DK164872B

DK164872B - Ellipticinderivater samt fremgangsmaade til fremstilling deraf

Info

Publication number: DK164872B
Application number: DK345885A
Authority: DK
Inventors: Tadashi Honda; Toshihiro Nakanishi
Original assignee: Suntory Ltd
Priority date: 1984-07-31
Filing date: 1985-07-30
Publication date: 1992-08-31
Also published as: DE3573921D1; EP0173462A2; ATE47596T1; AU4525285A; DK164872C; ZA855640B; JPS6137799A; DK345885A; DK345885D0; EP0173462B1; AU590170B2; EP0173462A3; JPH0548236B2; CA1260462A; US4698423A

Description

DK 164872 B

Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte ellipticinderivater med kraftig antineoplastisk virkning eller antitumorvirkning samt en fremgangsmåde til fremstilling deraf.

Pyridocarbazol-alkaloider såsom ellipticin, dvs. 5,11-dimethyl-6H-5 pyrido[4,3-b]carbazol (dvs. R = H i nedenstående almene formel A), og 9-methoxyellipticin (dvs. R = OCH3 i nedenstående almene formel A) er kendte som alkaloider, der fx findes i Aspidospermina- og Ochrosia-blade.

ch3 R. 10 11 1 8 3 a 7 6, ! 5 4 ti ! ch3 10 For nylig er det beskrevet i J. Rouessé et al., Bull. Cancer (Paris)

68, 1981, s. 437-441, at 2-methyl-9-hydroxyellipticiniumacetat (Ce-liptium) med den almene formel B

“3 ho In

-CH_CH,C(Xp B

CXyu CH3 er virksomt mod cancer hos pattedyr. Det er ligeledes beskrevet i 15 R.W. Guthrie et al., J. Medicinal Chemistry 18(7), 1975, s. 755-760, at ellipticin og 9-methoxyellipticin er virksomme mod tumorer hos forsøgsdyr, lymfatisk leukæmi L-1210 hos mus og Sarcoma 180 (fast), og i japansk fremlæggelsesskrift (Kokoku) nr. 58-35196 og britisk patentskrift nr. 1.436.080, at 9-hydroxyellipticins aktivitet mod 20 lymfatisk leukæmi L-1210 hos mus er mere end 100-1000 gange højere end 9-methoxyellipticins aktivitet.

Som nævnt ovenfor er forbindelser med et pyridocarbazolskelet nyttige, da de har antineoplastisk aktivitet eller antitumoraktivitet.

Forskellige undersøgelser eller forsøg på at syntetisere disse for- 2

DK 164872 B

bindeiser er fx beskrevet i L.K. Dalton et al., Ausc. J. Chem. 20, 1967, s. 2715-2727; A.H. Jackson et al., J. Chem. Soc. Perkin I, 1977, s. 1698-1704; J.Y. Lallemand et al., Tetrahedron Letters 15, 1978, s. 1261-1264; og europæisk offentliggørelsesskrift nr. 9445.

5 Endvidere er det beskrevet i USA-patentskrift nr. 4.434.290, at forbindelser med visse substituenter indført i pyridocarbazolskelet-tet har aktivitet mod lymfatisk leukæmi L-1210 hos mus.

Imidlertid er ellipticin, 9-methoxyellipticin og 9-hydroxyellipticin endnu ikke blevet anvendt klinisk som et antineoplastisk middel eller 10 antitumormiddel. Dette skyldes bl.a., at disse forbindelsers vand-opløselighed er meget dårlig. Selv om der i japansk offentliggørelsesskrift (Kokai) nr. 58-222087 foreslås oxidation af 2-alkyl-9-hydroxyellipticiniumsalte for at indføre aminosyrer, oligopeptider, nucleotider eller nucleosider i 10-stillingen af skelettet, giver 15 disse forbindelser ikke ønskelige livsforlængende virkninger mod lymfatisk leukæmi L-1210 hos mus.

Formålet med den foreliggende opfindelse er således at forbedre den ovenfor nævnte kendte teknik og at tilvejebringe hidtil ukendte ellipticinderivater med bemærkelsesværdig antineoplastisk aktivitet 20 eller antitumoraktivitet.

Andre formål og fordele ved den foreliggende opfindelse fremgår af følgende beskrivelse.

Den foreliggende opfindelse angår et ellipticinderivat med den almene formel I

25 , CH3 I

\ 10 u! 1 p2 8o β 1 61? ^ 5 4 ' 3 R CH3

DK 164872 B

3 hvor r! betegner hydrogen, hydroxy, alkoxy med 1-4 carbonatomer eller acyloxy med 2-7 carbonatomer, betegner en aldoserest, en deoxyaldoserest, en N-acylaminoaldo-5 serest, hvor aminogruppen er substitueret med en acylgruppe med 2-4 carbonatomer, en aldohexuronamidrest, en aldohexuronsyre-rest, en acyleret aldoserest, hvor hydrogenatomerne i sukkerets hydroxygrupper er substitueret med alkylacyl med 2-4 carbonatomer eller arylacyl med 7-9 carbonatomer, en acyleret deoxyaldo-10 serest, hvor hydrogenatomerne i sukkerets hydroxygrupper er sub stitueret med alkylacyl med 2-4 carbonatomer eller arylacyl med 7-9 carbonatomer, en acyleret N-acylaminoaldoserest, hvor aminogruppen er substitueret med acyl med 2-4 carbonatomer, og hvor hydrogenatomerne i sukkerets hydroxygrupper er substitueret med 15 alkylacyl med 2-4 carbonatomer eller arylacyl med 7-9 carbo natomer, en acyleret aldohexuronamidrest, hvor hydrogenatomerne i sukkerets hydroxygrupper er substitueret med alkylacyl med 2-4 carbonatomer eller arylacyl med 7-9 carbonatomer, en acyleret aldohexuronsyrerest, hvor hydrogenatomerne i sukkerets hydroxy-20 grupper er substitueret med alkylacyl med 2-4 carbonatomer eller arylacyl med 7-9 carbonatomer, en acyleret aldohexuronsyreester-rest, hvor hydrogenatomerne i sukkerets hydroxygrupper er substitueret med alkylacyl med 2-4 carbonatomer eller arylacyl med 7-9 carbonatomer, en arylalkyleret aldoserest, hvor hydrogenato-25 merne i sukkerets hydroxygrupper er substitueret med arylalkyl med 7-8 carbonatomer, en arylalkyleret deoxyaldoserest, hvor hydrogenatomerne i sukkerets hydroxygrupper er substitueret med arylalkyl med 7-8 carbonatomer, en arylalkyleret N-acylaminoal-doserést, der har en aminogruppe med en acylgruppe med 2-4 car-30 bontomer, og hvor hydrogenatomerne i sukkerets hydroxygrupper er substitueret med arylalkyl med 7-8 carbonatomer, en arylalkyleret aldohexuronamidrest, hvor hydrogenatomerne i sukkerets hydroxygrupper er substitueret med arylalkyl med 7-8 carbonatomer, en arylalkyleret aldohexuronsyrerest, hvor hydrogenatomerne i 35 sukkerets hydroxygrupper er substitueret med arylalkyl med 7-8 carbonatomer, en arylalkyleret aldohexuronsyreesterrest, hvor hydrogenatomerne i sukkerets hydroxygrupper er substitueret med arylalkyl med 7-8 carbonatomer, 4

DK 164872 B

betegner hydrogen eller en lineær, forgrenet, cyclisk eller cyc-lisk-lineær alkylgruppe med 1-5 carbonatomer, jP betegner en farmaceutisk acceptabel uorganisk eller organisk sy-reanion, og 5 bindingen vist med - betegner en glycosidbinding mellem nitrogenatomet og et carbonatom i 1-stillingen af sukkeret.

Det er inden for teknikken kendt at indføre alkylgrupper, hydroxyal-kylgrupper, aminoalkylgrupper og lignende på nitrogenatomet i 2-stillingen af ellipticin som beskrevet i USA-patentskrift nr. 4.310.667.

10 Det har vist sig, at når sukker indføres på nitrogenatomet i 2-stil-lingen af ellipticin for at forbedre ellipticins vandopløselighed, er de resulterende ellipticinderivater med den ovenfor anførte almene formel I nyttige forbindelser med den ønskede vandopløselighed og har bemærkelsesværdig kraftig antineoplastisk aktivitet eller antitu-15 moraktivitet.

Indførelse af sukker på nitrogenatomet i 2-stillingen af ellipticin kan let udføres på samme måde som i den velkendte reaktion, der anvendes ved syntese af nikotinamidnucleotid, hvor sukker danner en covalent binding med nitrogenatomet i pyridinringen under dannelse af 20 et kvaternært salt, hvilket fx er beskrevet i L.J. Haynes et al., J.

Chem. Soc., 1950, s. 303-308, og i L.J. Haynes et al., J. Chem. Soc., 1957, s. 3727-3732. Endvidere forventes det som beskrevet i S.C. Jain et al., J. Mol. Biol. 135, 1979, s. 813-840, at indførelse af en substituent med en passende størrelse og hydrofile egenskaber på 25 nitrogenatomet i 2-stillingen af ellipticin yderligere forøger dets affinitet over for basen af nucleinsyre.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i krav 7's kendetegnende del angivne.

Ellipticinderivaterne med den almene formel I kan ifølge opfindelsen 30 let fremstilles ud fra ellipticinderivater med nedenstående almene formel II

DK 164872 B

5 CH,

1 I J

\ 10 11! 1 VS—rN^»

j: II

6? 5 4 I 3 R CH3 hvor og har den ovenfor anførte betydning.

Af ellipticinderivaterne med den almene formel II er ellipticin (R^=H, R^=H) og 9-methoxyellipticin (R^-OCHj, R^*=H) naturligt fore-5 kommende alkaloider som nævnt ovenfor. Disse naturlige stoffer kan anvendes som udgangsmaterialer i den foreliggende opfindelse. Ellipticinderivaterne med den almene formel II kan fremstilles ud fra pyridocarbazoler, fx som beskrevet i L.K. Dalton et al., Aust. J.

Chem. 20, 1967, s. 2715-2727. Endvidere kan ellipticinderivaterne med 10 den almene formel II, hvor R^ betegner alkyl med 1-5 carbonatomer, fremstilles ved fx at behandle de ovennævnte ellipticinderivater med den almene formel II, hvor R^ betegner hydrogen, med en base såsom natriumhydrid, kaliumhydrid, kalium-tert.butoxid eller triphenylmet-hylnatrium i et organisk opløsningsmiddel såsom amido eller en anden 15 type opløsningsmiddel, fortrinsvis dimethylformamid, til dannelse af alkalimetalsalte, efterfulgt af tilsætning af de tilsvarende alkyl-halogenider såsom methyliodid, ethyliodid, propyliodid, isopropylio-did, butyliodid, sek.butyliodid, isobutyliodid, pentyliodid, cyclo-propylmethyliodid, cyclobutylmethyliodid, cyclopropylethyliodid, 20 methylbromid, ethylbromid, propylbromid, isopropylbromid, butylbro-mid, sek.butylbromid, isobutylbromid, pentylbromid, cyclopropylmet-hylbromid, cyclobutylmethylbromid og cyclopropylethylbromid.

Ifølge den foreliggende opfindelse omsættes de ovenfor nævnte ellipticinderivater med den almene formel II med aldosederivater med 25 nedenstående almene formel III under opvarmning (fx 80-130°C) i nærværelse eller fraværelse af et syrebindende reagens i et organisk opløsningsmiddel

R4-Y III

6

DK 164872 B

hvor betegner en acyleret aldoserest, hvor hydrogenatomerne i sukkerets hydroxygrupper er substitueret med alkylacyl med 2-4 carbo-natomer eller arylacyl med 7-9 carbonatomer, en acyleret deoxyaldo-serest, hvor hydrogenatomerne i sukkerets hydroxygrupper er substitu-5 eret med alkylacyl med 2-4 carbonatomer eller arylacyl med 7-9 carbonatomer, en acyleret N-acylaminoaldoserest, hvor aminogruppen er substitueret med acyl med 2-4 carbonatomer, og hvor hydrogenatomerne i sukkerets hydroxygrupper er substitueret med alkylacyl med 2-4 carbonatomer eller arylacyl med 7-9 carbonatomer, en acyleret aldohexuro-10 namidrest, hvor hydrogenatomerne i sukkerets hydroxygrupper er substitueret med alkylacyl med 2-4 carbonatomer eller arylacyl med 7-9 carbonatomer, en acyleret aldohexuronsyreesterrest, hvor hydrogenatomerne i sukkerets hydroxygrupper er substitueret med alkylacyl med 2-4 carbonatomer eller arylacyl med 7-9 carbonatomer, en arylalkyleret 15 aldoserest, hvor hydrogenatomerne i sukkerets hydroxygrupper er substitueret med arylalkyl med 7-8 carbonatomer, en arylalkyleret deoxyaldoserest, hvor hydrogenatomerne i sukkerets hydroxygrupper er substitueret med arylalkyl med 7-8 carbonatomer, en arylalkyleret N-acylaminoaldoserest, hvor aminogruppen er substitueret med acyl med 20 2-4 carbonatomer, og hvor hydrogenatomerne i sukkerets hydroxygrupper er substitueret med arylalkyl med 7-8 carbonatomer, en arylalkyleret aldohexuronamidrest, hvor hydrogenatomerne i sukkerets hydroxygrupper er substitueret med arylalkyl med 7-8 carbonatomer, en arylalkyleret aldohexuronsyreesterrest, hvor hydrogenatomerne i sukkerets hydroxy-25 grupper er substitueret med arylalkyl med 7-8 carbonatomer; og Y betegner halogen.

Som et resultat af ovennævnte reaktion mellem forbindelserne med de almene formler II og III fås ifølge den foreliggende opfindelse ellipticinderivater med den almene formel la i Γ3 “JL @ 4 30 -R4 la [ I l l J *Θ 7 6? 15 4

l3 I

RJ CH3

DK 164872 B

7 hvor R1, R3, R4 og F har den ovenfor anførte betydning, og bindingen repræsenteret af ί^-R4 er en glycosidbinding mellem nitrogenatomet og et carbonatom i 1-stillingen af sukkeret.

Den ovenfor nævnte omsætning kan med fordel udføres, når udgangs-5 materialet med den almene formel III er let tilgængeligt som i tilfælde af chlor- eller bromsukker. Som nævnt ovenfor kan ellipticin-derivaterne med den almene formel la fås ved at opvarme reaktanterne med de almene formler II og III i et organisk opløsningsmiddel såsom nitromethan, acetonitril, propionitril, benzen, toluen, xylen, dimet-10 hylformamid, dimethylsulfoxid eller anilin. Omsætningen kan endvidere udføres i nærværelse af et syrebindende reagens med eller uden opvarmning i et organisk opløsningsmiddel. Eksempler på sådanne syre-bindende reagenser er calciumcarbonat, cadmiumcarbonat, basisk zink-carbonat, sølvcarbonat og basisk kobbercarbonat. Anvendelse af disse 15 metalforbindelser får reaktionsudbyttet til at blive større.

De resulterende ellipticinderivater med den almene formel la kan efter fuldførelse af omsætningen isoleres og oprenses ved søjlech-romatografi, fraktioneret tyndtlagschroraatografi eller omkrystallisation. Når der anvendes cadmiumcarbonat som base, kan det resulterende 20 ellipticin med den almene formel la fx oprenses ved søjlechromatogra-fi i en sådan grad, at cadmiumindholdet er mindre end 0,1 ppm, bestemt ved atomar absorptionsspektroskopi.

De ovenfor nævnte ellipticinderivater med den almene formel la kan ionbyttes med en ionbytterharpiks, hvilket giver ellipticinderivater 25 med den almene formel Ib CH„ .S1 ! 3 — 5 4 lb I3 1 R ch3 hvor R-*-, R·3 og R4 har den ovenfor anførte betydning, og F betegner en farmaceutisk acceptabel uorganisk eller organisk syreanion.

8

DK 164872 B

Eksempler på de farmaceutisk acceptable uorganiske eller organiske syreanioner er de, der fx er afledt af saltsyre, brombrintesyre, iodbrintesyre, perchlorsyre, svovlsyre, phosphorsyre, salpetersyre, carbonsyre, eddikesyre, propionsyre, oxalsyre, vinsyre, mælkesyre, 5 æblesyre, myresyre, fumarsyre, maleinsyre, smørsyre, valerianesyre, capronsyre, citronsyre, salicylsyre, methansulfonsyre, ravsyre, asparaginsyre, glutaminsyre, benzoesyre og kanelsyre.

Eksempler på ionbytterharpikser, der kan anvendes ved ovennævnte ionbytningsreaktion, er kommercielt tilgængelige anionbytterharpikser 10 såsom Amberlite® (forhandles af Organo K.K. Japan), Dowex® (forhandles af Dow Chemical Company) og BIO-RAD (forhandles af BIO-RAD Chemical Division).

De ovenfor nævnte ellipticinderivater med den almene formel Ib kan hydrolyseres yderligere til dannelse af ellipticinderivater med den 15 almene formel Ic CH, * Θ β ic T3 ' R° CH3 hvor R^ og ^ har den ovenfor anførte betydning, R^ betegner hydrogen, hydroxy eller alkoxy med 1-4 carbonatomer, og R^ betegner en aldoserest, en deoxyaldoserest, en N-acylaminoaldoserest, hvor amino-20 gruppen er substitueret med acyl med 2-4 carbonatomer, en aldohex-uronamidrest, en aldohexuronsyrerest, en arylalkyleret aldoserest, hvor hydrogenatomerne i sukkerets hydroxygrupper er substitueret med 7-8 carbonatomer, en arylalkyleret deoxyaldoserest, hvor hydrogenatomerne i sukkerets hydroxygrupper er substitueret med arylalkyl med 25 7-8 carbonatomer, en arylalkyleret aldohexuronamidrest, hvor hydroge natomerne i sukkerets hydroxygrupper er substitueret med arylalkyl med 7-8 carbonatomer, en arylalkyleret aldohexuronsyrerest, hvor hydrogenatomerne i sukkerets hydroxygrupper er substitueret med

DK 164872 B

9 arylalkyl med 7-8 carbonatomer, en arylalkyleret N-acylaminoaldo-serest, hvor aminogruppen er substitueret med acyl med 2-4 carbonatomer, og hvor hydrogenatomerne i sukkerets hydroxygrupper er substitueret med arylalkyl med 7-8 carbonatomer.

5 Ovennævnte hydrolyse kan udføres i nærværelse af en base, især en svag base. Eksempler på sådanne svage baser er ammoniak, natrium-hydrogencarbonat, kaliumnydrogencarbonat, basisk natriumphosphat, basisk kaliumphosphat, natriumtetraborat (^26407), kaliumtetraborat (K2B4O7), lithiumcarbonat, natriumcarbonat, kaliumcarbonat, calcium-10 carbonat, trialkylaminer, calciumhydroxid, vandige fortyndede opløsninger af natriumhydroxid og kaliumhydroxid; af disse baser foretrækkes især anvendelse af ammoniak eller en vandig natriumhydrogen-carbonatopløsning under de inden for sukkerkemien sædvanlige hydrolysebetingelser .

15 De ovenfor nævnte ellipticinderivater med den almene formel la kan også hydrolyseres til dannelse af ellipticinderivater med den almene formel Id CH,

R5 I

n γ v 13 R·5 CH3 hvor , R-*, R^ og Ύ" har den ovenfor anførte betydning.

20 Disse ellipticinderivater med den almene formel Id kan ionbyttes på samme måde som beskrevet ovenfor til dannelse af de ovennævnte ellipticinderivater med den almene formel Ic. I overensstemmelse med de ovenfor beskrevne syntesemetoder kan der således fremstilles ellip-ticinderivaterne med de almene formler Ia-Id med sukker, acyleret 25 sukker eller arylalkyleret sukker bundet til nitrogenatomet i 2-stillingen af ellipticinskelettet.

10

DK 164872 B

De ovennævnte ellipticinderivater med den almene formel Ib kan behandles yderligere med et dealkyleringsreagens til dannelse af ellipticinderivater med den almene formel le CH,

R7 I

—r8 UXO * “

13 I

RJ CH3 5 hvor R^ og $ har den ovenfor anførte betydning, R^ betegner hydrogen, hydroxy eller acyloxy med 2-7 carbonatomer, og betegner en aldoserest, en deoxyaldoserest, en N-acyl^minoaldoserest, hvor amino-gruppen er substitueret med acyl med 2-4 carb onat omer, en aldohex-uronamidrest, en aldohexuronsyrerest, en acyleret aldoserest, hvor 10 hydrogenatomerne i sukkerets hydroxygrupper er substitueret med alkylacyl med 2-4 carbonatomer eller arylacyl med 7-9 carbonatomer, en acyleret deoxyaldoserest, hvor hydrogenatomerne i sukkerets hydroxygrupper er substitueret med alkylacyl med 2-4 carbonatomer eller arylacyl med 7-9 carbonatomer, en acyleret aldohexuronamidrest, hvor 15 hydrogenatomerne i sukkerets hydroxygrupper er substitueret med alkylacyl med 2-4 carbonatomer eller arylacyl med 7-9 carbonatomer, en acyleret aldohexuronsyrerest, hvor hydrogenatomerne i sukkerets hydroxygrupper er substitueret med alkylacyl med 2-4 carbonatomer eller arylacyl med 7-9 carbonatomer, en acyleret N-acylaminoaldose-20 rest, hvor aminogruppen er substitueret med acyl med 2-4 carbonatomer, og hvor hydrogenatomerne i sukkerets hydroxygrupper er substitueret med alkylacyl med 2-4 carbonatomer eller arylacyl med 7-9 carbonatomer .

Typiske eksempler på de dealkyleringsmidler, der kan anvendes ved 25 ovennævnte omsætning, er trialkylsilyliodid, især trimethylsilylio-did. Dealkyleringsreaktionen kan udføres i et hvilket som helst inert opløsningsmiddel, fortrinsvis i et chloreret eller aromatisk carbon-hydridopløsningsmiddel. Efter endt omsætning kan de resulterende ellipticinderivater med den almene formel le oprenses ved omkrystal-30 lisation, søjlechromatografi eller fraktioneret tyndtlagschromatogra-

DK 164872 B

11 fi. Endvidere kan de ovenfor nævnte ellipticinderivater med den almene formel la underkastes en dealkyleringsreaktion på samme måde til dannelse af ellipticinderivater med den almene formel Ig CH, *7 1 '3 ^ IT CH3 5 hvor R^, R^, R^ og ^ har den ovenfor anførte betydning.

De resulterende ellipticinderivater med den almene formel Ig kan ionbyttes som nævnt ovenfor, hvilket giver de ovennævnte ellipticinderivater med den almene formel le.

De ovennævnte ellipticinderivater med den almene formel le kan yder-10 ligere hydrolyseres til dannelse af ellipticinderivater med den almene formel If CH3 _ ^ \3 i ' RJ CH3 hvor R^ og $ har den ovenfor anførte betydning, R^ betegner hydrogen eller hydroxy, og betegner en aldoserest, en deoxyaldoserest, en 15 N-acylaminoaldoserest, hvor aminogruppen er substitueret med acyl med 1-k carbonatomer, en aldohexuronamidrest eller en aldohexuronsyre-rest. De baser, der kan anvendes ved denne hydrolyse, er de samme som nævnt ovenfor. De ovennævnte ellipticinderivater med den almene formel Ig kan hydrolyseres på samme måde som beskrevet ovenfor til 20 dannelse af ellipticinderivater med den almene formel Ih 12

DK 164872 B

ch3 R9 XX ^ ih T3 i IT CH3 hvor R^, R^, R^ og Y- har den ovenfor anførte betydning.

Ellipticinderivaterne med den almene formel Ih kan ionbyttes som nævnt ovenfor til dannelse af de ovennævnte ellipticinderivater med 5 den almene formel If.

Endvidere kan de ovennævnte ellipticinderivater med den almene formel Ic yderligere dealkyleres som nævnt ovenfor til dannelse af ellipticinderivater med den almene formel If.

Ellipticinderivaterne med den almene formel Id kan yderligere dealky-10 leres til dannelse af ellipticinderivaterne med den ovenfor nævnte almene formel Ih.

Som nævnt ovenfor kan de ovennævnte forskellige derivater med de almene formler Ib-Ih fås ved hydrolyse, dealkylering og/eller ionbytning ud fra ellipticinderivaterne med den almene formel la, der er 15 vundet ved omsætning af ellipticinderivaterne med den almene formel II med aldosederivaterne med den almene formel III.

Glycosidbindingen mellem nitrogenatomet i 2-stillingen af ellipticinderivaterne og carbonatomet i 1-stillingen af sukkeret kan bekræftes ved kernemagnetisk resonansspektrum (NMR-spektrum), massespektrum og 20 elementaranalyse. Når signalet fra hydrogenatomerne i i 1-stillingen af sukkeret (dvs. anomert hydrogen) således bestråles, forøges signalintensiteten af hydrogenatomerne i i 1- og 3-stillingen af ellipti-cinderivatet (NOE). På denne måde kan bindingen af carbonatomet i 1-stillingen af sukkeret til nitrogenatomet i 2-stillingen af ellipti-25 cinderivaterne bekræftes.

DK 164872 B

13

Eksempler på substituenten i ovennævnte almene formel I er rester af aldotetroser såsom D-erythrose, D-threose, L-erythrose, L-threose, di-0-acetyl-D-erythrose, di-0-acetyl-D-threose, di-0-acetyl-L-erythrose, di-O-acetyl-L-threose, di-O-benzoyl-D-erythrose, di-O-benzoyl-5 D-threose, di-O-benzoyl-L-erythrose, di-O-benzoyl-L-threose, di-0- benzyl-D-erythrose, di-O-benzyl-D-threose, di-O-benzyl-L-erythrose og di-O-benzyl-L-threose; rester af aldopentoser såsom D-ribose, D-xylose, L-ribose, L-xylose, D-arabinose, D-lyxose, L-arabinose, L-lyxose, tri-O-acetyl-D-fibose, tri-O-acetyl-D-xylose, tri-O-acetyl-L-10 ribose, tri-O-acetyl-L-xylose, tri-O-acetyl-D-arabinose, tri-0-acetyl- D-lyxose, tri-O-acetyl-L-arabinose, tri-O-acetyl-L-lyxose, tri-O-benzoyl-D-ribose, tri-O-benzoyl-D-xylose, tri-O-benzoyl-L-ribose, tri-0- benzoyl-L-xylose, tri-O-benzoyl-D-arabinose, tri-0-benzoyl-D-lyxose, tri-O-benzoyl-L-arabinose, tri-O-benzoyl-L-lyxose, 15 tri-O-benzyl-D- ribose, tri-O-benzyl-D-xylose, tri-O-benzyl-L-ribose, tri-O-benzyl-L- lyxose, tri-O-benzyl-D-arabinose, tri-O-benzyl-D-lyxose, tri-O-benzyl-L-arabinose og tri-O-benzyl-L-lyxose; rester af aldohexoser såsom D-glucose, D-mannose, L-glucose, L-mannose, D-allose, D-altrose, L-allose, L-altrose, D-gulose, D-idose, L-gulose, 20 L-idose, D-galactose, D-talose, L-galactose, L-talose, tetra-O-ace-tyl-D-glucose, tetra-0-acetyl-D-mannose, tetra-O-acetyl-L-glucose, tetra-O-acetyl-L- mannose, tetra-O-acetyl-D-allose, tetra-O-acetyl-D-altrose, tetra-0- acetyl-L-allose, tetra-O-acetyl-L-altrose, tetra-0-acetyl-D-gulose, tetra-0-acetyl-D-idose, tetra-0-acetyl-L-gulose, 25 tetra-O-acetyl-L-idose, tetra-O-acetyl-D-galactose, tetra-O-acetyl-D- talose, tetra-O-acetyl-L- galactose, tetra-O-acetyl-L-talose, tetra-O-benzoyl-D-glucose, tetra- O-benzoyl-D-mannose, tetra-O-benzoyl-L-glucose, tetra-O-benzoyl-L- mannose, tetra-O-benzoyl-D-allose, tetra-0-benzoyl-D-altrose, tetra-O-benzoyl-L-allose, tetra-O-benzoyl-L-30 altrose, tetra-0-benzoyl- D-gulose, tetra-O-benzoyl-D-idose , tetra-0-benzoyl-L-gulose, tetra- 0-benzoyl-L-idose, tetra-O-benzoyl-D-galac-tose, tetra-O-benzoyl-D- talose, tetra-O-benzoyl-L-galactose, tetra-O-benzoyl-L- talose , tetra-0-benzyl-D-glucose, tetra-0-benzyl-D-mannose, tetra-0-benzyl- L-glucose, tetra-0-benzyl-L-mannose, tetra-O-35 benzyl-D-allose, tetra- O-benzyl-D-altrose, tetra-O-benzyl-L-allose, tetra-0-benzyl-L-altrose, tetra-0-benzyl-D-gulose, tetra-0-benzyl-D-idose, tetra-O-benzyl-L- gulose, tetra-O-benzyl-L-idose, tetra-0- 14

DK 164872 B

benzyl-D-galactose, tetra-O- benzyl-D-talose, tetra-O-benzyl-L-galac-tose og tetra-O-benzyl-L-talose; rester af 2- eller 6-deoxyaldohexo-ser såsom D-quinovose (dvs. 6-deoxy-D-glucose), L-rhamnose (dvs. 6-deoxy-L-mannose), L-fucose (dvs. 6-deoxy-L-galactose), D-fucose (dvs.

5 6-deoxy-D-galactose), 6-deoxy-D-allose, 6-deoxy-D-altrose, 6-deoxy-D-gulose, 6-deoxy-L- talose, tri-O-acetyl-D-quinovose, tri-O-acetyl-L-rhamnose, tri-0-acetyl-L-fucose, tri-O-acetyl-D-fucose, 6-deoxy-tri-O-acetyl-D-allose, 6- deoxy-tri-O-acetyl-D-altrose, 6-deoxy-tri-0-acetyl-D-gulose, 6-deoxy-tri-O-acetyl-L-talose, tri-O-benzoyl-D-10 quinovose, tri-O-benzoyl- L-rhamnose, tri-O-benzoyl-L-fucose, tri-0-benzoyl-D-fucose, 6-deoxy-tri-0-benzoyl-D-allose, 6-deoxy-tri-0-benzoyl-D-altrose, 6-deoxy-tri-0-benzoyl-D-gulose, 6-deoxy-tri-O-benzoyl -L-talose, tri-0- benzyl-D-quinovose, tri-O-benzyl-L-rhamnose, tri-O-benzyl-L-fucose, tri-O-benzyl-D-fucose, 6-deoxy-tri-0*b’enzyl-D-15 allose, 6-deoxy-tri- O-benzyl-D-altrose, 6-deoxy-tri-O-benzyl-D- gulose, 6-deoxy-tri-0- benzyl-L-talose, 2-deoxy-D-glucose, 2-deoxy-D-gulose, 2-deoxy-D- galactose, 2-deoxy-tri-0-acetyl-D-glucose, 2-deoxy-tri-O-acetyl-D- gulose, 2-deoxy-tri-0-acetyl-D-galactose, 2-deoxy-tri-O-benzoyl-D- glucose, 2-deoxy-tri-0-benzoyl-D-gulose, 2-20 deoxy-tri-O-benzoyl-D- galactose, 2-deoxy-tri-O-benzyl-D-glucose, 2-deoxy-tri-O-benzyl-D- gulose og 2-deoxy-tri-O-benzyl-D-galactose; rester af 2- eller 5-deoxyaldopentoser såsom 2-deoxy-D-ribose, 5-deoxy-L-arabinose, 5-deoxy-D-xylose, 5-deoxy-D-lyxose, 5-deoxy-D-ribose, 2-deoxy-di-0- acetyl-D-ribose, 5-deoxy-di-O-acetyl-L-arabino-25 se, 5-deoxy-di-O-acetyl-D-xylose, 5-deoxy-di-0-acetyl-D-lyxose, 5-deoxy-di-0-acetyl-D- ribose, 2-deoxy-di-0-benzoyl-D-ribose, 2-deoxy-di-O-benzoyl-D-arabinose, 5-deoxy-di-O-benzoyl-D-xylose, 5-deoxy-di-O-benzoyl-D-lyxose, 5-deoxy-di-0-benzoyl-D-ribose, 2-deoxy-di-O-benzyl-D-ribose, 5-deoxy-di-O-benzyl-L-arabinose, 5-deoxy-di-0-ben-30 zyl-D-xylose, 5-deoxy-di-0-benzyl-D-lyxose og 5-deoxy-di-0-benzyl-D-ribose; rester af N-acylaminoaldoser såsom N-acetyl-D-galactosamin(2-acetamido- 2-deoxy-D-galactose), N-acetyl-D-glucosamin(2-acetamido-2-deoxy-D- glucose), N-acetyl-D-gulosamin(2-acetamido-2-deoxy-D-gulo-se) , N- acetyl-D-talosamin(2-acetamido-2-deoxy-D-talose) , N-acetyl-D-35 mannosamin(2-acetamido-2-deoxy-D-mannose), N-acetyl-D-kanosamin(6-acetamido-6-deoxy-D-glucose), N-acetyl-D-fucosamin(2-acetamido-2,6-dideoxy-L-galactose), N-acetyl-L-fucosamin, N-acetyl-mycosamin(3-acetamido-3,6-dideoxy-D-mannose), N-acetyl-pneumosamin(2-acetamido-

DK 164872 B

15 2,6-dideoxy-L-talose), N-acetyl-tri-O-acetyl-D-galactosamin, N-acet-yl-tri-0-acetyl-D-glucosamin, N-acetyl-tri-0-acetyl-D-gulosamin, Ιί-acetyl -tri -0- acetyl -D-talosamin, N-acetyl-tri-0-acetyl-D-mannosamin, N-acetyl- tri-0-acetyl-kanosamin, N-acetyl-di-0-acetyl-D-fucosamin, N-5 acetyl-di-O-acetyl-L-fucosamin, N-acetyl-di-O-acetyl-mycosamin, li-acetyl-di-0-ace tyl-pneumosamin, N-acetyl-tri-0-benzoyl-D-galacto-samin, N-acetyl-tri-0-benzoyl-D-glucosamin, N-acetyl- tri-0-benzoyl-D-gulosamin, N-acetyl-tri-0-benzoyl-D-talosamin, N-acetyl-tri-O-benz-oyl-D-mannosamin, N-acetyl-tri-0-benzoyl-kanosamin, N-acetyl-di-0-10 benzoyl-D-fucosamin, N-acetyl-di-O-benzoyl-L-fucosamin, N-acetyl- di-0-benzoyl-mycosamin, N-acetyl-di-0-benzoyl-pneumosamin, N-acetyl-tri-0-benzyl-D-galactosamin, N-acetyl-tri-0-benzyl-D-glucosamin, li-acetyl-tri-0-benzyl-D-gulosamin, N-acetyl- tri-0-benzyl-D-talosamin, N-acetyl-tri-0-benzyl-D-mannosamin, N-acetyl-tri-0-benzyl-kanosamin, 15 N-acetyl-di-0-benzyl-D-fucosamin, N-acetyl-di-O-benzyl-L-fucosamin, N-acetyl-di-0-benzyl-mycosamin og N-acetyl-di-0-benzyl-pneumosamin; rester af aldohexuronsyrederivater såsom L-iduronsyre, D-galacturon-syre, D-glucuronsyre, L-glucuronsyre, D-mannuronsyre, methyl tri-0-acetyl-L-iduronat, methyl tri-O-acetyl-D-galacturonat, methyl tri-O-20 acetyl-D-glucuronat, methyl tri-O-acetyl-L-glucuronat, methyl tri-0-acetyl-D-mannuronat, methyl tri-O-benzoyl-L-iduronat, methyl tri-0-benzoyl-D-galacturonat, methyl tri-0-benzoyl-D-glucuronat, methyl tri-0-benzoyl-L-glucuronat, methyl tri-O-benzyl-L-iduronat, methyl tri-O-benzyl-D-galacturonat, methyl tri-O-benzyl-D-glucuronat og 25 methyl tri-0-benzyl-L-glucuronat; og rester af aldohexuronamider såsom L-iduronamid, D-galacturonamid, D-glucuronamid, L-glucuronamid, D-mannuronamid, tri-O-acetyl-L-iduronamid, tri-O-acetyl-D- galac-turonamid, tri - 0 - acetyl - D-glucuronamid, tri - 0 - acetyl - L- glucuronamid, tri-O-acetyl-D-mannuronamid, tri-O-benzoyl-L-iduronamid, tri- 0-30 benzoyl-D-galacturonamid, tri-0-benzoyl-D-glucuronamid, tri-0- benzoyl - L- glucuronamid, tri-0-benzoyl-D-mannuronamid, tri-0-benzyl-L-iduronamid, tri-0-benzyl-D-galacturonamid, tri-0-benzyl-D-glucuronamid, tri-O-benzyl-L-glucuronamid og tri-0-benzyl-D-mannuronamid.

Ellipticinderivaterne ifølge den foreliggende opfindelse sønderdeles 35 generelt inden for et bredt temperaturområde ved målingen af smeltepunkter og har derfor ikke tydelige smeltepunkter.

16

DK 164872 B

Ellipticinderivaterne med den almene formel I (og de almene formler la-Ih) ifølge den foreliggende opfindelse har bemærkelsesværdige an-tineoplastiske virkninger eller antitumorvirkninger mod lymfatisk leukæmi L 1210 hos mus, hvilket påvises i nedenstående eksempler. De 5 foreliggende ellipticinderivater betragtes som virksomme antineoplas-tiske midler eller antitumormidler, da den antineoplastiske virkning eller antitumorvirkningen af de foreliggende ellipticinderivater er bedre end virkningen af Celiptium®, der anvendtes som kontrol, og som administreres klinisk til patienter med brystcancer.

10 Ved anvendelse af de foreliggende ellipticinderivater som antineoplastiske midler eller antitumormidler kan de anvendes i en hvilken som helst form, fx i form af injektion såsom endovenøs, intramuskulær eller hypodermisk injektion, i form af lægemidler til oral administration såsom tabletter, granuler, pulvere eller pastiller, i form 15 af endermatiske lægemidler såsom vaginale eller rektale suppositorier eller salver.

Til fremstilling af formuleringen kan der anvendes en hvilken som helst sædvanlig og farmaceutisk acceptabel bestanddel, herunder dilu-enter, bærere, excipienser, bindemidler og bærestoffer. Farmaceutisk 20 acceptable bærestoffer såsom en ikke-toxisk flydende olie kan anvendes som suspensionsmiddel.

Bemærkninger

Forbindelserne 1-14 i tabel 1 har følgende almene formel Γ3

9 I I- ^ 2n-R

7 6? I 5 4 ^ H “3

Forbindelserne 15-28 i tabel 1 har følgende almene formel

DK 164872 B

17 CH_

H,CO i J

i ®— 8 3 & 7 61 5 4 B «3

Forbindelserne 29-52 i tabel 1 har følgende almene formel CH3

Ac° 10 11! 1 ^ 7 6*f 15 4 ^ H ch3

Forbindelserne 53-112 i tabel 1 har følgende almene formel CH-, H0 1 ^

H K

Forbindelserne 113-172 i tabel 2 har følgende almene formel CH- R1 I 3

-R

1 -J I

RJ I

CH3 18

DK 164872 B

EKSEMPLER

Den foreliggende opfindelse belyses nærmere ved nedenstående eksempler.

I eksemplerne benyttes følgende forkortelser og kommercielt tilgæn-5 gelige produkter:

Ac: Acetyl

Bz: Benzoyl

Bn: Benzyl BIO-RAD AG1-X8: Ionbytterharpiks tilgængelig fra BIO-RAD Che- 10 mical Division

Sephadex® LH20: Gelfiltreringsharpiks tilgængelig fra Pharmacia

Fine Chemicals A.G.

Kieselgel 60: Silicagel tilgængelig fra Merck & Co., Inc.

Endvidere blev de i eksemplerne anførte analysedata opnået som føl-15 ger: UV-absorptionsspektrum: Shimadzu UV-250 eller Beckman DU-8 Spectrophotometer.

IR-absorptionsspektrum: Hitachi 260-10 eller Nicolet 5DX (FT-IR).

Specifik rotationsstyrke [α]ρ: Perkin-Elmer 241 Polarimeter eller 20 JASCO DIP-181 Digital Polarimeter.

Proton NMR: Nicolet NT-360, Nicolet NT-300 eller Nippon Denshi GX-270.

Massespektrum: SIMS-metoden (delvis kemisk ioniseringsmetode (C.I.)).

I eksemplerne 96, 97, 109, 110 og 111 blev der anvendte molekylær 25 ellipticitet i vand i stedet for [q]d-

DK 164872 B

19 [q]q blev målt under følgende betingelser:

Eksempel 1-12: ved 29°C

eksempel 13 og 14: ved 25eC

eksempel 15-28: ved 31®C

5 eksempel 29-52: ved 26eC i methanol

eksempel 53: ved 29°C

eksempel 54: ved 26°C

eksempel 55-61: ved 29'C

eksempel 62-95 og 10 eksempel 98-106: i 1Z CF3COOH-H2O ved 25eC, andre betingelser er anført i tabel 1 og 2.

I tabel 1 og 2 anvendes følgende forkortelser:

MeOH: methanol

EtOH: ethanol 15 DMSO: dimethylsulfoxid EKSEMPEL 1

Fremstilling af 2-(2,3,4,6-tetra-0-acetyl-/?-D-galactopyranosyl)ellip-ticiniumbromid rXT OAc, OAc '•'"s ^ r ® / \ " ..-" ►i %OAc Η ·,Η Βιβ CH20Ac 1 mg ellipticin, 860 mg 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-a-D-galactopyrano- 20 sylbromid og 1,190 g cadmiumcarbonat blev suspenderet i 37 ml nitro-methan, og opløsningen blev opvarmet under tilbagesvaling i 20 minutter. Efter afkøling blev uopløseligt stof frafiltreret og vasket med en lille mængde nitromethan. Nitromethanfasen blev koncentreret under vakuum, hvilket gav 1,4 g af en krystallinsk remanens.

20

DK 164872 B

Den vundne remanens blev underkastet søjlechromatografi på silicagel, idet der som elueringsopløsningsmiddel blev anvendt en blanding af chloroform og methanol (95:5). Der blev vundet 810 mg af en krystallinsk forbindelse. Denne forbindelse indeholdt en lille mængde uren-5 heder og blev derfor oprenset ved søjlechromatografi (Sephadex® LH-20, opløsningsmiddel: methanol). Dette gav 567 mg af den ønskede forbindelse.

Den resulterende forbindelses analytiske data er vist i tabel 1.

EKSEMPEL 2 10 Fremstilling af 2-/J-D-galactopyranosylellipticiniumbromid CH 0H « ?H3 _f

! ! \ / ζ\ Ββ CH20H

a CH3 250 mg af det ifølge eksempel 1 vundne ellipticinderivat blev opløst i 50 ml methanol mættet med gasformig ammoniak og lodes henstå natten over i et køleskab. Uopløseligt stof blev frafiltreret, og derefter blev den resulterende opløsning koncentreret, hvilket gav 105 mg af 15 den ønskede forbindelse.

Resultaterne er vist i tabel 1.

EKSEMPEL 3-5 Følgende ellipticinderivater blev fremstillet på samme måde som beskrevet i eksempel 1 og 2:

DK 164872 B

21

Eksempel 3: 2-(2,3,5-tri-0-benzoyl-j9-D-ribofuranosyl)ellipticinium- bromid.

Eksempel 4: 2-/J-D-ribofuranosylellipticiniumbromid.

Eksempel 5: 2- (2,3,4,6 -tetra-O-acetyl-£-D-glucopyranosyl)elliptici - 5 niumbromid.

Resultaterne er vist i tabel 1.

EKSEMPEL 6

Fremstilling af 2-/9-D-glucopyranosylellipticiniumacetat

CH OH OH

\ _to

H CH3 CH3COC^ CH2OH

98 mg af det ifølge eksempel 5 vundne ellipticiniumderivat blev 10 opløst i et dimethylformamid/vand-opløsningsmiddel og blev derefter ledt gennem en ionbytterharpiks-søjle (BIO-RAD, AG1-X8, acetattypen).

Søjlen blev elueret med vand. Dette gav 111 mg 2-(2,3,4,6-tetra-0-acetyl-jØ-D-glucopyranosyl)ellipticiniumacetat. Til den resulterende forbindelse sattes 15 ml methanol mættet med gasformig ammoniak, og 15 blandingen lodes henstå ved en temperatur på 0-5®C i 15 timer. Efter koncentration blev en lille mængde methanol sat til den koncentrerede blanding, og derefter blev der tilsat ethylacetat, hvorved der udfældedes 52 mg af den ønskede forbindelse i form af et pulver.

EKSEMPEL 7-12 20 Følgende ellipticinderivater blev fremstillet på samme måde som beskrevet i eksempel 1 og 2.

22

DK 164872 B

Eksempel 7: 2-(2,3, 4-tri-0-acetyl-;9-D-fucopyranosyl)ellipticinium- bromid.

Eksempel 8: 2-/?-D-fucopyranosylellipticiniumbromid.

Eksempel 9: 2- (2,3,4-tri-0-acetyl-j9-L-fucopyranosyl)ellipticinium- 5 bromid.

Eksempel 10: 2-/9-L-fucopyranosylellipticiniumbromid.

Eksempel 11: 2- (2,3,4-tri-0-acetyl-a-L-rhamnopyranosyl)elliptici- niumbromid.

Eksempel 12: 2-a-L-rhamnopyranosylellipticiniumbromid.

10 Resultaterne er vist i tabel 1.

EKSEMPEL 13

Fremstilling af 2-(2,3,5-tri-0-benzoyl-£-D-xylofuranosyl)elliptici-niumchlorid H3 0Bz °bz H i CH3 70 mg ellipticin, 70 mg cadmiumcarbonat og 230 mg 2,3,5-tri-O-benz-15 oyl-ct-D-xylofuranosylchlorid blev suspenderet i 7 ml nitromethan, og suspensionen blev opvarmet under tilbagesvaling i 10 minutter. Uopløseligt stof blev frafiltreret, og den resulterende opløsning blev koncentreret. Den således vundne remanens blev underkastet søjlechro-matografi på silicagel (Kieselgel 60, 50 ml), søjlen blev elueret med

DK 164872 B

23 en opløsningsmiddelblanding af methylenchlorid og methanol (90:10), og det resulterende produkt blev derefter oprenset ved gelfiltre-ringschromatografi (Sephadex® LH-20, diameter 2,0 cm x 18 cm).

70,2 mg af det ønskede produkt blev elueret med methanol.

5 Resultaterne er vist i tabel 1.

Når der blev anvendt 2,3,5-tri-O-benzoyl-a-L-xylofuranosylchlorid, fik man 2-(2,3,5-tri-0-benzoyl-/?-L-xylofuranosyl)ellipticinium-chlorid.

EKSEMPEL 14 10 Fremstilling af 2-y5-D-xylofuranosylellipticiniumchlorid Γ3 °>\Γ n—rY^f\ y.

NCl© 2

H

ch3 55 mg 2-(2,3,5-tri-0-benzoyl-£-D-xylofuranosyl)ellipticiniumchlorid blev opløst i 9 ml methanol mættet med gasformig ammoniak. Opløsningen lodes henstå i 15 timer ved stuetemperatur. Efter koncentration blev produktet udfældet af en blanding af methanol og ethylace-15 tat og fraskilt. Dette gav 20,2 mg af den ønskede forbindelse.

Resultaterne er vist i tabel 1.

Når der blev anvendt 2-(2,3,5-tri-0-benzoyl*^-L-xylofuranosyl)ellip-ticiniumchlorid, fik man på lignende måde 2-^-L-xylofuranosylellipti-ciniumchlorid.

24

DK 164872 B

EKSEMPEL 15

Fremstilling af 2-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-Ώ-galactopyranosyl) - 9 -methoxye11ipticiniumbromid OAc OAc CH3 v » --'N—OAc v>

H L3 Br® CH2°AC

100 mg 9-methoxyellipticin, 377 mg (3 ækvivalenter) a-bromaceto-D-5 galactose og 130 mg cadmiumcarb onat blev suspenderet i 15 ml nitro-methan, og blandingen blev opvarmet under tilbagesvaling i 15 minutter. Uopleseligt stof blev frafiltreret, og den resulterende opløsning blev koncentreret, hvilket gav en krystallinsk remanens. Remanensen blev opløst i methanol og blev derefter oprenset på en Sepha-10 dex® LH-20-søjle (diameter 4,6 cm, højde 30 cm, methanol som eluent).

Dette gav 219 mg af den ønskede forbindelse.

Resultaterne er vist i tabel 1.

EKSEMPEL 16

Fremstilling af 2-jØ-D-galactopyranosyl-9-methoxyellipticiniumbromid

CH, 0H,,> OH

H.CO : 3 \ F

3 ^ y-y

f 1 i pfK >°H

o—c

H i Br9 CH20H

CH3 15 19 ml methanol mættet med gasformig ammoniak blev sat til 187 mg af det ifølge eksempel 15 vundne ellipticiniumtetraacetatderivat, og blandingen lodes henstå ved 0°C i 15 timer. Uopløseligt stof blev

DK 164872 B

25 frafiltreret, og den resulterende opløsning blev koncentreret, hvilket gav en krystallinsk remanens. Den således vundne remanens blev omkrystalliseret af en blanding af methanol og ethylacetat, hvilket gav 30 mg af den ønskede forbindelse i form af gule krystaller.

5 Resultaterne er vist i tabel 1.

EKSEMPEL 17-26 Følgende ellipticinderivater blev fremstillet på samme måde som beskrevet i eksempel 15 og 16.

Eksempel 17: 2-(2,3, 5-tri-0-benzoyl-/S-D-ribofuranosyl)-9-methoxy- 10 ellipticiniumbromid.

Eksempel 18: 2-y3-D-ribofuranosyl-9-methoxyellipticiniumbromid.

Eksempel 19: 2-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-^-D-glucopyranosyl)-9-meth- oxyellipticiniumbromid.

Eksempel 20: 2-jS-D-glucopyranosyl-9-methoxyellipticiniumbromid.

15 Eksempel 21: 2-(2,3,4-tri-0-acetyl-j9-D-fucopyranosyl)-9-methoxy- ellipticiniumbromid.

Eksempel 22: 2-£-D-fucopyranosyl-9-methoxyellipticiniumbromid.

Eksempel 23: 2-(2,3,4-tri-0-acetyl-y9-L-fucopyranosyl)-9-methoxy- ellipticiniumbromid.

20 Eksempel 24: 2-/?-L-fucopyranosyl-9-methoxyellipticiniumbromid.

Eksempel 25: 2-(2,3,4-tri-0-acetyl-a-L-rhamnopyranosyl)-9-methoxy- ellipticiniumbromid.

Eksempel 26: 2-a-L-rhamnopyranosyl-9-methoxyellipticiniumbromid.

Resultaterne er vist i tabel 1.

EKSEMPEL 27 26

DK 164872 B

Fremstilling af 2-(2,3,5-tri-O-benzoyl-^-D-xylofuranosyl)-9-methoxy-ellipticiniumchlorid CH, OB„ OB.

H3CO i 3 V·^/

>CH2°BZ

Η | CH3 70 mg 9-methoxyellipticin, 70 mg cadmiumcarbonat og 230 mg 2,3,5-5 tri-O-benzoyl-a-D-xylofuranosylchlorid blev suspenderet i 7 ml nitro-methan, og suspensionen blev opvarmet under ti Ib agesvaling i 10 minutter. Uopløseligt stof blev frafiltreret, og den resulterende opløsning blev koncentreret. Den således vundne remanens blev underkastet søjlechromatografi på silicagel (Kieselgel 60, 50 ml), og 10 søjlen blev elueret med en opløsningsmiddelblanding af methylen- chlorid og methanol (90:10). Det resulterende produkt blev derefter oprenset ved gelfiltreringschromatografi (Sephadex® LH-20, diameter 2,0 cm x 20 cm, methanol). Dette gav 65 mg af det ønskede produkt.

Resultaterne er vist i tabel 1.

15 Når der blev anvendt 2,3,5-tri-O-benzoyl-a-L-xylofuranosylchlorid, fik man 2-(2,3,5-tri-0-benzoyl-jS-L-xylofuranosyl)-9-methoxyelliptici-niumchlorid.

EKSEMPEL 28

Fremstilling af 2-£-D-xylofuranosyl-9-methoxyellipticiniumchlorid

CH, OH OH

H3CO j 3 \ /

Vj—

^ J'V JL J Ao^^CH OH

Cl--' 2

Η I

ch3

DK 164872 B

27 51 mg 2-(2,3,5- tri-0-benzoyl-/3-D-xylofuranosyl) -9-methoxyellipticini -umchlorid blev opløst i 8 ml methanol mættet med gasformig ammoniak. Opløsningen lodes henstå i 15 minutter ved stuetemperatur. Efter koncentration blev remanensen opløst i methanol, og produktet blev 5 udfældet af en methanolopløsning med ethylacetat. Dette gav 24 mg af den ønskede forbindelse.

Resultaterne er vist i tabel 1.

Når der blev anvendt 2-(2,3,5-tri-0-benzoyl-;9-L-xylofuranosyl)-9-methoxyellipticiniumchlorid, fik man på lignende måde 2-^-L-xylo-10 furanosyl-9-methoxyellipticiniumchlorid.

EKSEMPEL 29

Fremstilling af 9-acetoxy-2- (2,3-di-0-benzoyl-^-D-erythrofuranosyl) -ellipticiniumchlorid

CH_ OB OB

AcO I 3

VwV'.9^' L li ί i

Cl®

Η I

CH3 172 mg 9-acetoxyellipticin, 170 mg cadmiumcarbonat og 309 mg 2,3-di-15 O-benzoyl-D-erythrofuranosylchlorid blev sat til 17 ml nitromethan, og blandingen blev opvarmet under tilbagesvaling i 10 minutter.

Uopløseligt stof blev frafiltreret og vasket med nitromethan. Nitro-methanopløsningen blev koncentreret, hvilket gav en olieagtig remanens .

20 Den ovenfor vundne olieagtige remanens blev underkastet søjlechro- matografi under anvendelse af 200 ml silicagel (Kieselgel 60) og blev elueret med en blanding af chloroform og methanol (91:9-87:13), hvilket gav en gulbrun forbindelse. Den gulbrune forbindelse blev opløst i 30 ml methanol. Den resulterende opløsning blev underkastet søjle- 28

DK 164872 B

chromatografi under anvendelse af Sephadex® LH-20 (42 cm x diameter 2,5 cm) og blev elueret med methanol.

Den resulterende gulbrune fase blev koncentreret, hvilket gav 128 mg (udbytte 35%) af den ønskede forbindelse. Resultaterne er vist i 5 tabel 1.

Når der blev anvendt 2,3-di-O-benzoyl-L-erythrofuranosylchlorid i stedet for 2,3-di-O-benzoyl-D-erythrofuranosylchlorid, fik man 9-acetoxy-2- (2,3-di-0-benzoyl-/J-L-erythrofuranosyl)ellipticiniumch-lorid.

10 EKSEMPEL 30

Fremstilling af 9-acetoxy-2-(2,3-di-0-benzoyl-5-deoxy-j9-D-ribofura-nosyl)ellipticiniumchlorid CH, OB_ OB„

AcO 3 ^ Z ^ 2 \Cl© CH3

Η I

CH3 300 mg 9-acetoxyellipticin, 708 mg 2,3-di-0-benzoyl-5-deoxy-D-ribo-furanosylchlorid og 339 mg cadmiumcarbonat blev suspenderet i 30 ml 15 nitromethan, og blandingen blev opvarmet under tilbagesvaling i 15 minutter. Uopløseligt stof blev skilt fra ved filtrering, og opløsningsmidlet blev fradestilleret under vakuum. Dette gav 820 mg af en remanens. Remanensen blev opløst i et 3% methanol/chloroform-opløsningsmiddel. Opløsningen blev underkastet søjlechromatografi på 20 600 ml silicagel og blev elueret med en opløsningsmiddelblanding af methanol og chloroform (8:92). Dette gav 289 mg af produktet.

192 mg af produktet blev derefter oprenset ved at opløse produktet i methanol, hvorefter det blev underkastet søjlechromatografi på Sephadex® LH-20 (diameter 5 cm x 28 cm). 151 mg af den ønskede for-

DK 164872B

29 bindelse i form af et gulbrunt pulver blev vundet ved eluering med methanol.

Resultaterne er vist i tabel 1.

EKSEMPEL 31 og 32 5 Følgende ellipticinderivater blev fremstillet på samme måde som beskrevet i eksempel 30: '

Eksempel 31: 9-Acetoxy-2-(2,3-di-0-benzoyl-5-deoxy-a-L-arabinofura- nosyl)ellipticiniumchlorid.

Eksempel 32: 9-Acetoxy-2-(3,5-di-0-p-toluoyl-2-deoxy-£-D-ribofura- 10 nosyl)ellipticiniumchlorid.

Resultaterne er vist i tabel 1.

EKSEMPEL 33

Fremstilling af 9-acetoxy-2-(2,3-di-0-benzyl-5-deoxy-jS-L-arabino-furanosyl)ellipticiniumchlorid =H3 °®n Λ

*y^ A^a ,7 C

Cl© 0 ""CH= «3 15 242 mg 9-acetoxyellipticin, 394 mg 2,3-di-0-benzyl-5-deoxy-a-L-ara- binofuranosylchlorid og 242 mg cadmiumcarbonat blev suspenderet i 25 ml nitromethan, og blandingen blev opvarmet under tilbagesvaling i 10 minutter. Efter fjernelse af bundfaldet blev den resulterende opløsning koncentreret. Den således vundne remanens blev underkastet 20 søjlechromatografi på silicagel (Kieselgel 60, 300 ml) og blev elu-eret med en opløsningsmiddelblanding af methylenchlorid og methanol 30

DK 164872 B

(93:7-91:9). Den eluerede fraktion blev derefter underkastet gelfil-treringssøjlechromatografi på Sephadex® LH-20 (diameter 4,5 cm x 22 cm) og blev elueret med methanol. Dette gav 310 mg (udbytte 61%) af den ønskede forbindelse i form af et orange pulver.

5 Resultaterne er vist i tabel 1.

EKSEMPEL 34

Fremstilling af 9-acetoxy-2-(2,3,5-tri-0-benzoyl-D-lyxofuranosyl)el-lipticiniumchlorid

CH3 ob2 CBZ

. ' J

ch3 324 mg 9-acetoxyellipticin, 320 mg cadmiumcarbonat og 870 mg 2,3,5-10 tri-O-benzoyl-D-lyxofuranosylchlorid blev suspenderet i 32 ml nitro-methan, og blandingen blev opvarmet under tilbagesvaling i 7 minutter. Efter at bundfaldet var blevet fjernet ved filtrering, blev den resulterende remanens underkastet søjlechromatografi på silicagel (Kieselgel 60, 400 ml) og blev elueret med 3,5 1 af en opløsningsmid-15 delblanding af methylenchlorid og methanol (94:6-90:10). Den eluerede fraktion blev koncentreret, og det resulterende koncentrat blev derefter underkastet gelfiltreringssøjlechromatografi på Sephadex® LH-20 (diameter 4,5 cm x 44 cm) og blev elueret med methanol. Dette gav 677 mg af den ønskede forbindelse.

20 Det således vundne produkt havde to stereoisomerer (dvs. l',2'- trans-isomer og 1',2'-cis-isomer) i 1-stillingen af sukkeret. Forholdet mellem l',2'-trans og l',2'-cis var 6:1 bestemt ved NMR-spek-trum af hydrogenatomet i 1-stillingen af sukkeret.

DK 164872 B

31 Når der blev anvendt 2,3,5-tri-O-benzoyl-L-lyxofuranosylchlorid i stedet for D-lyxofuranosylchloridet, fik man 9-acetoxy-2-(2,3,5-tri-0-benzoyl-L-lyxofuranosyl)ellipticiniumchlorid.

EKSEMPEL 35 5 Fremstilling af 9-acetoxy-2-(2,3,5-tri-0-benzoyl-/9-D-xylofuranosyl)-ellipticiniumchlorid

CH3 % ,0BZ

Aco i v—r

—AavcI

Η I

CH3 215 mg 9-acetoxyellipticin, 713 mg 2,3,5-tri-O-benzoyl-a-D-xylofura-nosylchlorid og 243 mg cadmiumcarbonat blev suspenderet i 22 ml ni-tromethan. Suspensionen blev behandlet på samme måde som beskrevet i 10 eksempel 34 under anvendelse af silicagelsøjlechromatografi (600 ml, 3% methanol/chloroform) og gelfiltreringssøjlechromatografi (Sepha-dex® LH-20, diameter 4,2 cm x 37 cm, methanol).

Dette gav 304 mg af den ønskede forbindelse. Resultaterne er vist i tabel 1.

15 Når der blev anvendt 2,3,5-tri-0-benzoyl-a-L-xylofuranosylchlorid i stedet for D-xylofuranosylchloridet, fik man 9-acetoxy-2-(2,3,5-tri-0-benzoyl-j3-L-xylofuranosyl)ellipticiniumchlorid.

EKSEMPEL 36-39 Følgende ellipticinderivater blev fremstillet på samme måde som be-20 skrevet i eksempel 35.

Eksempel 36: 9-Acetoxy-2-(2,3,5-tri-O-benzoyl-a-D-arabinofurano- syl)ellipticiniumbromid.

32

DK 164872 B

9-Acetoxy-2- (2,3,5-tri-0-benzoyl-a:-L-arabinofurano-syl)ellipticiniumbromid.

Eksempel 37: 9-Acetoxy-2-(2,3,5-tri-0-benzoyl-/3-L-ribofuranosyl)- ellipticiniumbromid.

5 Eksempel 38: 9-Acetoxy-2-(2,3,5-tri-0-benzoyl-/3-D-xylofuranosyl)- ellipticiniumbromid.

Eksempel 39*: 9-Acetoxy-2-(2,3, 5-tri-0-benzyl-/3-D-arabinofurano- syl)ellipticiniumbromid.

9-Acetoxy-2-(2,3,5-tri-O-benzyl-jS-L-arabinofurano-lO syl)ellipticiniumbromid.

*) 1',2'-cis-isomeren i eksempel 39 blev vundet på samme måde som beskrevet i eksempel 33.

Resultaterne er vist i tabel 1.

EKSEMPEL 40 15 Fremstilling af 9-acetoxy-2-(2,3,4-tri-0-acetyl-D-xylopyranosyl)el-lipticiniumbromid CH, 0Ac >0Ac

AcO I 3 _Γ I ^ T N-vwfl1 >,11OAc .p ° 150 mg 9-acetoxyellipticin, 335 mg 2,3,4-tri-O-acetyl-a-D-xylopyrano-sylbromid og 169 mg cadmiumcarbonat blev suspenderet i 15 ml nitro-methan, og blandingen blev opvarmet under tilbagesvaling i 15 minut-20 ter. Blandingen blev derefter behandlet ved silicagelsøjlechromato- grafi (180 g, elueringsopløsningsmiddel: 4-8% methanol/chloroform) og gelfiltreringssøjlechromatografi (Sephadex® LH-20, 150 g, methanol)

DK 164872 B

33 på samme måde som beskrevet ovenfor. Dette gav 188 mg af den ønskede forbindelse.

Den resulterende forbindelse havde to typer stereoisomerer i 1-stillingen af sukkeret i et forhold mellem 1',2'-trans (/?-form) og l',2'-5 cis (α-form) på 2,5:1,0. I tabel 1 er vist NMR-data for hovedproduktet (dvs. £-formen), og de øvrige data er data for blandingen af o- og jØ-formen. NMR-Spektret for o-formen er som følger: 1,97, 2,19, 2,27 (hver 3H, s), 3,87 (2H, m), 4,84 (IH, m), 5,21 (IH, m), 5,39 (IH, bred s), 6,60 (IH, bred s), 8,27 (IH, d, J-2Hz), 10,12 10 (IH, s).

EKSEMPEL 41

Fremstilling af 9-acetoxy-2-(2,3,4-tri-0-acetyl-L-xylopyranosyl)el-lipticiniumbromid OAc OAc

AcO I J Λ-£ /*' \ I ^ V^OAc ’°- H CH3 Bx®

Den ønskede forbindelse blev fremstillet under anvendelse af 2,3,4-15 tri-O-acetyl-a-L-xylopyranosylbromid på samme måde som beskrevet i eksempel 40. Denne forbindelse havde også to typer stereoisomerer i 1-stillingen af sukkeret i et forhold mellem l',2'-trans (jØ-form) og l',2'-cis (o-form) på 6,8:1.

34 EKSEMPEL 42

DK 164872 B

Fremstilling af 9-acetoxy -2-(2,3,4-tri-0-acetyl-a - D -ar ab inopyrano-syl)ellipticiniumbromid CH OAc OAc

AcO ^ J I ^ Nliiini,../ \..iHHOAc ω° H CH3 bJ=> , 200 mg 9-acetoxyellipticin, 446 mg 2,3,4-tri-O-acetyl-^-D-arabino-5 pyranosylbromid og 226 mg cadmiumcarbonat blev suspenderet i 20 ml nitromethan, og blandingen blev opvarmet under tilbagesvaling i 15 minutter. Efter fjernelse af uopløseligt stof blev reaktionsblandingen koncentreret. En lille mængde methanol blev sat til den ovenfor vundne remanens for at krystallisere produktet. Krystallerne blev 10 filtreret og blev efter vask med chloroform opløst i methanol. Den således vundne methanoloplesning blev underkastet gelfiltrerings-søjlechromatografi (Sephadex® LH-20, diameter 3,5 cm x 40 cm) og blev elueret med methanol. Dette gav 254 mg af den ønskede forbindelse i form af et rødt pulver.

15 Resultaterne er vist i tabel 1.

Når der blev anvendt 2,3,4-tri-O-acetyl-^-L-arabinopyranosylbromid, fik man på samme måde 9-acetoxy-2-(2,3,4-tri-O-acetyl-a-L-arabino-pyranosyl)ellipticiniumbromid.

EKSEMPEL 43 og 44 20 Følgende ellipticinderivater blev fremstillet på samme måde som beskrevet i eksempel 42.

Eksempel 43: 9-Acetoxy-2-(2,3,4-tri-O-acetyl-^-D-ribopyranosyl)- ellipticiniumbromid.

DK 164872 B

35 9-Acetoxy-2- (2,3,4-tri-0-acetyl-/?-L-ribopyranosyl) -ellipticiniumbromid.

Eksempel 44: 9-Acetoxy-2- (2,3,4-tri-0-acetyl-a-D-lyxopyranosyl) - ellipticiniumchlorid.

5 9-Acetoxy-2- (2,3,4-tri-0-acetyl-a-L-lyxopyranosyl) - ellipticiniumchlorid.

Resultaterne er vist i tabel 1.

EKSEMPEL 45

Frems till ing af 9 - ace toxy - 2- (2,3,4,6 - tetra - 0 - acetyl - o - D-mannopyrano -10 syl) ellipticinivunbromid CH OAc OAc

AcO I 3 \ / / \ J i N lllll'/ \u||0Ac

N A \H,0AC

H CH3 BjP 2 197 mg af den ønskede forbindelse blev fremstillet ud fra 150 mg 9-acetoxyellipticin, 600 mg 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-D-mannopyranosyl-bromid og 165 mg cadmiumcarbonat på samme måde som beskrevet ovenfor.

Resultaterne er vist i tabel 1.

15 9-Acetoxy-2- (2,3,4,6-tetra-0-acetyl-a-L-mannopyranosyl)ellipticinium-bromid blev vundet på samme måde ud fra 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-L-mannopyranosylbromid.

EKSEMPEL 46-49 Følgende ellipticinderivater blev fremstillet på samme måde som be-20 skrevet i eksempel 45. Resultaterne er vist i tabel 1.

Eksempel 46: 9-Acetoxy-2-(2,3,4,6-tetra-0-acetyl-j9-D-allopyranosyl)- ellipticiniumbromid.

9-Acetoxy-2- (2,3,4,6- tetra-O-acetyl-/?-L-allopyranosyl) - ellipticiniumbromid.

36

DK 164872 B

Eksempel 47: 9-Acetoxy-2- (2,3,4,6-tetra-O-acetyl-a-D-talopyranosyl) - ellipticiniumbromid.

5 9-Acetoxy-2-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-a-L-talopyranosyl) - ellipticiniumbromid.

Eksempel 48: 9 - Acetoxy - 2 -(2,3,4,6- tetra- 0 - acetyl ~β - L- galactopyrano - syl)ellipticiniumbromid.

Eksempel 49: 9-Acetoxy-2-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-^-L-glucopyrano- 10 syl)ellipticiniumbromid.

EKSEMPEL 50

Fremstilling af 9 - acetoxy- 2 - ( 2 - acetamido - 3,4,6 - tri - O- acetyl - 2 - deoxy-jS-D-glucopyranosyl)ellipticiniumchlorid

AcHN_ OAc J / \-mlOAc N CH-OAc h ch3 dp 2 1 mg 9-acetoxyellipticin, 300 mg cadmiumcarbonat og 917 mg 2-15 acetamido-3,4,6-tri-0-acetyl-2-deoxy-a-D-glucopyranosylchlorid blev suspenderet i 30 ml nitromethan, og blandingen blev opvarmet under tilbagesvaling i 10 minutter. Efter fjernelse af bundfaldet ved filtrering blev den resulterende remanens opløst i methanol. Methano-lopløsningen blev underkastet gelfiltreringssøjlechromatografi (Se-20 phadex® LH-20, diameter 4,0 cm x 35 cm) og blev elueret med methanol.

Dette gav 219 mg (udbytte 33%) af den ønskede forbindelse.

DK 164872 B

37

Resultaterne er vist i tabel 1.

EKSEMPEL 51

Fremstilling af 9-acetoxy-2-(2-acetamido*3, å,6-tri-O-acetyl-2-deoxy* j9-D-galactopyranosyl)ellipticiniumbromid 5 Den ønskede forbindelse blev fremstillet på samme made som beskrevet i eksempel 50.

EKSEMPEL 52

Fremstilling af 9-acetoxy-2-(methyl*2,3,4-tri-O-acetyl-^-D-glucurono-pyranosyl)ellipticiniumbromid OAc OAc CH3 1 / a°—Sooch3

H CH3 BiV

10 300 mg 9-acetoxyellipticin, 762 mg methyl (tri-O-acetyl-a-D-glucopy- ranosylbromid)uronat og 339 mg cadmiumcarbonat blev suspenderet i 30 ml nitromethan, og suspensionen blev opvarmet under tilbagesvaling i 15 minutter. Bundfaldet blev fjernet ved filtrering. Den resulterende opløsning blev underkastet silicagelsøjlechromatografi 15 (600 ml silicagel) og blev elueret med 8% methanol/chloroform-op- løsningsmiddel. Produktet blev derefter underkastet gelfiltrerings -søjlechromatografi (Sephadex® LH-20, diameter 4,0 cm x 38 cm) og blev elueret med methanol.

Dette gav 254 mg af den ønskede forbindelse. Resultaterne er vist i 20 tabel 1.

EKSEMPEL 53

Fremstilling af 2-(2,3,4-tri-O-acetyl-α-L-rhamnopyranosyl)-9-hydroxy- ellipticiniumbromid 38

DK 164872 B

„„ OAc OAc ^ OAc ^ "‘^η3

H CH3 Br'-' J

500 mg 9-hydroxyellipticin, 650 mg cadmiumcarbonat og 1,35'g a-5 bromaceto-L-rhamnose blev suspenderet i 55 ml nitromethan, og den resulterende suspension blev opvarmet under tilbagesvaling i 15 minutter .

Efter afkøling blev uoplcseligt stof fjernet ved filtrering, og den resulterende opløsning blev koncentreret, hvilket gav 1,4 g af en re-10 manens.

Remanensen blev underkastet silicagelsøjlechromatografi (eluerings-opløsningsmiddel: 5% methanol/chloroform), hvilket gav 380 mg af den ønskede forbindelse. Forbindelsen blev yderligere oprenset på en Sephadex® LH-20-søjle. Dette gav 235 mg af den oprensede ønskede 15 forbindelse.

Resultaterne er vist i tabel 1.

EKSEMPEL 54

Fremstilling af 2-(2,3,5-tri-O-benzoyl-^-D-xylofuranosyl)-9-hydroxy-ellipticiniumchlorid OB OB.

“3 -- XZ

/—C

I ^ ^ 0 ^^H20Bz

Cl© H ch3

DK 164872 B

39 70 mg 9-hydroxyellipticin, 70 mg cadmiumcarbonat og 208 mg 2,3,5-tri-O-benzoyl-a-D-xylofuranosylchlorid blev suspenderet i 7 ml nitro-methan, og blandingen blev opvarmet under tilbagesvaling i 10 minutter. Efter fjernelse af det udfældede stof ved filtrering blev den 5 ved koncentration opnåede remanens underkastet silicagelsøjlechroma-tografi (Kieselgel 60, 50 ml) og derefter gelfiltreringschromatografi (Sephadex® LH-20, diameter 2,0 cm x 18 cm). Den ønskede forbindelse blev vundet i en mængde på 10,4 mg ved eluering med methanol.

Resultaterne er vist i tabel 1.

10 2-(2,3,5-Tri-0-benzoyl-/?-L-xylofuranosyl)-9-hydroxyellipticinium- chlorid blev vundet på samme måde ud fra 2,3,5-tri-O-benzoyl-a-L-xylofuranosylchlorid.

EKSEMPEL 55-61 Følgende ellipticinderivater blev fremstillet på samme måde som be-15 skrevet i eksempel 53 og 54. Resultaterne er vist i tabel 1.

Eksempel 55: 2-(2,3,4-Tri-0-benzoyl-a-D-arabinopyranosyl)-9-hydr- oxyellipticiniumbromid.

Eksempel 56: 2-(2,3,5-Tri-0-benzoyl-/5-D-ribofuranosyl)-9-hydroxy- ellipticiniumbromid.

20 Eksempel 57: 2-(2,3,4,6-Tetra-0-acetyl-/9-D-glucopyranosyl)-9-hydr- oxyellipticiniumbromid.

Eksempel 58: 2-(2,3,4,6-Tetra-0-acetyl-/9-D-galactopyranosyl)-9- hydroxyellipticiniumbromid.

Eksempel 59: 2-(2,3,4-Tri-O-benzoyl-a-L-arabinopyranosyl)-9-hydr- 25 oxyellipticiniumbromid.

Eksempel 60: 2-(2,3,4-Tri-O-acetyl-^-D-fucopyranosyl)- 9-hydroxy- ellipticiniumbromid.

Eksempel 61: 2-(2,3,4-Tri-0-acetyl-£-L-fucopyranosyl)-9-hydroxy- ellipticiniumbromid.

40

DK 164872 B

EKSEMPEL 62

Fremstilling af 2-/3-D-galactopyranosyl-9-hydroxyellipticiniumbromid

ch3 OH OH

I I \ \ / 0H

H 4 * 5 199 mg af det ifølge eksempel 58 vundne tetraacetylderivat blev opløst i 20 ml methanol måttet med gasformig ammoniak og lodes henstå ved 0eC i 16 timer. Efter fjernelse af uopløseligt stof ved filtrering blev methanol fradestilleret under vakuum. Den resulterende remanens blev opløst i 20 ml methanol, og der blev tilsat 20 ml 10 ethylacetat. Herved udfældede 23,4 mg af den ønskede forbindelse.

Resultaterne er vist i tabel 1.

EKSEMPEL 63

Fremstilling af 2-a-L-arabinofuranosyl-9-hydroxyellipticiniumbromid

ch3 OH OH

H°^ ^ Γ\

y '!iiCH2OH

Η I Br® ch3

DK 164872 B

41 238 mg 9-acetoxy - 2 - (2,3,5-tri-0-benzoyl-a-L-arabinofuranosyl)ellipti-ciniumbromid blev opløst i 25 ml methanol mættet med gasformig ammoniak. Den resulterende opløsning lodes henstå ved 0-10°C i 15 timer.

Efter koncentration blev remanensen opløst i methanol, og der blev 5 tilsat ethylacetat. Dette gav ved filtrering 107 mg af den ønskede forbindelse.

Resultaterne er vist i tabel 1.

EKSEMPEL 64 På samme måde som beskrevet i eksempel 63 blev 2-a-D-arabinofura· 10 nosyl-9-hydroxyellipticiniumbromid vundet ud fra tri-O-benzoyl-a-D-arabinofuranosylforbindelsen.

EKSEMPEL 66-70 Følgende ellipticiniumderivater blev fremstillet på samme måde som beskrevet i eksempel 62 og 63. Resultaterne er vist i tabel 1.

15 Eksempel 66: 2-a-D-Mannopyranosyl-9-hydroxyellipticiniurobromid.

2-a-L-Mannopyranosyl-9-hydroxyellipticiniumbromid.

Eksempel 67: 2-a-D-Talopyranosyl-9-hydroxyellipticiniumbromid.

2-a-L-Talopyranosyl-9-hydroxyellipticiniumbromid.

Eksempel 68: 2-/?-L-Galactopyranosyl-9-hydroxyellipticiniumbromid.

20 Eksempel 69: 2-£-D-Allopyranosyl-9-hydroxyellipticiniurabromid.

2-β - L-Allopyranosyl - 9 -hydroxyellipticiniumbromid.

Eksempel 70: 2-jS-L-Glucopyranosyl-9-hydroxyellipticiniumbromid.

42

DK 164872 B

EKSEMPEL 71

Fremstilling af 2 - a - L- rhamnopyranosy 1 - 9 -hydroxyel 1 ip t ic iniumbromid

CH, OH OH

HS^\_

^ I V« OH

LA v>—c W I e CH3 H CH3 Br3 80 mg 2-(2,3,4-tri-O-acetyl-a-L-rhamnopyranosyl)-9-hydroxyelliptici-niumbromid blev opløst i 8 ml methanol mættet med gasformig ammoniak.

5 Den resulterende opløsning lodes henstå i et køleskab i 15 timer.

Efter koncentration blev det resulterende koncentrat udfældet med methanol/ethylacetat. Dette gav 50 mg (udbytte 80%) af den ønskede forbindelse.

Resultaterne er vist i tabel 1.

10 EKSEMPEL 72

Fremstilling af 2-(2*deoxy-£*D-ribofuranosyl)-9-hydroxyellipticinium-chiorid

CH3 .. i i i 1 OH

υ OH

Η I

CH3 92 mg af den ifølge eksempel 32 vundne forbindelse blev opløst i 9,2 ml methanol mættet med gasformig ammoniak. Den resulterende op-15 løsning lodes henstå ved 0-4°C natten over. Efter fradestillering af opløsningsmidlet under vakuum blev den resulterende remanens opløst i en lille mængde methanol og blev derefter udfældet med ethylacetat.

Dette gav 42 mg af den ønskede forbindelse i form af et rødt pulver.

DK 164872 B

43

Resultaterne er vist i tabel 1.

EKSEMPEL 73-76 Følgende ellipticinderivater blev fremstillet på samme måde som beskrevet i eksempel 71 og 72. Resultaterne er vist i tabel 1, 5 Eksempel 73: 2-(5-Deoxy-£-D-ribofuranosyl)-9-hydroxyellipticinium- chlorid.

Eksempel 74: 2- (5-Deoxy-a-L-arabinofuranosyl)-9-hydroxyellipticini- umchlorid.

Eksempel 75: 2-;9-D-Fucopyranosyl-9-hydroxyellipticiniumbromid.

10 Eksempel 76: 2-^-L-Fucopyranosyl-9-hydroxyellipticiniumbromid.

EKSEMPEL 77

Fremstilling af 2-j9-D-xylofuranosyl-9-hydroxyellipticiniumchlorid

OH

CH3 1 OH

H0-- I Ϊ i *?^o/\h2oh

Cl® H ! CH3 275 mg 9-acetoxy-2-(2,3,5-tri-0-benzoyl-£-D-xylofuranosyl)elliptici-niumchlorid blev opløst i 30 ml methanol mættet med gasformig ammoni-15 ak. Den resulterende opløsning lodes henstå ved stuetemperatur i 15 timer. Efter koncentration blev den resulterende remanens opløst i en lille mængde varmt methanol og blev udfældet med ethylcetat. Dette gav 142 mg (udbytte 89%) af den ønskede forbindelse. Når der blev anvendt 2-(2,3,5-tri-0-benzoyl-£-L-xylofuranosyl)ellipticiniumchlorid 20 fik man på samme måde 2-/J-L-xylofuranosyl)-9-hydroxyellipticinium-chlorid.

44

DK 164872 B

Resultaterne er vist i tabel 1.

EKSEMPEL 78 2-y9-D-Xylofuranosyl-9-hydroxyellipticiniumbromid blev vundet på samme måde som beskrevet i eksempel 77.

5 EKSEMPEL 79

Fremstilling af 2-D-erythrofuranosyl- 9 -hydroxyellipticiniumchlorid

CH OH OH

I 3 % / ho ^ J-\

r cP

Η I

CH3 118 mg af den ifølge eksempel 29 vundne forbindelse blev opløst i 15 ml methanol mættet med gasformig ammoniak. Den resulterende opløsning lodes henstå ved 0-5eC i 12 timer. Efter fradestillering af 10 opløsningsmidlet under vakuum blev den resulterende remanens opløst i methanol under opvarmning og blev udfaldet med ethylacetat. Dette gav 61 mg (udbytte 84%) af den ønskede forbindelse i form af et rødligt orange pulver. Resultaterne er vist i tabel 1.

Samtidig fik man 7 mg 2-a-D-erythrofuranosyl-9-hydroxyellipticinium-15 chlorid. Denne a-forbindelse blev identificeret ved NMR-spektrum af 1-stillingen af sukkeret: δ (ppm) = 6,45, d, J=6,5Hz.

De andre signaler fra NMR-spektrum, IR-spektrum og massespektrum var de samme som β-forbindelsens.

DK 164872 B

45 2-/S-L-Erythrofuranosyl-9-hydroxyellipticiniumchlorid blev på samme måde vundet ud fra 9-acetoxy-2-(2,3-di-0-benzoyl-/9-L-erythrofura-nosyl)ellipticiniumchlorid.

EKSEMPEL 80 5 Fremstilling af 2-/9-L-ribopyranosyl-9-hydroxyellipticiniumbromid

ch3 OH OH

-''' \ /n oh il 1 I ° ch3 110 mg 9-acetoxy-2-(2,3,4-tri-0-acetyl-0-L-ribopyranosyl)elliptici-niumbromid lodes henstå natten over i køleskab i 15 ml methanol mættet med gasformig ammoniak. Pulveret blev udfældet med methanol/-ethylacetat. Dette gav 71 mg af den ønskede forbindelse.

10 Resultaterne er vist i tabel 1.

EKSEMPEL 81 2-$-D-Ribopyranosyl-9-hydroxyellipticiniumbromid blev fremstillet på samme måde som beskrevet i eksempel 80. Resultaterne er vist i tabel 1.

15 EKSEMPEL 82

Fremstilling af 2-^-L-ribofuranosyl-9-hydroxyellipticiniumbromid

CH- OH OH

A^® H

>- at n """C X.

I ^0^ '"'CH2OH

H

CH.

46

DK 164872 B

370 mg af den ifølge eksempel 37 vundne forbindelse blev opløst i 50 ml methanol mættet med gasformig ammoniak. Den resulterende opløsning lodes henstå ved 0-5eC i 15 timer. Efter koncentration blev 170 mg af den ønskede forbindelse vundet i form af et rødt pulver 5 under anvendelse af methanol/ethylacetat.

Resultaterne er vist i tabel 1.

EKSEMPEL 83 2-j5-D-Ribofuranosyl-9-hydroxyellipticiniumbromid blev vundet på samme måde som beskrevet i eksempel 82. Resultaterne er vist i tåbel 1.

10 EKSEMPEL 84

Fremstilling af 2 - a - D - arab inopyranosy 1 - 9 -hydroxyellipticiniumbromid

OH OH

?H3 ^ /

Η I

CH3 239 mg 2- (2,3,4-tri-O-benzoyl-a-D-arabinopyranosyl) -9-hydroxyellip-ticiniumbromid lodes henstå i 23 ml methanol mættet med gasformig ammoniak, hvilket gav 119 mg af den ønskede forbindelse på samme måde 15 som beskrevet ovenfor.

Resultaterne er vist i tabel 1.

EKSEMPEL 85 2-o-L-Arabinopyranosyl-9-hydroxyellipticiniumbromid blev fremstillet på samme måde som beskrevet i eksempel 84.

EKSEMPEL 86

DK 164872 B

kl

Fremstilling af 2-ct-D-lyxofuranosyl-9-hydroxyellipticiniumchlorid

CH, OH OH

HV ^ i* \_f ^fOr—jOY^'.........Os

\ 0 >CH20H

H/r/ Cl© H CH3 225 mg af den ifølge eksempel 34 fremstillede forbindelse lodes henstå i 30 ml methanol mættet med gasformig ammoniak ved 0-10°C i 15 5 timer. Opløsningsmidlet blev fjernet under vakuum, og den resulterende remanens blev opløst i en lille mængde methanol. Fra denne opløsning blev der med ethylacetat (ca. 200 ml i alt) udfældet et pulver, nemlig 112 mg af den ønskede forbindelse i form af et rødligt orange pulver. Resultaterne er vist i tabel 1.

10 Samtidig blev der vundet 19 mg 2-;9-D-lyxofuranosyl-9-hydroxyellip-ticiniumchlorid med følgende formel HO C,H3 °H_/°h i I I o'^+ch2oh YY^ ch3 NMR-spektret af hydrogenatomet af ^-formen i 1-stillingen af sukkeret var som følger: δ (ppm) - 6,42, dublet, J-»6,5Hz.

EKSEMPEL 87 15 2-a-L-Lyxofuranosyl-9-hydroxyellipticiniumchlorid blev fremstillet ud fra 9-acetoxy- 2-(2,3,5-tri-0-benzoyl-L-lyxofuranosyl)ellipticiniumch-lorid (a-form//9-form *= 6:1) på samme måde som beskrevet i eksempel 86.

48

DK 164872 B

EKSEMPEL 88

Fremstilling af 2-a-L-lyxopyranosyl-9-hydroxellipticiniumchlorid

OH OH

HO “3 \ /

^ OH

N ISSY^^NN^ci®

H

CH3 169 mg 9-acetoxy-2-(2,3,4-tri-0-acetyl-a-L-lyxopyranosyl)ellip tic ini-umchlorid blev behandlet med 17 ml methanol mættet med gasformig 5 ammoniak på samme måde som beskrevet ovenfor. Dette gav 88 mg af den ønskede forbindelse.

Resultaterne er vist i tabel 1.

EKSEMPEL 89 2-α-D-Lyxopyranosyl-9-hydroxyellipticiniumchlorid blev fremstillet på 10 samme måde som beskrevet i eksempel 88. Resultaterne er vist i tabel 1.

EKSEMPEL 90

Fremstilling af 2-(2-acetamido-2-deoxy-^-D-glucopyranosyl)-9-hydr-oxyellipticiniumchlorid

AcNH OH

HO “3 / .......

i i j o-~N^

clø ^CH2OH

Η T ch3

DK 164872 B

49 198 mg 9-acetoxy-2-(2-acetamido-3,4,6-tri-0-acetyl-2-deoxy-/9-D-glu-copyranosyl)ellipticiniumchlorid blev opløst i 24 ml methanol mættet med gasformig ammoniak, og derefter lodes opløsningen henstå ved 0-5eC i 15 timer. Dette gav 107 mg (udbytte 72%) af den ønskede for-5 bindelse.

Resultaterne er vist i tabel 1.

EKSEMPEL 91 2- (2-Acetamido-2-deoxy-/3-D-galactopyranosyl)-9-hydroxyellipticinium-chlorid blev fremstillet på samme måde som beskrevet i eksempel 90.

10 Resultaterne er vist i tabel 1.

EKSEMPEL 92

Fremstilling af 2-/3-D-glucuronamidopyranosyl-9-hydroxyellipticinium-bromid qjj

CH3 \ .OH

Η I

ch3 100 mg 9-acetoxy-2- (methyl-2,3,4-tri-0-acetyl-;9-D-glucuronopyrano-15 syl)ellipticiniumbromid blev opløst i 10 ml methanol mættet med gasformig ammoniak, og opløsningen lodes derefter henstå ved 0-5*C i 15 timer. Remanensen blev behandlet med methanol/ethylacetat. Dette gav 65 mg af den ønskede forbindelse.

Resultaterne er vist i tabel 1.

50

DK 164872 B

EKSEMPEL 93

Fremstilling af 2-D-xylopyranosyl-9-hydroxyellipticiniumbromid

OH OH

CH, -¾ > HO O / 1'\

/ I j" ^ ^ -yilH»OH

CH3 163 mg af den ifølge eksempel 40 vundne forbindelse blev behandlet med 20 ml methanol mættet med gasformig ammoniak på samme måde som 5 beskrevet ovenfor. Dette gav 79 mg af den ønskede forbindelse (l',2'-trans-isomer og 1',2’-cis-isomer).

Forholdet mellem isomererne blev bestemt ved nedenstående to metoder: 1) Forhold bestemt ved højtryksvæskechromatografi Søjle: Radialpack C-18 (tilgængelig fra Water's Co.) 10 Mobil fase: A) 100 mM ammoniumacetat - 30 mM eddikesyre B) Methanol C) Acetonitril A:B:C - 2:0,4:0,6

Strømnings- 15 hastighed 3 ml/minut

Detektering: 318 nm UV-meter

Retentionstid

Produkt (minutter) % 20 Hovedprodukt 3,74 74,6

Andet produkt 5,13 25,2

Forhold bestemt ved integreret værdi af NMR-spektrum af 1-stillin-gen af sukkeret (360 MHz, DMSO-dg)

DK 164872 B

51

Hovedprodukt (1',2'-trans eller /?-form): S (ppm) = 5,80, d, J=9Hz.

Andet produkt (l',2'-cis eller α-form): S (ppm) = 6,34, s.

Forhold mellem 1',2'-trans og l',2'-cis = 2,5:1.

Dataene i tabel 1 repræsenterer værdier for hovedproduktet i 5 NMR-spektret og værdier for blandingen i de andre punkter.

NMR-Spektret af ct-isomeren var som følger: 3,92 (IH, bred s), 5,42 (IH, bred s), 5,61 (IH, bred s), 5,88 (IH, d), 6,34 (IH, s, l'-H), 7,54 (IH, d, J*=9Hz), 8,44 (IH, d, J-7,5Hz), 9,99 (IH, s).

EKSEMPEL 94 10 Fremstilling af 2-L-xylopyranosyl-9-hydroxyellipticiniumbromid

OH JOH

CH, 4 ^ HO ! 3

i f I ά· W0H

Br© 0 η ! ch3

Den ønskede forbindelse blev fremstillet ud fra den ifølge eksempel 41 vundne forbindelse på samme måde som beskrevet i eksempel 93. Denne forbindelse havde også to isomerer i 1-stillingen af sukkeret.

1) Forhold mellem isomererne ved HPLC 15 Retentionstid

Produkt Forhold (minutter)

Hovedprodukt (1',2'-trans ellers-form) 84,2 3,73 20 Andet produkt (l',2'-cis eller ct-form) 15,6 5,14 52

DK 164872 B

2) Forhold mellem isomererne ved NMR-spektrum (360 MHz, DMSO-dg, H i 1-stillingen af sukkeret)

Produkt Forhold 5 Hovedprodukt (5 (ppm) *= 5,79, d, J=9,0Hz) 6,8

Andet produkt (S (ppm) — 6,34, s) 1

Dataene i tabel 1 repræsenterer værdier for hovedproduktet i NMR-spektret og værdier for blandingen i de andre punkter.

10 EKSEMPEL 95

Fremstilling af 2-a-L-rhamnopyranosyl-9-hydroxyellipticiniumacetat

CH, ->0H

HO \ 3 s c5? 7~Λ kJk ΑΑΆ c«, 7 (C) 3

/ CH-COCK

H / 3 cb3 190 mg 2-Q-L-rhamnopyranosyl-9-hydroxyellipticiniumbroniid blev opløst i 40 ml vand, og den resulterende vandige opløsning blev ledt gennem en ionbyt ters øj le (BIO-RAD, AG1-X8, acetattypen, diameter 1,5 cm x 15 15 cm). Søjlen blev elueret med vand. Efter koncentration blev den resulterende remanens behandlet med methanol/ethylacetat for at udfælde pulveret. Ved filtrering blev der vundet 156 mg af den ønskede forbindelse.

Resultaterne er vist i tabel 1.

DK 164872B

53 EKSEMPEL 96

Fremstilling af 2-£-D-arabinofuranosyl-9-hydroxyellipticiniumacetat

OH OH

ch3 i_/ HO + J \

XjTj ^oh N CH-COO” Η I 3 ch3 76 mg 2-/9-D-arabinofuranosyl-9-hydroxyellipticiniumbromid blev opløst i vand, og den resulterende vandig opløsning blev ledt gennem en 5 ionbyttersøjle (BIO-RAD, AG1-X8, acetattypen, diameter 1,2 cm x 11 cm). Dette gav 58 mg af den ønskede forbindelse. Resultaterne er vist i tabel 1.

2-^-L-Arabinofuranosyl-9-hydroxyellipticiniumacetat blev fremstillet på samme måde ud fra 2-/3-L-arabinofuranosyl-9-hydroxyellipticinium-10 bromid.

EKSEMPEL 97-104 Følgende ellipticinderivater blev fremstillet på samme måde som beskrevet i eksempel 95 og 96. Resultaterne er vist i tabel 1.

Eksempel 97: 2-(5-Deoxy-^-L-arabinofuranosyl)-9-hydroxyelliptici- 15 niumacetat.

Eksempel 98: 2-£-D-Ribopyranosyl-9-hydroxyellipticiniumacetat.

2-,9-L-Ribopyranosyl-9-hydroxyellipticiniumacetat.

Eksempel 99: 2-a-D-Lyxofuranosyl-9-hydroxyellipticiniumacetat.

2-a-L-Lyxofuranosyl-9-hydroxyellipticiniumacetat.

20 Eksempel 100: 2-/9-L-Fucopyranosyl-9-hydroxyellipticiniumacetat.

2-jØ-D-Fucopyranosyl-9-hydroxyellipticiniumacetat.

Eksempel 101: 2-a-D-Arabinopyranosyl-9-hydroxyellipticiniumacetat.

2-α-L-Arabinopyranosyl-9-hydroxyellipticiniumacetat.

Eksempel 102: 2-β-L-Galactopyranosyl-9-hydroxyellipticiniumacetat.

25 2 - β-D-Galactopyranosyl-9-hydroxyellipticiniumacetat.

54

DK 164872 B

Eksempel 103: 2-a-D-Lyxopyranosyl-9-hydroxyellipticiniumacetat.

2 - α - L - Lyxopyr ano sy 1 - 9 - hy dr oxy e 11 i p t ic iniumace t a t.

Eksempel 104: 2-/i-D-Xylofuranosyl-9-hydroxyellipticiniumacetat.

EKSEMPEL 105 5 Fremstilling af 2-(2,3,4,6-tetra-0-acetyl-)3-D-glucopyranosyl)-9-hydr-oxyellipticiniumacetat CH3 OAc OAc H0 '--f^^il-^ OAc h 1 e n CH3 CH3C02 257 mg 2-(2,3,4,6-tetra-0-acetyl-£>D-glucopyranosyl)-9-hydroxyellip-ticiniumbromid (eksempel 57) blev behandlet i en ioribyttersøj le (BIORAD, AG1-X8, acetattypen). Dette gav 214 mg af den ønskede forbindel-10 se.

EKSEMPEL 106

Fremstilling af 2-L-xylopyranosyl-9-hydroxyellipticiniumacetat

ch3 OH JDH

OH

H CH3 CH3C02e

Der blev vundet 18 mg af den ønskede forbindelse ved at behandle 32,5 mg af den ifølge eksempel 94 vundne forbindelse. Resultaterne er 15 vist i tabel 1.

Den resulterende forbindelse havde to isomerer ved hydrogenatomet i -stillingen af sukkeret. Forholdet var 6,8:1.

DK 164872 B

55 NMR-Spektret af hovedproduktet (dvs. l',2'-trans eller /?-form) var som følger (360 MHz, DMSO-dg, S 2,50 ppm, CD2HSOCD3 som intern standard): 1,66 (3H, s), 2,69 (3H, s), 3,08 (3H, s), 3,68 (3H, m), 4,06 (IH, m), 5,67 (IH, d, J=9Hz, l'-H), 7,00 (IH, dd, J=2 og 9Hz), 7,50 5 (IH, d, J«9Hz), 7,75 (IH, d, J=2Hz), 8,11 (IH, d, J=7,5Hz), 8,27 (IH, d, J-7,5Hz), 9,64 (IH, s).

2-D-Xylopyranosyl-9-hydroxyellipticiniumacetat blev fremstillet ud fra den ifølge eksempel 93 vundne forbindelse ved ionbytterbebandling på samme måde som beskrevet ovenfor.

10 Denne forbindelse havde to isomerer ved hydrogenatomet i 1-stillingen af sukkeret. NMR-Spektret af hovedproduktet (dvs. 1',2'-trans eller β-foxm) var identisk med spektret af 2-0-L-xylopyranosyl-9-hydroxy-ellipticiniumacetat. Forholdet mellem de to isomerer var også identisk med det i eksempel 93 beskrevne.

15 EKSEMPEL 107

Fremstilling af 2-(2,3,4-tri-O-acetyl-a-L-rhamnopyranosyl)-9-hydroxy-ellipticiniumbromid

ch3 OAC OAC

H° I -- / H CH3 Br0 ~CH3 50 rag 2-(2,3,4 -tri-O-ace ty 1-q-L- rhamnopy r anosy 1) - 9 - me thoxy ell ipt i c i -niumbromid (eksempel 25) blev opløst i 2,5 ml tørt methylenchlorid, 20 og derefter blev der tilsat 20 dråber iodtrimethylsilan. Blandingen lodes henstå i 3 dage for at danne bundfald. Det resulterende bundfald blev opsamlet ved filtrering. Dette gav 42 mg (udbytte 86%) af den ønskede forbindelse.

De fysiske egenskaber er vist i eksempel 53.

EKSEMPEL 108 56

DK 164872 B

Fremstilling af 2-(2,3,5-tri-0-benzoyl-;9-D-xylofuranosyl)-9-hydroxy-ellipticiniumchlorid CH, OBz OBz H0 I '1

TutioHx

H CH3 Cl0 CH20BZ

50 mg 2-(2,3, 5-tri-0-benzoyl-)9-D-xylofuranosyl) -9-methoxyellipticini-5 umchlorid (eksempel 27) blev opløst i 2,5 ml tørt methylenchlorid, og derefter blev der tilsat 20 dråber iodtrimethylsilan. Blandingen lodes henstå i 3 dage for at danne bundfald. Det resulterende bundfald blev opsamlet ved filtrering. Dette gav 44 mg (udbytte 90%) af den ønskede forbindelse.

10 De fysiske egenskaber er vist i eksempel 54.

EKSEMPEL 109

Fremstilling af 2-(5-deoxy-j3-L-arabinofuranosyl)-9-hydroxyelliptici-niumchlorid

CH, OH OH

HO I : /

f.....O

CH3 Cl"" 289 mg 9-acetoxy-2-(2,3-di-0-benzyl-5-deoxy-jS-L-arabinofuranosyl) -15 ellipticiniumchlorid blev opløst i 19 ml tørt methylenchlorid, og derefter blev 109 dråber iodtrimethylsilan sat dertil. Blandingen lodes henstå ved 0-5°C i 15 timer. Det således dannede bundfald blev opsamlet og blev derefter opløst i 40 ml methanol mættet med gasfor-mig ammoniak. Opløsningen lodes henstå ved 0-5°C i 4 timer. Efter 20 koncentration blev den ønskede forbindelse vundet i form af et pulver

DK 164872 B

57 ved at behandle remanensen med methanol/ethylacetat. Udbyttet var 150 mg (81%).

Resultaterne er vist i tabel 1.

EKSEMPEL 110 og 111 5 Følgende ellipticinderivater blev fremstillet på samme måde som beskrevet i eksempel 109. Resultaterne er vist i tabel 1.

Eksempel 110: 2-£-D-Arabinofuranosyl-9-hydroxyellipticiniumbromid.

Eksempel 111: 2-/?-L-Arabinofuranosyl-9-hydroxyellipticiniumbromid.

EKSEMPEL 112 10 Fremstilling af 2-yS-D-glucopyranosyl-9-hydroxyellipticiniumacetat

ch3 OH OH

N+*·»-/ ) i" »* OH

Hi o CH3 ch3co2^ 63,7 g af det ifølge eksempel 105 vundne tetraacetylderivat blev opløst i 8,5 ml methanol mættet med gasformig ammoniak. Opløsningen lodes henstå ved 0°C natten over. Det resulterende mørkerøde bundfald blev fjernet ved filtrering, og filtratet blev koncentreret, hvilket 15 gav et pulverprodukt.

Pulverproduktet blev derefter underkastet Sephadex® LH-20-søjle-chromatografi (opløsningsmiddel: methanol). Dette gav 20 mg af det oprensede produkt. De fysiske egenskaber er vist i tabel 1.

DK 164872 B

58 » ^ ϊ ΐ

m » . T — »» S

m >s i;· -ui-.

IN SI mm V v 03 kl «* »» — > .1«. CB Γ» 0 -C N KID 8 £i > *

r-i S 2 fift fcn CD *K

_ 3 S » er. »o H »» Ό —i ar q, Q m »TO*: N —. - — O α C m n »»:us I ., S »ve ό r» S “a m , JJ * »»» » B »» m eln • I &' IH O (Q »5 fc II k M m jtj c ν' cn eo u inn æ uh n » _ ^ ¥ β io in ^ »Λ ve »» 8 »r- rw »om mm f n ·* m + m » «. rj *0 »

B 0 » o o o in ».In 1,1 nj;æ b o in vcT

ή \ - * S m ggg Z«c o"" VI

O "£ O m m oiNn O =iom s inwn· _, / Jj » η η «Νβ m η is «^»«-i »a IR »» n 2 2.diu«i>k. / g . “ IN - -in B-in s — m - » 1 · Jim s ^ w »t» in S in in v “7 < *2 æ«n in o ~J3n o li n o Sinrs in j- in tn o *mn c n σν — n »*« e «.o in » » Λ '“l m in ·—i o »r γ» υ κι w s »»» »om in γ» r» i m ih cn in m m . Nra^nn HOrt·· u min i "n W CD * £ *β Ηΐ

f>* »fi —»S «* O

^ -* m ^ ss **« u (D i — π Ja > * a o\ · » r-< ^ ^ g P"t P·^ V * s p * W * w ΙΛ *0 3 n °* 0 m In'0 νο*:ε~~ S „ 2 »».» s »» »r O , ® » jjm^»—·n· n in _ I II, ? * 9 CO * H N » IB m ·** L W G W m ClEIEMN »» * F S. ® ra m ar »rn *er^H · mm M '•’F ki » m +_ »r»»>0 B »

Si* o o »».»»»» r- i »meo»» u » » «Wii,lri^\ w » SS2 S* ·— ni s » O c f-o '· \ jj 8 S. g £ S Z B »-( m *o —» » r> m ve m O »—1 O O O Γ» » »»» »NS O » » p £ O ve m m cn m O = ve s S m —. in n-n-

” / ” ~ <-l r- ί in c m m m »h m ~ n Z

_ lfN/ o uuu m ——o— » = m - * S iHmii1 E · ^_T S ET » Γ» in 2 m m in S < o in m mo»p»e«iNS So-h β /" e in «η omm øi<re\s*p>5 »o m * » Æ m ^ »-η m ^r »-i »—i M »«—(^ » »o m v ic n* I H >-i in in m ίο. in *-» *i æ ό m ~· U ie«e βι«ί>) hj * in . o in » » a

* %*0 mm S

, ρί n m *· fH o . ^ * SI*Ovo m S) »» »<h m «.m > » E cd — »m o ~· rn i—[ O »OV «Trt dl s Cf IN 2 »Γ- ό » «»

J3 a»M m «V CO »O «» B

IB * K - - Q *4 aS E ΰ E· O O «i “J _^»m*-i^ _, * W 1 I.. ? O r» »— »ns r~ cd IN ^ i I J» S 2 ***" *0 r-ι S w » » »· JL Γ» JP Γί Ό j nw_»*r5 · — mm S /Λ111 ve i-ι m i-ι -f --s »— m DS x N>m o « ~~ - i—I »» »ir> me » » T o » ooo in cd o l r- »cn β m in m I 4J . in ooo z »esr-»iee» m <-i m I iu i m ooo ms»^s»<N O - — . U u ,, « 5¾¾ O m *» > i r»^»r^ in mm

Sual'V /O n U ^ IN ve m-2-N Z

i" H ^ uwk> in »— a— »-io»— m»» k. in Y t » —^ — o »E »Nina cn m cd i “ < · o mm »cn ns»» s <c fi

Mm m o ^ i—i m ocNecsvDEver»s m » » * in m vm»*ou »m »o »t 2 cn ve ve + m in cn m » (N“in il n»j·« u mm u _ o ci b ve » » ίγ > »m <c — IN JZ S » » » »aa -- £ ih »»mm ni»s~n > » » -»m »»»«cg γη O c cd aJ »cd m o 3~r» mm »æ li r »ve a S H » »s i rjmcm

Om t\ m w n » »m »»

U a w l »n B

Sil , £ U » __ *0? —»» vo ve

& I , £ g m b vo »O«~tta cn O

1-1 O u c _* m O »1» S » E » le » » »O »i—I S »SJ3 N· «r å" ¥ i« m m +_ pimT-nEiN » Ί I * J·. 0 "* »»»»«»»» r~l ·» «— CN — S kl »» 1 m Ave o » o o o o iN»«»m»»m O ve«? » /\ r jj . O o. ooo Z æmEarveæ»» ooin n/ lj « ov oooo o o ev » »»p ar m O » » Γ “ T u ,, in » ch æ O » »S ve »r» »ve cn mm

I m I s U m cn in in m m »mn in p- »cd n* Z

I I c ~ u u w u . m »»»* r»»» » m » » 11» 5 » ---- S »— E— n in m in o i» < · ® m»»Bm»s*»Sm Sieve

Qv" E, \ / cs m "POier»r»mcs»eNEiNGD m »» S in m r» «r in d »-i r» CJ »s »m »su»» m ve ve < 1 m i m in cn cn m m, . Hma—Hnin α ϋ mm ®· £ S » Ό I > U 0 C 4-> >- O OJ I o°o° 0 T! & "OiSSmn —.»» • v«a £ & CBZJ30 J Z 2 ki »,F CCICiul?».

c E iQ>ibvh»> ^^,2 = ω ·ν.9 3 -1 ί citeHii m kl ^.Ρ^βιηοω^Ευυ (U l»t -2-»jJ_JJ_ ^Q,1^ H > “kl»'»' g· X-I 10 m ®CP XN g.B‘m>c*JS Jo ε Bi „ yi c. _ I _ moc (1)·» g n Jt * 11 l’JI iia-..

BJ IB -ao«fv o —< ag 2 «η »»tmCaUi ' ® » *j tn jj m -*J _» tn c T>D Λ«ι»-ι æ i t! >. n ..

« Z JJ !i Its g s li |4 E is” HIS ' S ΐ s · £ :: ; s 5!“J s* si gSsi|?i · z! ?

DK 164872 B

59 k * — O lO — m B ΙΠ l/li-l m . O <C S ft ——' N 2 k*· 1 «Λ0

l-ι -4 m <r · o CM

&i — .«4 —. m > te -tef- M te

-4 V B £lA N DSM

n Cn CD « te S D H

o, o »r ««s in ca rj li 2 CM -4 CM »1 > «ft — 0 m2 — -ft ID - o J! ® te «te CM » -ft » CM Π • W I g" · CD N ft CM ft CD ·- — e>o co «r I ok c in σι c od ·. - j — «4 ·. te 1 · s é « h m vo «.in ih«« in »c IS -«-Ν^Ι/Ι k — te« + II Π «« te ·— te« O — / _ r O O — — — — I ft - — ft O N k tete —1 · - oooo «μ -—r- tons n cm as n ^1 i σι in o o o o 2 t Εβιηίιη »S rn h vi, n o o o o o b· te te te.cd te „o g o -« _ u U VD «1 ONIMH O 2 2 B *2 CD -4 O Nlflin i.mii'· «» >0 π te^ mm cm cm cm lø m m cm m-4 m 2 niuw . \ >/ o uwww ΙΜ^*»— ——. — ·— in » > S cm 5* — g«« g b cm tn σι

i- < o ιηη η «in "fln · >«. — m O

& r- -c to id t k n m cm n »e s - «r = s b n ·. *.

m. «4 n tek OVDH ClU - -2 SS -Fte CM k CM CD as I Π-4 CM CM CM n m, «4 Γ0 *- r-C ft — — JJ u in m σ -te

lO -Bi B

ft CC S M te tetete

k C*) S3 «te «S »te S B

m m » «««ve «4 g cm k > O CM — —Λ *\ * CD ^ «·» S *· ^ —te «w «Μ», m g « ra r* s: ? D Π «4 K — te B* te« m «4 k* O *·· *«T S te teem — 2 F3 r~ B· k> §0) £ n m —te -te r- id CTI ·» 2 U B «te ««te «Γ fte «4 I c » os in ii »o 2 ^ m · vd in _ k m ft Ol »Jsini SN tete η« W e u m m id ζ n «.o h r· m > V m 5 te «I +_ i ί teink n i U w I 2 u o —«— ·>.«««« C—I ft «« «2 ft k te » <ς c m . u * o o o o o cm > eo ·. o n > a a r< m O ^ /V i3 i ft o o o o o o 2 ft—<mft2 -ft » ft cm o _ k / ή <r n 00000 r- “ m - -co t- .. — o ·. « ii . y k u vo cm η n cm n n O 2 *»m 2V ->»·» cm in m « m I o — -4-4 «-icmcmcmvd .«4 dim «4 ft cd *« — n 2 2 I E u u u w « n — «te·*» « * ·— 5 «4 « - «! I S · te « te«««.—te««« — «α ·ο ft m S m o cm . .„iL Ja c« -ren σι σο -βι - -η«ιο S hu k - mm omcMievD m cm cvosnsBifi «ο σι - * O o cm V- ter r> cm n t tn o «c kl) - -m —«·β «ο n cm cd cd <k < i «4 + -μ—1 cm cm cm cm ri in_« -«CM—m«'’0cD—c— o mm -1 *· ~ te N »

c m m 2 2 tern CM CM IB Cte tel M

S ij <5 rT n [«4 P- ® a) g; - cd i £* > * «-. m tete *o m ft ·-< O tfi »N ·► ·► » 7^0 »CD S μ O Ό D- S S H F« ^ SS C ^ ηβί^—ΚΝ

O Ol m 4ri ^ M ♦-< S

i , N Sv K ·* »o *e\s^i ®*-< - = Q c o o o 9>cv o «e = O - ·* o cos k ·> vd » ·% £. · i · m *» v vo s r*· r* m n in vd 2 te^M-m A VD 2 k CM -te +_ CM —-te « te— O te / Χ Λ 0 O te tete^^tete C——i — tete ft CD » te O ·· 0000 cm «- ft N - — cm m n *J o 0000 2 b ce r- 2 *o — b ft o m <« i T- 0000 in -m ft - n - o - - k 10 o ri ri o O 2m - C 2 2 2 cm vd id λ„.,,ιΛ -O o^-te CM CM CM ft m ft ft ft -te m -te x O*’111 - X e — Il II u u CM -»tete — —te tete« CD te - S cm 5 * — — — — — b — »k ft cm σι m I» ft · O O rio-n-vleo 200 -te m o ter r— -T -te ri oiCMft2lSriftoi tn — m ^ cm cm O "ff m -te OO -ri -tete-te·. cm -ir — te-cn-teCMCMtMCn tete. -te — tete ·» CD "O Ol U ΙΡΦ — te - k te. ft 2 C C C8 ffl - -te. tete ft Ϊ .LIEN 6- ri te 2 te— I - —

-4 —rim — ftr-4N

k —— _ »CM CM 2

m * — m JJ — «J

> o DN£Tft 00 "—o — ter -· te .hr — vo te 2 ri te «.210 2 m m » O— ni ri — — «— *«

n ft ϋ . —tete — cD N

< n U - ϋ — -« id σι O s i ® o r- b m . vc««m B cm σι . O k P· - CM o - ter o — E - k - te s . m c -4 B- <—4 te - r- ja term m - £ 10 cm -4 +_ Nmr«hS 1 .

åter - · . u - λ — — — — —i — cm ft 2 k - - = in J ID n O - OOCOO CM te—ter«.— .3 CID—f /v ^ u o oocoo z cm o g σι 2 ft —> c. o m te. / t O OOCOO Oi o 01 - te i m - o te« » ~ iDCDtermteT—O·* «2 in - ft 2 cm cm m m

rn kjjte, -4CNCMCMVD mCMCMCM-4 tete. ter Z

k — uuuuu m —·— .r-tete . m - - O » tete-tetetetetetete — - te- én cm m cm σι — —.•'V te-O ε · oo___ -4 -4 Bft-2—m«4 2 ID ter O l"* · \ / < m m t· oimcMvor- r-m cd - cm 2 oi n p- — - —

D CM Y- VD ft CM ΙΝΤΙΛβΗ ftri «2 te CM g ~ te— m ID VD

< å-4 i te« te4 cm cm cm cm m - ’ l—mB·— fticeB U mm I

60

DK 164872 B

m -te - - Ό ·»

O BH · - CC »CD

T »m r» Ό K = -» m 2 »*r »»h —. »o u ·“· mn -2 - — n » (u *“ m m g s; s > -i _ - — g O m *h X g o o » »B m v— 75 s m ert o *h to - »r»

_ S 5 » - -nr MSB I T

B0*P»H NV -w ti IΠ·0—» v, ·· 0)63·. — · ΕΌΟ CN in

«V * W _ *,, D> g .m v «.-H Ot O

-f „ π ® s s s * E Win 5*%,,/^^""° g J * sss- 1-. 4-551---SS u * u © » S g g © m »~ , b-n v <-j3 ta cm ot n M „ o 9000 2 *o to * “ 2 r- in r- » vnv , i 'O· 00900 -v · · ? ί I ·.·.«= O v v L *** o c\ π n v o aa ^ ^· rsi tn m .„,ιιμ'ν. s-O h U fH ι-t cn m r- in nnifw »w u 2 £2* “, o ** u u u u CN www·» •«•«•.m 2 in - - “‘'i c _ - wwww a MNNvSrMin<-i 1* < · g „ m vn πιο o I o » n o s n A o o vvon m m mnnwciNBS Vie m v v poni or inn o\ U vv»vg -nnctin m ca cd I m m m m n nuj η η r in rj r-6 ·ίη » U mm o u S o = eo — »m «·

S mSv*H2m-vO

v rH .v v—· m — 53 - n h ^ « IN »o O 2 Δ •~2 » cd n»oi v m - 5 o v»~meus· »s

0* ^ ^ »HK v v *»w C O* H

åc m »r a to — “u — ^ — s 3 = 4 D> ii N m »v —· »v ve cn »rr c ™ »r Sl.bn^—ό» f- o I. (g g ιη~νΓΌ2ν»»ι lop- ^ w ,¾ E -- 2 -JammMoaN »· W _ B η T io>m«»».p»«-iM r r å·, f _n ohm + jj= — mæ-v — I ® I· A Mk M I—* JJ ^ ^ ^ I m η 4Jo v oooeo m · m- i te ω a m m ///», /n. ,„*# tw O o o o o o 2 a r r η n · »vte - T— ni m m· Ih S O O O O O O r— - CN · ·( H N -a O V - ** L. o., *5 to«Η η h o o **m a fa ·9βη· cn m m 10 n p V <-t HNNNIB ιΗ Π [S ι-Η » N CN W M 2 m 2~ u u u w w m « »v — »n 2 »»» 2 m v * 4j L . * wwwww 2 - o *0 m p* EhS n o et

Jj A α,ιιΐ· ^v ® O n r CD v CD v v v v H O 2 H CD

S 9"’ , «η m o rr cn te to ct cn mHaetseoa >to cn · · iu Q ni y· η r- nr 100H HU ·. vn wh 1 t non mer- Ιϋ - k ·“< +h cn m cn cn η ιΛι_ι —icN—njia'—in— μ mm « ι-i n co co 0) in a 2

IS u rn o CD

Et d) » w 10 > W Η ,Η H »· rn ® v 3 c V ^ Ό α m M c c S rj ^ ·. , o - -P Λ mm 2 c *u g1 H “ o S ^v \ S V S e . - T3 - £ cn‘h‘ VS*" *· * SS g ζ, ε o™-" J 1 Ϊ * S3 S · °m S ZN^ grvyO O m in » « SS 73 2qj m in in = 2 g mm g m = 2 mm s ^-cd^voe ,mmi m « m mn a σι u S m o es + mn n,_, « υ mm to ,ν ^ r— m m ω 0 . ω w u - w zi

« H -I CJ

> —. m o ^ rH 2 » -o ? 3 D H c . i α 2 -c 2 o L « h S ^ o

S ag'mmO j.1" tcV

O _ E ° _| 1-1 * U V - y — _m h » f· cn c — tn

SEn os—Ser E f- CN CN

Q :r .U ^ fM E O·*·* \ = > 4J o VO m o os m m m

Vn^\tt.'t ΐΗ — ππΗμ) <H ™ 2

Il S-I ΓΊ . pH ^ ^ ο^,^βλΦ s: 3 now -v I L η f\ 'r m e ©\c — Hh 5A >« å.pTCCi noj£ σ\ %. *.

ur ^\or^<Nt ojcdoo ^ ΐ * ^ mi—h w U mm

DK 164872 B

61 8 v m u U Eu CD V tø c ^ ΐ s > s s i « α -r 5 'V^\ 3 o"

o 01 « O I

1 / 1> ., _T1 »i J^/ Ή ϋ“ — ^ - lu <w B 5> 1st

* CO

- tø * CO SS tø

O CO

<N Øv S +1 «0 —1 4Γ ·>ρ4 CD 1> β <h ro 1" ©ro n —> «1

«-» ««1 «.tø SS N S

* « «·» tn «osh in so ro tø «· «»m —· u > r>1 r1 ® «1 ojv. m ssv-^siir^in >>^4 ro æ i — li h Z ^ r ~ «1 w1 N 115 ·1 3 r-4 o - α js^ = 1c ·1© 2 I α cm λ r1 1M 1 »o 2U 1h

4»1 o ^ 1B øv O NSr^S to SS _r I

**4 U , V Øv m tn 1.14 «-tø 1-t S øm —1

*- 1 i: hs h p1 + rv^m^s K CQ

S T 'i ·» ru » -x--—m Hin —s: u O1 J 2. og χ » o © © © V »as — v — «.cv in Λ 0> O OO OOOO O B«-4BP1 Xl'»« i - f ' t ~m tb OOOO CN « x· Mfl « xUT t" = — O jJ t, o o HVTf 2 S'csmn'ieo »n xi 4J I U-J CJU Η Η fu ΓΜ ΓΊ Γ— m m 1-i XX 03 ^ ΧΙΟ _.„Λχ / lj — U U U U IM —'»—'» IS JJ » χ S —I'1' N/ S »x mm2·2» S g <U Ό E—Ό® 4j δ e · oo ft m »o 1» » «” 1<n t. V 5 o o"ppx»e^einco = inSB2:s:is·.

~ 'x m ru ru OTMfiH r-U. ·»« x—( lu H ru O «1 ru o i ΠΗ ru ru ru m ,nL>J ru—xr—.Q— — —(—.-< r4

H

ti J3 HI e) B" M lu

8V, » -J

ti = ra

(M > D C

π , ή Jl » M 4 L· 2 s > 3 § I ϋ 1 · 5 v\ s 5 : I 0 01 « g S\/ ί u £τ Λ h w u § i 1 i < § (0 $ to r1 - CS1r o ·» \0 ^ CO N Λ 2 α «η m μ m w 2 O £ 1 ν£ k «η « 1

k . o 15 ^r2 S ‘ li S

8U 00 «·2 QJ 2 1ø »-i 2 « ^ ^ ^

CM > Q r4 r« ·— £ —'—'•O

= -« S w‘ 1 .rø' 0i z Tu (Nsmcsf K f( rv O O c v N N m »4 o r U - tn o øv »i 1^cm 1 O . 1 j, ίο tø -4 ·1ιη w o _ 1h

ro 4 JL ,Ζ <s ^ ^ -t ▼ m 1 O

-1 n - »»— r—, »»η»β» Γ ' 3 o XX C O C |X- — T) «-Μ N - n O 01 CO OCO o K) 10 VS 10 0 · T I (M in OOO (N xx fx e 5 .1-^ / j-> t-rtmino 2 2C — 11 — — : Ixi U —x -w Iftfsr- m n —< xJ —X N —

Nf V u— uuu n — — ta C x C

α > 0 1 1 — — — c xj 1 "S m vs

O c· OO _ Γ-lO^c-x xH

5 10 mm ru IS NS m» Jih χ;ι· χ· r- r· xr m æ m β»ο x x'" — ίο i » -4 ru ru m is. 1 ru in > «-"jh 62

DK 164872B

a ar tn ve «a tn

Prf N rfj i*) « o ^ fe fe fe PH *Q Q9 fe «Η u *“H ^· © 25 fe Ό **

qi 4n^p*s-fefe(N

fe fe «fe ^ K 25 ^ j* «» 210 d in — — ~ 3 „O cd o a m e (si — — S 3 IN ar —i i n |l m O C< E pH «Η N β a· β >5 h · «*binH v »tf ; , hh _p * « .0 »r«O »pH min _ i « i, ti m cd c m a *a n ρ·ιβ “ - J m ju & æ ον n ev S Ό E -» B » » mi ^r>L β ^ o m ro >h >in nh.o m in

_ J w ο» ph «Η + m 2 H E ~ N PI

Bh«·«·,---\ » « oooo© l (m' «» m *7 *å °1 ^ K o’ B tn r» “ \ τί * Sri SSS°° S mm “όνοι sh λ »i -i m ' ii ,, m; ve o o o o o m * » »> » ti O » « O O o ve IN ve HT ar PH HT o 2«τ>Ε<·0Ρ'Π«—ρ»-» (N in in

a / 6 ~ HH rtNMMlfl inmjaPHarjNWNZ

Bnutv'^Hfe / < UUUUUtS —- Ή ~ "C a — U— in a *

·— " ^fe/ · a a a’·'*'«'·» E E "G NOUIJ J PI in VD

a Jf O V rv m lDal£9VaZa«aO B^m *ί , co »o evinoH es n æsce<MSffvBr~Ec m a a *H i—< mm pi in te o pj o, ri , «. a a, ι; *—< ij ,—i m pi ve ve i r>H n n n n m *m_J Pi—inve·—-pjaap-j——- y m m

a *E <3 S

o * vnnj»H

£ ev s o » m —*

N aH aB B

prf m aa Γ» aa m m .

IH — a IN

0) _P «»CO·» Ρ» » r = m m m ^ ar n o » 00 a a a m rj «Η sins

o α I H

O . a E —BB—a OVN

_ i i, a β r* »ev E -« tn m ar in 5 I W ev es NSH I - «ll a a ^ * 1 r«. a -s fN in ^ aPi ». ra J2 mm ., *r A V) W»|-I 4- m»IOHD II a JH O »«a««a I1 1 I aar HJ S Irf a a S..,,. jj a o o o prf «a o — N »a«^ Binev O/iiiupst \ "BtHooo 2 o es jj b co ό — co ve m «a m ' r* æ n o o o co a a »m O»» 4rf O J U oh csino O B ar B E »G o ««a Pi ^ «e π *, , g a- m fa risiin r- m ph o N pH N n z 5 _ .„UP» / E uuu m —— »Z— ·. B t» a a S Qi"# »>»/ < · -a--- S u Ό ov m £ mrvim 7 Jg jr o ev ve ar ve »«4 a »m «η S s ev «η g β ψ- _ B NO oesar »Har OSHSNP O a- a a 0 'pH *H pa «a m vo N N,u , an »«a li a«» m «r in ve «η ι hh n n m n1_J n *-ve —'co b ~ y vc ve

-I a ' U B

. pa in <u«»-a pH CO > B w S 5 aB 7 -a *2 u^l r«»· in n 5 01 pH ve s —.

H S «ί» — N a aCVI m ? ns qvc tjp n a Η μ S A fe K “ fSj ·; μ μ. 2 55 50 sio^«fe *5 5 S S CaASr

I . Jj 3. * * in a OS B pH Ov CO

w / I . 1—t g O m N Ό a«a «Η mH

VO W V- I W ^ a ev PJ 01 v alV- a a a mi _ i · * β B >h incsi ainsBo m m

w a «Λν® A »β p "I PlH + m HIJPH

y ^ fe * ov w fe fe - - 7 ,^ο ·*·*οοοοο rsr r* ό . c v ev

m I « «a 00000 2 m ev m >c fa O' veNN

I >rf BarVCOOOOO ve a a CO a a O a a o von TNHoei O E'p sS»: a n m m 2..„l>Va Ο E UpHpHpHNNN*«· |a rn in pH 14 n N2 11' / <w UUUUU N HP «a «PBap Β Ρ» a a

— N Y * a ----—- B irf «a OS £ NOVO

1- βνο-H rtaaiDinBV OBmar

In in ce *-h id m in ο h e n cob ammin 0 >- a a "e mm nl-svocdn η n »«a B»a«a m pj in in + m «η NNNNm «rL_J n-h ρόο *p u mm u —» m

a a-a Β Β N

2 " O ve I -H *a

m > am · »P N

HP -C B »pH «a «Η pH -min_*p n m a a «a in aN ΐ a — ^ O »C HJ »Ρ- II » ·" B os m os a co r; b

i O Hr » aB II pa «pH

® pH N m pH m JM Ό ap 3 ϋ * fe^fe *ø &\ 25 π r^· co O s 1 -u fe co tc m ο»»-* «η 0^4 w w ^ m o\ 0 *· r- s fN ’ fe - , B 3 N in + »B »PH II O Hr ar

Ϊ«, Zm V / D>«r^ I-1 N m ar a« 05 ςο h W

•H y » I “a / * “O aa«a-a«a«a PJ - a e B«a S 1 in; ve a 00000 z •«a'r'n ««a O m in O a / x » * I 55 SSS5° 0 op Ef ί ρ b -h«hn Ύ N/ ή mNOOOCO PH ev 00 a a a a C ~ a p 1 i« u von ve ar ht m «η 0 a »2 ve b «»B«» -a pj m m

mi 0«PPH«HPHNNNin inarfNNpaNND) NZ

1 B UWUaJW m aP«»«PBapjHB m«a «- <· a a --a— a— -a- = a„ g OV Λ £ Γ) O U1 «ιιΐί·\ , D ρ» Hrve___ Prf a-ι m Hr .ρ μ Hr a c B CS m y1 1, » m pa ve ev vo co ve r*m β *η;ηι;ιηΒ c n«» £ N 7- m pm m nr m ve pi o,U, »o am »a a—. m m m in *C I η ψ in (N r^i Γ«ί n \o > -; •^m^r^r^OCD^ w y mm

DK 164872B

63 M* k. ^ * * u S S *1 r* : ve li ; η λ *- cn > · —' ro ^ Mk ·*.£ P Mk p

*•4 ΕΠ'— N

u m » kc:«.

fl) k CD 2 Mk se S tt > nm *.f\ rpm m r* t +

^ a DIT w ·>·*·» ^ S

3 S 4Γ xH r ΙΛ CD Mk k*H

C o O P *H m* VD P I N *3 ^ © °* © n ve ^ s * £ k » ΐ ti η «Ον S O Γ"»1Γ> ·· tf j *j es o ιηητ<Ν*ο k^ o m ve P0 T I PS U t> k ©7 CN K © ·* kf^ kM «» * ·.

(s !*£ffiSdfcnM vøm sno in tn C k tn ^ O u *h p p 4* ti » χτ «-< *^5 m p O ·* Μ«»«.«.«» f·*-? ·* ·»σι u ^ k I* 4J O · k OOOO© r4 k-j^pk *n c m* ^ p> U4 c* p o o o o o 2 »on E^NOf^ e inv n I Tt u n so ©oooo tn -— * «»cd k * o χ. *

Jr vd <n in v in πη O £ £ «r ·*£ Mk s Mk μ» ni m tn _ .,.♦ »v O RU *h η Μ in η rs r* nn*« m *-< n ro tt n 2 O i" - \ / wwwww (n —' rs —- m«. ** £ *~’ u £ r- * *

5 ro < k k vww *z ·» β μ» σ\ jq 2 isiøH

1· · (n ·η χτ omoskpQ^ijm ».o s ro in e<-4 se or-ι MDHinDi n rs n t&S »nhi^so *e ** *.

• vm n φ n in n r*i,u , ^ *»ρ> £ ·» k *«< n npn + m P NINDNN «C«—* Η B Π-'rt n »O CD·»· U in ΙΛ

Mk £ *> π eis n t n k os ·. ·-( k.

<N p|

Xff* O PS S k 0*. *4

·-< k HkM m NIC N

il % β o μ» tn <oo α S -Mk c\ *o *kT^ g k ^•m.0% η n « »o £ £ ^ k p) S H a k mh 3 B H oS HIJMO- §0. S s ri_— »s - £ s. a ό α> s n in o I V © mr *D » »Hrt V Ifi

pH W «π h ON pV 5 D S N h^· » «pH

cm _ a»min ve > n »ph i o ή- hi· - 1 n r! n η +· i si —in — »sη·«π

U k I H a » HHAAH 1^ W” « C3 U HH

c i m h U ii© * ©oooo 1 _cn η η «ηΝ « n-h B © m /\ ^L. ί" r- © ©oooo 2 »oon e æ nh k«,/ ^ i ·σηι o o o o © s η n «. η η. η h O*···» Λ 7. T ij © m m o β\ n m o ' s: »nstf S«hSa<h in in in jj I m o υ «η«η ηηιν^γμν n nes γη h hn a n z m I I Ε·“ UhIWUU Π ~· hH^hHhUJ (η) η h m 1 < η*. ---— 2 Η α g e\ i2 S fn «β· σ» S _ ,„··'\ ^,Ο · k© © ©o Hin η© i N .8 χ in© S Q»’1 - cm mrn (h. © © © r~ o\ ri nor msntjiiso o η h o D cm f - fM γη n iNinmin© *r.Ut ή «.n »m ». » «η«η η n r- W < I H + HH PiNflNN ml—1 r-iN — * —Γ- Ό © — — U ΙΠ 1Π

•H h H

h CM S

_, in ιηιη»ΗΗΐ»ρΗ « CM CT. Hfl NN N- o m· nm h · o> s •S ί «se? -m r~ P h« - r- k© £- Up _ Ον ~· >0 η- H.

Ψ nv β η "O -η « ©

> -H © «Η H H© H))hH

H-I 2 ΗΡ »—( BtnoiBBH

SB 3 Q pH «Η Π »pH Ol *0 —.

O O α 35 '' — ιητ ι - κ

Ϊ S HH JJ HSS« 03 pH

• ϊ ι i jj © nr »H η^ηΠ *Hin b n © O T ; U Z. η ον O nS'Dn'B'-' h|h « ·» cm · · i - b «ιβ mcN HPH»k»pHj3 mm S v /\l^ #© ®pHpHpH «f n«r~fH~©||*

O V H ·* -h^-hj-hj-. 1-- S PHHTC3S U Η H

7 ©HH ©o©e© I_r3 ph« cm ^p»— » .Η B k ON

tn © bnc ooooo z oæ^s ©Ό— ©cmn 1 i« i nfn oooo© © hhOIicm > O»» in © cn ιηπΝΠΗ o ©nr >- © — s© rsmin Ρ«.,ιι·“\ O οϋ HH ΗΝΙΠΝ CM pH m ΪΗ HtHH N 2

O I" » \ / =“" UUIHUO CMH^^p.HP’HfHjjW»— f»HH

s <m 7/ 5 η. —------ s bkbmEcmo© I- · HH ^ HT nrMSn» H on pH O s mk I H k ©IH © © «Η in On On CN BSPD USD O k h «, β kri(ncM©CMinr»ncji ·>η h| :h ·.— m cm m m -f η«Η η cn cn cm cm hp-1 cs-irtjci-·« α —· u mm

Mk »*

. Mk 4-> s N

t n 7, o ^ * mx s (N JJ k^e* s m x? > S *>CX PI *Π k tt •η rnv« k k© u u «« r* S ιλ K £ & k Mk V OM «.K k > ·-( e»»r *s »π Øs O PS k «s «η mi s *r - k“ tn i se m cl ** . in η N · se β s V MH X^MkMX «kU—.© S U m s k kkk. e ^ J wn r* se

O C I i; C ® SD ®N *N k k* 0(N

* O U "p Φ DS 0k(NSSMk20(N k. k.

g C » £ m 4- k** kOi p\ NHhH *e v

Di »il >-i k rx r —. INI rj e 3 jj m< n xr : · I - O ro w »Ses cc Mk o k k < * in V sp 4JfN » OOOO 2 kMkCDkkCD cd one C /V gr kt·*© OOOO O INin ΒΙΠ»3ΜΟΙμ · HM01

V/ \Λ u O *r r* OOOO ^ OD · «. %|| vN* O

• \ n se PM iniNne O ·» »ϊιπϊ^μ«-» <n tn ^

m ^ c hh ^ N n r tnmrsjfnxxktnx^NZ

I 3 WWWW PS ’ -k. k^ mj ^ lD k k < U * % kM«M«M·-· 2 k^ g Ό Nf'B? non _ o ^ V© Dn B ve k r-x k~N^5 M.

O V · X y m p* leæffvtn t*k<n p^kONS^sc'^kO ro ·. k u Y- · r* ps ro ve ^ «s o.u , ·»£ »» v«m h k c p p tn se < Ih cd -χ n n n n ve wJ rnnx'VD'-^^H'·· *nm i *f 64

DK 164872 B

ec os p* te £ r- - p- —

-J * i 'r Ό N

^ s 2 fc - — 2 H -< — — rs £ ΙΛ — N in S' OO — — «Η » 2 - _ > - oo * —Ώ ps >c p- n .h —. m æ oo r- pm o »o Ϊ - * 2 3 £ æ o »r cm on^*c -1-52^2 β, O V H PM N w — —CM2—-H—0 S u *4*4 w w cm *r m —fl-uo w 4j S \ø » » n

π-ι * * Λ *«» S ΓΗ S ^ f% CD

· f _ I, S * co ru in os ns ε.ιπμιπη ιηιβ S τ I _P ^ » o ffiH mr· 2 o * Ό m — -— _ ,.

«_ 1 · = a *< N ΛΝ IMN P- -2 - - CD in m «r /\p ,,,.· D _·- -M -H + H ^ n S h- ^ Os 3tin«y^ ^S>' “ ° —· -- — ,—. pj —-i ve — m ij - - “ μ i r- -m o o o 2 >ceoiei-‘2r'-2soB m tp cm I o ,, Τ'® o o o m "os os ai i cm . O -i e U om vo^in O 2·-—>·— u—2 pm in m Λ ,i'"\ , O 5 — iH -Ί h pm m r- ππριιη npj nS 2 S 1,1* u u u fM — —»—i—*» p- - - - N Y · » » *——— — -— NCiOinv PM om ili m »h-h «prs©EP-2*- «—i s γμ -h · ιο -η ιοιο-Μ n n ini' "«cinsp s -c- - f- nn cm vo cm nu, ·» *«s s h η π O (M p- r- I n ψ-t pm cm n »lI—J Hnnin^ij»i^h U in in » - Ί3 ”ΐθ Ό in es «Β u - pm h»b > £ S in

*0* » 10 Os 2 - — —i—i *H

1-1 —— CM - «—I N N s — *.

1. OO E^*-ZShNN

S * oo »m ecs—ert S; rn oo 10——o li -os *. — 5 = 5 SS *5ΒΛ1Γ»βϊί

s S. S * Ά& ^rsr=^ K = S

S . 5 * _ —* . s 2«—► s: *·* © m σ\ _ O 14 *j o ^ r"* «c K w rn ·* σ* *c vs s am ^ n ·*·* w —i « ® s 7 !Q es cs r* * «s s vr · T -p u ^ -f II 2f rt V8H n i ’1« .0 * o‘ - O So Γ73 S o‘o‘ 3 3i%/\/' S « SS ggg 2= 0“ ™ *· - I £ vo pm vo m os Oc> = in— -s s — — pm mm

m «η . o U «—1 ·—( η cm sp rs η ~ n n r~ — i-iNbZ

to I E — u u u pi ----2 — — 2 h n - - x> _ < * » — — — 2 *j o — m si n <v o /-..ii" S. yO L!51? οηρηιβ--2ο-Μκ,-2 cm o Q" · \/ r- m r- ididv os cn mPMos2niiomp-2 o - - •μ S N T ? r- cn pm m pm «e r> , - - -—1 t - ^ -11 n p-p-

Zj. *ί å^H 1 -M1-1 cm cm pn m!_I 1-1 cm ρί — 1¾ 1-11- o pj — o mm «Η

-j -PM IN

U r- PM PM

t * I " 5 S

*2 ·* fi) o 5 ^ ΙΛ rn »n Λ g *2 s c 4J ffi _<»H 2 2 S 1 ^ * -o }m n mm w C u ^ - o cm o o - - pm * η β w «-i c» pm >« mm S i ..S £ J S* « t- -I ^ .

s ? »-ί E 6 Brn 5f3

Il os nion m S n - - I I i υ s a « . °r- “ zM "h

~ - g 2^ g M BH

- · PM pH g »E — CM n ϊ OOi-lE PH CM fc ST - - j m ·ο cn m cm o. ra cm r- p- ϊ I fs —( w hp—I 03 U mm in w -< R pm S O' dl li “ 10 QJ ^ Ή ^-i

> ·"* tø CJ

^ 5 *0 Ό

= 2 S 5 C

α g ” 2 - ή

Sr «C r> i % u t" m ίΛ

I -iJ £ ® X U W \B

åWTJ*>e%0 o ·. - β^ιΛιη^ *w -c ’c 01 . a *H f"" ’! -W u to «1 U s ro O ^ * cv ffæf» S i .S 2 > i 5» i o” N-°- o o °« 8 _pm mm [1 I ~ - - s g s ,·.*

_ „ · ·Τ so g Ο I 2 PM CM

Q Λ. o esmr^c os m e c - - 5J ^M-p' »h p* cn n sp.U 1 o cn r- r- iCT i i ph 1—1 03 ml—' 03 tj m m 65

DK 164872 B

0) Ϊ 3 S ί & S " m Qj CD , *.» 21 CM —1 CM = I U E -rt B · n » *> 0 ? e

1Γ ,° * u S

g Γ i B : S o c -» w + s s »» n cn n o o cn ft**, ·· ·. «r cm os cr\SEVDr-ftft, cm •c o ft *0 o ««-i HH r-; — —--- *o »

U -H 05 S S — »CN

5 »» — 10 — Η I N Π <-l

5 — OO BH ja - »"SH

Σ. O BO CM « ».σι *hH CN »- —

„ W N· CM Sft<VS»C**IB

g <H ι-i O »»Η B Λ 1¾ (M _» » » E 5! Ρ» ^ »»3 S I o *. ιή es m "-.η« Ό2 — cc o ή d> in σ> in ns βγ*»·»ϊ cm i u c <-i in cm m »cm ·. » nh»n m m » hhd + n«'smns''nh “I J. o to »».··»«»«»«»«» I" H rrt cj\ s; » 5k. -Λ S »» oooooo in — r» — — » »cn m o

V/ \ o I oo» OOOOOO O B 71 4J Ifi (N CD »hM

— » »roO OOOOOO cm- '» . B »Γ» jj O *· U io m t» øicrHHoe 2 s: m o s:— ►Er» i--

/ 111 »· ΗΗβι HHCMNNN Irt Cl .. »»M B * T N B

Μ jC1»». / U W W U W W U N ''Ht-BflHjSg “ —* N./ 0 · » » » —------ = B Λ-g NOmja Τ’ O \ E O OOO rn o »—© » »S » » »

“ 1 < n m eo cn oievoweio m in es BHSSnSNS

O rHCNnOOCMinlOI»CN o.Oj »Hl Vt »-H HI rt i H

ή i r> »h ih n cm in in in hi ·**——' in »».0 in — ή cj «» cj w

H

Φ

jQ

<0 k fc·* di 0) > u

-I C 4J

p w tn B "is n- o J J » > cm o c y ® in ή *»»1, -»Η» ^ C*> **"· Y^\ * O *

yk/ i ; S

° ό i σι io + w ft ss «— ft t n O in« gsn m av ^ η »«η ft.

cn O » , «Ή o «Τ CM - CD i-i £ r- «σ r- p* ve S * ft wr* *ft > o ·> β m «-» ft« "-<*·» CD O ft O ΙΛ CO ft s o ««* o s —i u m as n D. n hp n*c«o ft«-».«Η ffi © *-"*0 ft OD N ft·”

Qv .u 2, ft ft ftS i s:

N \ I *n OO TSNlNinvO

O 1 ^ ft ft σν cm σ\ m O r O r. o m c ft-- ftr- ft fft X ^ o -f ri O fft n o CM ft «-^«-»«-» «C B-ί ^ *Ή F \ o ft ft OOO 1 CD ^ t I O ^ CO OOO OB ft ve SO*«,

/ ^ U T vs OOO CM ft vn ( ft N

ftw / 0 vc O OOO 2 C-ftftSCBftft E U »h mnvD n ^ m ø n L c ft- wuu m ft" *c φ ·. i-j s ^ ·» - ·***«* mrn o · O O ^\ftftCft<ftvttft

O n p —* cd ^ *-4«r o C fS >λ ^ S

σν fft o PHVpfN N U I ft*-* r h ·· ft *-i

I r-i rH ΝΜΠ M-J CN ft^ *ft —Τ«β CM

DK 164872 B

66 O O z m ·π 2 o o m — * ·, m

l, VO —' —- » ECO - "C

5 m — B l© — *D ·* r r* - --. *es L ‘.P ns—— n;h ^ O O -.m b E «· S — 2 BO IS — k i IS es *— — o. ** — — · ·. ii α — — O — O — -lOfllfl .

JT* 0) <s Mm— » »t*. c „ π θ' k k fk E «. B — Ό »·— .2 U c — ΟΟ ΙΠΠΟ k P »O — rj Β ' — £ «η ο-* * *. Se »e i •^3 ; u 2 BNO o — ,.— g — — p* 1 ▲ ; Ϊ ~ — — — Barn — es—no -\ o o O — —— + rt - — E ·* ΤΓ \ * * O O O __ k g — "wl— *r m © I _ — *> I o o - o c o — <b m ε — es -.— O « — . T u o OOO o X— k .p- -f- .1 / ύ ijUvorscsesesio es — e p· — eo B —— — o ίηλ » N ιί 2 mm— ** rj n o s V!x tf · * * ^ ^ ^ η κίοίΝ^ιηΛ B F V ^ O OOO E ΒΡ0» k^E k .» k L © m es es in m in η o vo tehnems — es r» *p o m » — es m — -— k u — n 3 *m I rlrtH ΝΝΠ ID^CJj — au")-Γ*0—*^ — • , cs *.

*· % *ri t© g g 2 © *» — . Om »jm b — — — — ie]e μ — E «.— 2 m qj p* «·— e s -m > *· m s — 12 2·*

O km *kP ISmCS

3 g N — S <w B — —

a IN — m.A

— — m — i- iee — Φ k £β·.Ιη-’0.Ρ'.Λ O D υ c o g ϋΙ*'-Ιτ5β5 , O N it N 5 O — VB·· ———

δ I U · »* II IC — N

O I 0 ® — — — + »7 «ν» E P* 'in, _ * o o o ——; »es n es in es f— \ — JJ 8 O OOO p fliVBSi.*« •'I N_ .3 H .. ° ooo o »— “Εβρο — I O 3 ^4 U © omco es g g ii o — u l / β — m N ΙΟ z mm — o— ^ <o / _ o u u u m—cn— lp*·—.

rt S S E ® » — — — m *· *D »O m jj O iK* C O O .EVOfMOkgXg — u *1 mmo — ιηιήοορ-Γ^ΕΓΝΕοβ o O — P* ni mes— es m ·*— ^—— — ^ u ii 'm I — pk N IN m 10 ,u . — to tft — {— — f*. J3 '-m ^ %

O

*—4 O

O . *4 n U ^ « ® E" > ' 41

- g U

3 £2 4J

a S «

m C

O 41 n c> A e > o o — *- — r* i IN o U It N « — 1

----\ 0 O ---+ jJ

' » OOO i-1 O jj 8 o ooo 1 r- g

^ / -,,¾° ooo o O

r u bo o—m es S „T — " — — cs m ts \o -Z

g z U E · *. — w— m ΰ o 'u <cok s i L r*mo — — in ift r* £ — — r- — mes— — m re "m + — I** (N IN m 10, U I m * O O k H3 —— o VD 2 k k N —

N •.'G ΙΠ k—E E

u •kkk.NgfM rtO

S 2 — m E —— -es *> — — — » h in k^. _

·> O B — 2<G .ni/vd I O

— £S k — kiBSPSD k—— 3 S E — — *0 U ·* ^2 *

Cu mi m.es Ό P· Γ» — *c —

— k k — k N

Q> k in o 2 *o — — S S — S og ^ *** k ε E — m n o . c — £ o — vo — E » — es— * kj i — O Γ; m ^ ·* N H S % Γ*·» Λ S ______Λ U« — — + es E — p* —i— in æ o I«

N I ' £ _p — — i—i in n n — r- o r> E

I _ C O OOO r*m S ζΖ V J—_ O O SSS O B O in ΙΟ o Ί· pk Ό es Ό—

I / kJ II OO OOO es -—< «. - <N k X

i\/ w O o— vo — m z Etc—P- E_E in . j’ \ — ij — —mesie — m *g — N s Ε» u-, m S Kr* H uuu m— kkg^ 0-k-£C“k Ά ^ L· i ?k - - ---= *0 O m n —I S ts O w 5 o o o r* ve . - —g e|— os km — i <=. es m© — >» m mm ηΐνηο iworva C — P· — «η os — — ,u — ii s — k - K k— — i — — n es n voi_j rv »g rj»—p * S ee u

DK 164872 B

67

» ·> B

o os cn o n^HSin co u S *r f«< β*»* *H rH * % in £ ffr* cn »*» og *»

Ν Ϊ ν VO » CN

8^ » » o* ·» V -F. ** fC

"H o O B *-» O E 3 CN 5 ΙΛ CN »in jj · »''F* s o- v o s qi r» s b 0 HH n»4J OH « n < S> » » ? 5 ΐΐ ~°»3 o »m 8 1 C O O O-ri-··»-' cn cn m \ »f Jr — t~- r» crv s i s m s - » m V 1 u 1“ 07 V O »-H ri CN — o m mm x \ o .»«»f* + S es » fF » » ' o » » o o o .-i «.ιηπτ i mo O vo cn O *· co o o c σν b ov — ff m «»f m« σ> / inioooo© O * * »cn r» O ·» » * vo «* cn cn r« cn r "C n u »Il-- Nin* —. / ». n U ff fi m cn vo 2 m v r* g h a 2 o I1' 1 i»c C»F UUU I» »f f» »f* »SU Τ» » » R | >, S » * — --- cn b in *D *»> Ό m jD noe o A X ^ · © o s p»» »s»»» s v cn ^ i in«n*ocncNinøvmtns«»Sisr<*S m » » O r» c» cn m © f< v v »cn ό t* - »» ti ·* »tv«»

— I ri |H CN IN cn Γ— jCJ_j «Ν »»· g "-I Γ1} * U O O

JJ

co n x u o

<M

-H »O » "b » f* or» se »g b _ r» cn vo s Ό »-»

2 u <n » — — ~cn --»s B

Λ « ’“'S r» ® ^ ~ £ m l> ^ t» » ff .**» ja p Zi »r* cn s — O — pv » t- ΐο »cn£ojes 5 cn » in —« » »vo v 3 m ** V O si** » »«"f 2 ff cn _ cn cn »g e Π « © N CN *-<» Γ» » *·< c-- O' » s * E S f. m 8' co» mm© ~f»ff n *.

i ' -i ro f» eo ~ inc E-5N

n ' 0*0 V CN VO —. »jn » INH

χ/Λ n m «η 0\ + I b v ** s cn I

\ W » r—I Fj » _ «Τ P*

' , , O * »· O O O ΙΛ * S «» © W » » B

O —* iJ p o o o o O *0 m E ® ρ-*ο » 9/ « ^»OPVOOO IN »— » »V »s L / u u vo O ν ν © Z S s vo v — ΪΗ .,\'v W < OOmt-cmrjvo r» m o cn » n ff — 0' , i— u u u n -cb-fI'S*' « «π < » » *f«f*f S » £ i c cn m ; m c o o ω o cn cn »cn »cn o f I F-ι VO O V IN V ·* cn VD CN s m CN IN » -η i»rs omF-i ou »-» »m «» »o

»F + HH CN IN m VO I I F-ι E *Ff. hj E H

cn ·— S » Em* »o » Π o v »cos go g —.

i co vs »«Ft -» * » * n «»

1 F» *F» V«F22© —SSB

fh cn — i cn * N i-ι vn w *-n|0| φ * — "Mg? c-'"'?· D 'njVc1 » o BOg*»ms*«vois n/ ? t» . ».inMvesgvcSF»

I " CN S m S S »HF* »» »V

1 ? fi m ff F»m r* g »»g e g /k 0*0 o« - — -*-F E » » *σ> r_> C » e»©F»gr»SF»sm Π CN O) O VO »VSC N »v—lNr-1 -

I ^ J JE rn —O S Γ^* ^ S S SZ ,mm~ fS

Π c <N «V ·*Γ-> *D N F fN *H

fM I . O m ·* »H rv^T *J I ^ rj>P

m I f * o f»f»f» + vo »g f» r» g in — --v| ~ * O O O r—, fOfOS »oh ·. * * to 1 _ o i o ooo r»* bob »»η g vo s r* g o - ""•FHC^\ £ FF o o o © o * » »v *f » -co » s

ΊΟ »i -u U vom VOCOv CN SINS Sf»H-»S»»-F

L T d w ·ηγ^ <n ιΛ 2 ^ m eo cn ^ ν N w

i- u w v> *·^· *0 ffi w *··» S ^ S

å *n η · * * w — ^ n ttt *o · N *0 ® in a § (S E o O o S P »volc s » »in »o I p ^ M O f-> BT r^O S fN S •HæSfNfNr·»

o ^ <N r**H <r CDH m^r »c-> <*» »li rw H »RO

—* j j HH NNn i tsi »·> fn

DK 164872 B

68 ·».

cr . m VD ·»«· *.

N S Ο ΒΛ B m ·»#* *J© * «** M Cl -—*0 ·Η

8N g CO N »CJ

r. * i :sh

•J1 §2 * *. *-v U

O a ^ sms α -Η n H f^ »ve » s i g.

£ S - u £ m oo ' “-‘NTS1 2 3 4' i " V ® £ γμ m o ^γ3~- —-.ιλ 1 \ ° o ~ — — — + »ns ·* m ,, . ' ' gggo __ »i'»iorsino p " B o o o o o o ' σι a m ii s ·. ...h >>». / π CJ vo ή o η n r- es s v s ϊ V Λ _ —^'ή' *o 0~ n f-ι m cn cm vo s n ·-( η — η n b θ'» -Λ g u u w u Τ». — «« — tg »s u O s ég < gj eicT --J-> _ » _. *0 5*0 ΙΟΛ “ * *7* p p p 5s*e*<vi*S**» ί Λ o cm vs h vp v c ev m n s »h s r* s p* s »3 mp»psj nf»BH >a ^ *n *.h -i »i π ^ — ·* <~1 .H NNNPI Γ» u CN —' VO —— -1½ —

1_I

* % O o οι n u o Μ S ***

8 | O© S

_* g Ό O H

0 °* SS g S \ §i * » o IS o , ; U Ξ ^ æ © , w A. __. ta £ m v-h ^ 1 o o* --- + t I V. » * o © © , O -° i oo ooo 1 e\ =

1 # u-i O OOO OS

+J / tiUierj nn° cn ° m rtl·' "O 0 ~ ^ «η cn vo Z “ S i i § I . JtJiA fi « u to I < ''OOO si · L o noo NHtn om £ 0 *“ r-l Γ» CN CN n OD ^ m IH — I »«•ΗΡ» ΝΝΠ ϋ tfl

'*>* IMM

1-1 ‘ ' 3 -s""»? , SS o»s*hs m Ρί 2 »S r- — m ~ n T © fH fc æ •D η <H ·ϊ — -ni' fa ra e i j t* S ' ' —cm Jm »ή » C SS- tSOO-Ηβ »s u £ 2 »· » » ό <—i -Τ' SJ ^o sveseo— »—' rt S n ih n *h i m s a 9 s -» oo

£ S. j m °* IJ £2 cism^iir n I

n '*«*. ® ** 5i —i . 'oh \ Ό ® 4· S ^CO «<» V ti.. %% O O O O . - I im. v «*» i s o O ^ S O O O C O O >0? tB f» *J - ” r~ “

/ .. O >-t O O O O O »»»<-1—'NS

/ i, u VO M nr η η o (M s m S » S S

_^r -» — m-η «NN> z η n Nitm- fif i * uuuu M ^— — s M *

Js * H *-* S in *r^ \λ

β , < 0 O O O s VD»nr «c n H

i 1 £ o noo nun·« ov in nr nh ►s — O 2 η ϊ» n (M n.f- co -η λτ ^ «γμ >i » le *" +ι-ι»ηΜΓν)ΓΜΜη r-Mj CM —· VO rj |E Ό n * » * t/5 β O s i us Νβ n»H»nsmæ nr —I — HH » - m nr- n »— o Ό » μ H ^ _ nr ve »cm o w »»rn «r s »n

8m S

»T1 π scip^rifi * * * *6 *cj a ^ O n M OJ gg o * > * co·»·' fsjno S c —ίί sm z: ^ ιλ S Ti c 2 2 S *··» (N ^ o η η n £ °ί»Μΐι-^\ fS —' * N fsj · 1 \ , ^ #* m «»^ O 09 O ^ « %

rs OOOO | me U VPC

° 0 „ SS s S S S <?> ββν-Hn Wcjv-<øv / tpo oooo o ·· * «in n. a *► ·» VS. / ^ CN 2 T Π tf ^ || a a PSJ in ^ ^ lAfvinsr^ s n «e ^2 n w 2 ^ i-ι u u uj w ^ *.λ. 1— u « & I . oo ---- -Γ r~ -pog 2 £ ; t, < O n vo n vo nr vo ovm n s — S lL· Μ S “In ....

3 β £1 ^ co r~ in ηΜθϋ·β·ητ »n Ό ^. . L· || ^ ^ 4 T —i-H CMCMCNnf-U, ΓΜ — XI — n[— n — U vo vo

DK 164872 B

69

(N

— P- * E » » C — CD * N «Ο β .

09 B CD ΐ ΐ te —k ^ » «Μ A S «*» B fl U M «5 fte> w tf ·.

Φ ^ ^S^SS C

> * «»n «gt i) r—< o *< e m *c ·βη ν'-’ ·π Μ « fM QJ k H *(N(Nh rn & a ^ >rcn= il 2 u O rH £2 ^ CD *5 «N^ g · u £ ±! '"'"’’‘e '“’c —.*0 ©“ > h S 5 o Β» »Ht N *m o O Ote»-x^ \ Ij ^ — r- o cosn >ss η ^ i •c i e >* ui ht m - ·.«-( s s o m »» <u i *<—(50 NN — O m II — NBitn i.

4J · --- + -- n> s y -w S

l O j* oo o o o o 1 σι1 » inn^Btifl *·*·<π^ Λ\ / ο 'i οο οοοο Ο ο - -_-τ - kr* — “ u λ' Ν/ c vc ο in ιηπ ic es «c; *β· s **s co η m s ·υ

(' 1 Η» 5 Ο m m ΝΝΝΙβ ζ rS r-> -* f* m *~a — _ I

d * > * * ---- m » E r Νίιηϊηι < x · o o s o o »Nsh·: * m Z ..

i r* icn o rs m ve ri o nheci if'n: »i .

O cd r* rs r in ω h vo m *. ·~—> »-U l « n i ^ — i *i i-ι n n n η ιη,ο , m ru — m mlr* o — m * %

O

. ve bi n

S’ HO

C > av C3 i-4 % VØ φ jn å S* i o g, -g = ow

I* jj o * > SKS

m n i ^ y *v —fN Q V* «. «* S V - D >; -* -I -< mm

o CN «Η ov -I

>--- \ · MkMk + 4J W * k

\ 4J O . * O O r— C r* O

O i« o o o o > o c emm jj / u I o cv o o o λ O * * t! ./ η vo m in -i g γμ in in s \i'^k / — § C> m m ce r* Z “ Z_ “ Q o' a jj —' u u m 2 -i —

·*·> c1 - u <· k k η h qf> QJ V (9 O

>< 35=< · O O Si S « Oi o ~ l o vo o n m t— in £ m k k «η ih «τ r* rs m m o "c io ·«· Τ' r- — — i HH Nn r-,o , οι V oo * . % te % ^

Ti o - c s s μό«~

Si o NonnS > s»

•9 n - -— — øv s S B

« ^ ho n<r iHmL

Η Φ ον I flN*5- «Λ §> kO akVOV k f— k ih o om η k^ tn i s

3 fH k k kf— !*· »is n H

fij ο, V O S-W S ·» «— ^

S —i m m η—h æ Ό O

„ D - k k m <., i æ ό o <r·η mim — —' koj «η *h mm ··, kkikHen fN —· Γ- II aH · \ o· -- + in »»· hvflk u - - ' o k k o o i—i — o o vr— ·· ko ef-n O jj oo oo 1 o «erv - »hud - em« / ikilCOOO C ' -O I— S k — O. ** k / i,. «η in mm rs s m i m ϊ h- <n m m

y\/ μ« n O rer* Z rn »k in n —’ Z

(yw β 9 ~ u u m -k E rn r\i —- z m ». ·.

!!▼ 1 Η I kk —— V S3 * k κ m vo »HH

s β < <·οο s r* »sT^n *o s o (* i eo vd o ni in r* in m z o -n r- k in k k O m r* «μ ιηπ o *r ~m m — m k d o «r r* r~ — + mm (si m NI) n——Εϊβ'ϊη U oo

UmJ

te te te * ·. ΕΪ1Π s o o m tete ^ <n ^ r>J CN ^tep#te^ *k««k te-

^ O ·* CO N

Φ *-»te^ vNn i scd > τΗΓίιηπ tf H te te tete %. ·» «· 8 3 o o c m ve tep* o n in« * p- b μ fM ^ ▼ O E —1¾ s s. :: · ·ίϊΛ 4 c OO min. S ΰή β

N \ » Mk r* o Os m —- m m k Es I

e. 3, u h c t m «— k — r* n CD O tek^ o 0 ·— m m rs O O Π * m \ · »kMkMkMk + mm *r*ms jj O » k OOOO r—i —m k“ m -m O ih oo oooo 'os«: .«μ k<o — \ , H « oo OOOO O *«ft — CD k

L/ k vers Ommm rsSak SO

\/ »k g U kim inrsrsr* z m»» *j Νμμιπ ν' m 5 W W W w I* *— ·Π β) O £ *— k

O * X · CO S r* »5 NfcmH

n 1 orsoomvo'roovinms'r eb B o CD r~rsm HNCOm te» mikM kMk S i mmr* rs rs rs m r*U rs — ·*· · a — od cd C—j

DK 164872 B

70 * Έτ ss -© Ο» »n »n i ^ sin V, fN O tt n S © — —p ph ·.

Q1 ^ » - ηρΗ «.pH pp — IN

ir *1 © ΕΠ-1Π * V N pH

z. n N Γ* ΐ o ί ‘ , — © — S »mr-«.

ås O © >-<α(Μ·υσνΓ^|Ι·.Β u. cd -r Qj . ·. . u n e

^•o >ϊ*ϊ*!~ -S

α> ph pH s: m ph * x«~3 O

O' — — ~ — Ό — *n — OJ

u— c * .Λ » © S S ~ r— o ri 2* - L, m o- gg «Β »os *n m o in oo SS JL S li S S 5 neiEnniN'- .n . ....

® >*i O . fs \e ^ — hph —. —p I: r- - m ^ pf "Γ 0 * -< ph J NN-m »jeiio .

Il .. O 4· Γ» .ΝΙΐΗ Vi - « I I ^ p *- o o c p· i ——p n- p— 5 ·. - o r- in L _ Ή Ϊ O O O O O _© OBOE -'OO’Br. ei ru <ι'·\Χ© * ,, SS °g° cs o --- o - -IT O - - \λ i 0 CJ VD CN ΙΠίΛΗ <N •»S^S S *·* S S *·* CM ΙΛ ΙΛ Λ A -* r>cs» s cn m X 5 s S In io z ^ 9 £ < uuu ©H w — Ό —- K ~ * n %-i ^ a !ΰ · n ·· {Q *o σ\ r- J3 firnvo K OOO S VØ Is »V »P* li © fl ^ s r·» m Å * Jg g g O in vs m o Γ'ηιιηϊτήιη^ϊ “o - ^ β r* η N tn c lø m ·» n cm cm + i^ho NNn uTj U t »-ηγμ*—tn—’i^Oci'C'-' u m in *

O

Psi rr o k » 0 0) å * ss ΰ S = g . - . © „ J3 r . -u o o > 2Jgi u Ό — o o i " ®</s, e g S SS 3 I 1 *> o*· - - ooo i-i-1 ^ „ »'V'^v/ © B I *=" CN OOO cf* § jJ '' T S O CN IN © [- (N g « - i -r g U HH CN-Hin 2 “ S 9“ F i uuu -h f « < · o o Sg

h L Cimp-pivef-HioE

0 ±1 ΓΡ f" ^ mon ιβ r> « w + -<ph nnn ιη u t m -I — o n g p—«η » m 5 «.

ai 2i_ uns n ijj -nj

Ja S5 -i -ή > p.:h

S II S Γ", — VO s N (N

S S .β "I _ ‘ 5 s——

^ S* —.nX—— OB

t) W g ' B «r (S N I f .

2 3 2£ g » -< = o t-5 «η = Λ n SS >S»nv*rt*.a O Qi pH 0\ Æn Η I p»oo — * «Jf*· *

,, _ Q r fn Stf !“ LA

tN ^ ^ u ? . gg rs-< .‘«sEa-i .

^ a Bo 00 -..?: ^ < t P3o 1

Y N PHripH N(^— ») .· »IH

I I — —.—- p. 4. •Hp'Hrir'A

ϋ o ^ - ooo i-1· i -»η w n - - 1 _ T1 _ eo ooo σ\ o βη ό; s<n p-ojj / O u 1 «· pj ooo o o * % «c S . a ▼ 'r 0 om mnoi m «0 >ws^h ^ 5 .>4»

_ = —· E U "H ri pH η z IN Π fN| mj N pH Vi B

γ. — β < "— U U U pH —* ^.- pm . = — m V

W S .pipi"·'”"'" «Γ1 * * ΡΊ M Bl SJ3 ^ ^ · CO SOP— — pH — — - .01 & — 1 eo op- r-ino no onsm . s . nn : D ^ r- n v o .π o n - «.n - m m ph s «s r i η pH n in n iri| u h in — in 15 —o poeo< —

C

o n

U V

u © ® i i is g - s £ f-6 s, J. w ^ s ϊ2 — y 1 ί 'ΓΊ “ ! °- ___ + ΰ « 1 ~ O - - OOO l-p Ί c 1 — , co ooo on=« >0 ^ 11 00 o c c O n *h ▼ N/ uh o o o in o in S hj

Si '—‘ *-* O pp pH Η P Γ z U I

- «Τ' o— UUU pH .

>1 g - - — — — η ί m *- i< < · OO =5.

1 noru oinonoc pi r-r-rj ιηβΜοη© — H- ph pH n n n in U ir, *~*

DK 164872 B

71 » , — *r ^ ·.

O Jr! B VØ * Ό —» CN O 5 · •‘S J N ^ -▼ ΓΝ >S^r^N *—* S S tt

•m CD Xn~ÆN~mW

l-ι w w „«* * ^ *£ *·» ·>.χ 0) W *. fl Λΐ ·β\ N · > OO PM ·φ m -Xjlh-tis 0 _ co in cm © - »s ’«'jinirt «? U g "CO ·**·ΕΐΟι1”— -·*- — O 2 O, HH IN CM H — Ό CD Ό • O a P* * »P* 1 ca ,, « » . 4J ** ««· s —. zz *c n 5S i. OO O CD CD * P* *♦** N *· mg · D u 2 — o fs <n x «— o — tN i

«V O . /V ± Q Φ VD V£ #H »»K ·**« Λ CN fH

w »h *n *4 4· Nmr w «*- v n vc I 7 ·* ; "' i — «—. 5S Γ- *"3 Φ .

4JO % * O O O n ^ <*»CD*0 I ^ ‘ ·β I 1 IH OO OOO H mp βΗ*5* h13tt *

V\ s O u B ^ rs ooo O on* ·· **h * S

▼ >✓ π vo cn noN (N * *2 m S * -* S -* n i E ϋ n *4 (N CN O 2 <ΝΝΓ) Η M Nh O r C 5W wuw m π c ^ * ·. www» m *«»» E m α» mm g jr ·θθ s vo tt eø *n » *n i «<r ^ r* møve m n co *nsæersrsh s O cMf*n m cd η η n *s **<n * u B * fl o — ·+ »-η r-i cn cn n vo^u^j ππη^ιη^^β^Η % o

CM

*“ °

IJ H (M

οι « > * 0) -15- n a =>o *j a o· SS g S g, s M 07 © Q ?

^ < T H G © O VO _, I

Ί· o ,, sK U « to vo o ^ ·< / \ h ·» H Η Ή

II o o ----— * 4J

- * o © o o i 1 i I 1 +)iee o o © o 1 et\ e -O .v \ ^ O ' 2 .. "»(Μ O O O O O o ϊ '' i - ii sa ss®s sT § 2 δ £ I . - - HJiJiJi S « u 2 j « o o o si n i o ve eo β\ π vd a »ae fe O h c«» n oinoH ve ri te II *-» + HH nnnm »n U , to r-i * *o *4 % *H O f* * * N ^ ft) cm ensss* Λ Li O * hO^aSm

* o -Ή 5rt k —2 iScifK

f_4 Γ CO <"0 «1 T 5WS (N

^ ^ . «* r vn *ov m ·.

2 O- SOiOO«»e»0 u 2 EDO r ·» » CN M t»· H * Z D* νπ ¢5^105(^(10 O »-tev o« Hijeh-w 01 »»«.* — > · Nj3 s BV « - fOMS — OS* U = r — oo Binnswi N -10 5

•w< = —i ni ri o io in σ> **n in -55 ->-< I

n > HH OMN(Ve-( — I

I 0 o _____ + - ►- ia ι-D in - - o o o o i"·1 —i -«-ve — -«r - to 1 y I oo o o o o 'ev1 r- b n jj e β Ό in Έ - >N. - O *« . -fCN OOOO o ΓΝ--.φ-«Τ---ΡΝ

ψ X/ N u ION VØ(NOvr- CM -5 tjj; -s CO 5 I—I

< — o — i-trl S CM CO U M t* H ti O 5 x g U U W U ti —«-«C—' —«»·» — u ίϊ <· - - ---- n » o 5 «-1 k n < 5 OOO srif . ffinsps« - ill VS CD VOtllOVO CO O p-ros in I |f- CM VD s

μ r- ro o in o n ve n i -co o *— - B

— I H -H CM CM CM CO IQ| U [ 1N<-2m tipi OD -- o -

CM o V CM ti O

u o - - ci > o © ^ U 1 te «c *| s a mt o cn _ Ο η, « «Ν -C O .

ai CM

«,**· 5· 5 P- f- O « Ϊ. — oo tn 0*1 SI ^ (n o o „ · - - C . U C VD — CM -C M- >» II Vt o «-«-«-«- 1_ H Ij « - 0 * - o o o c i-1 c r- n I ‘ (OOOCCO 0v E O CM o / O Jj ,, Μ- (M OOOO O 0 0-1 T " U vo cm vo vd cm cd (M in tM tn m ϊ «- Τ’·— —i«<(MCMCMves 2 Q “ Λ S fc)Uk)W»-<m «**, D — o » - . — — — —- ro fe ro co r-

< e E CM o O 5g 5 CO CM

i < - vdodo vocoinve coo 5 o - - 5 evr-cocMviocDuvecoO co cm cm — I næ cm cm cm co vo^u w u in in

DK 164872 B

72 ·* u A * o O e o s * —k 2 ~ OJ 4CN CO N ·—» « 2g -c = ·*— ·α n rv Km ® *+ 2j — m » _- >n . m u > ® — ^s »eo » .n åp O » en o Ό .— Ό — - Π s o o* SS <Νθ7_-ιη -Νκ^3 y 2 2* ·» **·ι o\ s s m g 0) iS(NHA\øMot^^ 5 årX J? e 2 s So is^aioVicr's 1

Jhil ^ 0 η. ri ri + N n r w»c 2 CM ^ u , ' ' O O o o .'' — os K —"7?“•w'ffl I m I OO OOOO ri tv r« U) « π S so.

/\ >« h ., Tjo oooo O om- .— i οι cm s ,æ η Ο o«i co r. fn v tv . . r-~ κ A £3

-r e — O'-'-iriNnjfMr. 2 ni tv ri ih »ATJC

ΜΓ5 *5 5 uwuu m — _ o\ -r~ is S = S *· i, ' ~ — — m ·-. 4J . μ Όΐηη ^ P O O O 23 cn ^ % årt h ^λι 1 o ww tfN«« in n r*“ns O H fH<N vmcOH ΛΠ «»S *Jh rt II 2 H d o

+ * ^ NNNn *qu , rtnn^gb^^i^H

* o

CN

V O

fc HN

01 ® m ►. «i Q) §« ζ O * n

5 d co o 4J

S* S. S£ g ., w o « . . s ,_ 9 W λ Dl O O 9 * S Js. B « O § O ^ 1 g Ή Ί rH + ^ I 0 o" . . OOOOO 1 ri1 — * μ OO OOOOO il ε 4J >v JO ~ t n· tN OOOOO o 0 β · “j ,, VOM ommHW tv n 5 „7 i —- £ U HH tNIVfVtVVO g S Q s ..¾ o — uuuuw m ω u 2 * s l.oo----- s" i O C O en eispiioie « n i *h »j tv r^n o v in ω h nri 5 — w + HH NNNNM IO.U “

Lom·

H

ri „i ,. *»H * f*· f" a S .« o nr s — in

π Si r. 2 . »H Ό *. « .. O

« u IS > 5 *—"O p* Ό « *nr S S V”· 2 J3 «η * » Ό «.

e-* S ® ---105-=1. »(V

5 ri ^ _Ό·»ηΚηΝ5--Ι ål S ri O O »o 1 — S ri 3 ®o <n o\ .m . f3——

n o« 3i ·. .5 ("IH N [ B

S ^βι CMtV —— βν .Nhr· .

«S dl — g.N..f~5 vo i Ϊ sf U c - 8$ O “tv 5.

^ ®h. iP 8 S S *2 , -s .— 4J ο n S — ίο I O riri ooo’oo 1 rl‘ .W —S — °lf. in o" i. -u . 2s SSSS2 —i ion a *.— unin —i , s. rO ih I ·» CV ooooo O on . v h1 *»f~ §ni\'''T>>Sr>'^ u . 2 3 omiftHo tv . .s o s ^ o b —— W' i 2 O y. ^ tvtvcvtvio g tv tv m — e — * o “ ω i ^ c uouuo m — ·ο .— "Π — is u A. 5 5 w.—. —--- _p .— »gin Ό n Ό in Λ Λ . η · o o S o q in . o . lo ...

Λ 2 »i ve»«»» in n r* “ns—msosn-s Q tv ρ»Λ o nr in s rH tn m »s ·—ι Ό >n « h II h — I ι-i »i tv tv tv tv tn ej t — o n — ie(— rj — (¾ — O ·>

CN o cs ~4 GO

' u oo JJ

Q o cd m ~i S -- > ^ o ~ O Q -i «

r. T « ft S

« I —N ft g o > I

«2 \A/ a I 3 S S - q Γ I n o“ . . oooo 1 —' ^ L eooooo >«e ,C aj i«*tvoooo O i

- S O 52 m5S3 2^ S

S A g o - _ A i i 41 s 0)

<S 5*00 SE

T ^ > vø n w m n 2 »2 es r* m eo ρ-< mm m ^ I ** m <N CN <N rn vq CJ , 10

DK 164872 B

73 % E · ^ 5 O GDf-. —=-*0,— u r- ©cd=n^3-n-^ o fn »»cm s »- ·©««% s ss > ^ o rsjcN—· tn * n ^ ,Η PM *V0 SS SS ^ n «CD CD * σ CM ·* σ P·· «

g, O VoeiNCTN^-'JfMBO

n u rsj ·. e * ^ *^5» Æt) ^r O **S «r SS « ve * ·» * O ic £ hm pm m ©* oJ —. «r *T3 æ »o —-

O ? 07 --— ' N »^. - N

U _ fri c * »BSEP-S — SB —· < = — ιβ«*ο» cd r- *m »· m ν N«m «

Ο Ο : □ * ri ον ο ο oinsci» »»» *- S*» * Vi I

m . „ u o m v «r » »m » o B *n i* Jd V/\ Λ »· HCl ri· HN>-«rin II I ΙΊ I π I » 7^ 4j o ---- r—i m »3 - r» »3 m e e

1 u 7^ Il oo oooo ·»< u «π EifljJ

,Λ O S n c in oooo O * » » » ' <3 ' _» .'' \/ g g u o o onon m 2 i g — »ri »ri r-iNINlfi 2 mm Η ΝηΙΠ NN ΚΗΙΠ S “ U *» v v u ω νθ»»..»»»»Ε'— Έ'—Ε''»*·

Ti »5 · » » ~ m ”m m o en in es ,2 u ooo se® »m »» o »ve .·» —t t *h isn r- m vo p- v m m > - nei^ijNNmis O ^ NN οιηκΊ η pi *»n m » t » » ti » u —

— I rri »ri ΝΜΝΠ VO ϋ »ri--Τ^ΙΠΌ^ΕΟ^ίΟ G

* ^ — 4? in o ” o *c » m t\! £> »*T S O » » Pri •p >s »m *o o »in ri »ri •Cm»*—»»T3»

Cl --Γ» E—·* CN

> » »in rlNSH

•H O »ΙΟΙ ECl-'-S« U π β OB · »s IN — —.

gβ a *« « *o in i v » o o “* »ri PriPJPt*P*f5^»

/ J. "»»«»•ri » »P* S

a - e -ι-ό »m u _ <s ^ o o io b ie " w »o'- οι e T S u ® -» o*o o »csss—s _ i V 3 Λ Π B >< Cl «O »S »IN ffi Nri~n

"'/.X^\»V' »ri »ri .ri + NP1V-I =-HN

Γ j jj «. ·— «»—. »—-! »» o o< s ·» i I imO »»ooo »ri » «»o » »co m o 1 i, OOOOO »ri rri t» tt ΙΠ "O IN CN »»ri «Λ». η i riTNooo O on » » >1 »r» ▼ N/ g lOCN m»riVD Pri » »SinST» I» —» *> s ~ S U pri »ri in n ve 2 ptmn s» ijnb »-» g . Ό U *0 m Λ riJ j£ O aOO SCOBP»»»ri»B»·"» ri T in loci vo va r» mm r» »pi s *r s σι s I» s n «i r» p»m *ræ»ri mm »s »m »h s »ri b »ri — + »η »ri psi tN m vo u »ri m m *— vop— »o»— pb »— •4 »r» ve »4 » , »» o m fri »ri o w æ vo ».»»».

»ri (N ® »P» S »ri o o tf ri 'C > S *.»ri * »ri Λ (5 Pri £m nr *-»3^--· £ > »««« “ »ri tB OOEPPOOV» 2 o o tN ov » » » »s·—

n 0< rip **· » »S VO S m Pil B

β u rri Ov Pri Pri Pri »ri »— ri O o » » »—» E »^ » U » re S *» © ® »i Bin "Pjms

Og 5 R ri « O O vo O »N-^"0 I

«o O ·, D Β Γ; m vo o »S »m » * o — ' ii » »ri »i + es m nr —p- s Γ η 0 o ««».». i—, — »η»»m »»oooo »4 »»»<*»-—Nin 1 ^ I O O OOOO *H Dh- Bins s«.

«o ^ vm oooo O σι fn » « i γμ tn γμ *▼ \/ m o ve rM f^vofnr« pa «»s: in · r- *»*«4

- _» O'-^M’-MPMPMPMVe 2 HND ^ «.«M

O s. «-< £ uuww in ^ —»

O β 2 · « « w tn ·*»* ÉN 4J Q

< o ^f^oo s: oem*s-«*·*«

T - N&æ vs n vd o mm s nSS

n r*n ^incc^ nm «s «m-ι u z ©-· *·η *—* «f n m cm n vou Ηηπ^^σι»» o o r-> o

u HfS

m CD

> λ * 7} CD O 4j • I o å SS .g

rri D> O O > I

U 5 E C — © *P

p. B £ rn SS

^ Il o o“ . . OOOO ^ " I OOOOOO c V^ ^ O ^ B OOOO o ft »O \/ vw \D -+ CC rn V PM.y V> \ M u o tN N OJ ft 2 w O Λ *-< O*1^ u w w u ιΛ-,

n c e - · wn—*ww fft OJ

< 2 § t Lft mfsi voftive^o vnm £ J5 cr\ r**rg vmæn nn c *-* I ΝΝΝΠ e(J U)

DK 164872 B

74 te« · in o ss — © © © — —(kN —i in nj ~ © n m »© «Η pH ^ © -Ίο ρΌ Ή u r>l k cs * i

dl pp p ·Π S O

5 — o m Bin-p·® —p-ph m I S S3 2‘-p2=E-~p-b S t 1 SJg-OCpP “£

Ni tete te M te _ S L i if » o © ι'ϊΚο-β^: |T O r »h ό in mm in ph — in — i Λ / \ h s- m .h © m onN nw γ \ o r* ~ ~ ~ H- in ph *smn

Vs 4J * * go© I—I — pH ·—-.em -tv O ~ϊοο-δοο os' b p© s 1 v© - ,1 / u r, 5^5 go© O »m i ps r- tv /V. / „ U m ^ ° f* ° tv — -s - ps li p- ph

„'w O m ph © tn in "β- 2 PS — .u pH — 1-s N

Ja V 5 u w w in — S3 m -r- - —_ g V η ·η £· B ό m b O % o o in o 2 m - c “ — . --

in een ph ph © c- m »et'sens^.S

·*< Tino ηρ-M o t· -h ^5s- π 5? I Hrtrt IN IN m r-tU t in —Ss *—r; ^ m

P - - — {V

e © o —ee«. >5— -

PJJN M ta es = -MIN

t, m cn — - p£h — — 2 eeρ ω ΗρΗ NET — -*Π N —( m r m Ό ό E *»pp Z. * -—„p- - -cs r- b 3 25 mErvssueon- 5 ^ £ es ve - -ph »i »ϊ v *z s α ~ se m v© 3: ir. — — - -1-Ϊ S m H pH pph eoo-

,, 4J C (N —· — r- o X X

I Ό ω rin rr , iMSNS-SN inp i*s S 11. s. «* ® ® ts«-iN-fc pph n η h mm S ° © h _ί ΰ 2 SBins»p-E· - - - *·* _ H " pH r- rs r— - -PH in o ΉΓ H-

., *U _ pH i- pH « || OH

g r ΐ e - - ooSo ,±-, :· £ »os‘ ~ o i mcQ §§§§ ZN ’'l β-L « , _*· ' ——— n os π ιη σι m ja£ nen

Vi 5L · m in m -o - -p- - © 2 m pc 0 y ’ * y es mp· le-Hesve mos mfsn; «ονομπεο cs - - ih S cn 1» m rn pp Minen n n s» «.pH ό c i - b -~p m in so se w v I1-! + m 1-1 .· in cm cn pi tf^u t -H in m — »o ^5 γ>· pj os >—«— o mm pH * Λ _, p P ΝΓΡ r « S —o eet m 5 2 an Hin *« s m ja *e - Pk— -p" -p- »o m - m « E rs n os - ό -

H S m EH u 2 — -PH

> o ^‘"ΛΊτρ^Ξ'^ S ^ g 5 »csmnJ- fv —_ S _ n 3 ^ S II **H Τ’ II a ο ^Γ1 u* τη £ η ήρ»Ε -p- co - *spt fc N N ► kP'· r .. Ξ sj +J nn OE-SMO -£3 S s -T* ., <n S® es© »m m -o'—·

IN < = Q h £ pp OT ©©E -SO M— — I

10 3- /V lW ® H S e ® *· pp-s © © CS Bppp.18

°fc ,+ IN IN p-p R Pil Ep-NN

I I ij o » p ooo© ph' ©-'er-°-ppin©* I L rr ‘{j ee ©OOO pH HT B©4J—»OPHIN —t s'\ ^ h * N- (N ©OO© O O - pp - N - Il -r~ sti? — e 0..SSPH H m H t IN -.2 T E E E η; C R >->-

T B U PH pH PH IN IN SO Z INPS pi USpH . tj H B

i V UUUU PS p-p *k«p 2 — * 2 H

m ri . —p—ppw _ps - k © ’cN’omja w ® O O pte % yø )] f· te 2» te te % 1 © op- e sn o co η μ ΡΠΕίηήτΕηΕΡΕ

D Γ- r- PS O^-BpHCNPS -. P.PS — - >P g Η II P

1 pH pH IN IN IN PS © U | pH CN ·— m 4J SOf-" Pj ~ Pj ~ * ?t .© o p- © -m *o m g cn © 2 · - - m ,. 5 > p—i m -p-s© * T·

Jj CN CN —· n *C -

> p ρ»-ΤΡ·ΒΪη© N 2 pH

•t ph e N Bini - »p 2h S 3 O p — p © CN CN © p p—

a rs D· Ξ 2 pE T E II 11 p II B

° cv rs HiEoeijin - ! t Sn i ©p

0 \ n 5 - O© © PS 2 ps 2 Έ E

—H pPV. JpP ri t® 2 2 p— p pIN pp- E fflp —T

" ^te—\v^ U ^ PH^PH© ____ ^ H- PH IN pp m ppp II — N O

I 2- e — ' ©oe© o ——n p. n 7 t F, c

DK 164872 B

75 fe - ' — *0 ΙΛ V « - · —

OD o >m S N

m i E — (ββ S

m < nin — fj ·. in k — — - r— - ri . CD m Έ fl] s — o in oin Ecvfl·* I *

IL E *«r m mm-^-NEesE

•5 B so cm - »>e ve s s — --* δ i m m NnS «si»»!}»·

o. M II

- _ ·_. *) OBSlfl VD NC

åå i -om η b n - © *THH - ru k *d m m ιο o .^sno —— « -ίο & p· r- n + ^ «Ε *«m — - æ c . *<r v e / u o mm r—*n n n v —r- s p* m —. k

~ zs. i ij o »» c o o o c 2 . — rn — — N — k O Os CM

- - - A Γ, e in © © © © o o o c- P σι E S d m r~ —i — y^^y\r u * on © © © © © m oe · -i ve« - - O s - - £ — -r vovovovor- O - -e in- in I -SS- N f in im | sø 2 CJ m m nnnnt m cm cm cm m —^3 N —c m N 2 g— uuuuu η —— - p- -2-—E m . .

I < « - — ——i — — — -».ENOtnoS m æ in .%«»*'·< Jo · co h o oio >s- « se NO E cm m O"' - v / m in r- w in — o e mm od - in e S n s r- v -id m «. « D cm γ- so ci*· srm io n- n ost; «Ε ·ν i ; - i -cm m m m in < i—i i m m cm cm cm cm m in J mn«r — t^cs — esosm- U m in - *1 » « in o Γ» - N E P* mo os s S in *m m cm — in —m s «*

mm -r — K N — — O

►5 S —-C

k - - — m -os r- <D — O O 03 m *0 «0 — 0 — *> S V CM . — «CM —NC— 10 h o esr ses I es «. - tt ~ 4J m —C O H *5 I m CD E — Λ δ η — — — -is - m a

o* - - E most*·—— - 10-I

I ,. -mo o _-—I 'O -ON E m v k £ m cm m cm E O -c** 1¾ s vo —i - - - b *0 cm t- v —i -s — cm Mr — mm m « η h m — r— m ''Έ o - k O — — — + — ϊ» »T βι» k · - -- ο ο o r—i — so — ’β — « m ο e in 4J I OO OOO CM »-CUB Hfl- * ® vvo uj © P* OOO Z fe ·« fe ·· N N O ^ *

— · / Ϊ ^ n t nv o m nr* «.CD ** m N Z

? .4^/ 3 WWW If} ^ ^ r*· %40+ S If) ^ ^ f* h ^ ^ ο o in s in Φΐιποο I ^ S s w cq 7· ο cd iJ h r* r^mostHivo^sxo η 0 i h ^^unmr^ra ov «iN «- «*Η n vmm «w i I m r-< rsj cm n u cm ·-· \d g r·- ^ ^ w U vc Λ i__j ^ - ·ο cm m ^ ο Ο - Π m „ om loses·* — z V0 N M »o« n •2 ^ β

»Q ij *n «„Q

H S ^ Λ M s It S oo er^so^s ^ a «v η * *o ^ ^ H *2 5 ·* w 8 2 o *h m r* ·* O'® — — co b me ____ Σ * » Επη «—i *o-< z i 4J mo ^ « .οι — mm inn = k Ό - CM m —i E Γ- Ό CM -- m o i B "S m t— *o- *m -——i mm o » 1 ___ + n'£5=N- k -- jj o -- ooo i—i —vi—moo b_ eo cm I Γ, o m ooo eoeo- « - co v v 1 Jb ,. 0 on- ooo O - —m m r- E O --

y — V Η Γ* CD CM se *m ( H — CM V V

N -r i S O m »-I in CM V 2 m N -I-J — n 2.

a s s — uwu m ——so » s m « - O * < - - — —i— m Em t n E mi—© w · o© e cm - — -γμ © s m ve os o © i—i —· co r- m OSENS - vo m - - osvm mr-CM ov -cm i e-O m vmm I mm cm cm m r* U cm — isos — m — U vo vo

I_I

. — « v· E k ΰ 5 -k > m „

3 0 S

S a - > 8 £ 2 ~ S N i υ ? o~ 2 Β Τ' k

°'"""r^\ ζ i I

JL / i *© i

Sr sfe m nJ

-¾ + in

DK 164872 B

76 » σ\ ΙΛ ^4

Lj * <D

S σχ ch u v fn cm 4J ^ ,ί ~ ve <o ^ p S ^ ^ c u CL Q ø c

ål S * * > Qj in IN

'u 4J ε S 2 > m n « ·α ·-! ρ» m 2 1 JP u · *> p-i 2 n . - v A ,n . ° _r ~ _ n α em ί«,„Χ\..ο*σ i I gi Zco E o“ ° . 3 I g o SS w °w 8 L. p o _p * *>

2 . * * s 55 o n^N

^ · η Π 5 9\ p E «Λ N

9T T *-j m ® g m cn s "en 9» n 5 η n S S vo ve

< = i <nih ω inirLi * υ SS

2 ^

0\ GO

m ~ _ U fi *ϊ #

0) » i, — — -Ό C\ O

> 2S ΓΒΌΌΌΙΙΟ «.

-η c ΠH S * * * *o«c—> £ s s s s * α O'S*'1'·"1 .-..Cp·) — — — ·οου o «£ 1 u ij *.SS incNinoæ^i;-N®r in m g 5 ii S Ϊ £ *.fn nnnN-ssH * ·.

« O a ’S. in r* η vo «.*·«,·»·» cv·"-!'·*’ « r, I* V - μ n *-*·-( *-i +_ ii<Nmmvemr*fi~ y ^ i _p *· r—i 1¾ in ro c u » * S JL ^ n 4JO . . o o o o ro ·. % »fy ry ø co ø o jU i« oj2 o o o o 2 •aoao'Esr^Oin·. bcoi n*^^^** Η B 0 f*i O O O O 0 . O . . . 1 & .pj O ·. t.

u - S ., -I«Τ' moiinr O = <= s - - —. - ø3 — Sy mV

(0 ^ s ϋ <1rt ΗΗΝϊ ιΗ ΠΝ ηπ NH N .-h N S

u S ~· u u u u o·» www *sw^._— . .

4j · ** % * **+ s* * mo\ n tn r m cv *4 H —s"'A .O · r-n ri lo^einos >r > >c 2 in r* S S n2 £25 iS P S £ λ n NBemmspiesrc o\ ·. «.

iu y ty y · *< —t ** NiniBN mo •.η·»·»·.»!] «.ry ry id id

W < i -* + BH NNNM in'-1 , HHNymtilOh—- U SS

% t-ι o o >n in si o in m in .q ιβ ts (0 « *< 0) fll

c-c U . ^ « U

β 00 r-l > „ S° o 0) N 'T 2 ie «β· Ό Ό

Θ S B SrH C C

O A © ^ Ή 0AS%%«0 Λ (Α e

as I 'i S . 88 S S

§«^/\ e g 5 J5S ·“ + ·* H * 25 o ft® o οβ *Λ

K«:' oaSSS. o,nS

® A < ββ S sP οι S r~ ry · o o g m p — in n U o cn g r'-vg m·*·» ? SiC « ου, η v in in + rn^i w ,M—i rø U ie ve 0 Ιί to ^ m 0% 0) . m m > s »S —s »“· Æ «η n ry . J- _ H oi “e

Vi 5S ONE »M « οι ~ ΰ 52 rn ry - *· rj m s *p IS <N > ^2 SO » ·.»-« ^ O HH . ΝΠη«Ν<ΟΒ»· B S 2 2 “ - »·.-. r^s-^io id cn S S in o m btn ** n o

W w 1 * V p· q »S ø—. ^2 k K

® „ · i 1 βίο·Η»^-Η r—i r>Tri w” vβ"Τ ιβ ΐ 2 Ιβ vj y ^ i I W /« ·& o- - . oooc 2N __°cmv

o / w ov oooc o o in g g irS

^s/ jj I mm c c o c —< σ\ cd » * n r> *.·.

• nv o --S = =^=:ai5 Λ Ho -.%.

m ^ U m««i rn ηννπιπ k 2 £ ^ «wQw m *— -- vE 2 m * w λ 2 ^ ^ .j*· a *- ·* o? os η y mæm -i^Sv >^0 p · ιΛη ^ P^to^^rjj O rv S — rvrsj 9 “ «5 « vpOmcD η η β »NttnweS i § "U< ..., SN T*·, ** v r Oiinr^CM *.s y i,nT m m irTtn < ^ m cn rvj οι m m)L_i η n v m ό ^ σ\Η ·- U in in

DK Ί648/Ζ B

77

o vø *Γ»β s " S

fS H 5 H J ^ H > •e* ^*· pH ^ ’ VO ^ ^ N * i. in s o o^ ^ «. »CD «* N *.<N tn > o e m -o 5 r- ji V-.

*\ V.O * »w »«Π Π CD tt «—« •3 v 5«r5«~--»^

n — cn—•"S.JJ'O—5¾ O

o. —· ^ — - Ϊ3 - ti — ^ cn _ * ^13055-'*·5«β — ·> i -*j o o * cd « »-η m 5 in ιητ •7 Sn W 13 — Øv O t'ieSN- »2 — - .*«.·* ve — s b. pi m o *»— — il i? ^ —i in m π lj n — co +_ cn — m — i is i — · O w « _____ i—η «βιοιη u « « ., o « « © © o © m -«te — m e ·« « o o cn ^ £ oo o o o O O enuniMS- ·. m cn — — r .i «rinoooo n ·«>«· >nn O«*·* <3, / ·. ίί* ve o miNn Z 5 * 5 vet5 »ssh cn in m '•"'/, A. Su — — —(ncm'b· η η h - N-m Z_ ίϋτ m E** w w u w t>i ^ ** *~ *+*~ zz m % ·* T o C < 4. *. S CTO^r-e NOffk 2 · oo rj IC^CD »cq i o t * so^ f\/ j rg ©*-i lecoHfi mrg æs^s^t^mos £* _> *

Ss O m CN CN NIOCON Øv O .

_ - S 4- n r-ι cn cn cn cn ni_J n —m — c-*o o u — O in in ·»

O "C

fsi vr>

^ : φ Ή . O

« > “ S — o o* S 3 § ® t Z, co

O m -H CN

•m — en« Ά 500 — - c ICO u m tn ua rn cn ti λ — øv o o _! - U, Π a - So + ^ - mm , u 0 - ,__— — r—i _, ti « » »i z ,ie « « oooo in1 ^ D nj jn S s *> oo oooo m o _ in cn cn •2 5: >M|l <winooooøvcNg O, 5 g ti VBOvømcNonzO cm m m ø* w4. _ o o —— — cn cn m cn w Z_ y \ C E — uuuu — cn jn « « s · O o H IN C ve m c—/ 7 o o- r«e o- * cn g ni «>. *»

20J — CN CN CN VO 05 CN O.O. 5 ,.N^S

_ i. — I cn — cn cn cn cn —_I g O mm ^4 O eJm" in In J1 T — o «« cn e > · — ·»

§·— IT H —.O

-<r — «10 N H

M m 5 « ,—. -Η O «ΓΝ

w rn — esvømi-jiB

(OL·. o « « « ^ * s Π n· Sine— »s -— η iνό3 5 — m «05 »n ·« w \e r»· «r cg *0 »^ co inh ο μ- i ,>© o ^ m v ^ fg ^ . u k 'ti iJ - veo «.m sk«. mm cn η· u m 5 *· — — +_ cn nnnci vø « . SO — — — — r—i ««-«» tj * * 5 i n — «« ooooo ΓΝ —vø - ε om

SaJLJ- CO n- 1 OOOOO Z B Øv CN *c C— CO VD o o w V/x/ vø +J CN ir O OOOOO _ιβ'νβΒ*“ C) ,'.·'

Trn uTi iu 05 ve cn øvhcncvcn O 5ί —5 —· 5 -- cn m m

I . — i—( h -i — cn η v in cn m — N CN Μ Z

I S u u u u u cn — ·— —o—— _ m « » , O @· s 4J—ØVCI) S CN ve — i o O øv cn in «13 o J. cn _« O 5 »c «β- ' cn V- < øv r»cN eor-r-ov in cn o: »cvcjm: o cn «_> “ i,u cn cn cn o cn ve cd cn cn O 5 — « — cn nii I n— cn cn cn cn cn TL-i cn — — c-"D cd — — O mm

DK 164872 B

78 %

O

pm O

^ fN

u Φ % * > o o o> ι-l CD VD u 3 »o

B· ·* "v U) O

— c ro B s e> _ ββ ci s ven

r- 5 k O ~ § o > vnr>j<N

vej cMaccsven S· ^jr· „ 5 g « <s n i—( + n *7 “h B o ° » · o o o o o He i! o oui II TJ S DO OOOOO o ιηηΰ

& ^;p O o O o c cn E o" HH

L ti U ΆΝ Ninmno z o in linin'

-J - ηη NrtNNm in g Z

©N e 4J . ϋϋϋ _Γ» in » * £ å £ >H o o o — — d) fN CO Cl L o m ru raser wR § “o •3 0 y CN CN o N ΙΟ e (N mm E _>7· I i «η -< n n N μ n vnli g u S In S _ Ό· E.n S «c — 25 Z r» _ * _- n 2 m kh SS a S S a U HNHlfttt fi) s y* z ^ % > * * *tncM σι s

n S g ta c E o P* u <1 11 -I

Jv 2 © =»=· ve) ·.«*.!

“ η ·“< rn ι\ Ό η Ό B Ό in O

^ 5 S u c n So °} 5= 5 3=5 55 S* “I ™ ™ * 1 -i'1 ® <d *7^ £ l3 , *-n ·. S· in —. *4 in in- — I π k * —<*“< +_ η-τί'Ήη ii n-—.ts.

o ° _ _ Zftr-Siiti? '—1 _ <>< »inrjtn to u u - .

m*"C ό · <?<* S S 2 2 2 vo «* o —. κγ~ n v«.*.kija es oo ~ I I «· 1 °o ooooo °fN ο» Ε»ηιη^«-·οβΛ_. ve ™ 1 Λ u U te pm Nirnnno z sns-.in « «s^sS r>j iri*m

« /\/ O *? j, ^ ·* ri*HPMCNin tn ry ι-ι « η nh nn« Z

ιλ β ^ T *3 i! * w w w w u μ u ~ * z Z tn * -

4J 2 s £ ^ z g j3 *o »o ©\ jn tn ri&H

i4 * · v μ ® β o η n % 0¾ » « % ^ η o z © to o JL o ^ tn rs v to © © «? m cn ODSosmNor^^' %» *2 £ i + ·Κ2 SSiSSS 2°, ^ Rphm w < + ^ ^ pm ra «s ra n oj ^ w ^ w ή ^ rj ct »-i CJ tn tn

-H O

Q) CN O

Λ · «ΪΟ s S pe s 2 5o 3 S SS w a c C** — % % cj S o o > VB B w Ό O O i 40 _ fN D & VS ·—f r4 1 -.fri k <N *4 ftt Λ * — —> Μ M A I I xj

O '(/, / \.>' Jj O »* OOOOO VS

Γ 1 i« OO ooooo o p 1 ^ i 75-0 ooooo ts 5

I _ g ve tN o 'r m n —1 2 S

,»kx .O — Ιϋ^<-1 N Η N N (O m ® o" Y S I Γ * . -N η = *2 eoo “ri g

L ooni eiveieovinfM E

»J tn ΓΝΜ O N ID β N <NU ig ~ I n d (N (N IN (N P0 «>1 I a _- S'» -) — £ t-SprS*··«.© ^ o ^»-f ! Ρ» Ό © ^ ^ o n — m —- _·. ό o k — c —.·? s 5 7Ϊ z a ££ gcifie i -SH- — Tg S*»smninnwe ^ w 1-1 η h »m η β λ u — S. _ . _ * ''•o*-—· m v *m *-a B g “* ? go o^^r^ = S - λ □ Β^Ο«ρΗ +_ rv — V — li Z— Ν«σ

Bs/\/ * D ·· * ooooo r7e — m-»o ^ vs K \o I I xi ., g£ ooooo O ts©E««r<DiNeo ^ev < I iu Si SS 222°5 ^ »»*«»«11 «.r» in 1 —. . wcn cvch^ 2 snsins^N Um«-h

O © ^ r) in n IN — » I^N

o - 5 O U UUUfJ« cn —— ·β— *©—.

S t 2 ^ ό eV ---- =m νΓ^^^'Λ".

Λ 2 SS £ ^ r- c rr ui S ozSzSzcvz r--

C rn ni cn o cn ve ta in m m x— «5 wJ5 ii — « S

— + m— fN CN ΓΝ IN n »ul_, iN — N-— vej—PJ — 1¾ — 79

UK ΊΙ>4ΰ/.£ D

. Ό **

So ΡΐΛ5Μβ NN

^ -Μ ·» κ»* l) CD © *H

^ CD s m S£) * Γ* · m * » ^ —cd 3 *o r* a 5 oo .u co *S ·~ * B * -v © s S in s z h *~4 a _ — —i „ ^, —-o — a m — — — i * — ... i *o 's r* s m δ S -u — ο ο β!:.'ϊ«τ20 ο δ u ·α r- © ο « n e — Ό _·> ·» i K w CM ® ® >-l VC m — .e o f = u » m — +_ nm-r-s © m j . . Ο ο ο ο o vd--- r1 =-f" £ _>·© ωΤ 1 Z. B ooooooo O » *> n- s s © » “-1 MT Ο Ο Ο Ο Ο Ο (N . . . i mis .

I ^ u ujrM htono z Esm-mB—— — A o o S mh wrtnNin in m — *-< .-7 mh #

▼ \/ tJ E UUUUU CM — —— *Γ-*Ε — W

2 < — < · . . — —*— — — E _ Ό N Ό m X3 c u o oo η m o' ‘Si— » .o *

” — i — m es e. c— m — ·» m cm erases n E i- » E

Jb ri cm cm ο N u β N cm CJ . K — * .<-<

El + m —t NNNNn <ri_j cm «· — -7 O' — -7 © — % ©

CN

U * ft) © 0) > o u

rH «V PM 4J

3 ^ CD tO

— — * ?, in c\

δδ ^ — O © ff om fM

en w n U ί m ο ν ? „N , ·· * W 6 « o SS l

Br X\/ 01 e .. ooooo ^ -u a ο» W*T i jj g oo ooooo Ο vo γμ n im *«r cm ooooo cm £ O ,·*,,?· -> I * U CJ VO «-( O'fOOrt Z o _N 1010 4-> yk. Ο λ n HH fSiHCNCSin Ifl m 2.

« <N/U P 2 UUUUU JM ” U ‘ * t& Λ ϊ 5 . . .. —»^ w w o Now " E · 3 ^ © © © m2 = r- m L 7 tr\ofNp.oeBOvin.CM| J2 n ' n nN ONistDN cm U E cm cm cm o 3.+ n cm cm cm cm m u_i o U min *m yj

rH k S

o v . . «.

CM Γ» ·— re CM n N

m ·«· . * I æ :.

S —i <cos>5 . me - *r ^ .r* » ·. .

£ k — ό 7=

6" DO CD m "C M

> r*o * in · μ 5 ^ ^

«r(N

- pH CD Π·0 «i -H ^ *D 5Q

i W ^ u * o ·- α »*. m i-< P5 ·· . oo r-t«-» cd ^ ο o mm ο W δ u ^ æ ο μ- n—όηό .-η _ni io r (M id ss n tco ««»..aa s m in 40 ϊ s + πβΕί^Ε co—.p · — * Π cd o r—i ο« m i. in it h u *“ B. X\ ^ w e ..ooooo 'vo··. n .1. XI s o·«· OJ I OO ooooo O om s =ejj. ms cm ^ 1 u rj ο·. o»»idh Z s.m· in i«.S. cm m m v w ^ g uuuuu cm —ism »r- »E— m . »

O' I 2 i · . . —— — — — E M NOinO CM CD VC

2 A 2 <000 men. — e — --*©= ''C'- — 7 CD O CM MDCOOSf in CM tBEBOlNEr^M· . m . .

A m rnCM O CM VC CD CM CM u , .-Μ fc * — « » »CM CM CM CM

— I cdh ννιμνιί <r L__J cm — X *: bi —rj o\H U mm

. CM VC

Ο O .— It M- cm r· e ό n ·« .m

«0* ·*,*·* hCD O

U ι-c m ·— SS *·Κ ·»· ·“

U HOih.N

> . — r- — J . b —c 2 ο BOSE—» pm r*· o % «.in *«i ·*< ts o *** Z mt S^CM^^S extt

^ ^ Q ΓΊ K

Λι . ^ . m iM o ii s: — Φ ·. m. £ β|Η Ι^βΝ C5 = & P-. ©o cd -v -

w C C— Offv ΝΪΌ ΙΛ>- Ό I

- cm u io cm in o -m . ·* J

o s O Q U K »H -f_ m s —* ·· ©

in a U 0O p·" I a o ^ —» *S

3 Λ, rn * * OOOOO ΛΟ -. Ο ^ Η I — N C

> 5 B OCOCOOC O tt CN xi - o« { S ^«r c ooooo rsi Μ.·*Γκ*^^-ίΝ u rj ©CN Mifiseno ? sn^s pr-B-.

_^k. D W- p^r~i Μ « Μ (N UN lA f—l -w-p N ·**^ ft W

▼ ' *H ^ U) H W W U TN

2C. ff »We·.* K^«-rKP-^r^ 2 E in *C -C «S

s u η o oo m m ·.*—

“ 1 0 PNi c in vdvcsm v in rs eoaoccKOSS

£ m ΓΜΓΜ C rg æ o in fN «.m u ·. ϋ ^ ^ ^ ^

W < ^ m CH N N f» f» A

DK 164872B

80 r-* O * S ^ VSa , --1 ^ E VS K N rt NJ2«

i* VD»==—=»U

® * * ces-inn m = .a > O © — Ό · »VS — - —i JS r\ — »pm pm co p- — =

a s 11 II - li S

0, rt rt — mrtpji-jr-PJie·— — N ft ^ « *.

mm ^ S *0 T5 *0 O ft ft •m D -μ Ό — OO >MNv© *" : ^ u 2 3 — ve — -5 = 5ί — — pi R »is' — - « ft ft ft 4» il E in ^ m ii ti h * δ »—/Λ. *1 o' -- O O O O O *~p 1= —ff>W,lccS — u *»'»-" 1 \ *w _ O O Ooooo Cs O *θΗΕΗβ·Β^· «tø *o* © f-sS b I *n ooooo r-> rg *w . Jh w. ^ “ o ~ ^ L P i* o , * vp pv ft tn tn es © m 2 © S vol *s » ii — pm vd in . ^'s» / ft g CJ ft ft <n ft tN cn tn ft n ft *« r**· ** ft ft 2 ft ' Y — 2 ^ « w u w w ~ fM cr> ~ n * «>

- 1 ^ SSe lim μ=ρμ ^Γ,-^Ιονη^Ίο -"SS

Λ N KSS cn£^ jtf “1^5* RaV

I PlrtCS PM PM PM ΓΜ n «,Trt HB*-HM,So,' u mm 5 =0¾ J2 n o » u 5 — — v »1—=—. o ci ** Eiahhhh c > . J£*= = —so rt Jf B5«Pici in mp pm -5 O —rt Ό · »» % »rt g. £2 ΡΊ — »ΙΠ PM CO Γ— Cl α 3 . = u ιι »n — ni M Ci Π ^ ^ ^ -* b —n 0> * Sv’CS—O = = m D —μ E “ £ 0 "l^S-·®»- -'“li , *“ O 2 -M -PPM IB- »5 = 5Sn 1 »· f o ρί“ e +_ * trin — -i c — t co δ,,,,Α ° ? e*‘ §©©§ r? Is-s-^l0'- \ \ % £ * II ggg§ 2¾ -IC" Ϊ o/v S E Γ ^ «««I -J3 sss-^s-ssa 5 S I S <00© _ w ~PM n mvo l-sU· = CO Ί-0» u i S SS SSgS du" “2_aS-T-"^ 5 o *"" I ft ΝΝΝΠ wlLj ft S ^ ftlft 1¾ CD w—» U4 ~ ^ r* -1 © PM E»m =15 =Ν- -¾ 2 -5“l.1Γ—Sg S ij n*-inrtn n •5 „ »in = o —

<c ζ * — is— H —PM 10 CO

H > © eeoESP'B-u *5 2 “ - »o o = — 3 2 scn=n — »»q Q- pm n «-mi-sno—=u -· — — — »S > ΝΗϋ n 4J * e *»© = = — » pm wn _j ·α S _ mp — cd » »rt m =

P! -Γ* Γ! s. S 2 2 æ = *e=PM— -ρ» — I

Π U l S J5 -·-» »J^ ii r» t — U H *1» M ® +__ pm —' mp —- pj n ii - _. IT o o o o o o -r — f— — r- -π ®-Ί04 § CX -o ·« o o pooooo ©o Ει» Eicbm:- » <i,.^y^\ 2 im i o« ©ooooo r- pm - » » . » »Upj Γ \ — O », o © eno-MPiN n 2 =pn = ve = — = = -m 3 . Og Μ=ΡΜ ^ “»O Ε-οΤγ-Ϊ “» å i S SS £S?£gS du" I P^-M PM CM PM PM PM pn —lilj PM — rr —· P^O co-c — 5- 0‘ -» » — © CO O » -o —

“ 5 rt'^^O _N

hK·-* R'V'M'S'c'TMrtln rO_* ^ h

^ .n g m o s p h r. - N

•2 p, 2 CDOOPMrtlr-rA — — g y 2 - »« pm — t - irt £

Q>2"M CM»--T3CS'0—C

_ — , m o p- » » o . K -w rtrt — “ rt = — = ο n O pi in S^T - n 'u S 2 RS ϊΝΒΪρϊϊί®'' _PM p^in J2 CI„A"| c * " J -i-, £" = = -^*2^ 2 A I..... - ® ‘rt ooooo T? 5 S Ort I u-SOO ooooo = *D tc ^ 1- - p- -O CD ω» minn Q* . Ui OOOOO m ^ fi) m ^ » ^- λ _ w .· *^L o U OPM rt LI »p rt 03 c ==>>»—=rt=rt ΓΝ m Ifl £ — rtrt PM rt PM PM »r m riri*C^ fMMrtKrt—' 2 . A <. wi“ “ “ pm — — — = = — =»- in » » _i * rtrt "*w — — —· = m © m cc pm ο »μ “· o co ri m o pm r-i - »vo — m o = in vs

o o O N«r»on © γμ ιηηηιββΝβητ v m » — Τ’ rt 2 ClNveOPM O u rtrt — rtfl g rtJJ rtPM PM PM PM

I ri <-i pm pm pm pm n -ri——< rtrt-rinpspjr-rioirt u mm

DK Ί648/Ζ B

81

SS

•c o mi mi φ o o 41 > o ov u - me -u Π η m m in -N α g v r* D o o £ q™ ™ r- m ή ho ov m ^ <n ·. *.

r~ - U m m in in _ _, . S ve ve : 3 m —t m © +_ 'i · — * pi k PJ----- I—I "H oH * * B , o .»n-ooooo m-u U m £· \ jj oo o c © o o O m ve m x £ X Ντοα* o S o o o fN ε O v «* O «O »no n»«tn Z o <n 1010 t — ; - HrtO NHNnm · n jg Z_ / m o o u u w u u fN m * *, S*' >, 1· o o ·η*»οηοηηη S «, N®f*

s X < 0 00 * IN Ϊ SCSO

~ i I r~ li IN O DISPON iniN 5 CN k k

J m Nffl ONtfBN »,U, J PMCDO

«- I πηο NNNNn ml__l <0 U mm

Hk m ·.> α p- o o r>- o ·» *

ΓΟ IN O S m <N(tN e N

«* o oh m hi r* s — HH m — o* «Jpj - m te β vel op·* » »o

Ok *r u « Ό <> S

£< oo «ηχ-ί-_* I 2 01 O OV o«.ktQoHSrjk- > m o Z’VCHSZmo

— r* ø* m oJ øm ύ —i ov — *o O

S D mø øø — k mø g k o wt-o 5, oo •B*'ivs<o_'pm — “ o oo n >NHie >«hs O cn m fo ø NSH-Hfl H«H m fN k k ro rj ** m m tN oh o. k ofiS ho S O 10 • q o. hho +_ η-ιηίΐΡϊ fN h~ in · H f P O IN HknoHOHkHk |"-'~| Π Hntf BU m o o 5 øø\ σ> o or» ο o ο o o irr m k—t— n «. u .c U m <n _ S/ \ g oo ooooo o ta m itvo s i o n _» m vo m ΓΓ I \ jj or in o OOOOO tN ooo I o ΓΝ >: O k k ri o u-, η lemominvemm 2 z ^ Z —- m« — I h in in m 2 I 7 h k*· hho iNHNNifi η n h«hi •fljja'· Z.

m .v\ / -4 øm CD U U U W U IN ^ U » P* * 3 ** “ * * +> o' >, I . o ϋϋϋ· s g JJ η Ό m m Ner Η 5 i S? 5 o O O k (NCBkCVkO»oO ofo O S OS fk o * I ^ in ICfNOOVOtOOfNUSfNfk — N-SSNStk«» H fN k k

lu O m Nr n m CN ID O IN Ov U kfN »« Η " Η Π kfN tN O O

•h — + nna NNNnn mi_i n «. v ~·«- p m h u mm .0

rH

Hl Ο Ι = * s •2 S ^ * 5 ^

gom β) S

? m o u jj > N- 4J m •3 S « “ «· η, i o 5 4i m B I o vo 2 > P* m ve u *j o o o ·* «.vo rk - m o -o m en -1 m o : “ ak HH -f_ OH m — r Π ro ή r—i *i u o ^ » * Jj tN em* w r η r* m Z c mnn

I ** «r m g ^n § O kO

ή o vo ή o Os in m k

JoO u— hoohS m“ Z_ m 0 (N in * O T e · - * o, S “ JN m r| z- 2 O ·«· o S mg Z or r~ cr. o <N 5 mtNE m-.·.

HH m (N I 00,10 , <N £ ^ 4- mm e «β-1—J m U mm in O » « *ΐ IN ^ S VO N Ό * zm m m s * — „

mø øm O CTl Ho JO H CO

= m E m « n » — u

wD m o r; z ·- Z

Se OZkoevvOk rnm o oh o Ό * vo nr z

'me γν mø CN o n os OH

q tu HT -S I 'p- 2 O m -o p- m oh rj r~ & 00 N CO *H o øm O _ _ z mo Zkkm-o α·οΗ m m B jj ovo mmvDeD*ONov r*o mi >c ^ co kmtkkzsri * o , _ v SVh'&hhiooh Ohoo οΐ o fN h mm m ▼ I 0 O U o ro m +_ g g ^ m oh g -o

fk ™ Α, Η O HO HH HO HH 1' ' Oj O ^ HO IH * O

B ^ Ok OOOO PN *Sh-^ o psj to c:mm w ~~i- < r. Il fk m ooco z "c in d"d ov *o m o m m c m ^ m m ooco m **η * »m * *z C * * u η \o 0, m m fN σν OZZZ kZ o -o ho in m m

L ^ O O — hH HHiNfNor un niVnorH — n Z

X / B UOIUW (N H.j; o OH — JH m O O

2* > Y- < · OO OH OH — — — οΓηομορΕ in m m (Nim O N-o mom«(r"zvezoeSHrve

hH o fN »BfkOT ον (N m c ; i Pin » o moo γν mm (NvoetN OU “ho o -- - -μ c m rvivevD

1 mm γν rj cn m k’!_1 ho to <r — h r* o h — tj mm

DK 164872B

82 O ® VØ

CM

^ ω u w ^ *T O Qj x n O rn •2 ^ o c g, 5 o g δ i £ « ® S -o =L«»

SN^N *> T oe 11° « ^ ^ S nV

^ i tu Ϊ OO OOOO O É fj ft * 7 „„ ** o o o o o in 5 o I ~ $JCJtP*HininrM©SB§ <s >k O «* O ~ n -i iHOirgm rn ™ 2 1040 2 r 5 I . . . iiiji o 2 ‘ '

— 5. β OOO “rig -"SS

L £ om vDeo-^^r inn E “n - - — η N.1 n«bn ciu β r3 nro — + m-H m cs tv 1-1 t»iw 1 us u Sin ft

O

IS

U 3 0) 5 o g

a 5 S

“ H W

S> o > O £ O

^ _ U S « HB + ^ 54>A ·§ o' * * οοβο Γ~7 ** υ rn l\ S I gg gggg On E > SJn

Tj 0 H 22 on°§ 2 g ^rv in in « JL / ~ ϋ i-(-^ —i —i tv .r *ritn 2 S n ▼x/ £» Z u u u ω tv “Τ-ι - - w S V U 'He--—·——·«- — p S e

*> B*w y 000 %rig —pi S

u ~ L o tv rii-i oarv inn g - ri.

O j- §5*Ci*ri*ricvvB(vvoura rvt-r· <m < + nn NNNn ni_.· ^ U in in *”* » tu .r · - _, o Ci -CI Ό —

al Sj O — ·» » · M

S Γ3 .*h in n1— s — —- -

•2 ·"· ·σ — E N —i N S

p u .— m s — s: es —i bi * λ«ρ*5 ·σ> in rir rige o ^ -ve -rir - - > 2 --“iitværricim S ri — -rrifrifte-ri.

CU _ — ~ _ *0 - .NN _

' EO ‘t-OS-i O -ri N

σι -Η ® V °o g-“Is’® JS-“I _tvrirrir »ri 73 pi 3 Li S PIS ririri ri C S ri— S ri ri.

u c " 2S _, ··—' m — s σ\ — tri b n \»is — β e“ — — — — i ! n ~~ Z 1' ~ 11 — * y » * * SS 2 2 —030 u rriOri C \ S. * SS SS22 © atv-StveDOrirO—' vmt I λ 2 nSS SSS2 ρί ririririri^riri. q —·, 0 _ -s H 22 22K2 2 S-c-ris -ræs-i in in in o",aN/ l· u . “ S s^s.^a.s® ^ . .

= A é i g 8‘b =-, «•°riN,°riS(ri1£^S- =NPJ?! έ g ? «S Sn5n sςΓ. “riS^riSJ “ΐΐ“ΐ_ε 2 * n ^ ts (s rs m ni—f cs ^ *4 1^. ^ ® es J3 U in m ^ σ\ * a r- S u? * ^ *-i 2 * ^ s: m ©1<n n n 2 S -^4 n| 11 e s — μ ^ g n . ^ in o rn ® co tø] •«f* ·· ·» ·* S ^ 1 v w s *o r- 5 5 g -T ft « i; — ^2 ®2 ftftft®ftNS»-3^ B2 s^swsa^ft o 0* ^ ® n tal ftft^ g ftP^

Dgj *0 s η e s ^ n> ir Sg sø ft4r»4p^ ft^· ^ o „ „ u = S gs 'Is’t'"!'0-®—1 £ ft. 7 ® 2 riJ· ^ + m >— in σν s _ c C^/'s ° T =e‘ 0000 ^n -m-rt— ^N^rig fe T ' s * ®® S § g g °n ΒΛ?ίϊηΒΒΛ.-

O pi u von friionm 2 ;t:«· [n 11— — S

.L / 2Γ —' —< «iNPirn η n — m ·( s S — 2v* / ·?. *J . uuwu rv —u -fri . — — é1 <« o aa ---- =v-,E-.-£!,6’Cir'r' ““ A V ». gw© csn»øN« * ftcs o

Λ o 2 £ £ © © © © cs m cs © S ^ s rc n s r- m X

£ S ϊ INtØCDCN c> V ftfS ft—. -* S rft u ftfS

g 4* n*Hfft w cm ίΜ η n i *n — «* - ct—<

UIV IOHO/il D

83 * Ό .

o © *·*(= N

ON ON X Γ— i S _«► λ ** V"-* ON Zm 63 mo n ^ ml i cn —* u

^ CD ·* O .Q

«. *(««. <»NmH * u %

So £ ~* Ό ->*0 rt .0 2 k (n % «► ·* * f*- * m » r. wo S m s £ *kS «-* ^ ^ ^ c-ci ® n — a cu * , tj i ** © o ® ^ B ^ © * In mum ·. nth m· · w^o c^o vs vhi^stn e ^ » CO : c *σ w mw , tt> jt n3 mm - s ·» H 6t +*_ ^ m tf Γ·» ft ON · -· Z u Ο *>»«··#·*«-» Γ”^ s *-* u * · B /v * * ©do© in ago Atn·» ^ a ® <n © '"‘r^ Λ jj fi ©o ooo© in © 630*0 ^Νΐ*ι _* men© Γ 1 7" ON OOO© ©CM **»CC©*6JZ O s ^ I *J* rj veo t in cm dd n z z v Ζ II cnxjja cm m m 1 o -» £ — rt rt hnn·» η η n *n l-iΣ /\ - 0 uuuu «» cm »» -» — «Jcm *» to cn * * Q# g E · - . —--Z. .= E cl an cm r* rt *1 2 < o OO M CM lrt «V » © ve fro = or* “ ~ I η in V M»rtT .CMeP = CM=»® *. CM ·. v.

• A cm cm —4 cm vo ca cm u u »n h—c ή sO o . tJ

- H 4· pi η cm cm cm n —,_i cm — in —ru t·. < n U mm

V

» - ,,- o v Ο -» " Ό * >~ ·» n e E P »cm m ncm

^ V . . ^ 5 S β JS H

ci *4 r>=.Crt>s % in > φβ N**',,# *Γ* * S«o

r-i * - 53 Oh B

o > fn nd cemeO— ft. s CD © clD O (N » N © **2 ·«· k ρ>4 S N n *»S S H * 0) HH rt vm so —*ow - g> ”* Sm . » ^ »— cm = vo σι σι 25 i 5*2oo in»r*4ico *mncM osev n i ic ? vov sin pi erv Ό »·— ·» *»,? ® _ ' eg £3 ____ + rfguJ^r.V^gS . w ™ Λ Cnili-^1 £ || QOQO · “e "E cm z Z csT”» ®vno° t ho g ufc SR SSgg O10 ^ = ®cm,'mp'

n , S » P4 rt HINM4 η ηΧΗΛΗ *Ό Nrt B Η Z

-S .i· »< >/ B uuuu <n ^ m ^ ^ " ........ < · .. C. — W* = — N ·8Λ .£Σ novh 5 X (M j-j o cm rv cm r N wό;—. * *vn *o s wr 0 “ ^ co cm σι ΐβ ο η π in cc conn *in N = t**v2vo cm * * *” —i cMm cm vo o cm σιϋ »-*- *J5 C 2 -< ( η »Γ1 H3 }2 “ I PI _| CM CM CM cn P1|_J — U Irt « -· / J » ' -, * * <0 o

mi © »H ^-» ON ^ ^ K

S ·. U CM ο E CD = CM Cl N CM

*“ Q} (N ·% » Π Γ·» © Ή £ > «η n s: m^^ m r* *j ·. pv ^ 'i * —^-^*©S *0 r* e 3 © » ON-D-vkii % M< VO «ID « « «NST^Imi O— y S CM S icTfc © w ««( n «*« η «μ On ^ pg σ» ^ s c * jj ^ © fn Π «ο—© η r·^ «vp

CM - UV.-HCD n E^g^U _·— ·* I

® i « 0 2· 2 _____ + nV,«‘S**“S S

® ’JJ k o o o o o O 10^^3 = ^= »“'tt 11 \ ^ vo ooooo _N i - 1 ? Ϊ » O o rj veo o m m cm o Z 2>2vn- mlt^— 2

I Y — Ε~· HB CM H CM CM V Π Π Æ —C *^5 N

JL / n < uuuuu ΓΜ «Ρ»·«-·*« * Γ* »2 ” S · ** - ---- 2 OH Ό m to *▼ ·. al o oo cm -Hc»iin*2— » » ; i en oo vever*ov m cm æenpi = mN = n-v = r J3 cm *4 o cm ve co cm σι U , ^ * ·*" » =« » — 4- ΠΗ CMCNCMCNPlcn L-J NPVT — >^Oi — l^ffl —

Β» « ON

·. Ό »O te O

i 15* » * CJTTS

" vo : m s * · » *»m

3 CM ΗηΌΒΌ- O

U. — ' — — CM

— - » B <^t= A = ve 2 o cm 25 *>»». po p-M.f'ol—i k«o mmve 7 ΌΟ OO ΒΪΤ 11-2 - s : u φ cm ve« ·«** *· cm o h mm S — O .. .......i .ιηήο w * * c /N- Jj »* oocoo m -»CD — N * * *— Ο,ΙΝΓ; N i i oo ©oeoo in c uouBf-'i» ec m cm c 1 7 vo oocoo © cm »»»σι.» 0_. * * ‘ 5 ϋ ve^ rtinvecnrt nz 2ν2ΐι~2»»2— cm tn m

O — 0»- n rt CM rt CM CM in cnmrt^N—.NrtB Z

,v- . η E U4UUfci-»CMrt·-»—-.Ort-o·— 14 n** 2 < · »» —- — ».»-»- ΕΌ©ιηΛ CMOr» — i al o cc» HicMvo»cD4»r. »v » = ve σι “ L· i ι-i miMo ©voertv .cm ec = rt = rMoor.vz ru » » ^ o n cMCMCMOCMieeOPutjU ^ru »— li » n —» cm cm cm — i n-.ee cmcmcmcmi-1 —- i ru — in — r^r.*^;©»-' cj in in

DK 164872 B

84

O S

»4 3 S

w rH

> O V

H »o Ό

2 -Γ ml C

D* >-i oa -w 0

" Λ OJ

δ Si, _ ft Λ U Ξ CO VS

o w mi ? 3? S® 0 10 ° - r ° s s® _____ + : ? * 1^1 ^ ‘ ®s Ulli °no o1"'l'l I I " CJ vo -n c r t «sn 2 in tvs in in >rO ~ n — -i -t fNirtOKN)^· (>i m m o' £. 0 “ “ “ “ “ cj οι m - - = * t ^ ® ® ® o vs o-i nr in*S I 41¾ i± CN CM Htswots J £J fsTr^ w I ΠΗ NNNPjn ntr-i w u In in %

O VO

(S CO

» 3

> - S

*3 = « _ 3 £2 m δ α S c ^ 0 g - o 5 P* . S Γ» o o ® - U j11 ml -P ΓΝ1 IM 1 _ - w ·» »h eo 4.

5 s 0 o ---~m. ΐ_ ^ O, 2 * » o o c o tn

"V^ \ & i ® o oooo o E

Γ V» u ., o o oooo (ni £

O ϋ WH oiiivo 2 S

aj 1/¾ 4i *~ ml mt M mi w -T *C-| 10 s S, £ . i -« o

*> ~ ^ T 2 § S® cr> o r~ »! in S I

S; *3 E (NI (N ml O Γ4 VS (Ni ON o <8 O — < I PI -N (Ni (Ni (Ni ri ml** I w

rH

* og»«· S vd * »p . m 0) ru *»S ON if * <n (0 % , £J »nm4«.s-.sæu —

a U . in UN N ml ja B

™ 01 -* g »s**»» - u f* > * in >·»« n-s mi o *N5*C I -(Ni = rn, ~ m· a 2 S —— »IjNBlflm« C i D. S rrw ·— r - II - - ml ν '·* — rtOljM-e- 5 ni (¾ VC "g r-W “jx* m. X ''l *r ve ^ w ? ?u Se (Ί - si-H i N i ON ml

S n S Ϊ i S Cfin-_C*I3 ,, I

— ir ^ β“ ’"<β + ® — —in’r-mT s “ν2 § ? ggff "5? ioSm'T'liSm ]\ I 11 §§§§ °m ® *S ^ vs r^”- I O « U wo *h r* n o n 2 j η s ϊ ,»· ^ ιΐΓ ·- ^*«s^ / C ,J ^ ·-< ·Η Η H rv ^ « η (ChH **A £; S. £ . -- -g—'£-—2-

“ i 1 os®® eiP-r-m m S SsSSsT BesS

£ E 5J JJI2 ΕΚ5?ΰ βΊ) ·*** *- *·—Η - K. u *—I * § + r>i «Ν «Ν η m i > tv*— o o ®

CN lO

u SS

ο ir - w ^

> c> O QJ

*1} CD Ci *D

2 c

°* « -* *H

B u I 5 IS £ =~ s - / c s :- s- + ? ^ ° - - OOOO Γ-ΰπ q N‘H*

li 1 ^ « o o oooo O ε in SS

in SS SS°S JM 0 in Pin I Λ "UVStNi *f 2 U) V^g ΟΓ 2 S . . . ϋϋ JN1 PI . « * t < I ®So n· æ m m tn | «

J (N (NIINm (ΝΐνΟβίΝΙ BU 15 (Ni __T

w i HHC (Ni (NI CN n Pi lZj ot u ?? S

DK 164872b 85 M » * * - *o Æ = S * O »*5 — mt —. 2 »

Γ*» t n S ^ N h S

., «r P* · · «► S w * mi ·*~ lft-ΠΦΐη ^ ® n ^ p- od ncd > * — Ot m> «Κ vP* *▼ m Ή c ΕιΠΌβΡΡ II te—4 3 o O * h * ·“* ^ CP» * α 5 o sms *—*—» - cm

^ CD H Hf^eMTJ^H

Q) w * S * N

2 q\ *C λϊ^55!λ S rsi 2 —. © © o *·© © — κ m to O ©tn N _ 5; u r m *<r en msp I -j CN - ·» o\ ' 5 ffl ,, η Φ O *·** * P* S S P*· P* Z D £ * mi mi ·+ Π ^ U"> *< ·"< Ό © R pH · « - * LJ 00 m*m*m+ T ·”ί te *T te *“> «* W » » 3 ^ 1 ^ »·*©©© '« αιπαΜ ^s ffi en © ^ c *> I o© o O O O UØsOSP^BOlO VD 09 0\ > iw 03 O Q O O r> * «. »en «—· -O O *» ** 1 3 u ej ve cm m in cd 2 - n 5 II ^ 5 *» p*> "* ^ ,1 o 0 w hh η μ v «rm**^N\DN*-<© 2 ,o\^/w o p u u w n ems^H -c* ·* »

g|l* T uS > t I. ·> *—te»w E *0 B\ «»Μ tN O H

i U ^ cd ·4Π X »r» jr tn-*-* s tn in å Y ΓΜ © fM ΦΒΙΛ CD ni S 5 Φ S M ^ m tt C9 m *· *.

m © n NtfN n u . < R —* * * W W . N Η H

O Γ~ CO *H H

(M ISDS k k «

•8* Μ ^m4 p. CD

ri ri *r — m er U — S mm O Ρ» O % m-m-cCX — n<oi > O D σ’"! 1 — X * * Σι Ρ» o · * %· NBDo<

3 »O SE^HDIN C

— S — cd n >-i m tn 1¾ — — k O

S = — — — N »* OJ3 <N

• ri “ mm © o •»-^•.in-^jas m^n — * — ri σ' η σν o æ -o· x «— — _» - ·-< *· ** σιΕ.Ι.Π u c ^ m i-t · “*-4 n ^ es s: — ri r~ r~ ^ u © *—* -f Pj 0\ —* PI *H ^ *» I ^ η k^OOOO r— m*m**r «· »P^' N r-( U ^ Ό

I t) in R OO OOOO 1 \B O E ri Ό «Ν CO S CD *· VD fM O

Lq 2 2 VD ΓΜ OOOO O - « ·»II *0 VM O ·« ·> — ,,t< '\>>w 2 Jr u ve <m oinivin n s sms ’ll' I -ri *n ve ir> *> z »' Y w »rtrtMi-ifM'v S nin « ‘ ·5Λ Z_ e 5* μ uuuu ce ~ w 2 _T rr n 73 m " · (N *) Ό N *C — « *M *v 55 4J ,2 £5 *w 000 sn»-i*fM«s*a)_i S »h cm n T u ev net dmdvc d in ineiSBEDS Q»2 tri ~ *· o O 0 ^ N(N OlMVOfN vO fM <«. ·-( I >H , Γ* Γ2 5ί ^ i ΠΗ ΝΝΝΠ ^tU | Η (Ί1* «ir— Γ3 —· *1 —’ U «1 U1 ri % E . . «

O O »S Ό —> S

-I fM ΠΕΗ - · N — <~ A) mr8 —' »Ό^ΕϊΕΙ^β Λ ., Ή η —_OOS*Hin 2 ^ eo ·. ζ — »οι = 5 ο » _in« s »R ρ» ν ·η ^ > ο ω β ζ « νβ ί r-v es ο - sv — ·η rj fM rj ο 3 ΜΤΟ a η — »«.»«β· 5 α ιη co η «η_Όβ'Β<'Η 5 — ^ —— Ν σι 0S * »N ·- • fl) Es 5" * ri «a r* ttm «μ· ΠΙ s γμ n — o o pi »in in| »h n «m h

O 5 X ri g1 o O U1 β5;·»Γ"Η£*"»· I

ffvS ^ . Π eje —i in o Pv ·-? fM ·— B m. n ri +· fM—'BE—«"VI—Ifltt iT £ o — — — j—t i »ϊιη'ϊνΙ.ν

I } —» 0 »te O O O D ^n *5 I η *· * kN

I U T3 I O O O O O O G \0 CTCN * Γ^ΐβΌΗ ,.L O < « « fN O O O f*> · ·» tete-^ί » te

,,' g n UvCfMinuir* 2 sns »— S —·S

SI T — — m f>J <»· eori— CDKN— N — O

4 0 j. wwu «Μ—μ— — ^S5—X—O

Ό te — ;r · » «► — — — X β ·*«ι σι «i _·» > o Y o o o mfM»o«i»-«i ·*»· βι T S c in erv r» σν ve vo in ιηχ«-ι οΐίΝβσιιη O g fMfMfMfMVOtM ve υ **m Km«, t II .1 *· — — i i fM iM m vi_i »h —»· 4J o r'fj so b i glsfi <h • V te.—I *iZZ —* S S — U m( K«tfl fil

> - MM CD — "" K ^ S

« Ο ΕπΌ E II O I H

- CO O * ~ Η) «1 Γ5 — tv ψτ E· ϊΠ μ. K . k .

“ μ* to — — ρ. Ό β Ό r* O

—mm— . .O fM

— 0) . „ in M.C Μ. E *. X fM «1 Β σ’ Μ. c o «r «i« x m s — o m ho c e« om ρ- x ve i — X — ή «.«.m

'. — 10 O ve C mm^ Mm fsl — H DU

o\ : rj u s hh + m — «i—ivn f in — m

CD — Z O O MM MM MM M. MM 1' "« Μ«1«Κ«1ΒΗ — MM

o u m. occoo ui m.vCmmn μ» 'kJ U fM σν

w*m/ \ Jj t OO OOOOO O B — ,CXP'’CO£m II1PV

i I Y te-mocooo cm μ μ μ σν - X O « λ» I 7 u o— cvinpvioi z Xte-Xli~X — X—< cm ui ui I n ‘— m — ——cm — CMfN^r nni— >3K— N — — 2 ^N. y X y wwwww cm —mm— »X —X— riM.

o v >1 I · mm-----S - g *o ci ui n pj c ve » . m3 < ooo cm ve “æ - .r~ M«e— χρ-ιη

“ : I O U1CN OIVOCDOte UI Pi SDETEIVICCPV m rvlKK

: O te-CMCMOCMVOCOfMOlU κΠ M.— t M.II m CM IN Ρ P

* — 4 n— (NNNfin n l_j fM — m — fjp 15 evn U ui in

DK 164872 B

86 S 8 S ni - <-> ·* 3 jj α 8e £ s i 3S ί

»i* 8 · lil 88 I

η ις ·*

Λ» O N H — — + -I

S ncvin ·· * ©oooo *u? c ^ CIS iS g g g i g Ov.O' «« *o *h cv m m *h in W «2Γ U ·<«<·< p-i pH HNfNfMV O 03 s© E g--- . . -Γ* ^7 27 jf < 5 ooo oo -Vi όΛ — T A 1 ^ o — ^ on i ni m cm u> ® β O ovon mm —< m ve ca m c\ U h£

l 1 + Pin nwnnpi η I_i a S

in *r* v* _ >. 5 = > .~s = 5 ^ n jC » — m n R ' — s K «.

ij Q_ *5 e snin »c i e a o , “ >g vd ·. <n kpo o η m 5 3· 6 a - E-1 i-v-

fi ® jn 0s °* e o SS *R

- f " &» I 2*2· SS 4- ΐη^ΗΤνΒΪΙ Β·.„„/*ν/ ϋ a ? ? Ο * ' Ο ο ο ο + Ί- ---ΊΊΊΐ r? η II u 11 1 -Ν 5S Sgg® ηί Ό βπ woeto rom jj I I o fwi * Imm S29? z * *© «* · π*) o v* ·» ^ I i-\ W, U ©Pi π Π o p· inss·*·* «.»S «ρ* S ^ N VD ΙΛ ® λ\** k -O jj ^ HNN v O nn^OhS mh z co — i* «wuw in ·-·» ·2νΛ cd ·. i u δ I μ ό ό ο ον*---- -f* ηβοΠ-ΐκ*. -fgg 0 * S £ 5 JTJ 2 S Γϊ ώ 2 σ\ ο in r·* s© - iin^inri m

U E ? ? NV Ntfttn ON ··* ·»£ · ·» ^ CS ·? "C

3 <1! NNNn -c U pHCNmp-tp-ir^'CCD—' xj OlO

•H

-> C*1 ^ £ o> ϋ n -° z λ ^ <y 6* * « u e ^ 3 cd o a w Ό A e •e #3 ^ C 5 _ * * Λ 0 CO *η

-w ° Uave gg W _PMOTM

* _ T “ S' o- ss + ° ? ™

δ,,,"',Γν1 S ° ee fill m’d3 t “inSS

I Ofi "jooooo nm E ft Λ I r> ° U vc n nvrtft η z ο (N m -D 2 — npK^riri^r nw 2 n ▼ ’ί u u u w —. «V ri«*

£ ~ t St Ϊ o en ·: 41 NMV

*·· *> y® © c m(Sb 2 vd n I t OS S° ίβΗΤ · CM S CM - ~ - ·£ I <M fits CM VD CD CM U U g CM — ^ «2+ n.-( cm cm cm η —ιΧ_ι β ϋ in cn * Ό »I · Ο Ο » Μ Ό —

, 2 n s “ » N

Vi v ··— ev — S S — 41 'UN— me > * w *·_- — * —in *σν r-s 3 S — £in>B*ve|i — fl, 25 » ·. - CM Μ· n — ** »IAS II ·* i m -1 “ ή --, tax, n 15 g> _ ' * Ό n--~ ». ο o cn

- « N g g C JMMTM

- ,. W SS nSO»oa*»·— S··*· n - a^^ —£ j. _*"" ,*· — n <>' — cm mm K — α 0 es ^ + n ^ m I— ii li ve — a .

SV^N 7 οβοο Πή é riri |! i ^ 11 2g££££ O «η^οΐΐΕ j » mn — i u ry Z®5 55 ?® W 4. X o ^ I - «w so ^ ra m o o S s»ns Ninin ,.\ ^ ri 2 »i rs ^ nj m tn m 2 S(0 *i § w u w w rs —> ^ w = ^ rn%· X é* ^ fe ι-ί ι-i ·- CT in » rv n * A ® ©o N o »n s vd ve «*ιη c · ώ in Λ m }Q® S Æ S S KJ . ©SP^imttr-Tr % rv ** * β CN N N O M VD M Ov O wi κ» ^ % li w(\ m _j pj n — cm cm cm n ni ; N-mni'riicirt U mm

UK I OHO / £. D

87 % s u **

5 2 iJ

^ «e w 6 : s

0 p e o > I

00 U iO O Ot c i ^ ΙΛίΝ . i - I 5 e" ____ £-,2 £ ο e© oooo 0° e “ τ-β-OOOO _tM o 1 Λ, υ ve © r- cn ® .-« s. m J n — ** — ,-,,-( cm i·* cm m m V\ ^ J2 Ή U U U U CM m £ i ES 0 O Ο O <M 5 s i e © oo ιηιπαιτ m n t Ϊ J 5 Π NH ONICN σι U ί i *~ + nnnh r>i__j w to o 0 u 2

0) toH

Γ . to a > -μ—* to53 k 3 Ο B e Ό Ό = 2 pH » to » to cs A v = = =:s-u «Η πτηηΌ»5—.

¢) — *» — *- - * N N

S“ 0*1 — Μ Ί3 M W

π —. o rt ο h *in m I

ca , 18* ® O ODOlrt-O '_· o\ - i, r—< tn CM ·.·*··» d

S On·* d» cm m in r~ (--J II

— - n 0 o + *9· Pj Pj 3.in * * o o o o i—- ·»«* « i — "iifS ts i oo oooo mam β:μ*ό<β n H *<r — Ο O © © O * * * I ·* * * *

-» · u .o © d\ cr d .iNSES-^r^SCS

•Μ 1 O*— 4J *— HH NrINin z Π Π Η Η N d *«, d IB .i11 \ ν'Λ m uuwu cn—·—"d*-..-. — - « O1' 'r -1 h · * * — — ·-- ni m os μ r| » i 2 no oo £ -ίΠιΛϊ «srcie υ “ · å i c o o o in in © -1 wcMr^ddccMccNtoo, Η * A 5 r-> cm d ON1CN oiin **sMI«** £ ϋ s I η·ι ΝΝΝΠ W,CJ ΗΠΤΟΟΟΟΒίι i-i - o

d CN

B (NO

Λ v d 0) 2 a> to £ **<->** *o ** > O ϊ B 4J 4J -h» ^ »

d O « i * «ΐ ØS

3 ΐί Ό O O O I — *»d »-*» Q. d «.Πι-ιη· ΜΝ"ΊΙ · Π -1 κ<**»*»ΗΪ * * — ij „ „ s »emoss

Π OmEE O £ mOBH N -ΝΠ-IH I

t- · o S C c r- cm vbΒτ;η;-- £ ; «2, *β· o o vo *» - **in « σ. e _

: ^*e*r- d o + 0 i Nn·» i ο I SS

— . ; « d in o —--—~ I—i « ej K to. —, x ncM *· o o o c O *r k« IT1 -.—.— — - u _ m o* ooooo c\ O D c iBaeEttTS«»»'.* \ e ® il o o ooooo i^cm—·* .*.»* o-'i1 = OM E m cm ΟΙΠΛΟΓ' n z C S = S S S = = B ——r ^ ,w2 ^ οχ ηηννπ m o j nnn«i*«HONN*' , »*to.^ / *»· tov U U W W W ^to N T3 U to*· to^ to^ to*· *to<· to— to— » M p, S - S V. O O ©O ^ ^ w *"cN O “ *“ * i ” ©ίΝ Γ- © D Vfi tf O (N · ^ W ^ : m S mr* r-ι o o n tf β N uu STI k _r r* JL JL 5 ; to- J Η* 1 ΓΟρΗ f\CM(NNn __i Q **

O

ίΝ U ø”4 O (L· > to ^ 3 © O in = α ^ Zi c 5~ * . § c ϊ III ss - ' : C ^ ^ \C * D ς; C tf »—< 4·*; m — y ^ C ^ CN ΙΠ Μ «μ. «μ —μ. «to* p "·· i B W ^«-v *T niN m - - o © o © o in ε w g o o o © c © o o c

I ' c DSB ©rsccoo© IN K

O c" tfN cvn^tf 2 I , -to K C< p< *-« H to to Μ (N f m flj ,.·· Ltos^ / «p jJto-to-to- uiuwuw rc ^

2,.· ^to/ U ** · ·« to- V-« to- to- to- to- I

: iEC in O © © © © (SI c

"* - i o ONør* »CN © fto IC o <N in N C

• *i c ©m«r to- isj — (N © » rsi © u ir* •to ^ ^ ^ I r»rt fN IN f\ IN n WI---i

DK 164872 B

88

C

® O 2 > o o ii -i τ a

3 >r eo S

CU φ 2 C r> S E n Sg > i -* = < S' na m3 *-i «·» »O h v m + «η o v /v > i-ι » » o o o © o n*n o g o o ooooo O E Ό τη O O O O C ΓΝή

i- s. U « ^ crrnor z S

.L O ~ it — »·<«-< nhnnt in “ 8V“' Y β ^ . ίϋ“" -Γ* 0) ~ “ 1 *Ji C OO ΟΟΝ^ΙΛ Οι f3 i O g PS PSPS pWPSVDCOrS SO I Π3 w O i <n «stNNNn vCLJ w o Λ

u 5 JS

s; * k * --- .pT“ 3 BO »EP- fll ft “S =r=‘T = Ί m e — η ήά S . — 3 fl = O „ . N— — — -< M —

O - «Γ5 £ O? SS Kor-N NO N f- 3 I

g - Π 2 S 5 2 >e«es -SN- = u ϊ 1 ϊί « > > ociNii k

— - Λ n 0 ^ ^ . JNn^.ll| 1BB

< 1 * ‘ ‘ Soooo + Ί___ I I * * °° ggggg CT Ό » ® ‘i’O’O’C ®* I Λ jjUvo ^0"β·ΓηοτΓ ηα ss-“ 0*0 = S _ o

g o ^J3 X . «η ~ ϊ·3ΐ·3·3 2m SDCSCSSSJBS

C “ - 7 8 2SS— = o e f-ruo n en f 3 — v 5 Ti o © o ve r~ ^ tn o m rniooor'-M^rr-r-æ 5 - *S < 2 ?n«on O ni i. · Λ »ϊ i + fin ννννπ «r|CJ i KHnn in]!^ r-1" ri o -( o

m H

s s a J3 ar* C > i e- do « — ? O O *

C“ Λ v na -U

> ., r* o 0) nj β) g

Π _ »> · » S

s - § g P SS > < °i = < *ra u u u io na “i 7 O O o O nj p Λ E 2 o 7 Oao« in na g •J |g ri w<-< «navona e\iUi « ^ ^ i n ^ na na iM n ntlJ ™ to

O

PS

u **

BJ

ΐ Bo S 3 «r fS m* im — mm ^ D. e nSnS· n __

j- o » · —w —— K K

0 c a 11 s5SRi2llsA 1

o\ = 1 §’-o‘“K"< + ηΓηΓ^·«ί^Γ 7 li' ΐ Ir IT

O v-Oo-idSSo 2 = = = = =^= = = = = - / 2 —i—i niMnim η £ §. i i £ϋίί -Γ*-----------

“ z. i ^ £ r5H ___ ~m o^-rnncinraoinN

Z Λ 0 = S» * i c ▼ in n n^e^ra-vnnne £ e x 2” ·ηΝ»Ν n,u i ξ + na na na m ri*——' —< η η » vo|n- η η o o n

DK 164872 B

89

O

o 4J ΓΜ c —* tt p m j* s o *T ^ * * * S ® 5 "« S 2 S I — ·* — — m — - N .— o μ —--— S N r- C— 2 § - -O —— 2 *.

o ε _ o O CD O N - N N ΙΠ C". I

w CM | CM CD ΐηβ^ΖΓΜΐ: s »«4 2 -> ΓΝ ΙΠ O «s. ·». *-OS I! D f\ h· v 0 o c - — o Nnn i n i i i m

s T . D a O CD ----- + >3 »333S

O A. > < μ - OOOOO r— — —-5 - » 'Λ ^sA g I o - OOCOO Γ tg ΒΚΕΌΌΌυΌ - T I ·“ *c © © © © © © o ·.·.*·,·.·,% %r*

I , . U \6θ nyocnffi IN S S S SS E E S E II

l O — ^ .. * *-i co ts*-»cstN^* 2 x\\<- / V«4 WUUUW lD w w w W-%-* w *.

O \\'' (C *4 > · » * w w w w »-P· iN »o = I r$ 0^000 5 OBhTNifteN *

L T g 3 f-ι in σι idvø^ot in m r**c\©r^^vvo^C

o 2D- m NO ΟΝΦΟΝ fM <N %.».·.· *-·»·- ^ ^ I ηπ ννννπ vfUj h n n mjr· r* r* os —- © o *> 2 c ^ 3 14 Λ rH Q) 05 «* £ U 5 3 ? S g ? sr g Λ 1 — - CM cg Λ Η ΙΛΟ —

_ O. 2 f- — — O +*H

“ 2 U g O CD f—, 4J

O l'ii. yx .Λ p * ooooo I te ϋ 10-00000 oe

^ (I a rr o ooooo tsi S

4j I ^ U <e o nieanm 2 X

Z. o — *1 S - HD NixNINV ιΛ “

5 _ y — U ® WUWUW <N

f 2 0 U O^OCSC n g

h 2 T e3 o mo a e Ci o v in cm E

O — »3 aanrsoocN^oiMM.cji« •W ’ ’ς· +Π»-ΐΜΜ(ΝΓνη «V I—JI w

•H

- g I 2

* I

3 Φ D

D «£» 4J

X2 -4 £0 Φ c s .* * 0) *-< O u λ o > i o Q S in © _ »-H D e *-i 10 O _j 5 A X. £ ° o o o O I U-Λ ** V/ \ S 10-0000

Λ 1 S m o o o o o γί E

I u u o n in in m r- 20

O — J3 --- οι N <-l (N · PIB

_ ..lis. y β , u u u u <N

C i'*1' n/ i-1 JJ^!· - ----- 2 aj 2 T < iu Cl O O O «1= k i u> a\ oo t-mom in n g • Η ΪΗ N N-l ONICN Cl,U| £ — g 3 i n — cn cm cm n mI_J * I a w c ΓΜ 4J ‘T ·-«— ·► c ** 2 n *σ 3 - Js:

n C D 1= ^ *d1s II Γ4 S

*-< *DON e U os 1 fM 1 BB *& — CD SD y"· —

D E**-c V S N O ·—« 14 CD — I

- I ID C IDUSCIIOS—S — — w Q — ID O ^m*.«.cm —.

C O Qc -· — CM + Nnnin —.103 II N o

— — - < “ O o — —— — __ 2 v o 2 ID

O 'ii p - o o o o Π7Ϊ1 —. — u- i --m - /// g «o-oooo O æicEE-r-’C -o [ Λ inoocoo ni - i- 1 CJoniMininr- 2222S-—2H — _[ O — 4J μ — —o cm — cm ·β· η ππλ - s n-τ n ^ ίΟ ιμ C wwww Ν ^*· 2 S «* Ε Ο X μ μ > · - ----- 2 mcnOin 2 Ϊ < ο — Ο Ο C CM GO — P-V--0- —

£ i c-, o oo e-mom in n eceOBNMP

* D 5p — CM— OCMlDCM ovcj . « II — t — — + m— cm cm cm n n|_| — — — » 3 3S - »3

DK 164872B

90

O

o\

*U pH

C *-< 3 Λ g 5 3 — -s S C E — o

O l I*. CO

·< . iJ H IftO

_ t c c ·«. ~< r< + ^ S . * ooooo Πη! 'r η S S o - c c o c c o

·“ ΊΤ O OOOOO PM

Λ jjljU « N O Ifl M » B 2 _L O ~ £ £ ~ ΗΛ N^NNM ri

O >, U > . * . -N

— ί X O ^ O O O “pm s L Ε 3 «i o £ o r- o o m m ru 4 £l <UPM nOnrMWP'PMDIitJi

+ ΠΗ PM PM ΓΜ ΓΜ Π PlUJ

te

O

rs

^ O

** *4 &·· S Λ

H * .j g VC

*3 * pj 0) Ό 4J S 2 ^ o i — β» h. i SS S « o> o

5« |F 5! 2S ij II

s ° g S S || *g |ϊ 5h «Λ s i =iq li ss Λ«? + J5* - . s, r.

δ o N ! g β * ~ § ri Γΰϋ -Η T r^eo - || g1 * ' ? øi 8® ra g S°PM«ffl θ' e I /° _ ee /gi Ϊ3 5 s "Z, °pmw« S ο,ι"Λ\/ "i 0^-133 * » B ~_r> * 3 zo * * *> - 1 £ > i eg M =PM ftt =N Sn

£ * JL 1 2 in o ».ænn . pm = O %p » L

O O n room n,n . a 3 n ^ ΠΗ PI (N Μ Π " " I I 2 'r' U ID ID ’

pH

π g

S U S

•S £ f * 3 ©

ft SS 0J

« s 2 5 s - oo g , e _ <0 PI Di 09 S 1 »< Q s-ι pm m o r _ rn 5o V» PH + ^ δ''//, .Λν ® ‘ p ΟΟΟΟβ Πλ pj

> £7 i ooooooo OH

Il ΊΡ 05 OOOOO PM 4J

1 Ji O ve-I PM U1 ID PM o 2

P -o Jj — «Η ΝΗΝΝιη O E

s«" S. s .* ϋΐϋϋ g

= 1 »f O O CO PM

^ I E in on inw,,

ώ S. pp PM PM OPMIDOPM fti) . S

β i n ri pm pm pm pm n nr I | fl w 8 u m Q)

•S tej^ N

3 g _ βΌΕΌΌΞ

Λ ™ O tetetetete(N

^ Γ* S S S STS % D

**« CD ΠηΝηηΌΚ*»»

«. Si — W'WteP * *, N M

p te te Jte m ^ ^

CJ D ccSS —inuiPMrJri «ίηΐη I

2 - nm H SS Γ'Γ'ΟΟη — 2 --.

^ · V ^ ^ΗίΛΟ p> te> te » te. pte fs.

_ - >'o p p" + γμ n *r io|r~ p* —· ii n δ \2 . * » ooooo Πη T 1 h ‘ ?S8cooo °pm Λ ο ϋ 2H PMu-imPMo 2 0002- — r-ooo 1 O Ό ~ n-ι pmmpmpmui nnnmni-iN _ 2

=: > >p · ------- = NON

2 “ = T O O oo pm rM η n p> 2 »2P»nc — 1 E n on oiCNrr in γμ rr ριηβνοινμβι — c s. 3 MPMOPMIDOPM bio i - « I >1 II B - - r *p η n pm pm pm pm n n!_—J rnpiMiiijiieeBi

DK 164872 B

91

O

σ>

(N

V* ^ Φ > % Q>

Ck © U

3 NO 4-> S ft, «* fN tt

O ** «—♦ CD C

-Γ1 +J ^ „ 01 -< D S g % g· o o > i -c ^SSfiCBve U *C o " Γ v σ>«eo HH +Ί 5 ; Jj .y -* in ·* ----- __. -u O = O u m N N '..ooooo 1 _ml

« o o o o o o o o E

f lit o n o o o o o NO

O C VD -< T O « ffi N Zto I / - ,. *<·<.« r-1^1 CNCNtNi-l'e- Π s i---_ „ J* o S - < u o o o o o "n i - 10 v \o a r* cn in «η ie —i pg m f*» 5 - g in m pvics ^ vc ve β <n on u . J? ~ < * ·* I rifH (N (N <N ΓΝ f) m 1 tø * % o cn

U <N

¢1 I So “ΙΊΊ^Κ R J· S ^ «c (N SSSSS|S «R «-i

CM wwwwwjw ·. ·> K N

|h *0 ^ ^ I ga· ΐ Bøn O

o U s. E E £ o o omwMflhn *mmfN I

U U E C Π ® ® ΠΦΗΦ II Μ •H w Qq) _ O K, *··**· ^ *· m Γ- Γ* © V £ CTS <N O HH *f nnVlfMD^V^II n ·—f O'//, A « η iN cs * ·. o o o o o Πλ —a '‘ι,/χ ^ do ooooo. o BEEgOSf-eOO»- T ^ g II» ON OOOOO N '-'_· ‘I *.«··- = — I o ISH »fo^ews ZZSSSS->->r~SSEn *> I / -U «<.<.< .η,-ιΝΝΝρ-Ι^ η PtHnHHH N «HH«’ 10 ^S. / 10 lu ww—· u u U U U N ·—«—— — S) o . M Jj » ' «-"-« — {s HOI II β jj — 1 < oooooo n in^vnn: »sernsi u * T M NHtf f N W H VOH OJ in N Ο B O ΙΠ OUD N ΡΦ ΙΠ V w o C 2 β o n NN Hinisætv o\,u i *. «.·«.*.*. i D i ·* ·. *.«-! £ — ~ ii+ m p-i NNNNm nLJ wn»·» ιηιΐιϊΐίβββΐΗ

H - — *K

O Ev * ^

*—( * f** £ * SS

ft) (NS •‘—s S m jQ U **· Fiin^flN« · «s o) m ^ *0 s ^

S > «* co Oo -cri iH

^ 5 e ^co p\es i *σν *2 <n cn®^ »H^nt ^ S *».s \ow » k *o\ 0< «η ^ n« obs

m N

en D & “§ Τι “ii o ϊλ ”os **2. “n ® i o « E E E r·· ·**·« = r» —· o m s ·* Li V ® S Ν·Ϋ h - h a ^ie\H h + Krurw^^rii s Γ u Z Ninn }— r? S in ^ od ^ O a - *r n cn (N % o o o o l«r « i <k ^ «a X—-^S. — s o oooo O’noECD-r^’O — v- Γ > <0 ?B1|CT\00000 M »m · *>~4 * N % s OM E in o ® r- r* 2 S «-S m ‘-SOP'« / < «< «< ^<r «-Η æ rs; ^ r-ι fN m n m ^ n n «-< m w »\*s^ / Jjwww U U i*) W (N ^ Λ » Ξ w «Ά

Oil'' in 1*4 * * wwww 2 λ Όιησ» h N«J

S = in u o O o o o rsi cdcdo - h »in i ϊ c = l o free «un ΒΒΗΟ α M in s fN ® ^5 m ·*

* «-} c Mhh M o i-(^C0fN > u , "CS V—. «. μ -t - K(N

^ ,§ r>m (NfN(Nm mi 1 % o & U m-i φ «Η > «Η 3 2 0* 3 *> -i

C

1T> _ O 3 _' 1 2 3 4 5 - -¾ -i in o

^ ^ PP- U H

_ T O β —, 2 r - «. *cooco i in C . ^ g C C ' OOOOO o

\ E 's-ο OOOOO N

V > U ΙΕ (N o mPMC o Z

» *jw pho\n-^nn«· m

I 1 ^1 1M w u u u w N

I O 5n u · *··—— ~ — —· S

3

O u'1 /X oooo N

4

' . 1 £"»· omoNOOininN

i O 2 N m c -NinMM ci,Ui

C '— I m n n n N m ml I

DK 164872B

92 5» * . \ XT S ζ w ^ Η S δ <"< ¥ n 0_ * —.£ήσ\ ίη σ» £ one β·.»<Μ·.·» .0 — p.h« .βΝΒΙ'ίι *« D η ϋ «η snu-a — _ jn s *· 2'3ΊΓ“,5ΐ ^ 5 D I & _*_ ΐΐ-ΐϊ OS Bt t λ1 jj _, SS ο »•ο μ ·« r- ιη

. __ — Ο I Η ρ»σ> β S »S S ·» *»W

*2 ΰ yv é D. ^ ή in fH < Si c% mm S 2 Sur^T * „T ? HH + n-h π ~ b - O7V ' * Ό K l-ι O —. — ~ — —— — rj (¾ » » o h ilt O «-»ooooo I (Ml m * tø » η n H I jj b tn o o c o o o z (οοΒητι es cs ~ 1« n 1-1 o o c o o tø * «.<-1 > k. ·. o - *» \·ζ? _ μ U tø <n οπνοιλ O s in *S s s in in in

a -ih NrtNNtr tnmr-^SNZ

O g u u u u u in ·— — ~ η o - » ^2 g® __ ne-sn = nosa>o X S® f eoor in in bs 1 mmn tø m «. *.

*5* O NB 0 in nilUi «*n - *. u κ n cn-kcn I η H IVNNNn v·—J h o co » o O« 93

DK 164872 B

— in o in z σ. es tt D in ro ^ £ op t? N ^ · *· » Q O — — 85) m O O O O + to 03 S n.

> n cbc O'-ι i—i * »n z

Si -i ·. us n« n te σιορ— T ta A η o η n ® u u C mm - -»O

Ψ Q, jf —·»* IN *—n® <-l N (N

# O * ·* * J2 ^ «·· ·» -5. ««* «*. 2 S fS m ,, 000 co o σ* ven *.knn£nnn Γ m rs rs «sr i _ u m 1 z: ^ ^ co r- <n η n ^ninss; ^SSS · ^ w pH O <T S u 5 · \j? »*r o rs n ves mmmsrscæ o <-* mm ή J / O O æ ^ o η η n r^oPTc — tiiiiir^niiti r- „,*v^ / >Ί σι I-. — "V O'J'l'J'i't'J'J-N U --

Kr >1 - - ·. 000 , U . — — u«*»·'-'··*···«*·' Q ven 8V +1 I ifiOOOOO *——' tnw.Q.UJJ'eJ'CO'B«· σι co r- l i« vuh OOO *»»»»·»ηι»»ϊ5 O ·»* ij —. iø’vih οπό zzszsssozssn <n v t 0 u ^ ^ *h vernes π π n η «η ·**«» m m ^ z es · w tf W ^ ^ ^ O ^w ** Gi * * 5 * * ·► — · 1 10 m in rs **· ps ©00 «vr^Motnv^inr^ts s ^ ve -- *C C3 *H ri O Q (nMffiHNO^NlOf** ··. VØ ·*·* p* rs o n m %►© «9· mm η η h rs rs rs ps n 10 ve r* r- co cd cd m U ve se c· o o S vø C* q m o

Is 2 m m _t« 01 £ o 8 · ^ ri 00 o + Jj 1 g η σ> o n r—1 w K i 2 -> m in 10 σι ^

S j5 Pi P U OM

'rA ® 6 » » 5E4 £ o es ov n vupiio— 000 m en > in mm n o <; z n c o m m von z « x n L/OOUb · vent n r» s ^ n nn l. 10 n n vs 3 n1 v 0 r- n—.— ^ Ti *<»».

8'- u + - * OOO V ^ U N Ift j, in o ooo i__i _ ον η n r. no ooo E O-- 'w«» ve ir ni id ·= o n inin

>-<U <-t n in m cm m Z

O o u u (J ΟΊ ^ » E r* ^ k nt m in o> < es co S sr*m m p* o m co æ 5 ve *. κ rs f^^mninr* 5 _ 7c 'e m m r* rs rs rs ^ U © ve Φ § - - ~ *5 = SS ϋ

O m c C

Vi il n <-i n ta οι £ o —a 8k % fc % © ^ 5 es 2 + w*s -w

Si n dv o n 1»—'. ^ ^ © *>

M Ji n ·*. in rs VD Ov SSHS

VA « 6 - - ~ zM--ru^ O es in η V U η I P — 00 o n en nm^r — £mm £ in in n ^ O <r S ·“< c om in vo η γη σι vi: - - ·. z ·. «.

r-i 1/ OOUro · vom n r- s ·> -.m -1 z r- η o n nn v, ih hi lOn^vs-raKir- * ta o r* ir Hnn 1¾ ίΝ *h i»· 6V i - - ooo υ ---ri — -— -J-w — u nh ^ m o ooo —' wtOOOW ΌΌ * σι n ru rr. no ooo - . . . *m - .-z O. 1 T1—. vs«»· rw vs ir ZSZZSmSS"^ N mm

”U nn m (N in nn-in-i ~n —< ·—' Z

0 e g υ w ·»* ·—^ OB w· w- o% ·· ^ I ri «1 — — — 1 η n mn < ru 00 vs η n o m cn cs (N es z r— m — nr-© mes® nnnnonvs® ·«. vs h.·»

r-vn n m r- ι^·«·ι.··"«*>ι· "r 1 "T

nnr- n in in tifinsttoitH U vs vs

E

u 0 · li m Ό I ^ C c k *1 U K 0) t -0,0 a: O ΕΌΒε-ιΜ

n U! -i & CIZAO , 2 Z

0) C -υ E Ό 0) C «-i

Pi^« n- L· r>“ C ”>«·<*' ?- = g β5 ZKXn« C U g O C 10 n li > oi "Γ* o s -^Zjjiokpoi -7,11, j| (· C 1«, 1-* ni fl —I S C 4-1 Z ^ .

U ui ro _ v’ oExsZi Je^i-SJe I η°Εω·ϊΐ2 ηΐη«(1ι*'Μ-|β> v. ΐη 2-u P-E S β 2 Λ -υ η n Bl w „ ni x - ο ·&6 ια*·Μ >cDJecβ,JtJ·-, -i ^ S ^ ,iw 2£·χ o * C X D tn--- c æ Vt o> ci£>n o » ! £ £ Sog| Ss H g -^eS&iSI I S ff -s wu i — j s >c - £-0 ^ ^ W fc= ^ μ: z cd ih

DK 164872 B

94 fe S o * «fe O VO O J-

n £ SS T

M > o .. II ___=i sT | Ί S 8 S g + «““» - U λ p in ·η rs m 1 P s r: s s «f3 S I HH U V O «fe rS O ^ -fe _ «fe

8 5 g, H -- af £------JBJS JES

m m _ '_, c eo o co π o EenoiEiiSS £ 2 Τ'— T-> _P ri « *eoo «· n (men ·: >. ·.

2 & t-r O u g m ro nn is E is ·*. ». » ».E ru r- t— o ” ,jk«/ ou o cirtpH si 11 n « w r-· ro u h n r>· i V ° 7 - * g So J? Ί____Slllsi S fe o° Igg 1—1 ’β®« ^»e’O’O'O.r w —. ii«o β o in :::ϊ:η:ϊ:η OCJ rtHH n «Τ ΓΟ n n n νπ -H ·**Η -Η —I —· E · r~ u w u » cd «*-*» «*

< 6D * » —w— I B

£1 ΪΪ iQ — . B»nnN«nomo — NOlO —I (Ο Γ" lOnrOHJ·—< — (Slnr- — ^no © π in ·* o

^ © N N N HNntn^hGBSOH

S © - Π \£ o flj V o

Σ HCD

N j_, fe O β 8Φ m *» * o o > ^ O O 09 4* Q) d *3 o* in © ® S '~σ< ΰ

Bv JT s. 2 JiJl °Ν g 2 '^iVi J-) _n I, £. ^ oo o en 2o « 2 O s S W d> · co on es ~4 n n > h 1 / O U O c f* m *h f«n «s * m ^ HH r* vd *-i «λ » l< ·—! «-»,—» a ^ 8 0 ' eo oo§ ^-* 41 1 t £| *» S S S°S § « ΐ Ο ή —i m in n o <0 ς> y y tt tt Or·'» fe fe 4J ε (N o O o h < -- cs σ» m £ 0 >no ©mm s th ηηγ* (N cn <n <a w to w «* = o -

•H Q ^0 O

OJ ΐ <0 o Λ .. i, £ hb >·

<0 _fe o _·* O O A

E-t C S Γ0 * »· oo

O Z, >H OO OO + Udi £iJ I

— I 2 .· IS Ol CO ΓΜ I-, i. 1 T

S6* I S o in o w r~ ei esesw 04 Λ ·η ή wu O R n m ^ k — —. —.

iφ H -- 5^----a.__« N S

2 >v JJ _P 11. D> o o o σ> nmowinin'E'N'Kin £ 2 PSTpiS c · g« e« ic_Prt iNnt^tN! ” / O O O ig "C· ΙΠ H fon t" JS — ·. «. ·.<_( SNM» o „•'T^/ u æn<-i o nvmc i n li i [ is g > 0 + ‘ ‘ So O tT____, D *> SS g§§ ^ ^rr isro is r- n ΕΕΕΟΕ^ΕΟΟ>η

Ih O «-i *“l m Irt n ΡΙΠΝιηΗ ^ <H -H w 0 · U U U «»·» — ·—> ·— e — —·— E Γ"· * * t vø <£* SS- — ΙΒΒβΗΗΟνΟΝΠιΟ N w in « ro »*> n ro co o ro n ro p« co > r-no onm 1.-1·.».·-·,^ »o •-o «-ο r* ro ro ro πητνοίΗηβββΗ «fe fe fe — in o o Bl o c« JD in ro o £ ι-t —f ——w .. o « o o 8^*1 j. ro * * o o ai J Γηοοοο +" > o' § n S CN ίβ Γ σ\ " -* | \ Ο η . a 5 ϋ Pro S °ro 2 Ο S π i α w --- ζ ω —1ro in

* J- /CUB ooceoo nøl > ioSS

jj · -H-ncsn-ro ion T. T.- SN T -inn

S. \D -W

Li T? ^ ^ 4J Lj fe fe + ‘ * -- goo aj C is ro j_i in β O O © O l——i m ffl ^ ooc 5 r? fe ^ fe ~ ICVH odd g Ro v v L< O m (N w 2 0 · u u w o«, fe fe E n* fe % fe fe^««Qj m y«i · groooo E =«?In nee g *“10 T.“l 2"2 β *η n ^ ^ ^ N fs N y 95

DK 164872 B

£ . no ·

^ φ* mi jm* S

Oj ^ O & å8 C ^ U · O #> μ

O — 3 in o o æ E

O 3 η VO © IN + » »o r* 7 o. S * in »c ·-- — — p- «r — J U -a — w ve din ·— ·κΝ .--—

f o, — O —* El's NU

f m *· ·* * rsi i » i Ot A«»n 5 Ό,,^Κ ' ? *h 00 o 2 ^H^rvo ‘N Nimn

Cv **r \ rj m 1 5 pH cc in ^ i/n ^ο^ηπηΜ-- .* ·*

O i 2 i-ι ^ *. ιΛ rsi n r>j ·. ·► ·*—* ·* R 5> es r· r· I

*h L / ODo w P ·-* r* s nnr h': 11 11 11 11 /^y o J — — \c m O o O —· c4 k C - - 000 v * - * *w ~ V *J~ 00 OOO U.WWW^e'S’C'DOO·· w ^ η σ\ 000 L—-1 *» * - ic * * * * * -s: i_ · vp(N ΟιΩΗ E S SS 2! ·· SS SS 55 **

c\ in f-4«—i «e fsj rJ

EV fH w g w ····—· *—·«^ w 4. - *. ---- «. \o *> ιλο r-r^osSfnmr-fn^cN© m r·* ver*© nnnooiDOND« t> r* η o m o »► «* *. ^ k ·. * ·*©

r-i rH CNtNCN (Mm**·—'’r-f^r^COCDCDpH

O o r* r* ^ «Ν p-S H «-**-·

O O

_P Li ^ * * OO *“·-=» n £=0000 + W £ 0 r 0 co r- m ^ e—i - ^.

Ν Γ, > m in m n is r* SS

oW Ή ϊΐ ρ·ί ^ k) w O *** * *-< ^

5,,, r 3 D -- CN N -- N N

/l*- i 0« — — 32 © «κ ^κ »-. ·— *— 33 © es ίγ\- i> η i - om© p- © mm inon n n h e Kinin

•w I p £ = -a oj >-i o æ o r~ >-< « m -m o©©©-©-·. I

—i L x C O U η *-ι enn Nn ves ve «* ·αη in in s <m t- ,.0‘ X &'·» HHi^ ffv tin-vil H U CN t s n μ” V uP ---- m ►s 8y u jT * « * 000 tJ i·—.« > * -— t t iw ^ 0 OOO OOO 1- Ό «3 U5 *> *j Ό •C’O’O» ** — non 000 «*.»».ci»*»5: m r1 ve^i-imove pssssszooss^ 0 Π Π η Η *Ί ^·—1 p·« »—< ίο Om uuu ·—·“ — '-' — — co —~ — ·—

T, <*-100© leviviflmvwB^æiM

„ I n in h ><^e cn m r* <-i σν es ·.

c— *r cn o run sk-*'-·»--·· -»o JJJ hh-i nnn HMvrinievei-coaiE>-i

CM

— k

·—( O O

at Øv S ae· O--

B = -Κ H O O

r. ^ s o o ·* i O - - 00 αι > m o o v -c ^ •h S vs o cn ve jj to 3UmrMwu+m

δα —— i—> S O

.. ev * - o ον ΟΪ s; «r æ η- π—\κ ϋ π r-Hinin bh + n > 1n m σι »h 05©^? *· cd p- cm n m2 »«··· —1 L / O D U co inm in pi *c cm m r> VN/ <« I -''i - - vc m -*

Nf > 1-0 — Λ — 2 Jj —t»K

8 »* o — -s poo es U C10 00000 cn = p- m « jj»cn-HoooUn O ·· ^ i** o ve n ·-< o p- 1—i s ni m m Τ' t-1 -» t-< >»πν “ 2 «cm uu« „ «-».

o + - k —· — — 0) n r- m f O m E : nh < n ov c — o o £ co~-- I- n n c cn in co ner — Ov CM CM CN tn U vo vo ·> c o r- cn

Li ** O

G> 2 OO N —* >D - * 00 s: ·* n

w u) Ο π Π n ^ ««> *-«· O

Γ* T Ci —s·N N {N _ rH D s 2 ^ ^ 10 ·> - 0N2 «η »Cpp^s: S^cd »-^ .L / 0 DU ? ^ ιμλ o ον n n inæ p ««øn »p Ninifi m er* o ær· sen «no^ns *e ·»·. «. ·* · N ^ co in (N tN n 2 — 11 s n r r n nr ΒΨ u Ti * r* æ nv 11 11 !i 11 oO — —* a— m ^*· nr w * ·· ©o© u · - *w Ucr© *J © © © © © *—J WW'n'Ci;© •CTO * n* ^ ** v_* rv — 000 — — — — — ko - - - 2 O — -· ar ven fMcop» ©©©©^n··^©©©·— mmm « CN —.p-ι ν·πγμ r-l n — — — —1 — — 2 u cm uuu — — — — — — o — — — n - -

*-l ·—I IN IN CN ΝΠΤίηνΟΟΜΒΟΟ- UvOVO

DK 164872 B

96 i * * O * 22

O O CD S

l, Q © n E — X

S E ^ ^ * ·β = ο * E n oo gaÆ- ——. n _ *2 OO -* U * E s v v D g m o o o o to λ s T-*»r s w o* o in in - m i—i 4* te o «»»η» n co r* m ~ \ -¾ *· «η o in m r—n e«—.—«ινε*—'nE *« n -to *. L· cj O ** η io ω ω in m n n *—i ·* o r* o -

Cr øv Ti ® —— //. 7 c O * ·* γμ Rpsii σ\ e n — t μ r^ , //*«,^\ «3 O O - *<f N E «tein En » n p^ iq ri lo«. «Γ* 1, 2 eeiNO o cm pi n n il # ts >r m «.cm s S S « « 2 i3 Η π & n L ,N2 Mr1 o jm ♦or:·'« ΤΤ II ciSPin m in -< ,,,l« / ° ° ° 0 ® — -O' »s n««vino.|i»aii — iicm «. i»’ Λ. —I —-- Ο Ό Ό æi-jio o« u .. ~ 5V_ , *τ< *» *· * ooo rMj-teUWAoteUte’u-x-^O smes V «« J Ogo c O O U W .0 .Ω W ΕίΌΌΌΰΌη Ιπηη *4 o ^ 2 OOO 1— 1 tetetetetete·.·.«.*.·. q ^ « O ^ in in © v p1· o EEEEEEEEEcoE —« pn m tn g O ^ ^ Μ Η Π nmNnMmnnd —* (Q 2 < ® w ij u ·—·—te·» ^ ^ te-^ Λ w i* m te te cd te te te te— te*— te— u _n rv m to

CM O O O O MHHnpVONPSIfl. r "S CM

~ VOlDin O f' O HOfflCMniOCMCVlBNlCi o«.« \0 CM O CM HNI^ ««««««««« J| ««4 PM \0 10 ίηηπ cm cm cm ηηην^ιιινοΡ'ί«^»'-' u mm

W

Cg a o r4 «4 « «. N

,. Σ hih «— m «« o. s: r «! Π ^ <-c ~ -» — « w n — in _ * « oo p«-i « «s·- -_ S> P* «« O O r^l PS «0 M« ri ©52 S oo , w m *0 ii m n · \ 3 _v ®5 \a C\ + -•c 2 — r> ·>οιηι;5 _ J 0, O IH CM CM'M· I—i s <-i «s * « i-«

Di* ji r«o uw in η ‘-ηβΛΐΟΐ*· ',, * ω U in —— O · r« «*- » * _ ''***^\ _ , rn — *«p* CM E 01 «—. s — O O in 10 © \ V, _ _P I r » oo »1» oi2 o ‘»in NO« n«h O ο σι 2 .O s o rj “ « t d * o cm o m π: . :««:« ·. cm«,« H >v / D O U o lø cm O cm ri »»cm «cm v ««m ·« cm o Svøm

—ψ 5 -1 ri S rt - n II n Cl II η Η T

5~ i. O ri eo ««^^. ri ‘ϊ'ό moe «<«« " i _» · ooo cM»r«««in««««« ««« U om ° gi * ooo , u Bøui vOi>|5æn m æ iø ^ iM η ci o ooo *—i » « O «.« *j S 2 S onsus-r-s—r CM m m m η P N HOl CM«HCM ri K rt CC*H 2 m g ® u ω u "T.— — «w, - r S w m « « 4j 5 g _*«/ — —. — M Jj to en in cm eo r« u 2 S 59 ~ r~ «· «—i «m S en 2 mp»tn hp«o oononSNOMn ri«« p CM ^ O r| CM CM «Π «r( ««H I! «II « CM Ol es te DHH CM CM CM 'rierp; [« C; Cl Ulf)«!·

CM

—te te te ^ c o o j3 u S ^ 2i m ω C ^ ή -- E-< 2 >m*«oo O ri o m o o o ' o. o" mS S? i-, 2 c. / o 6 οΛ Ι

ο V\ - -Γ > S’ W eo1' -<r r- ciaT 2 o SS

s v0La C 0 U 2 « SSe ® m 5 S n 2^ 10^10- SV « ri CD ««««<« ri jj «4 « «

r ., + » » ooo cm Uo*H

å* e* £ S

5r ·* tf C (N 4J

. J> -1 I 2-:a s Λ I

3 C,,X/' ^δί : ϊιϊ s «2* s 2¾ 0 — mcN ri n m H i g * . ___ί

h en CO OOO nr 2 o '95 ooo Ud = ir CM C in n i_2j y 5 r «I -c CM CM ® «

«η o I

in r- vø t« o fc r« ri c in eo cc ri r| CM CM CM tø

DK 164872 B

97 fe «•fe ΙΠ fe

Sffe o o m « * m cr\ — — --.«fe VP «fe οΠ ©o E b —· s ω n > » » » co -»-»»wec·»«» e ve o o o o w w c £ i *o s 0 g o o tn in + * »— »» —. » — - α ** mo cn Es'-Én ws — ~ a “* Q η. ·η uu » »nn « *Sh n S 5 X -- O n----tja.--- -

s ® O » » cn s Γ» S Bl σν E

(N I O — 5 ·“* ® β ΐΛ —f ΓΜ Π Π N D w s fe.CN n fe (N VD

«i ! / OwU w σ\ m m S linv-fe.vDH^rfe^—

-v',,,sn/ 0 ^ «fe «*·—. w O * te fes' Λ» w i fefe O O O CN l«fe.-feU-fefeS«fef^U

O > Jj OO OCO u tWiJ

t.. η n o o o « > fefefefefe··.^ ··

” ϋ «4 «ί m CN-^fN mm — — — «-i — H «* Q c ffe u w u fe« fe—· *——r — fe« — m ^ S ω · - fe« — fe« » n < CN O o fe VOfMlDntNfNOS© moo Hfflo fN^nt^TfM fefNin ΝΤΟ N tM N fe «fe fe fe fe. fe %feSS H fe»

nHO CN CN CN

—7\ 21 T » » γμ ® ran ra f \ ni c O o o >w r» o\ z > © m ve γμ O o =; u ra — æ m co cn om cn * %, r-i I / o U B u tno ran^rirt s mm O i hho Ed ;T * «# v «—.».<»» n jj ij » » 0¾ +j fe· » »r» ooo ra o ve —i

IH I O O OOO V e JfinN

T nra » ooo i_i 5 O »· » : ·· enin »i»e S cn m m

JJ 2 U nno nhin Μ Z

S Μ η σι n cn r-~ n in w ° nne in ra ra w U m m

CN » » “S" "O

—. O O o »o » IH o r- IT I» S IN S CN Ό v u 2 fe o .η .η ra »

n m2 IH 1-i »— — n ''inw feE

e SS oo r»« — S. s > . . » oo —r·»-»» — M — “ o "i e oo oo ani»Ht s w \ 3 o vo vd in o + » ». » ».o in cn » A. D. » me cn v r——i c^rsvoiveii s«»

= $ onn jj mnn - η N

—Λ S, o » » in "ν' - *0 Z _ ra cd cn T V ni c 1— co d p- oz r»»n»N — » r- C m n ra DSB u m cs cn o cn omrasraEENSavo cn » » d i / DUC , »ino cn n «tcn »»» »-»n e d ».ve E m m i\\'^»y r co d d o cn — «r —· icn—1 evn c v o ^ η n — u » » O V + »r» ooo in — ve «» σ, » »r»-»— O ve o w jj oo ooo u ion ceOMBian in n o ή n cn » ooo j_i »».»».»li » » » O,»·»· h — von m N-no svsinsirs: in m ^ O U nrto ΜΗΝ η n 3 » ran 2 c · i** www ·—«— —fe. fe» *o — fe-► fe— m fe ·.

5co ** —»-«fe« E4J»0N cn ^ m **cn eo«. «N*^v*p**S»r-j S^m — m σι tn Cho Ηΐιηΐπΐ^ιηιη m··» NHD — CN rfe* feCN «fe— w— {I «fe «fe cn «· m h cd cncncn rv-,v *-vd æ Di U mm o o

O -H

-fe ^ «s fe «r Q m m o «—»— O . 2 m c o \ Γί Σ * * GO O O «f d) \ 5 S o o o o i—, h c > »mm» in d cnij Ο» — ve »ff n o cn m Om B D hHIO uj N Ϊ

•h i\ ni d w eo -- σ, z S

ra O E E ^ O » » o in Jf ra æ n /DOBiij JOO*vr* »cn> r»o g, c o ra o o in c - » ni· ? — t cn o cn η nD mm

0¾. „ — H. Ov CN *H

' σ · »»»»«. D *j u » » u n »»» ooo i i O in —

OcNcmc oco e mniN

— CD*r«roeoO 5 O » *.

*j T-mcNomN-t»·© S; in m m ^ »»»»»» in cn η η ω 2 u*-» n w w u m * » » U » » » w»»«» o cn m n 7*000» E 2 N- in 3 co v o o o o c» o E n » »

·» IN ΛΝΟΟ »NN S IN VD VD

1— h «η æ in rs in m U mm

DK 164872B

98 © U t* OJ ^

> ^ M A. N

- 3 · i -----o a S « C å - g0 5 eee^?» = ' m o (n »

5 f Ό B ~ <-—> — — —·— -» CN

O F <5 J * » in vO —’ CN

._ _ , ø g o in v O <f*nemni! n -.

2 V — _P 1. Q).Ee>iS <n <vi æ c in r~ -cn — s o £J P * n Jj λ ir! ί ® ^ O' 2 — *> *. -*o ·. CM -4

*w V § * - o© s ^ .a« O T fc cn OO OO rn 0! E ΕΜτ = Μ5<10 n o\ oo γμ » - » - - i ~ ~ •u 2 vo cn in cn rj — — — — — . _— — — ή 71 «-4 in (M i__l η — -4 n — -c n cn —i U JP U U —-------»o— --- O 2 » * N ov = ·α oo __ neerms -r~ ve <n S ¢0 tft n rtffiHNOiaiNOirtn 2 3 Γ! S _T“ ^ *» ^ *· Il H **-·-» n—i cm cn nnvvinrjfjt^eopi % s s € I =

-CO s s S

t, *4 *4 ^ m K <m- _Γ> §«.** oo “r ® D h g Så S® + H.Rl5= 5 _ v 3 g in o γν v i—i s ·» - *. i ~ *»n — SI Q. □ *- -4 u u v· -nr Sm- NM5« 'Ό, ^ „ w ~ .jj — 2 ^2 *250 B νΓ”>- — .P 1 , ·α 0 B £ 25 ^ 2 ^ m *n "n n ^Sn °1.

fj I P 5 n ri -R * ew bn η m »in ;c::n:; -.ci

H .(V-v. / O D U £ o in cn cn n n cn vo w v v in II nn r« I

_ «>'' u J, «-Ι <H S II Π II ·» II 11 *3 l! — H ~ δ V 4J H -*2·—· P ^ »5·β·^>5 «>5 *ϊ Μ

^ . SB SS2 U Ό W σ-> Ό Ό ·ϊ Ό 4Γ Ό JJ

Ih · n Ov OOO · » «...«. N

—« o o om o m m ssssss”:bs” *· E T ^ <N (N ΠΠΗίηχηΗΗ hH*-i

Hl <1 U U U IWWW^HW

(0 * H VO ¢0 HJ g? _ ΠΗ10 »ΝβΝΓΕΟΟ t, o in nbn ιη<-(σν'^ΐΛ(Ν<Νιη[Μΐηνο S ΓΝ ΤΓ (N kk.kBkkkk||«.«.

nn n n n ΗηΒΓ5ΐηβΓ«ΓΊ3Β9ι «Μ in in r4 Or ο D 30 XI ¢,-4-4 — ~ S >«-»»00 P1 7! O 0 m 00 a; ο B 2 5 m + in

— o< g m Ο ΓΊ 4r r -1 oJ

Bw ο JJi o"1 c

J5 V^V, _ -P 1 c 0 eo tb e\ sF S

-4 / BDu£o*"SS °PI Pirs 1 0 6 ___ =« 5

O - ,, ~ * O O O CN 4J

.4- OO OOO η ή · no 000 i i e

Ih o von nvs »i n

0 Pi —4—4 CN —1 CN S

El u u U V

^ OO I

Ο Ο Ο Ο Ρ» 0 s η 4Γ ο -η fM r- £ n -4 0 CN CN cn 10

ID

i in in _ = - -I? in ^ ® ~ — s ο 7? " ^ ~ II n -η in > Q co _. n s — ·» —.

^ 83 _P^· 00 4- —"3 —. -ov r~ tn

- O fi SS °® '-1 ΚΕΌΌΌ -Γ" II

δη D 2 2 ·ρ m _-r ».»^.pvion “ Λ, “ * mo fN T 0 220220-.--5

_ 'ί·*^—\ _. ., 12 "4 *·4 UU <N

J IV, _ _P > 0)0 --O' 2 . — — — — — i *1 N

IN P__-4 0i^-- P- n -3 _ 0 2 —4 1 *4 ,1----/ D U U c O OO vo n pN leeiNBr-t N-mo _ V'' V η Λ ζΰ o IN “ CNCNf^miN-2— --.

5W v, O in IN CN n CN ^ . v r— 0 r n ~ < <NnvvinvB—iivn—< ^ · * - coo Ji,_____""’“V!.» ϋ o Sg ggg «·= EW’oR’Ocb-bos η φ e\ CSSSS v.·" μ- *· “ 0 + Ή fNJ to-, PNJ nto,-,n*Np.S fi iZ ^ t www www<—.*«»· 2“ —p w < -Tto^ Wto-w. ^ ^ X® (s^innnsifiiiee ©o or·© ^©^*Γ^σν i ο*:ιηιη £2Ζι «-Ι M ^ V ·* «k IW· K k «. s fM ΓΝ CM ηνννίΠ^ΝΌβσ»

DK 164872 B

99 oo %ιη·*ί·β·8 C Ε*ο^ ve

Dft-O S u"* S f>f *«» * s p·* a * m u £ «τη m N ZZ ·*« *G s Z 2 ·ι -η mm n^-^^vo^r (\ JZS oo jn —σι — «η * 2 *-< vo OO OO ne 6c\flN^V)^0 E^" ^ O 3 © v© «e © » + κ*ν*<ν*4Λ*** o·* c v 0, s trtH nu1) r—i μ η £ «τ S *»*D *S —*«csio <

' o ^ «ή w w m tfl h ^ r^ *si«^tfl <* cn ^ O

ZZ W φ H *-»w q O -- ·* μ ^ m ·* 2 pg

Ok f & u tN=EE-^**—*KE*w -*<n S *r O

V.__^ r ^ mo cc σ\ z η Xw *.φϊ^ N»^ ^ -f*- «— ίη σ» o ©\ \ rn i b σι CN CO CN O ύ '•SNSff' I ^ ·► ·* fsi JDSS'-ti e in ro o cn n v pg m *·* *· cn cn v ^ »»*-4 m cd ·_< m o m i. / D U U ~ f* #h m m a 'in^vCMCMn^^—'S*v * o n t---— no » V3 O I ·* n * * ) 5 i - - o o o (N *ot — o — n r- * — *uinn* s u o ve O C "S op-ooo u πϋΐηοΌ; ΐ a n m £ 1Λ h in ct r- v U ηδιη O O O i v* ·. · r- — - * - «S .—. o ·» ·» — βτο cd o m _ n r: ^ s rt Nso_nstn - n <m in m

4J U Hno nrnn E η n *3 S η η E n NS S

vj · ni u u En —n — *σι —— C n — n s et n. m - -

Tj CD * * * ---- o CO E "O 0 CO +> m CO ΓΜ ▼ S ru ooo L· *©t "cd - iv^i, * v. * s: in »r S — m ΤΓ tn »-( n- o i s^sinsNem i snsen: n ^ «· 5 M <· o η N N o η — *— Il « *βι η — ι i h n o ø < η n —i cm cm cm — *« — m — or'øt — ·» — »5 >5 — U inm * % Γη o o 04 h — tv Cl n o B »o > il n n nn o N n £ OO B) S n m o o o .« v " n cd o vo in + ® M \ ·* in cm rti 10 —1 ό g, # Si s i i o®' 5 'O,.__^ co*. ru Λ O m n- co T V. rjni η — tno om nz 1-1 n n n cm PsKr11-1 ct n- r~ —ι νο σι o S _*·_? n ,L / OUUo »mcN η n r-ni« <n mm

rt'' / ro OD η n S

tO* i -c to ------ Ό -ri Γ1 * * 8( > rt * « OOO .«m ^ υ C\ n ' w I om. ooo U c ot no ,, not -ooo 1 1 g O ·* » «*1 “—.lonconeo O cm m m

jj ^Unn^mcN« Z

« He.uuu Ot » “ 2 o es * » i-—φ η -Μ- in J £ CM O O £ sno r 5— nminnor* S ve·*·* " r- o o n m « vieie 0 η n r- cm m rti ^ U »o vo r» — in mp

CM —» » » E CD N * O VD

S o O ·. CM *s s * *.

1j D 1^ cv SVP><M^ CD CD

« SjC^o CM · C — I* n r Z nn o— w *3 'r o —Ό 5 M > » 00 n e *n o in ot — n ·.

S. C tj - - O O ^CM ·. * Ό Ot «* \<N O K— S

** O Sninpoo neu: > *co n *. vn~ cm — S8 . 0, * do vom + w.R — cD.mvei — *a \. p m (N cm vo — ehh S»* — o —

k o J η n u u _Ot CO —— — — —CO---o W

t w ni O — — C s — «.η E Ό Ό O' * _ k j7 c w * * n G10 ^ 10 G G *0 t * * *£ O tn cd r- ^—V tj n 1 G in o eoot n 2 n -n-ncMinnn »sssosn Nnvr cm ^ — n £ · otf* r-n « m -en > » vn*;««« — = *- η I / ODUK vomcM cm n r-n n «.e cor·*. n cn η n ° r-nn svo— te 1 10»— n« mF Λ 3 n von vo — nnnvonesp«. n - » ( & + » « o c o «0 *n n n * *n nmnmo Urne ^ k om ooo U cm n P *0 -r — cm o * * «- *n ot n o n o t ooo 1 1 * »r- ot * n *m ve 0 r> O « ·» *j — vo η o n cd «c s ussm c — γμ tn ^

IH U nn MT in CM E η η η n tn E nnn-CjN Z

tj · u u u En. —Ό »— * E η Ί3 Ό E 'S et * * o eo - «· — — — Oto ·ΟΌ η ΟΚΙΟΐ -Ό in _n *f o £ CM OO Z«.0*.in*Z---S···. Snot 5 — n in in nor· iseossr-oisssesn vo*·.

ι> Γ· tr O o π in tsn *n η*»«;ηηηηη|| M" ID in

η η !" CM CM CN — m — — CD *C — — — — — rj U VD VO

o U Γ*

0) Z

B > 0 \ 3 ° *01 \ -.O O f··^^ ^4 s v o* »c rs m i C^* v\^ m rs O In •V ^^ oj cn n u cm J2 ve 7"^ \ _ η I ·α --i — ot Z 5 cm o S S t-i S -· · omi1 n l/^BOefciWg n m-jm > lt'“——/ QJ e O' CD s S-' Sam CM n n δ ^ - __ 1

I t ' ®® *iL

E w 00 co p O n ot 00 5

•u M ve cm in v S

lw o η n CM CM ® ^ * ji to o c o o i

5 tn c m v E

**» ,η, ««“ F-H r>i ^ n ^ fM m yj

DK 164872 B

100 — CO ^ u v O' m ή S V. 12 ®

mj > \ Ί . SS S

JJ — .w 0) O »H «1 W u o R

3//(//X^s.\'' g- o » » Pn λ S 1 1 jj _p < £ ~ §2 SS S2·* s , 3 u/n^° §0=0 ir £3 "" 5 Ξ ___ “*m O - © i - - c o o n ^ ^ OC COS u c fi fe o O O I g jj ~ eNO eieci o

Η H p\ CS CN JN tQ

% *

O O

_ 5S « JJ δ ^ ^ S O O r5

S O * »CD OO

p ,.2 oo oo ^wee ~--

1>= JJ »s r (No N λ 1—, >5:sss s Ts S

SV A > ^ ω w σ\ m ^ ,-t F - σ> S

° ""il «1 o-- C C---**« « NN

S I L -P «Τ' 11_, I Ji gjfj » fe © r^z™ o\r»efe‘f:=N='ts‘Ntnin5 Sm e* o . - , (Γ'ν^Ό S P· “ O s' w C sstN r^nrjrttNmzcNsrMSS·» v<m s - ·“* J^' il O O = x) — miNr Μη inn »,.... .-01 n > h <ss ts· is o . p; n *r 5 1 »o ** *« ο =οίη«*ι«π^ιι^ιιΐ!ΐιιι·.

O A. « · — —. —« *4 A «.ro »lifj hl:« U - * » n ·· « ·- o o o n - ifl t*o > > · i.« = rum

“ I SJO O O O O C W E W Ό Ό Ό Ό τ: Ό <C Ό - Sun VO

-> Ή O HHH NfSN ΝΠ^η^ΝΝηΗηηΗ »» 2 g H * WWW wfe^fe^^wwfe^fe^fe-—-fe- fe - t 0 ^ fe fe fe W fe* fe» fe ^ f*) ρη pj *T E™ ??P ^r**iam©<s©ie»-i«-i©<*ois:mm w 2 trtoh ffune r-mof^f-ciTin^mr^r- ·» »-i ·* ·* O ^ ^ ^* © © «* t n fe.fe.fe.fefe***fefefe»fefe ·*© n <n cn *w hhh nnn Htsv^u’unv^hQCoeN {j in in

^ g® S

•2 — r* o _i S S fe -*

<0 JJ aj o © S

H Ej i ^ 2 * o o “ O o - o c o o 2 JJ f „| <-l ▼ ΓΊ O »Min r—1 Ό

S JL s σ*ι w y} o\C

S w/\ a 9 ® o -η

2 ^5"'s s å S s o· 2 S 2=~ s S-5R

j^r Y ODa^ · »ft J·» £ fn nn + , * _r * c o o S -1 =<n-« n SggSSgUp sun^r 114 Π2 2 S°2 g o ·► -

OfHOOn^^ O 04 Irt Irt S U rtrtH NNW u 2 = · «wu “n » .

5 --- 01 ro m r- «sojooo c =ne — mon siino s *Vi ^ ~

Ρ““ ^ O o ^ m 5 η t\ N

«pSMcsfsw U m in fe fe o\ CO ^ r- c

M Li -V

δ ® O oo S

l I g oo §§ t-, -3 B./# $ afetnSSSo^'g *, g V\ _ . Cl S ϋ o z^ I °~ -* L·/? δ D υ g* o «?o -ro § S ·£ t- _.v" nJ. o<NesrM=0 » » B 7 ϊ; H 2”g Nn S'» 7 «η «η V 0 . . ^ p-ι; O -i Λ * * -° * ££' o o o 1 1 p Pn ™ = ή >-incinccc £ n ^ ^ o + S2i sss s E rp m in*»

< P o o o I -"SS

ο ΙΟ «Γ in HOO i “r-1 - ^ 2i "«f" q S os ee — o —rt^ INNN ™ y m ^

DK 164872 B

101 — o * «-> “ ΦΟ w u C ^ ** _ ^ S s " O o' ri U Z * - * o o . in "5 ooo oo ^ * t n in E — _*

O ? p* 10 ΙΛ <N O + 1) k h Z

fj _ »· *> in © cn m i—» > z z s i n ^ ΐς s © i-4 «»4 W W O* x ^ ΓΝ <N · s «— Q. wl 0) j C www — V/\ C? 0 <n * ^ o\ o e* cn i^ 1 C ~ o c oo η· Z æ o in m n »nncn in © -< r«. I cj m i e cd -η cd rs h η (ΝΛηνηϋΝΠϊ «μι·. ~ «* ·* f·* IJ-Λ. s Z ^ l, · m in cn η m n * ^ w *>σ\ μ σ\ <n © n n* ^ *-» 5 Γ V ODUn in ^ ^ z Nn^nn ι 'ί l i

Od: ri, p· — —*«*· p-< ^ * *3 '"i Z ^ * * s S I % · ooo λ---ό ·* — o n in r* o in ooo V w w E'C’D'DO'UWO ooo* « no ooo i_i o v* _* vd η ο o n t ·*ζ zzzzzzzin in 10 in

•*J u HHin in cn cn (NniN—Z

«μ # p* www +**** *~ *~ <**·**-~n * * u fs. h » 'm~ w % n in β on © c % \ο^οιησ*ιηοο*ιη z no c — m e* ο o in co r^nnomino*rMo *-^ ·- ·- 2 f*· η h c ^ in — ** «Η *4 CO CN CS CN HMTlDtfhheO CJ mm * £ m η 10 * Ή μ Z ^ Ο μ a) S Λ £ οο *> £ > £ So w ο » ο » ο ο —ι U · 3 rH WO PH’S· + 0) ΛΓ I α. μ in η cm in t——ι ·ο

Ol I «. >η σι υ u σι c

01 S»pH*H j-im I

Jt 0 Pr -p-p-p — in *p ooo m ή 4J + ο o ooo U iw n p« OOO ι ι e μ ·~ W (Μ O O 'f o nUnn^JNfM m β g · U u u tt 2 r** % * www *J ^ CN o o s u ^-»ιηρ^οβΜηο 5 J5 r*nmo^vD £ ^ rtrth innin « Z, w N » ^ m — h z o ·. to © o^o * *

S S3 p«< #N Z Z

e JJ £o o o η x ^ --1 *· , 3 K HO. oo . a ai ~ 5·~ -0 = _p - a) ·-< w o nr« +_ a)»»» E^m »m β — > p. m m mm r—-i >see pt , m e k 3/., = -ι ο«σ u u σιΕοΐΝ(Ν|ιγ·.ρ-ιΡ3— ~

3 T — — o — — — — - (β r~ — ' N N

Ti D.UPP noOEE

in I Uni “* — o m nh r- z mc» η >h- o *min

n JJ—rs. sK i< jj w ·ν a in r~ n tN>-«nmu p u; vE *. p. I

μ <Γτ v O D a r · mo in n mn •.K*p'»Xp-(oii>,nr*r· — O = S η«« Emn^inapj,- — kin = -S N --- pP mE 10 E n *0 Ό p

Jj n -< OOO I ι O p* »eO *E O pp p p E O

«Μ — i0 fs c ·η m ^z zz s o s ΐ s m id u U nn cn cn cn CNnnp»_|p-n * —»^ m o · WWW WWW ~ * w · <N—.ww ^ g pp P P —-- P ® n IN » N fp 5 IN oo ClpOINPrOppppPsEef-p* "· — in r« ο h p o p-nn^-i-n - »cr. m w p fpmm ρρρριβ ρρ.ρρβ in p p ΐ I — p o pp ph n- fs in in ρΗΓ0"τιη<·^ w>^ ΐ^οβρ o o σ m jj u n o — *Γ_η g . μη — tc OP > z ο o ·> v 9 0 X B * * oo + 4Γ Ψ «η3ο©©° 1-i ntc E «-a Ο. I + q £ o* ·· * z n VA/ α * *r O O i-ZZTs

Uni u ^Zn>*— —n m n n,,»L JO ς zucp ·- «. * ^ m z x * n «—. z z •h <T N< Owe c ooc rsi^ mnin^p^*øi^MZNinin

O i 0 T| CD —< CD *N s ΗΗΐηΕΐ^ΐ I

A u 0*^n in n N0O«.H*p\|c3 hh «« 0 n li nnts ι i s h n

«3 ——i—^ XJ **5 - n rj t ^ S

2 · * * OOO Inmnj ^IN^^w * --^2 -4 Ο O OOP O ww •CO'CWO’C - H OOC kffi » » k » k b o + øiNO cd o D Ζ^ΖΖιΠΖΖΖΖΖΖ^η* «υ ·— « -n ,ηη Γ*Ι «-η ΓΝ W-ι — — m — η ^ (Ν (Μ ,** CD WWW '•»'in^ **' WWW w u www s 0 · O C * 1&^Ο«ΡΟΝΜ|ΛΙΝ«-<10Νρ4 g p- m\DO ο ιλ ff' fNnnnn*rinø\nin\ø-.

2 in r^nrN ·ρ·.^-.^·ρ*.-.-*^^ο w n n ^ i% in in — — (N«r4nvDnnøøø^

DK 164872 B

102

N

i, ©o —* m _>

U © É Η N

0) tN * fiDS

> a mi iH mmmm. E li U1 _. Ή » O O P3 ^ «s, u s D · * oo ’ ;© S J-/ n, rnooooo ^ W E *0 *» m% O % = o r* v η» -f o 1^©Ί<ν

U Z O fl, u Ift^o ΝΛ *“» ·* SSCS D

5 5 I S> *-ι (N n tN *** rs **

aJ c ^ w *“< —' —’ m — - N NN

Vs,/t. a ~ O* i «c r~ A ~ a i i ., _ , * n. in o o o tN Γ^ιηιηΓ*οίΜ·θιηΝΐηιη © .. L JJ n i Μ o βσ\ο e rs oz o η γν m v * % — ·* κ Z «Π ii 0 A 10 2 S ^n ® <n r**1-* S ' Y O U a ό O «*h venrj nrt/ic« n ji n r A u ***©©© *·»*-. — _ i ; ; ;tt • O o o goo rp Hwtnui e Em’D’C’O’c - j, c~ r-ϊ ΤΓ ir OOO O 0»»·.**ι1·> »»»·.;; £ æ <e τ —i one i_i — ~ — ~ ~ ^

jJ I η Η H fM(NN

0 ·« * % »n ϋ Ji «. 14 ^^ 1 OOO ___ o·. Jh-<nn;eoininrj < e Is h oms r- > π η ίγ cn i d n e r- — 2 ΰ r< 7 m »js ·*·.«,·»- ·*»«. «.o

·—* ·—< (MINCN i-< — N^Tirii-ir-æmcOH

» * H o o o a p* in i ξ Η, 1 o o i§ + j U = O n en Nh i—i *> 5 = I o «-t in oj cn in <h w

O. W g1 ·* <-i ·-< u u -4 C

§ uJL> ^ jf'L s — s® ss w , gr ^ 0 0 0 ¾ in (N cn n \e o !j 1 S= ? · "HO =3

— U ^ ^ ^ mm mm V

+ « *eo o c c n _ _ _u OO OOO U g 77 7 nr^^ooc . 0 w -ϊ ve m o cnS '“—1 w

5 M U —ir4~< CM CN CN

“ 0*OVUUWCJ

^ < rs· in o - I

o m o o or>o 5 tu r» ir n ^ <r e .'ϊ — rtHSl CN CN CM m

CN

Ti l-i CO

2 r, 1 L 1L, 2 6 ino «2 ΓΜ 012^ O mveM ri *ίβ *N

£2 Sri i 0 O OV esru vr-oncMr^gs^o *·ο o i ^ g OUOfl vn f'j cm n ve n k ·. «. s .ov n σιποβ

° I -s ·. Ή O s ΝΝτυ; 1 i; l l I II N

* u 7 ^ — — — m· n rj * O o O O-* O

I * ·*« OOO n i ί ; in? JJ OC OOO o 0105 W W Ό *0 Ό Ό Ό Ό -

m mm «nc ooim «^s: rstfSssssrnS

U u *-t *H ^ NNN Η Π Π Π a a a a ^ w f>j 0 · 9\ U M y . m — W <_r ^ ^r

£ Γ»* * *m+m+m mU ] Q

< d ^ fiJevjnSCveHHff\DH

Γ* ^ ΓΜ ΨΗ ^ NC %£ K<viivK«v*vfc«v fc.O

h rt ff» tNfMcs H^n^Mnisr^r^eseeH

r- •v n e %. Ή Ο Ο ^ s -η __ uf > S - * SB + " 5 i 'i G c c o o i—i v JL o £ og o o σ\Ό '///\. α »vno ίΜνΛ Oc ® rjfjn ,n 1 <u S’*"* ~Ji r- 2s Τί

2 ^-’'V*3 3 0 S g4 O* oo cn o S S s OcmSS

3 i 2 ώ SS = ,·,·

•O β » - eeS ^1. M n n*J

S- g og ooo E ev © o ^ æpoooc 0 O·· t eno o o cn S (Nisis JJ n"l/l ΠΡΙΝ 2 «-1 Γ7 ^ ^ ^ u « u Sj n · » n P e o fc-- I rune g S SSo orE I =„ Π" 5 ^ r^cn»« —ra ~~'"'",ecM€Nrg w Cjinin

DK 164872 B

ni JD hh hh — 2 N II β ^ M ΐ in > 2 o© m -"3 >~ = |Ν m rj 11 ρ ρ ρ o © , — * N in ·» g r-ι o o ©o ^©£©22-*·.© vi g — n 3 5 *—< co ·—< rMco 4i «»κι »γίπγίη il ·Τ; rj - V" *p «· m m m +_ > 2 2 «2 Π ·» I > 2 · Σ _ g = o. ? -- ^ = ^ = « £=10 Cm fc © π » . O © 5-t : w r~ 2 © m η c © © o (M© ni Μββ^ΝΐΜ »in © »h p<n in © © n L u m ι η ©nr sin r~ z © m s *« «-ss·» nn: - -

Pr rj .. I Ja sui-i · m n mm rp m ·ρ »· p*m p© s h* i— p pm m m *c hh 5 O Dffl o hh —i m © mm m m m © m h — u mm—· · O J m © m — -p —. S » —· a T — U * * ( S I * » © © o o —i p — — »© * p ». m ua tn in -h v ® ©o ©o© m ^WMEEmOicO © E © p © n· —i w nr- - © o o o ©**»*m»*»·· —c p sS O *» ρ hp © m o hh m © r—,_ pZ 2 S 2 -2 s 2 ~ \S © m m m m v* rj η h tn m in in g tn mm—imp*·— —i E m —i —· 2 ih · s u u u C — —· — — — —— —C . m » * ij rp » p — -- 0·· — M w 0 » E ^ m ©© o in o© p «η ø r- m © -H 2 o 2 m p>u © m »«h 2 0—1 E — m © © © m » immmN,©T©mr-2i©©2 p *h p p <2 pp m m © pt m «& — p. ρ ρ ρ· ρ ti p— c p p·— © m m m ^ HH© m m m '—hh NwinHnfje-_Hr-H O mm m — ,, © m cn p m 7. «— «e· © p2-p

(JO > O 00 m — 2 < m P-Ι m P · O O . HPHP © OD 32©o ©o + ϋ tn tn m # — rj - O αυ © ή mm ·—’ a> «. *·© © a ΛΓ n- , p m © mm —1 > z 2 ρ ρ 1 -p 3 © Λ* C m hHhH uu h cmnmiJ - n " HH PH— O---* =

å. -~2·2· C ’JP'JT „'TTJIJH

4J · OOO ί·}**«*·*^*·»^·33*·*«**03 u-, r*· OO OOO ϋ ^lOtt'Cift^O'OOOO'Oj η— ι_,ιη^ο%οοο L- J 0%«« jj π i «0 01 ^ n in *s: ffi c r-< CN CN fS CNmmf^ I O O β Γ- O u ΐΛΜΠ»»«ΟΝ π. m o r* 9\ Γ-Λ^^^ο^ιΛβίΝφβ^.

01 © HT O

O , HP, m O HPHP P.

— . 5, p mm u u o ».2 2 2 ή Η— O

3. ·= J 1^ \d hh — pH HHmmm—iH.HPPN © m £. "— p * © hh ®m p s::5p»hH» m m© •H I cj m 1 © © © © ©m coz sr~em©©© *nnno p.©© •r 2 ,.L 5 2 —i c T m© mm -c æ ©mm© hp —m 222m m p p hh Siiiv\^ o U U 18 O ©m ©mppp. —© ©©K©m© · mm

13 T Vi — HH O p p 5 ΗΝ^ΗΓ I I # O I 1 I h hH

n -p —— nr »o rs 1¾ ‘O n o sr ·* rn p ppp ©O© m ΗΡΠΡΠΡΠΡ p P *2 p p » H O fp © 2 o OO OOO U WMCO EjJil’C'OO'C'BS m ° m “ m © pp P OOO 1-1 pppp.ppppppp Q_ . P..^» H hH ©mo © —I m 222222222222 © in t V4 »H n«4 Η N PJ Z_ J-* CD U U W * '9mtr CO »

m ^ w w —- u π ιλ N

U OO - ΟνΟΓΜΟίηΟΟ^ΐΠΓ^Γ*^ O tf e 0 imo c ovcd >ΗηηνηιηοΝννϋ ^ 5 ?s pm es Η^ητιη^νο M^ococo U in vn 00 ϋ s 5 S E- 3 ^ > - "·^ oo + Ξ- U w O ^ © fc 00 f 1 5; s f , D o OOOOO σιΒΜ E. I ^ O. X J Ck m ^ t>· ^ πο\ o ta

'Γ I* flj o HNn w U IN ΝΠΠλ *»^ιΛ^ ^ O L O r-ϊ 1 ev ·. σ\ 2 ·» n nu u a -O «%* sos—s:s »i c γ O U C ir iriee opm o n ^ p* n *m n in ιλ n o ® •.βσνοβίΝ s o m n £ ·*<ν vS ·· κ

s y o r·) — γμ n κκηη^βιιβμγ'Γ1* I

— 0 iT ø+ mpMPM^r^rSU^HUUB

Ό U ^fc-^— V (N · ^ ^ ^ — μ OOO OOO *-1 ^WWE *C ·6 Ό *0 *0 Ό * • ooo QfcfcfcOfcfcfcfcfcfc— jj o tf v -< O ώ %*S SSM^SSSSSS·'"* i, . ff\ 9*4 PS PM pJ ffl CsI ή·—* ^ r-ι »-^ -t- wwij m'—··-«— — W »fcfcfc^fc^^H „ t « 8 ooo σ'·!>ιηΡ*ο<Νιη©©ιηΐΛΡΜ E omeo ρ·>·^ΓΜΐη^ιησΝΡηορ^·*.

DK 164872 B

104

w «. CO

cj ^ ·* ^ CD — #«» QJ

> G O O W

&///,„/\\\'Λ O' U ?* ** *5 0° -g VDOJ

5 I I _ J1. E - 111" S® «=£ o

Tt /O ϊ 5 ϊ i · uino » Nn m> w mm ft jér DDarr^rtr-t-Ho «o- in u ^ o = o en -* —-- a ft u » » = 5 i » * »o o © o v a ^ .? ® o © o © © o !M p m »r m u ri m s © 5 © t) £ o -i.

— ΟΝββ ιλ r»o iHj g (N m kT

jj U r* »s »r m (si ^ n ω 2 it,® buuw „, r~ » · u 5 ' ' ' --- S (N vn æ

ί* fS O O O *- E 22 fvi LO

g—’Ρ·ΟΟθΝΓ^Ο g *V ·*►%.

E ri r? »r V0 π (N ft fl (si r— r·» < n«HS (Μ (Si (SI a U mm —· oo — ”n q øm E a ffl v C “vs SS 5(¼¾ -»“l P «tg© oo u . t:» — vs *3 s > o ^ _ om ·+_ « ss · .—i s db:*· _ ~ -< _s r- o o cm vn i—n s os* i : »n CJi 3 Q ft ft S u u in n ~-h - en ft —-vn «muf^s g, J. _ t -- CL, ·— o*-o-« s o

1Λ II _ I 14 O ‘ »n (SI ΤΓ s N _m ». (NO

1£ IL _ _T i, ., — oc »o es z B»~ri sos hiac ft vs 2 — x π e H . 'SSL’ g £* C in NEE-imS.sS »-s ·» V.

— x ·" O U Q 5 « WHO ηin ®r<s -s » » ·. ci ti οι β -» mm s* i & g ft ft © s_ nssm - il (ϊ ii «. n m> h (Μ β ·— r. .r- n (si rsi ·π ft » ft — in Z w » ·.

jj Ur? iOiOS iH ft; i snosssss 11 so rsimm *U«*ftosfs3^^ n k —n — »—i i-u«—<ft *-< (*n 2 2 Si_ u u u — no — — — — w i—— m » s ® £ o — — — — —- —- I« *3 (si m cn f < m © © m ov-ttHBNm *» ; rn >-l ΠΧ·η »H ft O HSOM^isOIISS® ri ·. s.

O WTO HOIP s 1. ^ k s K s. (N VS VO

<h HnH (si n n nnnvinmMs*o\ U mm η ..- . * so ~ o o ^ rf, O o os ft « 03 «β· o o β a Π ise© w r-l W U s s s (*"5 C C ft O S r> o o 00 « «r i o os o s o (si + ό _ f Z< _* T ft0 N m i—> c 5vS g. S ΊΊ§ οΛ s 2 I 1 ^ -Τ' ',υ ,, — O O s ^ β bi2N g "2 ft δ 0 æ ό · in ® o ®n § {Q ^ m m W% VS « H CS — - u ni — — n ft u s » I * λ· s 000 (si O m (si - §§s “So ^ i cm u u iftS iQSS “ η in m 0* w u u M m s - Ϊ S * ‘-Λ ---- = Nm-i •S (si o o o 5 a ^ ft — n S? rn ft ft O 5 ri· · vesror^rjft (0 (si ve vs <ftft<ft(siisir< w ymm . > η ir © o ft BJ (η ^ Ή JJ > *r o ζΖ —I r^ r H r— Λ Q) O 3 — o c in JJ » α Q * * 00 + ^

S f JSOOOO — QJ

0 "'/„ Jv « Z CO -S NB 01 ~ i'r > Ss * *· in mm Oe

v I 1 , ? n ft -v uu) in ^ C

5 ^ry° ii S : f gs gi k!r« C-λ f *3 ft “2 ni _ ft n —ft Ή Μηη u ft — U ft u s - ·« * * ® o c c a m -- ft SS2 SSS - E osiSri r ft nfts ooe 5 η—— ft + vD ft O —rive o *L u. u-, ir »ir Js (M (SI m M -» “*

ir? - ® * *' u “ri » S

I .υ O O s I -"g g ft vn es o orne g "?_i — —

Ei ft en ft c ft vn ίο nnn s- r r οι m oj (sj w Umm

DK 164872 B

m s* ** te* *< —. i'*' —* m w * %.·,·. ©5 -* te<N-*—. r- s = ^ © o m te o© wsc^u-* m « -b O 5 o © co o m © **·*«*·»©— m»^—· 2Γ o· ^ in ~ rsm *+* © © «r © © i tM ·* ·> * o «*4 f-< ^ w u < i ρί *-» te* · © cd Ό r*» S: £ Φ Ji — —* in ~ o\ * © n^- ^ øiQ»*« O N * — —. S * _ in f~ η c - Dino ^ o cm ιμλ π ^ ,ν m - n n —. o Ooo »-< L ι-il η n cm m o cm bz no\n»mn;s~h cm *. *.

in 2 2 u · us cm o cm m o in - «.-* - sOi h σ> cm — : kid <-< 2 w O 3 y o » n nnimminiiiiS'^N · OS ° «r ~-- S rj rj .Τ5ίΐ u; -* - » Ϊ ,. i · - - o o o tn — ' t; * - suS O eov ** OOO o Q c niUJE’OWO’CO’O’OttJ in ee \e *< H O 03 O O O CJ »kkkkkkkk »o o — ·* i-ι ρι·ο-ο νιβσι ,_. νιλλ O CJ Μ η η cm tH cm tn i—i n Μ .H rn 35 p · u u u *·"«·* **' —* *» **· — — —” 2 ” ”"n m » »

,3 o - - ^ in MOCO

ru o β in rtmien-knnine -σι 2 ic r- o o o o Nro ΗΓΉΝΐηοπυοοΜίι rn ·» ·.

N T H f Η N Γ- ktkkk.kkt.kk II k CM Cl Cl πηη> cm cm ni nn winiOMM>oc\ U in in δ o o 55 o in B t n ·η n ·· ” oo 2 οι ιβ - “ CO 0) O > o o o co m r k. co o n ίο +_ 13 f d O in -i CM xr <—> C^A ft o -i- cf’ g W**T 1 » » * <nS> O ni Cl o · miii oo m ο σι z > cm vo in m JO O O W o> β n n so cm o in 2 “· * ,-ι o D O c cm ic cm o cm n v(N~t . -HfcM in m O i o N HHO 2 -H · k L, t-r co -kl.—. — en 4J u k k * S+*kOOoiM 2 vo n ° oOkoooOc in cm o -< O O OOO I g O k k « ί « oin o N«r> S cm in m 41 V CM O CM tH CM “ 2 M w· u u u in “ *

S 0 o . ^ u cm m CD

*3 E cm OOO E 2 ·μ· tn T, < — n o oi i^ro E tn ·. k n cm «c o f—i cm n- ro cm m m ^ n«H cm cm cm oj CJ mm •m* O* — te *1 tete OOO N »o <h k o in n — «* ο» 2 in^ Di ns-*

ft O fH M «teA IIC^N

m i-j *· O © «—* *™) O» ^ o £ S Φ o »-te © © r-^c—* m w ** O z O OO o© tt te W *0 Ό te vs te te rr Zt te,©© møl te“te*teOi©fteg; 5 n Om** CM V r-^i SnSSS II tell © S 2 T in gu m 5«/^^ »te? te^ ^ 22-^*5©γμ O Nn σ> i n o oo ^fte ø\z ΐΛ^Μηιβΐκ^ο cmovd v Jl JO ©©UD' β nn * © <n o m cs ^cn cnj p- ·* — © te ·* © te v «η o O O c o©«no pm n v Μ «.η te ·* «.© o ^ r* © ^ -φ>» in m O « m © ^ © s n v in in« μ · J π n · \ ij *-i CD <te*te«te n te te*» tej U «i ·, * η I te te ooo cm te o te 4~ £ © ©tn u o o te ©o© o « EOOtnOini« in<M-4 , , —* O © © O O i____I te te te te te PM te H te te © O >» te Γ ^ o^ro in Γ- o-> © S S S s te© © s s sc pm tn m

^ U n —i o pm pm m ^ ^b r** ^ ^b *— m Z

u e b> u w *·* ·ι» te*^ ·»* te,*· «**· ^ te^ te*» «**» in te »

Nto u (\ h •te^>te.te.^,-> *. t> te*«. pm m in m bb *·< pm pm pm ηη^τΛιπΗΓ^ηβαν Uvnm O © -te s »c v N te ε «*4 -te te U rnm Cl

Dl iCji^coeofM © h.n £ %γν β,γμ © s ·». ^ · ** i μ ϋ ciNo » Nn ^ © te“© teODcwcN^p'O^te mm M o te-^^,«,^ m nn r il in m il t li · i « n rn ftB-te-te—4 OOPM·^ te -2 — U tete ^ · -te %© ooo *_. te^w ^ ».in *5 te-B te-^ε cd ^ —

i9· CNOOO COO »c w tr— Ό O *C rn *c tt tn^r^T

t ©pmc© mpte© ©©©©©^-»©©©©©©o pm mm JJ #b ^b PM PM —· m nn te·^ N--«B telte n z W4 —te © W W U te— te—,—) te- te© — —’tete. —* —»-te*t p*tete u V te·.·. «-te-«- i © in g γμ © m n· coo *» OPMPM«ru k*b m © — *te m © pgpn c » pteoco γμ Γ*» © mtete©oBBmæpM©pM©m bt te ·%.

DK 164872B

106

N

^ % *3 » O C O ^ in Ό γνο g £ κ\ ν η ** · ·* in ξ ο» Ο ο ο R S ~ η 5μ .i g ο ο ο ο ο *> r* s: ja O« *SD co mo vers »inmr %

= O 2 * ^-mcN rs m + mær <il T^ S

— i 1 — t ·Ό 9 OCOO^PCO N N-*^ H NO tNntN

^ I J, _ jp i -©. 1Γ or-cM-H so rs λ £ v Eesssn;:m — il* J2 ·— ,«ι^>». >P « π ί )h o m p>j o cn n1) m *S· ·% * ·ολ li σ\ cn Si «Γκν m m ^ Οϋβ " w ^ ^ ^ ^ ^ tN tn s r ii ^ ii r: o il d · O i oj s r-> ^ -*> w *► i • lu · ****©©© v %Ν *. *.*h c u Γ2 S2SS 22S ,N iD_lwtr*O,8,0,3W *· \snn Γ m π O ff> 'T ©O O ,y, bH k b H b k k k O ·.*„ o oniNo 1_I s r- *:sinsssrr-i rs m m E WrtNH fylHn ΓΊ κη PS ssssN^ 2 < wuw) —* fn —*· <—· —*^ ·» ^ —· *·- «. % * ‘„λ^ I n n n m o

O O O O p-iP^mCCOOD^Nfir^P^O sz ΙΠ CO

©©*<£ © r- © Ηΐη^ηνβΝΐΰβ^ s v «* ·» ρη sf rn o H fS Γ* ^ ^ κ %|| ^ ^ κ s sO (\ w hhhh cs cs cs fncn^momr-r^r^æ^ o mm * % ©> o e u Q •c* «c· *·

5 O ir ~i O

S S n ri o — — _ _r Π co o o ® δ ”3 » * * O O kl S a VD OC · O O Jj r D 0. o i" o o ci r» + te _ = i _** ν-ιο -in —c 5*. · .. ci © il *4 σι u u i «β q) *V^N+ t" A -- C > _ ΓΤ _ , s O * * “ cn om λ 1 _ _P 1. ra — c o o i· a σι z . no Λ _ —L Ο Krtiu σι ο ιη e ro η ρ· ί «.«.

ι>5 Ο O ο g £> SSSo Nfn ^ -Γ1 u mm 1 2 o' ^ — — — "te· u -- » I » i ‘P ooo μ E b σι ki ooo ooo ,Ui0 c m m • ΠΝΟΙ 1 OOO L. — HJ O Ib tt

Ti rt ?noo o cn cn in in tn kl U I-I^l-^O Η Η (N «1 z <a hL. euuu c r>ii n 0 S ' * * B n o h 4J ptsooo* ς b m n U 5 1 ΠΟΝΟ ΝΡβ 5 %r ^ -.

a n -w ·—i *-i η; w rs m m C, παμο ps ns ps u min

M -‘ * - 1 N

Ϊ? O C ^^.*0 B

rw Q r· ir » NMIS

® u, 2 s Tie m a :;s- jQ t; £ «^g ~ ·— σι n in ΟΌ n o IB ·- «3 o o o ^o·«·· — Bmis K — > ' * * oo. A-noF con in mn o_ n £® x a i n t o ii = o > > O s © r- o o en γ» + . η- βηΝΒΡΡι a. ti α i- —i o η n i—i Beo«»*a,»ti ·. n ~

5. jS. λ' P η-ισι uu 1ien«.*om*OPt'r5~W

φ Ji *" “ O —n — - »' - n · m lo — -n 'i. c ‘"’SSS S3 β © ί*·^ £ S ? £ ^m S nn ^ COo« · in tso rs n nts Ί. % n in ~ s 5 n r^"~ in'in' ° i S 5 —i —i n o s ηϊ-οΐιινΗιι»ιιβ O οι —' —«-c* n ©no^o r; o\ u » »

Ό + * » *P· OOO ts —. — fa ·. a V - O a ^ B Ό »T

•s. SSS S22 ,U 1 tn HvomNOintoi ie nh u rn rs σι ·. ooo I—J . n * is>·.· O -·· ΓΤ ΌΝΟ O bnn SP“«t~s*». es— 'rs un m

Jj y ηη«ιο η n rs n·» B- ΒΡΗ —β Z

UJ · ® UWW — n— W-'W — — ·— U p-*» 1J S — — — --- I £ 3 £> — N Λ roots y ro o o o a ni > i* «ϊΝϊβ · s mv O morso rs r~ o oosstss i torsins ir ·~ a g nirtir hnp« w *.n — - ·» ii a— rs tn in < nHHa ro ts ro η n — mn ·—ίο r~ o e —- u mm ©Λ ?! u m *-< o **

Cm ^ pH ^ ro cd c o ® 0— Jfl*· oo + ω „ S om a o o __ — D. “ OOO i- Γ- ‘ ui Qi kk » m — n rs rp Oo ve — ^ σι u u ro c _ _n i o o -- oz-s S 0 U c oomo ir c: Sn·? Ooo i *0 Sfoo 33 =rn o g— —ro1« T w "

J, ® ‘ i OOO iHj n M o O

u e ooo ooo in S m

T C Γ°® ooo e O

y + E3° ro oo g is mm

0 rs — — rs — rs “ Z

E— uuu w rn*» < .J O O li --- g -NS* o oeoo -P-o i *n ^ ^ £0 rs 1-— ir — rs r E rs σ σ ®—· —t p«i r«. CN CN fS ft M in m w

DK 164872 B

107

— CG

* hJ -r*- — o + --. — 22 Oins n ::n O rs. o g * vh s ·ι i »

Q NC * ** ^ \N ses- 5—'* S

C O o nnn n ['•'•t hN

T > «e c m m r— mm * i * k ~4 © - »= C ^ O +** Ή fe) iJ ‘ in κ ΐ Γ* ^ rm **» 2 © 2 © r o T — O n«cN»HpH»«PK»"-Nm _ 0 α 0 · * M 1 S-* »wk Ό W S-'—»O O M ·* *7 i —^ ©o © ©2 m —. m κ n » » (Nin n© m © © ♦*. il m I +> Γ"“· in CD M © m © £ »*H © 2 2 SS «*Γ © n 2 ·» ·* m I o 2 2 »n c «c* o m m v cn κ ·· in r* ^ *m η © -hT«n m in •η — / SOa« o -x-x s ns ii ------m it - n B u n --— n m:ifln n r> & n — w « - S " + -·. o o c cm ---- ';&? — - » w S3 xc -r ' eso ooo |U i n ’B-'sisem βϊ-Ό' jnn-i ? ooo ooo i I - © * n - H - - * - s _- S O , v - έ —. m — o in f» O ,—, S (S S S S O P- Cxr-, S S S S n «s us m

e rj xx — n nnn 'É'n »χίπη - lE'nxiflx'' S

0· n wuw E — -e· — -s —. «i. E — — _ m - - e os « » — — — o i xr 'S n tn 0 no cs n ve 2 ts oo« iws· om # h «s «tuieonr-ο S «β* n —- ncDO o n D i xenrjPEn: i Mienit «. n«.— .o -χ xx xNn icc, ·.·»·». « —c n <siβι - ·» « «·© pm m m μη s pm pm N i— n pinnifi-^ «- τιη^ρΗ U mm xx » »t« *

O »SON

ι-o Ό -i m s «Ρ o »—* —o —« x»·

ΓΜ Vj xx CO —x« S MP II H CO

S 0) —· O O ·—< PM II s « 5—2 > Q » « oo --11 o »ffi — — U Zi £Q 0X1 OO E k »*0 »to n

= / 2 o m o PM m ,—, sax _·= il s S — X B* »x »X u u I vol >—i x—S-xo—' — — in 5 < » «x— o—ntn-*«-*—' n no i « m » » n — — ---ss s.

ic 1 ni et» o oo «Γ crx pmz o — s niNNNmno in .1 o SS e c — n pm o pm m xd p ρπρρι »r»ss - —n »x = ____ SCO c o ©pm pm η «Γ ts -. — xc -s x»cx is r» r« 0Γ Ύ u J n-x : n: xnxM in- i A o O x. — — srrM'pm-xpsPSPOB: ° — »X OCO (N—-XCMX-— i»»tu ^ OO ooo |U|tO «.— E n CO Ό Ό Ό Ό Λ ^ ~ · O O OOO I-! -I-VN-PM xxxxxx

η E PM xXxX PM η η n — lllxpxxxxxxl : 0+ uuw — η N -— ------- * e «« --- i s m «» J < om xxoouecscor-osr© x oxp o r»o h r- »i n r· i Taæmxoin J (IV Η(ΊΝ h k I % kw *· k k k k ^ 4 m w-t cmm(s η η *o in ** r* p- r* æ ω © il 4 o © u ^ ^ r ti m h S -^- 2 φ w·» w-l —*«—» n 3 g 9 O© ©^5= · s O * OO ©

QS x R om oo , Μ E E *> ” i U

</\f ct W *C »NN

TI ©Ρ» *» rn 2 © —«© 2 2 in I i ni c © o© ©o ©2 m m m © © m »N^mm tn ·_ Λ o 2 2 ·-< *o ·» "c* o con ©©ovenom ^ ·* ·* i-4 δ /\/ o 0 U u P ven rsi η m κ κ - κ κ© ιι © r-

, \ ο » χχ -χ S nnsr in i ι ι β η ι I

iJ ► “ο — ~ χο η »ίγμίί < 2 — » » ΟΟΟ PM —Χ.Χ.- Ϊ.Ό - « - «X»

» OO OOC ,υ, lira EWEfl’Bte'O'SM

g ©cm ©SOM iDNCHTONtf^Tintfi 53 π ^ © H N N vK-fcKWiK···»»»·-» ^ n»»n mmm HnnTininNh’Dææc e © e «Ν © v n m 2 m pH pm> »-w B s o o B , » * » o o +_ ..

Εχ_ ooo OO 1—x w

= Γ ' w o o m S o PM 1 χβ) E

Ο s 2 «pnpM pMin O-1 7 I rt Λ « H H ww Min «* i nipB — © 2 c λρ^—μ m J. o 2 2 ti n r» cj O o •H © 5 U fi - ©OCOVO «ΤΜκ ^ ^ 0¾ ** CD N N H CM 2 ^ - z, o m n n o rsim — |cn m m - ^ ^ ^ -H —i M^ *

E ? xxxx OOO iHj -> S3 ST JS

U cccc ooo 'pn M

xj — nsPv OOO E O ·» *x xh c n n o Tr« 0 _fs Si m

9 m mm Pi pp fN pH m y) Z

Jiocoo & smxc < o o — r- c r- o 1 S _^_T“ m^mo*^MM = . Μ ^ *ϊ rnmwP^MMM HD CJ ΙΛ IH* w

DK 164872B

108 in o —* co σι u Ϊ S 33 — u 3 > S » » gg

u°0 ft s 3? 5Ϊ + i O

3% X ω -- Π? g S'*

β ΓΤ ril cuooæo °cm ® “iæS

® ,, 1 _ JP I, ie — in inæn r» z > ~ 5 ^""V 3 □ £ g .53 "" g S H i "" 4J T ' _ o o o m jj o o in " I 22° o o o m S tn £

V ot^moooiCJic O

h ΓΪ rive v vo r-» LsJ g ^Minin' O U m -< rsi ^ cm g ™ ^ m E * u u u “ m*'

f “ · a a a g> sT^S

c »C > » NH

«, V ίΟ Π 2= πσι—.

JJ g s O 3 ~3 »I^m«

u S y n ve op oo + viett U^iSm^S

jy=S 3 o m S m cm .- cmcm»»2*n2·— _

ft S O a » cm v i· o «- »2 shssFI O

3 vN^ β Λ S ~~ o" =f S ri f o — «Γ1 I l, ? — co- c o r— 2s oMHinPvISo*' _> 3 r» 2 -O * r» ii S m m o eo n o in n »om ».cm »q »^5 nr rt S r O O β « · r- V a or η ve m »2 *. *λο *. »æ . . n« ® S " Vi-IrHe — fMmvin pr _ u · *s o v· a a a (m «— — μ m m ca » «.

— + ·» » » o o o m » mm m~nu oom •u 22° o o o ,Ui vo m g jj -3 z s 2 S m ίπ — u-ι 5>a ooo CU oh » * »ToS » — o l *.

jj i-ι rr d 2 2 S 'Ξ C: -j>5=-* n » Ninin β o ϋ t*) *-Η Οί »«^ <N (Sflnrt hH r* 22 2 n g ® “ “ u —— — »r» i-S m - -

Jj .5 g » * * »~ n >o m p- m r £i S S 2 __ o tn es o o s — _»ev o 2 w 7 — o vo cm o a m o »mhbo msuip n » s ,0 MinN h«p »o l » »11 sh » cm , m cm cm jm m n cm cm cm Ηιητιηιηίαοι-ο^ O min CM « » » » m _i — O O o — o s 2 V SH NB ΙΠΗ ·.

r O m cm — » »—» »M2

2 ,, w JS m n o am cm2 m flSCM

2 JJ — 0! S m 00 m O’Oci''» £* ^P s » «··.!>» 00 *1 1 Μ „ 0 Π m 2°® °® o O JJ c 6 en “ --r ^.w o v OB * mm +· oh« »vo m »m 2

ίΐ. λ » vo m o cm v i » »Η 2 2 r »S

3\^s/ „ 9 -I rig S ufo _ -Γ <u Si - o‘o* . «Η ensT* «-λλΧΝ»-ν2 S ^"V9 δ 0 a S - Ss3 SS m m 1 o l μΐηη^Ηβν s_ 1 STM--VB 11 h n • o P aa a o mm 2 νή 2 + » * » ooo m » L: M.— vs 1 p* 1 — “ u S 2 S 22® ιϋ| tjBEr·· 2 m _ ~ tn o in ooo 1 1 11 ^ » ** a * * o *“ -» ri v o CM in p· 2>22in»M22ve H CJ ΠΗΗ CM A CM m -C m *-l N2m3m O · U U U 'T *r *T *r A 2 OV r'*r £ ^ ^ 05 < m o in o vo m o m » u »o o — OOV ri o CM BNminS ΙΪΝΟΠΠ vmrH ri CM r» » » » »S · D » ».

mHH CM CM CM JN Πτ-'Ό f) h Ol O*" » n-

M O

CM O rH

3-r· σι —* *-* Q OO Q) S_ 2 * * o o + in μ P W «S· 2 2 O O f““^5 h jt. fli Π o o vo o i mi 7; X/\ ^ - -»O <m m O ^ 5 Ti - ‘ -3 S ~~ eiz" ? Ή S S D O α O* 0*0 vo S S S °CM 3 5 0\ I r* vn CD CN ru « ^ ^ 2 Z2 04 ^ C 0 F->i tf) m vJ ^ ^ « fN U_J · S ,CJ i « « u * · · ooo L-J ^ cd vo m

eo β o _ ooo · m cn fN

CN OOO OOO A o w 1 2 — S S i 2 o CM mm u 2 cm -» m O 2 O u » »n “ m » » p · nev B CM m eo C * W O ^ Ql ·· aa >wv < æ næo ot^o S ·>» η<ιο·^ρ"ΐ~«<ΝΓ"» c ru in m * nh« nn« g u m in w

DK 164872 B

109 » » * jj λ o o 13 r, w 4J r- »o #% f- irt ·* * S »i O.

U S O S^SES'eS — S

φ Q ^ Η·»Π « ^ N (N

U > jfi OO «- — <r cn is»» oo OK 3 * o u"> oo tintE^'Ooiio O O c, «-π vo n no + in v^w »c\ * in p*· <" f a ^ n m cn o -.04 sS *>S s - κ 04*/, f »v * ^ u) ω i <3V *-h n ^ ^ Ό co «η £ p -- O - — — - ΓΤ = σ> J * · n—o—-»-»s.-.i» m i y - O i c yino m o ιλζ UN«« Noisn mi vo y .1 c £ ΰ ό — co o em or-s*.»msr»t—o* i ri OS O Ih U1 N N m VO η Γ- N S »r- »- N ~ *

O T U o * H h O S I Pl^linnrlSN

l- T ul v i» —. —. o rj - — ι-j -σν rj — —

jj n - -t~~ ooo ri - in — — m » - S

£ + CO ooo .y.øioeotner-ust-'ON

7* nr»» ooo I_ - »m - - -as - es o S vø m t n η n r- S ri »S s s h —. S »'o O _. π n o nnn η ππιν η η n ?ϊ o m ty CO Id Id Id "”*·» — — — »E-rn·*— < · . » » --- s — Όσ\ r- oo- o s w r- m n - -n n in tn o O oiine in r- -n o m ϊ n n n — f— v π o»ui »BO-.- »—i tt » ø

Hum nnn β < o o o m - U n 22 C" tu Q n n ^ **

£ UJ Ο O

= cn r s » % o o q s ^ D m o o o φ 0 2 » C3 in GO + m. Λ p* in p4 ^ » i 4j

SkA/ . 1rtH W Ρϊ °n N I« ri I c ? oo m t— av Z* ® JR S n ms _ J O O S U β OncM a es n r- > «. » » π O U O 2 “ vo n n n v n ,ι m m W I Λ ^ ri S Ή · & ° » r»nm V -H U » * as - - ooo n *j ø vo n ** r~ o o o o o iU i .»βΛ IW I O O OOO I—J c O - » ti σι v n vo co n n v v *J , o N ri NnN y Z_ i -g«» Id Id U w 91»» S < U » » — — —r „ _nmrt S · · O o « 5 -r m r eo in r- ri r» o i »o·»» « cm nv ri n r- t v n n

O — n ri NNN (0 U VO VO

Ή M

N * * «—* o o o <h >4 vs t n » δ = " O S® -- «Μ H s=5 § =» S2 S§ Π3 ".^.Ws. S- O i/\> Λ, r» mi nv Ossssssttj·- ΤΓ ^ O ri ri bl Id Nnnnnvn»5 05Ρ» n n I _ _n t σ' —— ovz -r—»-.«»»-·—^ ov o n__ iø _LO o o u c o - - nr- » — r- ». — n»

ri s r\ ✓ O O 0 e J oo or- V N VONVOnulVØN »nno n HO

B ΐ μ O n N CD N 0 NOOVNVvOØNØØrl L »·* * n — vo N n m v - - - - - -ov bon — ^* m m s u ri ri NnvmvinifttOBit — Ν»

Jj · nr»r» ,rj , rj * rj rj OJ s W » » * m » » ooo I I ----— r»r. -g - -ug ø n co ^ r- oo ooo W £ E EuflO'a'O'a J «inn h + OO OOO » — -»**** — »»© O *>fc Q DVvO nvøco SSSSØSØØØØØvø N m m

E Nnin NvN nnvN«nvr-«nrin Z

< r· f— W U Id wr-β» »r» »^ w »r w »r *rr —·—* Γ- » »

U » » --- N VO O

• o o » ooerduirir-rivvøv — r- in CD Bl Γ»β Η Γ- O IhMOllilrtNKOKl V»»

N N V ri ri CM Γ- NNN

— rineo NNN nnovviovør—r-r-ov ymm

» » r» g M

o o cn n » —

u r.- VO 03 - »NS N

dj O m v o s »·« τ b r m »i ri o —— n v — vø 1-3 L X cd o o — _ *. - S » - OO r»r»C0r» Γ» Ό — 5 n » » o o » o o 2 E E m <c = »w OS -· n co o o t—n 0*»».»S-»s»m □ n in n n n m + _-S SinsT Mr-ss 0 QJ i ri n Ov Id Id 11 ' n<-iri r»r S — V £ ,\V . O' O —· — t irt '— — — — -1 O' — *< c T » - - O— E'veo vo n i« 0 ooo v r» n nho -vn -convo mm n i u — n n v cdn ris S r- v s vø s n »m n ». ·» i 5S un o n o n n n > r« v »i ιοί i r - mm C 0 Øn · n n n vNBmv—mil d 5 ri r» —-» sn rv «_ „ U » »

W 1- »»» OOO “W -r»r-.Nr»-nNr»C0 ffi ri O

n omo ooo Ngojgngggsco» m'r^· oovo OOO .Οι - ---^---oi -S O » » dJ 1-. enrlri MSI i—J SSS^SSSIISV N m m

bl u Nnn Nrim mmn r-vnrjN-r Z

u · WWW 1»» ^ ^ ^ » O co * - - —— co »o P* <N VO **· £ <n OOO nvoo-onfM-r*o rs isd 5 mr-^o cn ko mwos^NNSin s 'f ·* ·.

N «r v o n \0 ·» «» «» ·*» —O in p* vj n nnn ’vn^p»—»con y mm

DK 164872B

110 ΙΊΟ -k "ν ~ ο ν t n =: γμ μ »veliri-» .. ω ο — . — s ιι ej «ø* U >5 οο η η ‘ .oa S -P ^ 2 *» oo ·. · ‘.»155 g» O η a - o o oo εϊ, wojj*’S-.*n ZJ W Q. η V© ι-J n O' + k CS k k k 2 k s; 2 2 5/. T ,\' T“7 ·”· in IN (N m r--'| ZZ > S S E »I S ; N 2 O"//., Jl jy V «, « —< mn u u ‘σι »«·» £πν3·»^β>«* 1 S’ O m — — o — n — *,*,— — n ©

Il ,. , JT A * »r*. IN S ΓΜ r;Hr· Γί ,, Λ JA L, i, 5 O oo no »-i Z οο'τγ^ο-ηγ'γ-ι »r~ n vo ,„L O < _<N U B —· eo * on noin.pj—<ecm ·αη Ώ «*— i n* C S Oh in n o ro η ιο η «.10 ». *. *, *,ve ·. »o O I V 0 · — n — s h il π π rn s T ijj m c — — m o _ ET + eo - o o o iU i EtnuiEun: — - w m p> o o o o 1_I - --i » « . Ί i p. in s j. φηη N«e s s v.s s s s - o ii — ~ n r^ Ol IN N N k.l-j *r “Ί —» ω u u — «» — ~kr ^ »p- t.

S U * * « — ~-- * N TJ n

0 · O O O VOVr~fNpjO-HS-kktN

E eo in c m o m o »inoninooo u: v < in n rr o «cm ’— «Hrt IN ΓΝ PJ ΟΗΗ(Νηηΐηηθ\>Ή

* - —. ·. N

c * *o σι SOS

h oo * σι — i ” g

ft) ΓΜ SS ·* M · S

> O ** o\ ++++. n m ss **·*·© Q co mn b> *~ in \d — ^ aS**OC N_»*-4 hO *0 S M ·*!-) jr _P o, C o O OO Ι^=εη^·>ΌΟθσι—· O S <* k o L-. βη «Ρ » «.liiflseioiøi P ·, ns v c in in + sil irn h ii > ».— „ f ,\' e)On-Huw i-1 H»5a —.-n NIMS« ·*, I ,i" o ·» '— — i m k·»·«'; s »i ·ιη θ’"/*,_n n c O ** O — Ό E*S(N>cin-«.= » i i —s i8 ¥ cc ves cMN»o*sinin»k.NP3s

S Λ _ O, U i u U p- o om rj 2 = s s n ·* si n s — S

2 — ,,nL P jr \ / u 0 w v m γν n m -π r~- n «Ίηιη-ι t ei —» i ** Cui'" o ^ α·π -’Ή v η π—η— ιι ~Ίηΐιο ρ Τ η S » S 9 — ί-^ιη-Ν U ί* η - οοο ιο-es — β η » ν ν ·ο ί Τ « *—I Ο Ο οοο (Ν Ό V II] O -«Ο S Ν ί ΐ β ν *Τ* C3 *7 Ο ΟΟΟ ιΓ5 i »·%·· ^4Λ ^ Ο 7Γ ** ιηπο ΐηΐΉ !_Ι s Η Srr SSIIvccc^m ^ f-,^ncsiHn 10 U n U U U »» Λ «»»» EJ«rr *r» — *»S«— w ο P n n"3 ό n m tn 4J E° OKI k nir « kis k^sr · k Ιί 2® η H m in o o inr'ossvsr^-^onjs o ~ ΓΝ is N ο r^nn- «-Π *»n «.-J I) - » ii -, ~— HHD «Ν m cm η η n — ~ιη — η η η n — Μ t? - ^O^ SS«^vO Or*, rj soo nmtnin »* -k

Cl Ovv SN—>ss

Xi £} Ηβι — r— vo S v <-i S S "1 m <-(

(0 .. ., S ΟΟ Η II n r*-r(NI—— k.rM

^ ^ Jp ® m o in § o ^tnsnjinr-is-j'iro' ., O — > n p- m η r» —jo® »v vo » icm pjh JJ D -i _·. vo in m + k > - i vjj n » * 1 S/> r .❖ _ _ a ““ r-=a -S-nnm'BSise'B-k u% JL _Γ* _P & A ~ “ I o| k n *-k *— - *es » n ΠΠ 0 ^ * _ O — w Ukkl I! inrkSSr-

,- i I UU JJ w OO no <N m vt~ *Νηι-5 «.NninN

}Q „ A JA ./i, S es V = in ez -in ino:;- -in i - i 2 JAA Ο 4Γ \ / ij S · m rj pjn π ¢1 ep k v >c ιι σι i^ “ m <*\"' Ο _ B « Σ2^-< ιο η ιι νΝη- Ii p.r; [ it li P I B u n r* > s »3 ^ 9 r*· s * η us η o P + * r ΟΟΟ V * kkkft k ikkT i k ip 1 ·υ οο οοο n •s — ovwwjJin'—’OOe'cnj <u rr n r^ ooo ,U , »* * —

U U «NO (M v r- 1 I SB «.s v S —·η S S — S

5 n · *r~*- vo * g in vs in W

op« v h in Ρ» * o *.«* ο ιο *.ov » in p ο o in ο ιηηοηικιιβ nvopjvos ρ·ηη n v m * k. * *** in j * — i: ——<

HkJOl PJ PJ IN kJOHN-rmnoPO OCS — - *£-* k O k N N _ u O’ n· ^ s S S » n « Q rr in s n p- o-kS = * & "Π — — no — ιι ii n — in — _ JlS^oo — r- 9 n s —· -ν S η Π *· ©ο -σι -— - σι r~ m π 2 * o ·· ο ο η n o tro Ό *cv r *.

O C. vo vo o r~ in + in kXkkPie'oo-k «. » λ o mo in m vsssi: *k ' n

Ktt/, Jk k-y „ 0) -k n eo u w I in -*tn Nnnijp·;» » o pn CJv 9 —— o k^k — — — iXus _ 11 B C A k k in _s £ 5-*SSn no s n — o, 1., o p in o npk p- 2 Nn »m ve n-¾ n — m — pj-h 2 - -v«L P 5? _nj u J “ Bin on nos — sptin .s- * * ' M ** \/ D S B t? mo iNO viNpk*,*.^ v— cv p· o r~ m in

O 1 y ° ® —1 -k S II P-TKIOp II B II - N

i O' — mpjc — fs m ί »s vjkk ,*’ + kk COO IN * *.σι—k-k— k*kkC2 B v n “J co ooo it; i unci Ε-ΐΠΐΕί»! κι o v u ΠΙΝ ooo k SB, *. “kPi X Ί o C k k 0 r~ o in mpu S—-nsss vS *:·>« in m in E kJ η n Nrtn n fO — — rkp--r n— BO 2 WWW ~ ΪΖ g k ' —-- Pg — pn s in æ in £1 o in in ι *νρπ?ι i n « son — c —> in r~ o vnsnnvciionvos v * * nv — pj r- >kk_ *k.k· *> *—< in vo vo n<—ι in in in — Ό — r mmrtp^E- tJ in in

DK 164872 B

111

W S

rC v . 3 ιη «Oil 1 GBI 4* - - * S C

T \ n 4J * --- n z — — — — £ n S

pH J S **> | O' O k · k v£f m Pk -k» CD kff'PkS

<h O 0 G *h *«· σι o f*. »ni S SNrnC'STStNS»·' I

k * k OOO t- - k kMA«k k»n km k kCO

4j OCO OOO f0PWWEaJ*0*0*0O«k

m ^ OOO kpHkkkkkkkkS

K. m ve *τ ·ή *σ· C σ'» o «-s sssssssp»^ j . nr *h p* ph in *-h in nisnnSSm«»-« — g + ϋ ϋ u *ρ· w ^ k· w w w w k^ J- S k k k «·» k» «·ρ k cs x* < ooo ^vomr^o^or-mfN ii m vd o pm m ø\ © men9iinmGD(6r oo *

f·* «C IN Η N P* k»k»«*«k*»K.*bk»«>*»kO

HrtH π N n H^nn^imnvenMjH

? to 5 u — o O S is s n S o ω k n « O S Γ Μ V IN — > 0 ^ E -H . £ 72 2 ©O ve — S. Ja 2---00 i—i —. — —- o af- OO OO -η Ό "C — T T © ve © ci © η η · - i O I · ril o> ·> mn in ve + -SS- Γ— ..I O S S tø O Q bb H W bl A k — S n — — -i O o c A — — O? ---' JH JS if 23

O' I idO-- OS - - S S S S I

A ϊ; — ιηοονβ in moeio n o o ci o η β o β n r- Z —i n ve s - - - - o · ok© in o o r— r— - - —o r- r- r- r- •2 i— η n ci k in « k in in i « bi « * 3 n I— ~-- S 1-5 l-D O *3 *5 *3 ET — o i -- ooo k - -——.----»sin OO » OOO . IN Ό O to *0 S *> *> Ό Ό < - *j n ci © ooo ιΟι -©--»-»---s kul ve k o —no l_J z —S szzzszs —

«. pH 0 <N fNJ CN fn Π ^ ^ p^ fN

+> O W W W w kPk.kPk.kPkPkP» « g k k k w-Pk-P k in « 5 ooo ^—ior*Æir*vD*er>i^^ 4J *· θΓ*ιησ»^ν ini^ri^Mier^æin^e·· li n t o o "c m κ.·**«·*.*.·*·*.^·* k.o 0 ΠΗΗ 04 cm cn Ηίη·«ΓΐΛ^ρ*^η*οω*Η U4 kp fN u O O — —

•Ί O — W W

O Ij k IN - - Λ QJ z rtH H2 o s w O O rn «*i «>» S U .2 O * OO «, .^35 » S'*5 ·ί η o o o o 2ω*”0' _-

os 2 = . ck k o rr-»* S

rj Q 0· D o IN M ve + ζ>ΖΕ-Ν —

O*/,. I β) n — — I Γ-J N — — — — N N N NN

‘'V^Njf CJI — -- O S S S S S S co T T c — o in r-o in n k <n o o ci ci o m vn— σ> i ni epove o in nz -in noo— -·>--·-

ve rj ,! o SS ij i ci n in n nor-- — -. -cd γ- r- r- r- o I

o Svv<' D Q n O n^s in η i Nkkin i I II J h

0' T i:— —o-o- =_ ^ OPOOO

" · o in ooo ni *οσ»Η O' π σ\ ooo ftj,k^H^rkkk%kkkk

in \D n in in en l_J s — «.s SSSmSSS

aJ + « pH n n n ILI « U U w kP w kP* ««»f NMP k^ k^ «-Ρ n omo mor^njMO^®f^n*o c »n^run oun ω inæHininmoncoiritt 5 r* v o o v m *-k.k.fc»,k.k.k.k.k.kkk «» hhh in in in PHpHn^mor-r-n·®» n c k w *d T3 Q cc o ^ ^ ^k m & «k«k fn G G n Γ ·* OO kPTW —p«v

Om p iftkkoo PM.««.«»««. mm OG ^ OOO OO EfN££®*CPk ff^kk.

O 3 k* mm p* m kp·^ k **η ογ·*ο ^ ψ λ p—7 omo fN m 4* **-0 i «k k p co S, Fy \ / li ·-< ph ww rm hd3n tfi^· n o ^ ·* Y di O -- I_ci — —— —ns tf = „ 'f y I o> — - * O· — — -σν — OS— cio CO I II c OO k CD INCINff>INMkN-N-CI— —' — ve J o S es u i · en cd in nziNsevnsveSiNSS- - - n s.\i''\ / OS O 2 ce c in in n vo — -r- - -«o -σι II σ> ~ r- n — mci

5 ΤΓ O n <N η n knnnnkUirilOII — II η N

A T O H* PkPkPk. X m A k A kbX U k k k k ooo n- Pk k pk pk k pv k*n k &\ *cl c m cd *j ©o ooo in EoEEOO'wO'Dm'C·-^ m p- o *w n r- oco .^.^‘-»^•‘kkkkk o O ·*- k * o in o ttn>k u—ji ssxxssxxxesjpkp in m m O O ^ f Λ k η ^τγορ-»ρμΓ^ρ-«·-*ρ^^ P«K3fn 2 c IN p* W W k kPkPkkkPkPkPkPkPkk^kP^kP «k%k 5 — k k kPkPkP s x n r* n ^ o©k » sow o^o N n o ^mpkork^PktNr^fNOS r* ·* ·*.

m^PO <H IN fk k.kk.kk.k.k.*,, I. II kPk IN CT\ ® η*-4β in in in OHnvTirn:hh»:ew V mm

DK 164872 B

112

^ * M

Oo w S 'SNO * h γ**ο » r* *22*22 S O ft ft ·— — η «Ν ft n — _ £ jfl 22 — *· H -10- =

“ΓΤ μ Π ^ Σ * O O . a . JJ h ^ o N

β _?λ * ΙΠΝΟ Nin f—i hS S S ό k*^ ·* »O

o «., II _p _. G _N * * * CM—. S = =-»O-~.= -. n O

tu S Λ Π —n,vj «9 S SS SS £2-.225:^2^^^22.^22^22 O nn „ _ »\L O u· 5 ϋ i. i. eg m © es rs η © = © r- © - ·.= = = — = in v ·.

*·^ »\v O O CQ — O in n o mm ν γν r·. ·. .. *»ηι m m ft © es = mm N O X = — m ft ft = i η η«n » n ιι — ιι © n ♦ ™ 2 ««— m rj «,*51¾¾ ft m ft u * » ^ k S SSS SSS |Oj ΌΙΛΒ3 E OtOflUest "ineti Λ -u + ve in ft vi^ci = = = = ^= = = ft = — s wn m m i5 ih ptpiH nhoi nftnftNftftft ft n ft z ti u ω u u — —· —— = ~> — — — “© - - 0 ~ ' ——— ___m N m nbc c SS2___ ·*©ι·~©*·ο©ιη = Γ- *.© = © © p ο©'«· Οββ innNonnvecthNe m «. ·.

” m m »h ri ® s . . «. n <.·.·. ιι - k ·. <n ve in ft ft ft m in es ftnttffiininmtjnniD U mm EKSEMPEL 113

DK 164872B

113

Fremstilling af 2-(2,3,5-tri-0-benzoyl-;9-D-xylofuranosyl)-9-acetoxy-6-methylellipticiniumchlorid OB 2

Aco ch3 ; °Bz I il Π \ ^s, ^-*-ch2obz

i I

ch3 ch3 Cl® 809 mg 2,3,5-tri-O-benzoyl-o-D-xylofuranosylchlorid blev oplast i 5 30 ml nitromethan, og derefter blev der tilsat 223 mg 9-acetoxy-6- methylellipticin og 220 mg cadmiumcarbonat. Blandingen blev opvarmet under tilbagesvaling i 10 minutter. Uopløseligt stof blev fjernet ved filtrering, og filtratet blev inddampet.

Den ovenfor vundne remanens blev underkastet silicagelsøjlechroma-10 tograf i (Kieselgel 60, 100 ml) efterfulgt af eluering med methylen- chlorid/methanol (94:6-92:8). Dette gav 170 mg af produktet. Dette produkt blev derefter underkastet gelfiltreringssøjlechromatografi (Sephadex® LH20, diameter 4,6 cm x 32 cm) efterfulgt af eluering med methanol. Dette gav 149 mg (udbytte 272) af den ønskede forbindelse.

15 Resultaterne er vist i tabel 2.

2-(2,3,5-Tri-0-benzoyl-j9-L-xylofuranosyl)-9-acetoxy-6-methylellipti-ciniumchlorid blev vundet på samme måde ud fra 2,3,5-tri-O-benzoyl-ct-L-xylofuranosylchlorid.

EKSEMPEL 114-119 20 Følgende ellipticinderivater blev fremstillet på samme måde som beskrevet i eksempel 113. Resultaterne er vist i tabel 2.

Eksempel 114: 2-(2,3,5-Tri-0-benzoyl-^-D-ribofuranosyl)-9-acetoxy- 6-methylellipticiniumbromid.

DK 164872B

114 2-(2,3,5-Tri-0-benzoyl-/?-L-ribofuranosyl)-9-acetoxy-6-methylellipticiniumbromid.

Eksempel 115: 2-(2,3,5-Tri-O-benzoyl-a-L-arabinofuranosyl)-9-acet- oxy-6-methylellipticiniumbromid.

5 2-(2,3,5-Tri-O-benzoyl-a-D-arabinofuranosyl)-9-acet- oxy-6-methylellipticiniumbromid.

Eksempel 116: 2-(2,3-Di-0-benzoyl-5-deoxy-a-L-arabinofuranosyl)-9- acetoxy-6-methylellipticiniumchlorid.

Eksempel 117: 2-(2,3-Di-0-benzoyl-y9-D-erythrofuranosyl)-9-acetoxy- 10 6-methylellipticiniumchlorid.

2-(2,3-Di-0-benzoyl-/3-L-erythrofuranosyl)-9-acetoxy-6-methylellipticiniumchlorid.

Eksempel 118: 2-(2,3-Di-0-benzoyl-5-deoxy-/?-D-ribofuranosyl)-9- acetoxy-6-methylellipticiniumchlorid.

15 Eksempel 119: 2-(2,3,5-Tri-0-benzyl-jS-D-arabinofuranosyl)-9-acet- oxy-6-methylellipticiniumbromid.

2-(2,3, 5-Tri-0-benzyl-;9-L-arabinofuranosyl) -9-acet-oxy-6-methylellipticiniumbromid.

I eksempel 119 blev 1',2'-cis-forbindelsen fremstillet ud fra 2,3,5-20 tri-O-benzyl-a-D-arabinofuranosylbromid eller 2,3,5-tri-O-benzyl-a-L- arabinofuranosylbromid.

EKSEMPEL 120

Fremstilling af 2-yS-D-xylofuranosyl-9-hydroxy-6-methylellipticiniumchlorid

OH OH

HO Ι/'

CH2°H

ch3 ch3 Cl®

DK 164872 B

115 126 mg 2-(2,3,5-tri-0-benzoyl-/J-D-xylofuranosyl) -9-acetoxy-6-methyl-ellipticiniumchlorid blev opløst i 38 ml methanol mættet med gasfor-mig ammoniak, og blandingen lodes henstå ved stuetemperatur natten over. Efter koncentration under vakuum blev den resulterende remanens 5 opløst i 10 ml varmt methanol. Der blev sat ethylacetat til opløsningen for at bevirke krystallisation. Pulveret blev opsamlet ved filtrering og blev vasket med en opløsningsmiddelblanding af ethylacetat og methanol (A :1). Dette gav 63 mg (udbytte 902) af den ønskede forbindelse.

10 Resultaterne er vist i tabel 2.

På samme måde fik man 2-/3-L-xylofuranosyl-9-hydroxy-6-methylellip-ticiniumchlorid.

EKSEMPEL 121-126 Følgende ellipticinderivater blev fremstillet på samme måde som be-15 skrevet i eksempel 120. Resultaterne er vist i tabel 2.

Eksempel 121: 2-/3-D-Ribofuranosyl-9-hydroxy-6-methylellipticinium- bromid.

2 -yS-L-Ribofuranosyl- 9 -hydroxy- 6 -methylellipticinium-bromid.

20 Eksempel 122: 2-a-L-Arabinofuranosyl-9-hydroxy-6-methylellipticini- umbromid.

2-Q-D-Arabinofuranosyl-9-hydroxy-6-methylellipticini- umbromid.

Eksempel 123: 2- (5-Deoxy-a-L-arabinofuranosyl) -9-hydroxy-6-meth- 25 ylellipticiniumchlorid.

Eksempel 124: 2-^-D-Erythrofuranosyl-9-hydroxy- 6-methylellipticini- umchlorid.

DK 164872 B

116 2-/3-L-£rythrofuranosyl-9-hydroxy-6-methylellipticini- umchlorid.

Eksempel 125: 2-(5-Deoxy-/J-D-ribofuranosyl)-9-hydroxy-6-methyl- ellipticiniumchlorid.

5 Følgende ellipticinderivater blev fremstillet på samme måde som beskrevet i eksempel 109. Resultaterne er vist i tabel 2.

Eksempel 126: 2-/3-D-Arabinofuranosyl-9-hydroxy-6-methylellipticini- umbromid.

2 -j9-L-Arabinofuranosyl- 9 -hydroxy- 6 -methylellipticini-10 umbromid.

EKSEMPEL 127

Fremstilling af 2-(2,3,5-tri-0-benzoyl-D-lyxofuranosyl)-9-acetoxy-6-methylellipticiniumchlorid OBz OBz HO fs f > CH3 CH3 Cl£

Under anvendelse af 150 mg 9-acetoxy-6-methylellipticin og 424 mg 15 2,3,5-tri-O-benzoyl-D-lyxofuranosylchlorid blev der på samme måde som beskrevet i eksempel 113 fremstillet 224 mg (udbytte 60%) af den ønskede forbindelse.

Denne forbindelse havde to stereoisomerer i 1-stillingen af sukkeret i et forhold mellem ct-formen og /3-formen på 5:1. Dataene i tabel 2 20 repræsenterer værdierne for a- og /3-formen enkeltvis i NMR-spektret og værdierne for blandingen i de andre punkter.

EKSEMPEL 128 117

DK 164872 B

2-(2,3,5-Tri-O-benzoyl-L-lyxofuranosyl)-9-acetoxy-6-methylelliptici-niumchlorid blev fremstillet på samme måde som beskrevet i eksempel 127.

5 Denne forbindelse havde også to stereoisomerer i det samme forhold mellem a- og y9-form som D-enantiomeren. De fysiske data er vist i tabel 2 som i eksempel 127.

EKSEMPEL 129

Frems tilling af 2-D-lyxofuranosy1-9 - hydroxy-6-me thyle11ip ti c iniumch-10 lorid

OH OH

HO ^H3 J / XX^Q’x>· ch3 CH3 Cie

Ved at anvende 203 mg af den ifølge eksempel 127 vundne forbindelse blev der på samme måde som beskrevet i eksempel 120 fremstillet 84 mg (udbytte 74%) af den ønskede forbindelse. Dette produkt var også en blanding af a- og j9-formen (5:1) med hensyn til 1-stillingen af 15 sukkeret.

NMR-data for o- og ^-formen er vist for sig, og de øvrige data repræsenterer data for blandingen af a- og jS-formen i tabel 2.

EKSEMPEL 130 2-L-Lyxofuranosyl-9-hydroxy-6-methylellipticiniumchlorid med et for-20 hold mellem a- og ^-form på 5:1 blev fremstillet på samme måde som beskrevet i eksempel 129.

Resultaterne er i lighed med eksempel 129 vist i tabel 2.

EKSEMPEL 131 118

DK 164872 B

Fremstilling af 2.(2)3i4.tri.O-acetyl-/3-L-ribopyranosyl)-9-acetoxy-6-methylellipticiniumbromid OAc OAc

Ac° J^3 .. \-F

......./y.OAc CH3 CH3 Br®

Reaktionen blev udført ved at anvende 100 mg 9-acetoxy-6-methylellip-5 ticin, 288 mg 2,3,4-tri-O-acetyl-jS-L-ribopyranosylbromid, 150 mg cadmiumcarbonat og 10 ml nitromethan på samme made som beskrevet ovenfor. Dette gav 206 mg af den ønskede forbindelse.

Resultaterne er vist i tabel 2.

EKSEMPEL 132 10 2- (2,3,4-Tri-0-acetyl-j3-D-ribopyranosyl) -9-acetoxy-6-methylelliptici- niumbromid blev fremstillet på samme måde som beskrevet i eksempel 131.

Resultaterne er vist i tabel 2.

EKSEMPEL 133 15 Fremstilling af 2*(2,3,4-tri-0-acetyl-/3-L-fucopyranosyl)-9-acetoxy-6-methylellipticiniumbromid „tt OAc OAc

AcO 9®** * L i i| ·..< S.....oa= ο-ζ CH3 ch3 Br& 'ch3

DK 164872 B

119

Reaktionen blev udført under anvendelse af 100 mg 9-acetoxy-6-meth-ylellipticin, 220 mg 2,3,4-tri-O-acetyl-L-fucopyranosylbromid, 120 mg cadmiumcarbonat og 10 ml nitromethan på samme måde som beskrevet ovenfor. Dette gav 176 mg (udbytte 84%) af den ønskede forbindelse.

5 Resultaterne er vist i tabel 2.

EKSEMPEL 134 2-(2,3,4-Tri-O-acetyl-jS-D-fucopyranosyl)-9-acetoxy-6-methylelliptici-niumbromid blev fremstillet på samme måde som beskrevet i eksempel 133.

10 Resultaterne er vist i tabel 2.

EKSEMPEL 135-142 Følgende ellipticinderivater blev fremstillet på samme måde som beskrevet i eksempel 131 og 133. Resultaterne er vist i tabel 2.

Eksempel 135: 2-(2,3,4-Tri-O-acetyl-a-D-arabinopyranosyl)-9-acet- 15 oxy-6-methylellipticiniumbromid.

Eksempel 136: 2-(2,3,4-Tri-O-acetyl-o-L-arabinopyranosyl)-9-acet- oxy-6-methylellipticiniumbromid.

Eksempel 137: 2- (2,3,4-Tri-0-acetyl-a-D-lyxopyranosyl)-9-acetoxy- 6-methylellipticiniumchlorid.

20 Eksempel 138: 2-(2,3,4-Tri-O-acetyl-a-L-lyxopyranosyl)-9-acetoxy- 6-methylellipticiniumchlorid.

Eksempel 139: 2-(2,3,4,6-Tetra-0-acetyl-/3-D-galactopyranosyl)-9- acetoxy-6-methylellipticiniumbromid.

2-(2,3,4,6-Tetra-0-acetyl-Æ-L-galactopyranosyl)-9-25 acetoxy-6-methylellipticiniumbromid.

DK 164872 B

120

Eksempel 140: 2- (2,3,4,6-Tetra-0-acetyl-/J-D-gliicopyranosyl) - 9-acet- oxy-6-methylellipticiniumbromid.

2- (2,3,4,6-Tetra-0-acetyl-^-L-glucopyranosyl) -9-acet-oxy-6-methylellipticiniumbromid.

5 Eksempel 141: 2-(2-Acetamido-3,4,6-tri-0-acetyl-2-deoxy-/?-D-gluco- pyranosyl) -9-acetoxy-6-methylellipticiniumchlorid.

Eksempel 142: 2- (Methyl-2,3,4-tri-0-acetyl-β-D-glucuronopyranosyl) - 9 - acetoxy- 6 -methylellipticiniumbromid.

EKSEMPEL 143 10 Fremstilling af 2-(2,3,4-tri-0-acetyl-D-xylopyranosyl)-9-acetoxy-6-methylellipticiniumbromid OAc OAc

AcO f3 / .....0Ac CH3 CH3 Bre

Reaktionen blev udført ved at anvende 100 mg 9-acetoxy-6-methylellip-ticin, 210 mg 2,3,4-tri-O-acetyl-a-D-xylopyranosylbromid, 120 mg cadmiumcarbonat og 10 ml nitromethan på samme måde som beskrevet 15 ovenfor. Dette gav 107 mg (udbytte 52%) af den ønskede forbindelse.

Dette produkt havde en blanding af to isomerer af a- og /3-formen med hensyn til 1-stillingen af sukkeret i et forhold mellem a- og jS-form på 1:3.

NMR-data for cc- og ^-formen er vist for sig, og de øvrige data re-20 præsenterer data for blandingen af a- og ^-formen.

EKSEMPEL 144 121

DK 164872 B

2- (2,3,4-Tri-O-acetyl-L-xylopyranosyl) -9-acetoxy-6-methylellipticini-umbromid blev fremstillet på samme måde som beskrevet i eksempel 143. Forholdet mellem a- og β-form var 1:3.

5 De fysiske data er i lighed med eksempel 143 vist i tabel 2.

EKSEMPEL 145

Fremstilling af 2-0-L-ribopyranosyl-9-hydroxy-6-methylellipticinium-bromid

OH OH

ho ch3 y>— <v- °h CH3 CH3 Bre 122 mg af den ifølge eksempel 131 vundne forbindelse blev opløst i 10 10 ml methanol mættet med gasformig ammoniak for at bevirke hydrolyse på samme måde som beskrevet ovenfor. Dette gav 53 mg (udbytte 59Z) af den ønskede forbindelse.

Resultaterne er vist i tabel 2.

EKSEMPEL 146 15 2-y9-D-Ribopyranosyl-9-hydroxy-6-methylellipticiniumbromid blev fremstillet på samme måde som beskrevet i eksempel 145. Resultaterne er vist i tabel 2.

EKSEMPEL 147

DK 164872B

122

Fremstilling af 2-£-L-fucopyranosyl-9-hydroxy-6-methylellipticinium-bromid

OH ,OH

HO CH3 f_/ —Λλ*......./ \... oh CH3 CH3 Bre CH3

Reaktionen blev udført ved at anvende 153 mg af den ifølge eksempel 5 133 vundne forbindelse og 15 ml methanol mættet med gasformig ammo niak på samme måde som beskrevet ovenfor. Dette gav 82 mg (udbytte 72%) af den ønskede forbindelse.

Resultaterne er vist i tabel 2.

EKSEMPEL 148 10 2-/3-D-Fucopyranosyl-9-hydroxy-6-methylellipticiniumbromid blev fremstillet på samme måde som beskrevet i eksempel 147.

Resultaterne er vist i tabel 2.

EKSEMPEL 149-155 Følgende ellipticinderivater blev fremstillet på samme måde som be-15 skrevet i eksempel 145 og 147. Resultaterne er vist i tabel 2.

Eksempel 149: 2-α-D-Arabinopyranosyl- 9-hydroxy-6-methylelliptici- niumbromid.

Eksempel 150: 2-a-L-Arabinopyranosyl-9-hydroxy-6-methylelliptici- niumbromid.

DK 164872 B

123

Eksempel 151: 2-a-D-Lyxopyranosyl-9-hydroxy-6-methylellipticinium- chlorid.

Eksempel 152: 2-a-L-Lyxopyranosyl-9-hydroxy-6-methylellipticinium- chlorid.

5 Eksempel 153: 2-y5-D-Galactopyranosyl-9-hydroxy-6-methylellipticini- umbromid.

2-£-L-Galactopyranosyl-9-hydroxy-6-methylellipticini- umbromid.

Eksempel 154: 2-,iS-D-Glucopyranosyl-9-hydroxy-6-methylellipticinium- 10 bromid.

2 - β- L- G lucopyranosyl - 9 - hydroxy - 6 - me thy le 11 ip t i c inium -bromid.

Eks emp el 155: 2 - (2 - Ace tamido - 2 - deoxy - β - D - glucopyranosyl) - 9 -hydroxy - 6-methylellipticiniumchlorid.

15 EKSEMPEL 156

Fremstilling af 2-£-D-glucuronamidopyranosyl-9-hydroxy-6-methylellip-ticiniumbromid

OH OH

HO C.H3 A

O—^ CH3 CH3 Bre CONH2

Forbindelsen ifølge eksempel 142 blev opløst i methanol mættet med gasformig ammoniak, og blandingen lodes henstå ved 0-5®C i 15 timer 20 på samme måde som beskrevet ovenfor. Dette gav den ønskede forbindelse .

DK 164872B

124

Resultaterne er vist i tabel 2.

EKSEMPEL 157

Fremstilling af 2-D-xylopyranosyl-9-hydroxy-6-methylellipticinium-bromid

OH OH

HO 9H3 / CH3 CH3 Bre 5 Reaktionen blev udført ved at anvende 84 mg af den ifølge eksempel 143 vundne forbindelse og 10 ml methanol mættet med gasformig ammoniak på samme måde som beskrevet ovenfor. Dette gav 41 mg (udbytte 66%) af den ønskede forbindelse, der havde to isomerer med hensyn til 1-stillingen af sukkeret i et forhold mellem a- og /?-form på 1:3.

10 NMR-spektret for a- og ^-formen og de øvrige fysiske data for blandingen er vist i tabel 2.

EKSEMPEL 158 2*L-Xylopyranosyl- 9 -hydroxy- 6 -methylellipticiniumbromid blev fremstillet på samme måde som beskrevet i eksempel 157. Forholdet mellem 15 o- og £-form var også 1:3.

NMR-spektret for a- og β-formen og blandingens øvrige egenskaber er vist i tabel 2.

EKSEMPEL 159

Fremstilling af 2-(2,3,4-tri-O-acetyl-cr-L-rhamnopyranosyl)-9-hydroxy-20 6-methylellipticiniumbromid

DK 164872 B

125 OAc OAc HO \ /

\^jj-H / V* OAC

γΛκ/γν 0-( CH3 CH3 Br® *CH3 190 mg 9-hydroxy-6-methylellipticin, 190 mg cadmiumcarbonat og 399 mg a-bromaceto-L-rhamnose blev suspenderet i 19 ml nitromethan, og suspensionen blev opvarmet under tilbagesvaling i 10 minutter. Efter fjernelse af uopløseligt stof blev reaktionsblandingen koncentreret.

5 Remanensen blev underkastet søjlechromatografi på 200 ml silicagel (eluering: methylenchlorid/methanol - 95:5-92:8) og Sephadex® 1H20 (diameter 4,0 cm x 23 cm, methanol). Dette gav 214 mg (udbytte 49%) af den ønskede forbindelse.

Resultaterne er vist i tabel 2.

10 EKSEMPEL 160 Følgende forbindelse blev fremstillet på samme måde som beskrevet i eksempel 159. Resultaterne er vist i tabel 2.

2-(2,3,4,6-Tetra-O-acetyl-a-D-mannopyranosyl)-9-hydroxy-6-methyl-ellipticiniumbromid og 15 2- (2,3,4,6-tetra-O-acetyl-a-L-mannopyranosyl) -9-hydroxy-6-methyl- ellipticiniumbromid EKSEMPEL 161

Fremstilling af 2-a-L-rhamnopyranosy1-9 - hydroxy -6-me thyle11ip t i c ini-umbromid 0H 0H

HO «3 \ / 1 1 e - CH3 CH3 Br^ CH3

DK 164872 B

126 194 mg af den ifølge eksempel 159 vundne forbindelse blev opløst i 32 ml methanol mættet med gasformig ammoniak, og opløsningen lodes henstå i et køleskab i 15 timer. Dette gav 98 mg (udbytte 79%) af den ønskede forbindelse.

5 Resultaterne er vist i tabel 2.

EKSEMPEL 162 2-a-D-Mannopyranosyl-9-hydroxy-6-methylellipticiniumbromid og 2-a-L-mannopyranosyl-9-hydroxy-6-methylellipticiniumbromid blev fremstillet på samme måde som beskrevet i eksempel 161.

10 Resultaterne er vist i tabel 2.

EKSEMPEL 163

Fremstilling af 2-(2,3,4-tri-O-acetyl-a-L-rhamnopyranosyl)-9-acetoxy-6-ethylellipticiniumbromid OAc OAc

AcO £H3 : C2H5 CH3 Br^ CH3 190 mg 9-acetoxy-6-ethylellipticin, 170 mg cadmiumcarbonat og 292 mg 15 (1,6 ækvivalent) 2,3,4-tri-O-acetyl-a-L-rhamnopyranosylbromid blev suspenderet i 17 ml nitromethan og blev opvarmet under tilbagesvaling i 10 minutter. Uopløseligt stof blev fjernet ved filtrering, og filtratet blev koncentreret. Den således vundne remanens blev underkastet silicagelsøjlechromatografi (100 ml silicagel, elueringsop-20 løsningsmiddel: methylenchlorid/methanol = 96:4-93:7) og Sephadex® LH20-søjlechromatografi (diameter 4 cm x 30 cm, methanol). Dette gav 262 mg (udbytte 75%) af den ønskede forbindelse.

DK 164872B

127

Resultaterne er vist i tabel 2.

EKSEMPEL 164

Fremstilling af 2-o-L-rhamnopyranosyl-9-hydroxy-6-ethylellipticinium-bromid

OH OH

HO 9H3 t -- C2H5 CH3 Br^ CH3 5 240 mg af den ifølge eksempel 163 vundne forbindelse blev opløst i 40 ml methanol mættet med gasformig ammoniak og lodes henstå natten over i et køleskab. Reaktionsblandingen blev koncentreret, og den resulterende remanens blev pulveriseret med methanol/ethylacetat.

Dette gav 131 mg (udbytte 72%) af den ønskede forbindelse.

10 Resultaterne er vist i tabel 2.

EKSEMPEL 165

Fremstilling af 2-(2,3,4-tri-O-acetyl-a-L-rhamnopyranosyl)-9-acetoxy-6-isopropylellipticiniumbromid OAc OAc Y|-il I ! \ /-*0Ac Λ CH, Br® ch3 ch3 142 mg 9*acetoxy-6-isopropylellipticin, 100 mg cadmiumcarbonat og 15 200 mg 2,3,4-tri-0-acetyl-a-L-rhamnopyranosylbromid blev suspenderet i 12 ml nitromethan, og blandingen blev opvarmet under tilbagesvaling i 10 minutter. Efter fjernelse af uopløseligt stof ved filtrering

DK 164872 B

128 blev filtratet koncentreret. Den resulterende remanens blev underkastet silicagelsøjlechromatografi (silicagel: 80 g, opløsningsmiddel: 5% methanol/chloroform) og derefter Sephadex® LH-20-søjle-chromatografi (diameter 4,8 cm x 27,5 cm, methanol). Dette gav 152 mg 5 (udbytte 53%) af den ønskede forbindelse.

Resultaterne er vist i tabel 2.

EKSEMPEL 166

Fremstilling af 2-a-L-rhamnopyranosyl-9-hydroxy-6-isopropylelliptici-niumbromid Qg Qg

HO 9H3 I

\/V—n®_ 7—\

li II i V- OH

-A. CH Br® 083 CH3 CHj 3 10 130 mg af den ifølge eksempel 165 vundne forbindelse blev opløst i 10 ml methanol mættet med ammoniak og lodes henstå i 21 timer i et køleskab. Den efter koncentration vundne remanens blev pulveriseret med methanol/ethylacetat. Dette gav 70 mg (udbytte 71%) af den ønskede forbindelse.

15 Resultaterne er vist i tabel 2.

EKSEMPEL 167

Fremstilling af 2 - (2,3,4-tri-O-acetyl-a-L-rhamnopyranosyl) -9-acetoxy-6- cyclopropylmethylellipticiniumbromid OAc OAc

AcO JH3 Ξ CH3 Br0 “ CH3

DK 164872 B

129 172 mg 9-acetoxy-6-cyclopropylmethylellipticin, 170 mg cadmiumcarbo-nat og 275 mg 2,3,4-tri-O-acetyl-a-L-rhamnopyranosylbromid blev suspenderet i 17 ml nitromethan, og blandingen blev opvarmet under tilbagesvaling i 7 minutter. Efter fjernelse af uopløseligt stof ved 5 filtrering blev filtratet inddampet. Den således vundne remanens blev underkastet silicagelsøjlechromatografi (gel: 100 ml, opløsningsmiddel: methylenchlorid/methanol - 95:5) og derefter Sephadex® LH-20 (diameter 2,5 cm x 53 cm, methanol). Dette gav 259 mg (udbytte 76%) af den ønskede forbindelse.

10 Resultaterne er vist i tabel 2.

EKSEMPEL 168

Frems till ing af 2-a-L- rhamnopy r anosy 1 - 9 - hydroxy - 6 - cy c 1 opr opy lme th -ylellipticiniumbromid

OH OH

HO CH3 £ / I ' e "'CH3 Δ ch3 Er® 184 mg af den ifølge eksempel 167 vundne forbindelse blev opløst i 15 32 ml methanol mættet med ammoniak og lodes henstå natten over i et køleskab. Efter koncentration blev den resulterende remanens krystalliseret af methanol/ethylacetat. Dette gav 122 mg (udbytte 87%) af den ønskede forbindelse.

Resultaterne er vist i tabel 2.

20 EKSEMPEL 169-172 Følgende ellipticinderivater blev fremstillet på samme måde som beskrevet ovenfor. Resultaterne er vist i tabel 2.

DK 164872B

130

Eksempel 169: 2-(2,3,4-Tri-O-acetyl-a-L-rhamnopyranosyl)-6-meth- ylellipticiniumbromid.

Eksempel 170: 2-a-L-Rhamnopyranosyl-6-methylellipticiniumbromid.

Eksempel 171: 2-(2,3,4-Tri-O-acetyl-a-L-rharanopyranosyl)-9-methoxy- 5 6-methylellipticiniumbromid.

Eksempel 172: 2-a-L-Rhamnopyranosyl-9-methoxy-6-methylellipticini- umbromid.

SAMMENLIGNINGSEKSEMPEL 1

Syntese af 9-hydroxy-6-isopropylellipticin 10 1,0 g 9-acetoxyellipticin blev opløst i 40 ml vandfrit dimethylforma mid, hvorefter der til denne opløsning blev sat 160 mg natriumhydrid (50% i olie) og 10 ml vandfrit dimethylformamid ved en temperatur på 0eC. Blandingen blev omrørt i 30 minutter. Til denne reaktionsblanding blev der ved en temperatur på 0°C sat 0,33 ml isopropyliodid, og 15 blandingen blev derefter omrørt ved stuetemperatur i 43 timer. Isvand blev sat til reaktionsblandingen, og blandingen blev ekstraheret 4 gange med chloroform. Efter at den organiske fase var blevet vasket med vand, blev den organiske fase tørret over vandfrit magnesiumsulfat. Blandingen blev koncentreret, hvilket dannede en remanens.

20 Den således vundne remanens blev underkastet silicagelsøjlechromato-grafi og elueret med 1% methanol/chloroformopløsningsmiddel. Dette gav 268 mg (udbytte 24%) 9-acetoxy-6-isopropylellipticin.

Den således vundne forbindelse blev behandlet med methanol mættet med ammoniak ved en temperatur på 0-5eC i 15 timer, hvilket gav den 25 ønskede forbindelse i et udbytte på 22%. De fysiske data er som følger:

Krystallinsk form: prismekrystaller (gulbrune).

Smeltepunkt: 270-285°C (sublimation med sønderdeling).

DK 164872 B

131 IR-Spektrum (KBr): v - 1600, 1590, 1580, 1500, 1465, 1390, 1380, 1370, 1280, 1270, 1260, 1210, 1170, 1145, 1135, 1125, 1100 og 1025 cm*1.

UV-Spektrum (C2H5OH): λ - 212 (ε 26.000), 250 (ε 30.000), 277 (ε 5 40.000), 298 (ε 55.000) nm.

Massespektrum (El, m/z): 304 (M+), 288, 261, 247, 233, 217, 77, 28.

NMR-Spektrum (DMSO-dg): S (ppm) - 1,57 (6H, d, J-7Hz), 2,91 (3H, s), 3,18 (3H, s), 5,27 (IH, dq, J-7Hz), 7,01 (IH, dd, J-2,5 og 8,5Hz), 7,62 (IH, d, J-8,5Hz), 7,79 (IH, d, J=2,5Hz), 7,94 (IH, d, J»6,5Hz), 10 8,42 (IH, d, J«6,5Hz), 9,19 (IH, s), 9,65 (IH, s).

Elementaranalyse:

Beregnet for c20H20N2O: C 78,92 H 6,62 N 9,20

Fundet: C 78,80 H 6,42 N 9,10.

SAMMENLIGNINGSEKSEMPEL 2 15 Syntese af 9-acetoxy-6-cyclopropylmethylellipticin 1,0 g 9-acetoxyellipticin blev opløst i 40 ml vandfrit dime thyl formamid, hvorefter der til denne opløsning blev sat 131 mg natriumhydrid. Blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 10 minutter. Til denne reaktionsblanding blev der sat en opløsning af 442 mg brommethyl-20 cyclopropan i 1 ml vandfrit dimethylformamid. Blandingen blev derefter omrørt ved stuetemperatur i 6 timer. Vand blev sat til reaktions-blandingen for at danne det udfældede pulver. Efter at pulveret var skilt fra ved filtrering, blev det underkastet silicagelsøjlechroma-tografi (gel: 200 ml, 1Z methanol/chloroform). Dette gav 577 mg 25 (udbytte 49Z) af den ønskede forbindelse.

Krystallinsk form: Gule nålelignende krystaller.

Smeltepunkt: 200-205°C.

IR-Spektrum (KBr): u - 3000, 2920, 1740, 1595, 1480, 1370, 1300, 1220, 1200, 1140 og 1010 cm*1.

30 UV-Spektrum (C2H5OH): λ « 205 (ε 16.000), 220 (ε 16.000), 250 (ε 23.000), 278 (ε 38.000), 290 (ε 53.000), 298 (ε 60.000) run.

Massespektrum (El, m/z): 358 (M+), 316, 232, 204.

DK 164872B

132 NMR-Spektrum (DMSO-dg): i (ppm) - 0,33*0,47 (4H, m), 1,22 (IH, m), 2,34 (3H, s), 3,04 (3H, s), 3,19 (3H, s), 4,62 (2H, d, J«6Hz), 7,34 (IH, dd, J*=2 og 9Hz), 7,71 (IH, d, J=9Hz), 8,04 (IH, d, J=6,5Hz), 8,11 (IH, d, J=2Hz), 8,46 (IH, d, J-6,5Hz), 9,71 (IH, s).

5 Elementaranalyse:

Beregnet for C 77,07 H 6,19 N 7,82

Fundet: C 77,05 H 6,21 N 7,89.

BEDØMMELSESTEST

Den antineoplastiske aktivitet eller antitumoraktiviteten af de 10 forskellige ellipticinderivater, der er fremstillet som beskrevet ovenfor, og som er anført i tabel 3, blev bedømt under anvendelse af eksperimentel musetumor L-1210 som følger: i) Anvendte dyr: BDF^-hunmus, 6 uger gamle, gennemsnitlig legemsvægt 17-18 g, 6 mus pr. gruppe.

15 ii) Anvendt tumortype: L 1210 (muselymfatiske leukæmiceller) 10^ celler/mus, intraperitoneal injektion.

iii) Prøveadministrationsmetode: L 1210 blev injiceret intraperito-nealt i mus, og prøven blev successivt administreret én gang daglig i 5 dage begyndende med den anden dag efter injektionen 20 af L 1210-celler.

iv) Bedømmelsesmetode: Prøvens effektivitet blev bestemt ved en forøget levetid beregnet som gennemsnitlig overlevelsestid for den behandlede gruppe (ILSX) i forhold til kontrolgruppen.

Gennemsnitlig overlevelsestid 25 ILS(%) - for den Ministrerede gruppe . 1 χ 1(rø Gennemsnitlig overlevelsestid for kontrolgruppen

Resultaterne er vist i tabel 3. Det fremgår af de i tabel 3 anførte resultater, at de foreliggende ellipticinderivater har udmærket eller 30 bemærkelsesværdig antineoplastisk virkning eller antitumorvirkning

DK 164872 B

133 mod muselymphoid-leukæmi L 1210. Det antages derfor, at de foreliggende ellipticinderivater er virksomme som antitumormiddel.

TABEL 3

Resultater af screeningstest (L 1210) 5 _

Eksempel nr. (R^) Dosis Toxicitet ILS % 80 dages (mgAg) overlevelse

Kontrol 0 0/6 0 0/6 10 2 20 0/6 33,8 0/6 D-galactopyranosyl 40 0/6 39,0 0/6 80 6/6 toxisk 0/6 4 10 0/6 57,8 0/6 D-ribofuranosyl 20 0/6 80,0 0/6 15 12 10 0/6 28,9 0/6 L-rhamnopyranosyl 20 0/6 37,8 0/6 40 0/6 40,0 0/6 18 5 0/6 53,3 0/6 D-ribofuranosyl 10 0/6 60,0 0/6 20 30 0/6 75,6 0/6 26 5 0/6 44,4 0/6 L-rhamnopyranosyl 10 0/6 62,5 0/6 53 10 0/6 53,3 0/6 L-rhamnopyranosyl 30 0/6 68,8 0/6 25 60 0/6 88,8 0/6 62 5 0/6 62,2 0/6 D-galactopyranosyl 10 0/6 86,7 0/6 20 0/6 >728,9 4/6 40 6/6 toxisk 0/6

Tabel 3 fortsat 63 5 0/6 >209,6 1/6 L-arabinofuranosyl 10 0/6 >378,7 2/6 30 6/6 toxisk 0/6 134

DK 164872 B

5 64 2,5 0/6 56,8 0/6 D*arabinofuranosyl 5 0/6 61,4 0/6 10 0/6 72,7 0/6 20 0/6 90,9 0/6 66 5 0/6 56,8 0/6 10 D-mannopyranosyl 10 0/6 87,7 0/6 30 6/6 toxisk 0/6 66 5 0/6 >361,7 2/6 L-mannopyranosyl 10 0/6 >243,6 1/6 30 0/6 4,3 0/6 15 67 5 0/6 95,7 0/6 D-talopyranosyl ' 10 0/6 >211,3 1/6 30 6/6 toxisk 0/6 68 0,1 0/6 6,7 0/6 L-galactopyranosyl 0,5 0/6 28,6 0/6 20 2,5 0/6 57,1 0/6 5 4/6 toxisk 0/6 69 5 0/6 97,8 0/6 D-allopyranosyl 10 0/6 . >254,4 2/6 30 2/6 toxisk 0/6 25 70 5 0/6 58,4 0/6 L-glucopyranosyl 10 0/6 14,3 0/6 30 6/6 toxisk 0/6 71 5 0/6 68,9 0/6 L-rhamnopyranosyl 10 0/6 95,6 0/6 30 0/6 >693,3 4/6

Tabel 3 fortsat 135

DK 164872 B

5 72 5 0/6 78,1 0/6 2-deoxy-D-ribofuranosyl 10 0/6 >390,4 2/6 20 0/6 >200,0 1/6 73 5 0/6 46,7 0/6 5-deoxy-D*ribofuranosyl 10 0/6 80,0 0/6 10 30 0/6 >230,0 1/6 74 5 0/6 82,2 0/6 5-deoxy-L-arabino- 10 0/6 73,3 0/6 furanosyl 30 0/6 >261,1 1/6 75 5 0/6 54,4 0/6 15 D-fucopyranosyl 10 0/6 68,9 0/6 30 0/6 124,4 0/6 76 5 0/6 62,2 0/6 L-fucopyranosyl 10 0/6 117,8 0/6 30 0/6 >583,3 3/6 20 77 5 0/6 117,8 0/6 D-xylofuranosyl 10 0/6 >384,4 2/6 30 0/6 >682,2 4/6 77 5 0/6 97,8 0/6 L-xylofuranosyl 10 0/6 >227,8 1/6 25 30 0/6 >386,7 2/6 79 5 0/6 122,2 0/6 D-erythrofuranosyl 10 0/6 4,7 0/6 30 0/6 toxisk 0/6 80 5 0/6 87,0 0/6 L-ribopyranosyl 10 0/6 >512,0 3/6 30 0/6 >943,5 6/6

Tabel 3 fortsat 136

DK 164872 B

5 81 5 0/6 57,5 0/6 D-ribopyranosyl 10 0/6 75,3 0/6 30 0/6 112,3 0/6 82 5 0/6 106,7 0/6 L-ribofuranosyl 10 0/6 >391,1 2/6 10 30 0/6 2,2 0/6 83 5 0/6 86,7 0/6 D-ribofuranosyl 10 0/6 137,8 0/6 30 0/6 toxisk 0/6 84 2,5 0/6 77,3 0/6 15 D-arabinopyranosyl 5 0/6 93,2 0/6 10 0/6 >381,8 2/6 20 0/6 >605,7 3/6 85 5 0/6 76,4 0/6 L-arabinopyranosyl 10 0/6 115,3 0/6 20 30 0/6 >839,4 5/6 86 5 0/6 >191,0 1/6 D-lyxofuranosyl 10 0/6 >675,6 4/6 30 0/6 >966,7 6/6 87 5 0/6 >234,4 1/6 25 L-lyxofuranosyl 10 0/6 >552,2 3/6 30 0/6 -0/6 88 5 0/6 83,3 0/6 L-lyxopyranosyl 10 0/6 >213,8 1/6

Tabel 3 fortsat 137

DK 164872 B

30 0/6 >786,2 5/6 89 5 0/6 121,8 0/6 D-lyxopyranosyl 10 0/6 >651,1 4/6 5 30 6/6 toxisk 0/6 90 5 0/6 6,5 0/6 2-acetamido-2-deoxy- 10 0/6 19,5 0/6 D-glucopyranosyl 30 0/6 39,0 0/6 92 5 0/6 48,9 0/6 10 D-glucuronamido- 10 5/6 toxisk 0/6 pyranosyl 30 6/6 toxisk 0/6 93 5 0/6 77,8 0/6 D-xylopyranosyl 10 0/6 >248,6 1/6 30 0/6 >805,3 5/6 15 94 5 0/6 >385,1 2/6 L-xylopyranosyl 10 0/6 >395,7 2/6 30 6/6 toxisk 0/6 95 5 0/6 81,2 0/6 L-rhamnopyranosyl 10 0/6 127,3 0/6 20 30 0/6 >614,8 3/6 96 5 0/6 71,2 0/6 /3-D-arabinofuranosyl 10 0/6 80,8 0/6 30 0/6 >261,6 1/6 96 5 0/6 64,4 0/6 25 ^-L-arabinofuranosyl 10 0/6 >239,7 1/6 30 0/6 >268,5 1/6 97 5 0/6 72,2 0/6 5-deoxy-£-L-arabino- 10 0/6 >216,7 1/6 furanosyl 30 0/6 >216,7 1/6 112 5 0/6 35,9 0/6 D-glucopyranosyl 10 0/6 52,4 0/6 30 4/6 toxisk 0/6

Tabel 3 fortsat

DK 164872B

138 5 120 5 0/6 75,6 0/6 D-xylofuranosyl 10 0/6 86,7 0/6 30 0/6 >554,4 3/6 121 5 0/6 74,0 0/6 D-ribofuranosyl 10 0/6 101,4 0/6 10 20 0/6 308,2 1/6 122 5 0/6 65,8 0/6 L-arabinofuranosyl 10 0/6 270,7 1/6 30 0/6 644,0 3/6 123 5 0/6 69,3 0/6 15 5-deoxy-L-arabino- 10 0/6 66,7 0/6 furanosyl 30 0/6 80,0 0/6 124 5 0/6 61,4 0/6 D-erythrofuranosyl 10 0/6 84,1 0/6 30 0/6 4,5 0/6 20 129 5 0/6 76,7 0/6 D-lyxo furanosyl 10 0/6 84,9 0/6 30 0/6 >300,0 1/6 145 5 0/6 54,8 0/6 L-ribopyranosyl 10 0/6 57,5 0/6 25 30 0/6 >265,3 1/6 147 5 0/6 59,1 0/6 L-fucopyranosyl 10 0/6 >235,2 1/6 30 0/6 >420,5 2/6

Tabel 3 fortsat 139

DK 164872 B

149 5 0/6 108,9 0/6 D-arabinopyranosyl 10 0/6 >576,7 3/6 30 5/6 toxisk 0/6 5 150 5 0/6 62,2 0/6 L-arabinopyranosyl 10 0/6 113,3 0/6 30 0/6 >314,4 1/6 151 5 0/6 74,0 0/6 D-lyxopy ratio syl 10 0/6 76,7 0/6 10 30 0/6 17,4 0/6 152 5 0/6 93,2 0/6 L- lyxopyranosyl 10 0/6 115,1 0/6 30 0/6 >501,4 2/6 153 5 0/6 33,3 0/6 15 D-galactopyranosyl 10 0/6 66,7 0/6 30 6/6 toxisk 0/6 154 5 0/6 46,7 0/6 D-glucopyranosyl 10 0/6 80,0 0/6 30 4/6 toxisk 0/6 20 156 5 0/6 31,1 0/6 D-glucuronamido- 10 0/6 48,9 0/6 pyranosyl 30 5/6 toxisk 0/6 157 5 0/6 112,5 0/6 D-xylopyranosyl 10 0/6 97,7 0/6 25 30 0/6 >848,9 5/6 161 5 0/6 75,5 0/6 L-rhamnopyranosyl 10 0/6 126,7 0/6 30 0/6 >500,0 2/6

Claims

1 CK3 R 11, 3 1 \ 10 L ® \crCO':* ·* 8 i 4 3 i* CH3 hvor rA, R^, R4 og ft har den ovenfor anførte betydning, og bindingen repræsenteret af 1@-R4 er en glycosidbinding mellem nitrogenatomet og et carbonatom i 1-stillingen af sukkeret, eller 5 ii) ellipticinderivatet med den almene formel la ionbyttes til dannelse af et ellipticinderivat med den almene formel Ib CH- R1 3 I c, ib u i R CK3 hvor R^·, R^ og R4 har den ovenfor anførte betydning, og ^betegner en farmaceutisk acceptabel uorganisk eller organisk syreanion, eller 10 iii) ellipticinderivatet med den almene formel Ib hydrolyseres yderligere til dannelse af et ellipticinderivat med den almene formel Ic CEL R5 ί ι3 I R CH3 , O'. hvor R·5 og Z'-'har den ovenfor anførte betydning, DK 164872B 148 R^ betegner hydrogen, hydroxy eller alkoxy med 1-4 carbonatomer, og R^ betegner en aldoserest, en deoxyaldoserest, en N-acylaminoaldose-rest, hvor aminogruppen er substitueret med acyl med 2-4 carbonatomer, en aldohexuronamidrest, en aldohexuronsyrerest, en 5 arylalkyleret aldoserest, hvor hydrogenatomerne i sukkerets hydroxygrupper er substitueret med arylalkyl med 7-8 carbonatomer, en arylalkyleret deoxyaldoserest, hvor hydrogenatomerne i sukkerets hydroxygrupper er substitueret med arylalkyl med 7-8 carbonatomer, en arylalkyleret aldohexuronamidrest, hvor hydrogenatomerne i sukkerets 10 hydroxygrupper er substitueret med arylalkyl med 7-8 carbonatomer, en arylalkyleret aldohexuronsyrerest, hvor hydrogenatomerne i sukkerets hydroxygrupper er substitueret med arylalkyl med 7-8 carbonatomer, en arylalkyleret N-acylaminoaldoserest, hvor aminogruppen er substitueret med acyl med 2-4 carbonatomer, og hvor hydrogenatomerne i 15 sukkerets hydroxygrupper er substitueret med arylalkyl med 7-8 carbonatomer , eller iv) ellipticinderivatet med den almene formel la hydrolyseres yderligere til dannelse af et ellipticinderivat med den almene formel Id

1. Eliipticinderivat med den almene formel I R1 CH, \ 10 li! 1 ® 2 — R X® I

2. Ellipticinderivat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R^ i den almene formel I betegner DK 164872 B 142 en aldotetroserest, en acyleret aldotetroserest, hvor hydrogenatomerne i sukkerets hydroxygrupper er substitueret med alkylacyl med 2-4 carbonatomer eller arylacyl med 7-9 carbonatomer, eller en arylalky-leret aldotetroserest, hvor hydrogenatomerne i sukkerets hydroxygrup-5 per er substitueret med arylalkyl med 7-8 carbonatomer, eller en aldopentoserest, en acyleret aldopentoserest, hvor hydrogenatomerne i sukkerets hydroxygrupper er substitueret med alkylacyl med 2-4 carbonatomer eller arylacyl med 7-9 carbonatomer, eller en arylalky-leret aldopentoserest, hvor hydrogenatomerne i sukkerets hydroxygrup-10 per er substitueret med arylalkyl med 7-8 carbonatomer, eller en aldohexoserest, en acyleret aldohexoserest, hvor hydrogenatomerne i sukkerets hydroxygrupper er substitueret med alkylacyl med 2-4 carbonatomer eller arylacyl med 7-9 carbonatomer, eller en arylalky-leret aldohexoserest, hvor hydrogenatomerne i sukkerets hydroxygrup-15 per er substitueret med arylalkyl med 7-8 carbonatomer.

3 CH3 R·3 J 20 hvor R·^, R^, R^ og "5^har den ovenfor anførte betydning, v) ellipticinderivatet med den almene formel Id ionbyttes til dannelse af ellipticinderivatet med den almene formel Ic, eller vi) ellipticinderivatet med den almene formel Ib dealkyleres med et dealkyleringsmiddel til dannelse af et ellipticinderivat med den 25 almene formel le DK 164872 B 149 ^ "jj i X N-R8 ' le 1 1 r3 CH3 hvor R^ og & har den ovenfor anførte betydning, betegner hydrogen, hydroxy eller acyloxy med 2-7 carbonatomer, og R® betegner en aldoserest, en deoxyaldoserest, en N-acylaminoaldose-5 rest, hvor aminogruppen er substitueret med acyl med 2-4 carbonatomer, en aldohexuronamidrest, en aldohexuronsyrerest, en acyleret aldoserest, hvor hydrogenatomerne i sukkerets hydroxygrupper- er substitueret med alkylacyl med 2-4 carbonatomer eller arylacyl med 7-9 carbonatomer, en acyleret deoxyaldoserest, 10 hvor hydrogenatomerne i sukkerets hydroxygrupper er substitueret med alkylacyl med 2-4 carbonatomer eller arylacyl med 7-9 carbonatomer, en acyleret aldohexuronamidrest, hvor hydrogenatomerne i sukkerets hydroxygrupper er substitueret med alkylacyl med 2-4 carbonatomer eller arylacyl med 7-9 carbonatomer, en acyleret aldohexuronsyrerest, 15 hvor hydrogenatomerne i sukkerets hydroxygrupper er substitueret med alkylacyl med 2-4 carbonatomer eller arylacyl med 7-9 carbonatomer, en acyleret N-acylaminoaldoserest, hvor aminogruppen er substitueret med acyl med 2-4 carbonatomer, og hvor hydrogenatomerne i sukkerets hydroxygrupper er substitueret med alkylacyl med 2-4 carbonatomer 20 eller arylacyl med 7-9 carbonatomer, eller vii) ellipticinderivatet med den almene formel le hydrolyseres yderligere til dannelse af et ellipticinderivat med den almene formel If 9 9*3 R1 I 1 CH3 R-5 J DK 164872 B 150 hvor R3 og 0 har den ovenfor anførte betydning, R9 betegner hydrogen eller hydroxy, og R^ betegner en aldoserest, en deoxyaldoserest, en N-acylaminoaldo-serest, hvor aminogruppen er substitueret med acyl med 2-4 5 carbonatomer, en aldohexuronamidrest eller en aldohexuronsyrerest, viii) ellipticinderivatet med den almene formel la behandles yderligere med et dealkyleringsreagens til dannelse af et ellipticinderivat med den almene formel Ig R7 “3 UJLJOO ,s N '3 “3 10 hvor R3, R^, R3 og 0 har den ovenfor anførte betydning, eller ix) ellipticinderivatet med den almene formel Ig hydrolyseres yderligere til dannelse af et ellipticinderivat med den almene formel Ih

3 CH3 DK 164872B 146 hvor rA og rA har den ovenfor anførte betydning, omsættes med et aldosederivat med den almene formel III R4-Y III hvor R4 betegner en acyleret aldoserest, hvor hydrogenatomerne i 5 sukkerets hydroxygrupper er substitueret med alkylacyl med 2-4 car-bonatomer eller arylacyl med 7-9 carbonatomer, en acyleret deoxy-aldoserest, hvor hydrogenatomerne i sukkerets hydroxygrupper er substitueret med alkylacyl med 2-4 carbonatomer eller arylacyl med 7-9 carbonatomer, en acyleret N-acylaminoaldoserest, hvor aminogrup-10 pen er substitueret med acyl med 2-4 carbonatomer, og hvor hydrogenatomerne i sukkerets hydroxygrupper er substitueret med alkylacyl med 2-4 carbonatomer eller arylacyl med 7-9 carbonatomer, en acyleret aldohexuronamidrest, hvor hydrogenatomerne i sukkerets hydroxygrupper er substitueret med alkylacyl med 2-4 carbonatomer eller arylacyl med 15 7-9 carbonatomer, en acyleret aldohexuronsyreesterrest, hvor hydro genatomerne i sukkerets hydroxygrupper er substitueret med alkylacyl med 2-4 carbonatomer eller arylacyl med 7-9 carbonatomer, en arylal-kyleret aldoserest, hvor hydrogenatomerne i sukkerets hydroxygrupper er substitueret med arylalkyl med 7-8 carbonatomer, en arylalkyleret 20 deoxyaldoserest, hvor hydrogenatomerne i sukkerets hydroxygrupper er substitueret med arylalkyl med 7-8 carbonatomer, en arylalkyleret N-acylaminoaldoserest, hvor aminogruppen er substitueret med acyl med 2-4 carbonatomer, og hvor hydrogenatomerne i sukkerets hydroxygrupper er substitueret med arylalkyl med 7-8 carbonatomer, en arylalkyleret 25 aldohexuronamidrest, hvor hydrogenatomerne i sukkerets hydroxygrupper er substitueret med arylalkyl med 7-8 carbonatomer, en arylalkyleret aldohexuronsyreesterrest, hvor hydrogenatomerne i sukkerets hydroxygrupper er substitueret med arylalkyl med 7-8 carbonatomer; og Y betegner halogen, 30 under opvarmning i nærværelse eller fraværelse af et syrebindende middel i et organisk opløsningsmiddel, til dannelse af et ellipticin-derivat med den almene formel la DK 164872 B 147

3 CH3 hvor R^· betegner hydrogen, hydroxy, alkoxy med 1-4 carbonatoroer eller acyloxy med 2-7 carbonatomer, R^ betegner en aldoserest, en deoxyaldoserest, en N-acylaminoaldo-15 serest, hvor aminogruppen er substitueret med en acylgruppe med 2-4 carbonatomer, en aldohexuronamidrest, en aldohexuronsyrerest, en acyleret aldoserest, hvor hydrogenatomerne i sukkerets hydroxygrupper er substitueret med alkylacyl med 2-4 carbonatomer eller arylacyl med 7-9 carbonatomer, en 20 acyleret deoxyaldoserest, hvor hydrogenatomerne i sukkerets hydroxygrupper er substitueret med alkylacyl med 2-4 carbonatomer eller arylacyl med 7-9 carbonatomer, en acyleret N-acylami-noaldoserest, hvor aminogruppen er substitueret med acyl med 2-4 carbonatomer, og hvor hydrogenatomerne i sukkerets hydroxygrup-25 per er substitueret med alkylacyl med 2-4 carbonatomer eller arylacyl med 7-9 carbonatomer, en acyleret aldohexuronamidrest, hvor hydrogenatomerne i sukkerets hydroxygrupper er substitueret med alkylacyl med 2-4 carbonatomer eller arylacyl med 7-9 carbonatomer, en acyleret aldohexuronsyrerest, hvor hydrogenatomerne DK 164872 B 145 i sukkerets hydroxygrupper er substitueret med alkylacyl med 2-k carbonatomer eller arylacyl med 7-9 carbonatomer, en acyleret aldohexuronsyreesterrest, hvor hydrogenatomerne i sukkerets hydroxygrupper er substitueret med alkylacyl med 2-4 carbonato-5 mer eller arylacyl med 7-9 carbonatomer, en arylalkyleret aldo- serest, hvor hydrogenatomerne i sukkerets hydroxygrupper er substitueret med arylalkyl med 7-8 carbonatomer, en arylalkyleret deoxyaldoserest, hvor hydrogenatomerne i sukkerets hydroxygrupper er substitueret med arylalkyl med 7-8 carbonatomer, 10 en arylalkyleret N-acylaminoaldoserest, der har en aminogruppe med en acylgruppe med 2-4 carbonatomer, og hvor hydrogenatomerne i sukkerets hydroxygrupper er substitueret med arylalkyl med 7-8 carbonatomer, en arylalkyleret aldohexuronamidrest, hvor hydrogenatomerne i sukkerets hydroxygrupper er substitueret med 15 arylalkyl med 7-8 carbonatomer, en arylalkyleret aldohexuron- syrerest, hvor hydrogenatomerne i sukkerets hydroxygrupper er substitueret med arylalkyl med 7-8 carbonatomer, en arylalkyleret aldohexuronsyreesterrest, hvor hydrogenatomerne i sukkerets hydroxygrupper er substitueret med arylalkyl med 7-8 20 carbonatomer, R3 betegner hydrogen eller en lineær, forgrenet, cyclisk eller cyc-lisk-lineær alkylgruppe med 1-5 carbonatomer, & betegner en farmaceutisk acceptabel uorganisk eller organisk sy-reanion, og 25 bindingen vist med ϊβ - betegner en glycosidbinding mellem nitrogenatomet og et carbonatom i 1-stillingen af sukkeret, kendetegnet ved, at i) ellipticin, 9-hydroxyellipticin, 9-alkoxyellipticin eller 9-acyl-oxyellipticin med den almene formel II CH3 R1 10 111 1 30 9 * g j1 II 5 ^ 3 7 6 1 4

3. Ellipticinderivat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at i den almene formel I betegner en 2-deoxyaldopentoserest, en acyleret 2-deoxyaldopentoserest, hvor hydrogenatomerne i sukkerets hydroxygrupper er substitueret med al-20 kylacyl med 2-4 carbonatomer eller arylacyl med 7-9 carbonatomer, eller en arylalkyleret 2-deoxyaldopentoserest, hvor hydrogenatomerne i sukkerets hydroxygrupper er substitueret med arylalkyl med 7-8 carbonatomer , eller en 2-deoxyaldohexoserest, en acyleret 2-deoxyaldohexoserest, hvor 25 hydrogenatomerne i sukkerets hydroxygrupper er substitueret med alkylacyl med 2-4 carbonatomer eller arylacyl med 7-9 carbonatomer, eller en arylalkyleret 2-deoxyaldohexoserest, hvor hydrogenatomerne i sukkerets hydroxygrupper er substitueret med arylalkyl med 7-8 carbonatomer, eller 30 en 5-deoxyaldopentoserest, en acyleret 5-deoxyaldopentoserest, hvor hydrogenatomerne i sukkerets hydroxygrupper er substitueret med alkylacyl med 2-4 carbonatomer eller arylacyl med 7-9 carbonatomer, eller en arylalkyleret 5-deoxyaldopentoserest, hvor hydrogenatomerne i sukkerets hydroxygrupper er substitueret med arylalkyl med 7-8 35 carbonatomer, eller en N-acylaminoaldohexoserest, hvor aminogruppen er substitueret med acyl med 2-4 carbonatomer, en acyleret N-acylaminoaldohexoserest, DK 164872B 143 hvor aminogruppen er substitueret med acyl med 2-4 carbonatomer, og hvor hydrogenatomerne i sukkerets hydroxygrupper er substitueret med alkylacyl med 2-4 carbonatomer eller arylacyl med 7-9 carbonatomer, eller en arylalkyleret N-acylaminoaldohexoserest, hvor aminogruppen 5 er substitueret med acyl med 2-4 carbonatomer, og hvor hydrogenatomerne i sukkerets hydroxygrupper er substitueret med arylalkyl med 7-8 carbonatomer, eller en aldohexuronsyrerest, en aldohexuronamidrest, en acyleret aldo-hexuronamidrest, hvor hydrogenatomerne i sukkerets hydroxygrupper er 10 substitueret med alkylacyl med 2-4 carbonatomer eller arylacyl med 7-9 carbonatomer, en acyleret aldohexuronsyrerest, hvor hydrogenatomerne i sukkerets hydroxygrupper er substitueret med alkylacyl med 2-4 carbonatomer eller arylacyl med 7-9 carbonatomer, en acyleret aldohexuronsyre-lavere alkylesterrest, hvor hydrogenatomerne i 15 sukkerets hydroxygrupper er substitueret med alkylacyl med 2-4 carbonatomer eller arylacyl med 7-9 carbonatomer, en arylalkyleret aldohexuronamidrest, hvor hydrogenatomerne i sukkerets hydroxygrupper er substitueret med arylalkyl med 7-8 carbonatomer, en arylalkyleret aldohexuronsyrerest, hvor hydrogenatomerne i sukkerets hydroxygrupper 20 er substitueret med arylalkyl med 7-8 carbonatomer, eller en arylalkyleret aldohexuronsyre-lavere alkylesterrest, hvor hydrogenatomerne i sukkerets hydroxygrupper er substitueret med arylalkyl med 7-8 carbonatomer.

3 CH3 hvor R R^· betegner hydrogen, hydroxy, alkoxy med 1-4 carbonatomer eller acyloxy med 2-7 carbonatomer,

20 R^ betegner en aldoserest, en deoxyaldoserest, en N-acylaminoaldo-serest, hvor aminogruppen er substitueret med en acylgruppe med 2-4 carbonatomer, en aldohexuronamidrest, en aldohexuronsyre-rest, en acyleret aldoserest, hvor hydrogenatomerne i sukkerets hydroxygrupper er substitueret med alkylacyl med 2-4 carbonato-25 mer eller arylacyl med 7-9 carbonatomer, en acyleret deoxyaldo- DK 164872 B 141 serest, hvor hydrogenatomerne i sukkerets hydroxygrupper er substitueret med alkylacyl med 2-4 carbonatomer eller arylacyl med 7-9 carbonatomer, en acyleret N-acylaminoaldoserest, hvor aminogruppen er substitueret med acyl med 2-4 carbonatomer, og 5 hvor hydrogenatomerne i sukkerets hydroxygrupper er substitueret med alkylacyl med 2-4 carbonatomer eller arylacyl med 7-9 carbonatomer, en acyleret aldohexuronamidrest, hvor hydrogenatomerne i sukkerets hydroxygrupper er substitueret med alkylacyl med 2-4 carbonatomer eller arylacyl med 7-9 carbonatomer, en acyleret 10 aldohexuronsyrerest, hvor hydrogenatomerne i sukkerets hydroxy grupper er substitueret med alkylacyl med 2-4 carbonatomer eller arylacyl med 7-9 carbonatomer, en acyleret aldohexuronsyreester-rest, hvor hydrogenatomerne i sukkerets hydroxygrupper er substitueret med alkylacyl med 2-4 carbonatomer eller arylacyl med 15 7-9 carbonatomer, en arylalkyleret aldoserest, hvor hydrogenato merne i sukkerets hydroxygrupper er substitueret med arylalkyl med 7-8 carbonatomer, en arylalkyleret deoxyaldoserest, hvor hydrogenatomerne i sukkerets hydroxygrupper er substitueret med arylalkyl med 7-8 carbonatomer, en arylalkyleret N-acylaminoal-20 doserest, der har en aminogruppe med en acylgruppe med 2-4 car bonatomer, og hvor hydrogenatomerne i sukkerets hydroxygrupper er substitueret med arylalkyl med 7-8 carbonatomer, en arylalkyleret aldohexuronamidrest, hvor hydrogenatomerne i sukkerets hydroxygrupper er substitueret med arylalkyl med 7-8 carbonato-25 mer, en arylalkyleret aldohexuronsyrerest, hvor hydrogenatomerne i sukkerets hydroxygrupper er substitueret med arylalkyl med 7-8 carbonatomer, en arylalkyleret aldohexuronsyreesterrest, hvor hydrogenatomerne i sukkerets hydroxygrupper er substitueret med arylalkyl med 7-8 carbonatomer, 30 betegner hydrogen eller en lineær, forgrenet, cyclisk eller cyc- lisk-lineær alkylgruppe med 1-5 carbonatomer, xP betegner en farmaceutisk acceptabel uorganisk eller organisk sy-reanion, og bindingen vist med iP - R.2 betegner en glycosidbinding mellem 35 nitrogenatomet og et carbonatom i 1-stillingen af sukkeret.

4. Ellipticinderivat ifølge krav 1, 25 kendetegnet ved, at i den almene formel I betegner en 6-deoxyaldohexoserest, en acyleret 6-deoxyaldohexoserest, hvor hydrogenatomerne i sukkerets hydroxygrupper er substitueret med alkylacyl med 2-4 carbonatomer eller arylacyl med 7-9 carbonatomer, eller en arylalkyleret 6-deoxyaldohexoserest, hvor hydrogenatomerne i suk-30 kerets hydroxygrupper er substitueret med arylalkyl med 7-8 carbonatomer.

5 CH- i

5. Ellipticinderivat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at i den almene formel I betegner en anion, der er afledt af en uorganisk syre valgt blandt saltsyre, 35 svovlsyre, phosphorsyre, iodbrintesyre, brombrintesyre og perchlor-syre, eller en anion, der er afledt af en organisk syre valgt blandt [ 144 DK 164872 B eddikesyre, propionsyre, oxalsyre, vinsyre, mælk’esyre, æblesyre, myresyre, fumarsyre, maleinsyre, smørsyre, valerianesyre, capronsyre, heptansyre og caprinsyre.

6. Ellipticinderivat ifølge krav 1, 5 kendetegnet ved, at i den almene formel I betegner methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek,butyl, pentyl, cyclopropylmethyl eller cyclopropylethyl.

7. Fremgangsmåde til fremstilling af et ellipticinderivat med den almene formel I “s IV 10 11 \ 1 . Υ^ϊ-_ R2 Ujl || J J2 x® I

7 N6 5 4

8. Fremgangsmåde ifølge krav 7, kendetegnet ved, at i den almene formel I betegner en aldotetroserest, en acyleret aldotetroserest, hvor hydrogenatomerne i sukkerets hydroxygrupper er substitueret med alkylacyl med 2-4 10 carbonatomer eller arylacyl med 7-9 carbonatomer, eller en arylalky-leret aldotetroserest, hvor hydrogenatomerne i sukkerets hydroxygrupper er substitueret med arylalkyl med 7-8 carbonatomer, eller en aldopentoserest, en acyleret aldopentoserest, hvor hydrogenatomerne i sukkerets hydroxygrupper er substitueret med alkylacyl med 2-4 15 carbonatomer eller arylacyl med 7-9 carbonatomer, eller en arylalky-leret aldopentoserest, hvor hydrogenatomerne i sukkerets hydroxygrupper er substitueret med arylalkyl med 7-8 carbonatomer, eller en aldohexoserest, en acyleret aldohexoserest, hvor hydrogenatomerne i sukkerets hydroxygrupper er substitueret med alkylacyl med 2-4 20 carbonatomer eller arylacyl med 7-9 carbonatomer, eller en arylalky-leret aldohexoserest, hvor hydrogenatomerne i sukkerets hydroxygrupper er substitueret med arylalkyl med 7-8 carbonatomer, eller en 2-deoxyaldopentoserest, en acyleret 2-deoxyaldopentoserest, hvor hydrogenatomerne i sukkerets hydroxygrupper er substitueret med al-25 kylacyl med 2-4 carbonatomer eller arylacyl med 7-9 carbonatomer, eller en arylalkyleret 2-deoxyaldopentoserest, hvor hydrogenatomerne i sukkerets hydroxygrupper er substitueret med arylalkyl med 7-8 carbonatomer, eller en 2-deoxyaldohexoserest, en acyleret 2-deoxyaldohexoserest, hvor 30 hydrogenatomerne i sukkerets hydroxygrupper er substitueret med alkylacyl med 2-4 carbonatomer eller arylacyl med 7-9 carbonatomer, eller en arylalkyleret 2-deoxyaldohexoserest, hvor hydrogenatomerne i sukkerets hydroxygrupper er substitueret med arylalkyl med 7-8 carbonatomer, eller 35 en 6-deoxyaldohexoserest, en acyleret 6-deoxyaldohexoserest, hvor hydrogenatomerne i sukkerets hydroxygrupper er substitueret med DK 164872B 152 alkylacyl med 2-4 carbonatomer eller arylacyl med 7-9 carbonatomer, eller en arylalkyleret 6-deoxyaldohexoserest, hvor hydrogenatomerne i sukkerets hydroxygrupper er substitueret med arylalkyl med 7-8 carbonatomer, eller 5 en 5-deoxyaldopentoserest, en acyleret 5-deoxyaldopentoserest, hvor hydrogenatomerne i sukkerets hydroxygrupper er substitueret med alkylacyl med 2-4 carbonatomer eller arylacyl med 7-9 carbonatomer, eller en arylalkyleret 5-deoxyaldopentoserest, hvor hydrogenatomerne i sukkerets hydroxygrupper er substitueret med arylalkyl med 7-8 10 carbonatomer, eller en N-acylaminoaldohexoserest, hvor aminogruppen er substitueret med acyl med 2-4 carbonatomer, en acyleret N-acylaminoaldohexoserest, hvor aminogruppen er substitueret med acyl med 2-4 carbonatomer, og hvor hydrogenatomerne i sukkerets hydroxygrupper er substitueret med 15 alkylacyl med 2-4 carbonatomer eller arylacyl med 7-9 carbonatomer, eller en arylalkyleret N-acylaminoaldohexoserest, hvor aminogruppen er substitueret med acyl med 2-4 carbonatomer, og hvor hydrogenatomerne i sukkerets hydroxygrupper er substitueret med arylalkyl med 7-8 carbonatomer, eller 20 en aldohexuronsyrerest, en aldohexuronamidrest, en acyleret aldo- hexuronamidrest, hvor hydrogenatomerne i sukkerets hydroxygrupper er substitueret med alkylacyl med 2-4 carbonatomer eller arylacyl med 7-9 carbonatomer, en acyleret aldohexuronsyrerest, hvor hydrogenatomerne i sukkerets hydroxygrupper er substitueret med alkylacyl med 25 2-4 carbonatomer eller arylacyl med 7-9 carbonatomer, en acyleret aldohexuronsyre-lavere alkylesterrest, hvor hydrogenatomerne i sukkerets hydroxygrupper er substitueret med alkylacyl med 2-4 carbonatomer eller arylacyl med 7-9 carbonatomer, en arylalkyleret aldohexuronamidrest, hvor hydrogenatomerne i sukkerets hydroxygrupper er 30 substitueret med arylalkyl med 7-8 carbonatomer, en arylalkyleret aldohexuronsyrerest, hvor hydrogenatomerne i sukkerets hydroxygrupper er substitueret med arylalkyl med 7-8 carbonatomer, eller en arylalkyleret aldohexuronsyre-lavere alkylesterrest, hvor hydrogenatomerne i sukkerets hydroxygrupper er substitueret med arylalkyl med 7-8 35 carbonatomer. DK 164872B 153

8 Y>>AfY2

9. Fremgangsmåde ifølge krav 7, kendetegnet ved, at i den almene formel I betegner methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek.butyl, pentyl, cyclopropylmethyl eller cyclopropylethyl.

9 CH3 R I XxtCO""’1”10 . N I i* “> hvor R3, R9, R10 og 0 har den ovenfor anførte betydning, eller 15 x) ellipticinderivatet med den almene formel Ih ionbyttes yderligere til dannelse af ellipticinderivatet med den almene formel If, eller DK 164872 B 151 xi) ellipticinderivatet med den almene formel Ic dealkyleres yderligere til dannelse af ellipticinderivatet med den almene formel If, eller xii) ellipticinderivatet med den almene formel Id dealkyleres yderli-5 gere til dannelse af ellipticinderivatet med den almene formel Ih.

9-Methoxyellipticin 30 0/6 27,3 0/6 10 9-Hydroxyellipticin 60 0/6 78,6 0/6 Celiptium 5 0/6 47,8 0/6 Adriamycin 0,25 0/6 84,8 0/6

10. Fremgangsmåde ifølge krav 7, kendetegnet ved, at hydrolysen udføres med en base valgt blandt ammoniak, natriurahydrogencarbonat, basisk natriumphosphat, kaliumhydrogencarbonat, basisk kaliumphosphat, lithiumcarbonat, natriumcarbonat, kaliumcarbonat og calciumcarbonat.

11. Fremgangsmåde ifølge krav 7, kendetegnet ved, at dealkyleringen udføres med trialkyl-silyliodid.

12. Fremgangsmåde ifølge krav 7, kendetegnet ved, at det syrebindende middel er cadmium* 15 carbonat, basisk zinkcarbonat, basisk kobbercarbonat, sølvcarbonat eller calciumcarbonat.