DK164484B - Fast laegemiddeldoseringsform med reguleret afgivelse og baseret paa blandinger af vandoploeselige ikke-ionogene celluloseethere og anionaktive overfladeaktive stoffer, samt fremgangsmaade til fremstilling af laegemiddelformen - Google Patents

Fast laegemiddeldoseringsform med reguleret afgivelse og baseret paa blandinger af vandoploeselige ikke-ionogene celluloseethere og anionaktive overfladeaktive stoffer, samt fremgangsmaade til fremstilling af laegemiddelformen Download PDF

Info

Publication number
DK164484B
DK164484B DK136385A DK136385A DK164484B DK 164484 B DK164484 B DK 164484B DK 136385 A DK136385 A DK 136385A DK 136385 A DK136385 A DK 136385A DK 164484 B DK164484 B DK 164484B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
dosage form
tablets
preparation
drug
methocel
Prior art date
Application number
DK136385A
Other languages
English (en)
Other versions
DK136385A (da
DK136385D0 (da
DK164484C (da
Inventor
Norman Grant Gaylord
Joseph Martin Schor
Original Assignee
Forest Laboratories
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Forest Laboratories filed Critical Forest Laboratories
Publication of DK136385D0 publication Critical patent/DK136385D0/da
Publication of DK136385A publication Critical patent/DK136385A/da
Publication of DK164484B publication Critical patent/DK164484B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK164484C publication Critical patent/DK164484C/da

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

DK 164484 B
i
Den foreliggende opfindelse angår en fast lægemiddeldoseringsform baseret på et celluloseetherholdigt bærergrundmateriale kombineret med et terapeutisk aktivt medikament og formet til en fast, formet enhedsdoseringsform med et reguleret og for-5 ' længet afgivelsesmønster efter indgift samt en fremgangsmåde til fremstilling af en sådan enhedsdoseringsform.
Vandopløselige ikke-ionogene cel 1uloseethere er blevet anvendt som bindemidler eller bærere i faste doseringsformer med for-10 sinket afgivelse, som indeholder aktive medikamenter sammen med smøringsmidler og hjælpefyldstoffer efter behov. Methyl-cellulose og hydroxypropylmethylcellulose, især sidstnævnte, er blandt de ikke-ionogene celluloseethere, som i størst udstrækning er blevet anvendt på denne måde.
15
Cel 1uloseethrene kan almindeligvis fås i forskellige kvaliteter under forskellige handelsbetegnelser. Kvaliteterne som fås med en bestemt handelsbetegnelse, varierer med hensyn til sammensætning og molekylvægt. Vandopløselig methylcellulose (Me-20 thocel® A, der tidligere blev betegnet Methocel® MC, fra The Dow Chemical Co., U.S.A. og Metalose SM fra Shin-Etsu, Ltd., Japan) har således et methoxy1 indhold på 27,5 - 31,5 vægt% og findes i forskellige viskositetskvaliteter. Hydroxypropylme-thylcellulose er i virkeligheden en række forbindelser (Metho-25 cel® E, F, J og K, der alle tidligere blev betegnet som versioner af Methocel® HG, fra The Dow Chemical Co., U.S.A. og Metalose SH fra Shin-Etsu, Ltd., Japan) som hver har en anden kemisk smamensætning med et methoxylindhold mellem 16,5 og 30 vægt%, et hydroxypropy1 indhold mellem 4 og 32 vægt%, og som 30 hver eksisterer i forskellige viskositetskvaliteter.
Handelsbetegnelser for de forskellige celluloseethere er baseret på viskositeterne af 2% vandige opløsninger ved 20eC.
35 2
DK 164484 B
Vi skos iteterne ligger fra 5 cP til 100.000 cP og repræsenterer gennemsnitsmolekylvægte efter antal varierede fra under 10.000 til over 150.000 som beregnet ud fra dataene i "Handbook of Methocel Cellulose Ether Products" (The Dow Chemical Co., 5 1974).
Christenson og Dale (US patent nr. 3.065.143) og Huber, Dale og Christenson (J. Pharm. Sci., 55, 974 (1966) beskriver fremstilling af en lægemiddel tablet med forsinket afgivelse, hvori 10 hydroxypropylmethylcellulose med høj viskositetskvalitet, dvs. høj molekylvægt, fandtes som bindemiddel i en udstrækning på mindst en tredjedel af tabletvægten. Bindemidlerne omfattede 4.000 cP viskositetskvalitet Methocel® 60HG, nu kendt som Methocel® E4M, med et methoxyl indhold på 28 - 30 vægt%, et hy- 15 droxypropoxylindhold på 7,5 - 12 vægt% og en gennemsnitsmolekylvægt efter antal på 93.000, såvel som 4.000 cP og 15.000 cP viskositetskvaliteter Methocel® 90HG, nu kendt som henholdsvis Methocel® K4M og Methocel® K15M, med et methoxylind-hold på 19 - 24 vægt%, et hydroxypropoxy 1 indhold på 4 - 12 20 vægt% og gennensnitsmolekylvægte efter antal på henholdsvis 89.000 og 124.000.
Christenson og medarbejdere antog, at vand blev absorberet hurtigt og dannede en gelbarriere på tabletoverfladen. Læge-25 middelafgivelse blev reguleret ved lægemiddeldiffusion fra og afslidning af gelbarrieren.
Christenson og Huber (US patent nr. 3.590.117) rapporterede, at hverken hydroxypropy1 methyl cel 1u1 ose af lav viskositets-30 kvalitet eller hydroxypropylmethylcellulose af høj viskositetskvalitet, dvs. 15.000 cP, gav acceptable pastiller, der holdt længe.
Lapidus (Dissertation, Rutgers State University, 1967) og La-35 pidus og Lordi (J. Pharm. Sci., 55, 840 (1966); 57, 1292, 3
DK 164484B
(1968) studerede anvendelsen af methylcellulose af høj viskositetskvalitet (4.000 cP viskositetskvalitet Methocel® MC, nu betegnet som Methocel® A4M) og/eller hydroxypropyImethylcel -lulose af lav eller høj viskositetskvalitet (25 cP og 15.000 5 cP viskositetskvalitet Methocel® 90HG, nu betegnet som henholdsvis Methocel® K25 og Methocel® K15M) i komprimerede farmaceutiske tabletter og bekræftede Christensom et al.'s formodning om, at lægemiddeldiffusion og afslidning af det hydra-tiserede lag bestemte lægemiddelafgivelseshastigheden.
10
Salomon, Doelker og Buri (Pharm. Acta Helv., 54 (3) 82 (1979) angav anvendelsen af 15.000 cP viskositetskvalitet Methocel® 90HG (nu betegnet som Methocel® K15M) i en kaliumchloridholdig tablet.
15
Seth og Tossounian (US patent nr. 4.126.762, 4.140.755 og 4.167.558) angav faste doser ingsformer, som indeholdt 4.000 cP viskositetskvalitet methylcel!ulose eller hydroxypropylmethyl-cellulose i kombination med forskellige additiver, herunder 20 gasdannende forbindelser, f.eks. calciumcarbonat og inaktive fedtstoffer, for at forblive hydrodynamisk afbalanceret, således at de har en bulkdensitet på under en i kontakt med mavesaft .
25 Schor, Niaglaye og Gaylord (US patent nr. 4.389.393) beskriver faste enhedsdoseringsformer med forsinket afgivelse, i hvilke bærergrundmaterialet udgør under en tredjedel af doseringsformens vægt og består af hydroxypropylmethylcel1ulose med en viskositetskvalitet på mindst 4.000 cP og med et metho-30 xylindhold på 16 - 24 vægt%, et hydroxypropoxy1 indhold på 4 -32 vægt% og en gennemsnitsmolekylvægt efter antal på mindst 50.000, dvs. Methocel® J og Methocel® K eller Metalose 90SH.
Anvendelsen af høje viskositetskvaliteter af methylcellulose 35 Methocel® A og hydroxypropy1 methylce11u1 ose Methocel® E, Methocel® F og Methocel® K i faste lægemiddeldoseringsformer med forsinket afgivelse er også beskrevet i et teknisk skrift 4
DK 164484 B
"Formulating Sustained Release Pharmaceutical Products with Methocel" (The Dow Chemical Co., 1982).
Den nævnte kendte teknik beskriver, at høje viskositetskvali-5 teter af hydroxypropylmethylcel lulose af varierende kemisk sammensætning er velegnede ved fremstillingen af faste lægemiddeldoseringsformer med forsinket afgivelse. Schor, Nigalaye og Gaylord (US patent nr. 4.369.172) angiver imidlertid at effektive terapeutiske midler med langvarig afgivelse blev 10 fremstillet ved som bærergrundmateriale at anvende en hydroxy-propylmethylcellulose med lav viskositetskvalitet med et hy-droxypropoxy1 indhold på 9 - 12 vægt% og en gennemsnitsmolekylvægt efter antal på under 50.000.
15 Lowey og Stafford (US patent nr. 3.870.790) og Schor (US patent nr. 4.226.849) angiver, at effektive tabletter med forsinket afgivelse blev fremstillet ved som bærergrundmateriale at anvende en modificeret lavviskositetskvalitet hydroxypropylmethylcel lulose med et hydroxypropoxy1 indhold på under 9% 20 og en gennemsnitsmolekylvægt efter antal på 23.000, f.eks. Methocel® E50. Modifikationen blev gennemført ved at udsætte den lavmolekylære hydroxypropylmethylcellulose for stor fugtighed eller fugt og tørre i luft, hvilket resulterer i en forøgelse af polymerens carboxyl indhold.
25
Lowey (US patent nr. 4.259.314) beskriver anvendelsen af en blanding af hydroxypropylmethylcellulose med en viskositet mellem 50 og 4.000 cP og hydroxypropylcel1ulose ved fremstillingen af et farmaceutisk middel med reguleret afgivelse.
30
Den foreliggende opfindelse er baseret på yderligere forbedringer af bærergrundmaterialer, som indeholder ikke-ionogene celluloseethere, til brug ved fremstillingen af faste farmaceutiske enhedsdoseringsformer med langvarig afgivelse. Disse 35 forbedringer skyldes tilstedeværelsen af et anionaktivt overfladeaktivt middel.
DK 164484 B
5
Tilsætningen af 1% af nogle anionaktive salte af alkylsulfa-ter, alkylsulfonater eller alkylarylsulfonater til 1% vandige opløsninger af methylcellulose (Methocel® A) eller hydroxy-propylmethylcellulose (Methocel® E, Methocel® F og Methocel® 5 K) resulterer i en forøgelse af celluloseetheropløsningens viskositet ("Handbook on Methocel Cellulose Ether Products", The Dow Chemical Co., 1975).
En forøgelse af opløsningshastigheden for et lægemiddel skyl-10 des tilstedeværelsen af anionaktive overfladeaktive midler, såsom dioctylnatriumsulfosuccinat og/eller natriumlaurylsul-fat, i opløsningsmediet eller inkorporeret i komprimerede lægemiddeltabletter indeholdende i vand uopløselige bindemidler, herunder polyethylen (Desai et al., J. Pharm. Sci., 54, 1459, 15 (1965); 55, 1224, 1230 (1966), po1yvi ny 1ch1 or id (Desai et al., J. Pharm. Sci., 55, 1235 (1966) og voks (Dakkuri et al., J.
Pharm., Sci., 67, 354 (1978); Chambliss, J. Pharm. Sci., 70, 1248 (1981). Tilstedeværelsen af natriumlaurylsu1fat i en qui-ninsulfattablet, som indeholder et polyamidbindemiddel, redu-20 cerede lægemidlets opløsningshastighed ved pH 1,5, men havde ringe indvirkning ved pH 7,5 (Choulis et al., Pharmazie, 30, 233 (1975).
Endvidere har Daly, Davis og Kennedy (Int. J. Pharm. 18, 201 25 (1984) omtalt, at tilstedeværelsen af et anionisk overfladeak tivt middel i blanding med en hydroxypropylmethylcellulose med lav viskositet, der er modificeret som omhandlet i US patentskrift nr. 4.226.849, forøgede frigørelsestiden for chlorphe-niraminmaleat i en fast lægemiddeldoseringsform.
30
Formålet med den foreliggende opfindelse er at tilvejebringe en fast lægemiddeldoseringsform, f.eks. oralt, bukkalt, sub-linqualt etc. administrerede pastiller og tabletter, såvel som stikpiller, som har et reguleret og langvarigt afgivelsesmøn-35 ster for et systemisk absorberbart medikament eller en aktiv bestanddel, og som er baseret på et bærergrundmateriale, som i begyndelsen hæmmer den hurtige afgivelse af det aktive medika-
DK 164484B
$ ment fra faste doseringsformer, som indeholder vandopløselige ikke-ionogene celluloseethere.
Det har nu vist sig, at disse forbedringer i et bærergrundma-5 teriale kan opnås ved blanding af et anionaktivt overfladeaktivt middel og en vandopløselig ikke-ionogen celluloseether af høj viskositetskvalitet.
Den faste lægemiddeldosisform ifølge opfindelsen er derfor 10 ejendommelig ved det, der er angivet i den kendetegnende del af krav 1.
De ikke-ionogene celluloseethere, som er virksomme i forbindelse med den foreliggende opfindelse, omfatter i handelen væ-15 rende højviskose kvaliteter af methylcellulose inklusive 1.500 og 4.000 cP viskositetskvaliteter af Methocel® A og Metalose SM, såvel som højviskositetskvaliteter af hydroxypropylmethyl-cellulose inklusive 4.000 cP viskositetskvaliteterne af Methocel® E og Metalose 60SH, 4.000 cP viskositetskvaliteterne af 20 Methocel® F og Metalose 65SH, 5.000, 12.000, 20.000 og 75.000 cP viskositetskvaliteterne af Methocel® J og 4.000, 15.000, 100.000 cP viskositetskvaliteterne af Methocel® K og 4.000, 15.000 og 39.000 cP vi skos itetskva1 itererne af Metalose 90SH.
25 Anvendelsen af højviskose kvaliteter af en eller flere ikke-ionogene celluloseethere som bærergrundmaterialet i en fast enhedsdoseringsform er blevet beskrevet i US patent nr. 3.065.143, US patent nr. 4.389.393, etc. og adskillige artikler (loc. cit.): Selv om disse faste doseringsformer, f.eks.
30 tabletter, udmærker sig ved forlænget eller forsinket frigivelse af det aktive medikament, er medikamentafgivelsen i begyndelsesperioden efter indgift af doseringsformen hyppigt signifikant hurtigere end i efterfølgende perioder. Denne hurtige afgivelse repræsenterer en dumping af medikamentet i ma-35 vetarmkanalen, især når bæreren forefindes i lave koncentrationer. Dette resulterer i en alt for stor begyndelseskoncentration af medikamentet og reducerer også medikamentmængden 7
DK 164484 B
som er tilgængelig for afgivelse i efterfølgende perioder, dvs. den samlede afgivelsestid afkortes.
Det har overraskende vist sig, at reguleret afgivelse med 5 en formindsket tendens til dumping af det aktive medikament i begyndelsesafgivelsesperioden såvel som forlænget afgivelse, kan opnås med faste doseringsformer,i hvilke bærergrundmaterialet består af en blanding af et anionaktivt overfladeaktivt middel og en vandopløselig ikke-ionogen celluloseether, såsom 10 methylcellulose eller hydroxypropylmethylcellulose med en gennemsnitsmolekylvægt efter antal på mindst 50.000 og et me-thoxylindhold mellem 16,5 og 31,5 vægt%.
De anionaktive overfladeaktive midler, som er virksomme i 15 forbindelse med den foreliggende opfindelse, omfatter alka-limetalsulfater af lineære og forgrenede alkoholer, ethoxy-lerede alkoholer, ethoxylerede alkylphenoler, ethoxylerede syrer, ethoxylerede amider, olier, fedtestere , alkali metalsalte af sulfonater af naphthalen, alkylnaphthalener, 20 naphthalenkondensater, alkyl-substituerede benzener, diphe-nylderivater, α-olefiner, jordolie, olier, fedtsyrer , såvel som alkalimetalsaltene af dialkylsulfosuccinater.
Repræsentative anionaktive overfladeaktive midler omfatter 25 natrium- eller kaliumdodecylsulfat, natriumoctadecylsulfat, natrium-sulfateret-ricinusolie , natriumdodecylbenzensulfonat, natrium-lineær-alkylatsulfonat, natrium-sulfoneret mineralolie, natriumpetroleumsulfonat, natriumsalt af naphthalensulfonsyre-formaldehyd-kondensat og dioctylnatriumsulfosuccinat.
30 Vægtforholdet mellem anionaktivt overfladeaktivt middel og ikke-ionogen celluloseether i de faste doseringsformer skal være fra 0,005/1 til 3/1. De faste doseringsformer skal indeholde fra 5 til 95 vægt% af den ikke-ionogene celluloseether.
35 8
DK 164484 B
De ikke-ionogene cel 1u1oseethere kan anvendes med eller uden forudgående befugtning eller lignende behandling, og blandet med det anionaktive overfladeaktive middel og et aktivt medikament har blandingen fremragende sammenpresse 1 ighed, og de 5 deraf fremstillede tabletter er hårde og tætte, har lav tendens til at smuldre og giver reguleret og langvarig afgivelse over et forlænget tidsrum.
Faste doseringsformer, som indeholder blandingen af anionak-10 tivt overfladeaktivt middel og ikke-ionogen celluloseether ifølge den foreliggende opfindelse/er stabile/og afgivelseshastigheden ændres ikke i løbet af en forlænget lagringsperiode .
15 En ikke-ionogen celluloseether med en gennemsnitsmolekylvægt efter antal på mindst 50.000 kan anvendes som den eneste celluloseether i blanding med et anionaktivt overfladeaktivt middel i bærergrundmaterialet eller kan anvendes i blanding i alle forhold med andre ikke-ionogene celluloseethere med 20 den samme eller en anden struktur med en gennemsnitsmolekylvægt efter antal på mindst 50.000.
En i kke-i onogen celluloseether kan eventuelt blandes med ca. 0 - 30 vægt% af blandingen af en celluloseether med den samme 25 eller en anden struktur og en gennemsnitsmolekylvægt efter antal på under 50.000 eller natriumcarboxymethy1 cel 1 u 1 ose eller anden celluloseether.
Den aktive bestanddel kan være en hvilken som helst medikament-30 type, der virker lokalt i munden eller systemisk, og som i sidstnævnte tilfælde kan indgives oralt for at overføre det aktive medikament til mavetarmkanalen og til blodet og legemsvæskerne og vævet/uden at der optræder overdrevne maksimalkoncentrationer. Den aktive bestanddel kan alternativt være 35 af en hvilken som helst medikamenttype, der virker gennem 9
DK 164484 B
mundens kindvæv ved at overføre den aktive bestanddel direkte i blodstrømmen og således undgår først at passere levermetabolismen og fører uden om mave- og tarmvæskerne, som har en inaktiverende eller nedbrydende virkning på mange aktive be-5 standdele,med mindre de er specielt beskyttet mod sådanne væsker ved hjælp af et enterisk overtræk eller lignende. Det aktive medikament kan også være en medikamenttype, der kan overføres til blodstrømmen gennem rektalvævene. Opfindelsen kan således anvendes til sublingualpastiller, bukaltabletter, 10 stikpiller og sammenpresssede tabletter. Sidstnævnte er beregnet til at siuges i enhedsdoseringsform og giver efter indtagelse i overensstemmelse med en foreskrevet diæt reguleret og langsom afgivelse af det aktive medikament, medens dette er beskyttet mod inaktiverende mavesaft.
15
Repræsentative aktive medikamenter omfatter antacidier, anti-inflammatoriske stoffer, koronare vasodilatorer, cerebrale va-sodilatorer, perifere vasodilatorer, antiinfektionsmidler, psykotrope midler, antimanimidler, stimulerende midler, anti-20 histaminer, laxativer, dekongestanter, vitaminer, gastrointe- stinale sedativer, antidiarre-præparater, antianginale lægemidler, antiarrythmika, antihypertensive lægemidler, vasokonstrik-torer og migrænebehandlinger, antikoaguleringsmidler og anti-trombotiske lægemidler, analgetika, feberstillende midler, 2 5 hypnotiske midler, sedativer, midler mod opkastning, midler mod kvalme, antikrampemidler, neuromuskularmidler, hyper- og hypo-glykæmiske midler, thyroid- og antithyroidpræparater, duireti-ka, antispasmodiske midler, uterinafslappelsesmidler, mineral-og ernæringsadditiver, antiobesitetslægemidler, analboliske 30 lægemidler, erythropoietiske lægemidler, antiastmatiske midler, slimdrivende midler, hostedæmpende midler, mucolytiske midler, antiurikæmiske lægemidler og andre lægemidler eller stoffer, der virker lokalt i munden, såsom topiske smertestillende midler, lokalbedøvelsesmidler etc.
35 10
DK 164484 B
Blandingen af anionaktivt overfladeaktivt middel og ikke-ionogen celluloseether med en gennemsnitsmolekylvægt efter antal på mindst 50.000 danner,hvad der kaldes en langtids-virkende, langsomt opløsende bærer af en sådan karakter, at 5 den har en beskyttende,lindrende og pufrende virkning i legemet og får det aktive medikament til at udøve sin optimale terapeutiske virkning straks og gradvist voksende i et længere tidsrum, således at man kan opnå fuld terapeutisk fordel af hele den indgivne eller i alt væsentligt hele den 10 indgivne mængde aktive medikament. Denne uventet høje effektivitetsgrad er en særlig fordel ved opfindelsen og formindsker bivirkningerne ved medikamentindgivelsen.
Opfindelsen angår også en fremgangsmåde til fremstilling af 15 den omhandlede faste doseringsform. Fremgangsmåden er ejendommelig ved det, der er angivet i den kendetegnende del af krav 10.
Ved tilberedningen af tabletter,som indeholder en oralt 20 administrerbar systemisk absorberbar aktiv komponent, såsom et af de førnævnte medikamenter,blandes den ikke-ionogene celluloseether og det anionaktive overfladeaktive middel om-hyggeligt med medikamentet, som har pulverform eller granu-lær form eller er opløst,og eventuelle andre nødvendige be-25 standdele, som er konventionelle ved tabletfremstilling, såsom magnesiumstearat, stearinsyre, lactose, stivelse, røget silica, hydrogeneret vegetabilsk olie og i almindelighed bindemidler, fyldstoffer, desintegrationsmidler og lignende.
Den ikke-ionogene celluloseether og det overfladeaktive mid-30 del kan blandes i vand, alkohol eller andre i teknikken kendte mider og tørres til fremstilling af korn før blanding med medikamentet og andre bestanddele. Alternativt kan medikamentet granuleres med ikke-ionogen celluloseether og overfladeaktivt middel før blanding med de andre bestanddele.
Hele blandingen i en mængde, som er tilstrækkelig til at fremstille en ensartet portion af tabletter, f.eks. 50.000, 35 11
DK 164484 B
o hvoraf hver indeholder en effektiv mængde af det aktive medikament underkastes derpå tablettering i en konventionel tabletteringsmaskine ved tryk på 140-1125 kg pr. cm og, på grund af anvendelsen af det specifikke bærermateriale 5 ved fremstillingen af tabletterne, opnås der et produkt, som har den ønskede hårdhed, ringe tendens til at smuldre og forudbestemt reguleret og langvarig virkning og et regelmæssigt forsinket afgivelsesmønster, således at medikamentet er tilgængeligt i et tidsrum på 0,25-36 timer, 10 · afhængigt af den nøjagtige tabletstørrelse, hårdhed og den særlige bærersammensætning. På denne måde er det muligt at fremstille tabletter med reguleret og langsom vedvarende afgivelse på forholdsvis simpel og økonomisk måde i kommerciel målestok i modsætning til de mere arbejdskrævende og mere kom-15 plekse materialer og fremgangsmåder, der hidtil er blevet an vendt eller foreslået.
Fugtighedsindholdet i bæreren, som blev anvendt ved fremstillingen af tabletterne med reguleret afgivelse, kan være 20 fra 0,1 til 10%, idet den mindste værdi foretrækkes, når der anvendes fugtfølsomme medikamenter. Hvis fugtighedsindholdet ligger uden for dette interval, kan det bringes inden for intervallet ved anvendelse af omgivende eller varm, tør eller våd luft under anvendelse af passende udstyr, herunder statisk, 25 konvektion, trykluft eller vacuumkamre eller andet udstyr, som er velkendt for fagfolk på området. Bærerens fugtigheds-indhold under tablettering indvirker på den opnåede tablet-holdbarhed under et givet kompressionstryk. Fugtighedsindholdet har imidlertid mindre indvirkning på den regulerede 30 afgivelses karakter end sammensætningen af bæreren og dens koncentration.
Afgivelsesmønsteret for det aktive medikament fra bæreren ifølge den foreliggende opfindelsen kan reguleres i overensstem-35 melse med det særlige medikament og dets tilstræbte terapeutiske effekt. For en sublingual- pastil eller -tablet kan afgivelses-
O
DK 164484B
12 mønsteret variere fra 0,25 til 4 timer. For bukaltabletter kan afgivelsesperioden være 0,25-24 timer. For tabletter, der gives oralt,kan afgivelsestiden være 2-4 timer, 4-8 timer, 8-10 timer, 10-12 timer, 15-18 timer, 20-24 timer etc. efter 5 ønske. For vaginal- og rektalstikpiller kan afgivelsesmøn steret ligge fra 2 til 36 timer,og det kan være mere eller mindre, hvor det behøves. Forudbestemte afgivelsesmønstre af usædvanligt pålidelige egenskaber kan sikres. Opfindelsen har en meget alsidig og regulerbar karakter, som giver den en 10 meget bred anvendelighed og slutanvendelse.
De efterfølgende eksempler belyser den foreliggende opfindelse, 15
Eksempler 1-2.
Ascorbinsyretabletter med reguleret afgivelse blev fremstil-20 let af 90% ascorbinsyregranulat (90% ascorbinsyre, 9% lactose og 1% spiselig stivelse) og 50 cps viskositetskvalitet hydro-xypropylmethylcellulose (Methocel E50 med et methoxylindhold på 28-30 vægt%, et hydroxypropoxylindhold på 7,5-12 vægt% og en gennemsnitsmolekylvægt efter antal på 23.000). Tabletter-25 ne blev fremstillet i fraværelse og i nærværelse af dioctyl- natriumsulfosuccinatgranulat (DSS korn - USP indeholdende 85% DSS og 15% natriumbenzoat).
Ascorbinsyretabletterne på 576 mg blev fremstillet af føl-30 gende bestanddele: 35
O
DK 164484 B
13
Eksempel nr._ __1_2_
Bestanddele___mg/tablet_mg/tab let 5
1. Ascorbinsyre (90S
granulat) 640 640 2. Hydroxypropylmethyl- cellulose (Methocel E50) 50 50 3. Hydrogeneret vegetabilsk 10 olie (Lubritab) 10 10 4. Dioctylnatriumsulfosuc- cinat (DSS korn - USP) 0 50 15 Bestanddelene 1 og 2 blev sammenblandet, bestanddel 3 blev sat til blandingen og efterfulgtes efter blanding af bestanddel 4. Blandingen blev blandet i 20 minutter og derpå komprimeret i en Parr tabletpresse under anvendelse af en 12,7 mm matrise. Tabletternes hårdhed blev bestemt på en Pennwalt Sto-20 kes hårdhedsprøveapparat.
Afgivelseshastigheden blev bestemt ved anvendelse af opløsnings apparatet med roterende kurv, der er beskrevet i USP XX, side 959. Kurven blev roteret med en hastighed på 100 25 omdrejninger pr. minut. Opløsningsmediet var afluftet destilleret vand, hvorigennem der i forsøgsperioden blev boblet nitrogen for at hindre oxidation af den til mediet afgivne ascorbinsyre. Mediet blev holdt ved 37°C. Koncentrationen af ascorbinsyre, som blev afgivet til det vandige opløsnings-30 medium med pH-værdi 7, blev bestemt iodometrisk i overensstemmelse med USP-metoden.
Ascorbinsyretabletterne på 576 mg havde følgende egenskaber: 35
O
DK 164484 B
14 _Eksempel nr._ _1_2_ DSS fraværende nærværende 5 Vægt, mg 700 750
Tykkelse, mm 4,3 4,5 Hårdhed, kg 4,0 5,0 10
Afgivelseshastighed Kumulativ Kumulativ time % % % % 1 76,8 76,8 53,2 53,2 2 14,2 91,0 34,4 87,6 15 3 9,0 100,0 9,7 97,3 Nærværelsen af dioctylnatriumsulfosuccinatet reducerede helt klart den mængde aseorbinsyre, der blev dumpet i 2o løbet af den første time, men havde ringe indvirkning på forlængelse af afgivelsestiden.
Eksempler 3-4.
25 Asdorbinsyretabletter med reguleret afgivelse blev fremstil let af et 90/10 ascorbinsyre/ethylcellulose-granulat og 4.000 cps viskositetskvalitet hydroxypropylmethylcellulose (methocel E4M med et methoxylindhold på 28-30 vægt%, et hydroxypropoxyl-indhold på 7,5-12 vægt% og en gennemsnitsmolekylvægt efter 30 antal på 93.000). Tabletterne blev fremstillet i fravær og i nærværelse af natriumslatet af et naphthalensulfonsyre-formal-dehyd-kondensat (Tamol N).
Ascorbinsyretabletterne på 612 mg blev fremstillet af følgen-35 de bestanddele:
O
15
DK 164484 B
_Eksempel nr._ ___3_4
Bestanddele_mg/tablet__mg/tablet 5 1. Ascorbinsyre 612 612 2. Ethylcellulose 68 68 3. Hydroxypropylmethylcel- lulose (Methocel E4M) 63 63 4. Hydrogeneret vegetabilsk olie 7 7 10 5. Natriuxnsalt af naphtha- lensulfonsyre-formaldehyd-kondensat (Tamol N) 0 7 15 Bestanddelene 1 og 2 blev granuleret i 95% vandig isopropa- nol. Granulatet og bestanddel 3 blev sammenblandet, bestanddel 4 blev tilsat til blandingen, og efter blandingen tilsattes derpå bestanddel 5. Blandingen blev blandet i 20 minutter og derpå komprimeret i en Parr tabletpresse under 20 anvendelse af en 12,7 mm matrise.
Afgivelseshastigheden blev bestemt ved anvendelse af opløsnings apparatet med roterende kurv, idet kurven roterede med 100 omdrejninger pr. minut. Opløsningsmediet var en vandig 25 HCl-opløsning med pH-værdi 1,5, som blev holdt ved 37°C.
Ascorbinsyretabletterne på 612 mg havde følgende egenskaber: __Eksempel nr._ 30__3_4
Tamol N fraværende nærværende Vægt, mg 750 757
Tykkelse, mm 4,5 4,5 Hårdhed, kg 6,0 6,0 35
DK 164484B
16 0 skema, fortsat fra side 15
Afgivelseshastighed Kumulativ Kumulativ time % % % % 1 95,3 95,3 55,6 55,6 5 2 2,1 97,4 22,7 78,3 3 - 11,1 89,4 4 - - 5,5 94,-9 5 2,1 97,4 10 Nærværelsen af natriumsaltet af napthtalensulfonsyre- formaldehyd-kondensatet resulterede i en meget reduceret afgivelseshastighed for as.corbinsyre i begyndelsen. Medens tabletten, som indeholder det overfladeaktive middel,forblev 15 intakt efter 5 timers forløb, når i alt væsentlig al medikamentet allerede var blevet afgivet, blev tabletten, som ikke indeholdt noget overfladeaktivt middel,nedbrudt i løbet af 2 timer.
20
Eksempler 5-6.
Hæmatiniske ferrosulfattabletter med reguleret afgivelse blev fremstillet af vandfrit ferrosulfat og 4.000 cps viskositetskvalitet hydroxypropylmethylcellulose (Methocel 25 E4M). Tabletterne blev fremstillet i fravær og i nærværelse af natriumdodecylsulfat (SDS).
Ferrosulfattabletter på 250 mg blev fremstillet af følgende bestanddele: 30 35
O
17
DK 164484 B
Eksempel nr._ __5__6_
Bestanddele__mg/tablet_mg/tablet 5 1. Ferrosulfat,vandfrit 250 250 2. Hydroxypropylmethyl- cellulose (Methocel E4M) 200 200 3. Hydrogeneret vegetabilsk olie 5 5 4. Natriumdodecylsulfat 10 (99%) (SDS) 0 12,5
Bestanddelen blev blandet på sammen måde som i eksemplerne 1-2. Blandingen blev komprimeret i en Parr tabletpresse = under anvendelse af 9r525 mm matrise.
15
Afgivelseshastigheden blev bestemt ved anvendelse af opløsnings apparatet med roterende kurv, idet:kurven roterede med 100 omdrejninger pr. minut. Opløsningsmediet var en 20 vandig HCl-opløsning med pH-værdi 1,5, som blev holdt ved 37°C.
Ferrosulfattabletterne på 250 mg havde følgende egenskaber: 25 _Eksempel nr._ ____5_6_ SDS fraværende nærværende
Vagt, mg 455 467,5
Tykkelse, mm 4,2 4,1 3° Hårdhed, kg 9,0 8,5 35
O
DK 164484 B
18 skema, fortsat fra side 17
Afgivelseshastighed Kumulativ Kumulativ time % % % % 5 1 48,5 48,5 42,0 42,0 2 20,8 69,3 20,1 62,1 3 34,1 103,4 12,0 74,1 4 - - 12,0 86,1 5 - 13,5 99,6 10 6 - - 2,7 102,3
Tabletten, som ikke indeholder noget overfladeaktivt middel, blev nedbrudt i den tredje time, medens tabletten, som in-15 deholdt det overfladeaktive middel, fortsat i alt væsentligt var intakt, selv om den var deformeret efter den sjette time.
Eksempler 7-8.
20 Hæmatiniske tabletter med reguleret afgivelse blev fremstillet af vandfrit ferrosulfat og 4.000 cps viskositetskvalitet hydroxypropylmethylcellulose (Methocel E4M). Tabletter blev fremstillet i fravær og i nærværelse af natriumsaltet af napht-25 halensulfonsyre-formaldehyd-kondensat (Tamol N).
Ferrosulfattabletterne på 250 mg blev fremstillet af følgende bestanddele: 30 _Eksempel nr.__ _7___8_
Bestanddele__mg/tablet_mg/tablet 1. Ferrosulfat, vandfrit 250 250 2. Hydroxypropylmethyl- 35 cellulose (Methocel E4M) 225 225 3. Hydrogeneret vegetabilsk olie 5 5 4. Natriumsalt af naphtha- lensulfonsyre-formaldehyd-kondensat (Tamol N) 0 25
O
DK 164484 B
19
Bestanddelene 1 og 2 blev sammenblandet, bestanddel 3 blev tilsag og efter blanding tilsattes bestanddel 4. Balndin-gen blev efter blanding i 20 minutter komprimeret i en Parr tabletpresse under anvendelse af en 9,525 mm matrise.
5
Afgivelseshastigheden blev bestemt i vandig HC1 med en pH-værdi på 1,5 ved 37°C på samme måde måde som beskrevet i eksemplerne 5-6.
10 Ferrosulfattabletterne på 250 mg havde følgende egenskaber: _Eksempel nr._ __7_8_
Tamol N fraværende nærværende 15 Vægt, mg 480 505
Tykkelse, mm 4,5 4,8 Hårdhed, kg 9,5 9,5
Afgivelseshastighed Kumulativ Kumulativ 2Q time % % % % 1 37,5 37,5 34,5 34,5 2 13,7 51,2 16,3 50,8 3 43,1 94,3 25,3 76,1 4 - 10,6 86,7 25 5 5,8 92,5 6 4,6 97,1
Eksempler 9-10.
30
Tabletter med reguleret afgivelse blev fremstillet af vandfrit ferrosulfat og 4.000 cps viskositetskvalitet methylcel-lulose (Methocel A4M med et methoxylindhold på 27,5-31,5 vægt% og en gennemsnitsmolekylvægt efter antal på 86.000).
35 Tabletterne blev fremstillet i fravær og i nærværelse af et lineært natriumalkylatsulfonat (Ultrawet 40 DS, en 40% vandig opløsning).
O
DK 164484 B
20
Ferrosulfattabletterne på 250 mg blev fremstillet af føl--gende bestanddele: _Eksempel nr._ 5__9___10_
Bestanddele_mg/tablet_mg/tablet 1. Ferrosulfat, vandfrit 250 250 2. Methylcellulose (Methocel A4M) 210 210 10 3. Hydrogeneret vegetabilsk olie 5 5 4. Lineært natriumalkyl- sulfonat (Ultrawet 40DS) 0 40 15 Bestanddelene 2 og 4 blev granuleret ved sammenblanding af den 40% vandige opløsning af bestanddel 4 med bestanddel 2 og tørring. Granulatet eller bestanddel 2 og bestanddel 1 blev sammenblandet, bestanddel 3 blev sat til blandingen, og blandingen blev efter blanding i 20 minutter komprimeret i 20 en Parr tabletpresse under anvendelse af 9,525 mm matrise.
Afgivelseshastigheden blev bestemt i vandig HCl med pH-værdi 1,5 ved 37°C på samme måde som beskrevet i eksemplerne 5-6.
25
Ferrosulfattabletterne på 250 mg havde følgende egenskaber: _Eksempel nr._ _9_10_
Ultrawet 40DS fraværende nærværende 30 Vægt, mg 465 481
Tykkelse, mm 4,8 4,3 Hårdhed, kg 9,5 9,0
Afgivelseshastighed Kumulativ Kumulativ 35 time % % % % 1 96,0 96,0 69,5 69,6 2 - - 32,2 101,7 21
DK 164484 B
o
Tabletterne uden indhold af overfladeaktivt middel blev nedbrudt på 30 minutter.
Eksempler 11-12.
5
Tabletter med reguleret afgivelse blev fremstillet af vandfrit ferrosulfat og 4.000 cps viskositetskvalitet hydroxy-propylmethylcellulose (Methocel E4M). Tabletter blev fremstillet i fravær og i nærværelse af meget rent natriumdode-10 cylbenzensulfonat (Siponate DS-10).
Ferrosulfattabletter på 250 mg blev fremstillet af følgende bestanddele: 15 _Eksempel nr._ ___11__12_
Bestanddele_mg/tablet__mg/tablet 1. Ferrosulfat, vandfrit 250 250 2. Hydroxypropylmethyl- 20 cellulose (Methocel E4M) 200 200 3. Hydrogeneret vegetabilsk olie 5 5 4. Natriumdodecylbenzensul- fonat (Siponate DS-10) 0 50 25
Bestanddelene 2 og 4 blev granuleret i 95% vandig isopro-panol. Granulatet eller bestanddel 2 og bestanddel 1 blev sammenblandet,og bestanddel 3 blev sat til blandingen. Efter blanding i 20 minutter blev blandingen komprimeret i en 30 Parr tabletpresse under anvendelse af en 9,525 mm matrise.
Afgivelseshastigheden blev bestemt i vandig HCl med pH-værdi på 1,5 på samme måde som beskrevet i eksemplerne 5-6.
35 Ferrosulfattabletterne på 250 mg havde følgende egenskaber:
DK 164484B
O
22 __Eksempel nr._ __11__12
Siponate DS-10 fraværende nærværende 5 Vægt, mg 455 505
Tykkelse, mm 4,1 4,7 Hårdhed, kg 10,5 10,0
Afgivelseshastighed Kumulativ Kumulativ 10 time % % % % 1 47,5 47,5 35,0 35,0 2 10,8 58,3 15,8 50,8 3 13,4 71,7 14,2 65,0 4 13,2 84,9 13,7 78,7 15 5 11,5 96,4 4,1 82,8 6 - 13,2 96,0
Eksempler 13-14.
20 300 mg theophyllintabletter med reguleret afgivelse blev fremstillet af vandfrit theophyllingranulat og 15.000 cps viskositetskvalitet hydroxypropylmethylcellulose (Methocel K15M med et methoxylindhold på 19-24 vægt%, et hydroxyprop-25 oxylindhold på 4-12 vægt% og en gennemsnitsmolekylvægt ef ter antal på 124.000). Tabletter blev fremstillet i fravær og i nærværelse af dioctylnatriumsulfosuccinat (DSS-korn -USP indeholdende 85% DSS og 15% natriumbenzoat).
30 Theophyllintabletterne på 300 mg blev fremstillet af føl gende bestanddele: 35 23
O
DK 164484 B
_Eksempel nr.___ _____13_14
Bestanddele_gram mg/tablet_mq/tablet 5 1. Theophyllin, vandfrit 61,2 306 306 2. Hydroxypropyl-methylcellulose (Methocel K15M) 7,2 36 36 3. Dioctylnatriumsul- 10 fosuccinat (DSS- korn - USP) 7,2 0 36 4. Røget silica (Cab-O-Sil M-5) 0,3 1,5 1,5 5. Stearinsyre 0,7 3,5 3,5 15
Bestanddelen 1 Og 2 blev sammenblandet, bestanddel 3 blev sat til blandingen og derpå fulgte efter blanding bestanddelen 4 og 5. Blandingen blev blandet i 20 minutter og derpå komprimeret i en tabletmaskine med et 13,84 x 7,62 mm 2 20 hulstempel under et kompressionstryk på 280 kg/cm til fremstilling af 200 kapselformede tabletter, der er gennemskåret på den ene side.
Afgivelseshastigheden blev bestemt i afluftet vand ved 37°C 25 og 100 omdrejninger pr. minut under anvendelse af det appa rat med roterende paddel, der er beskrevet i USP XX, side 959.
Theophyllintabletterne på 300 mg havde følgende egenskaber: 30 __Eksempel nr._ __13_14 DSS fraværende nærværende Vægt, mg 347 383 35
O
DK 164484 B
24 skema, fortsat fra side 23
Afgivelseshastighed Kumulativ Kumulativ time % % % % 5 1 27,1 27,1 17,2 17,2 2 18,4 45,5 13,6 30,8 3 20,6 66,1 16,6 47,4 4 17,0 83,1 23,2 70,6 10 5 10,2 93,3 17,9 88,5 6 7,6 100,9 8,7 97,2 7 4,6 101,8
Eksempler 15-16.
15 160 mg propranololtabletter med reguleret afgivelse blev fremstillet af propranololhydrochlorid og 4.000 cps viskositetskvalitet hydroxypropylmethylcellulose (Metho-cel K4M med et methoxylindhold på 19-24 vægt% et hydroxy-20 propoxylindhold på 4-12 vægt% og en gennemsnitsmolekylvægt efter antal på 89.000). Tabletterne blev fremstillet i fravær og i nærværelse af natriumdodecylbenzensulfonat (SDBS).
Propranololtabletterne på 160 mg blev fremstillet af følgen-25 de bestanddele: _Eksempel nr._ __' _15__16_
Bestanddele_gram mg/tablet gram mg/tablet 30 1. Propranolol hydr- chlorid 48 160 12,8 160 2. Hydroxypropylmethylcellulose (tfethocel K4M) 45 150 .12 150 3. Natriumdodecylbenzensulfonat (SDBS) 0 0 4 50 35 4. Sublimeret silica (Cab-O-Sil M-5) 0,5 1,5 0,12 1,5 5. Stearinsyre 1,1 3,5 0,28 3,5
O
DK 164484 B
25
Bestanddel 3 blev opløst i 10 ml vand og en tredjedel af . bestanddel 2 blev tilsat og blandet til dannelse af en pasta. Sidstnævnte blev tørret ved 60°C i en time og anbragt i en eksicator natten over. Granulatet blev formalet således, at 5 det kunne passere gennem en 40 mesh sigte. Granulatet blev blandet med resten af bestanddel 2 efterfulgt af bestanddel 1 og efter blanding efterfulgt af bestanddelene 4 og 5. Blandingen blev blandet i 20 minutter og derpå komprimeret i en tabletteringsmaskine med et hulstempel med en diameter på 2 10 10, 32 mm under et kompressionstryk på 280 kg/cm til frem stilling af 300 runde tabletter uden overfladeaktivt middel og 80 runde tabletter med indhold af overfladeaktivt middel.
Afgivelseshastigheden blev bestemt i afluftet vand ved 37°C 15 på samme måde som beskrevet i eksemplerne 13-14.
Propranololtabletterne på 160 mg havde følgende egenskaber: __Eksempel nr.__ 20__15__16 SDBS fraværende nærværende Vægt, mg 315 365
Afgivelseshastighed Kumulativ Kumulativ 25 time % % % % 1 13,1 13,1 11,2 11,2 2 15,8 28,9 8,5 19,7 3 12,9 41,8 7,7 27,4 4 10,3 52,1 5,7 33,1 30 5 13,1 65,2 6,3 39,4 6 9,7 74,9 3,7 43,1 7 6,8 81,7 4,1 47,2 8 7,7 89,4 5,2 52,4 10 9,7 99,1 12,0 64,4 12 - 5,4 69,8 14 - - 5,1 74,9 16 - - 5,6 80,5 18 - - 1,2 81,7

Claims (6)

  1. 3. Lægemiddeldoseringsform ifølge krav 1, kendeteg-35 net ved, at den ikke-ionogene celluloseether er hydroxypro-pylmethy1 cel!ulose. DK 164484 B
  2. 4. Lægemiddeldoseringsform ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det anionaktive overfladeaktive middel er et alkalimetalsalt af et organisk sulfat. 5 5. Lægemiddeldoseringsform ifølge krav 4, kendeteg net ved, at det organiske sulfat er valgt fra gruppen bestående af Cg-C24 alkoholsulfater.
  3. 6. Lægemiddeldoseringsform ifølge krav 4, kendeteg-10 net ved, at det organiske sulfat er sulfatet af en ethoxy- leret forbindelse.
  4. 7. Lægemiddeldoseringsform ifølge krav 1, kendeteg net ved, at det anionaktive overfladeaktive middel er et IS alkalimetalsalt af et organisk sulfonat.
  5. 8. Lægemiddeldoseringsform ifølge krav 7, kendetegnet ved, at det organiske sulfonat er et arylsul fonat. 20 9. Lægemiddeldoseringsform ifølge krav 7, kendeteg- n e t ved, at det organiske sulfonat er et di al kyl sul fos uc-ci nat.
  6. 10. Fremgangsmåde til fremstilling af en terapeutisk aktiv, 25 fast enhedsdoseringsform med et reguleret og langvarigt af givelsesmønster efter indgift, kendetegnet ved, at man komprimerer og former af en blanding af et terapeutisk aktivt medikament og et bærergrundmateriale bestående af en blanding af en eller flere vandopløselige ikke-ioniske cellu-30 loseethere og et anionaktivt overfladeaktivt middel, hvor mindst en af cel 1uloseethrene er methylcellulose eller hydro-xypropylmethylcellulose, som har en gennemsnitsmolekylvægt efter antal på mindst 50.000, et methoxylindhold mellem 16,5 og 31,5 vægt% og udgør 5 til 95 vægt% af doseringsformens 35 samlede vægt, og hvor vægtforholdet mellem anionisk overflade aktivt middel og ikke-ioniske celluloseethere i doseringsformen er fra 0,005:1 til 3:1.
DK136385A 1984-03-26 1985-03-26 Fast laegemiddeldoseringsform med reguleret afgivelse og baseret paa blandinger af vandoploeselige ikke-ionogene celluloseethere og anionaktive overfladeaktive stoffer, samt fremgangsmaade til fremstilling af laegemiddelformen DK164484C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/592,570 US4795327A (en) 1984-03-26 1984-03-26 Controlled release solid drug dosage forms based on mixtures of water soluble nonionic cellulose ethers and anionic surfactants
US59257084 1984-03-26

Publications (4)

Publication Number Publication Date
DK136385D0 DK136385D0 (da) 1985-03-26
DK136385A DK136385A (da) 1985-09-27
DK164484B true DK164484B (da) 1992-07-06
DK164484C DK164484C (da) 1992-11-16

Family

ID=24371220

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK136385A DK164484C (da) 1984-03-26 1985-03-26 Fast laegemiddeldoseringsform med reguleret afgivelse og baseret paa blandinger af vandoploeselige ikke-ionogene celluloseethere og anionaktive overfladeaktive stoffer, samt fremgangsmaade til fremstilling af laegemiddelformen

Country Status (9)

Country Link
US (1) US4795327A (da)
EP (1) EP0157695B1 (da)
JP (1) JPS60218329A (da)
CA (1) CA1240925A (da)
DE (1) DE3583694D1 (da)
DK (1) DK164484C (da)
ES (1) ES8607009A1 (da)
PL (1) PL144347B1 (da)
YU (1) YU45915B (da)

Families Citing this family (71)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2585246A1 (fr) * 1985-07-26 1987-01-30 Cortial Procede d'obtention de formes pharmaceutiques solides a liberation prolongee
EP0297866A3 (en) * 1987-07-01 1989-12-13 The Boots Company PLC Therapeutic agents
US4996061A (en) * 1987-10-07 1991-02-26 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Pharmaceutical composition for piperidinoalkanol-decongestant combination
US5096714A (en) * 1988-06-28 1992-03-17 Hauser-Kuhrts, Inc. Prolonged release drug tablet formulations
HU201869B (en) * 1988-12-30 1991-01-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for producing microcapsules of quick dissolving active component
CA2064882A1 (en) * 1989-08-25 1991-02-26 William H. Lee Pharmaceutical compositions and a device for administering the same
FR2656525A1 (fr) * 1989-12-29 1991-07-05 Delalande Sa Formes d'administration de medicament a liberation controlee et leur procede de fabrication.
SE9003712L (sv) * 1990-11-22 1992-01-07 Kabi Pharmacia Ab Gelbildande flytande baerarkomposition samt anvaendning daerav i farmaceutiska kompositioner
SE466130B (sv) * 1990-11-22 1992-01-07 Kabi Pharmacia Ab Gelbildande flytande dietfiberkomposition
SE9003904D0 (sv) * 1990-12-07 1990-12-07 Astra Ab Method for the manufacture of a pharmaceutical dosage form
US5968551A (en) * 1991-12-24 1999-10-19 Purdue Pharma L.P. Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect
US5681585A (en) * 1991-12-24 1997-10-28 Euro-Celtique, S.A. Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer
US5472712A (en) * 1991-12-24 1995-12-05 Euroceltique, S.A. Controlled-release formulations coated with aqueous dispersions of ethylcellulose
US5993860A (en) * 1993-06-17 1999-11-30 Venture Lending NSADI delivery employing a powdered hydrocolloid gum obtainable from higher plants
US5895664A (en) * 1993-09-10 1999-04-20 Fuisz Technologies Ltd. Process for forming quickly dispersing comestible unit and product therefrom
US6676967B1 (en) * 1993-09-20 2004-01-13 Kos Pharmaceuticals, Inc. Methods for reducing flushing in individuals being treated with nicotinic acid for hyperlipidemia
US6080428A (en) 1993-09-20 2000-06-27 Bova; David J. Nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia and related methods therefor
US20060263428A1 (en) * 1993-09-20 2006-11-23 Eugenio Cefali Methods for treating hyperlipidemia with intermediate release nicotinic acid compositions having unique biopharmaceutical characteristics
US6818229B1 (en) 1993-09-20 2004-11-16 Kos Pharmaceuticals, Inc. Intermediate release nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia
US6129930A (en) 1993-09-20 2000-10-10 Bova; David J. Methods and sustained release nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia at night
US6746691B2 (en) 1993-09-20 2004-06-08 Kos Pharmaceuticals, Inc. Intermediate release nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia having unique biopharmaceutical characteristics
US5948437A (en) * 1996-05-23 1999-09-07 Zeneca Limited Pharmaceutical compositions using thiazepine
US5968895A (en) * 1996-12-11 1999-10-19 Praecis Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulations for sustained drug delivery
US7179486B1 (en) * 1997-04-01 2007-02-20 Nostrum Pharmaceuticals, Inc. Process for preparing sustained release tablets
CA2216215A1 (en) 1997-04-05 1998-10-05 Isa Odidi Controlled release formulations using intelligent polymers having opposing wettability characteristics of hydrophobicity and hydrophilicity
WO1999001111A1 (en) 1997-07-02 1999-01-14 Euro-Celtique, S.A. Stabilized sustained release tramadol formulations
FR2766708B1 (fr) 1997-07-30 2000-05-05 Galenix Dev Composition contenant de l'hydroxypropylcellulose, de l'hydroxypropylmethylcellulose et/ou de l'ethylcellullose a titre d'agents desintegrants, et procede d'obtention
FR2766707A1 (fr) * 1997-07-30 1999-02-05 Galenix Dev Composition contenant de l'hydroxypropylcellulose, de l'hydroxypropylmethyl-cellulose et/ou de l'ethylcellulose a titre d'agents desintegrants, et procede d'obtention
US5948440A (en) * 1997-12-17 1999-09-07 Ranbaxy Laboratories Limited Modified release matrix formulation of cefaclor and cephalexin
US6214381B1 (en) 1998-09-08 2001-04-10 Effcon, Inc. Methazolamide composition and method of use
ATE424810T1 (de) 1998-12-11 2009-03-15 Nostrum Pharmaceuticals Inc Ein hydrokolloid und einen celluloseether enthaltende tablette mit verzögerter freisetzung
US6248363B1 (en) * 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
US20030236236A1 (en) * 1999-06-30 2003-12-25 Feng-Jing Chen Pharmaceutical compositions and dosage forms for administration of hydrophobic drugs
US20060034937A1 (en) * 1999-11-23 2006-02-16 Mahesh Patel Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
FR2827517B1 (fr) * 2001-07-23 2003-10-24 Bioalliance Pharma Systemes therapeutiques bioadhesifs a liberation prolongee
US6602911B2 (en) * 2001-11-05 2003-08-05 Cypress Bioscience, Inc. Methods of treating fibromyalgia
WO2003077897A1 (en) * 2002-03-15 2003-09-25 Cypress Bioscience, Inc. Ne and 5-ht reuptake inhibitors for treating visceral pain syndromes
WO2004026283A1 (en) * 2002-09-20 2004-04-01 Alpharma, Inc. Sequestering subunit and related compositions and metohds
US20040132826A1 (en) * 2002-10-25 2004-07-08 Collegium Pharmaceutical, Inc. Modified release compositions of milnacipran
US20060003004A1 (en) * 2002-10-25 2006-01-05 Collegium Pharmaceutical, Inc. Pulsatile release compositions of milnacipran
US20040228830A1 (en) * 2003-01-28 2004-11-18 Collegium Pharmaceutical, Inc. Multiparticulate compositions of milnacipran for oral administration
WO2004112756A1 (en) 2003-06-26 2004-12-29 Isa Odidi Proton pump-inhibitor-containing capsules which comprise subunits differently structured for a delayed release of the active ingredient
US20060003002A1 (en) * 2003-11-03 2006-01-05 Lipocine, Inc. Pharmaceutical compositions with synchronized solubilizer release
US8394409B2 (en) 2004-07-01 2013-03-12 Intellipharmaceutics Corp. Controlled extended drug release technology
US10624858B2 (en) 2004-08-23 2020-04-21 Intellipharmaceutics Corp Controlled release composition using transition coating, and method of preparing same
US7994220B2 (en) * 2005-09-28 2011-08-09 Cypress Bioscience, Inc. Milnacipran for the long-term treatment of fibromyalgia syndrome
US10064828B1 (en) 2005-12-23 2018-09-04 Intellipharmaceutics Corp. Pulsed extended-pulsed and extended-pulsed pulsed drug delivery systems
EP2007360B1 (en) * 2006-04-03 2014-11-26 Isa Odidi Controlled release delivery device comprising an organosol coat
US10960077B2 (en) 2006-05-12 2021-03-30 Intellipharmaceutics Corp. Abuse and alcohol resistant drug composition
US8158156B2 (en) * 2006-06-19 2012-04-17 Alpharma Pharmaceuticals, Llc Abuse-deterrent multi-layer pharmaceutical composition comprising an opioid antagonist and an opioid agonist
US20080233156A1 (en) * 2006-10-11 2008-09-25 Alpharma, Inc. Pharmaceutical compositions
US20100172991A1 (en) * 2007-06-08 2010-07-08 Henry Joseph Horacek Extended Release Formulation and Methods of Treating Adrenergic Dysregulation
CA2689978A1 (en) 2007-06-08 2008-12-18 Addrenex Pharmaceuticals, Inc. Extended release formulation and method of treating adrenergic dysregulation
US20090196890A1 (en) * 2007-12-17 2009-08-06 Alpharma Pharmaceuticals, Llc Pharmaceutical compositions
US8623418B2 (en) * 2007-12-17 2014-01-07 Alpharma Pharmaceuticals Llc Pharmaceutical composition
EP2224808A4 (en) * 2007-12-17 2013-11-27 Alpharma Pharmaceuticals Llc PHARMACEUTICAL COMPOSITION
US8861813B2 (en) * 2008-03-13 2014-10-14 Mallinckrodt Llc Multi-function, foot-activated controller for imaging system
US11304960B2 (en) 2009-01-08 2022-04-19 Chandrashekar Giliyar Steroidal compositions
US9358241B2 (en) 2010-11-30 2016-06-07 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
US9034858B2 (en) 2010-11-30 2015-05-19 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
US20180153904A1 (en) 2010-11-30 2018-06-07 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
US20120148675A1 (en) 2010-12-10 2012-06-14 Basawaraj Chickmath Testosterone undecanoate compositions
KR101847947B1 (ko) 2013-03-15 2018-05-28 옵코 아이피 홀딩스 Ⅱ 인코포레이티드 안정화되고 변형된 비타민 ｄ 방출 제형
US9464227B2 (en) * 2014-03-24 2016-10-11 Lamberti Spa Moisturizing agents
WO2016033556A1 (en) 2014-08-28 2016-03-03 Lipocine Inc. BIOAVAILABLE SOLID STATE (17-β)-HYDROXY-4-ANDROSTEN-3-ONE ESTERS
US20170246187A1 (en) 2014-08-28 2017-08-31 Lipocine Inc. (17-ß)-3-OXOANDROST-4-EN-17-YL TRIDECANOATE COMPOSITIONS AND METHODS OF THEIR PREPARATION AND USE
WO2018098501A1 (en) 2016-11-28 2018-05-31 Lipocine Inc. Oral testosterone undecanoate therapy
US9980946B1 (en) 2017-01-25 2018-05-29 Effcon Laboratories, Inc. Extended release methazolamide formulation
EP3609582A1 (en) * 2017-04-13 2020-02-19 The Procter and Gamble Company Method of preparing a product composition comprising a discrete particle and an aqueous base composition
AU2019303725A1 (en) * 2018-07-17 2022-02-03 Ferromedica Pty Ltd Ferrous sulphate formulations and uses thereof
US11931441B2 (en) 2018-10-10 2024-03-19 The Procter & Gamble Company Personal care product customized by discrete particles and method of apply thereof

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2732335C2 (de) * 1976-07-27 1983-01-20 Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach Tablette zur enteralen Verabreichung von Indolyloxyalkanolamin-Derivaten
FR2377196A1 (fr) * 1977-01-13 1978-08-11 Lipha Composition medicamenteuse a usage oral
GB1561204A (en) * 1977-06-01 1980-02-13 Ici Ltd Sustained release pharmaceutical composition
JPS542316A (en) * 1977-06-07 1979-01-09 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd Solid pharmaceutical composition containing nifedipene
CA1146866A (en) * 1979-07-05 1983-05-24 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Process for the production of sustained release pharmaceutical composition of solid medical material
US4259314A (en) * 1979-12-10 1981-03-31 Hans Lowey Method and composition for the preparation of controlled long-acting pharmaceuticals
US4369172A (en) * 1981-12-18 1983-01-18 Forest Laboratories Inc. Prolonged release therapeutic compositions based on hydroxypropylmethylcellulose
US4389393A (en) * 1982-03-26 1983-06-21 Forest Laboratories, Inc. Sustained release therapeutic compositions based on high molecular weight hydroxypropylmethylcellulose

Also Published As

Publication number Publication date
EP0157695B1 (en) 1991-08-07
CA1240925A (en) 1988-08-23
US4795327A (en) 1989-01-03
ES541503A0 (es) 1986-05-16
YU49585A (en) 1990-12-31
YU45915B (sh) 1992-09-07
DK136385A (da) 1985-09-27
DE3583694D1 (de) 1991-09-12
JPS60218329A (ja) 1985-11-01
DK136385D0 (da) 1985-03-26
PL252614A1 (en) 1985-12-17
ES8607009A1 (es) 1986-05-16
DK164484C (da) 1992-11-16
PL144347B1 (en) 1988-05-31
EP0157695A3 (en) 1987-05-13
EP0157695A2 (en) 1985-10-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK164484B (da) Fast laegemiddeldoseringsform med reguleret afgivelse og baseret paa blandinger af vandoploeselige ikke-ionogene celluloseethere og anionaktive overfladeaktive stoffer, samt fremgangsmaade til fremstilling af laegemiddelformen
US4540566A (en) Prolonged release drug dosage forms based on modified low viscosity grade hydroxypropylmethylcellulose
US4849229A (en) Controlled release solid drug dosage forms based on mixtures of water soluble nonionic cellulose ethers and anionic surfactants
FI90310C (fi) Lääkeaineille tarkoitettuja kantajakoostumuksia, jotka sisältävät hydroksipropyyliselluloosaeettereitä
JPH0791183B2 (ja) ヒドロキシプロピルメチルセルロースとアルカリ金属カルボキシレートとを含有する持続的解放薬物投薬組成物
US6210710B1 (en) Sustained release polymer blend for pharmaceutical applications
EP0251459B1 (en) Controlled release pharmaceutical composition
CA1188614A (en) Sustained release therapeutic compositions based on high molecular weight hydroxypropylmethylcellulose
US4756911A (en) Controlled release formulation
US4792452A (en) Controlled release formulation
HU193717B (en) Base suitable for the preparation of pharmaceutics releasing the active substance permanently, as well as process for preparing pharmaceutics with regulated and stable action and suitable for oral dosage
AU772891B2 (en) Sustained release tablet containing hydrocolloid and cellulose ether
EP0689429B1 (en) Cross-linked amylose as a binder/disintegrant in tablets
EP1219291A1 (en) Texture masked particles containing an active ingredient
TW200410684A (en) 5HT4 partial agonist pharmaceutical compositions
US5651984A (en) Controlled release potassium tablet
JPH0513132B2 (da)
EP0284849B1 (en) Sustained release tablets on the basis of high molecular weight hydroxypropylmethylcellulose and a process for their manufacture
US5985323A (en) Microcrystalline cellulose/alginate wet granulation excipient/binder
JP2686215B2 (ja) 徐放性錠剤
AU777415B2 (en) Hydrolyzed cellulose granulations of salts of drugs
NZ310138A (en) Alkalinizing potassium salt controlled release preparations
Khan THE ROLE OF DISINTEGRANTS IN SOLID ORAL DOSAGE MANUFACTURING
AU609234B2 (en) Sustained release drug dosage forms containing hydroxypropylmethylcellulose and alkali metal carboxylates
PL160686B1 (pl) Sposób wytwarzania terapeutycznie aktywnej stałej postaci leku o kontrolowanym I przedłużonym systemie uwalniania

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed

Country of ref document: DK