DK161314B - 4-oxonicotinsyrederivater, plantevaekstregulerende midler indeholdende saadanne forbindelser og anvendelsen heraf - Google Patents

Description

i

DK 161314B

Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte 4-oxonicotin-syrederivater og deres anvendelse som plantevækstregulerende midler, navnlig som kemiske sterilisationsmidler til frembringelse af hybridfrø af énkimbladede afgrødeplanter, til plante-5 forædlingsformål eller til landbrugsmæssig produktion af meldrøje. Opfindelsen angår desuden plantevækstregulerende midler.

Anvendelsen af kemiske sterilisationsmidler til produktion af 10 nye kornsorter er en hurtigt ekspanderende teknologi. Kornsorter såsom majs, hvede, ris, rug, byg, hirse, durra, triticale og forskellige énkimbladede foderafgrøder er de hovedområder, hvor der er udført forskningsarbejde med henblik på at forbedre såvel produktiviteten som foderværdien af disse afgrøder.

15 Anvendelsen af kemiske hybridiseringsmidler i dette forskningsarbejde muliggør hybridisering af kornsortafgrøder i rentabel målestok. Blandt patenter, som vedrører denne teknologi, er US patent nr. 3.761.240, 3.838.155 og 3.576.814, der angår N-aryl-2-oxonicotinater som han-sterilisationsmidler og plan- 20 tevækstregulerende midler. Også US patent nr. 4.115.101, 4.051.142 og tysk offentli ggørelsesskri ft 2.830.700 angår anvendelsen af N-aryl-4-oxonicotinat og N-aryl-6-oxonicotinater som han-sterilisationsmidler.

25 A. Selva og A. Gennaro beskriver i Organic Mass Spectrometry, bind 11, side 117-120 (1976) massespektrometri-data for forbindelsen 2-phenyl-6-methyl-3-carbethoxy-4-pyridon. Der beskrives ikke nogen biologisk aktivitet af denne forbindelse.

30 Balogh et al., J. Het. Chem., 17, 359 (1980) beskriver synte se af forskellige 5-substi tuerede (herunder 5-phenyl) 1-alkyl- 4-oxo-l,4-dihydro-3-pyridincarboxylsyrederivater til antimi-krobielle undersøgelser.

35 R. Johnstone et al., Aust. J. Chem. 11, 562 (1958) (Chem.

Abs., 53, 53lOd (1957)) beskriver 1-methyl-6-phenyl-4-pyridon-3-carboxyl syre som et decarboxyler ingsprodukt af en quinolon-forbi ndel se.

DK 161314B

2 T. Kametani et al., J. Met. Chem. 14, 477 (1977) beskriver syntese af forskellige 1,4-dihydro-4-oxonicotinsyrederivater, hvoraf nogle bærer en 6-phenylgruppe, hvilke forbindelser har antibakterielle egenskaber.

5

Wick et al., tysk offentliggørelsesskrift 2.901.868 (Chem. Abs., 9), 211273h (1979) beskriver 4-pyridon-3-carboxylsyre- derivater, f.eks. 6-phenyIderivatet deraf, hvilke har bakteri-cide og centralnervesystemstimulerende egenskaber.

10

Adachi, Chem - Pharm. Bul!., 17 (11), 2209 (1969) beskriver ringomdannelsesomsætninger af isoxazoliumsalte, hvoraf to af produkterne er ethyl-6-phenyl-l,2,5-trimethyl-4-pyridon-3-car-boxylat og 6-phenyl-1,2,5-1rimethyl-4-pyridon-3-carboxyl syre.

15 Der beskrives ikke nogen biologisk aktivitet.

Kigasawa et al., Japan Kokai 78 65.882 (Chem. Abs., 89, 129415f (1978) beskriver flere 1,4-dihydro-4-oxonicotinsyrer med anti-bakteriel aktivitet. Blandt de beskrevne forbindelser er 20 6-phenyl-5-methyl-1-ethyl-l,4-dihydro-4-oxonicotinsyre, 6-me- thyl-5-phenyl-l-ethyl-l,4-dihydro-4-oxonicotinsyre og 5,6-di-phenyl-1-ethyl-l,4-dihydro-4-oxonicotinsyre.

Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte arylsubsti-25 tuerede nicotinater,.der er karakte.risere.t ved, at de indeholder en eventuelt substitueret phenylgruppe i 2-stillingen.

Mere præcist har de nye nicotinater den almene formel (I) 30 0

COOH

fjC (i) 35 V '['i©-™» . ' R1

DK 161314B

3 hvor Rj er (Cj_g)alkyl eller (C2-6)aT'ienyl» R5 er hydrogen, (Ci_g)alkyl eller halogen, R6 er hydrogen eller (Cj_g)alkyl, X er halogen, trihalogenmethyl, (Ci-g)alkyl, nitro, cyano el-5 ler (Ci-g)alkoxy og n er er 0-3, samt agronomisk acceptable salte eller (Ci_g)al kyl estere deraf.

Omfattet af opfindelsen er også carboxysalte med en agrono-10 misk acceptabel kation.

Omfattet af opfindelsen er desuden agronomisk acceptable syreadditionssalte af forbindelser med formlen (I). Sådanne salte er mulige, fordi forbindelserne med formel (I) har basiske 15 funktionelle grupper.

Carboxysalte kan være salte af lithium, natrium, kalium, et jordalkalimetal, ammonium eller substitueret ammonium. Syreadditionssalte kan være dannet med syre såsom saltsyre, brom-20 brintesyre, svovlsyre, salpetersyre, perchlorsyre, eddikesyre og oxalsyre.

Det er klart, at alkyl- og alkenylgrupperne i forbindelserne med formel (I) kan være ligekædede eller forgrenede. Hvor der 25 i nærværende beskrivelse anvendes uspecificerede betegnelser, såsom propyl eller butyl, menes der n-alkylgrupperne. Forbindelserne ifølge opfindelsen er nyttige som kemiske hybridi-seringsmidler til énkimbladede afgrøder og de er navnlig effektive i hvede-, majs-, byg-, ris-, rug-, triticale-, durra-30 og foderafgrøder.

De forbindelser ifølge opfindelsen, som er særligt kraftigt virkende kemiske sterilisationsmidler, der frembringer en høj procentuel han-sterilitet uden alvorligt at påvirke hun-fer-35 tilitet hos kornsorter og foderafgrøder, er specielt nyttige som kemiske hybridiseringsmidler. Som det fremgår af de senere anførte biologiske data, udviser nogle af forbindelserne,

DK 161314 B

4 navnli g ved højere appli kat i onsmængder, formindsket hun-fertilitet sammen med hej han-sterilitet. Den sidstnævnte gruppe af forbindelser kan ikke desto mindre anvendes til frembringelse af nye plantehybrider. Selv om nogle af forbindelserne kan ud-5 vise en vis fytotoksicitet, er forbindelserne fortsat anvendelige til det formål at frembringe nye plantehybrider. Udover at være nyttige som kemiske hybridiseringsmidler, er forbindelserne ifølge opfindelsen også nyttige kemiske sterilisationsmidler ved den landbrugsmæssige produktion af meldrøje. For 10 en beskrivelse af kemiske sterilisationsmidlers anvendelse til produktion af meldrøje henvises der til fransk offentliggørelsesskrift nr. 2400832.

At forbindelserne ifølge opfindelsen kunne anvendes som kemi-15 ske sterilisationsmidler, kunne ikke forudsiges ud fra den ovenfor anførte kendte teknik.

De mest foretrukne forbindelser er forbindelserne med formel (II) nedenfor samt syreadditionssaltene af forbindelser med 20 formel (II).

.R5^Å/C02Z

25 ΑιΛ^Ν UI) r6 i |Gj- tx>„ 30 hvori Z er hydrogen eller et alkalimetal.

Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse har en virkning som kemiske hybridiseringsmidler, der svarer til, og i mange tilfælde er bedre end virkningen af kendte kemiske hy-35 bridiseringsmidler, især dem, der kendes fra US patentskrift nr. 4.057.142.

5

DK 161314 B

Blandt de foretrukne forbindelser med formel (II) er sådanne, hvori R^ er (C^_g)alkyl eller allyl, Rg er hydrogen, (C^^alkyl eller brom, Rg er (C1_g)alkyl, Z er hydrogen eller en natrium- eller kaliumkation, X er halogen og n er 0 eller det hele tal 1 eller 2.

5 Blandt de mere foretrukne forbindelser med formel (II) er så danne, hvori R^ er (C.j_3)alkyl, Rg er hydrogen, Rg er (C13)alkyl, Z er hydrogen eller en natrium- eller kaliumkation, X er chlor eller fluor og n er 0 eller det hele tal 1 eller 2.

Blandt de mest foretrukne forbindelser med formel (II) er så-10 danne, hvori er methyl eller ethyl, Rg er hydrogen, Rg er me thyl og Z er en natrium- eller kaliumkation og de agronomisk acceptable syreadditionssalte deraf.

Blandt typiske forbindelser ifølge opfindelsen er: 1.6- dimethyl-2-phenyl-4-oxonicotinsyre, j 5 1 -ethyl-6-methyl-2-phenyl-4-oxonicotinsyre, 1.5.6- trimethyl-2-phenyl-4-oxonicotinsyre, 1.6- diethyl-2-phenyl-4-oxonicotinsyre, 6-ethyM-methyl-2-phenyl-4-oxonicotinsyre, 1-methyl-2-phenyl-6-propyl-4-oxonicotinsyre, 2Q 5-brom-1,6-dimethyl-2-phenyl-4-oxonicotinsyre, 1-allyl-6-methyl-2-phenyl-4-oxonicotinsyre, 1.6- dimethyl-2-(4-chlorphenyl)-4-oxonicotinsyre, 1 -ethy l-6-methyl-2-(4-chlorphenyl )-4-oxonictinsyre, 1-ethyl-5,6-dimethyl-2-(4-chlorphenyl)-4-oxonicotinsyre, 1.6- diethyl-2-(4-chlorphenyl)-4-oxonicotinsyre, 2 5 6-ethyl-1-methyl-2-(4-chlorphenyl)-4-oxonicotinsyre, 5-brom-1-ethyl-6-methyl-2-(4-chlorphenyl)-4-oxonicotinsyre, 1-allyl-6-methyl-2-(4-chlorphenyl)-4-oxonicotinsyre, 30 35

DK 161314 B

6 6-methyl-2-(4-chlorphenyl)-1-propyl-4-oxonicotinsyre, 1-butyl-6-methyl-2-(4-chlorphenyl)-4-oxonicotinsyre, 1.6- dimethyl-2-(3-chlorphenyl)-4-oxonicotinsyre, 1 -ethyl-6-methyl-~ -(3-chlorphenyl)-4-oxonicotinsyre, 05 6-methyl -2-(3-chlorphenyl )-1 -propyl-4-oxonicotinsyre, 1-ethyl-5,6-dimethyl-2-(3-chlorphenyl)-4-oxonicotinsyre, 5- chlor-1-ethyl-6-methyl-2-(3-chlorphenyl)-4-oxonicotinsyre, 1-hexyl-6-methyl-2-(3-chlorphenyl)-4-oxonicotinsyre, 1-al /l-6-ethyl-2-(3-chlorphenyI)-4-oxonicotinsyre, 10 1,6-diethyl-2-(3-chlorphenyl)-4-oxonicotinsyre, 1-ethyl-6-methyl-2-(4-trifluormethylphenyl)-4-oxonicotinsyre, 1-ethyl-6-methyl-2-(4-trifluormethylphenyl)-4-oxonicotinsyre, 1.6- dimethyf-2-(4-fluorphenyl)-4-oxonicotinsyre, 1-ethyl-6-methyl-2-(4-fluorphenyl)-4-oxonicotinsyre, 15 1-ethyl-6-methyl-2-(3-fluorphenyl)-4-oxonicotinsyre, 1-ethyl-6-methyl-2-(4-bromphenyl)-4-oxonicotinsyre, 1.6- dimethyl-2-(3,4-dichlorphenyl)-4-oxonicotinsyre, 1-ethyl-6-methyl-2-(3/4-dichlorphenyl)-4-oxonicotlnsyre/ 6- methyl-2-(3,4-dichlorphenyI)-1-propyl-4-oxonicotinsyre, 20 6-methyl-1-pentyl-2-(3,4-dichlorphenyl)-4-oxonicotinsyre, 6-ethyl-1-methyl-2-(3,4-dichlorphenyl)-4-oxonicotinsyre, 1-ethyl-2-(3,4-dichlorphenyl)-6-propyl-4-oxonicotinsyre, 1/5/6-trimethyl-2-(3,4-dichlorphenyl)-4-oxonicotinsyre/ 5-brom-1,6-dimethyl-2-(3,4-dichlorphenyl)-4-oxonicotinsyre, 25 1,5-diethyl-6-methyl-2-(3,4-dichiorphenyl)-4-oxonicotinsyre, 5-ethyl-1,6-dimethyl-2-(3,4-dichlorphenyl)-4-oxonicotinsyre, 1-ethyl-6-methyl-2-(2,4-dichlorphenyl)-4-oxonicotinsyre, 1.6- dimethyl-2-(3,5-dichlorphenyl)-4-oxonicotinsyre, 1-ethyl-6-methyl-2-(4-methylphenyl)-4-oxonicotinsyre, 30 6-butyl-1-methyl-2-(4-methylphenyl)-4-oxonicotinsyre og de agrono misk acceptable salte deraf.

Forbindelserne ifølge opfindelsen kan fremstilles ad forskellige, i og for sig kendte synteseveje. Specielt kan forbindelserne fremstilles ved omsætning af en på passende måde substitueret 4-hydroxy-35 2-pyron med formlen:

DK 161314 B

7

OH

A

05 ,,^Λ 6 (III) - hvori Rg har den ovenfor definerede betydning, med et benzoylhalo-10 genid med formlen: J&- ““ 15 (IV) hvori X har den ovenfor definerede betydning, i nærværelse af et syrefortrængningsmiddel, såsom pyridin, triethylamin o. I., ved tem-20 peraturer fra ca. 0 til ca. 10°C til dannelse af en 4-benzoyloxy-2-pyron med formlen: i©""

AoA

*6 iv) 30 hvori Rg, X og n har den ovenfor definere de betydning.

Denne omsætning diskuteres i E. Marcus, J.F. Stephen, J.K.

Chan, Journal of Heterocyclic Chemistry, side 13, 1966. Dette ben-zoat kan undergå en omlejring af Fries-type med vandfrit aluminium-35 chlorid ved forhøjet temperatur til opnåelse af produktet med formlen: 8

DK 161314 B

OH O \ r~\ 05 . ' ..

6 (VI) som diskuteret i E. Marcus, et al. referencen, ibid. Benzoyl py ronen 10 med formel (V) ovenfor kan si omsættes med en passende alkohol (ROH) i nærværelse af et ligeledes substitueret trialkylorthoformiat (RO^CH under anvendelse af en sur katalysator udvalgt blandt svovlsyre, saltsyre, trifluoreddikesyre, eddikesyre, brombrintesyre o.I. ved temperaturer fra ca. 0 til ca. 200°C til dannelse af 3-car-*15 boxy-4-pyronen med formlen: o

Jl jT 2 20 R‘ (VII) 25 3-carboxy-4-pyronestrene med formel (VII) kan omsættes med en hvilken som helst passende substitueret amin med formlen: R-j-NHg (VIII) 30 til frembringelse af en 1-alkyl-2-aryl-4-oxonicotinatester med formel (IX), hvori Rj- er hydrogen.

35 I I / \ R1 (IX) 9

DK 161314B

Denne omsætning gennemføres sædvanligvis i et inert opløsningsmiddel, såsom toluen, xylen, benzen, chloroform, methylenchlo-rid, methanol, ethanol eller lignende ved stuetemperatur eller ved en temperatur, ved hvilken det under omsætningen dannede vand 05 kan fjernes ved azeotrop destillation, under anvendelse af ca. 0 til 5 vægtprocent af en sur katalysator, såsom p-toluensulfonsyre, saltsyre, svovlsyre, methansulfonsyre eller lignende. Den fri syre, dens salte, amider og andre estere, kan så fremstilles ved hjælp af konventionelle teknikker.

10 Omsætningen af 3-carboxy-4-pyronesteren med formel (VII) med overskud af amin med formel (VIII) i methanol eller ethanol ved 0 til 50°C resulterer også i dannelse af en 2:1 aminrpyron additionsforbindelse med formel (X).

15 VNH p H li /“s ) I trr(xl n 20 (X)

Forbindelsen (X) kan omdannes til (XI) ved hydrolyse med for- 25 tyndede vandige syrer, såsom saltsyre, svovlsyre, trifluoreddikesyre eller methansulfonsyre ved 0 til 50°C. Eller 2:1 additionsforbindelsen (X) kan alkyleres med et alkylhalogenid i et inert opløsningsmiddel, såsom methylenchlorid, benzen, tetrahydrofuran, diethylether eller lignende til frembringelse af et materiale med formel (XI), hvori Rg 30 er en alkylgruppe: R -NH o *6 jf R.

35 j U’n (XI)

DK 161314B

ίο

Denne forbindelse kan hydrolyseres i vandige syrer ved 0 til 50°C som beskrevet ovenfor til frembringelse af den tilsvarende 1,5-dialkyl-2-aryl-4-oxonicotinatester med formel (IX), hvori Rg er al kyl. De i ovenstående omsætninger fremstiltede oxonicotinsyreestere 05 kan omdannes til de fri syrer ved hydrolyse med en stærk base, såsom natriumhydroxid eller, kaliumhydroxid eller lignende efterfulgt af neutralisation med en stærk syre.

En anden vej til fremstilling af fo’rbfndelserne med formel (11), hvori og X har den ovenfor definerede betydning, Rg er hydro-10 gen og Rg er methyl, er vist i den efterfølgende reaktionssekvens: /—\ s .hb\·· °rcv 111 c'cvv ss?93- i m"

15 tX,n , 1 kV

IS - (XII) (XIIIT - - hvori Y er en (C^_g)alkylgruppe.

v Q

CHCO X 1 - ..-¾. vk nv' - ,.V c° irV'"' (XIII). (XIV) 25 hvori Y er en (Cj_g)alkylgruppe.

o t . ' ‘ 11 ro H - (3) iorssbning \ 2 formel XV ~ / i jj . 2. Η 111 ~30 - /¾ /v/N.

cli3 I ΥθΗ-(x,n

Ri ·ν/ (XVI) I ovenstående reaktionssekvenser kan opløsningsmidlerne til 35 (1) være protiske, fx. methanol, ethanol, vand o.I. og omsætningen foretages ved temperaturer fra ca. 20 til ca. 100°C. Til (2) udvælges det inerte opløsningsmiddel blandt ethere, methylenchlorid, aro

DK 161314 B

ii matiske carbonhydrider, acetone, acetonitril o.l., og omsætningen gennemføres ved temperaturer fra ca. 10 til ca. 150°C. Til (3) gennemføres forsæbningsreaktionen ved 10 til 100°C med en stærk base, såsom natrium- eller kaliumhydroxid, og alkalisaltet omdannes til den 05 fri syre via mineralsyrer såsom saltsyre, svovlsyre o.l.

En anden reaktionsvej til forbindelserne med formel (II) ifølge opfindelsen, hvori og Rg har den ovenfor definerede betydning og Rg er hydrogen eller alkyl, vises i skema (4) nedenfor.

Q

10 · YeoJL ^co2Y N

TTØ] + * ·ί ]! : ' M>

Ei (χ) O R. k (X)n 15 - n (XIII) (XVII) hvori Y er en alkylgruppe.

I reaktionsskema (4) kan omsætningen gennemføres enten rent 20 eller i et inert coopløsningsmiddel, eventuelt i nærværelse af en sur katalysator såsom toluensulfonsyre, svovlsyre, eddikesyre o.l. ved temperaturer fra ca. 100°C til ca. 300°C.

En reaktionsvej til 5-halogenforbindelserne med formel (II) vises i skema (5) nedenfor.

25 h =°.9 - \ I Y 2 . I I .· <5> 30 * fioV'11" Ά I dette reaktionsskema kan der som reaktionsmedium anvendes et hvilket som helst protisk opløsningsmiddel, såsom vand, methanol, 35 ethanol o.l., og omsætningen kan gennemføres ved temperaturer fra ca. 10 til ca. 50°C.

DK 161314 B

12

Carboxysaltene af oxonicotinsyrerne med formel (I) og (II) kan fremstilles ved almindeligt kendte fremgangsmåder, såsom ved at opløse syrerne i et protisk opløsningsmiddel, såsom methanol, ethanol, vand o.l., og behandle dem med en ækvivalent mængde af en stærk 05 base, såsom natrium- eller kaliumhydroxid o.l., og udvinde saltet enten ved afdrivning af opløsningsmidlet eller ved udfældning af det faste stof med diethylether, hexan, benzen eller lignende.

Tabel (I) nedenfor er anført til illustration af de mere foretrukne forbindelser. I tabellerne (II) og (III) vises analytiske data.

I tabel (II) er de "beregnede" tal anført først og de "fundne" tal nedenunder.

Tabel (I)

15 Q

1 ,co,z Ί L· ' *6 - <X) n 20

Forbindelse *(n) R1 R5 R6 ^ nr._ 1 H CH3 H CH3 CH3 25 2 H CH3 H CH3 CH2CH3 3* H CH, H CH, CHpCHo

4 H CH, H CH, H

4a- H CH3- H CH3 Na

5 H CH2CH3 H CH3 H

30 6 H n-C3H7 H CH3 H

6a H n"C3H7 H ch3 Na

* 7 - H n"C4Hg H CH3 H

7a H n"C4Hg H CH3 Na

8 H CH3 H CH2CH3 H

35 8a H CH3 H CH2CH3 Na

Forbindelse nr. 3 var i form af HCI-syreadditionssaltet.

DK 161314B

13

Forbindelse X(n) R1 R5 R6 Z

nr._______

9 H CH3 H n"C3H7 H

9a H CH3 H n-C3H7 Na

05 10 H CH2CH3 H CH2CH3 H

10a H CH2CH3 H CH2CH3 Na

11 H CH3 CH3 CH3 H

11a H CH3 CH3 CH3 Na

12 4-CI CH3 H CH3 H

10 12a 4-CI CH3 H CH3 Na 13 4-CI CH2CH3 H CH3 CHg 14 4-CI CH2CH3 H CH3 CH2CH3

15 4-CI CH2CH3 H CH3 H

15a 4-CI CH2CH3 H CH3 Na

15 16 4-CI CH2CH3 CH3 CH3 H

16a 4-CI CH2CH3 CH3 CH3 Na

17 4-CI. n-C3H? H CH3 H

17a 4-CI n-C3H7 H CH3 Na

18 4-CI CH2CH2OH H CHg H

20 18a 4-CI CH2CH2OH H CH3 Na 19 4-CI CH2C02H H CH3 CH3 19a 4-CI CH2C02Na H CH3 CH3

20 4-CI CH2C02H H CH3 H

20a 4-CI CH2C02Na H CH3 Na

25 21 4-CI CH2CH=CH2 H CH3 H

21a 4-CI CH2CH=CH2 H CH3 Na

22 4-CI n-CgHi3 H CH3 H

22a 4-CI n-CgHi3 H CH3 Na

23 4-CI CH2CH2Ph H CH3 H

30 23a 4-CI CH2CH2Ph H CH3 Na

24 4-CH3 CH3 H CH3 H

24a 4_CH3 chs H CHg Na

25 4-CH3 CH2CH3 H CH3 H

25a 4_CH3 CH2CH3 H CHg Na

35 26 4-F CH3 H CH3 H

26a 4-F CH3 H CH3 Na

27 4-F CH2CH3 H CH3 H

DK 161314B

14

Forbindelse R1 Rg Rg Z* nr._____________ 27a 4-F CH2CH3 H CH3 Na

28 4 F n_c3H7 H CH3 H

05 28a 4-F n~C3H7 H CHg Na

29 3-CI CH3 H CH3 H

29a- - 3-CI CH3 H CH'3 Na 30 3-CI CH2CH3 H CH3 CH3 31 3-CI CH2CH3 H CH3 h 10 31a 3-CI CH2CH3 H CH3 Na

32 3-CI n“c3H7 H ch3 H

32a 3-CI n"c3H7 H CH3 Na

33 3-CI n“C4Hg H CH3 H

33a 3-CI n'C4Hg H CH3 Na

15 34 3-CI CH2Ph H CH3 H

34a 3-CI CH2Ph H CH3 Na

35 3-CH3 CH2CH3 H CH3 H

35a 3“ch3- CH2CH3 H CH3 Na

36 3-F CH3 H CH3 H

20 36a 3-F CH3 H CH3 Na

37 3-F CH2CH3 H CH3 H

37a 3-F CH2CH3 H CHg Na

38 2-CI CH3 H CH3 H

38a 2-CI CH3 H CH3 Na

25 39 2-CI CH3 H CHg H

39a 2-CI CH2CH3 H CH3 Na

40 3,4-diCI CH3 H CHg H

40a 3,4-diCI CHg H CHg Na

41 3,4-diCI CH2CH3 H CHg H

30 41a 3,4-diCI CHgCHg H CHg Na

42 3,4-diCI n-CgH7 H CHg H

42a 3,4-diCI n-C3H? H CHg Na

'43 2,4-diCI CH3 H CHg H

43a 2,4-diCI CHg H CHg Na

35 44 2,4-diCI CHgCHg H CHg H

44a 2,4-diCI CHgCHg H ...... CHg Na

45 H CHg Br CHg H

45a H CHg Br CHg Na

46 H CHg Η H d H

46a H CH3 Η H Na

DK 161314 B

15

Tabel (II)

Forbindelse smp (°C) %C %H %N %X

nr. _____ 1 226-8 70,02 5,88 5,45 05 70,35 6,01 3,60 2 224-8 70,83 6,32 5,16 70.92 6,17 5,66 3 229-32 62,44 5,89 4,55 62,00 5,67 4,78 10 4 246-8 69,12 5,39 5,76 69,05 5,66 5,80 4a a 5 252-4 70,02 5,88 5,45 69,63 5,76 5,64 15 5a a 6 210-2 70,83 6,32 5,16 70,67 5,93 5,33 6a a 7 165-7 71,56 6,71 4,91 20 73,87 6,80 5,30 7a a 8 244-5 70,02 5,88 5,44 70,15 5,65 6,07 8a a 25 9 126-8 70,83 6,32 5,16 70,61 6,39 5,36 9a a 10 187-8 70,83 6,32 5,16 70,87 6,29 5,66 30 10a a 11 210-4 70,02 5,88 5,44 69.92 5,96 5,96 11a a 12 242-4 60,55 4,36 5,04 12,77 35 60,17 4,36 5,53 13,07 12a a 13 217-9 62,85 5,28 4,58 11,60 62,98 5,49 4,55 11,45

DK 161314B

16

Forbindelse smp (°C) %C %H %N %X

nr._ 14 15 235-7 61,75 4,84 4,80 12,16 05 60,15 4,75 5,75 13,66 15a a . -- 16 240-2 62,85 5,28 4,58 11,60 62,86 5,37 4,71 . 11,48 16a a 10 17 213-6 62,85 5,27 4,58 11,60 62,76 5,25 5,05 11,50 17a a 18 217-20 58,54 4,59 4,55 11,52 58,31 4,52 4,75 11,91 15 18a a 19 224 57,24 4,20 4,17 10,57 57,21 4,20 4,66 10,30 19a a 20 158-62 50,36 .4,51 3,92 9,91 20 (dihydrat) 50,38 3,93 3,89 9,85 20a a 21 219-21 63,26 4,65 4,6T 11,67 63,30 4,59 5,09 11,75 21a a 25 22 178-9 65,60 6,38 4,03 10,19 65,84 6,66 4,29 10,22 22a a 23 265 68,57 4,93 3,81 9,64 68,48 4,95 4,12 9,44 30 23a a 24 250 70,02 5,88 5,44 69,92 6,03 5,46 24a å 25 248-9 70,83 6,31 5,16 35 70,64 6,39 5,60 25a a — — - - — 26 263-5 64,36 4,63 5,36 7,27 64,60 4,63 5,53 7,10

DK 161314 B

17

Forbindelse smp (°C) %C %H %N %X

nr._______ 26a a 27 258-60 65,44 5,13 5,09 6,90 05 65,60 5,26 5,24 6,80 27a a 28 225-6 66,42 5,58 4,84 6,57 66,60 5,74 5,11 6,47 28a a 10 29 248-50 60,55 4,36 5,04 12,77 60,68 4,47 5,41 12,77 29a a 30 173-5 62,85 5,28 4,58 11,60 62,88 5,54 5,06 11,80 15 31 241-4 61,75 4,84 4,80 12,16 62,01 4,83 4,97 12,25 31a a 32 164-9 62,85 5,28 4,58 11,60 60,83 5,40 4,34 14,09 20 32a a 33 174-6 63,85 5,67 4,38 11,09 63,65 5,86 4,41 11,19 33a a " 34 235-5 67,89 4,56 3,96 10,02 25 68,14 4,54 4,06 10,18 34a a 35 183 70,83 6,31 5,16 70,29 6,38 5,24 35a a 30 36 243-4 64,36 4,63 5,36 7,27 64,34 4,96 5,40 7,07 36a a 37 226-7 65,44 5,13 5,09 6,90 65,43 5,24 5,10 6,93 35 37a a 38 221-3 60,55 4,36 5,04 12,77 60,53 4,30 4,95 17,62 39 212-5 61,75 4,84 4,80 12,16 61,94 4,85 4,93 12,06 18

DK 161314B

Forbindelse smp (°C) %C %H %N %X

nr._________ 39a a — — — — 40 246-9 53,87 3,55 4,49 22,72 05 53,40 3,55 4,42 23,10 40a a . -- 41 238-9 55,23 4,02 4,30 21,74 54.68 3,90 4,06 23,06 41a a 10 42 232-3 56,48 4,44 4,19 20,84 56.69 4,47 4,29 20,49 42a a 43 232-4 53,87 3,55 4,49 27,72 53,96 · 3,57 4,88 22,69 15 43a a — 44 195 55,23 4,02 4,30 21,72 55,82 4,02 4,72 21,73 44a a 45 252-3 52,19 .3,76 4,35 24,81 20 51,72 3,67 4,26 24,78 45a a 46 227-8 68,11 4,84 6,11 46a a 66,09 4,78 . 5,85 — 25 a) Smeltepunktet bestemtes ikke. For glasagtig.

30 35

DK 161314 B

19

Tabel (III) NMR-data

Forbin- Opløsnings- NMR-kemisk skift delse middel 1 CDCIg 3H ved 2,4 ppm(s); 3H ved 3,3 ppm(s); 05 3H ved 3,45 ppm(s); 1H ved 6,4 ppm(s); 5H ved 7,5 ppm(m) 4 CF3C02H 3H ved 2,9 ppm(s); 3H ved 3,8 ppm(s); 6H ved 7,6 ppm(m) 5 CF3C02H 3H ved 1,4 ppm(t); 3H ved 2,9 ppm(s); 10 2H ved 4,5 ppm(q); 6H ved 7,7 ppm(m) 7 CDCI3 7H ved 0,7-17 ppm(m); 3H ved 2,5 ppm(s); 2H ved 3,7 ppm(m); 1H ved 6,8 ppm(s); 5H ved 7,5 ppm(m) 12 CDCIg+DMSO-dg 3H ved 2,5 ppm(s); 3H ved 3,3 ppm(s); 15 1H ved 6,8 ppm(s); 4H ved 7,5 ppm(q) 13 CDCI3 3H ved 1,1 ppm(t); 3H ved 2,4 ppm(s); 3H ved 3,5 ppm(s); 2H ved 3,8 ppm(q); 1H ved 6,5 ppm(s); 4H ved 7,5 ppm(q) 14 CDCI3 3H ved 1,2 ppm(t); 3H ved 2,75 ppm(s); 20 2H ved 4,2 ppm(q); 1H ved 6,9 ppm(s); 4H ved 7,9 ppm(m) 15a D20 3H ved 0,8 ppm(t); 3H ved 2,3 ppm(s); 2H ved 3,7 ppm(q); 1Ή ved 6,6 ppm(s); 4H ved 7,6 ppm(s) 25 16 DMSO-dg 3H ved 1,1 ppm(t); 3H ved 2,2 ppm(s); 3H ved 2,6 ppm(s); 2H ved 3,9 ppm(q); 4H ved 7,6 ppm(q) 18 DMSO-dg 3H ved 2,6 ppm(s); 2H ved 3,4 ppm(m); 2H ved 3,9 ppm(m); 1H ved 6,9 ppm(s); 30 4H ved 7,4 ppm(q) 19 DMSO-dg 3H ved 2,3 ppm(s); 3H ved 3,4 ppm(s); 2H ved 4,5 ppm(s); 1H ved 6,4 ppm(s); 4H ved 7,6 ppm(q) 24 CDCI3+DMSO-dg 3H ved 2,4 ppm(s); 3H ved 2,5 ppm(s); 35 3H ved 3,3 ppm(s); 1H ved 6,8 ppm(s); 4H ved 7,3 ppm(q) 20

DK 161314 B

Forbin- Opløsnings- NMR-kemisk skift delse middel 26 CFgCOgH 3H ved 2,8 ppm(s); 3H ved 3,8 ppm(s); 5H ved’ 7,5 ppm(m) 05 30 CDCI3 3H ved 1,1 ppm(t); 3H ved 2,4 ppm(s); 3H ved 3,5 ppm(s); 2H ved 3,8 ppm(q); 1H ved 6,4 ppm(s); 4H ved 7,5 ppm(m) 32 CDCI3 3H ved 0,7 ppm(t); 2H ved 1,5 ppm(m); 3H ved 2,6 ppm(s); 2H ved 3,6 ppm(q); 10 1H ved 6,8 ppm(s); 4H ved 7,5 ppm(m) 33 CDCI3 7H ved 0,7-1,7 ppm(m); 3H ved 2,5 ppm(s); 2H ved 3,7 ppm(m); 1H ved 6,8 ppm(s); 4H ved 7,5 ppm(m) 35 CDCI3 3H ved 1,1 ppm(t); 3H ved 2,4 ppm(s); 15 3H v.ed 2,6 ppm(s); 2H. ved 3,9 ppm (q)> 1H ved 6,8 ppm(s); 4H ved 7,4 ppm(m) 37 DMSO-dg 3H ved 1,1 ppm(t); 3H ved 2,6 ppm(s); 2H ved 3,8 ppm(q); 1H ved 6,9 ppm(s); 4H ved 7,5 ppm(m) 20 43 CF3C02H 3H ved 2,9 ppm(s); 3H ved 3,9 ppm(s); 4H ved 7,7 ppm(m) 44 CDCI3 3H ved 1,2 ppm(t); 3H ved 2,6 ppm(s); 2H ved 3,8 ppm(q); 1H ved 6,8 ppm(s); 3H ved 7,5 ppm(m) 25 _ % s = singlet t = triplet q = kvartet 30 m = multiplet 35

DK 161314B

21

De efterfølgende eksempler 1-14 vises til illustration af, hvordan de ί tabel (I) anførte forbindelser kan fremstilles. I alle disse eksempler og i de senere anførte eksempler og præparationer er temperaturer i °C og procent på vægtbasis, med mindre andet er angi-05 vet. Hvor der efter "smp" er en parentesisk henvisning til et opløsningsmiddel, refererer det til det anvendte omkrystallisationsopløsningsmiddel.

Eksempel 1 (forbindelse 1, tabel I) 10 Del a

En med en tilbagesvalingskondensator og et kalciumchlorid-tør-ringsrør forsynet kolbe fyldes med 70 ml tør methanol, 7,3 g 96% svovlsyre og 10,15 g trimethylorthoformiat. Dernæst tilsættes 3-ben-zoyl-4-hydroxy-6-methyl-2-pyron (22 g) i små portioner og den re-15 suiterende reaktionsblanding tilbagesvales i 24 timer. Blandingen afkøles og hældes i vand. Ekstraktion med methylenchlorid giver 17,7 g rå 3-methoxycarbonyl-6-methyl-2-phenyl-4-pyron. Smp. (me-thylenchlorid/ether) = 101-2,5°.

Del b 20 3,8 g 3-methoxycarbonyl-6-methyl-2-phenyI-4-pyron, 33,3 ml methanol, 13,3 ml 40% vandig methylamin og 2 ml iseddike blandes i en tilproppet kolbe ved stuetemperatur og opbevares i 18 timer. Reaktionsblandingen hældes dernæst i ca. 100 ml vand og pH indstilles til 5 (tilsætning af fortyndet HCI). Ekstraktion med methylenchlorid 25 (3 x 50 ml) og afdampning af det organiske opløsningsmiddel giver 3,0 g methyl-1,6-dimethyl-2-phenyl-4-oxonicotinat som et krystallinsk fast stof. Smp. (methylenchlorid/ ether) = 226-8.

Eksempel 2 (forbindelse 2, tabel I) 30 10,25 g ethyl-beta-methylaminocinnamat, 9,4 g diketen af tek nisk kvalitet og 25 ml tørt methylenchlorid blandes i en med et kal-ciumchloridtørringsrør forsynet kolbe. Reaktionsblandingen opbevares ved stuetemperatur i 117 timer. Der tilsættes ca. 75 ml tør ether og det resulterende krystallinske faste stof frafiltreres til opnåelse af 35 8,5 g ethyl-1,6-dimethyl-2-phenyl-4-oxonicotinat. Smp. (toluen) = 244-8.

DK 161314 B

22

Eksempel 3 (forbindelse 4, tabel I) 6,0 g rå methyl-1,6-dimethyl-2-phenyl-4-oxonicotinat suspenderes i 66 g 5% vandig natriumhydroxidopløsning. Reaktionsblandingen opvarmes over et dampbad (85°) i to timer. Den resulterende homo- 5 gene opløsning afkøles og gøres sur med fortyndet HCI. Det resulterende faste stof opsamles ved filtrering og giver 4,9 g 1,6-dimethyl-2-phenyl-4-oxonicotinsyre. Smp. (acetonitril/methylenchlorid) = 246-9 (dek.).

Eksempel 3a (forbindelse 4a, tabel I) 1,69 g 1,6-dimethyl-2-phenyl-4-oxonicotinsyre suspenderes i ca. 50 ml methanol. Der tilsættes NaOH-perler (0,305 g) under omrøring. Efter opløsning af både syren og natriumhydroxidet inddampes opløsningen til tørhed i vakuum. Natrium-1,6-dimethyl-2-phenyl-15 4-oxonicotinat isoleres dernæst som et glasagtigt, noget hygroskopisk fast stof. Udbytte = 1,6 g.

Eksempel 3b (K-saltet af forbindelse 4, tabel I) 20

Kai -iumsaltet af l,6-dimethyl-2,-pheny1-4-oxonicotinsyre fremstilles ved hjælp af fremgangsmåden ifølge eksempel 3a bortset fra, at der anvendes en ækvivalent mængde KOH-perler (-0,44 g) i stedet for NaOH.

25 Eksempel 4 (forbindelse 8, tabel I)

Del a 12 g ethyl-beta-methylaminocinnamat, 18 g ethylpropionylacetat og 100 mg toluensulfonsyremonohydrat sættes til en 50 ml 3-halset kolbe, der er forsynet med nitrogenindløb, magnetisk omrøringsstav, 30 termometer og kort destillationshoved (med forlag). Reaktionsblan dingen opvarmes til 170-5° under en langsam strøm af tør nitrogen. Ethanol og vand opsamles i destillationsforlaget. Efter fire timer afkøles reaktionsblandingen og hældes i et stort volumen ether (150 ml). Der dannes et lyserødt fast stof, som opsamles ved filtrering 35 til opnåelse af 4,1 g ethyl-6-ethyl-1-methyl-2-phenyl-4-oxonicotinat.

Smp. (ethylaeetat) = 210-2°.

Del b 2,2 g ethyl-6-ethyl-1-methyl-2-phenyl-4-oxonicotinat suspenderes i 35 mi 5% vandig natriumhydroxidopløsning. Den resulterende suspension opvarmes over et dampbad i 4 timer, afkøles og gøres

DK 161314B

23 sur med fortyndet HCI til opnåelse af 2,0 g 6-ethyl-1-methyl-2-phe-nyl-4oxonicotinsyre. Smp. (CH^CN) = 244-5°.

Eksempel 5 (forbindelse 11, tabel I) 5 Del a 12,0 g ethyl-beta-methylaminocinnamat, 18 g ethyl-2-methylace-toacetat og 100 mg toluensulfonsyremonohydrat blandes i en 50 ml 3-halset kolbe, der er forsynet med nitrogenindløb, magnetisk omrøringsstav, termometer og kort destillationshoved (med forlag). Reak-10 tionsblandingen opvarmes (170-5) i syv timer under en blid nitrogen strøm. Ethanol og vand opsamles i destillationsforlaget. Reaktionsblandingen afkøles og hældes i 100 ml tør ether. Der dannes ethyl- 1,5,6-trimethyl-2-phenyl-4-oxonicotinat som et brunligt bundfald. Udbytte = 1,03 g.

15 Del b 1,03 g rå ethyl-1,5,6-trimethyl-2-phenyl-4-oxonicotinat suspenderes i 20 ml varm (85°) 5% vandig NaOH-opløsning i fire timer. Surgøring med fortyndet saltsyre giver 0,8 g 1,5,6-trimethyl-2-phe-nyl-4-oxonicotinat, smp. (CH-CN) = 210-4°.

20

Eksempel 6 (forbindelse 13, tabel I)

Del a

En 5000 ml 3-halset kolbe forsynes med Ng-indløb, magnetisk omrøringsstav, termometer og en Dean-Stark fælde med kondensator.

Der sættes 2300 ml tør methanol til kolben sammen med 244 g 96% H2SC>4 og 352 g trimethylorthoformiat. Der tilsættes 173 g 3-(4'-chlorbenzoyl)-4-hydroxy-6-methyl-2-pyron og reaktionsblandingen bringes forsigtigt til tilbagesvaling. Reaktionens mest flygtige biprodukt (methylformiat) kondenseres og opsamles i Dean-Stark fælden.

3° Efter 28½ times tilbagesvaling afkøles reaktionsblandingen til stue temperatur og hældes i 6000 ml saltopløsning. Den resulterende suspension ekstraheres med methylenchlorid (6 x 250 ml). Inddampning af opløsningsmidlet giver 153 g 3-methoxycarbonyl-6-methyl-2-(4'-chlorphenyl)-4-pyron. Smp. (methylenchlorid/ether) = 131-2°.

35 Del b

En 1000 ml kolbe forsynes med en magnetisk omrøringsstav og en sidegren-tilsætningstragt. Der tilsættes 500 ml methanol, 30 ml 24

DK 1613HB

iseddike og 60 g 3-methoxycarbonyl-6-methyl-2-(4‘-chlorphenyl)-4-pyron. 120 ml 70% vandig ethylamin anbringes i tilsætningstragten og tilsættes meget langsomt (4 timers tilsætningstid). Dernæst tilsættes 50 ml vand efterfulgt af 100 ml koncentreret HCI under afkø-5 ling. Reaktionsuiandingen får lov at stå uforstyrret i 30 minutter.

Hovedparten af methanolen fjernes dernæst i vakuum og der tilbagebliver 46,1 g methyl-1-ethyl-6-methyl-2-(4‘-chlorphenyl)-4-oxonico-tinat. Smp. (methylenchlorid/ether) = 217,9°.

10 Eksempel 7 (forbindelse 15, tabel I) 46,1 g rå methyl-1-ethyl-6-methyl-2-(4'-chlorphenyl)-4-oxonico-tinat suspenderes i 600 ml 5% vandig NaOH-opløsning og opvarmes til 80-85°. Efter 1¾ time ved denne temperatur afkøles reaktionsblandingen og gøres sur med fortyndet HCI. Det resulterende faste 15 bundfald opsamles ved filtrering og giver 42 g 1-ethyl-6-methyl-2- (4'-chlorphenyI)-4-oxonicotinsyre, smp. (methylenchlorid/ether) = 235-7°.

2q Eksempel 7a (forbindelse 15a, tabel I) 14,5 g (0,05 mol) l-ethyl-6-methyl-2-(4'-chlorphenyl)-4-oxoni-cotinsyre suspenderes i tør methanol (100 ml), og den resulterende opslæmning omrøres med en magnetstang. NaOH-perler (2,2 g, 0,055 mol) tilsættes under omrøring, og den· resulte-2 5 rende blanding omrøres i ca. 3 timer. Det resulterende bundfald opsamles på en filterpude og vaskes med Et20 og tørres derefter i en vakuumovn. Natriumsaltet opnås som et findelt pulver. NMR-spektrografi af dette materiale er i alt væsent-ligt identisk med det for den frie modercarboxy1 syre.

Eksempel 7b (K-saltet af forbindelse 15, tabel 1)

Kaliumsaltet af l-ethyl-6-methyl-2-(4'-chlorphenyl)-4-oxoni-cotinsyre fremstilles ved den i eksempel 7a beskrevne frem-gangsmåde bortset fra, at der anvendes en ækvivalent mængde KOH-perler (~ 3,1 g) i stedet for NaOH.

DK 161314B

25

Eksempel 8 (forbindelse 14, tabel I) 4,64 g ethyl-beta-ethylamino-4-chlorcinnamat, 4,61 g diketen af teknisk kvalitet og 15 ml methylenchlorid blandes i en med et kalci-5 umchloridtørringsrør forsynet kolbe. Blandingen holdes ved stuetem- pereatur i 137 timer. Methylenchloridet fjernes i vakuum og remanensen tritureres med ether til opnåelse af 3,2 g rå ethyl-1-ethyl-6-me-thyl-2-(4'-chlorphenyl)-4-oxonicotinat. Smp. 215-17°.

10 Eksempel 9 (forbindelse 14, tabel I) 6 g ethyl-beta-ethylamino-4-chlorcinnamat og 12 g ethylaceto-acetat blandes i en 50 ml 3-halset kolbe, der er forsynet med 1^-indløb, magnetisk omrøringsstav, termometer og kort destillationshoved (med forlag). Reaktionsblandingen opvarmes (170°) i 10 timer.

15 Ethanol og vand opsamles i destillationsforlaget. Reaktionsblandingen afkøles og tritureres med ethylacetat/ether til opnåelse af 2,52 g ethyl-1-ethyl-6-methyl-2-(4,-chlorphenyl)-4-oxonicotinat.

Eksempel 10 (forbindelse 16, tabel I) 20 Del a 69 g 3-methoxycarbonyl-6-methyl-2-(4'-chlorphenyl)-4-pyron, 500 ml methanol, 90 ml vand og 30 ml iseddike blandes i en 1000 ml kolbe, der er forsynet med en magnetisk omrøringsstav og en sidegren-tilsætningstragt. Der tilsættes 120 ml 70% vandig ethylamin i lø-25 bet af én time. Reaktionsblandingen får så lov at stå ved stuetempe ratur i én time, neutraliseres med fortyndet HCI og ekstraheres med methylenchlorid (2 x 250 ml, 2 x 150 ml). De organiske ekstrakter inddampes og remanensen tritureres med ether. Det første krystaludbytte er ren methyl-1-ethyl-6-methyl-2-(4'-chlorphenyl)-4-oxonico-3q tinat (33,1 g). Det faste stof, der dannes efter yderligere koncen tration af modervæsken, er ren alfa-[3-ethylamino-2-butenoyl]-beta-ethylamino-4-chlorcinnamat. Udbytte 11 g, smp. = 144 (ether).

Del b 7 g alfa-[3-ethylamino-2-butenoyl]-beta-ethylamino-4-chlorcin- 35 namat, 5,7 g methyliodid og 20 ml methylenchlorid blandes i en luk ket kolbe og opbevares i 22 timer ved stuetemperatur. Indholdet af kolben hældes dernæst i en skilletragt og vaskes med vand. Ind-dampmng af det organiske lag efterlader 9,4 g olie, som opløses i 80 ml tetrahydrofuran. Der tilsættes dernæst 60 ml vand og 4 ml

DK 161314B

26 trifluoreddikesyre og blandingen får lov at sti ved stuetemperatur i to timer. Efterfølgende fortynding med vand og ekstraktion med methylenchlorid giver 8,0 g rå 4-oxonicotinatester. Dette stof 5 opvarmes dernæ c i 80 ml 5% vandig natriumhydroxidopløsning (85°, 2 timer) og gøres sur til opnåelse af 2,3 g 1-ethyl-5,6-dimethyl-2-(4'-chlorphenyl)-4-oxonicotinsyre. Smp. = 240,2° (acetonitril).

Eksempel 11 (forbindelse 20, tabel I) 8,7 g 3-methoxycarbonyl-6-methyl-2-(4'-chlorphenyl)-4-pyron suspenderes i 100 ml methanol og 10 ml vand. I en separat kolbe blandes 7,01 g glycin, 3,12 g natriumhydroxid og 50 ml methanol og henstilles under omrøring i 30 minutter til dannelse af en opløsning af natriumsaltet af glycin. Denne opløsning sættes så under omrøring , _ til pyron-suspensionen. Den resulterende reaktionsblanding henstilles under omrøring ved stuetemperatur i fem timer. Der tilsættes 80 ml vand og 10 mi koncentreret saltsyre. Der dannes et bundfald inden for få minutter. Dette bundfald opsamles ved filtrering og giver 7,0 g methyl-1-carboxymethyl-6-methyl-2-(4'-chlorphenyl)-4-oxonicotinat.

2Q Smp. (methanol/vand) = 224.

Eksempel 12 (forbindelse 20, tabel I) 4,0 g methyl-1-carboxymethyl-6-methyl-2-(4'-chlorphenyl)-4- oxonicotinat suspenderes i 40 g 5% vandig natriumhydroxidopløsning og opvarmes til 80-85° i to timer. Reaktionsblandingen afkøles og 2 5 gøres sur til opnåelse af et hvidt bundfald. Dette bundfald opsamles ved filtrering og giver 2,9 g 1-carboxymethyl-6-methyl-2-(4,-chlor-phenyi)-4-oxonicotinsyre. Smp. (CHgCN) = 158-62.

30 ..Eksempel 13 (forbindelse 21, tabel I)

Del a 10 g 3-methoxycarbonyl-6-methyl-2-(4l-chlorphenyl)-4-pyron, 1,65 g iseddike og 10 ml methanol blandes i en 500 ml kolbe, der er forsynet med en magnetisk omrøringsstav og en sidegren-tilsætningstragt. Der tilsættes langsomt (én times tilsætningstid) 6,15 g allyl-35 amin. Efter tre timer tilsættes 20 ml vand og 8 ml koncentreret HCI. Denne reaktionsblanding får lov at stå ved stuetemperatur i én time, hældes så i 400 ml vand og ekstraheres med methylenchlorid (2 x 100 ml). Fjernelse af opløsningsmidlet giver 10 g rå methyl-1-allyl- 6-methyl-2-(4'-chlorphenyI)-4-oxonicotinat.

DK 161314 B

27

Del b

Den ovenfor isolerede ri oxonicotinatester suspenderes i 80 ml 5% vandig natriumhydroxidopløsning og opvarmes til 85° i 2½ time. Surgøring af denne reaktionsblanding med fortyndet HCI giver 6,7 5 g 1-allyl-6-methyl-2-(4'-chlorphenyl)-4-oxonicotinsyre. Smp. (aceto- nitril) = 219-21°.

Eksempel 14 (forbindelse 45, tabel. I) 6,0 g 1,6-dimethyl-2-phenyl-4-oxonicotinsyre suspenderes i 200 10 ml methanol. Der tilsættes 1,0 g natriumhydroxid. Så snart syren er opløst, tilsættes en opløsning af 5,52 g Br2 i 50 ml methanol langsomt under omrøring. Reaktionsblandingens pH-værdi holdes ved 8-9 ved tilsætning af yderligere natriumhydroxid efter behov. Der dannes et bundfald af 3,5-dibrom-1,6-dimethyl-2-phenyl-pyrid-4-on.

15 Dette stof opsamles ved filtrering og fjernes. Surgøring af det klare filtrat giver 3,4 g 5-brom-1,6-dimethyl-2-phenyl-4-oxo-nicotinsyre som et hvidt fast stof. Smp. = 252-3° (acetonitril).

Eksempel 15 (forbindelse 46, 46a, tabel I) 20

Natriumsaltet af l-methy1-2-pheny1-4-oxonicotinat fremstilledes i overensstemmelse med følgende reaktionsskema:

O O

' il C0oCHoCHo 25 * .C. X50~CHoCH, 2 2 3 h3<t ^ 2 3 r Ύ T^o ro 30 ( a) (b ) '' -b

O O

I! CO g Na J| C02H

øf <—— (X

Co Co (c) (d) .

DK 161314 B

28

Enaminen, forbindelse a (112 g), dimethylformamiddimethylace-tal (11,6 g), tørt dimethylformamid (25 ml) og tør triethyla-min (2 ml) blev opvarmet sammen til en temperatur på 85-90eC under en nitrogenatmosfære i ca. 22,5 timer. Blandingen blev 5 afkølet, 35 ml vand tilsat og pH-værdien justeret til ca. 5 med koncentreret saltsyre. Det faste stof, som dannedes, blev opsamlet ved filtrering, og den resterende ikke-krystalli nske remanens blev hældt i 100 ml vand og derefter ekstraheret to gange med vand og vasket tilbage omhyggeligt (6 gange) med jq vand. De resulterende 10 g mørk olie blev tritureret med ether til opnåelse af 1,7 g af et fast stof. Dette faste stof blev suspenderet i 30 ml 5% natriumhydroxid og opvarmet på et dampbad i ca. 15 minutter, indtil det faste stof opløstes. Blan dingen blev afkølet og derefter syrnet med koncentreret salt-^g syre. Det resulterende faste stof blev ekstraheret to gange med methylenchlorid, der derefter blev strippet af og efterlod et lysebrunt, fast stof, 1-methy1-2-phenyl-4-oxonicoti nsyre, smeltepunkt 227-228°C. Denne syre (ca. 1,2 g) blev blandet med natriumhydroxid (230 mg) og methanol (ca. 40 ml). Efter at sy-20 ren var opløst, blev opløsningsmidlet strippet af til opnåelse af ca. 1,2 g af natriumsaltet af syren.

Forbindelserne ifølge opfindelsen er navnlig nyttige som kemiske hybridiseringsmidler til fremstilling af hybridfrø af kornafgrøder, 25 såsom hvede, byg, majs, ris, durra, hirse, havre, rug og triticale.

Når de anvendes til dette formål, udvælges forbindelserne således, at de effektivt inducerer en høj grad af selektiv han-sterilitet, dvs. uden også at inducere hun-sterilitet af betydning i de behandlede planter og uden at forårsage vækstinhibering af betydning hos de 30 behandlede planter. Som betegnelsen han-sterilitet anvendes heri, omfatter den både reel han-sterilitet, hvilket viser sig ved en mangel på han-blomsterdele eller ved sterile pollen, og funktionel hansterilitet, hvorved han-blomsterdelene er ude af stand til at fremkalde bestøvning.

35 Forbindelserne ifølge opfindelsen kan også fremkalde andre plantevækstregulerende reaktioner, såsom fx. kontrol af blomstring, kontrol af frugtsætning og inhibering af frødannelse og andre beslægtede plantevækstregulerende reaktioner.

DK 161314B

29 Når forbindelserne ifølge opfindelsen anvendes som plantevækstregulerende midler, tilføres de i en hvilken som helst mængde, som vil være tilstrækkelig til at fremkalde den ønskede plantereaktion.

Når fx. forbindelserne ifølge opfindelsen anvendes som kemiske hy-5 bridiseringsmidler, tilføres de almindeligvis den afgrøde, som skal behandles, i en mængde på 0,035 kg til 22,42 kg per hektar og fortrinsvis 0,14 til 11,21 kg per hektar.

Mængden, der tilføres, vil variere i afhængighed af, hvilken afgrøde der behandles, hvilken forbindelse der anvendes til behand-10 lingen og tilsvarende faktorer.

Med henblik på opnåelse af hybridfrø anvendes følgende fremgangsmåde sædvanligvis. De to forældre, der skal krydses, plantes i skiftevise riller. Hun-forældren behandles med en forbindelse ifølge opfindelsen. Den således frembragte han-sterile hun-forælder vil bli-15 ve bestøvet med pollen fra den anden han-fertile han-forælder og de af hun-forældren frembragte frø vil være hybridfrø, der så kan høstes på konventionel måde.

En foretrukket måde, hvorpå en forbindelse ifølge opfindelsen kan tilføres som kemisk hybridiseringsmiddel, er ved foliarapplika-20 tion. Når denne metode anvendes, fremkaldes selektiv han-sterilitet mest effektivt, når forbindelsen tilføres mellen støvknapinitiering og meiosis. Forbindelserne ifølge opfindelsen kan også tilføres som en frøbehandling ved at frøet udblødes i en flydende formulering, der indeholder den aktive forbindelse eller ved at frøet overtrækkes med 25 forbindelsen. Ved frøbehandlingstilførsel tilføres forbindelserne ifølge opfindelsen i almindelighed i en dosis på 1/4 til 10 kg per 100 kg. Forbindelserne ifølge opfindelsen er også effektive, når de tilføres jorden eller vandoverfladen ved risafgrøder.

Forbindelserne ifølge opfindelsen kan anvendes som plante-30 vækstregulerende midler enten individuelt eller i blandinger. Fx.

kan de anvendes i kombination med andre plantevækstregulerende midler, såsom auxiner, gibberelliner, ethylen-afgivende midler såsom ethephon, pyridoner, pyridazinoner, cytokininer, maleinsyrehydra-zid, ravsyre, 2,2-dimethylhydrazid, chlorin og salte deraf (2-chlor-35 ethyl )trimethylammoniumchlorid, triiodbenzoesyre, tributyl-2,4-di- chlorbenzylphosphoniumchlorid, polymere N-vinyl-2-oxazoiidinoner, tri(dimethylaminoethyl)phosphat og salte deraf og N-dimethylamino- 1,2,3,6-tetrahydrophthalamsyre og salte deraf, og lignende, og de

DK 161314B

30 — kan under nogle betingelser med fordel anvendes sammen med andre landbrugskemikalier såsom herbicider, fungicider, insekticider og plantebaktericider.

En forbindelse ifølge opfindelsen kan tilføres vækstmediet eller 5 planterne, som skal behandles, enten i sig selv eller, som det almin deligvis sker, som en komponent i et vækstregulerende præparat eller en formulering, som også omfatter en agronomisk acceptabel bærer. Med "agronomisk acceptabel bærer" menes enhver substans, som kan anvendes til at opløse, dispergere eller sprede en forbindel-10 se i præparatet uden at svække forbindelsens effektivitet, og som i sig selv ikke har nogen skadelig virkning af betydning pi jorden, udstyret, afgrøderne eller det agronomiske miljø. Også blandinger af forbindelserne ifølge opfindelsen kan anvendes i en hvilken som helst af disse formuleringer. Præparaterne ifølge opfindelsen kan 15 være enten faste eller flydende formuleringer eller opløsninger. Fx.

kan forbindelserne formuleres som befugtelige pulvere, emulgerbare koncentrater, puddere, formuleringer på granulatform, aerosoler eller let strømmende emulsionskoncentrater. I sådanne formuleringer strækkes forbindelserne med en flydende eller fast bærer og der 20 inkorporeres efter ønske passende overfladeaktive midler.

Det er sædvanligvis ønskværdigt, navnlig ved foliarapplikationer, at tilsætte hjælpestoffer, såsom befugtningsmidler, spredemid-ler, dispergeringsmidler, vedhæftningsmidler, klæbemidfer o.l., i 2 5 overensstemmelse med landbrugsmæssig praksis. Eksempler på hjæl pestoffer, der er almindeligt anvendt inden for området, kan findes i John W. McCutcheon, Inc. publikationen "Detergents and Emulsifiers Annual".

Forbindelserne ifølge opfindelsen kan være opløst i et hvilket 3 0 som helst passende opløsningsmiddel. Blandt eksempler på opløs ningsmidler, som er nyttige ved udøvelse af opfindelsen, er vand, alkoholer, ketoner, aromatiske carbonhydrider, halogenerede carbon-hydrider, dimethylformamid, dioxan, dimethylsulfoxid o.l. Blandinger af disse opløsningsmidler kan variere fra ca. 2 til ca. 98 vægtpro-3 5 cent med et foretrukket interval fra ca. 20 til ca. 75 %.

Ved fremstillingen af emulgerbare koncentrater kan forbindelsen opløses i organiske opløsningsmidler, såsom benzen, toluen, xylen, methyleret naphthalen, majsolie, fyrrenåleolie, o-dichlorbenzen, iso-phoron, cyclohexanon, methyloleat o.l., eller i blandinger af disse

DK 161314 B

31 opløsningsmidler, sammen med en emulgator eller et overfladeaktivt middel, som muliggør dispersion i vand. Blandt egnede emulgatorer er fx. ethylenoxidderivaterne af alkylphenoler eller langkædede alkoholer, mercaptaner, carboxylsyrer og reaktive aminer og delvis este-5 rificerede polyhydroxyalkoholer. Sulfater eller sulfonater, der er opløselige i opløsningsmidler, såsom jordal kalimetalsaltene eller amin-saltene af alkylbenzensulfonater og fedtal kohol natriumsulfaterne med overfladeaktive egenskaber kan anvendes som emulgatorer enten alene eller i forbindelse med et ethylenoxid-omsætningsprodukt. Let 10 strømmende emulsionskoncentrater formuleres i lighed med de emul- gerbare koncentrater og de omfatter udover ovenstående komponenter vand og et stabiliseringsmiddel, såsom et vandopløseligt cellulosederivat eller et vandopløseligt salt af en polyacrylsyre. Koncentrationen af den aktive bestanddel i emulgerbare koncentrater er sæd-15 vanligvis ca. 10 til 60 vægtprocent og den kan i let strømmende emulsionskoncentrater være så høj som ca. 75 %.

Befugtelige pulvere, der er egnede til sprøjtning, kan fremstilles ved at sammenblande forbindelsen med et findelt fast stof, såsom ler, uorganiske silicater og carbonater og siliciumoxider og inkorpo- 2 0 rere befugtningsmidler, vedhæftningsmidler og/eller dispergerings- midler i sådanne blandinger. Koncentrationen af aktive bestanddele i sådanne formuleringer er sædvanligvis i intervallet fra ca. 20 til 98 vægtprocent, fortrinsvis ca. 40 til 75 %. Et dispergeringsmiddel kan

i almindelighed udgøre ca. 0,5 til 3 vægtprocent af præparatet og et 2 S

befugtningsmiddel kan i almindelighed udgøre fra ca. 0,1 til 5 vægtprocent af præparatet.

Puddere kan fremstilles ved at blande forbindelserne ifølge opfindelsen med findelte inerte faste stoffer, som kan være af organisk eller uorganisk natur. Blandt materialer, som er nyttige til dette 30 formål, er fx. botanisk mel, siliciumoxider, silicater, carbonater og ler. En anden bekvem måde at fremstille et pudder på er at fortynde et befugteligt pulver med en findelt bærer. Der fremstilles almindeligvis pudderkoncentrater, der indeholder ca. 20 til 80% af den aktive bestanddel og de fortyndes bagefter til en brugskoncentration 35 på ca. 1 til 10 vægtprocent.

Formuleringer på granulatform kan fremstilles ved at imprægnere et fast stof såsom granuleret valkejord, vermiculit, formalede

DK 161314 B

32 majskolber, frøskaller, herunder klid og andre kornskaller eller et lignende materiale. En opløsning af en eller flere af forbindelserne i et flygtigt organisk opløsningsmiddel kan sprøjtes på eller blandes med det granulerede faste stof, og opløsningmidlet derefter fjernes 5 ved fordampning. Det granulerede materiale kan have en hvilken som helst passende dimension med et foretrukket størrelsesinterval på 16 til 60 mesh. Den aktive forbindelse vil sædvanligvis udgøre ca. 2 til 15 vægtprocent af de granulerede formuleringer.

Salte af forbindelserne ifølge opfindelsen kan formuleres og til-10 føres som vandige opløsninger. Saltene vil typisk udgøre ca. 0,05 til ca. 50 vægtprocent, fortrinsvis ca. 0,1 til ca. 10 % af opløsningen.

Disse præparater kan også fortyndes yderligere med vand, hvis dette ønskes, før den egentlige tilførsel. Ved nogle applikationer 15 kan aktiviteten af disse præparater forøges ved i præparatet at in korporere et hjælpestof, såsom glycerin, methylethylcellulose, hydro-xyethylcellulose, polyoxyethylensorbitanmonooleat, polypropylengly-col, polyacrylsyre, polyethylennatriummalat, polyethylenoxid eller lignende. Sådanne hjælpestoffer vil i almindelighed udgøre ca. 0,1 2 0 til ca. 5 vægtprocent, fortrinsvis ca. 0,5 til 2% af præparatet. Sådanne præparater kan også eventuelt indeholde et agronomisk acceptabelt overfladeaktivt middel.

Forbindelserne ifølge opfindelsen kan tilføres som sprøjtemidler ved hjælp af almindeligt anvendte metoder, såsom i form af konven-25 tionelle hydrauliske sprøjtemidler, luftforstøvede sprøjtemidler og puddere. Til lavvolumentilførsler anvendes sædvanligvis en opløsning af forbindelsen. Fortyndingen og det volumen, der tilføres, vil i almindelighed afhænge af sådanne faktorer, som typen af udstyr, der anvendes, tilførselsmåden, arealet, der skal behandles og arten 30 og udviklingstrinnet af afgrøden, der behandles.

Følgende er en typisk tankblanding-formulering til foliarapplika-tion af natrium-1-ethyl-6-methyl-2-(4-chlorpheny)-4-oxonicotinat på vinterhvede ved en dosis på 0,28 kg/ha aktiv bestanddel: 0,1134 kg oxonicotinatsalt, 35 0,568 I "Triton AG 98", fortyndet til 189,25 I med vand.

Denne blanding sprøjtes så på hvedeplanterne i en mængde på 467,5 l/ha.

DK 161314B

33

De data, der følger herefter, illustrerer den kemiske vækstregulerende aktivitet af forbindelserne ifølge opfindelsen. I de efterfølgende tabeller IV til XII angiver symbolet "D" en dosis af aktiv bestanddel pi 8,968 kg/ha og symbolerne "D/211 etc. betyder, at 5 doserne progressivt halveredes, således at D/2 = 4,484 kg/ha etc.

til D/256 = 0,035 kg/ha.

Vækstregulering

De efterfølgende fremgangsmåder anvendes til vurdering af ak-10 tiviteten af forbindelserne ifølge opfindelsen til fremkaldelse af han sterilitet i kornsorter.

En stakket varietet (Fielder) og en stakløs varietet (Mayo-64) af sommerhvede plantes i en mængde på 6 til 8 frø per potte, 15,24 cm i diameter, indeholdende et sterilt medium af tre dele jord og én I5 del humus. Planterne dyrkes under kortdags-betingelser (9 timer) i de første fire uger for at få god vegetativ vækst før blomstersætning. Planterne flyttes så til langdags-betingelser (16 timer), som tilvejebringes ved høj-intensivt lys i væksthuset. Planterne gødes 2,4 og 8 uger efter plantning med en vandopløselig gødning (16-25-20 16 NPK efter vægt) i en mængde på 1,3 ml/l vand og sprøjtes hyp pigt med Isotox (benzenhexachlorid) mod bladlus og pudres med svovl mod skimmel.

Testforbindelserne foliar-tilføres de stakkede hun-planter, når disse planter når flagbladfremkomst-stadiet (stadium 8 på Feekes 25 skala - W. Feekes, Vers 17 Tech Tarwe Comm, Groningen, pp. 560- 561, 1941). Alle forbindelser tilføres i et bærervolumen (vand) på 467,5 l/ha, indeholdende det overfladeaktive middel "Triton X-100" i en mængde på 567 g/189,25 I).

Efter aksfremkomst, men før anthese, anbringes 4 til 6 aks per 30 potte i en pose for at hindre udkrydsning. Ved de første tegn på blomsteråbning krydsbestøves to aks per potte med den stakløse hanforælder under anvendelse af tilnærmelsesmetoden. Såsnart frøene bliver klart synlige, miles akslængden og antallet af frø per småaks tælles i både indpakkede og krydsede aks. Han-sterilitet kan så be-35 regnes som procent inhibering af frøsætning i indpakkede aks på be handlede planter, og hun-fertilitet i krydsede aks kan beregnes som procent af kontrolfrøsætning. Efter modning plantes frøene på krydsede aks til bestemmelse af hybridiseringsprocent.

34

DK 161314 B

Procent sterilitet, procent fertilitet og procent højdeinhibering beregnes ud fra følgende formler: a. % sterilitet = (Sc - S^/Sc) x 100

Sc = frø/smiaks i indpakkede aks på kontrol planter ^ = frø/småaks i indpakkede aks på behandlede planter.

b. % fertilitet = (F^F ) x 100

Ft = frø/småaks i aks på behandlede planter krydset ved tilnærmning

Fc = frø/småaks i uindpakkede aks på kontrolplanter.

10 c. % højdeinhibering = (H - Ht/H ) x 100

Hc = højde af kontrol planter Ht = højde af behandlede planter.

I tabel IV er sammenstillet typiske resultater opnået ved vurdering af repræsentative forbindelser ifølge opfindelsen. En tankestreg 15 i denne og de efterfølgende tabeller angiver, at der ikke blev be stemt nogen værdi.

20 25 30 35 35

Tabel IV

Biologiske data (væksthusdata for hvede) % han-sterilitet

Forb. nr. D D/2 D/4 D/8 D/16 D/32 D/64 05 4a - 100 100 77 36 - 5a* 100 100 - 43 2 6a 100 85 - 18 - 54 8a 98 - 34 1 9a 99 - 88 - 32 5 10. 10a 100 - 100 - 13 11a 88 2 2 - 12a - 100 100 92 55 12 15a - 100 100 100 96 91 16 - 100 100 100 96 91 15 16a 100 100 18 0 0 17a - 100 66 100 41 21a 100 24a 55 49 0 0 0 - 25a 94 7 15 0 2 - 20 26a - 100 100 57 0 2 - 27a . - 100 100 100 39 7 0 28a 100 70 1 0 0 - 29a - 100 100 100 0 0 - 31a - 100 100 100 100 87 25 32a 100 - 100 - 100 - 37 33a 100 79 - 50 - 44 35a 100 100 - 13 - 1 36a 90 57 37a 90 65 0 0 30 38a 100 100 - 45 0 39a 100 92 - 14 0 40a 100 - 100 90 - 43 41a 100 - 100 - 100 - 100 42a 100 100 - 80 4 35 43a 100 100 - 93 8 44a 100 100 - 73 0 45a 100 - 84 - 0 0 46 --27--- * Ingen salt af forbindelse 5

DK 161314 B

36

Tabel V nedenfor viser han/hun-selektiviteten af flere af forbindelserne med formel I. Doser, der netop er tilstrækkelige til at udvirke en høj grad af han-sterilitet under opretholdelse af anvendelige niveauer af hun-sterilitet. Betydeligt tab af hun-fertilitet ind-05 træffer kun ved doser over de doser, der er nødvendige for at udvirke en høj grad af han-sterilitet.

Tabel V

Han-sterilitet, hun-fertilitet, stråinhibering, højdeinhibering 10 (Væksthusdata for hvede)

Forbindelse % han % strå % aks % hun nr._dosis sterilitet inhibering inhibering fertilitet 12a D/8 100 15 23 D/16 93 5 9 23 15 D/32 100 0 0 67 D/64 98 0 11 80 D/128 10 0 0 - 15a D/8 100 50 28 D/16 100 40 14 20 D/32 100 20 14 D/64 100 25 9 70 D/128 83 0 4 - 42a D/8 100 0 0 78 D/16 100 0 2 80 25 D/32 70 5 4 - D/64 40 10 5 -

Majs og byg er andre afgrøder, hvorpå forbindelserne ifølge opfindelsen har vist sig at være effektive.

30 Følgende fremgangsmåder anvendes til vurdering af de omhand lede forbindelsers aktivitet til fremkaldelse af han-sterilitet i majs.

Fire rækker indavlet varietet B-73 mellemplantes med to rækker indavlet varietet Mo-17. Begge linier plantes i en mængde på 20.000 frø/0,4047 ha. Kemikalierne ifølge opfindelsen tilføres varieteten B-73 35 flere uger senere, når det sidste blad på planten netop begynder at blive forlænget og toppen er ca. 2,5 cm lang og endnu ikke forgre net. Alle behandlinger tilføres med en håndholdt tryksprøjte forsynet

DK 161314 B

37 med en 3-dyse bom indeholdende D3 skive/45 konus "Tee Jet" konus-sprøjte-spidser. Hver dyse rettes mod rækken med én på hver side og én over rækken. "Triton X-100" tilsættes i en mængde på 0,093 vægtprocent som overfladeaktivt middel. Dosis- og bærervolumenbe-5 regninger baseres på 91,44 cm brede rækker.

De behandlede planters forstøvningsevne måles ved at krydse deres pollen på ubehandlede planters silke og registrere omfanget af frøsætningen.

Den efterfølgende tabel VI viser den procentuelle han-sterilitet, 10 der opnås med forbindelse 15a pi markmajs.

Tabel VI

Forb. nr. D D/2 D/4 D/8 D/16 D/32 D/64 15a - 100 100 100 100 100 15

Forbindelserne ifølge opfindelsen er også effektive på byg.

Den efterfølgende tabel VII viser den procentuelle han-sterilitet, der opnås med én af forbindelserne ifølge opfindelsen på bygkorn (varietet Park) under væksthusbetingelser.

20 Resultaterne blev opnået på tilsvarende måde som beskrevet si de 33 for hvede. Forbindelserne tilførtes på samme udviklingstrin, trin 8 på Feekes-skalaen.

Tabel VII

25 Forb. nr. D/32 D/64 D/128 D/256 15a 100 96 95 88

Den efterfølgende tabel VIII viser mark-testdata, som yderligere demonstrerer virkningen af flere forbindelser ifølge opfindelsen på 30- han-steriliteten af markmajs (B-73).

Tabel VIII

% han-sterilitet af markmajs (mark-testdata)

Forbindelse nr. 1/16 1/8 1/4 1/2 12 4 8 3$ 41a 100 100 100 100 15a 13 67 99 100 100 - 15, K salt 12 40 100 100 100 - 31a 42 84 100 100 29a - 64 34 100 100 - 12a - 29 59 62 90 100 100

DK 161314 B

38

Tabel VIII (fortsat) % han-sterilitet af markmajs (mark-testdata)

Forbindelse nr. 1/16 1/8 1/4 1/2 12 4 8 17a 8 30 80 100 100 05 5a - 37 52 98 100 100 25a 70 100 100 100 100 4a 12 67 88 100

Den efterfølgende tabel IX viser yderligere mark-testdata, som 10 yderligere demonstrerer virkningen af flere forbindelser ifølge opfindelsen pi han-steriliteten og hun-fertiliteten af markmajs (B-73).

Tabel IX

% han-sterilitet og hun-fertilitet af markmajs 15 (mark testdata) % han-sterilitet

Forbindelse nr. D/128 D/64 D/32 D/16 D/8 D/4 15, K salt 90 100 100 100 100 100 12, K salt 27 58 62 88 86 100 20 41, K salt 90 100 100 100 100 40, K salt 16 46 72 100 100 100 31a 82 100 100 100 100 100 29a 52 65 65 59 47 34 % hun-fertilitet 25 Forbindelse nr. D/128 D/64 D/32 D/16 D/8 D/4

15, K salt G-E G-E G-E G F-F P

12, K salt E G-E G-E E G F-G

41, K salt G-E G F-G G G -

40, K salt G-E G G G G G

30 31a G-E G G F P P

29a G-E G F-E G G-E G

$ E = udmærket; G = god; F = rimelig god; P = dårlig.

Den efterfølgende tabel X viser mark-testdata, som demonstre-35 rer virkningen af flere forbindelser ifølge opfindelsen pi han-steriliteten og hun-fertiliteten af durra (indavl nr. 6250).

39

DK 161314 B

Tabel X

% han-sterilitet og % hun-fertilitet af durra (mark-testdata) * % sterilitet % fertilitet

Forbindelse nr. D/64 D/32 D/16 D/8 D/64 D/32 D/16 D/8

15, K salt 97 99 100 100 E E E F

41, K salt 100 100 100 100 P P P P

40, K salt 83 98 100 100 E E E G

$ E = udmærket; G = god; F = rimelig god; P = dårlig.

10

Den efterfølgende tabel XI viser yderligere mark-testdata, som demonstrerer virkningen af flere forbindelser ifølge opfindelsen på han-steriliteten og hun-fertiliteten af durra (indavl nr. 7078).

15 Tabel XI

% han-sterilitet og % hun-fertilitet af durra (mark-testdata) * % han-sterilitet % hun-fertilitet

Forbindelse nr. D/64 D/32 D/16 D/8 D/64 D/32 D/16 D/8 20

15, K salt 35 73 95 100 E E G F

41, K salt 100 100 100 100 E F P P

40, K salt 9 34 91 100 E E E F

E = udmærket; G = god; F = rimelig god; P = dårlig.

25 Resultaterne i tabel X og XI blev opnået på tilsvarende måde som beskrevet side 36-37 for markafprøvningen af majs. Hansteriliteten af hvert durrastykke blev imidlertid målt ved at anbringe mindst 5 hoveder i en pose og bestemme reduktionen i frø, sat under poserne. Oxonicotinaterne tilførtes før dannel-30 se af pollen, dvs. før me i ose.

Den efterfølgende tabel XII viser mark-testdata, som demonstrerer virkningen af flere forbindelser ifølge opfindelsen pi han-steriliteten og hun-fertiliteten af byg (varietet Henry).

35

DK 161314 B

40

Tabel XII

% han-sterilitet og % hun-fertilitet af byg (mark-testdata) % sterilitet % fertilitet 5 Forbindelse nr. D/64 D/32 D/16 D/8 D/64 D/32 D/16 D/8 15, K salt 32 ' 56 92 99 93 96 75 56 12, K salt 2 4 4 8 95 100 100 96 41, K salt 4 22 48 77 99 97 94 76 40, K salt 3 4 4 43 96 100 100 81 10

Nogle af oxonicoti naterne blev marktestet på byg for deres virkning på hansterilitet og hun fertilitet på varieteten

Henry. Henry-frø blev mellemplantet i vekselstillede rækker 15 med frø af varieteten Pennrad, der anvendtes som bestøveren. Når Henry-planterne var på vækststadierne 7 og 8 på Feekes'-skalaen, blev de sprøjtet med det oxonicotinat, der blev testet. Alle behandlinger var løvbehandlinger, idet bærer-(vand)-volurnenet blev holdt konstant på 468 1/ha og Triton®AG- 20 98 tilsattes med 0,25 vol%. Triton®AG-98 er et 1avtskummende befugtningsmiddel, der indeholder et ikke-ionisk, overfladeaktivt middel, som fremstilles ved omsætning af octylphenol med ethylenoxid og som har et gennemsnitligt antal på 7 til 8 ethylenoxidenheder i ethersidekæden.

25

Efter hovedsæt n i ng, men før blomster åbning blev 20 aks pr. stykke anbragt i pergamentposer for at forhindre krydsbestøvning. Ved modning blev de 20 i poser anbragte aks samlet sammen med 40 aks uden pose til bestemmelse af hansterilitet og 30 hunfertilitet under anvendelse af den teknik, der er beskrevet for væksthusforsøgene.

De ovenfor nævnte ikke-ioniske, overfladeaktive midler fremstilles i to serier ved omsætning af octylphenol eller nonyl-3 5 phenol med ethylenoxid. Produkterne er af den type, som almindeligvis beskrives som alkylarylpolyetheralkoholer og har følgende almene formel 41

DK 161314 B

CHj CH3 ch3-c-ch2-c-/ \och2ch2)xoh \ CHj Cl^

VæH2CH2)xOH

5 \ / hvor Cg-alkylgruppen er en blanding af forgrenede isomerer og x angiver det gennemsnitlige antal ethylenoxidenheder i ether-sidekaden. De to serier består af følgende produkter, der er angivet efter stigende polyoxyethylenkædelængde:

Octylphenolserien: TRITON X-15 (x = 1), TRITON X-35 {x = 3), - TRIT.QN X-45 (x = 5), TRITON X-114 (x = 7-8), TRITON X-100 (x =

9-10), TRITON X-102 (x = 12-13), TRITON X-165 (x = 16), TRITON X-305 (x = 30), TRITON X-405 (x = 40), TRITON X705-50* (x = 70), TRITON X-705-100% (x = 70). Nony1pheno1 ser i en: TRITON

N-42 (x = 4), TR-I-TON N-57 (x = 5), TRITON N-60 (x = 6), TRITON N-101 (X = 9-10), TRITON N-lll (x = 11), TRITON N-128 (x = 12-13), TRITON N-150 (x = 15), TRITON N-401 {x = 40).

20

Produkterne er blandinger med hensyn til polyoxyethylenkædelængde, idet '^"-værdierne angiver det gennemsnitlige antal ethylenoxidenheder i ethers idekæden for hvert produkt. Fordelingen af de forskellige polyoxyethylenkædelængder i hvert af 25 “ de overfladeaktive midler følger Poisson-fordelingen.

Sammen!igningsforsøq

Nedenfor er vist resultater af sammenligningsforsøg mellem 30 forbindelser ifølge opfindelsen og forbindelser ifølge US-pa-tentskrift nr. 4.051.142.

35

Tabel XIII

DK 161314B

42

Hvedeundersøgelse (drivhusdata, varietet Fielder) 5 % hansterilitet ved dosismængde i kg/ha_ 4,48 2,24 1,12 0,56 10 4.CO* 81 65 22 "A^H. Eks. 2 US-patentskr i f t nr. 4.051.142 15 26 7 12 - JL >C0»lfa 20 i Y Eks·6 · US-patentskr i ft nr. 4.051.142 (Oj

éi CI

25 30 35 43

DK 161314 B

% hansterilitet ved dosismængde i kq/ha_ 4,48 2,24 1,12 0,56 100 100 92 55 5

Forbindelse 12a jl ifølge opfindel- 1 v sen

Me '1 10 100 - 90

Jl^-CQiHa Forbindelse 40a [[ II ifølge opfin- I O ! del sen

Me \Λλι 15 100 - 100

Forbindelse 41a JL/CtMIa ifølge opfin- 2 0 d e 1 s e n

St 100 100 100 96 0 Forbindelse 15a 25 fj ·|Τ ifølge opfin- d e 1 s e n .Et 30 35

Majsundersøaelse (Newtown *79) (Indavl B-731

DK 161314 B

Tabel XIV

44 5 Dosis, % levedyg- Højde 0 kg/ha tige pollen % hæmning 2,24 91 0 «sAX* Eks· 12 4'48 61

Jl US patent 8,96 82 9 10 mj 4.051.142 13,44 - 11 Γ * g Forbin- 0,28 0 0 15 delse 15a 0,56 0 14 1 1 Λ ifølge 1,12 -* 32

Mg ^ I 10} opfinde!- 2,24 -* 54

EC

sen 4,48 -* 57 8,96 -* 57 20 * Ingen pollendannende organer (forgrenede toppe) dannedes ved mængder på 2,24 kg/ha og derover.

25 30 35

Majsundersøgelse (Homestead, Florida, 179- 1 80) (Indavl B-73) 5

Tabel XV

45

DK 161314 B

Effektiv dosis Løv- Akstil fuldstændig skade skade sterilitet, kg/ha _ __ ? Forbin- 10 u jj delse 15a 0,28 ringe ringe I jOl ifø19e °P-Et finde Isen t 15 J? K-saltaf 0,28 ringe ringe forbindelse 15 ifølge op-findelsen 20 25 30 35

Tabel XVI

Majsundersøqelse (Lafayette, Indiana, '80) (Indavl B-73) 46

DK 161314B

5

Effektiv dosis Løv- Akstil fuldstændig skade skade sterilitet, kq/ha __

O

10 K-salt af

MeJLik/'N forbindelse 0,14 ingen ingen I* 1 Ol 15 ifølge

Et VVi v opfindelsen 15 0 · K-salt af /y®** forbindelse 0,14 ingen ingen Α,/νΛ/ 41 ifølge V i Dl 1 opfindelsen fi C ^ J· 20 P K-salt af

JL vCOaK

jj ^ forbindelse 0,56 ingen ingen 40 ifølge 2 5 |{e opfindelsen 0

Jj Forbindelse (ΓΤ cl 31a ifølge 0,14 ingen ingen 30 · opfindelsen 0 K-salt af || forbindelse 2,24 ringe ringe 3 5 I2 ifølge

Me opfindelsen 47 DK 1613148

Supplerende formulerings i nformat i on

Hvad angår de forskellige formu1 er i nger, der anvendtes til væksthus- og markforsøg? blev alle de forb inde1 ser, der er 5 salte af oxon icot i nsyre, blot opløst i vand indeholdende et overfladeaktivt middel. Alle de forbindelser, der er estere eller syrer blev, når de blev testet i væksthus, først opløst i en blanding af vand, methanol og acetone og derefter sat til vand indeholdende et overfladeaktivt middel, og når ester 10 eller syreforbindelserne anvendte på marken, blev de forst opløst i noget vand og acetone før blanding med bærervolumenet af vand og overfladeaktivt middel. I markforsøget med majs og durra var Triton®X-100 det overfladeaktive middel, og det anvendtes i en mængde på 0,03%. Triton®AG-98 var det overflade-15 aktive middel, der anvendtes i forsøgene med hvede og byg.

Disse overfladeaktive midler svarer temmelig meget til hinanden .

A. Salte 20

Til løvapplikation af alkalimetalsalte, f.eks. natrium- og kaliumsalte af 4-oxonicotinaterne ifølge den foreliggende opfindelse, især til udførelse af de forsøg, hvis resultater er angivet i tabellerne XII-XVI heri (herunder forsøgene med sam-25 menligningsforbindelserne ifølge US patentskrift nr.

4.051.142), er en typisk foretrukket formuleringsfremgangsmåde for forsøgsforbindelserne som følger:

Den aktive bestanddel, der skal undersøges, tilvejebringes 30 sædvanligvis som et væskekoncentrat bestående af 0,91 kg aktiv bestanddel opløst i 3,79 1 vand. Til tilvejebringelse af forsøgsopløsninger, der skal tilføres i dosismængder (anvendelsesmængder) på 13,44 kg/ha, 8,96 kg/ha, 4,48 kg/ha, 2,24 kg/ha, 1,12 kg/ha, 0,56 kg/ha og 0,28 kg/ha afmåles de i den 35 nedenfor anførte tabel viste mængder væskekoncentrat.

DK 161314 B

48

Dosismængde kg aktiv bestanddel /ha_ Væskekoncentrat 13,44 22,7 1 8,96 15,1 1 5 4,48 7,6 1 2,24 3,8 1 1,12 1,9 1 0,56 0,95 1 0,28 0,24 1 10

Til den mængde aktiv bestanddel, som er afmålt som vist ovenfor, i en 189 1 tank sættes først 0,47 1 af det overfladeaktive middel Triton®AG-98 (en overfladeaktiv octylphenoxypoly-(ethylenoxy)ethanol med i gennemsnit 7-8 ethylenoxyenheder, *5 der er kommercielt tilgængelig fra Rohm og Haas Company, Philadelphia, Pennsylvania, USA, og derefter tilstrækkeligt vand til i alt 189 1. Den resulterende opløsning påføres til forsøgsplanterne i en mængde på 468 1/ha. Ethvert af de andre individuelle alkalimetalsalte (f.eks. Na og K) af 4-oxonico- 20 tinaterne i den foreliggende ansøgning kan erstatte de salte, der er angivet i tabellerne XIII-XVI ovenfor, og resultaterne af de kemiske hybridi ser ingsforsøg, der er anført i den foreliggende ansøgning, blev opnået under anvendelse af den heri beskrevne fremgangsmåde eller ved hjælp af en fremgangsmåde, 25 som i alt væsentligt er analog med den heri beskrevne. Desuden kan ethvert andet dispergeringsmiddel eller overfladeaktivt i middel, som er forligeligt med den aktive bestanddel i vandig opløsning, erstatte Triton AG-98.

3 0 B, Syrer og estere

De frie carboxylsyre- og alkylesterderi vater af alkalimetalsaltene testet i overensstemmelse med tabellerne XIII-XVI

ovenfor og syre- og esterderivaterne svarende til de salte, 3 5 der er beskrevet i den foreliggende beskrivelse, formuleres som beskrevet i A ovenfor bortset fra, at syre- og esterderivaterne opløses i en 189 1 tank i en bærer af vand:acetone (1:1) i stedet for kun vand, idet det overfladeaktive middel er til stede som i A ovenfor.

49

DK 161314 B

I store træk finder forbindelserne ifølge opfindelsen anvendelse som plantevækstregulerende midler ved en fremgangsmåde, ved hvilken man regulerer væksten af en én kimbladet afgrødeplante ved at tilføre den voksende plante eller frø deraf en vækstregulerende 5 mængde af en eller flere af de pågældende forbindelser. Den foretrukne anvendelse er til frembringelse af hybridfrø ved at man anvender forbindelserne som selektive han-steriliseringsmidler, hvorved der enten direkte opnås hybridfrø med øget kommerciel værdi eller hybridfrø, der er nyttige i planteforædlingsprogrammer. Ved én anvendelse af forbindelserne som kemiske hybridiseringsmidler frembringes der hybridfrø af en græsplante ved at tilføre frø af planten eller plantens løv før meiose én eller flere af forbindelserne, hvorved der fremkaldes han-sterilitet uden at hun-fertiliteten ødelægges. Den således behandlede plante bestøves så med pollen fra 15 o en han-forælder af en anden græsplante, som er saledes, at den kan give de ønskede hybridfrø. Den bestøvede plante får så lov til at modnes indtil frødannelse og de modne hybridfrø opsamles. En sådan fremgangsmåde til fremstilling af hybridfrø kan omfatte, at man i en

beholder eller mekanisk spredningsindretning anbringer et hybridi-2 O

seringspræparat indeholdende én eller flere forbindelser ifølge opfindelsen og en agronomisk acceptabel bærer derfor. Den således fyldte beholder eller mekaniske spredningsindretning anvendes så til at tilføre planten eller frø deraf hybridiseringspræparatet, fx. ved at tilføre et pudder eller et flydende sprøjtemiddel til frøene eller plan-25 teløvet eller ved at neddyppe frøene i et flydende hybridiserings- præparat i beholderen.

Til den landbrugsmæssige fremstilling af meldrøje, ved hvilken man inficerer en græsplante med meldrøjesporer, lader sclerotiaet udvikle sig og høster det modne meldrøjesclerotia, omfatter frem-30 gangsmåden, at man før infektion med meldrøjesporerne tilfører plan ten mindst én forbindelse ifølge opfindelsen i en mængde, der er effektiv til at frembringe signifikant han-sterilitet i planten.

35

Claims (13)

15 R5 er hydrogen, (Ci-g)alkyl eller halogen, R6 er hydrogen eller (Ci-g)alkyl, X er halogen, trihalogenmethyl, (Ci_g)alkyl, nitro, cyano el-20 ler (Ci-g)alkoxy, og n er 0-3, samt agronomisk acceptable salte eller (Cj_6)al1“ estere deraf.

2. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den har den almene formel: O R5 NA(^C02* .. Xu R6 β- (X1" R1 hvori Ri, Rs, Rg, X og n er som defineret i krav 1 og Z er hy-35 drogen eller et alkalimetal, eller er et agronomisk acceptabelt syreadditionssalt deraf. DK 161314 B

3. Forbindelse ifølge krav 2, kendetegnet ved, at Rj er (Cj-e) al kyl eller allyl, R5 er hydrogen, brom eller (Cj_3)al kyl, R6 er (Cj.øJalkyl, Z er hydrogen, natrium eller kalium, X er halogen, og n er 0, 1 eller 2. 5

4. Forbindelse ifølge krav 3, kendetegnet ved, at Rj er (Cj-aJalkyl, R5 er hydrogen, R6 er (Cj-sJalkyl, X er chlor eller fluor, og n er 0, 1 eller 2.

5. Forbindelse ifølge krav 4, kendetegnet ved, at Rj er methyl eller ethyl, R6 er methyl, og Z er natrium eller kalium.

6. Forbindelse ifølge krav 5, kendetegnet ved, 15 at R^ er ethyl, R6 er methyl og (X)n er 4-chlor, 3-chlor, 3,4- dichlor eller 3-fluor.

7. Forbindelse ifølge krav 6, kendetegnet ved, at (X)n er 4-chlor og Z er kalium. 20

8. Forbindelse ifølge krav 5, kendetegnet ved, at Ri er methyl, Rg er methyl og (X)n er 3-chlor, 4-chlor eller 3,4-dichlor.

9. Plantevækstregulerende middel, kendetegnet ved, at det som aktiv bestanddel indeholder én eller flere af forbindelserne ifølge et hvilket som helst af de foregående krav og en agronomisk acceptabel bærer derfor.

10. Middel ifølge krav 9, kendetegnet ved, at bæ reren er vand, og at det også indeholder et overfladeaktivt middel .

11. Fremgangsmåde til regulering af væksten af en énkimbladet 35 afgrødeplante, kendetegnet ved, at man tilfører den voksende plante eller frø deraf en vækstregulerende mængde af én eller flere forbindelser ifølge et hvilket som helst af kravene 1-8. DK 161314 B

12. Fremgangsmåde ifølge krav 11, kendetegnet ved, at den anvendes til frembringelse af hybridfrø ved anvendelse af mindst én vækstregulerende forbindelse, der fremkalder hansterilitet uden at ødelægge hun-fertilitet. 5

13. Fremgangsmåde ifølge krav 12, kendetegnet ved, at planten er majs, byg, hvede, durra eller en foderafgrødepi ante . 10 15 20 25 30 35