DK165368B - Radioaktive stilbenderivater maerket med iod, fremgangsmaade til fremstilling deraf og mellemprodukt - Google Patents
Radioaktive stilbenderivater maerket med iod, fremgangsmaade til fremstilling deraf og mellemprodukt Download PDFInfo
- Publication number
- DK165368B DK165368B DK294082A DK294082A DK165368B DK 165368 B DK165368 B DK 165368B DK 294082 A DK294082 A DK 294082A DK 294082 A DK294082 A DK 294082A DK 165368 B DK165368 B DK 165368B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- compound
- general formula
- group
- formula
- iodine
- Prior art date
Links
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 title claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 7
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 44
- PNDPGZBMCMUPRI-XXSWNUTMSA-N [125I][125I] Chemical compound [125I][125I] PNDPGZBMCMUPRI-XXSWNUTMSA-N 0.000 claims description 18
- 229940044173 iodine-125 Drugs 0.000 claims description 18
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 claims description 17
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229960003839 dienestrol Drugs 0.000 claims description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 239000012190 activator Substances 0.000 claims description 8
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 8
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- PNDPGZBMCMUPRI-HVTJNCQCSA-N 10043-66-0 Chemical compound [131I][131I] PNDPGZBMCMUPRI-HVTJNCQCSA-N 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 4
- PJANXHGTPQOBST-UHFFFAOYSA-N stilbene Chemical class C=1C=CC=CC=1C=CC1=CC=CC=C1 PJANXHGTPQOBST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical group CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- XIMFCGSNSKXPBO-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-bromobutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(Br)CC XIMFCGSNSKXPBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims 2
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N diethylstilbestrol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(/CC)=C(\CC)C1=CC=C(O)C=C1 RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N 0.000 description 14
- 229960000452 diethylstilbestrol Drugs 0.000 description 13
- 229950001996 hexestrol Drugs 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 9
- NFDFQCUYFHCNBW-SCGPFSFSSA-N dienestrol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1\C(=C/C)\C(=C\C)\C1=CC=C(O)C=C1 NFDFQCUYFHCNBW-SCGPFSFSSA-N 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- PBBGSZCBWVPOOL-HDICACEKSA-N 4-[(1r,2s)-1-ethyl-2-(4-hydroxyphenyl)butyl]phenol Chemical compound C1([C@H](CC)[C@H](CC)C=2C=CC(O)=CC=2)=CC=C(O)C=C1 PBBGSZCBWVPOOL-HDICACEKSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RPNUMPOLZDHAAY-UHFFFAOYSA-N Diethylenetriamine Chemical compound NCCNCCN RPNUMPOLZDHAAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- AVMSWPWPYJVYKY-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpropyl formate Chemical compound CC(C)COC=O AVMSWPWPYJVYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000786363 Rhampholeon spectrum Species 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 2
- -1 carboxypropyl Chemical group 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 239000010868 animal carcass Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- VDQQXEISLMTGAB-UHFFFAOYSA-N chloramine T Chemical compound [Na+].CC1=CC=C(S(=O)(=O)[N-]Cl)C=C1 VDQQXEISLMTGAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229940087646 methanolamine Drugs 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 239000012217 radiopharmaceutical Substances 0.000 description 1
- 229940121896 radiopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 230000002799 radiopharmaceutical effect Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 239000004296 sodium metabisulphite Substances 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
- C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
- C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
- C07C59/68—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings the oxygen atom of the ether group being bound to a non-condensed six-membered aromatic ring
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/531—Production of immunochemical test materials
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/58—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving labelled substances
- G01N33/60—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving labelled substances involving radioactive labelled substances
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S436/00—Chemistry: analytical and immunological testing
- Y10S436/804—Radioisotope, e.g. radioimmunoassay
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Microbiology (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Pathology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
DK 165368B
- i -
Opfindelsen angår hidtil ukendte iodmærkede radioaktive stilbenderivater, deres fremstilling og mellemprodukter ved deres fremstilling. Forbindelserne ifølge opfindelsen anvendes til radioimmunologiske analyser.
5
Opfindelsen angår radioaktive stilbenderivater mærket med iod-125 eller -131 og med den almene formel I CH-
_ vAF
\h_ 15 hvor A og B hver betegner et hydrogenatom eller tilsammen betegner en. dobbeltbinding, og -NHR hetegner histaminyl, som er mærket med iod-125 eller -131.
Opfindelsen angår således radioaktive stilbenderivater med 20 histamin mærket med iod-125 eller -131. Særligt foretrukne er 125 4-0-monocarboxypropyl-dienestrol koblet til ^-histamin med formlen 25 ch «oTøM /—\ .....
\_/ V/(^) V o- ( ch2 ) 5-conh-ch2-ch2-tj--|Ρ 30 vr7
2 H
hvor tegnet * angiver, at det drejer sig om radioaktivt iod-125, hvilket iod-125 kan være i 2- eller 5-stillin-gen, og 35 125 - 2 -
DK 165368B
4-0-monocarboxypropyl-hexestrol koblet til I-histamin med formlen Cl!- 5 "Κδ>ΐ/^ν
V-^7 bi/ ( ) \-0-(CH2),-CONH-CH2-CH2-y-iW
Wory J J
Xllj f! • 10 hvor tegnet * angiver, at det drejer sig om radioaktivt iod-125, hvilket iod-125 kan være i 2- eller 5-stillin-gen.
Opfindelsen angår ligeledes en fremgangsmåde til fremstil-15 ling af forbindelserne med formlen I, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved:
- at man omsætter en forbindelse med den almene formel.II
' CH-.
20 ^ 25 . /cHj hvor - ligesom i det følgende - A og B har samme betydning som ovenfor, med et alkylhalogenbutyrat i nærværelse af en base til opnåelse af etheren med den almene formel III 30 CH^ \ή,
D
DK 165368B
- 3 - hvor betegner en alkylgruppe med højst 6 carbonato-mer,
hvori man hydrolyserer estergruppen til opnåelse af en forbindelse med den almene formel IV
5 yB!, · —' «hV—y 2 ^ "o«
10 V
- hvorpå man på syregruppen i denne forbindelse med formlen IV fikserer en aktivatorgruppe for carbonylgruppen og får forbindelsen med den almene formel V
15 CIU
CAH v—^/ 2
20 \ '-J
ΌΗ, 3 hvor R2 betegner en aktivatorgruppe med formlen -COOAlk, hvor Alk er en C^-Cg-alkylgruppe, som man omsætter med iodoptagende histamin eller med et 25 derivat deraf og får den ønskede forbindelse med den al mene formel I.
Denne fremgangsmåde gennemføres fortrinsvis på følgende måde: 30 - På syregruppen i forbindelsen med den almene formel IV fikserer man en aktivatorgruppe for carbonylgruppen, idet man omsætter forbindelsen med formlen IV med et al-kylhalogenformiat i nærværelse af en tertiær base, i 35 vandfrit miljø og under indifferent atmosfære og får
forbindelsen med den almene formel V
DK 165368 B
- 4 - CH, \h,
D
hvor R2 er en aktivatorgrupe med formlen -CO-O-Alk, idet Alk er en alkylgruppe med højst 6 c ar bona tome r.
10
Under foretrukne betingelser for iværksættelsen er fremgangsmåden ifølge opfindelsen ejendommelig ved følgende punkter: 15 - Det alkylhalogenbutyrat, som man omsætter med forbindel sen med den almene formel II, er ethylbrombutyrat, og man arbejder i nærværelse af kaliumcarbonat.
Man hydrolyserer estergruppen i forbindelsen med den al-20 mene formel III ved hjælp af methanolisk 'natriumhydrox id.
Den forbindelse, som gør det muligt at fiksere en aktivatorgruppe for carbonylgruppen, som man omsætter med 25 forbindelsen med den almene formel IV, er isobutylchlor- formiat, og man arbejder i nærværelse af tri-n-butylamin i vandfrit dioxan og under indifferent atmosfære.
Aktiveringen af carbonylgruppen i forbindelsen med den al-30 mene formel IV kan også udføres, idet man på denne forbindelse lader indvirke N-hydroxysuccinimid eller dicyclohex-ylcarbodiimid, som frembringer aktiveringsgrupper for carbonylgruppen.
35 Den beskrevne fremgangsmåde gør det muligt ud fra dienest-rol at opnå:
DK 165368 B
- 5 - - 4-0-monocarboxypropyl-diendestrol koblet til 125I-hista-min og med formlen CH, H°/0> /—\ '- \^(^V°-(CH2)3-CONH-CH2-CH2--tj--rfj 1 t
j A
10 hvor tegnet * angiver, at det drejer sig om radioaktivt iod-125, hvilket iod-125 kan være i 2- eller 5-stillin-gen, samt ud fra hexestrol at opnå: 125 15 - 4-0-monocarboxypropyl-hexestrol koblet til I-histamin med formlen
CIL
20 H0<O> H
\_r_/ W f J Vo- (CH2) 3-C0NH-CH2-CH2-t-Jf-T
H
hvor tegnet * angiver, at det drejer sig om radioaktivt 25 iod-125, hvilket iod-125 kan være i 2- eller 5-stillin- gen.
Man anvender forbindelserne med den almene formel I til radioimmunologiske analyser af dienestrol, hexestrol samt di-30 ethylstilbestrol i galde, urin, fæces, plasma og væv hos dyr og mennesker samt i fødemidler til dyr og mennesker.
Opfindelsen angår ligeledes - som hidtil ukendte mellemprodukter til fremstilling af forbindelserne med formlen I -35 forbindelserne med den almene formel IV
DK 165368 B
- 6 - f*.
“ ~^LJ/~ ( cH2 ) 3-COOH IV
CAH '-' 5 hvor A og B hver betegner hydrogen eller tilsammen betegner en dobbeltbinding.
Blandt disse forbindelser skal nævnes følgende forbindel-10 ser: - 4-0-monocarboxypropyl-dienestrol med formlen CH,
IS /-\ V
H0 \0/i ·ί~\ 20 og 4-0-monocarboxypropyl-hexestrol med formlen CH, '/—\^fH2 25 ?H /-\
'- KO>°-(CH2^3-C00H
^2V—/ \:h3 30 De omhandlede forbindelser med den almene formel I, navnlig 125 4-0-monocarboxypropyl-dienestrol- I-histamin og 4-0-mono- 125 carboxypropyl-hexestrol- I-histamin er som allerede nævnt nyttige til radioimmunologisk analyse af dienestrol, hexe- . strol samt diethylstilbestrol.
35 - 7 -
DK 165368 B
De muliggør analyse af disse stilbener i biologiske væsker og væv og i fødemidler til dyr og mennesker.
Den radioimmunologiske analyse udføres ifølge S.A. Bergson 5 og R.S. Yalow, Hormone 4 side 557 (1964) og G.E. Abraham "Journal of Chemical endocrinonal metab" 253 side 866 (1969).
Et amid dannet af histamin og 4-0-(carboxypropyl)-diethyl-10 stilbestrol, substitueret i histaminresten med iod-125, er beskrevet af H.J. Johnson, S.F. Cernosek og R.M. Gutierrez-Cernosek i Journal of Labelled Compounds Radiopharmaceuticals bd. XVI, nr. 3, side 501-506.
15 Denne forbindelse tillader udelukkende den radioimmunologiske analyse af diethylstilbestrol og med kun ringe følsomhed. Endelig tillader den ikke analyse af andre stilbener såsom dienestrol eller hexestrol.
20 Derimod tillader forbindelserne med formlen I ifølge opfindelsen med stor præcision ikke blot analyse af dienestrol og hexestrol', men overraskende ligeledes af diethylstilbestrol.
25 Det kan fx dreje sig om analyse af spor af disse stilbener i dyrekroppe, væv, legemsvæsker og ekskreter fra køer.
Nedenstående eksempler og test illustrerer opfindelsen i forbindelse med tegningen, i hvis eneste figur y-aksen an-30 giver procenten af maksimal binding af etiketteret forbindelse til antistof, medens x-aksen angiver mængden af uetikketeret DES (diethylstilbestrol) i pg (pilogram) (se testen nedenfor).
35 125 - 8 -
DK 165368 B
Eksempel 1 4- 0-monocarboxypropyl-dienestrol koblet til-I-histamin
Trin A: 4-0-monoethoxycarbonylpropyl-dienestrol
Man fremstiller en blanding af 20 g dienestrol, 7 g ethyl-5 brombutyrat og 4,6 g tørt kaliumcarbonat i 300 ml acetone, opvarmer denne blanding til tilbagesvaling i ca. 17 timer, lader den derpå afkøle til stuetemperatur, hælder den i vand, ekstraherer med ethylacetat, vasker de forenede organiske faser med vand, tørrer dem, behandler dem med aktiv-10 kul, afdamper opløsningsmidlet og tørrer under formindsket tryk. Man får 24,4 g af en halvkrystallinsk rest, som man renser ved chromatografi på silicagel under tryk under elu-ering med en blanding af methylenchlorid og methanol (95:5) og får 6,36 g af den forventede forbindelse. Smp ca. 86°C.
15 I.R. spektrum (chloroform): OH ca. 3590 cm ^ C=0 ca. 1728 cm ^ aromatisk ca. 1610 cm ^ · 1590 cm"1 20 1573 cm-1 1510 cm"1
Trin B: 4-0-monocarboxypropyl-dienestrol
Man indfører i 155 ml methanol 6,16 g af det i forrige trin 25 opnåede stof og 31 ml 2 N natriumhydroxid, opvarmer den fremkomne opløsning til tilbagesvaling i 1 time, og efter afkøling til stuetemperatur indstiller man pH-værdien på 5- 6 ved tilsætning af 7 ml eddikesyre. Derpå hælder man reaktionsblandingen i vand, ekstraherer med ethylacetat, 30 forener de organiske faser, vasker dem med vand, tørrer dem, behandler med aktivkul, afdamper opløsningsmidlet, inddamper til tørhed under formindsket tryk og får 5,48 g råprodukt. Dette renses ved passage over natriumsaltet og tilbagevenden til den frie syre, og man får 5,16 g af den 35 ønskede forbindelse. Smp. 158°C.
DK 165368B
- 9 -
Analyse: C22H24^4 beregnet: C% 74,98 H% 6,86 fundet: 74,7 7,0 5 Trin C: Blandet anhydrid af isobutylformiat og 4-0-monocarboxypropyl-dienestrol Man blander i rækkefølge 2,5 mg af den i forrige trin fremstillede forbindelse, 50 pi dioxan, 10 pi blanding af diox-an og tri-n-butylamin (5:1) og 10 μΐ blanding af dioxan og 10 isobutylchlorformiat (10:1). Opløsningen omrøres i 30 minutter under indifferent atmosfære, og derpå tilsætter man 3,4 ml dioxan. Der fås en opløsning af den ønskede forbindelse, som man umiddelbart benytter til det næste trin af syntesen.
15
Trin D: 4-0-monocarboxypropyl-dienestrol koblet 125 til —-I-histamin Iodering af histamin: -4
Man fremstiller 10 pi af en opløsning af histamin 10 M i 20 en 0,5 M natriumphosphatstødpudeopløsning med pH-8, og der- 125 på tilsætter man i rækkefølge 1 mCi I-natriumiodid (specifik aktivitet 2000 Ci/mmol) i 5 ul destilleret vand og 50 pg chloramin T i 10 pi destilleret vand. Man omrører reaktionsblandingen i 75 sekunder, tilsætter en opløsning af 25 300 pg natriummetabisulfit opløst i 10 pi destilleret vand og får en vandig opløsning af den ønskede forbindelse, Rf = 0,1 (chromatografi på silicagel, opløsningsmiddelsystem: methanol og triethylamin (98:2)).
30 Kondensation:
Til denne opløsning sætter man 50 pi af opløsningen af blandet anhydrid fra forrige trin, omrører og lader henstå i mørke i 2 timer ved en temperatur nær 4°C. Man fortynder derpå reaktionsblandingen med 0,3 ml af en 10 * M vandig 35 natriumbicarbonatopløsning, ekstraherer med 1,5 ml methy-lenchlorid, afdamper den organiske fase under indifferent atmosfære, optager resten i 100 pi methylenchlorid, chroma- - 10 -
DK 165368 B
tograferer på silicagel under eluering med en blanding af chloroform og methanol (97:3) og forener de fraktioner, som indeholder produktet. Det opnåede produkt har en total aktivitet på 100 pCi.
5
Eksempel 2 125 4-0-monocarboxypropyl-hexestrol koblet til-I-histamin
Idet man går frem som beskrevet i eksempel 1 ud fra hexe-strol, får man: 10 - 6,7 g 4-0-monoethoxycarbonylpropyl-hexestrol smp. ca. 110°C I.R. spektrum (chloroform): OH ca. 3590 cm 1 C=0 ca. 1725 cm 1 15 aromatisk 1610 cm 1 1594 cm 1 1580 cm"1 1508 cm-1
4,5 g 4-0-monocarboxypropyl-hexestrol 20 smp. ca. 183°C
Analyse: C22H2804 beregnet: C% 74,13 H% 7,92 fundet: 74,4 8,1 - blandet anhydrid af 4-0-monocarboxypropyl-hexestrol og 25 isobutylformiat 125 4-0-monocarboxypropyl-hexestrol koblet med I-histamin med en total aktivitet på 100 uCi.
30 35
DK 165368B
- 11 -Test
Der udføres følgende test til fastlæggelse af standardkurver til bestemmelse af diethylstilbestrol (DES) under 5 anvendelse af iodetiketteret hexestrol (HEX*) eller iodetiketteret dienestrol (DIEN*) som beskrevet i eksempel 1 og 2.
Til fastlæggelse af standardkurverne for DES ved 10 radioimmunoanalyse (RIA) benyttes iodetiketteret HEX* eller DIEN* og anti-DES-antiserum.
Til de forskellige standardopløsninger af det uetiketterede DES sættes konstante mængder af ioderet HEX* eller ioderet 15 DIEN* og en konstant mængde anti-DES-antiserum.
Efter inkubering natten over og adskillelse af den bundne fraktion fra den frie fraktion måles den til antistoffet bundne radioaktivitet for hver af de undersøgte opløsnin-20 ger i en gammatæller.
Hver måling udføres tre gange, og de viste resultater er middelværdierne for de tre bestemmelser.
25 Hvert af disse resultater udtrykkes som en procentsats af maksimal binding. (Den maksimale binding opnås, når den uetiketterede forbindelse udelades.)
Denne maksimale binding afsættes på y-aksen i semilogarit-30 miske koordinater. Mængderne af uetiketteret DES angives på x-aksen.
De opnåede standardkurver fremgår af fig. I.
35 Konklusion: Under anvendelse af DES-antistof og enten, iodetiketteret HEX* eller iodetiketteret DIEN* kan der fastlægges standardkurver.
DK 165368B
- 12 - 125
De således bestemte følsomhedsgrænser (5 pg DES : I-HEX* 125 og 25 pg DES : I-DIEN*) er tilstrækkelige til at tillade bestemmelsen af DES i biologiske væsker og væv.
5 10 15 20 ' 25 30 35
Claims (6)
1. Radioaktive silbenderivater mærket med iod-125 eller -131 og med den almene formel I 5 CH, 3-conH-r (i)
10 CAH y^V \h, D hvor A og B hver betegner et hydrogenatom eller tilsammen 15 danner en dobbeltbinding, og -NHR betegner histaminyl, som er mærket med iod-125 eller -131.
2. Radioaktivt stilbenderivat ifølge krav 1’, kendetegnet ved, 20 at det er 125 4-0-monocarboxypropyl-dienestrol koblet til I-histamm og med formlen C% -
25 Vh h°<oH/-\
30. H hvor tegnet * angiver, at det drejer sig om radioaktivt iod-125, hvilket iod-125 kan være i 2- eller 5-stillingen, eller 125 35 4-0-monocarboxypropylhexestrol koblet til I-histamin og med formlen DK 165368 B - 14 -Ci\3 s ho{0)tVa x'— ^h3 1 f* 10 hvor tegnet * angiver, at det drejer sig om radioaktivt iod-125, hvilket iod-125 kan være i 2- eller 5-stillingen.
3. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse ifølge 15 krav 1, kendetegnet ved, - at man omsætter en forbindelse med den almene formel II CH, 2 0 ___ 'CAH j 25 hvor - ligesom i det følgende - A og B har den ovenfor angivne betydning, med et alkylhalogenbutyrat i nærværelse af en base til opnåelse af en ether med den almene 30 formel III CH^ · r—v yAH in
35 V/Q\ 0.(ch ) CAH v-y 2 3 \h3 DK 165368 B - 15 - hvor betegner en alkylgruppe med højst 6 carbonato-mer, hvori man hydrolyserer estergruppen til opnåelse af en forbindelse med den almene formel IV 5 CH3 CAH >-' ^OH 10 - hvorpå man til syregruppen af denne forbindelse med formlen IV fikserer en aktivatorgruppe for carbonylgrup-15 pen og får en forbindelse med den almene formel V
20 V (Lh 2 ' XCH3 25 hvor R2 betegner en aktivatorgruppe med formlen -CO-O-Alk, hvor Alk er en C^-Cg-alkylglruppe, som man omsætter med iodmærket histamin eller med et derivat deraf og får den ønskede forbindelse med formlen 30 i.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 3, kendetegnet ved, at man til syregruppen i forbindelsen med den almene formel IV fikserer aktivatorgruppen for carbonylgruppen, 35 idet man omsætter forbindelsen med formlen IV med et alkyl-halogenformiat i nærværelse af en tertiær base i vandfrit miljø og under indifferent atmosfære og får forbindelsen DK 165368 B - 16 - med den almene formel V CH3 «Η 3 \0„5 XCH„ O 10 hvor R2 er en aktivatorgruppe med formlen -C0-0-Alk, idet Alk betegner en alkylgruppe med højst 6 carbonatomer.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 3-4, kendetegnet 15 ved, at det alkylhalogenbutyrat, som man omsætter med forbindelsen med den almene formel II, er ethylbrombutyrat, og at man arbejder i nærværelse af kaliumcarbonat, at man hydrolyserer estergruppen i forbindelsen med den 20 almene formel III ved hjælp af methanolisk natriumhy droxid , og at den forbindelse, som gør det muligt at fiksere en aktiveringsgruppe for carbonylgruppen, og som man omsætter med forbindelsen med den almene formel IV, er 25 isobutylchlorformiat, og at man arbejder i nærværelse af tri-n-butylamin i vandfrit dioxan og under indifferent atmosfære.
6. Mellemprodukt til brug ved fremstilling af en forbin-30 delse ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at det har den almene formel IV CH3 »-/oVT „ 3 5 -(w) °"(CH2) 3-C°OH · -C AH ' ' ^CH3 hvor A og B hver betegner et hydrogenatom eller tilsammen betegner en dobbeltbinding. - 17 - DK 165368 B 5 10 *
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8112934A FR2508905B1 (da) | 1981-07-01 | 1981-07-01 | |
| FR8112934 | 1981-07-01 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK294082A DK294082A (da) | 1983-01-02 |
| DK165368B true DK165368B (da) | 1992-11-16 |
| DK165368C DK165368C (da) | 1993-04-05 |
Family
ID=9260076
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK294082A DK165368C (da) | 1981-07-01 | 1982-06-30 | Radioaktive stilbenderivater maerket med iod, fremgangsmaade til fremstilling deraf og mellemprodukt |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4529713A (da) |
| EP (2) | EP0069018B1 (da) |
| AR (1) | AR244205A1 (da) |
| AT (1) | ATE18214T1 (da) |
| AU (3) | AU558848B2 (da) |
| CA (1) | CA1207775A (da) |
| DE (1) | DE3269359D1 (da) |
| DK (1) | DK165368C (da) |
| FR (1) | FR2508905B1 (da) |
| IE (1) | IE54489B1 (da) |
| NZ (1) | NZ201130A (da) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1285866C (en) * | 1984-10-19 | 1991-07-09 | Akiko Kubodera | Immunoassay for estriol-3-sulfate |
| DE3674575D1 (de) * | 1985-12-27 | 1990-10-31 | Daicel Chem | Verwendung von optisch-aktiven carboalkylierten aminoalkohole zur trennung von optischen isomeren. |
| DE4326465A1 (de) * | 1993-01-20 | 1995-02-09 | Thomae Gmbh Dr K | Aminosäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4310675A (en) * | 1976-09-29 | 1982-01-12 | Becton Dickinson & Company | Monoradioiodinated imidazole derivatives |
| CA1285866C (en) * | 1984-10-19 | 1991-07-09 | Akiko Kubodera | Immunoassay for estriol-3-sulfate |
| ATE89567T1 (de) * | 1985-11-12 | 1993-06-15 | Wallone Region | Konjugate von vinblastin und seine derivate, verfahren zur herstellung derselben und diese konjugate enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen. |
| EP0250358A3 (en) * | 1986-06-20 | 1988-10-05 | Schering Aktiengesellschaft | Novel complex compounds |
-
1981
- 1981-07-01 FR FR8112934A patent/FR2508905B1/fr not_active Expired
-
1982
- 1982-06-22 US US06/390,938 patent/US4529713A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-06-28 AT AT82401188T patent/ATE18214T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-06-28 EP EP82401188A patent/EP0069018B1/fr not_active Expired
- 1982-06-28 DE DE8282401188T patent/DE3269359D1/de not_active Expired
- 1982-06-28 EP EP84201524A patent/EP0154045A3/fr not_active Withdrawn
- 1982-06-30 CA CA000406423A patent/CA1207775A/fr not_active Expired
- 1982-06-30 DK DK294082A patent/DK165368C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-06-30 AU AU85488/82A patent/AU558848B2/en not_active Ceased
- 1982-06-30 IE IE1591/82A patent/IE54489B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-07-01 NZ NZ201130A patent/NZ201130A/en unknown
-
1984
- 1984-01-18 AR AR84295461A patent/AR244205A1/es active
-
1986
- 1986-10-06 AU AU63536/86A patent/AU599603B2/en not_active Ceased
- 1986-10-06 AU AU63535/86A patent/AU579751B2/en not_active Ceased
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU579751B2 (en) | 1988-12-08 |
| AU558848B2 (en) | 1987-02-12 |
| CA1207775A (fr) | 1986-07-15 |
| EP0154045A2 (fr) | 1985-09-11 |
| EP0154045A3 (fr) | 1986-02-05 |
| EP0069018A3 (en) | 1983-02-09 |
| AU6353586A (en) | 1987-01-08 |
| AU599603B2 (en) | 1990-07-26 |
| EP0069018B1 (fr) | 1986-02-26 |
| AU8548882A (en) | 1983-01-06 |
| NZ201130A (en) | 1985-08-30 |
| US4529713A (en) | 1985-07-16 |
| FR2508905A1 (da) | 1983-01-07 |
| IE821591L (en) | 1983-01-01 |
| DK165368C (da) | 1993-04-05 |
| DK294082A (da) | 1983-01-02 |
| FR2508905B1 (da) | 1984-01-27 |
| AR244205A1 (es) | 1993-10-29 |
| ATE18214T1 (de) | 1986-03-15 |
| DE3269359D1 (en) | 1986-04-03 |
| EP0069018A2 (fr) | 1983-01-05 |
| AU6353686A (en) | 1987-01-08 |
| IE54489B1 (en) | 1989-10-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Eriksson | Biliary Excretion of Bile Acids and Cholesterol in Bile Fistula Rats. Bile Acids and Steroids. | |
| US4332784A (en) | Dual isotope assays | |
| US4363759A (en) | Chemiluminescent-labeled haptens and antigens | |
| CN103575890B (zh) | 一种莱克多巴胺的化学发光试剂盒及其应用 | |
| JPS59104554A (ja) | 螢光偏光技術を用いる不飽和チロキシン結合性蛋白位置の測定法 | |
| FR2500165A1 (fr) | Procede et reactifs d'immunodetermination par polarisation de fluorescence utilisant des carboxyfluoresceines | |
| JP4435305B2 (ja) | トピラメートのイムノアッセイ、並びに類似体及び抗体 | |
| US4347176A (en) | Compounds and methods of making same | |
| PL99574B1 (pl) | Srodek do radiologicznego oznaczania zawartosci kwasu foliowego,jego metabolitow lub pochodnych | |
| US4356165A (en) | Bupropion radioimmunoassay, and kit | |
| US4347177A (en) | Compounds and methods of making them | |
| DK165368B (da) | Radioaktive stilbenderivater maerket med iod, fremgangsmaade til fremstilling deraf og mellemprodukt | |
| US4347178A (en) | Compounds and methods of making | |
| US4261893A (en) | Bis-phthalimide intermediates | |
| GB1574744A (en) | Assay for methadone | |
| US4202976A (en) | Selenium-75 labelled derivatives of folates | |
| US4244939A (en) | Barbituric acid tracers and their preparation | |
| Bellemjid et al. | Analysis of carbamates pesticides: immunogical technique by local development of enzyme-linked immuno-sorbent assay | |
| Karton et al. | Molecular probes for muscarinic receptors: Derivatives of the M1-antagonist telenzepine | |
| US4355165A (en) | Amino-functionalized phthalhydrazide intermediates | |
| CA1070670A (en) | Labelled derivatives of digoxin and digitoxin | |
| CA1119163A (en) | Digoxigenin derivatives | |
| Larsen et al. | Metabolism of [14C] terbutryn {2‐(t‐butylamino)‐4‐(ethylamino)‐6‐(methylthio)‐s‐triazine} by rats and goat | |
| JP2001504114A (ja) | ビタミンｄイムノアッセイシステム | |
| US4358435A (en) | Ligand compositions and processes for their manufacture and their use in radioimmunoassay |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |