt sædvanligvis fjernes. Såfremt man ønsker det, kan de imidlertid også 30 anvendes til at fjerne polymere med meget høj molekylvægt, såfremt det er nødvendigt for at sikre, at hele restblandingen af glukosepolymere er tilstrækkeligt vandopløselig til at undgå tilbøjelighed til, at polymere med højere molekylvægt udskilles af opløsningen ved henstand.

35

DK 169859 BT

8 «

Eksempel 1 i

Blandingen af glukosepolymere ifølge eksempel 5 i den en-5 gelske beskrivelse GB nr. 2.132.914 A blev gentagne gange udvasket med vandig ethanol til fjernelse af glukosepolymere med lavere molekylvægt i filtratet. Kromatografisk analyse af den faste residens viste, at efter to sådanne ekstraktioner indeholdt blandingen af glukosepolymere mindre 10 end 5 vægtprocent polymere med D.P. på 12 eller mindre. Efter fjernelse af pyrogener (ved at lade en opløsning af blandingen af glukosepolymere passere gennem en søjle med aktivt kul), var denne blanding af glukosepolymere egnet til anvendelse som osmotisk reagens i en blanding til bug-15 huledialyse ifølge denne opfindelse.

Eksempel 2

Blandingen af glukosepolymere ifølge eksempel 5 i den en-20 gelske beskrivelse GB nr. 2.132.914 A blev opløst i vand.

Til denne opløsning blev der tilsat ethanol med en koncentration på 95 vægtprocent under konstant omrøring, til der blev nået en koncentration på 55 procent ethanol. De udfældede polymere med højere molekylvægt blev fraskilt ved de-25 kantering. En del af denne fraskilte sirup blev analyseret og bestemt til at have følgende sammensætning: 30 1 glukoseenhed pr. molekyle 0,5 % 2 glukoseenheder - - 1,2 % 3 - - - 1,4 % 4 - - - 1,1 % 5 - - - 1,9 % 35 6 - - - 3,6 % 7 - - - 2,2 % * DK 169859 B1 9 8- -- 0,7% 9- -- 0,5 % 10 0,4 % 11 0,3 % 5 12 0,3 % 13-14 - 7,2 % 15 og flere glukoseenheder pr. molekyle 79,1 %

Blandingen af polymere (der kunne anvendes som osmotisk re-10 agens ifølge opfindelsen) indeholdt 86,3% polymere med en D.P. over 12 og 13,5% polymere med en D.P. på fra 1 til 10.

Den resterende del af den fraskilte sirup blev genopløst i vand og genudfældet ved tilsætning af ethanol (95 vægtpro-15 cent), denne gang efter opnåelse af en slutkoncentration på 65% ethanol. Bundfaldet blev derefter opløst i vand, og opløsningen blev inddampet til tørhed. Den således indvundne blanding af glukosepolymere havde følgende sammensætning: 20 1 glukoseenhed i molekylet - % 2 glukoseenheder i molekylet 0,7 % 3 0,9 % 4 0,6 % 5 0,9 % 25 6 2,0 % 7 - - - 1,7 % 8 - - - 0,5 % 9 glukoseenheder i molekylet 0,3 % 10 0,3 % 30 11 - - 0,2 % 12 0,2 % 13-14 - 5,8 % 15 og flere glukoseenheder i molekylet 86,1 % 35 Blandingen af polymere indeholdt således 91,9 procent polymere med en D.P. på mere end 12 og 7,9 procent polymere med DK 169859 B1 10 en D.P. på fra 2 til 10. Den gennemsnitlige molekylvægt i denne blanding blev ved højtryksvæskekromatografi bestemt til 23.700. Denne blanding af glukosepolymere blev under- i kastet kliniske og andre afprøvninger og betegnes i det 5 følgende som "glukoseblandingen ifølge eksempel 2".

Eksempel 3 23 kg af blandingen af glukosepolymere beskrevet i eksempel 10 5 i den engelske beskrivelse GB nr. 2.132.914 A blev opløst i vand; opløsningen havde et volumen på 37 liter. Ethanol med en koncentration på 85 vægtprocent blev tilsat i en mængde på 32,5 liter. Efter stilstand i fire timer for at lade de to faser skille sig blev den nederste sirupfase med 15 stor molekylvægt og indeholdende omkring 10 procent af de polymere udskilt og kastet bort. Den øvre fase fik tilsat 40 liter ethanol med en koncentration på 85 vægtprocent til udfældning af yderligere 53 % af den først tilførte polymermængde. Denne sirupfase (21 liter) blev opløst i vand og 20 genudfældet med 75 liter ethanol med en koncentration på 85 vægtprocent under indvinding af 31 % af udgangsmængden af glukosepolymere. Efter to yderligere genudfældninger blev der isoleret 27 % af den oprindelige mængde glukosepolymere. Sammensætningen af den blanding af glukosepolymere, der 25 blev indvundet på denne måde, var: 1 glukoseenhed i molekylet 0,15% 2 glukoseenheder i molekylet 0,5 % 30 3 - - 0,8 % 4 0,6 % 5 0,9 % 6 2,2 % 7 1,9 % 35 8 0,6 % 9 - - - 0,3 % DK 169859 B1 11 10 0,3 % 11 0,1 % 12 0,1 % 13-14 - 5,6 % 5 15 og flere glukoseenheder i molekylet 85,8 %

Blandingen af de polymere indeholdt således 91,4 % polymere med en D.P. på mere end 12 og 8,25 % polymere med en D.P. på fra 1 til 10. Den gennemsnitlige molekylvægt i blandin-10 gen blev bestemt ved højtryks-væskekromatografi til 19.800.

Eksempel 4

Klinisk afprøvning blev udført ved at underkaste en voksen 15 mandsperson bughuledialyse med to blandinger. Begge blandinger var en opløsning af en art, der sædvanligvis anvendes til bughuledialyse. Forskellen på de to blandinger var alene arten af det anvendte osmotiske reagens. Den ene blanding (opløsning A) indeholdt 1,36 vægtprocent dekstro-20 se, og den anden blanding 5 vægtprocent af glukosepolymer-blandingen ifølge ovenstående eksempel 2. Resultatet af afprøvningen er sammenfattet følgende: 1. Ultrafiltreringsgraden var sammenlignelig for de to op-25 løsninger. I hvert tilfælde fik patienten indgivet 2,2 liter opløsning. Efter tre timer blev opløsningen trukket ud af patienten, og for opløsning A var det udtrukne rumfang 2,375 liter, hvorimod det for opløsning B var 2,430 liter.

30 2. Koncentrationen af urinsyre, fosfater, creatinin og urinstof i serumet og i dialysatet blev bestemt. Efter at opløsningen havde hvilet i bughulen var forholdet mellem koncentrationerne i dialysatet og i serumet følgende:

35 Opløsning A Opløsning B

Urinsyre 0,60 0,89 DK 169859 B1 12

Fosfat 0,68 0,91

Creatinin 0,73 0,96

Urinstof 0,94 1,10 * 5 Det er klart, at opløsning B giver en mere effektiv ekstraktion end opløsning A. Den kendsgerning, at koncentrationen af urinstof er højere i dialysatet end i serumet er bemærkelsesværdigt og uventet. Denne effekt kan skyldes dannelse af urinstofbindende komplekser mellem urinstof og 10 glukosepolymere molekyler. Det antages, at glukosepolymere med større molekylvægt har spiralformede strukturer, når de foreligger i opløsning, og at det derfor er muligt, at de kan danne sådanne komplekser.

15 3. Begyndelsesosmolaliteten i opløsning A var 334 mOsm; i opløsning B var den 311 mOsm. Efter tre timer var osmolali-teten i dialysatet dannet af opløsning A omkring 80 % af begyndelsesværdien, hvorimod osmolaliteten i dialysatet dannet af opløsning B opretholdt sin begyndelsesværdi.

20

Eksempel 5

To liter af opløsning B ifølge eksempel 4 blev indgivet i bughulen på en voksen mand, der ikke var diabetiker, og 25 forblev der igennem seks timer. I denne periode blev patientens serum overvåget for at vurdere koncentrationerne af glukose og den totale kulhydratmængde. Resultaterne (i mg/dl) var følgende: 30 Tid (timer) Serum-glukose Serum-kulhydrat 0 79,5 140,0 1/4 73,5 94,0 2 63,5 150,0 4 55,2 160,0 35 6 50,5 160,0 DK 169859 B1 13

Dialysen blev således gennemført uden at belaste patienten urimeligt med kulhydrat. Det skønnes, at den samlede, daglige tilførsel af kulhydrater ved tre indgivelser af opløsning B pr. 24 timer vil være omkring 58 g. I modsætning 5 hertil må kulhydratoptagelsen under en kur, der dagligt omfatter fire indgivelser af dialyseopløsning med et indhold af 1,36 % dekstrose, og en indgivelse af dialyseopløsning, der indeholder 3,86 % dekstrose (typisk kur for kendt bughuledialyse), forventes at være omkring 136 g.

10

Eksempel 6

Der blev fremstillet tre opløsninger til brug for bughuledialyse, alle med samme sammensætning undtagen, at det os-15 motiske reagens i den ene opløsning var 1,36 % dekstrose, i den anden 3,86 vægtprocent dekstrose, og i den tredie 5 vægtprocent glukosepolymerblandingen ifølge eksempel 2. Os-molaliteten i hver af opløsningerne blev målt med følgende resultater: 20

Opløsning Osmolalitet (mOsm) 1,36 % dekstrose 334,4 3,86 % dekstrose 482,4 5,0 % blanding 25 af glukosepolymer ifølge eksempel 2 308,0

Det er indlysende, at den tredie af disse opløsninger i brug vil være mindre belastende for bughulemembranen end 30 hver af de to andre.

Eksempel 7

Der blev fremstillet to opløsninger, som var egnede til 35 bughuledialyse, og som havde samme sammensætning bortset fra, at den ene som osmotisk reagens indeholdt 5,0 vægtpro- DK 169859 B1 14 > cent glukosepolymerblanding ifølge eksempel 2, hvorimod den anden indeholdt 5,0 vægtprocent af blandingen af glukosepolymere ifølge eksempel 5 i den engelske beskrivelse GB nr. e 2.132.914 A som osmotisk reagens. Disse opløsninger blev 5 brugt til bughuledialyse på samme patient. Det totale kulhydratindhold blev målt i hver af slutdialysaterne efter seks timer. Det blev konstateret, at mængden af kulhydrat, som var blevet tabt i bughulen med den første opløsning (opløsningen ifølge denne opfindelse), var 22,7 %, og med 10 den anden opløsning var tabet 44,9 %. Patientens kulhydratbelastning var derfor betydeligt mindre med den første opløsning end med den anden.

Arten af den kulhydratbelastning, som patienten udsættes 15 for af disse to opløsninger, har nogen betydning. Den blanding af glukosepolymere, som blev anvendt i den første opløsning, indeholder 7,9 % af polymere med en D.P. på fra 2 til 10. Når der gennemføres dialyse med den ene eller den anden opløsning, optræder der diffusion af polymere med al-20 le molekylvægte over bughulemembranen ind i blodet. I alle tilfælde gennemtrænger de polymere med lav molekylvægt membranen hurtigere end de polymere, som har større molekylvægt. På grund af den forskellige sammensætning af blandingerne med glukosepolymere, som er benyttet som osmotisk re-25 agens, indeholder den kulhydratbelastning, der forårsages af den første opløsning en mindre andel af polymere med mindre molekylvægt og en større andel af polymere med en stor molekylvægt end tilfældet er for den belastning, som skyldes den anden opløsning.

30

Tilsyneladende nedbrydes de polymere med højere molekylvægt i blodet af plasmaamylase under dannelse af polymere med lavere molekylvægt. Disse polymere, f.eks. maltotrioser, indgår ikke umiddelbart i stofskiftet eller bliver elimine-35 ret. Koncentrationen af sådanne polymere i den første opløsning er relativt lav, og de kan derfor fjernes fra bio- ‘ DK 169859 B1 15 det ved diffusion gennem bughulemembranen meget hurtigere, end det er muligt, når den anden opløsning anvendes til dialyse, fordi den anden opløsning allerede indeholder en stor koncentration af sådanne polymere. Den første opløs-5 ning kan således siges at være i stand til at fjerne sine egne nedbrydningsprodukter fra blodet.

Dette illustreres af observationer gjort under de ovenfor beskrevne sammenlignende afprøvninger. Serumets og dialysa-10 tets glukoseindhold blev overvåget under dialyserne med anvendelse af den første opløsning. Ved starten var serumets glukosekoncentration (udtrykt i millimol pr. liter) 4,33. I løbet af den første time faldt den til 4,0, i løbet af den anden time steg det til 4,4, og i løbet af de sidste fire 15 timer faldt den gradvis til 4,2. Dialysatets glukoseindhold (der først var ubetydeligt) steg hurtigt i løbet af den første time til 2,1 og derefter mindre hurtigt over de næste fem timer, til det nåede 4,4. Det bør bemærkes, at opretholdelsen af et i hovedsagen konstant glukoseindhold i 20 blodet i sammenhæng med et konstant stigende indhold af glukose i dialysatet godt kan forenes med en proces, i hvilken polymere med en større molekylvægt, der er trængt ind i blodet fra dialysatet, bliver enzymatisk hydrolyseret under dannelse af blandt andet glukose, som derefter træk-25 kes ud i dialysatet, i det mindste indtil koncentrationen af glukose i dialysatet er steget til samme niveau, som findes i blodet. En tilsvarende proces finder formentlig sted med hensyn til oligosakkariderne, hvis ophobning i blodet tidligere har medført problemer for nogle patienter, 30 dvs. polymere med lavere molekylvægt dannes i blodet ved hydrolyse af polymere med større molekylvægt, og de diffunderer så ind i bughulen. Af hensyn hertil blev koncentrationen af maltose i patientens serum bestemt efter seks timers dialyse. Det blev konstateret, at ved anvendelse af 35 den første opløsning var slutkoncentrationen af maltose i serumet 0,15 gram pr. liter, hvorimod den ved brug af den DK 169859 B1 16

J

anden opløsning tilsvarende var 1,02 g/1.

Det bør erindres, at polymere med alle molekylvægte er i stand til at finde vej ind i blodet ad andre baner end ved 5 diffusion gennem bughulemembranen, eventuelt gennem lymfe systemet .

Blandingerne til bughuledialyse ifølge denne opfindelse samt blandingerne ifølge vor samtidigt indleverede engelske 10 ansøgning nr. 8.400.523 (offentliggjort som engelsk beskrivelse GB nr. 2.132.914 A) er ikke kun af værdi ved behandlingen af patienter, der lider af nyresvigt, men også ved behandlingen af patienter, der lider af toxæmia (forgiftning) med anden årsag.

15

En sådan forgiftning kan være fremkaldt af indre forstyrrelser i kroppen, eller den kan stamme fra ydre kilder.

Forskellige sygdomme og forstyrrelser medfører forgiftning, 20 der kan behandles med bughuledialyse under anvendelse af de nævnte blandinger af glukosepolymere som osmotisk reagens. Lidelserne omfatter ægte gigt eller podagra, hepatic encephalopathy, aminosyre-opathi (MSUD), neurologiske forstyrrelser fremkaldet af forekomst af fedtsyrer med lange 25 kulstofkæder i blodet og tilfælde med vanskeligt behandleligt hjertesvigt, hvor forgiftningen består i overskud af vand i blodet.

Forgiftning fremkaldt af kilder uden for legemet omfatter 30 tilfælde af forgiftning med overdoser af medikamenter, f.eks. barbiturater, salicylater, lithium og quinidin samt industri- og landbrugskemikalier, f.eks. plantekontaktgif-ten paraquat.

35 Til vurdering af den potentielle værdi af behandling af sådanne forgiftninger med bughuledialyse under anvendelse af t DK 169859 B1 17 de nævnte blandinger af glukosepolymere, er det nødvendigt at tage den omstændighed i betragtning, at udtrækningshastigheden for overførsel af et kemikalie fra legemet til bughulevæsken afhænger af et antal faktorer, der omfatter: 5 1. Den grad, i hvilken kemikaliet er bundet til plasmapro teinet, fordi kun molekyler, der forekommer fri i plasmavandet , dialyseres.

2. Kemikaliets fordelingsforhold, som bestemmer den del af kemikaliets samlede belastning på legemet, som forefindes i 10 blodet og derfor er umiddelbart tilgængelig for dialyse. Såfremt fordelingsforholdet er stort (dvs. andelen af den samlede kemikaliemængde i blodet er lille), så vil det være nødvendigt med dialyse gennem længere tid for at opnå en væsentlig udrømning af kemikaliet.

15

Yderligere afhænger værdien af en sådan behandling af om: a) hvorvidt man kan opnå en væsentlig rømningshastighed, b) hvorvidt rømningshastigheden er betydelig i sammenligning med legemets normale rømningshastighed (ved stofskifte 20 eller ved udskillelse), og c) hvorvidt patienten hurtigt og let kan underkastes bughuledialyse.

Med hensyn til c) antages det, at man i de fleste tilfælde 25 kan påbegynde bughuledialyse hurtigere og lettere end hæm-odialyse (bloddialyse) eller hæmoperfusion og sandsynligvis med mindre risiko for at volde patienten skade. Herudover skulle det til forskel fra hæmoperfusion være muligt at fortsætte med bughuledialyse igennem længere tid, således 30 at man undgår tilbagespring i kemikaliekoncentrationen i blodet (som følge af tilgang fra vævene), hvilket kan forekomme, når man må standse hæmoperfusion på grund af problemer som tab af blodplader.

35 Som anført ovenfor vil enhver binding af kemikaliet til blodplasmaproteiner begrænse diffusionshastigheden for ke- DK 169859 B1 18 mikaliet til bughulen som følge af, at kun ubundne kemikalier har frihed til at opnå ligevægt med forholdene i dies' lyseopløsningen. Imidlertid er det i tilfælde, hvor det er muligt at reducere koncentrationen af frit kemikalie i dia-5 lyseopløsningen til et niveau under koncentrationen i plasmaet, muligt at opnå en bedre rømning. Naturlige eller syntetiske kompleksdannende reagenser kan overvejes til dette formål. F.eks. kan indbefatning af menneskelig albumin i dialyseopløsningen i nogle tilfælde være en mulighed til at 10 fremkalde forbedret rømning af nogle medikamenter som tri-cykliske anti-depressanter, der er stærkt bundet til plasmaprotein .

En diskussion af den potentielle værdi af bughuledialyse 15 til behandling af paraquat-forgiftning vil tjene til belysning af dette aspekt ved opfindelsen. (Paraquat er et handelsnavn for plantekontaktgiften 1,1'-dimethyl-4,4'-dipyri-diumdichlorid).

20 I en paraquat-forgiftet (PQ-forgiftet) patient er nyresvigt en tidligt indtrædende virkning. Den tid, som forløber til nyresvigt indtræder, og graden af dette bestemmer, hvor meget PQ der findes i legemet, og som langsomt kan akkumuleres i giftige koncentrationer i lungen. Nyrebeskadigelsen 25 er reversibel, men det er lungebeskadigelsen ikke, og den er sædvanligvis dødsårsag, medmindre patienten har indtaget en meget stor dosis og dør inden for 2-3 døgn. En fremgangsmåde til at fjerne PQ fra kredsløbet i tidsrummet mellem nyresvigtets indtræden og akkumuleringen i lungen (om-30 kring 12-18 timer for et menneske) vil være værdifuld. Denne fremgangsmåde skal man begynde at bruge straks (inden for 1 time) og skal være sådan, at den kan fortsættes igennem lang tid (3-4 døgn), indtil nyrefunktionen atter går igang, og kroppens belastning af PQ i vidt omfang er blevet 35 elimineret.

DK 169859 B1 19

Bughuledialyse med blandinger af glukosepolymere som ovenfor beskrevet er et attraktivt og bedre alternativ end hæm-odialyse eller hæmoperfusion til fjernelse af PQ. Formålet med det forsøg, der beskrives nedenfor var at fastslå, 5 hvorvidt en opløsning af de beskrevne glukosepolymere i en hunds bughule udtrækker PQ fra kredsløbet.

Forsøgs-fremgangsmåde 10 En greyhound hund på 28,5 kg blev bedøvet med pentobarbital. Der blev ført en venekanyle ind i det ene forben til udtagning af blodprøver og i det andet til indgivelse af PQ. Der blev opsat et kateter til opsamling af urin. En intravenøs dosis på 20 mg/kg (570 mg og 115 pg 14C-PQ - 51,5 15 pCi) paraquet blev indgivet over en periode på 5 minutter. Der blev opsamlet urinprøve hver time, mængden blev registreret og aliquote mængder blev udtaget til måling af radioaktivitet. Der blev udtaget blodprøver hver 30 minutter, plasma blev udskilt og talt. To timer efter indgivelsen af 20 paraquaten blev der indgivet 33 ml/kg (1180 ml) af en bug-huledialyseopløsning (med sædvanlig sammensætning bortset fra, at opløsningen i stedet for dekstrose som osmotisk reagens indeholdt 10 vægtprocent af blandingen af glukosepolymere ifølge eksempel 5 i den engelske beskrivelse GB nr.

25 2.132.914 A) i bughulen gennem et kateter. Prøver af dialy sevæsken blev udtaget med intervaller på to timer. To timer efter indgivelsen af bughuledialysevæsken blev denne udtaget, og forsøget blev afsluttet.

30 Resultater

Forsøget blev gennemført efter planen. Imidlertid indtrådte der ikke som forventet nyresvigt efter to timer. Rømningen af paraquat ved hjælp af nyrerne aftog ikke (Tabel 1). Det 35 ville klart være nødvendigt med en større dosis gennem længere tid for at fremkalde nyresvigt. Ikke desto mindre vi- DK 169859 B1 20 ser forsøget klart, at paraquat hurtigt passerer fra blodet ind i dialysevæsken i bughulen (Tabel 2). Den hastighed, hvormed koncentrationen af paraquat steg i bughulen, var i -i begyndelsen stor, således at der var opnået halv ligevægts-5 koncentration med plasmaet på 40 minutter. Et tilsvarende resultat blev opnået i et andet forsøg med endnu en hund.

Antager vi, at der opnås halv-ligevægt med plasmakoncentrationen i en forgiftet patient med nyresvigt på mellem 40 minutter og 1 time, kan man opnå en udtrækning af paraquat 10 på 2000/40 eller 50 ml pr. minut. Dette er langt mere end udskillelse gennem nyrerne i den forgiftede patient og kan sammenlignes med de værdier, der er opnåelige med hæmodia-lyse eller hæmoperfusion (60-100 ml/min).

15 Tabel 1

NYRESEKRETION AF PARAQUAT

Tid Sekretion 20 (timer) (ml/min) 1.5 64,3 2.5 48,4 3.5 56,0 DK 169859 B1 21

Tabel 2 BUGHULEDIALYSE AF PARAQUAT 5

Tid Paraquat (min) (pg/ml) O 0,00 15 2,89 10 30 3,67 47 4,72 60 5,73 87 6,06 120 6,40* 15 *(Plasma paraquat: 8,91 pg/ml)

Claims (8)

1. Blanding til bughuledialyse (peritonal dialyse) inde- 4 holdende et osmotisk reagens, kendetegnet ved, 5 at det osmotiske reagens er en glukosepolymerblanding, som er et derivat af stivelseshydrolysat, der indeholder mere end 50 vægtprocent glukosepolymere, hvis polymerisationsgrad (D.P.) er større end 12.

2. Blanding ifølge krav 1, kendetegnet ved, at glukosepolymerblandingen indeholder fra 50 til 90 vægtprocent glukosepolymere, hvis D.P. er større end 12.

3. Blanding ifølge krav 1, kendetegnet ved, at 15 glukosepolymerblandingen indeholder fra 75 til 100 vægtprocent glukosepolymere, hvis D.P. er større end 12.

4. Blanding ifølge krav 3, kendetegnet ved, at glukosepolymerblandingen indeholder fra 90 til 100 vægtpro- 20 cent glukosepolymere, hvis D.P. er større end 12.

5. Blanding ifølge et af kravene 1 til 4, kendetegnet ved, at glukosepolymerblandingen ikke indeholder mere end 10 vægtprocent glukosepolymere, hvis

25 D.P. er fra 2 til 10. 1 2 3 Blanding ifølge et af kravene 1 til 5, kendetegnet ved, at glukosepolymerblandingen indeholder fra 0,0 til 3,0 vægtprocent glukose. 30 2 Blanding ifølge et af kravene 1 til 6, kendetegnet ved at have form af en opløsning til bughuledialyse med et indhold af glukosepolymerblandingen på fra 2 til 10 vægtprocent i opløsningen. 35 3 Blanding ifølge krav 7, kendetegnet ved, at DK 169859 B1 opløsningen indeholder glukosepolymerblandingen i en koncentration på fra 2 til 4 vægtprocent i voluminet.

9. Blanding ifølge et af kravene 1 til 8, kende-5 tegnet ved, at glukosepolymerblandingens gennemsnitlige molekylvægt er fra 15.000 til 25.000.

10. Blanding ifølge krav 9, kendetegnet ved, at den gennemsnitlige molekylvægt er fra 18.000 til 22.000. 10