DK167007B1 - Prodrugderivater af carboxylsyre-laegemidler, en fremgangsmaade til fremstilling heraf samt et praeparat indeholdende disse derivater - Google Patents

Description

i DK 167007 B1

Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte stærkt biolabile prodrugformer med den almene formel I af lægemidler indeholdende én eller flere carboxylsyrefunktioner, fremgangsmåder til fremstilling af prodrugformerne, farmaceutiske præparater indeholdende sådanne 5 prodrugformer og fremgangsmåder til anvendelse af prodrugformerne.

I nærværende beskrivelse og krav betegner udtrykket "prodrug" et derivat af et kendt og anvendt carboxylsyre-funktionelt lægemiddel (fx naproxen, L-dopa, salicylsyre, etc.), hvilket derivat, når det administreres til varmblodede dyr, fx mennesker, omdannes til det 10 allerede kendte lægemiddel. Den enzymatiske og/eller kemiske hydroly-tiske spaltning af forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse sker på en sådan måde, at den kendte lægemiddelform (selve carboxyl-syrelægemidlet) frigøres, og den eller de fraspaltede molekyIdele forbliver ikke-toxiske eller metaboliseres på en sådan måde, at der 15 fås ikke-toxiske metaboliske produkter.

Disse hidtil ukendte prodrugformer er estere af visse hydroxyamider.

Hos disse estere kombineres en stærk tendens til at undergå enzymatisk hydrolyse in vivo med høj stabilitet i vandig opløsning. Den hidtil ukendte type ester-prodrugs er yderligere ejendommelig ved, at 20 den giver rige muligheder for både at variere vandopløseligheden og lipofiliteten af prodrugderivaterne samtidig med, et gunstigt en-zymatisk/ikke-enzymatisk hydrolyseindeks bevares.

Det er kendt, at en lang række forskellige forbindelser indeholdende carboxylsyrefunktioner er biologisk aktive. For eksempel er en sådan 25 struktur karakteristisk for ikke-steroide anti-inflammatoriske midler såsom naproxen, ibuprofen, indomethacin og lignende; penicillin- og cephalosporinantibiotika såsom ampicillin, cefmetazol og lignende; samt andre forbindelser med forskellige biologiske egenskaber og strukturer.

30 Det er også kendt, at sådanne kendte forbindelser er karakteristiske ved at have visse indbyggede ulemper, især problemer med biotilgængelighed efter administration ad oral, rektal eller topisk vej. Den ikke-ioniserede form af lægemidlet absorberes sædvanligvis mere effektivt end de ioniske former, og da den carboxylsyrefunktionelle 2 DK 167007 B1 gruppe ioniseres signifikant ved fysiologisk pH, er resultatet, at carboxylsyremidlerne absorberes dårligt gennem lipid-vand-membran -barrierer. Desuden er visse sure lægemidler, især ikke-steroide anti-inflammatoriske midler (ibuprofen, tolmetin, naproxen, indomethacin, 5 etc.), irriterende for slimhinden i gastro-intestinalkanalen, ud over at de har reduceret biotilgængelighed.

En lovende måde at løse sådanne problemer på kan være esterificering af carboxylsyrefunktionen til dannelse af lipofile og ikke-irriterende prodrugformer, under forudsætning af, at det biologisk aktive 10 oprindelige lægemiddel kan frigøres fra prodrugformen på virknings-stederne. Imidlertid er flere aliphatiske eller aromatiske estere af carboxylsyrelægemidler ikke tilstrækkeligt labile in vivo til at sikre en tilstrækkeligt høj hastighed og grad af prodrugomdannelse.

For eksempel hydrolyseres simple alkyl- og arylestere af penicilliner 15 ikke til aktiv fri penicillinsyre in vivo (Holysz & Stavely, 1950), og de har derfor ikke noget terapeutisk potential (Ferres, 1983). På lignende måde kan den stærkt reducerede anti-inflammatoriske virkning, der observeres for methyl- eller ethylestere af naproxen (Harrison et al., 1970) og fenbufen (Child et al., 1977) i forhold til de 20 frie syrer, tilskrives esternes modstand mod at blive hydrolyseret in vivo. På området angiotensin-omdannende enzyminhibitorer er der blevet udviklet ethylestere som prodrugs for de oprindelige aktive carboxylsyrelægemidler for at forbedre deres orale biotilgængelighed. Enalapril er et sådant klinisk anvendt ethylesterprodrug af enala-25 prilsyre. Plasmaenzymer hydrolyserer ikke esteren, og den nødvendige omdannelse af esteren til den fri syre foregår hovedsagelig i leveren (Tocco et al., 1982; Larmour et al., 1985). Som nyligt foreslået (Larmour et al., 1985) kan leverfunktionen således være en meget vigtig determinant for bioaktiveringen af enalapril og dermed den 30 terapeutiske virkning. Enalaprils begrænsede tilbøjelighed til at undergå enzymatisk hydrolyse in vivo har vist sig at resultere i ufuldstændig tilgængelighed af den aktive oprindelige syre (Todd &

Heel, 1986). Pentopril er en anden ethylesterprodrug af en angiotensin- omdannende enzyminhibitor, som også er meget stabil i humant 35 plasma. I dette tilfælde viser det sig, at under 50% af en oral dosis af prodrugesteren deesterificeres in vivo til den aktive oprindelige syre (Rakhit & Tipnis, 1984; Tipnis & Rakhit, 1985).

3 DK 167007 B1

Som det er vist i tilfældet med penicilliner (Ferres, 1983), kan disse mangler ved nogle esterprodrugs afhjælpes ved, at der fremstilles en dobbeltester-type, nemlig acyloxyalky1- eller alkoxycarbo-nyloxyalkylestere, som generelt udviser større enzymatisk labilitet 5 end simple alkylestere. Den generelle anvendelse af dette dobbelte-ster-begreb i prodrug-udformning er imidlertid begrænset af den dårlige vandopløselighed af esterne af adskillige lægemidler og esternes begrænsede stabilitet in vitro. Desuden er sådanne estere i mange tilfælde olier, der således skaber farmaceutiske formulerings -10 problemer.

På baggrund af det foregående er det ganske indlysende, at der er et klart behov for nye typer esterprodrugs, der bar en stærk tilbøjelighed til at undergå enzymatisk hydrolyse i plasma eller blod, og som yderligere er ejendommelige ved, at de giver rige muligheder for 15 at variere eller styre vand- og lipidopløselighederne.

I overensstemmelse med den foreliggende opfindelse har det nu vist sig, at estere med formlen I nedenfor overraskende hurtigt spaltes enzymatisk in vivo, fx af plasmaenzymer, og har de ovenfor omtalte ønskede egenskaber.

20 Et par forbindelser beslægtede med visse forbindelser med formlen I har været omtalt i litteraturen. Således har Boltze et al. (1980) beskrevet forskellige N-usubstituerede og N-monosubstituerede 2-[l-(p-chlorbenzoyl) -5-methoxy-2-methylindol-3-acetyloxy] -acetamidderiva-ter med anti-inflammatoriske egenskaber. På lignende måde har nogle 25 acetamidderivater af flufenamsyre været omtalt af Boltze & Kreisfeld (1977). 2-[2-(Acetyloxy)benzoyloxy]-acetamid og andre beslægtede esterderivater af acetylsalicylsyre er beskrevet i DE-0S 23 20 945.

Det har imidlertid ikke været antydet, at de beskrevne forbindelser skulle have nogen prodrugvirkning, ligesom enzymatisk hydrolyse af 30 forbindelserne til de oprindelige carboxylsyrelægemidler hverken explicit eller implicit har været nævnt.

4 DK 167007 B1

Det er et formål med den foreliggende opfindelse at fremstille en hidtil ukendt type esterprodrugs, der er ejendommelige ved, at de har en stark tilbøjelighed til at undergå enzymatisk hydrolyse in vivo og samtidig giver rige muligheder for at variere derivaternes vand- og 5 lipidopløseligheder.

Det er et yderligere formål med den foreliggende opfindelse at fremstille hidtil ukendte bioreversible derivater af lægemidler eller biologisk aktive midler med en carboxylsyrefunktion, hvilke derivater, når de administreres til varmblodede dyr, fx mennesker, frem-10 kalder det biopåvirkende/farmako lo giske respons, der er karakteristisk for de syrer, af hvilke de er afledt, men som er karakteristiske ved at være mindre irriterende for topiske og gastriske eller in-testinale slimhinder.

Det er et yderligere formål med opfindelsen at tilvejebringe prodrugs 15 af carboxylsyrelægemidler, som er i stand til at give forøget biomem-brantransport, så at de oprindelige lægemidler er mere biotilgængelige fra administrationsstedet såsom gastro-intestinalkanalen, rektum, huden eller øjet hos mennesker.

Det er et yderligere formål med den foreliggende opfindelse at frem-20 stille sådanne derivater af konventionelle carboxylsyrer, som er prodrugs beregnet til blive spaltet på en sådan måde, at den oprindelige lægemiddelform kan frigøres på behandlingsstedet eller virkningsstedet, samtidig med, at den tilbageværende spaltede molekyldel er ikke-toxisk og/eller metaboliseres på ikke-toxisk måde.

25 Det er et yderligere formål med opfindelsen at fremstille prodrug-forbindelser, der anvender hydrolytiske enzymer til at danne det oprindelige lægemiddel af carboxylsyretypen ud fra prodrugformen.

Det er et yderligere formål med den foreliggende opfindelse at fremstille derivater af carboxylsyremidler, hvilke derivater er "bløde" 30 af natur, dvs., som er ejendommelige ved, at de nedbrydes in vivo til i det væsentlige ikke-toxiske molekyldele, efter at de har udøvet den ønskede terapeutiske rolle (for eksempel forbindelserne afledt af steroide syrer med formlen II nedenfor).

5 DK 167007 B1

Andre formål, træk og fordele ifølge opfindelsen vil være klare for fagmænd på området ud fra nedenstående nærmere beskrivelse af opfindelsen.

Ovenstående formål, træk og fordele opnås ved de hidtil ukendte 5 forbindelser med formlen I

0 Ri H / 1

R - C00 - CH2 - C - I

X*r2 hvor R-C00- betegner acyloxyresten af et carboxylsyrelægemiddel eller 10 -medikament valgt blandt: salicylsyre, indomethacin, naproxen, ibuprofen, 15 - ketoprofen, tolmetin, flurbiprofen, tolfenamsyre, enalaprilsyre, 20 - captopril, 5 -aminosalicylsyre, methyldopa, L-dopa, tranexamsyre, 25 - furosemid og N-acetylcystein °g

Rj^ og R2 er ens eller forskellige og er valgt fra klassen bestående af en C^.g-alkylgruppe, en C2.g-alkenylgruppe, en C^.y-cycloalkyl-30 gruppe, eller en arylgruppe eller en aralkylgruppe, hvor aryl eller en aryIdel er phenyl eller naphthyl, der eventuelt er substitueret 6 DK 167007 B1 med én eller flere substituenter valgt blandt C-^.g-alkylthio, Cj__g-alkyl, nitro eller C^.g-alkanoyl, og hvor alkyl-, alkenyl-, aryl-, aralkyl- eller cycloalkylgruppen er usubstitueret eller substitueret med én eller flere substituenter valgt blandt: 5 - et halogenatom, - en hydroxygruppe, - en ligekædet eller forgrenet alkoxygruppe med formlen R3-O-, hvor R3 betegner en C ^ _ g -alkylgruppe, en phenylgruppe eller en naphthylgruppe, hvilke grupper kan være usubstituerede eller 10 substitueret én eller flere gange med et halogenatom eller en hydroxygruppe, - en carbamoylgruppe med formlen .CON'^ >

X

hvor R4 og R5 er ens eller forskellige og er hydrogen, en Cj__g- 15 alkylgruppe eller er valgt fra en gruppe med formlen -CH2NR7R5, hvor Rg og R7 er ens eller forskellige og er hydrogen, en C^.g- alkylgruppe eller sammen med det nabostillede nitrogenatom danner en 4-, 5-, 6- eller 7-leddet heterocyclisk ring, som ud over nitrogenet kan indeholde ét eller to yderligere heteroato- 20 mer valgt fra klassen bestående af nitrogen, oxygen og svovl, - en aminogruppe med formlen -NRgRg, hvor Rg og Rg er ens eller forskellige og er hydrogen, en C^_g-alkylgruppe eller sammen med det nabostillede nitrogenatom danner en 4-, 5-, 6- eller 7-leddet heterocyclisk ring, som ud over nitrogenet kan inde- 25 holde ét eller to yderligere heteroatomer valgt fra klassen bestående af nitrogen, oxygen og svovl, - en acyloxygruppe med formlen -COOR^q, hvor R^q er en C^.g-al-kyl-, aryl- eller aralkylgruppe, hvor aryl eller aryldelen er phenyl eller napthtyl, 30 - en oxyacylgruppe med formlen Rj^COO-, hvor Rj^ er hydrogen, en

Ci.g-alkylgruppe, en arylgruppe, en aralkylgruppe, en cycloal-kylgruppe, hvor aryl eller aryldelen er phenyl eller naphthyl, og hvor alkyl-, aryl-, aralkyl- eller cycloalkylgruppen er usubstitueret eller substitueret én eller flere gange med et halo 7 DK 167007 B1 genatom, en hydroxygruppe, en alkoxygruppe med formlen R3-O- som defineret ovenfor, en carbamoylgruppe med formlen -CONR4R5 som defineret ovenfor eller en aminogruppe med formlen -NRgR9 som defineret ovenfor; 5 eller R^ og R2 er kombineret, så at -NRj^ danner en 4-, 5-, 6- eller 7-leddet heterocyclisk ring, som ud over nitrogenatomet kan indeholde ét eller to yderligere heteroatomer valgt fra klassen bestående af nitrogen, oxygen og svovl, hvilken heterocyclisk ring kan være substitueret med en hydroxygruppe, en 10 carbonylgruppe, en Cj_.g-alkylgruppe eller en oxyacylgruppe med formlen Rj^COO-, hvor R^j_ har den ovenfor anførte betydning, eller en acyloxygruppe med formlen -COOR^q , hvor R^q er som defineret ovenfor; og ikke-toxiske farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf.

15 I nærværende beskrivelse og krav betegner udtrykket "C·^.g-alkyl" en alkylgruppe, som kan være ligekædet eller forgrenet, såsom methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert.butyl, pentyl, hexyl, heptyl, eller octyl. Udtrykket "C2.¢-alkenyl" betegner en C2_6-monoumættet aliphatisk carborihydridgruppe, som kan være ligekædet eller forgre-20 net, såsom propenyl, butenyl eller pentenyl. Udtrykket "aryl" omfatter som anført phenyl og naphthyl og også de tilsvarende aryl-radikaler indeholdende én eller flere substitutenter, som kan være ens eller forskellige, såsom alkylthio, alkyl, halogen, alkoxy, nitro, alkanoyl, carbalkoxy, dialkylamino, alkanoyloxy eller hydroxy-25 grupper. Udtrykket "C^.y-cycloalkyl" betegner et radikal indeholdende fra 4 til 7 carbonatomer, fx cyclohexyl. Udtrykket "aralkyl" betegner et radikal af typen -alkylen-aryl, hvor aryl har den ovenfor anførte betydning, og alkylendelen indeholder fra 1 til 6 carbonatomer og kan være ligekædet eller forgrenet, fx methylen, 1,2-butylen og lignende.

30 Når Rj_ og R2 i formel I, R4 og R5 i formlen -CONR4R5 og Rg og R9 i formlen -NRgRg sammen med det nabostillede nitrogenatom danner en 4-, 5-, 6- eller 7-leddet heterocyclisk ring, som ud over nitrogenatomet kan indeholde 1 eller 2 yderligere heteroatomer valgt fra klassen bestående af nitrogen, oxygen og svovl, kan den fx være 1-piperidi-35 nyl, 1-pyrrolidinyl, 1-piperazinyl, 4-methyl-l-piperazinyl, hexame- 8 DK 167007 B1 thylenimino, morpholinyl, thiomorpholinyl, 1-pyrazolyl og 1-imidazo-lyl.

Når der er ét eller flere asymmetriske carbonatomer til stede i eller R2-grupperne som defineret ovenfor, er det klart, at den fore-5 liggende opfindelse også omfatter alle diastereomerer eller enantio-merer eller blandinger deraf. Eksempler på isomerer er D-, L- og DL-former.

Udtrykket "ikke-toxiske farmaceutisk acceptable syreadditionssalte" i nærværende beskrivelse og krav omfatter generelt de ikke-toxiske 10 syreadditionssalte af forbindelser med formlen I dannet med ikke-toxiske uorganiske eller organiske syrer. For eksempel omfatter de salte afledt af uorganiske syrer såsom saltsyre, brombrintesyre, svovlsyre, sulfaminsyre, salpetersyre, phosphorsyre og lignende; og salte med organiske syrer såsom eddikesyre, propionsyre, ravsyre, 15 fumarsyre, maleinsyre, vinsyre, citronsyre, glycolsyre, mælkesyre, stearinsyre, æblesyre, pamoinsyre, ascorbinsyre, phenyleddikesyre, benzoesyre, glutaminsyre, salicylsyre, svovlsyre, sulfanilsyre og lignende.

I foretrukne forbindelser med formlen I er 20 Rx - CH3 eller C2H5,

og R2 = -CH2CH2OH

-ch2conh2 -ch2ch2conh2 -CH2CH2OOCCH2N(CH3)2 25 -CH2CH2OOCCH2N(C2H5)2 -CH2CH2OOCCH2NH2 /“\ - ch2conhch2n_o -CH2CONHCH2N(CH3)2 -CH2C0NHCH2N(C2H5)2 30 -CH2CONHCH2/ ^ 9 DK 167007 B1 -CH2CH2N(eH3)2 -ch2conhch2nh2.

-ch2conh-ch3 eller -NR}_R2 er -N_p, •O 0H’ j ’ j ’ * N ^ 5 C0NH2 C00CH3 /-Λ Λ-\ A.

-n^n-ch3, -n_^n-ch2ch2oh, -N^/

Det vil forstås, at i de umiddelbart ovenfor definerede særligt foretrukne forbindelser kan hver eneste mulige kombination af de givne eksempler på R^ og R2 i derivatgruppen -CH2CONRjR2 naturligvis 10 kombineres med hver eneste gruppe R-C00 afledt af forbindelserne A anført ovenfor, og at den ovenfor givne definition svarer til angivelse af hver eneste mulige kombination af de angivne eksempler på R-C00, Rj^ og R2.

Særligt foretrukne forbindelser med den almene formel I er sådanne, 15 i hvilke R^ og R2 begge er C^.g-alkyl eller begge er -CH2CH2OH.

Når R^ og R2 begge er 0^-8-alkyl, kan de være ens eller forskellige og er fortrinsvis 3-alkyl såsom methyl, ethyl, n-propyl eller isopropyl. Det er klart, at i sådanne foretrukne forbindelser kan hver eneste mulige kombination af R^ og R2 (dvs. at de begge er -CH2CH2OH, 20 eller at R^ og R2 hver for sig er valgt blandt methyl, ethyl, propyl og isopropyl) i derivatgruppen -CH2CONR^R2 naturligvis kombineres med hver eneste gruppe R-C00 afledt af forbindelserne anført ovenfor, og at den ovenfor givne definition svarer til angivelse af hver eneste mulige kombination af de anførte eksempler på R-C00, R^ og R2.

25 Prodrugforbindelserne med formlen I ifølge den foreliggende opfindelse kan anvendes til behandling af en hvilken som helst tilstand, til hvilken det oprindelige carboxylsyregruppeholdige lægemiddel, medikament eller farmaceutikum kan anvendes. Hvis fx naproxen er det valgte oprindelige lægemiddel, kan esterprodruget anvendes til en 10 DK 167007 B1 hvilken som helst tilstand eller behandling, ved hvilken naproxen ville blive administreret.

Således kan prodrugforbindelserne med formlen I administreres oralt, topisk, parenteralt, rektalt eller med inhalationsspray i dosisformer 5 eller formuleringer indeholdende konventionelle, ikke-toxiske farmaceutisk acceptable bærere, adjuvanser og bærestoffer. Formuleringen og fremstillingen af hele dette brede spektrum af dosisformer, i hvilke de omhandlede prodrugs kan være inkorporerede, er kendt inden for teknikken til farmaceutisk formulering. Der kan imidlertid findes 10 specifikke oplysninger i "Remington's Pharmaceutical Sciences", 16. udgave, 1980.

De farmaceutiske præparater indeholdende den aktive bestanddel kan være i en form, der er egnet til oral anvendelse, for eksempel som tabletter, piller, pastiller, vandige eller olieagtige suspensioner, 15 dispergerbare pulvere eller granulater, emulsioner, hårde eller bløde kapsler, sirupper eller eliksirer. Præparater til oral anvendelse kan fremstilles ifølge en hvilken som helst metode kendt på området til fremstilling af farmaceutiske præparater, og sådanne præparater kan indeholde ét eller flere midler valgt fra klassen bestående af søde-20 midler, aromastoffer, farvestoffer og konserveringsmidler, så at der fås et farmaceutisk elegant og velsmagende præparat.

Formuleringer til oral anvendelse omfatter tabletter, som indeholder den aktive bestanddel i blanding med ikke-toxiske farmaceutisk acceptable excipienser. Disse excipienser kan for eksempel være inerte 25 fortyndingsmidler såsom calciumcarbonat, natriumchlorid, lactose, calciumphosphat eller natriumphosphat; granulerings- og sprængmidler, for eksempel kartoffelstivelse eller alginsyre; bindemidler, for eksempel stivelse, gelatine eller acaciagummi; og glittemidler, for eksempel magnesiumstearat, stearinsyre eller talkum. Tabletterne kan 30 være uovertrukne eller være overtrukne ved kendte teknikker til forsinkelse af nedbrydning og absorption i gastrointestinalkanalen, hvorved der fås forlænget virkning over en længere periode. For eksempel kan der anvendes et forsinkende materiale såsom glycerylmo-nostearat eller glyceryldistearat.

11 DK 167007 B1

Formuleringer til oral anvendelse kan også præsenteres som hårde gelatinekapsler, hvor den aktive bestanddel er blandet med en inert fast diluent, for eksempel calciumcarbonat, calciumphosphat eller kaolin, eller som bløde gelatinekapsler, hvor den aktive bestanddel 5 er blandet med vand eller et oliemedium, for eksempel jordnøddeolie, flydende paraffin eller olivenolie.

Vandige suspensioner indeholder sædvanligvis de aktive materialer i blanding med relevante excipienser. Sådanne excipienser er suspenderingsmidler, for eksempel natriumcarboxymethylcellulose, methyl-10 cellulose, hydroxypropylmethylcellulose, natriumalginat, polyvinyl-pyrrolidon, traganthgummi og acaciagummi; dispergerings- eller be-fugtningsmidler, som kan være et naturligt forekommende phosphatid, for eksempel lecithin; et kondensationsprodukt af et alkylenoxid med en fedtsyre, for eksempel polyoxyethylenstearat; et kondensationspro-15 dukt af ethylenoxid med en langkædet aliphatisk alkohol, for eksempel heptadecaethylenoxycetanol; et kondensationsprodukt af ethylenoxid med en partiel ester afledt af fedtsyrer og en hexitol såsom poly-oxyethylensorbitolmonooleat; eller et kondensationsprodukt af ethylenoxid med en partiel ester afledt af fedtsyrer og hexitolanhydri-20 der, for eksempel polyoxyethylensorbitanmonooleat. De vandige suspensioner kan også indeholde ét eller flere konserveringsmidler, for eksempel methyl-, ethyl- eller n-propyl-p-hydroxybenzoat; ét eller flere farvestoffer; ét eller flere aromastoffer; og ét eller flere sødemidler såsom saccharose eller saccharin.

25 Olieagtige suspensioner kan formuleres ved suspending af den aktive bestanddel i en vegetabilsk olie, for eksempel arachisolie, olivenolie, sesamolie eller kokosnødolie, eller i en mineralolie såsom flydende paraffin. De olieagtige suspensioner kan indeholde et fortykkelsesmiddel, for eksempel bivoks, hård paraffin eller cetylalko-30 hol. Sødemidler såsom de ovenfor angivne og aromastoffer kan tilsættes, så at der fås et velsmagende oralt præparat. Disse præparater kan konserveres ved tilsætning af en antioxidant såsom ascorbinsyre.

Dispergerbare pulvere og granulater, der er egnede til fremstilling af en vandig suspension ved tilsætning af vand, tilvejebringer den 35 aktive bestanddel i blanding med et dispergerings- eller befugtnings- 12 DK 167007 B1 middel, suspenderingsmiddel og ét eller flere konserveringsmidler.

Egnede dispergerings- eller befugtningsmidler og suspenderingsmidler er eksemplificeret ovenfor. Yderligere excipienser, for eksempel sødemidler, aromastoffer og farvestoffer, kan også være til stede.

5 De farmaceutiske præparater ifølge opfindelsen kan også være i form af olie-i-vand-emulsioner. Den olieagtige fase kan være en vegetabilsk olie, for eksempel olivenolie eller arachisolier, eller en mineralolie, for eksempel flydende paraffin, eller blandinger af disse. Egnede emulgeringsmidler kan være naturligt forekommende 10 gummier, fx eksempel acaciagummi eller traganthgurami; naturligt forekommende phosphatider, for eksempel sojabønnelicithin; og estere, herunder partielle estere afledt af fedtsyrer og hexitolanhydrider, for eksempel sorbitanmonooleat, og kondensationsprodukter af de nævnte partielle estere med ethylenoxid, for eksempel polyoxyethylen-15 sorbitanmonooleat. Emulsionerne kan også indeholde søde- og aromastoffer.

Sirupper og eliksirer kan formuleres med sødemidler, for eksempel glycerol, sorbitol eller saccharose. Sådanne formuleringer kan også indeholde et lindrende middel (demulcent) , et konserveringsmiddel og 20 aroma- og farvestoffer. De farmaceutiske præparater kan være i form af en steril injicerbar vandig eller olieagtig suspension. Denne suspension kan formuleres ifølge kendt teknik under anvendelse af de egnede dispergerings- eller befugtningsmidler og suspenderingsmidler, som er anført ovenfor. Det sterile injicerbare præparat kan være en 25 steril injicerbar opløsning eller suspension i et ikke-toxisk paren-teralt acceptabelt fortyndings- eller opløsningsmiddel. Blandt de acceptable bærere og opløsningsmidler, der kan anvendes, er vand, 1,3-butandiol, Ringer's opløsning og isotonisk natriumchloridopløs-ning. Desuden anvendes der konventionelt sterile fikserede olier som 30 opløsningsmiddel eller suspenderingsmedium. Til dette formål kan der anvendes en hvilken som helst inert olie, herunder syntetiske mono-eller diglycerider. Fedtsyrer såsom oliesyre kan også anvendes til fremstilling af injicerbare præparater.

Forbindelserne med formlen I kan også administreres i form af suppo-35 sitorier til rektal administration af lægemidlet. Disse præparater DK 167007 B1 13 .

kan fremstilles ved at blande lægemidlet med en hensigtsmæssig ikke-irriterende excipiens, som er fast ved normale temperaturer, men flydende ved rektal temperatur og derfor vil smelte i rektum til frigørelse af lægemidlet, for eksempel kakaosmør eller adeps solidus -5 polyethylenglycoler.

Til topisk applikation anvendes cremer, salver, geler, opløsninger, suspensioner eller lignende indeholdende prodrug-forbindelserne i overensstemmelse med anerkendte metoder på området.

Naturligvis vil det terapeutiske dosisområde for forbindelserne 10 ifølge den foreliggende opfindelse variere med patientens størrelse og behov og den pågældende smerte eller det pågældende sygdomssymptom, der behandles. Imidlertid vil følgende doseringsretningslinjer i al almindelighed være tilstrækkelige. På oral basis vil den nødvendige terapeutiske dosis af en forbindelse ifølge den foreliggende 15 opfindelse generelt på molekylær basis minde om dosen af det oprindelige carboxylsyrelægemiddel. På topisk basis skulle påføring af en 0,01-5% koncentration af en forbindelse ifølge den foreliggende opfindelse (i et hensigtsmæssigt topisk bærermateriale) på det afficerede sted være tilstrækkeligt.

20 Af ovenstående beskrivelse kan gennemsnitsfagmanden på området let konstatere de væsentlige træk ved den foreliggende opfindelse og uden at fravige ånden og omfanget deraf foretage forskellige ændringer og/eller modifikationer af opfindelsen for at tilpasse den til forskellige anvendelser og betingelser. Disse ændringer og/eller modifi-25 kationer ligger inden for nedenstående kravs fulde ækvivalensområde.

Den mængde aktiv bestanddel, der kan kombineres med bærermaterialerne til opnåelse af en enkelt-dosisform, vil variere afhængigt af den behandlede værtsorganisme og den pågældende administrationsform. For eksempel kan en formulering beregnet til oral administration til 30 mennesker indeholde fra 5 mg til 5 g af det aktive middel sammen med en relevant og hensigtsmæssig mængde bærermateriale, som kan variere fra ca. 5 til ca. 95% af det totale præparat. Andre dosisformer såsom ophthalmiske dosisformer indeholder mindre aktiv bestanddel såsom for DK 167007 Bl 14 eksempel fra 0,1 mg til 5 mg. .Enhedsdosisformer vil generelt indeholde mellem ca. 0,1 mg og ca. 500 mg aktiv bestanddel.

Det vil imidlertid være klart, at det pågældende dosisniveau for en hvilken som helst bestemt patient vil afhænge af en række forskellige 5 faktorer, herunder aktiviteten af den anvendte specifikke forbindelse, alderen, legemsvægten, den almene sundhedstilstand, kønnet, kosten, administrationstidspunktet, administrationsvejen, udskillelseshastigheden, lægemiddelkombinationen og alvoren af den pågældende sygdom, der behandles.

10 Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse kan fremstilles ved en række syntesemetoder. En generelt anvendelig fremgangsmåde (fremgangsmåde a) er ejendommelig ved, at carboxylsyremidlet med formlen A eller et salt (fx et metalsalt) deraf R - G00H (A)

15 hvor R-C00- har den ovenfor i forbindelse med formel I anførte betydning, omsættes med en forbindelse med formlen B

![ X - CH2 - c - NC" (B) 20 hvor R^ og R2 er som defineret ovenfor, og X er en hensigtsmæssig fraspaltelig enhed (fx halogen såsom Cl, I eller Br, eller en methan-sulfonyloxy- eller toluensulfonyloxygruppe). Reaktionen udføres fortrinsvis i et opløsningsmiddel (fx N,N-dimethylformamid, vand, acetonitril, en lavere alkohol, ethylacetat, toluen eller lignende).

25 Der tilsættes typisk én ækvivalent af en organisk base såsom triethy-lamin, tetramethylguanidin eller lignende, eller der anvendes crown-ethere som faseovergangskatalysatorer. Hvis X i formel B er chlor, kan der sættes katalytiske mængder af et iodidsalt til reaktions-blandingen. Reaktionen udføres ved en temperatur på fra stuetempera- 30 tur til opløsningsmidlets kogepunkt og i en periode på fra 0,5 til 48 timer.

15 DK 167007 B1

En yderligere fremgangsmåde (fremgangsmåde b) til fremstilling af forbindelser ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at en forbindelse med formlen B, hvor X er hydroxy, omsættes med en syre med formlen A eller med det tilsvarende syrechlorid med formlen C

5 R-C0C1 (C) Når der anvendes et syreudgangsmateriale, dvs. en forbindelse med formlen A, udføres reaktionen i nærværelse af et hensigtsmæssigt dehydratiseringsmiddel, for eksempel N,N-dicyclohexylcarbodiimid. Reaktionen under anvendelse af et syreudgangsmateriale udføres hen-10 sigtsmæssigt i et inert opløsningsmiddel såsom dichlormethan, dioxan, pyridin eller lignende ved en temperatur på fra 0° til 60°C i fra 1 til 48 timer. En katalysator såsom p-toluensulfonsyre eller 4-(N,N-dimethylamino)pyridin kan tilsættes. Når der ved reaktionen anvendes et syrechloridudgangsmateriale, kan fremgangsmåden hensigtsmæssigt 15 udføres ved omsætning af forbindelsen med formlen B, hvor X er hydroxy, med det ønskede syrechlorid i et inert opløsningsmiddel såsom benzen, dichlormethan, dimethylformamid, acetone, dioxan, acetonitril eller lignende ved fra stuetemperatur til tilbagesvalingstemperatur i fra 1 til 24 timer i nærværelse af et syreoptagende middel såsom et 20 alkalimetalcarbonat eller en organisk base såsom triethylamin eller pyridin.

Syrechloriderne med formlen C, som kan anvendes ved fremgangsmåden ovenfor, fremstilles ud fra de tilsvarende syrer på kendt måde, fx ved behandling af syren med thionylchlorid eller oxalylchlorid. I 25 stedet for syrechlorider kan der anvendes syreanhydrider eller blandede anhydrider.

Udgangsmaterialerne med formlen B, hvor X er halogen, fremstilles også på kendt måde, fx ved behandling af den relevante amin med et på hensigtsmæssig måde halogen-substitueret syrechlorid, syreanhydrid 30 eller ester som vist ved følgende kemiske ligning for et syrechlorid: R1R2NH + X-CH2C0C1 -) x-ch2conr1r2 16 DK 167007 B1

Adskillige forbindelser med formlen B, hvor X er halogen, og fremgangsmåder til fremstilling deraf er beskrevet i litteraturen, jfr. fx Hankins (1965), Weaver og Whaley (1947), Ronwin (1953), Berkel-hammer et al. (1961) og Speziale og Hamm (1956).

5 Udgangsmaterialerne med formlen B, hvor X er hydroxy, fremstilles også på kendt måde, fx ved hydrolyse af 2-(acetoxymethyl)acetamider eller 2-(benzoyloxymethyl)acetamider. Specifikke eksempler er anført nedenfor.

Adskillige forbindelser med formlen B, hvor X er hydroxy, og frem-10 gangsmåder til fremstilling deraf er beskrevet i litteraturen, jfr. fx DE-OS 29 04 490, DE 22 01 432 og DE 22 19 923.

En tredje fremgangsmåde (fremgangsmåde c) til fremstilling af forbindelser ifølge den foreliggende opfindelse er ejendommelig ved, at en forbindelse med formlen D

15 H1%R2 (D)

hvor R^ og R2 har den i forbindelse med formel I anførte betydning, omsættes med en syre med formlen E

R-C00CH2C00H (E) hvor R-C00- har den i forbindelse med formel I anførte betydning,

20 eller med det tilsvarende syrechlorid (eller syreanhydrider) med formlen F

R-C00CH2C0C1 (F) Når der anvendes en forbindelse med formlen E, udføres reaktionen i nærværelse af et hensigtsmæssigt dehydratiseringsmiddel, fx N,N-di-25 cyclohexylcarbodiimid. Reaktionen udføres hensigtsmæssigt i et inert opløsningsmiddel såsom dichlormethan, dioxan, pyridin eller lignende ved en temperatur på fra 0° til 60°C i fra 1 til 48 timer. Når der ved reaktionen anvendes et syrechloridudgangsmateriale med formlen F, kan fremgangsmåden hensigtsmæssigt udføres ved omsætning af forbin- 17 DK 167007 B1 delsen med formlen F med den ønskede amin eller det ønskede aminsalt i et opløsningsmiddel såsom benzen, dichlormethan, dimethylformamid, acetone, dioxan, acetonitril, vand eller lignende ved fra 0°C til tilbagesvalingstemperatur i fra 1/2 til 24 timer i nærværelse af et 5 syreoptagende middel såsom alkalimetalcarbonat eller en organisk base såsom triethylamin eller et overskud af aminen.

Syrechloriderne med formlen F, som kan anvendes ved fremgangsmåden ovenfor, fremstilles ud fra de tilsvarende syrer på kendt måde, fx ved behandling af syren med thionylchlorid eller oxalylchlorid.

10 Syrerne med formlen E, som kan anvendes ved fremgangsmåden ovenfor, fremstilles ud fra de oprindelige syrer (dvs. R-C00H) på kendt måde, fx ved omsætning af syren eller et salt af syren (fx et metal- eller trimethylammoniumsalt) med forbindelser med formlen G

X-CH2COOCH2C6H5 (G)

15 hvor X og n er som defineret ovenfor, eller med forbindelser med formlen H

X-CH2CONH2 (H) hvor X og n er som defineret ovenfor. De derudfra vundne mellemprodukter, dvs. R-COO-CH2COOCH2CgH5 og R-COO-CH2-CONH2, omdannes der-20 efter til forbindelserne med formlen E ved fx hydrogenering eller sur hydrolyse. Adskillige forbindelser med formlen E og fremgangsmåder til fremstilling deraf er kendte fra litteraturen, jfr. fx Boltze et al. (1980) og Concilio & Bongini (1966).

Selv om de grundlæggende fremgangsmåder beskrevet ovenfor kan an-25 vendes til fremstilling af alle forbindelserne ifølge opfindelsen, kan der gøres visse betingelser og/eller modifikationer deraf i specifikke tilfælde. De grundlæggende fremgangsmåder kan således fx modificeres i de tilfælde, hvor det ønskede produkt med formlen I indeholder frie aliphatiske amino-, thiol- eller hydroxylgrupper-30 inger, som, hvis de var til stede i syreudgangsmaterialet, ville indgå i uønskede sidereaktioner og/eller ville forstyrre det ønskede' 18 DK 167007 B1

forløb af den ovenfor beskrevne esterdannelse. I sådanne tilfælde omsættes forbindelserne med formlen B eller D med en syre med formlen J

bA-COOH (J) 5 hvor bA-COO- er den amino-, thiol- eller hydroxyl-beskyttede acyloxy-rest af et carboxylsyremiddel (R-C00H) indeholdende amino-, thiol-eller hydroxylgrupper. Amino-, hydroxy- eller thiolfunktionen i de oprindelige syrer med formlen RC00H omdannes til deres beskyttede modstykker i formel J ved kendte metoder, fx de inden for peptids-10 ynteseteknikken kendte metoder. For eksempel beskyttes aminogrupper hensigtsmæssigt ved carbobenzoxycarbonyl- eller t-butyloxycarbonyl-gruppen. Forbindelsen med formlen J, dens tilsvarende syrechlorid eller beskyttede modstykke for formlen E omsættes derefter med en forbindelse med formlen B eller D som beskrevet ovenfor til opnåelse 15 af forbindelsen svarende til formel I, men indeholdende en beskyttet acyloxyrest, dvs. R-^-COO- som defineret ovenfor, i stedet for R-C00-i formel I. Denne beskyttede forbindelse bliver derefter afbeskyttet ved kendte metoder, fx ved hydrogenering eller hydrolyse.

De ovenfor beskrevne fremgangsmådevarianter, der involverer tilsæt-20 ning og til sidst fjernelse af beskyttelsesgrupper, anvendes kun, når de frie amino-, hydroxy- og/eller thiolfunktioner har brug for beskyttelse.

Opfindelsen belyses nærmere under henvisning til tegningen, hvor fig. 1 viser tidsforløb for naproxen-N,N-dimethylglycolamidester (·) 25 og naproxen (o) under hydrolyse af esteren i 80% humant plasma ved 37eC. Den indledende esterkoncentration var 10"^ M; fig. 2 viser første-ordens-kinetikken for hydrolyse af forskellige estere (begyndelseskoncentration 10"^ M) i 80% humant plasma ved 30 37°C.

Signaturforklaring: o Ν,Ν-diethylglycolamidester af L-phenylala- nin; • Ν,Ν-diethylglycolamidester af naproxen; 19 DK 167007 B1 Δ N-methyl,N-carbamoylmethylglycolamidester af ketoprofen; fig. 3 viser hydrolyseshastigheden for Ν,Ν-dimethylglycolamidesteren af salicylsyre i 80% humant plasma ved 37eC.

5 I de følgende eksempler illustrerer eksempel 1-34 fremstilling af model-prodrugforbindelser, der har benzoesyre som en model for et carboxylsyrelægemiddel, og eksempel 35-61 illustrerer fremstilling af forbindelser ifølge opfindelsen.

De beskrevne derivater havde alle spektroskopiske data (IR og ^H-NMR) 10 og elementaranalyse (C, H og N) , som var i overensstemmelse med deres s truktur.

EKSEMPEL 1 2-(Benzoyloxy)-N,N-dimethylacetamid

Benzoesyre (2,44· g, 0,02 mol) og 2-chlor-N,N-dimethylacetamid 15 (2,43 g, 0,02 mol) blev opløst i 10 ml N,N-dimethylformamid. Natri- umiodid (150, 2 mmol) og triethylamin (2,02 g, 0,02 mol) blev tilsat, og blandingen blev omrørt ved stuetemperatur (20-25°C) natten over.

Efter tilsætning af 50 ml vand blev reaktionsblandingen ekstraheret to gange med ethylacetat. De samlede ekstrakter blev vasket med en 20 fortyndet opløsning af natriumthiosulfat, en 2% vandig opløsning af natriumhydrogencarbonat og med vand, tørret over vandfrit natriumsulfat og inddampet i vakuum. Remanensen blev omkrystalliseret af etha-nol-vand til opnåelse af 3,5 g (85%) af titelforbindelsen, smeltepunkt 81-82°C.

EKSEMPEL 2 20 DK 167007 B1

Forbindelsen ifølge eksempel 1 blev også fremstillet ved følgende procedure: 2-Chlor-N,N-dimethylacetamid (12,16 g, 0,1 mol) blev sat til en 5 opløsning af natriumbenzoat (14,4 g, 0,1 mol) og natriumiodid (3,75 g, 0,025 mol) i 75 ml vand. Reaktionsopløsningen blev tilba-gesvalet i 2 timer. Ved henstand natten over ved 4°C fældede titelforbindelsen ud. Den blev frafiltreret, vasket med vand og omkrystalliseret af vandigt ethanol (15,7 g; 76%), smeltepunkt 81-82°C.

10 EKSEMPEL 3 (Benzoyloxy)acetylchlorid 2-Chloracetamid (18,7 g, 0,2 mol) blev sat til en opløsning af natriumbenzoat (28,8 g, 0,2 mol) og natriumiodid (7,5 g, 0,05 mol) i 150 ml vand. Blandingen blev omrørt ved 90°C i 14 timer. Efter af-15 køling til 4°C fældede 2-(benzoyloxy)acetamid ud og blev isoleret ved filtrering. Omkrystallisation af ethanol-vand gav 32,2 g (90%), smeltepunkt 120,5-121oC.

2-(Benzoyloxy)acetamid (19,7 g, 0,11 mol) blev sat til 200 ml 7,8 M saltsyre. Blandingen blev omrørt ved 75°C i 10 minutter. Efter af-20 køling fældede 2-(benzoyloxy)eddikesyre ud. Den blev isoleret ved filtrering, tørret og omkrystalliseret af benzen (15,8 g, 80%), smeltepunkt 111-112°C.

En blanding af 2-(benzoyloxy)eddikesyre (12,6 g) og thionylchlorid (15 ml) blev tilbagesvalet i 3 timer. Overskud af thionylchlorid blev 25 fjernet i vakuum, og det vundne rå (benzoyloxy)acetylchlorid blev oprenset ved destillation i vakuum. Udbyttet var 88%, smeltepunkt 25-26°C.

EKSEMPEL 4 21 DK 167007 B1 2-(Benzoyloxy)-(N-methyl-N-ethoxycarbonylmethyl)acetamid

En opløsning af (benzoyloxy)acetylchlorid (0,8 g, 4 mmol) i 4 ml benzen blev sat til en afkølet (ca. 5eC) opløsning af sarcosinethyl-5 ester-hydrochlorid (0,84 g, 12 mmol) i 6 ml 2 M natriumhydroxid.

Blandingen blev omrørt kraftigt ved stuetemperatur i 2 timer. Faserne blev adskilt, og den vandige fase blev re-ekstraheret med ethylacetat (20 ml). De samlede organiske ekstrakter blev vasket med 2 M saltsyre (10 ml) og tørret. Inddampning i vakuum gav en olieagtig remanens, 10 som krystalliserede ved triturering med petroleumsether ved -20eC.

Omkrystallisation af ether-petroleumsether gav titelforbindelsen (0,68 g, 61%), smeltepunkt 39-40°C.

EKSEMPEL 5 1- Methyl-4-(benzoyloxyacetyl)piperazin-hydrochlorid 15 En opløsning af 1-methylpiperazin (0,40 g, 4 mmol) i 5 ml benzen blev dråbevis under omrøring sat til en opløsning af (benzoyloxy)acetylchlorid (0,80 g, 4 mmol) i 10 ml benzen. Efter at tilsætningen var fuldført (ca. 10 minutter), blev reaktionsblandingen omrørt ved stuetemperatur i 1 time. Ether (10 ml) blev tilsat, og blandingen 20 blev filtreret. Den hvide krystallinske forbindelse på filteret blev vasket med ether og til slut omkrystalliseret af ethanol, hvilket gav 0,70 g (59%) af titelforbindelsen, smeltepunkt 227-228°C.

EKSEMPEL 6 2- (Benzoyloxy) - (N-methyl-N-jS-hydroxyethyl)acetamid 25 En opløsning af (benzoyloxy)acetylchlorid (1,5 g, 8 mmol) i 8 ml benzen blev blandet med N-methylethanolamin (1,8 g, 24 mmol). Opløsningen blev omrørt ved stuetemperatur i 3 timer og derefter kon- 22 DK 167007 B1 centreret i vakuum. Remanensen blev opløst i ethylacetat (50 ml) og vand (10 ml). Faserne blev adskilt, og den organiske fase blev vasket med 2 M saltsyre (5 ml) og vand (5 ml), tørret og inddampet i vakuum. Remanensen krystalliserede ved triturering med ether og henstand 5 natten over ved -20°C. Forbindelsen blev frafiltreret og omkrystalliseret af ethylacetat-petroleumsether til opnåelse af 1,1 g (50%) af titelforbindelsen, smeltepunkt 78-80°C.

EKSEMPEL 7 2-(Benzoyloxy)-N,N-(dicarbamoylmethyl)acetamid 10 En opløsning af (benzoyloxy)acetylchlorid (0,8 g, 4 mmol) i benzen (4 ml) blev under omrøring ved stuetemperatur sat til en blanding af iminodiacetamid-hydrochlorid (1,06 g, 6 mmol) og natriumhydrogen-carbonat (2,52 g, 30 mmol) i vand (5 ml). Blandingen blev omrørt i 3 timer. Det dannede bundfald blev frafiltreret, vasket med en lille 15 mængde vand og omkrystalliseret af vand til opnåelse af 0,70 g (60%) af titelforbindelsen, smeltepunkt 195-196“C.

EKSEMPEL 8 N-(Benzoyloxymethylcarbonyl)pyrrolidon

En blanding af (benzoyloxy)acetylchlorid (1,98 g, 0,01 mol), pyr-20 rolidon (0,85 g, 0,01 mol) og pyridin (0,8 g, 0,01 mol) i acetone (10 ml) blev tilbagesvalet i 3 timer. Den afkølede blanding blev filtreret og inddampet i vakuum. Remanensen blev opløst i ethylacetat (50 ml), og opløsningen blev vasket med en 2% vandig opløsning af natriumhydrogencarbonat, 2 M saltsyre og vand. Efter tørring over 25 vandfrit sulfat blev den organiske fase inddampet under reduceret tryk til opnåelse af en remanens, som krystalliserede ved tilsætning af ether. Omkrystallisation af ether-petroleumsether gav 1,6 g (65%) af titelforbindelsen, smeltepunkt 83-84°C.

EKSEMPEL 9-33 23 DK 167007 B1

Ved at følge procedurerne i de foregående eksempler blev der fremstillet en række yderligere estere af benzoesyre ifølge opfindelsen. Strukturen af disse estere og deres smeltepunkter er vist i Tabel 1.

5 TABEL 1

Forbindelser med formlen I hvor R = , dvs.

0 R;L

^Q^-COO(CH2)n-C-N-R2

Eksempel nr. n R^ R2 Smeltepunkt (eC) 10 ___' 9 1 CH3 C2H5 -20 10 1 C2H5 C2H5 62,5-63,5 11 1 C3H7 C3H7 -20 12 1 1C3H7 1C3H7 104,5-105,5 15 13 1 CH2CH=CH2 CH2CH=CH2 42-43 14 1 nC4H9 nC4H9 -25 15 1 iC4H9 iC4H9 44-45 16 1 CH3 CH2CH2OH 78-80 17 1 CH2CH20H CH2CH20H 80-82 20 18 1 CH3 CH2CONH2 101-102 19 1 CH3 CgHii 100-101 20 1 C6HU 162-163 21 2 CH3 CH3 <20 22 3 CH3 CH3 40-41 25 23 1 C2H5 CH2CH2OH 79-80 23a 1 CH3 CH2CH2N- 158-159 -(CH3)2,HC1 23b 1 CH2CH2OCH3 CH2CH2OCH3 57-58 24 1 -N^> 74’75 24 DK 167007 B1 25 1 -/jj 57,5-58 26 1 -/ ^ 87-88 27 1 107-108 /-\ 28 1 -NO 103-104 \_/ 5 'CH3 7“Λ 29 1 -N ) 118-118,5 -CH3-- 30 1 -Έ 194-195 CONH2 (L-) 10 31 1 -)/ 72-73 COOCH3 (L-) 32 1 -/ ^-OH 121-122 33 1 -N^N-CH2CH20H,HC1 228-229 33a 1 -N \ 54-55

V

15 CH2CH3 EKSEMPEL 34 25 DK 167007 B1 2- (Benzoyloxy) - (N-methyl-N- (N,N-dimethylglycyloxyethyl)acetamid (monofumarat)

En blanding af 2-(benzoyloxy) - (N-methyl-N-yS-hydroxyethyl)-acetamid 5 (0,95 g, 4 mmol), N,N-dimethylglycin (0,41 g, 4 mmol), N,N'-dicyclo- hexylcarbodiimid (0,82 g, 4 mmol) og 4-toluensulfonsyre (50 mg) i pyridin (10 ml) blev omrørt ved stuetemperatur i 24 timer. Methy-lenchlorid (20 ml) blev tilsat. Blandingen blev filtreret, og filtratet blev inddampet i vakuum. Remanensen blev ekstraheret med 20 ml 10 kogende ethylacetat, og ekstrakten blev inddampet. Den vundne olie-agtige remanens blev opløst i ether (20 ml), og en opløsning af fumarsyre i 2-propanol blev tilsat. Efter henstand natten over ved 4DC blev titelforbindelsen isoleret ved filtrering i et udbytte på 59%. Omkrystallisation af methanol-ether gav et analytisk rent pro-15 dukt, smeltepunkt 127-127,5°C.

EKSEMPEL 35 2-[1-(p-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methylindol-3-acetyloxy]-N,N-di-ethylacetamid

Indomethacin (1,43 g, 4 mmol) og 2-chlor-N',N-diethylacetamid (0,61 g, 20 4,1 mmol) blev opløst i 5 ml N,N-dimethylformamid, og triethylamin (0,56 ml, 4 mmol) og natriumiodid (60 mg) blev tilsat. Blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 20 timer og hældt i 50 .ml vand. Blandingen blev ekstraheret med ethylacetat (2 x 50 ml). Ekstrakten blev vasket med 2% vandig opløsning af hydrogencarbonat og vand.

25 Efter tørring over vandfrit natriumsulfat blev den organiske fase inddampet i vakuum. Remanensen blev omkrystalliseret af ethylacetat-petroleumsether, hvilket gav 1,6 g (90%) af titelforbindelsen, smeltepunkt 148-149°C.

EKSEMPEL 36 26 DK 167007 B1 2- [ (+) -6-Methoxy-a-methyl-2-naphthalenacetyloxy] -N,N-dimethylacetmid

Naproxen (1,07 g, 5 mmol) og 2-chlor-N,N-diethylacetamid (0,90 g, 6 mmol) blev opløst i 7 ml N,N-dimethylformamid, og der blev tilsat 5 triethylamin (1,4 ml, 10 mmol) og natriumiodid (76 mg). Blandingen blev tilbagesvalet i 2 timer, afkølet og hældt i 35 ml vand. Det efter henstand natten over ved 4° C dannede bundfald blev opsamlet ved filtrering, vasket med vand og omkrystalliseret af 95% ethanol, hvilket gav 1,5 g (92%) af titelforbindelsen, smeltepunkt 89-89,5“C.

10 EKSEMPEL 37 2- [2-Hydroxybenzoyloxy] -(N-methyl-N-carbamoylmethyl) -acetamid

Esteren blev fremstillet ud fra salicylsyre og N-chloracetylsarcosin-amid (fremstillet som beskrevet nedenfor ved fremgangsmåden beskrevet i eksempel 1. Råproduktet blev omkrystalliseret af ethylacetat-ether, 15 smeltepunkt 142-143°C.

Fremstilling af a-chloracetylsarcosinamid

Sarcosinamid-hydrochlorid blev fremstillet ved omsætning af methyla-min med 2-chloracetamid som beskrevet af Marvel et al. (1946). Forbindelsen blev omkrystalliseret af ethanol, smeltepunkt 160-161°C.

20 En opløsning af chloracetylchlorid (0,1 mol, 11,3 g) i benzen (40 ml) blev over 30 minutter sat til en blanding af sarcosinamid-hydrochlorid (0,1 mol, 12,45 g) og natriumhydrogencarbonat (0,25 mol, 20,0 g) i 40 ml vand. Blandingen blev omrørt kraftigt i 3 timer ved stuetemperatur. Den vandige fase blev gjort sur til pH 5 med 5 M 25 saltsyre og ekstraheret med ethylacetat (3 x 400 ml). De samlede ekstrakter blev tørret over vandfrit natriumsulfat og inddampet i vakuum. Den vundne faste remanens blev omkrystalliseret af ethanol-ether til opnåelse af 8,5 g (52%) af titelforbindelsen, smeltepunkt 8 5 -8 6e C.

EKSEMPEL 38 27 DK 167007 B1 2-[1-(p-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methylindol-3-aeetyloxy]-N,N-dimethylacetamid a. Til en omrørt suspension af indomethacin (3,58 g, 0,01 mol) i 5 benzen (10 ml) ved 60°C blev der dråbevis sat thionylchlorid (1,12 ml, 0,015 mol). Blandingen blev omrørt i 1 time ved 65-70°C og koncentreret til ca. 5 ml i vakuum. Der blev tilsat varm petrole-umsether (25 ml), og blandingen blev filtreret til opnåelse af 3,2 g (85%) 1-(p-chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methylindol-3-acetylchlorid 10 (syrechlorid af indomethacin), smeltepunkt 126-127°C.

b. 2-Hydroxy-Ν,Ν-dimethylacetamid blev fremstillet ved basisk hydrolyse af 2-(benzoyloxy)-N,N-dime thylacetamid vundet som beskrevet i eksempel 1. 2-(Benzoyloxy)-N,N-dimethylacetamid (20,7 g, 0,1 mol) blev opløst i 50 ml ethanol ved opvarmning til 40-50°C. Kaliumhy- 15 droxid (2 M, 70 ml) blev tilsat, og blandingen fik lov at henstå ved stuetemperatur i 1 time. pH-Værdien i opløsningen blev indstillet til 8-9 ved tilsætning af 4 M saltsyre, og ethanolet blev fjernet i vakuum. Blandingens pH blev justeret til 3,5-4 med saltsyre. Udfældet benzoesyre blev frafiltreret, og filtratet blev gjort basisk (pH 8-9) 20 med kaliumhydroxid. Opløsningen blev inddampet i vakuum. Den vundne halvfaste remanens blev opslæmmet i ethylacetat (100 ml), og blandingen blev opvarmet til ca. 60°C. Den blev filtreret, tørret over natriumsulfat og inddampet i vakuum til opnåelse af råt 2-hydroxy-Ν,Ν-dimethylacetamid. Denne ekstraktionsproces blev gentaget to 25 gange. Omkrystallisation af ether-petroleumsether gav 7,1 g (69%) af forbindelsen, smeltepunkt 49-50°C.

c. Indomethacin-syrechlorid (1,14 g, 3 mmol) blev i portioner sat til en opløsning af 2-hydroxy-N,N-dimethylacetamid (340 mg, 3,3 mmol) i acetonitril (3 ml) og pyridin (320 g, 4 mmol) afkølet til 0-4°C.

30 Blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 4 timer og inddampet i vakuum. Remanensen blev optaget i en blanding af vand og ethylacetat.

Den organiske fase blev fraskilt og vasket med 1 M saltsyre, 5% natriumhydrogencarbonat og vand. Inddampning af den tørrede opløsning 28 DK 167007 B1 gav en fast remanens, som efter omkrystallisation af ethylacetat gav titelforbindelsen, smeltepunkt 149-150°C.

EKSEMPEL 39 2- [a-Methyl-4- (2-methylpropyl)benzenacetyloxy] - (N-methyl-N-5 carbamoylmethyl)acetamid

En blanding af ibuprofen (1,03 g, 5 mmol), 2-chloracetylsarcosinamid (0,82 g, 5 mmol), triethylamin (0,8 ml, 5,7 mmol) og natriumiodid (100 mg) i N,N-dimethylformamid (10 ml) blev omrørt ved stuetemperatur i 20 timer. Vand (50 ml) blev tilsat, og blandingen fik lov at 10 henstå ved 4°C i 5 timer. Den udfældede titelforbindelse blev isoleret ved filtrering, vasket med vand og omkrystalliseret af etha-nol-vand til opnåelse af 1,35 g (81%), smeltepunkt 100-100,5°C.

EKSEMPEL 40 2- [l-Methyl-5-(a-methylbenzoyl) -lH-pyrrol-2-acetyloxy] -N,N-15 dimethylacetamid

En blanding af tolmetin (1,29 g, 5 mmol), 2-chlor-N,N-dimethylacet-amid (0,74 g, 6 mmol), triethylamin (0,84 ml, 6 mmol) og natriumiodid (50 mg) i N,N-dimethylformamid (10 ml) blev omrørt ved 90°C i 3 timer. Vand (50 ml) blev tilsat, og blandingen blev ekstraheret med 20 ethylacetat (75 ml). Efter vask med en vandig hydrogencarbonatopløs-ning og vand blev ekstrakten tørret og inddampet i vakuum. Den vundne remanens krystalliserede ved henstand ved -20°C og blev omkrystalliseret af ethanol-ether til opnåelse af 1,3 g (76%) af titelforbindelsen, smeltepunkt 108-109°C.

EKSEMPEL 41 29 DK 167007 B1 2- [ (+) -6-Methoxy-a-methyl-2-naphthalenacetyloxy] -N,N- (di-β-hydroxye thyl)ace tamid

Forbindelsen blev fremstillet ud fra naproxen og 2-chlor-N,N-(di-/3-5 hydroxyethyl)acetamid ved fremgangsmåden beskrevet i eksempel 1.

Udbyttet var 60%. Omkrystallisation af ethylacetat gav et analytisk rent produkt, smeltepunkt 113-114°C.

EKSEMPEL 42 2- [ (+) -6-Methoxy-a-methyl-2-naphthalenacetyloxy] - (N-methyl-N-/? 10 hydroxyethyl) ace tamid

Forbindelsen blev fremstillet ud fra naproxen og 2-chlor-(N-methyl-N-y3-hydroxyethyl)acetamid ved fremgangsmåden beskrevet i eksempel 1. Udbyttet var 65%. Omkrystallisation af ethylacetat gav et analytisk rent produkt, smeltepunkt 109-111*0.

15 EKSEMPEL 43 2- (trans-4- (Aminomethyl)cyclohexanoyloxy) -N,N-dimethylacetamid-hydrochlorid

Tranexamsyre (3,0 g, 0,019 mol) blev opløst i 12 ml thionylchlorid. Opløsningen blev holdt ved stuetemperatur i 30 minutter. Efter til-20 sætning af ether udfældede syrechloridet af tranexamsyre som hydro-chloridsalt. Det blev frafiltreret og tørret over P2O5 i vakuum, smeltepunkt 138-139°C.

Syrechloridet (2,10 g, 0,01 mol) blev portionsvis og under omrøring sat til en opløsning af 2-hydroxy-N,N-dimethylacetamid (1,24 g, 0,012 25 mol) i 10 ml dioxan. Opløsningen blev omrørt ved 60°C i 1 time og derefter afkølet til 0-4°C. Det dannede bundfald blev frafiltreret og 30 DK 167007 B1 omkrystalliseret af ethanol til opnåelse af 1,5 g af titelforbindelsen, smeltepunkt 183-184°C.

EKSEMPEL 44-61

Ved at følge fremgangsmåderne ifølge de foregående eksempler frem-5 stilledes en række yderligere hidtil ukendte estere ifølge den foreliggende opfindelse. Strukturen af disse estere og deres smeltepunkter er vist i Tabel 2.

TABEL 2

Forbindelser med formlen I, hvor n = 1 10 -

Eksempel R-C00- er acyl- R2 Smeltepunkt nummer oxyresten af: (eC) 44 Naproxen CH3 CH3 150-151 a 15 45 Naproxen CH3 CH2CONH2 179-180 46 Ibuprofen CH3 CH3 olie 47 Ketoprofen CH3 CH3 olie 48 Ketoprofen ^2^5 ^2¾ olie 49 Flurbiprofen CH3 CH3 74-75 20 50 Flurbiprofen c2^5 60-61 51 Indomethacin ^2^5 C2H5 104-105 52 Indomethacin CH3 CH2CH20H 138-139 53 Indomethacin CH2CH2OH CH2CH20H 144-146 54 Tolfenamsyre CH3 CH3 106-107 25 55 Tolfenamsyre ^2¾ ^2^5 114-115 56 Tolfenamsyre C2H5 CH2CH2OH 85-86 57 Tolfenamsyre CH2CH20H CH2CH2OH 176-180 58 L-methyldopa C2H5 C2H5 122-124 59 Furosemid CH3 CH3 193-194 30 60 Salicylsyre CH3 CH3 67,5-68 61 Salicylsyre ^2^5 c2% 73-74,5 31 DK 167007 B1

In vitro-spaltning af esterprodrugs

Reaktionsbetingelser. Opløsninger af forskellige derivater ifølge opfindelsen i vandige bufferopløsninger eller 50-80% humane plasmaopløsninger (pH 7,4) blev holdt ved 37°C. Begyndelseskoncentrationen 5 af derivaterne var i området fra 3 x 10"^ til 10*-* M. På forskellige tidspunkter blev en prøve udtaget af opløsningerne og analyseret ved HPLC for både tilbageværende derivat og for oprindelig syre. For plasmaopløsningernes vedkommende blev den udtagne prøve afproteini-seret med methanol, ethanol eller acetonitril, og efter centrifu-10 gering blev den klare supernatant injiceret på HPLC.

Analysemetode. Der blev anvendt en HPLC-metode til bestemmelse af esterderivaterne og deres oprindelige syrer. Ved denne metode blev en omvendt-faset LiChrosorb RP-8-søjle (250 x 4 mm) ved omgivelsestemperatur elueret med blandinger af methanol og 0,01 M acetatbuffer pH 15 5,0, methanol og 0,01 M phosphatbuffer pH 4,5 eller methanol og 0,02 M phosphatbuffer pH 3,5. Sammensætningen af eluenten blev justeret for hver forbindelse for at få en passende retentionstid og separation af ester og den tilsvarende syre. Strømningshastigheden var 0,6 - 1,6 ml/minut, og søjleeffluenten blev overvåget spektrofo-20 tometrisk ved en passende bølgelængde. Kvantisering af forbindelserne blev gjort ved måling af tophøjderne i forhold til tophøjderne for standarder, der var chromatograferet under de samme betingelser.

De forskellige prodrugestere viste sig at være spaltet kvantitativt i de oprindelige syrer i humane plasmaopløsninger. Et eksempel er vist 25 i fig. 1. Esterne ifølge den foreliggende opfindelse hydrolyseredes overraskende hurtigt i humant plasma, selv om hydrolysehastigheden i høj grad afhænger af substituenterne Rp og R2 i formel I. Halveringstiderne for hydrolyse af forskellige derivater i 50% humane plasmaopløsninger (pH 7,4; 37°C) er anført i Tabel 3. Som det fremgår af 30 dataene, hydrolyseres de Ν,Ν-disubstituerede 2-(acyloxy)acetamide-stere særlig hurtigt. Således er halveringstiden for hydrolyse af 2-(benzoyloxy)-Ν,Ν-diethylacetamid på under 3 sekunder. I ren bufferopløsning med samme pH (7,4) og ved 37°C viste halveringstiden for hydrolyse af denne forbindelse og de beslægtede estere anført i Tabel 35 3 sig at være på over 1.000 timer, hvilket viser, hvor let den en- 32 DK 167007 B1 zymatiske hydrolyse forløber under betingelser, der svarer til dem, der er fremherskende in vivo.

Ved begyndelseskoncentrationer på ca. 10'^ M fulgte hydrolyseforløbet for nogle estere strengt første-ordens-kinetikken (eksempler er vist 5 i fig. 2), medens der i andre tilfælde blev observeret blandede kinetikker. Et eksempel på det sidste er vist i fig. 3. Af fig. 3 fremgår det, at hydrolysehastigheden i begyndelsen fulgte nul-ordenskinetik, og at den, efterhånden som substratet blev forbrugt, forandrede sig og fulgte første-ordens-kinetik. Denne adfærd er typisk for 10 enzym-katalyserede reaktioner, i hvilke begyndelseskoncentrationen af substratet er højere end Michaelis-konstanten Km. Ved lave substratkoncentrationer, dvs. svarende til koncentrationerne ved in vivo-prodrughydrolyse, er den enzymatiske reaktion af første orden med de i Tabel 3 angivne halveringstider.

15 Tabel 4 viser hydrolysedata for estere af forskellige carboxylsyrer ifølge den foreliggende opfindelse. Strukturen af acyldelen har indflydelse på den enzymatiske reaktivitet, men i alle tilfælde blev der observeret ganske hurtig hydrolysehastighed i plasma. Ved sammenligning af hydrolysehastighederne for esterne ifølge den foreliggende 20 opfindelse med hastighederne for de tilsvarende simple methyl- eller ethylestere (Tabel 5) ses den meget lettere enzymatiske hydrolyse af de i nærværende beskrivelse og krav omhandlede estere let.

Esterne ifølge den foreliggende opfindelse viste sig at være særdeles stabile i sure medier. For eksempel fandt der ingen hydrolyse sted 25 (dvs. < 1%) af 2-(benzoyloxy)-Ν,Ν-diethylacetamid i 0,01 M HCl-op-løsninger holdt ved 37°C i 3 timer.

Disse resultater viser, at esterne ifølge den foreliggende opfindelse kombinerer en udtalt tendens til at undergå enzymatisk hydrolyse i plasma med en høj stabilitet i vandig opløsning, fx i surt medium 30 såsom gastriske væsker. Derfor vil esterne for eksempel forblive intakte i gastro-intestinalkanalen efter oral- administration, idet frigørelsen af den fri carboxylsyreforbindelse sker under absorptionsprocessen eller i blodet efter absorption.

DK 167007 Bl 33

Vandopløselighed og lipofilitet af esterprodrugforbindelseme

Fordelingskoefficienterne (P) for nogle estere ifølge den foreliggende opfindelse blev målt ved 22° C under anvendelse af det almindeligt anvendte octanol-vand-system. På lignende måde blev opløseligheden af 5 derivaterne i vand eller vandige bufferopløsninger bestemt. De fundne værdier for log P og vandopløselighederne er vist i Tabel 3.

De opnåede resultater viser, at det ved ændring af subs ti tuenterne R^ og Rj og n i formel I er let at opnå esterprodrugderivater med varierende og en hvilken som helst ønsket lipofilitet eller vandoplø-10 selighed samtidig med, at den stærke labilitet ved enzymatisk hydrolyse bevares. Som det fremgår af Tabel 3, er derivatet 2-(benzoy-loxy)-N.N-(di-/J-hydroxyethyl)acetamid således opløseligt i vand i en grad på mere end 70% (vægt/volumen), selv om det er en neutral forbindelse med en positiv log P-værdi. Som et yderligere eksempel viste 15 det tilsvarende esterderivat af naproxen (eksempel 44) sig at være over 20 gange mere opløseligt i 0,01 M HC1 end naproxen selv.

Biotilgængelighedsforsøg

Naproxenprodrugderivatet beskrevet i eksempel 44 blev administreret oralt til kaniner. På lignende måde blev naproxen selv givet oralt 20 til kaniner i en ækvivalent dosis (4,8 mg/kg naproxen). Efter lægemiddeladministration blev der udtaget blodprøver på forskellige tidspunkter, og plasmafraktionen blev undersøgt for naproxen og prodrug under anvendelse af en HPLC-metode under følgende betingelser: Søjle: LiChrosorb RP-8; eluent: methanol-0,02 Μ KH2PO4 (pH 3,5) 25 65:35; detektion: UV ved 230 run.

Som det fremgår af Tabel 6, absorberes naproxenprodrugderivatet effektivt efter oral administration. Der blev ikke observeret målelige koncentrationer (< 0,1 pg/ml) af intakt naproxenprodrug, hvilket viser, at prodrugforbindelsen hurtigt omdannes tilbage til naproxen 30 in vivo i overensstemmelse med "prodrug"-definitionen i nærværende beskrivelsesindledning.

TABEL 3 34 DK 167007 B1

Hastigheder for enzymatisk hydrolyse, vandopløselighed og fordelingskoefficienter for forskellige forbindelser med formlen _ 0 Rj_ 5 /(^yCOO(CH2)n-C-N-R2 Når n *= 1 svarer formlen til formel I med benzoesyre som lægemiddel-modelforbindelse E-l R2 n Sa log tjy2c 10 (mg/ml) (min) CH3 CH3 1 8,8 1,07 0,15 CH3 C2H5 1 - 1,27 0,10 C2H5 C2H5 1 2,0 2,06 0,04 15 nC3H7 nC3H7 1 1,1 2,65 0,14 iC3H7 iC3H7 1 0,12 2,56 0,08 CH2CH=CH2 CH2CH=CH2 1 0,71 2,34 0,08 nC4H9 nC4H9 1 0,080 3,91 3,1 iC4H9 iC4H9 1 0,081 3,80 <1,5 20 CH3 C6H1;L 1 0,14 2,99 0,54 C6H11 1 0,0034 - 407 CH3 CH2CH20H 1 19,3 0,58 0,20 C2H5 CH2CH2OH 1 10,8 0,93 0,16 CH2CH20H CH2CH20H 1 720 0,17 0,42 25 CH3 CH2CH2OOC- -CH2N(CH3)2d 1 >200 - 0,08 CH3 CH2C0NH2 1 30,2 0,08 0,13 CH3 CH2COOC2H5 1 6,0 1,56 0,22 CH3 CH3 2 17,6 1,28 5,6 30 CH3 CH3 3 13,9 1,86 14,1 CH3 CH2CH2N(CH3)2d 1 >100 - 0,12 CH2CH2OCH3 CH2CH2OCH3 1 - - 0,25 35 DK 167007 B1 'N\ r2 5 -N^)> 1 5,4 1,20 0,83 -N^J 1 6,3 1,44 5,7 ,Q 1 0,78 1,95 2,5 -N^) 1 0,75 2,30 1,0 -t/ ^0 1 4,2 0,90 4,9 10 -/ —OH 1 - - 5,8

H3C

K

-N ) 1 0,15 2,90 0,40 y -/ 1 1,5 0,20 2,3

V

15 CONH2 -/ 1 2,4 1,42 1,9 '\3OOCH3 ΓΛ -N 1 0,49 1,83 18 y o /“λ d 20 -N^_^N-CH3d 1 >100 - 12,7 36 DK 167007 B1 a Opløselighed i vand ved 22°C.

^ P er fordelingskoefficienten mellem octanol og vand ved 22°C. c Halveringstiden for hydrolyse i 50% humant plasma (pH 7,4) ved 37°C.

5 ^ Hydrochloridsalt TABEL 4

Halveringstiderne (tiy2) f°r hydrolyse af forskellige forbindelser med formlen 0 Ri 11/ 10 R-C00-CH2-C-N i 80% humant plasma (pH 7,4) ved 37°C.

\r2 R-C00- er acyloxy- resten af R^ r2 t^2 (min) 15 ________

Naproxen CH3 CH3 1,5 C2H5 C2H5 0,6 CH2CH20H CH2CH20H 1,3 CH3 CH2C0NH2 2,5 20 Ibuprofen CH3 CH3 8,6 CH3 CH2C0NH2 9,6 / \ CH3 CH2C0NHCH2N^0 10,8

Ketoprofen CH3 CH3 1,1 G2H5 C2H5 0,5 25 CH3 CH2CONH2 2,3

Flurbiprofen CH3 CH3 10,8 C2H5 C2H5 4,7

Indomethacin CH3 CH3 130 37 DK 167007 B1 C2H5 C2H5 25 CH3 CH2CH20H 140 .CH2CH2OH CH2CH2OH 88

Tolmetin CH3 CH3 14,6 5 C2H5 C2H5 13,4

Tolfenamsyre CH3 CH3 2,8 C2H5 C2H5 5,0 C2H5 CH2CH2OH 3,0

Tranexamsyre CH3 CH3 1,2 10 Salicylsyre CH3 CH3 0,08 C2H5 C2H5 0,08 CH3 CH2CONH2 0,33 /“λ -N N-CHo 22

w J

TABEL 5 38 DK 167007 B1

Halveringstiderne (/2) f°r hydrolyse af estere af forskellige lægemidler indeholdende en carboxylsyrefunktion i 80% humant plasmaa 5 Syre t1/2

Methyl N, N -diethylglycol- ester amidester 10 Benzoesyre 2,0 timer 0,04 min

Salicylsyre 17,6 timer 0,08 min

Naproxen 20,1 timer^ 0,6 min

Ketoprofen > 20 timer 0,5 min

Tolmetin 19 timer 13,4 min 15 Tolfenamsyre 100 timer 5,0 min

Indomethacin 150 timer 25 min

Tranexamsyre > 3 timer 1,2 minc a Ved pH 7,4 og 37eC.

20 ^ Værdi for ethylester c Værdi for N,N-dimethylglycolamidester TABEL 6 39 DK 167007 B1

Plasmakoncentrationer af naproxen efter oral administration af naproxen (4,8 mg/kg) eller den ækvivalente mængde af N,N-(/9-hydroxyet-hyl)glycolamidesteren af naproxen til kaniner 5 _

Naproxenplasmakonc.

Tid efter (/ig/ml) administration _ (min) Efter naproxen- Efter ester- 10 administration administration 10 2,8 2,7 25 5,1 5,7 50 6,4 8,3 15 75 7,1 8,2 100 7,4 7,7 125 7,1 6,7 200 5,4 4,0 300 3,6 3,6 20 400 2,7 3,3 450 2,4 3,2 DK 167007 Bl 40

LITTERATURHENVISNINGER

Boltze, K.-H. & H. Kreisfeld (1977): Arzneim.-Forsch. 27, 1300-1312.

Todd, P.A. & R.C. Heel (1986): Drugs 31, 198-248.

Concilio, C. & A. Bongini (1966): Ann. Chim. (Rome) 56, 417-426.

5 Hankins, E.M. (1965): U.S. Patent 3, 173, 900.

Speziale, A.J. & P.C. Hamm (1956): J. Am. Chem. Soc. 78, 2556-2559.

Berkelhammer, G., S. DuBreuil & R.W. Young (1961): J. Org. Chem. 26, 2281-2288.

Weaver, W.E. & W.M. Whaley (1947): J. Am. Chem. Soc. 69, 515-516.

10 Ronwin, E. (1953): J. Org. Chem. 18, 127-132.

Holysz, R.P. & H.E. Stavely (1950): J. Am. Chem. Soc. 72, 4760-4763.

Ferres, H. (1983): Drugs of Today 19, 499-538.

Harrison, I.T., B. Lewis, P. Nelson, W. Rooks, A. Roszkowski, A. Tomolonis & J. Fried (1970): J. Med. Chem. 13, 203-205.

15 Child, R.G., A.C. Osterberg, A.E. Sloboda & A.S. Tomcufcik (1977): J. Pharm. Sci., 66, 466-476.

Tocco, D.J., F.A. de Luna, A.E.W. Duncan, T.C. Vassil & E.H. Ulm (1982): Drug Metab. Disp. 10, 15-19.

Larmour, I., B. Jackson, R. Cubela & C.I. Johnston (1985): 20 Br. J. Clin. Pharmacol. 19, 701-704.

Rakhit, A. & V. Tipnis (1984): Clin. Chem 30, 1237-1239.

Tipnis, V. & A. Rakhit (1985): J. Chromatogr. 345, 396-401.

41 DK 167007 B1

Boltze, K.-H., 0. Brendler, H. Jacobi, W. Opitz, S. Raddatz, P.-R. Seidel & D. Vollbrecht (1980): Arzneim.-Forsch. 30, 1314-1325.

"Remington's Pharmaceutical Sciences", Sixteenth Edition (1980), Mack 5 Publishing Company, Easton, U.S.A.

Marvel, C.S., J.R. Elliott, F.E. Boeltner & H. Yaska (1946): J. Am. Chem. Soc. 68, 1681-1686.

Claims (6)

42 DK 167007 B1

1. Carboxylsyrelægemiddel-prodrugderivater med den almene formel I 0 .Ri II / 1 R - C00 - CH2 - C - I

2. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R^ er methyl eller ethyl, og R2 er valgt blandt -ch2ch2oh

15 -CH2CONH2 -ch2ch2conh2 -CH2CH2OOCCH2N(CH3)2 -CH2CH200CCH2N(C2H5)2 -ch2ch2oocch2nh2

20 -CH2 C0NHCH2/ \ -CH2CONHCH2N(CH3)2 -CH2CONHCH2N(C2H5)2 /~\ -CH2CONHCH2N > -CH2CH2N(CH3)2

25 -CH2CONHCH2NH2 og -ch2conh-ch3 46 DK 167007 B1 c) en forbindelse med formlen D HNRjF.2 (D) hvor RjL og R2 har den i forbindelse med formel I anførte betydning, omsættes med en syre med formlen E

3. Forbindelser ifølge krav 1, 5 kendetegnet ved, at R^ og R2 begge er C^.g-alkyl, eller begge er -CH2CH20H.

4. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at det omfatter en farmaceutisk acceptabel excipiens og en farmaceutisk virksom mængde af en forbindelse 10 ifølge et hvilket som helst af kravene 1-3.

5 R~C00CH2C00H (E) hvor R-C00- har den i forbindelse med formel I anførte betydning, eller med det tilsvarende syrechlorid (eller syreanhydrid) med formlen F R-COOCH2COC1 (F) 10

5. Fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser med formlen I som defineret i krav 1, kendetegnet ved, at a) carboxylsyreforbindelsen med formlen A eller et salt deraf

15 R - C00H (A) hvor R-C00- har den ovenfor i forbindelse med formel I anførte betydning, omsættes med en forbindelse med formlen B 0 ^Ri II 1 X - CH2 - C - N<" (B) 20 hvor Rj_ og R2 er som defineret ovenfor, og X er en hensigtsmæssig fraspaltelig enhed; eller b) en forbindelse med formlen B, hvor X er hydroxy, omsættes med en syre med formlen A eller med det tilsvarende syrechlorid med formlen

25 C R-C0C1 (C) eller 44 DK 167007 B1 eller og R2 er kombineret, så at -NR^R2 danner en 4-, 5-, 6-eller 7-leddet heterocyclisk ring, som ud over nitrogenatomet kan indeholde ét eller to yderligere heteroatomer valgt fra klassen bestående af nitrogen, oxygen og svovl, hvilken hetero-5 cyclisk ring kan være substitueret med en hydroxygruppe, en carbonylgruppe, en Cj_.g-alkylgruppe eller en oxyacylgruppe med formlen R^COO-, hvor Ru har den ovenfor anførte betydning, eller en acyloxygruppe med formlen -COOR^q, hvor Rj_q er som defineret ovenfor; 10 og ikke-toxiske farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf.

5 X^R2 hvor R-C00- betegner acyloxyresten af et carboxylsyrelægemiddel eller -medikament valgt blandt: salicylsyre, indomethacin, 10. naproxen, ibuprofen, ketoprofen, tolmetin, flurbiprofen, 15. tolfenamsyre, enalaprilsyre, captopril, 5-aminosalicylsyre, methyldopa,

20. L-dopa, tranexamsyre, furosemid og N-acetylcystein °g

25 Rj_ og R2 er ens eller forskellige og er valgt fra klassen bestående af en C-j^g-alkylgruppe, en C2_g-alkenylgruppe, en G^.y-cycloalkyl-gruppe, eller en arylgruppe eller en aralkylgruppe, hvor aryl eller en aryldel er phenyl eller naphthyl, der eventuelt er substitueret med én eller flere substituenter valgt blandt C^.g-alkylthio, Cj_.g-30 alkyl, nitro eller C^.g-alkanoyl, og hvor alkyl-, alkenyl-, aryl-, aralkyl- eller cycloalkylgruppen er usubstitueret eller substitueret med én eller flere substituenter valgt blandt: DK 167007 Bl 43 - et halogenatom, - en hydroxygruppe, - en ligekædet eller forgrenet alkoxygruppe med formlen R3-O-, hvor R3 betegner en Cj_.g -alkylgruppe, en phenylgruppe eller en 5 naphthylgruppe, hvilke grupper kan være usubstituerede eller substitueret én eller flere gange med et halogenatom eller en hydroxygruppe, - en carbamoylgruppe med formlen -CON^S > \ 10 hvor R4 og R5 er ens eller forskellige og er hydrogen, en C^.g- alkylgruppe eller er valgt fra en gruppe med formlen -C^NRyRg, hvor Rg og R7 er ens eller forskellige og er hydrogen, en C^.g-alkylgruppe eller sammen med det nabostillede nitrogenatom danner en 4-, 5-, 6- eller 7-leddet heterocyclisk ring, som ud 15 over nitrogenet kan indeholde ét eller to yderligere heteroato- mer valgt fra klassen bestående af nitrogen, oxygen og svovl, - en aminogruppe med formlen -NRgRg, hvor Rg og Rg er ens eller forskellige og er hydrogen, en Cj__g-alkylgruppe eller sammen med det nabostillede nitrogenatom danner en 4-, 5-, 6- eller 20 7-leddet heterocyclisk ring, som ud over nitrogenet kan inde holde ét eller to yderligere heteroatomer valgt fra klassen bestående af nitrogen, oxygen og svovl, - en acyloxygruppe med formlen -COOR^q, hvor R^q er en Cj__g-al-kyl-, aryl- eller aralkyl gruppe, hvor aryl eller aryldelen er 25 phenyl eller naphthyl, - en oxyacylgruppe med formlen Rj_j_C00-, hvor R^j_ er hydrogen, en Cj_.g-alkylgruppe, en arylgruppe, en aralkylgruppe, en cycloal-kylgruppe, hvor aryl eller aryldelen er phenyl eller naphthyl, og hvor alkyl-, aryl-, aralkyl- eller cycloalkylgruppen er usub- 30 stitueret eller substitueret én eller flere gange med et haloge natom, en hydroxygruppe, en alkoxygruppe med formlen R3-O- som defineret ovenfor, en carbamoylgruppe med formlen -CONR4R5 sora defineret ovenfor eller en aminogruppe med formlen -NRgRg som defineret ovenfor; DK 167007 B1 eller -NR^R^ er -N^ 0, -M ^~0H, -N , -1^ •O 'conh2 'cooch3 Γ\ ΓΛ /\ -Ii^N-CH3, -N_N-CH2CH2OH, -N^>

6. Anvendelse af en forbindelse ifølge et hvilket som helst af kravene 1-3 til fremstilling af et farmaceutisk præparat til anvendelse ved terapi.