JPS60193470A - 腹膜透析用組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔発明の要約〕 １１ｉＩｌ制、９折用組成物ＣＪグルコースポリマー混
合物からなる浸透剤を含有し、前記混合物は１２より大
きいり、Ｐ、（重合度）のグルコースポリマーを５０重
量％より多（含有する。腹１挨透析を行なう方法は、こ
の種の腹膜透析用組成物を患者の腹腔内に導入すること
からなっている。

腎機能不全による以外の原因で生した毒１Ｉｌｌ症に）
１７［患した患者の治療方法は、１２より大きいり。

Ｐ、のグルコースポリマーを少なくとも１５市＋ｉ％含
有するグルコースポリマー混合物を浸透剤として含む腹
膜透析用組成物を、患者の腹腔内に導入することにより
腹膜透析を行なうことからなっている。

〔発明の属する技術分野〕

本発明は、腹膜透析に関するものである。

〔従来技術とその問題点〕

本出願人による英国特許出願第８４００５２３号（既に
英国特許公開第２１３２９１４八号として公開されてい
る）は、グルコースポリマー混合物からなる浸透剤を含
有した腹膜透析用組成物を開示しており、この場合混合
物は］２より大きいり、Ｐ、（Ｄ、Ｐ、は「重合度」の
略称である）のグルコースポリマーを少なくとも１５市
量％、好ましくは２０〜５０重量％含有する。

１１に膜透析は、急性および慢性腎不全の治療に使用す
ることができる。この治療は、患者の腎１蕨か正常に機
能するような組成まで患者の血液組成を回復させ、かつ
正常な状態に血液を維持するのに理想的である。現在の
技術状態においてはこのような理想的結果がまだ達成さ
れておらず、恐らく近い将来にもたとえばホルモンおよ
び酵素の合成のような幾つかの正常な腎機能としては達
成されないと思われ、これら機能の喪失を補なうことが
期待され得ないような種類の透析である。しかしながら
、認識されている不完全さにもかかわらず、デキストロ
ースを浸】ｈ剤として使用する腹膜透析の確立された技
術は大きい価値を有し、その改良は極めて重要である。

本山１ｅ１人による英国特許出願第８４００５２３号明
？■書に説明したように、】２より人きいＩＩＰ。

のグルコースポリマーを少なくとも１５重量％含有する
グルコースポリマー混合物である？ｌ　Ｉ３刑の使用は
、デキストロースを浸透剤として使用するよりも利点を
有する。比変、成る種の目的には１２より大きいり、Ｐ
、グルコースポリマーを５０重量％より多く含有するグ
ルコースポリマー混合物である浸透剤を使用するのが有
利であることを突き止めた。

上記英国特許出願第８４００５２３号の実施例５に記載
した組成のグルコースポリマー混合物をｄ４剤として含
有する腹膜透析／８液を用いて行なった臨床試験は、尿
素、タレアチニン、尿酸および燐酸塩の抽出側合が浸透
剤としてデキストロースを使用して得られる割合よりも
著しく高いことを示している。インスリン分泌は−に昇
廿ず、血中グルコースは、はぼ正常であり、かつ極く少
量のアミノ酸のめが腹膜中へ移動した。

これらの望ましい結果は、透析／８液におけるグルコー
スポリマー混合物の初期濃度を変化さ−已ろこと（、こ
より、患者の必要１！ｌ−Ｑこ応して変化さ已−うる割
合で血液から水をｌ徐去することを組め合せ″（達成さ
れた。

明らかに、腹膜透析におけるこの種のグルコースポリマ
ー混合物の使用は、当分野において著しい技術の進歩を
示す。しかしながら、浸透剤としてこれらのグルコース
ポリマー混合物を含有する透析溶液が全ゆる臨床目的に
同等に、イ１″効であると期待するのは合理的でない。

特に透析ｌ８液の性能は一般に、これをたとえば急性腎
不全の治療におけるような間ｉＪっ的腹膜透析に使用す
る場合には、連続腹１模透析に使用する場合よりも重要
性が低いと思われる。何故なら、連続腹膜透析を受ける
患者は、この治療における欠点の蓄積作用を受けるから
である。

十記英国特許出願第８４００５２３号の実施例５に示し
たグルコースポリマー組成物を１０市量％もしくはそれ
以上含有する溶液を使用する場合、成る種の患者では腹
膜から少糖類が著しく損失することを突き止めた（本明
細書において、少１唐づ頂とり、、Ｉ：　２〜］０のり
、Ｐ、をイアするグルコースポリマーを意呼する）。こ
の結果、血清中のフル１−−スおよびマルｌ−）リオー
スのレー・ルが上昇した。不連続透析の場合には、１ｆ
Ｉｌｌ１１１マル１−スレヘルが１８時間にわたり徐々
にしか低下しないことが判明し、このことは少糖類の蓄
積か叶したことを示唆する。血清と腹膜との両者におり
るグルコースポリマーの濃瓜を測定するごとにより、少
１１．’ｉ類より分子けの高いグルコースポリマーの性
質を評価した結果、腹膜中にはこれらが良好に保持され
るのにり１し、血゛漬中にはこれらが最小量で出現する
ことか判明した。

十記芙国特許出願第８４００５２３号の透１バ用組成物
は浸透剤としてデキストロースを含−ｒ−ｊする同様な
組成物よりも明らかに優れているが、腹膜から血清へ炭
水化物が移動する可能性をさらに減少さセるような腹膜
透析用組成物を１足供することが望ましいことは勿論で
ある。

〔発明の目的〕

したがって、本発明の目的は、この観点およびその他の
観点から改良された性質を有する腹膜透析用組成物を提
供することである。

〔発明の要点］ 本発明は、グルコースポリマー混合物からなる浸透剤を
含有し、前記混合物が１２より大きいり、Ｐ、のグルコ
ースポリマーを５０ｍ１ｔ％より多く含有する腹膜透析
用組成物を提供する。

多くの目的で、この混合物は１２より大きいり。

１）、のグルコースポリマーを５０〜９０重量％含有す
ることができる。腹膜から血清への炭水化物の移動を最
小に保つことが望ましいような患者の治療には、１２よ
り大きいり、Ｐ、のグルコースポリマーを７５〜］００
市ｆｆｉ％、好ましくは９０〜１００！ｉｔ％含有する
混合物を使用するのが有利である。ポリマー混合物の平
均分子量は好ましくは１５，０００〜２５，０００、よ
り好まし、くは］、８，０００〜２２，０００　（高圧
液体クロマトグラフィーにより４１１定）である。

連続腹膜透析の治療を受けている患者の場合、グルコー
スポリマー混合物における少糖類の合有用を、腹膜から
血清への少糖月１の移・肋により過多の炭水化物蓄積が
生しないような低いレヘルｉこ保つことが特に望ましい
。種々異なる患者はこの点において種々異なる要求を有
するか特にＣ，ＬＩ”、ｌＬ　（連続通院腹膜透析）の
ような連続治療を受けている患者には、１０より大きい
り、Ｐ、のグルコースポリマーを９０〜１００重量％含
有するグルコースポ・リマー混合物の少糖類含有量を１
０重量％以下とすることが望ましい。

本発明の組成物における遊離グルコースの含有量は医者
の判断による。一般に、グルコースポリマー混合物は０
〜３重量％のグルコースを含有するが、患者の必要性に
応してそれ以上の量を存在させることもできる。

腹膜透析に使用するには、本発明の組成物は灯ましくは
２〜１０重量％のグルコースポリマー混合物を含有する
水溶液の形態であり、その濃度は治療の性質および患者
の要求性に応して選択される。この濃度の上限は、いず
れの場合にも’／８２１１４を患者の腹腔中に導入しか
つそ゛こから抜き取るために使用する透析装置の最小比
寸法を容易に通過するような低いレヘルに溶液の粘度を
保つようにされる。下限は、血清から水と廃棄物とを除
去するのに充分であるが、許容しえない程急速な水の除
去速度を与える程大きくないような血清と腹膜との間の
浸透圧の勾配を１７［ｉ’立するだめの要求に依存する
。各患者につき個々に処方する必要があるか、Ｃ，Ａ、
Ｐ、Ｄ、を受りている大抵の患者には約２〜約４重景％
の濃度がｊ内当であると思われる。

特定したグルコースポリマー混合物を存在させる以外に
ＧＪ−１透析溶液はデキストロースを浸透剤として使用
する公知の透析溶液と同様な組成を有し、この組成は当
業界で周知されており、本発明の一部と構成しない。

本発明による透析／ｗ液の使用方法は、公知の透析溶液
と同様である。この／８液を腹膜中に潅流させ、そこに
所定時間滞留させた後に抜き取って、新たな溶液と交換
する。本発明の／８液を用いれば、公知の透析溶液の場
合よりも長時間にわたり透析効果が維持されることが判
明した。

これは、従来必要とされていたよりも少量の潅流により
患者から水と廃棄物とを充分除去しうる可能性を与え、
このことはＣ１Δ、Ｐ、Ｄ、において特に重要であり、
透析溶液の交換頻度が少な（なる程、感染の機会も低く
なる（感染は主として新！！ｌ￥／８液による排液の交
換の際に生ずる）。

本発明に使用する？ｌ＝　ｉ３剤の利点の１つＧ；１、
デキストロースを浸透剤として使用する場合に可能であ
ったよりも長時間にわたり腹１１ψに対する浸透圧勾配
を維持しうろことである。デキスト１：７−スを用いた
場合、浸透圧勾配の急速な低下により比較的高い初期浸
透圧を有する透析／８液を使用する必要があった。人血
の１５１透圧は３００ミリオスモル／　ｋｇの程度であ
る。腹腔に対するストレスを最小にするにＧＪ、透析溶
液の浸透圧が患者の血液における浸透圧を、充分な透析
効果を達成するのに適する程度にできるだけ少なく越え
ることが望ましい。本発明の組成物はデキス（−１コー
スを浸透剤とする場合、或いし４相当割合の少糖灯を含
有するグルコースポリマーの場合、）：りも著しく低い
透析／８液の初期＆送圧？、こまって充分な透析を達成
することができると同時（１乙従来使用された透析溶液
よりも長時間にわたりＳ　ＩＪ？を維持することが可能
となる。

４＋’通な場合、本発明の腹膜透析溶液を８時間程度の
Ｉ３さにわたり腹膜中に有利に残留させることかできる
。慢性腎不全に罹患しかつ連続ｌ１１模透叶の処理を受
けている患者に対する毎トｌの処方は、毎１」３回交換
する。それぞれの潅流は１日当りの全潅流が６７！とな
るような容量で２ｒずつである。１日当りに抜き取られ
る液体の全量は７．２ｐであり、これは透析液と血罪と
の間に平ｆ９Ｉｊを達成する成分につき５ｍｌ／ｍｉｎ
の除去に相当する。

急性腎不全（すなわち、下記するように薬剤の過剰投与
から生ずる中毒）に罹患している患者を治療する場合、
毎時３ｆｆ＠潅流しかつ１時間の終了時毎に約４Ｉ２ず
つ抜き取る方式が可能であり、これは約７０　ｍｌ／　
ｍｉｎの除去に相当する。これは、１００　ｍｌ／　ｍ
ｉｎの、ｆ＋］１度である血ｌｔ’９潅流により達成さ
れうるような除去速度よりも低い。しかしながら、血液
潅流は一区時間持続することができない。成る場合には
、６時間までの潅流時間か危険なしに耐えうる最高の長
さである。これに対し、腹ｌＮ１３折は、ごの種の危険
なしにそれよりずっと長時間にねたり待伏することがで
きる。

本発明に使用するグルコースポリマー混合物は、澱１５
）を公知方法で加水分解し、次いで得られたグルコース
ポリマーの混合物を処理してより低分子量のグルコース
ポリマーを全部または部分的に除去して製造することが
できる。好ましくは、ゲルコースポリマー混合物ＧＪ、
英国特許公開第２１３２９１４　Ａ号公報に記載された
方ｌノ：により製造され、低分子量ポリマーの除去Ｌｌ
公知の分画技術、たとえば溶剤分画、或いは適当な分離
特性を有する透過膜を用いたポリマーの分離により行な
われる。

一般１．こ、使用する分画技術Ｇ：ノ主として低分子量
ポリマーを除去するようなものである。しかしなから、
所望に応しグルコースポリマーの最終混合物力省へて水
冷性であって、静置に際し凡骨、７−１ｉポリマーが溶
液から沈めする傾向を持たないようＨ２Ｃ保するのに必
要であれば、極めて高分子−量のポリマーを除去するた
めに使用することもできる。

〔発明の実施例〕

以下、実ｈ’を例により本発明を説明するか、ごれらの
めに１９）選定されない。

胛り 契国特詐公開第２１３２９１４　Ａ号の実施例５におけ
るグルコースポリマー混合物を水性エタノール液により
反復洗浄して、濾液中に低分子量グルコースポリマーを
除去した。固体残留物のり１＝１７トグラフ分析は、こ
のような２回の抽出の後にグルコースポリマー混合物が
５重量％未満の１２もしくはそれ以下のり、Ｐ、を有す
るポリマーを含有することを示した。グルコースポリマ
ー混合物の溶液を活性炭のカラムに通ずことにより発熱
物質を除去した後、このグルコースポリマー混合物は本
発明による腹１漠透析用組成物におりる透析剤として使
用するのに好適であった。

実施例２ 英国特許公開第２１３２９１４　Ａ号の実施例５におけ
るグルコースポリマー混合物を水中に溶解させた。この
／８液へ連続攪拌しなから９５ｗ／ｗ％エタノールを、
５５％エタノールの濃度に達するまで加えた。次いで沈
〜した高分子量ポリマーをデカントにより分離した。こ
の分離されたシロップの１部を分析し、次の組成を有す
ることが判った： Ｇｌ　Ｏ，５ Ｇ２　］・２ Ｇ　３　１．４ Ｇ　４　１．１ Ｇ　５　１．９ Ｇ　６　３．６ ６７　２．２ Ｇ８　、Ｑ、７ （ン９０．５ Ｇ　１　０　’　０．４ Ｇ　１　１　Ｑ、３ ＣＩ２．　０．３ ＧＩ３−１４　７．２ Ｇ１５　もしくはそれ以上７９．１ かくして、このポリマー混合物（これは本発明による浸
透剤として使用することができる）は、１２より大きい
り、Ｐ、のポリマー８６．３％とり。

Ｐ、１〜［０のポリマー１３．５％とを含有した。

分離したシロップの残部を水中に再溶解させかつ９５　
ｗ　／　ｗ％エタノールの添加により再沈澱させ、今回
は６５％エタノールの濃度にした。

次いで、沈澱物を水中に熔解させ、そして溶液を芸宛乾
固させた。かくして得られたグルコースポリマー混合物
の組成は次の通りであった：Ｇｌ　− Ｇ２　Ｑ、７ Ｇ　３　０．９ Ｇ　４　０．６ Ｇ５　０．９ Ｇ６　２．Ｏ Ｇ７　］、、７ Ｇ８　０．５ Ｇ９　０．３ Ｇ　１０　０．３ Ｇｌｌ　０．２ Ｇ１２　’　０．２ Ｇ　１３−１４　５．８ Ｇ１５　もしくはそれ以上８６．１ かくして、このポリマー混合物は１２より大きいり、Ｐ
、　のポリ−ｉ’−９１，９％とり、Ｐ、２−１０のポ
リマー７．９％とを含有した。Ｈ，Ｐ、Ｌ、Ｃ１により
測定したこのポリマー混合物の平均分子量は２３．７０
０であった。このグルコースポリマー混合物を臨床試験
およびその他の試験の検体とし、「実施例２のグルコー
スポリマー混合物」として下記に引用する。

害方Ｉ狙影 矢国特許公開第２１３２９１４Ａ号の実施例５に記載し
たグルコ−スポリマー混合物２３ｋｇを水中に溶解さセ
、この溶液ば３７１の容積を有した。

８５ｗ／ｗ％エタノールの３２．５ｆｆを加えた。

４時間静置して２相を分離させた後、高分子量のポリマ
ーを約１０％含有する下相シロップを抜き取って捨てた
。上相へ８５Ｗ／Ｗ％エタノール４０ｐを加えて、初期
ポリマーの５３％をさらに沈綴させた。このシロ、プ相
（２１（ＩＩを水により４６Ａまで稀釈し、がっ８５ｗ
／ｗ％エタノールの７５１２により再沈澱させて、初期
グルコースポリマーの３１％を得た。さらに２回再沈澱
させた後、初期グルコースポリマーの２７％収率が得ら
れた。このように得られたポリマー混合物の組成は次の
通りであった；Ｇｌ　Ｏ，１５ Ｇ　２　０，５ ０３　０、Ｂ Ｏ２０，６ Ｇ５０．９ ０６　２．２ Ｇ　７　１０ｇ Ｇ　８　０．６ Ｇ９　０，３ Ｇ　１０　’０．３ ＧＬＩ　Ｏ，！ Ｇ１２　０．Ｉ Ｃｌ３−１　４　５，６ Ｇ１５　もしくはそれ以−ト８５．８ かくして、このポリマー混合物ば、１２より大きいり、
Ｐ、のポリマー９１．４％とり、Ｐ、１〜１０のポリマ
ー８゜２５％とを含有した。Ｈ，Ｐ。

Ｌ、　Ｃ１により測定したポリマー混合物の平均分子量
は１９，８００であった。

実施例４ ２種の組成物を用いて成人男子を腹１ｉｆｆｉ３析にか
けることにより臨床試験を行なった。各組成物は腹膜透
析に従来使用される種類の溶液であり、組成は使用した
浸透剤の種類のみが相違した。一方のに■成物（／８液
Ａ）は１．３６市量％のデキストロースを含有し、他方
の組成物は上記実ｈｆｉｉ例２のグルコースポリマー混
合物を５重量％含有した。これら試験の結果を次のよう
に要約する＝ １、限外濾過の程度６１２種の溶液につき同等であった
。それぞれの場合、患者には２．２ｐの熔ｌＩ’ｒ４を
Ｉ−Ｊ′、えた。３時間の後、溶液を患者から（ムき取
り、溶液へについては、抜き取った容Ｉが２．３７５７
７であるのにりＪし、溶液Ｂについては２．４３０βで
あった。

２、血清中および透析液中の尿酸、燐酸塩、クレアチニ
ンおよび尿素のレヘルを１ｌｊｌす定した。腹膜中に溶
液を３時間滞留させた後、透析液中の濃度対血清中の濃
度の比は次の通りであった；溶液Ａ　ｉ　ン１ 尿Ｍ　Ｏ，６００，８９ 燐酸塩　０．６８　０．９１ クレアチニン　０．７３　０．９６ 尿素　０．９４　１．１０ 溶液Ｂ目／８液Ａよりも効率的な抽出をｌ−ｒ、えるこ
とが明らかである。尿素の濃度か１１Ｆｌ　／？？中に
おけるよりも透析液において商いごとか顕著であり、こ
れは予想し得えないものである。この効果は、尿素とグ
ルコースポリマー分子との複合体の形成によるものであ
る。高分子量グルコースポリマーは溶液において螺旋構
造を有すると思われ、したかってこれらはこの種の複合
体を形成すると思われる。

３　、　ｉ　ｌｌ＊　Ａの初期＆送圧Ｃａｌ’　３３４
　ミリオスモル／ｋｇであり、／８液Ｂについては３１
１ミリオス′３ル／　ｋｇであった。３時間の後、１ｇ
　＞ｌｋ　Ａによりη：成された透析液の浸透圧は初期
値の約８０％であったのに対し、溶液Ｂにより生成され
た透析液の浸透圧は初期値と同じレヘルに留まった。

実施例５ 実施例４の溶液Ｂの２βを糖尿病でない成人男子の腹膜
中に導入し、そこに６時間滞留させ）こ。その期間中、
患者の血清を監視してグルコ−スシ・−、ルと全炭水化
物のレベルとを測定し７た。

それらの結果（■／　ｄｉ　）は次の通りであった：時
間（ｈｒｓ）　＋ｆｎ／ｉ’ｔグルコース　血清炭水化
物０　７９．５　１，１０．Ｏ Ｉ／４　７３．５　９４．０ ２　６３．５　１５０．０ ４　５５．２　１．６０．０ ６　５０．５　’　１６０．０ かくして、患者に対し炭水化物を不当に負荷することな
く透析か行なわれた。２４時間当り溶？＋Ｖ、　Ｂを３
回潅流することにより毎日の全炭水化物摂取量は約５８
ｇであると）１１定される。これに対し、１．３６％の
デキストロースを含有する透析／８液の４回の潅流と３
．８６％のデキストロースを含有する透析溶液の１回の
潅流とを毎日含む処方（従来の腹膜透析に典型的な処方
）によれば、炭水化物１■取量は約１３６ｇになると予
想しうる。

実施例６ 腹膜透析に使用するのに適した３種の溶液を作成し、こ
れら全ては？ｌ　ｉｌ剤として１つの／８液かｌ、３６
％デキストロースを含有し、もう１つか３．８６ｊｊＨ
；ｔ％のデキストロースを含存し、さらにもう１つが実
施例２のグルコースポリマー混合物を５，０重量％含有
した以外は同様な組成である。各溶液の浸透圧を測定し
て次の結果を得た：散−東　浸透圧 （ミリオスモル／ｋｇ） １．３６％デキストロース　３３４．４３．８６％デキ
ストロース　４８２．４５．０％実施例２の グルコースポリマー混合物　３０８．０ごれら／８ｔ！
、のうぢ第３のものが、その他の／８液のいずれよりも
、使用に際して腹膜に対し低いストレスを与えることが
明らかである。

実施例７ 腹膜透析に使用するのに適した２種の溶液を作成し、こ
れら両者は一方が浸透剤として５．０＠量％の上記実施
例２におけるグルコースポリマー混合物を含有し、他方
が＆法則として英国特許公開第２１３２９１４Ａ号の実
施例５におけるグルコースポリマー混合物５．０重量％
を含有した以外は同様な組成とした。これら／８液を同
し患者に対し腹膜透析に使用した。全炭水化物摂取量を
、６時間後に最終透析液のそれぞれにつき測定した。第
１の／８液（本発明の溶液）により＋１ｆｉ　ＦＡから
失なわれた炭水１ヒ物の量は２２，７％であり、第２の
／８液では４４．９％であることが判明した。したがっ
て、患者に対する炭水化物負荷は第２の／８液に対する
よりも第１の／８液について著しく低かった。

これら２種の溶液により患者に負荷された炭水化物負荷
の性質は成る程度重要である。第１の溶液に使用したグ
ルコースポリマー混合物はり、Ｐ、２〜１０のポリマー
７．９％を含有したのに幻し、第２の／８液はり、Ｐ、
２〜１０のポ！Ｊ−ｉ’−６１，８％を含有するグルコ
ースポリマー溶液を使用した。いずれかの溶液を使用し
て透析を行なった場合、腹膜を通して血液中へ移動する
全分子量のポリマーの拡１１＆が生ずる。それぞれの場
合、低分子量ポリマーば、高分子はポリマーよりも急速
に腹膜を透過する。しかしながら、浸透剤として使用し
たグルコースポリマー混合物の異なる組成のため、第１
／８液により加えられる炭水化物負荷は第２溶液により
加えられる負荷よりも低い割合の低分子量ポリマーと高
割合の高分子量ポリマーとからなっている。

高分子量ポリマーは血液中で血漿アミラーゼにより分解
されて、低分子量のポリマーを生成すると思われる。た
とえば、マルトトリオースのようなこれらのポリマーは
極めて容易には１を謝されず、或いは除去されない。第
】１８液におけるこの種のポリマーの濃度は比較的低く
、したがって透析用として第２溶液を使用する場合より
もずっと急速に腹膜を通して拡散除去することができる
。何故なら、第２溶液は既に高濃度のこの種のポリマー
を含有するからである。

したがって、第１ｆ６液はそれ自身の分解生成物を血液
から除去する能力を有すると云うことができる。

ごれし、ｌ、上記の比較試験の過程で行なった観察によ
り示される。第１／８／ｖ、を使用する透析にＩ；名く
し、血ン青および透析ン１ｋにおけるグルコースレヘル
を監視した。最初に、血ｌｆ１グルコースレヘル（ミリ
オスモル１ｅとして表わす）は４．３であった。１時間
後、これは４．０まで低下し、２峙間で４．４まで上昇
し、かつ最後の４時間で４．２まで徐々に１氏下した。

透析液のグルコースレヘル（最初は顕著でない）は最初
の１時間で２．１まで急速に上昇し、次いで最後の５時
間でやや遅＜４．４に達した。透析液中で絶えずグルコ
ースレヘルが上昇するのに伴なって血液中にほぼ一定の
グルコースレヘルが維持されることは、透析液から血液
中に流入する高分子量ポリマーが酵素加水分解されて特
にグルコースを住成し、次いでこれが透析液中にこの透
析液におけるグルコース濃度が血液中の濃度と等しいレ
ヘルに上昇するような時点まで除去される過程と一致す
ることが判るであろう。同様な過程が少糖類についても
生ずると思われ、血液中の少糖ｔｔｎの蓄積は従来成る
患者には問題を提起していた。

すなわち、高分子量ポリマーの加水分解により血液中に
低分子量ポリマーか生成し、次いで腹１１Ｇ：！中に拡
１ｉＪｉ、する。この点に関し、患者のＩＩＩＩｌｌＩ
？マルトースレヘルを透析の６時間後に測定した。

第１／８液を使用した場合、最終ｌ′Ｉ１１漬マルト−
スレヘルは０．１５ｇ　／　Ｅであったのに対し　第２
溶液については１．０２ｇ／ｎであることが１ｆｆｌ明
した。

腹膜を通る拡散以外の経路により、恐らくリンパ系によ
り全分子量のポリマーか血液中に入り込みうると云うこ
とができる。

本発明の腹膜透析用組成物、並びに上記莢国特許出願第
８４００５２３号（英国特許公開第２１３２９１４　Ａ
号として公開）の腹ｌＩ！Ｉｉ透析用組成物は、腎機能
不全に罹患した患者の治療だりでなく他の原因による毒
血症に罹患した患者の治療にも価値がある。

したがって、本発明は腎機能不全以外の原因による毒血
症に罹患した患者の治療方法をも提供し、ごの方法ば、
１２より大きいり、Ｐ、のグルコースポリマーを少なく
とも１５重星％、Ｆｆましくは５０重里％以上含有する
グルコースポリマー混合物を浸透剤として含む腹膜透析
用１１１成物を１．小者のｌｌｉ腔内に導入して腹膜透
析を行なうことからなっている。

、′の種の毒血症は、人体の内部障害から生ずる、或い
は外的原因から生ずる毒素を原因とする。

各種の病気および障害が毒血症をもたらし、これは上記
グルコースポリマー混合物を浸透剤として使用する腹膜
透析により治療することができる。これらは、血液中へ
の長鎖脂肪酸の蓄積により生ずる痛風、肝性脳疾患、ア
ミノ酸オパチェス（ＭＳＵＤ）、神経障害を包含し、さ
らに血液中の水の過多が毒素を構成する処置困難な心臓
疾患の場合を包含する。

人体に対する外的原因からの毒素により生ずる毒血症は
、たとえばバルビッール酸、サリチル酸、リチウムまた
はキニジンのような薬剤の過１１投与による中毒の場合
、或いはたとえば除草剤バラクワットのような工業用も
しくは農業用薬剤による中毒の場合を包含する。

上記グルコースポリマー混合物を浸透剤として使用する
腹膜透析による毒血症の治療の価値を検討する際、人体
から腹水中への薬剤の除去速度は次のような多数の因子
に依存するという事実を考慮する必要がある： １、血漿蛋白質が薬剤と結合する程度。何故なら、血梶
水中に＆離している分子のみが透析されるからである。

２、薬剤の分布容積。これは、血液中に存在し、し７た
がって直ちに透析にかけられる薬剤の全体重に対する割
合を決定する。分布の容積か大きければ（すなわぢ血液
中の全薬剤の割合が低ければ）、薬剤を顕著に除去する
には長時間の透析が必要とされる。

さらに、この種の治療の程度は次の因子に依存する： （８ン　顕著な除去速度が達成されうるかどうか、山）
除去速度が人体の通富の除去速度（代謝もしくは排泄に
よる）と比較して大きいかとうか、および ＦＣ＋　腹）１史透析を迅速かつ容易に患者に対し開始
しうるかどうか。

ＦＣ＋については大抵の場合、腹膜透析を血液透析また
は血液潅流よりも迅速かつ容易に行ないうると思われ、
恐らく患者に害を与える危険か少ない。さらに、血液潅
流と異なり、腹膜透析を長時間継続して薬剤の血中レヘ
ルが再」−昇する（組織からの逆流による）のを防止す
ることができ、この再上昇はたとえば血小板の損失のよ
うな問題により血液潅流を停止せねばならない場合に生
ずる。

上記のように、血漿蛋白質に対する薬剤の結合は、腹膜
に対する薬剤の除去速度を制約する。

何故なら、未結合の薬剤のみが遊離して、透析／８液中
の薬剤と平衡するからである。しかしながら、透析溶液
における遊離薬剤の濃度と１１１１漿中の濃度より低い
レヘルまで低下させうる場合、より良好な除去が達成さ
れる。ごの目的で、天然もしくは合成の錯生成剤が考え
られる。たとえば、成る場合にＧＪ透析／８液中のヒ（
・アルブミンの存在は、たとえば血漿蛋白質に強度に結
合される三環式降圧防止剤のような成る種の薬剤の除去
を改善する可能性を与える。

パラクワット中毒の治療に対する腹膜透析の有用性に関
する検的により、本発明の詳細な説明する（バラクワッ
トは除草剤１．１’−ンノチルー　４−４′−ジピリジ
ウムンクロライトの商品名である）。

バラクワット（ＰＱ）中毒患者の場合、初期の重大な現
象は腎不全である。腎不全の開始時点および程度は、ど
の程度のＰＱか人体中に残存して肺における毒物濃度を
徐々に蓄積しうるかを決定する。腎臓の病巣は可逆的で
あるが、肺の病巣は可逆的でなく、一般に患者が大量投
与を受けなければ死亡の原因となり、２部３目以内に死
亡する。腎不全の開始と肺におりる毒物レベルの蓄積と
の間の期間（ヒトの場合、約１２〜］８時間）に、ＰＱ
を循環から除去する方法は価値があるであろう。この方
法は容易に実施できねばならず（１時間以内）、かつ腎
機能が回復し始めかつＰＱの人体負荷が殆んど除去され
るまで、長時間（３〜４日間）にわたり維持できねばな
らない。

十記グルコースポリマー混合物による腹膜透析は、ＰＱ
の除去に対し血液透析または血液潅流にとって魅力的か
つ良好な代案となる。下記する試験の目的は、犬の腹膜
における特定グルロースポリマーの溶液がＰＱを循環か
ら抽出するかどうかを決定することである。

聚狐火 ２８．５ｋｇのダレイハウンド種の犬をベントハルビク
ールで麻酔した。一方の前足静脈中に静脈カニユーレを
挿入して血液試料を採取し、そして他方の前足静脈には
ＰＱを投入した。膀胱カテーテルを挿入して尿を採取し
た。バラクワット２０部ｇ／ｋｇ　（５７０ｍｇおよび
１１６μｇのｃｌＱ−−Ｐ　Ｑ−５１，５μＣ４）の静
脈内投与料を５分間かりて投与した。尿試料を毎時間採
取し、容積を記録すると共に１部を用いて放射能を一測
定した。

ｔｉｌｌ液試料を３０分間毎に採取し、血漿を分離して
計数した。バラクワットを投与してから２時間後、３３
　ｍｌ／ｋｇ　（１１８０ｍｌ）の腹１漠透析溶液（デ
キストロース溶液の代りに浸透剤として芙国特許公開第
２１３２９１４　Ａ号の実施例５に示されたグルコース
ポリマーの混合物１０重量％を含有する以外は慣用の組
成による）をカテーテルにより腹膜中に導入した。透析
液の試料を２時間にわたり所定間隔で採取した。腹ＩＩ
！透析液を導入してから２時間後、カテーテルを外して
実験を止めた。

周−教 この実験は予定通り完了した。しかしながら、バラクワ
ットの静脈内投与は、予想通り２時間以内に腎不全を誘
発させなかった。バラクワットの腎臓除去は低下しなか
った（第２表）。明らかに、腎不全を発生させるにはよ
り長時間にわたる大量投与が必要とされるであろう。し
かしながら、この実験は明らかに、パラクワ、トが容易
に血液から腹膜内の透析液中に移動することを示してい
る（第２表）。腹膜内におけるバラクワットの濃度の上
昇速度は、最初に急速であって、曲ｌｌ１ｔ　？Ｒ度Ｇ
こ対する平衡の半分が４０分間以内で達成された。他の
大を用いる他の試験に十几）でも同様な結果が（４７ら
れた。血すタ濃度に対する平衡の半分が腎不全を有する
中毒患者におい°ζ、４０分間以内に達成され、かつ全
部で４ａの液体を４０分間〜１時間の間隔で液体を交換
することにより腹膜中に導入すると仮定ずれば、毎分２
０００／　４．０ｍｌ、すなわち５０ｍ１／ｍｉｎのバ
ラクワット除去が達成されたことになる。これは中毒患
者における腎臓除去より４〕ずっと大であり、血液透析
または血ｌ皮潅流で得られる数値（６０−１００ｍｌ／
ｍｉｎ　）に匹敵する。

％　−＋　−１− バラクワットの腎臓除去 時間　除去 （ｈ）　（ｍｌ／ｍ１ｎ） １．５　６４．３ ２．５　４８．４ ３．５　５６．０ 第２表 バラクワットの腹膜透析、透析液に おけるパラクワノ［・の出現 時間　バラクワット （ｍｉｎ）　（μｇ／ｍｌ） ０ １５　２．８９ ３０　３．６７ ４７　４．７２ ６０　５．７３ Ｂ７　６．０６ １２０　６．４０　＊ 矛　（血脩パラクワット　８．９１μｇ／ｍ１）ｊ（テ
許出願人　ミルナー　リサーチ アイルラント　リミテッド 手　Ｃと　ネ市　正　で−：：（力式）％式％ 昭和６０年　特許願　第２７５８１５シ２、発明の名称 回％析およびそれに使用する細戊物 ３、ネ山ｉＴ三をする考 事件との関係　１１許出１臥 名称　ミルナー　リ９゛−チ　アイルランＩ　リ【う−
ノ１代表者　ジェアミア　ミルナー ［相］籍）　（アイルラン１′国） ４、代理人 ＋１１明細電・

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）グルコースポリマー混合物よりなる＆」Ｌ剤を含
   有し、前記混合物が１２より大きいり。 １）、のグルコースポリマーを５０重川筋より多く含有
   することを特徴とする腹膜透析用組成物。 （２）混合物が１２より大きいり、Ｐ、のグルコースポ
   リマーを５０〜９０重ｐ％含有する特許請求の範囲第１
   項記載の組成物。 （３）混合物が１２より大きいり、Ｐ、のグルコースポ
   リマーを７５〜１００重量％含有する特許請求の範囲第
   １項記載の組成物。 （４）混合物か１２より大きいり、　Ｐ　のグルコース
   ポリマーを９０〜１００重量％含有する特許請求の範囲
   第３項記載の組成物。 （５）混合物が２〜１０のり、　Ｐ、のグルコースポリ
   マーを１０重量％以下含有する特許請求の範囲第１項乃
   至第４項のいずれかに記載の組成物。 （６）混合物が０．０〜３．０％のグルコースを含有す
   る特許請求の範囲第１項乃至第５項のいずれかに記載の
   組成物。 （７）２〜ｌＱｗ／ｖ％のグルコースポリマー混合物を
   含有する腹膜透析溶液の形態の特許請求の範囲第１項乃
   至第６項のいずれかに記載。 の組成物。 （８）溶液が２〜４．　ｗ　／　ｖ％のグルコースポリ
   マー混合物を含有する特許請求の範囲第７項記・１表の
   組成物。 （９）グルコースポリマー混合物がぬわ〕加水分解物か
   ら得られる特許請求の範囲第１項乃至第８項のいずれか
   に記載の組成物。 （１０）ポリマー混合物の平均分子■１が１５，０００
   〜２５．０００である特許請求の範囲第１項乃至第９項
   のいずれかに記載の組成物。 （１１）平均分子量が１８，０００〜２２，０００であ
   る特許請求の範囲第１０項記載の組成物。 （Ｉ２、特許請求の範囲第１項乃至第１１項のいずれか
   に記載の腹膜透析用組成物からなる腹）梗」Ｌ折洋液を
   患者の腹腔内へ導入することを特徴とする腹膜透析法。 （］　Ｉ３　’ＨＩｆｕ、能不全による以外の原因で生
   した毒血症の患者を治療するに際し、１２より大きいり
   、？、のグルコースポリマーを少なくとも１５市量％含
   有するグルコースポリマー混合物を浸透剤として含むｌ
   黒膜透析用組成物を患者の腹腔内に導入して腹膜透析を
   行なうことを特徴とする毒血症に罹患した患者の治療方
   法。 （１４）組成物が特許請求の範囲第１項乃至第１２ｒＢ
   のいずれかに記載の組成物である特許請求の範囲第１３
   項記載の方法。 （１５）毒血症がバラクワット中拷を原因する特許請求
   の範囲第１３項または第１４項記載の方法。