DK158345B - Fremgangsmaade til fremstilling af carboxylsyreamider og peptider - Google Patents

Fremgangsmaade til fremstilling af carboxylsyreamider og peptider Download PDF

Info

Publication number
DK158345B
DK158345B DK020980A DK20980A DK158345B DK 158345 B DK158345 B DK 158345B DK 020980 A DK020980 A DK 020980A DK 20980 A DK20980 A DK 20980A DK 158345 B DK158345 B DK 158345B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
solution
peptides
room temperature
methylene chloride
carboxylic acid
Prior art date
Application number
DK020980A
Other languages
English (en)
Other versions
DK158345C (da
DK20980A (da
Inventor
Hans Wissmann
Hans-Jerg Kleiner
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of DK20980A publication Critical patent/DK20980A/da
Publication of DK158345B publication Critical patent/DK158345B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK158345C publication Critical patent/DK158345C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/44—Oxygen and nitrogen or sulfur and nitrogen atoms
    • C07D231/46—Oxygen atom in position 3 or 5 and nitrogen atom in position 4
    • C07D231/50—Acylated on said nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/3895—Pyrophosphonic acids; phosphonic acid anhydrides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
    • C07K1/06—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length using protecting groups or activating agents
    • C07K1/08—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length using protecting groups or activating agents using activating agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
    • C07K1/06—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length using protecting groups or activating agents
    • C07K1/08—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length using protecting groups or activating agents using activating agents
    • C07K1/082—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length using protecting groups or activating agents using activating agents containing phosphorus
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/0606—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing heteroatoms not provided for by C07K5/06086 - C07K5/06139, e.g. Ser, Met, Cys, Thr
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/0806—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atoms, i.e. Gly, Ala

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

i
DK 158345 B
o
Opfindelsen angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af carboxylsyreamider og peptider, som er ejendommelig ved, at man omsætter forbindelser, der indeholderen fri aminogruppe, med forbindelser indeholdende en 5 fri carboxylgruppe, i nærværelse af anhydrider af .alkan-phosphonsyrerne.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen egner sig både til fremstilling af carboxylsyreamider og især også til fremstilling af peptider.
10 Som carboxylsyreamider kommer først og fremmest amider af aromatiske, aliphatiske og heterocycliske carboxylsyrer i betragtning, f.eks. eventuelt med alkyl-, alkoxy-, nitro-, dialkylamino-, acylamino- eller nitril-grupper substituerede benzoesyrer, naphthoesyrer eller 15 anthracensyrer, endvidere phenylalkylcarboxylsyrer med ligekædede eller forgrenede alkylgrupper med indtil 10 C-atomer, som eventuelt kan indeholde de ovennævnte sub-stituenter ved benzenkernen, samt N- eller S-holdige, heterocycliske forbindelser med 5- og 6-leddet ring, 20 som ligeledes kan bære de samme substituenter.
Som aminokomponenter til fremstilling af carboxyl-syreamiderne kan foruden ammoniak også aliphatiske, aromatiske eller heterocyclisk substituerede primære og sekundære aminer med de ovenfor nævnte substituenter 25 komme på tale.
Til fremstilling af aminocarboxylsyreamider eller peptider arbejder man med sådanne aminocarboxylsyre-derivater eller peptider, hvis carboxylgruppe er beskyttet, og omsætter disse med aminocarboxylsyrer eller pep-30 tider, som indeholder en fri carboxylgruppe, men hvis aminogruppe dog er beskyttet. Andre funktionelle grupper i aminosyrerne eller peptiderne beskyttes hensigtsmæssigt med de gængse peptid-beskyttelsesgrupper, og disse beskyttende grupper kan derpå ved fremgangsmåden 35 ifølge opfindelsen fraspaltes på sædvanlig måde.
c
DK 158345 B
O
2
Ved fremstillingen af carboxylsyreamider arbejdes der ved stuetemperatur eller også ved moderat forhøjet temperatur svarende til ca. 60°, og ved fremstillingen af aminocarboxylsyreamider eller peptider ved 5 temperaturer på -10°C til +40°C, fortrinsvis mellem 0° og stuetemperatur.
Til vandfraspaltningen efter fremgangsmåden ifølge opfindelsen er anhydriderne af de ligekædede eller forgrenede, eventuelt cycliske alkanphosphonsyrer med 10 kædelængder på 1 til 8 carbonatomer, fortrinsvis indtil 4 carbonatomer, egnede.
Som anhydrider af alkanphosphonsyrerne kan eksempelvis nævnes: methan-phosphonsyreanhydrid, ethan-phos-phonsyreanhydrid, n-propanphosphonsyreanhydrid og n-15 -b utan-phosphonsyre anhydrid.
Fremstillingen af alkanphosphonsyreanhydriderne kan gennemføres på i og for sig kendt måde, f-eks, som beskrevet i Houben-Weyl, Meth. d. Org. Chem. (1963), XII/1, s. 612.
20 Ved fremstillingen af .peptider arbejder man hensigtsmæssigt med særligt rene alkanphosphonsyre-an-hydrider. Sådanne anhydrider kan fremstilles ved omsætning af rene alkanphosphonsyredichlorider med 1 mol vand og efterfølgende fjernelse af det endnu i reaktionsblan-25 dingen resterende hydrogenchlorid ved anvendelse af formindsket tryk. Disse anhydrider kan derudover fortrinsvis fremstilles ved den fremgangsmåde, der er beskrevet i den tyske patentansøgning nr. P 2.811.628.1. Ved denne fremgangsmåde omdannes rene alkanphosphonsyrer ved ter-30 misk vandfraspaltning til anhydriderne. En efterfølgende rensning ved hjælp af en vakuumdestillation kan være hens ig-fesmæss ig.
Omsætningen ifølge opfindelsen gennemføres, når der skal syntetiseres peptider, på hensigtsmæssig måde 35 i neutralt eller højst svagt alkalisk medium.
O
DK 158345B
3
Det enkleste er at ændre mediet til en pufferopløsning ved tilsætning af aliphatiske og cycloalipha-tiske, tertiære baser, såsom N-methylmorpholin, N-ethyl-morpholin eller trialkylaminer med op til 6 C-atomer pr.
5 alkylgruppe. De ifølge opfindelsen anvendte alkanphos-phonsyreanhydrider er for det meste godt opløselige i opløsningsmidler som f.eks. dimethylsulfoxid, DMF, DMA, diethylphosphit, 1-methyl-pyrrolidon, chloroform og methylenchlorid.
10 Til fremstilling af oligopeptider anvender man som udgangsmaterialer en aminosyre eller et peptid med en blokeret carboxylgruppe og en aminosyre eller et peptid med en blokeret aminogruppe. Til beskyttelse af carboxylgruppen og aminogruppen kan der anvendes alle 15 gængse beskyttelsesgrupper inden for peptidsyntesen. Til beskyttelse af carboxylgruppen anvendes f.eks. estere af ligekædede og forgrenede, aliphatiske alkoholer, såsom methanol, ethanol eller tert.butanol, jfr. Houben--Weyl, Methoden d. Org. Chemie 15/1 (1974) Synthese von 20 Peptiden, s. 315-350. Også estere af araliphatiske alkoholer, såsom benzylalkohol og diphenylmethylcarbinol, kan finde anvendelse.
Til beskyttelse af aminogrupperne kan man eksempelvis anvende carbobenzoxygruppen og carbo-tert.butyloxy-25 gruppen, jfr. Houben-Weyl, Methoden d. Org. Chemie 15/1 (1974), side 47 og 117 ff. Som opløsningsmiddel kan alle inden for peptidsyntesen gængse, vandfrie, indifferente opløsningsmidler finde anvendelse, såsom methylenchlorid, chlorofom, dimethylformamid, dimethylacetamid, dioxan, 30 diethylphosphit, 1-methyl-pyrrolidon og tetrahydrofuran.
Alkanphosphonsyreanhydriderne ifølge opfindelsen anvendes fortrinsvis i overskud (2-2,5 mol alkanphosphon-syreanhydrid pr. mol peptidbinding, der dannes).
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen har betydelige 35 fordele: 4
DK 1S8345B
o
Indtil nu er der ikke iagttaget nogen allergivirkning ved de syrer, der danner basis for syntesereagenset. Toksiciteten er ringe. Reagenset selv, som er enkelt at fremstille, giver især ved anvendelse af de-5 stillerede alkanphosphonsyreanhydrider ingen tungtopløse-lige biprodukter efter syntesen, som der f.eks. forekommer ved den hyppigt anvendte peptidbinding under anvendelse af dicyclohexylcarbodiimid.
I forhold til de hidtil beskrevne fremgangsmåder 10 for peptidsyntesen under anvendelse af aktiveringsmidler på basis af 3- eller 5-valent phosphor, som f.eks. peptidsynteserne ifølge phosphorazometoden (Liebigs Ann.
Chem., 580, s. 68, (1953)), syntesemetoderne under anvendelse af diethylchlorphosphit og tetraethylpyrrophos-15 phit (J. Am. Chem. Soc., 74, 5304, 5307 og 5309, (1952)) og syntesemetoden under anvendelse af polyphosphorsyre-estere (Ber., 91, (1958), s. 1073-1082 eller J. Org. Chem.
26, 2534, (1961)), har fremgangsmåden ifølge opfindelsen den fordel, at racemiseringen er ringere ved den sædvan-20 lige anvendelse af aminosyre- eller peptidester-hydro-chlorider.
Således viser f.eks. Z-Phe-Gly-OEt, fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, en [a]D~værdi på -17° (c = 2, ethanol). Metoden under anvendelse af di-25 ethylchlorphosph.it (J. Am. Chem. Soc., 74, 5307 (1952)) giver et peptid med en [a]D~værdi på -16° (c =, ethanol).
Den i eksempel 4 beskrevne forbindelse Z-Asp (OBu^)-Phe--NH2 udviser en [a]D-værdi på -33,8° (c = 1, ethanol) i sammenligning med litteraturværdien på -30,7° (phosphor-30 azometode, Hoppe-Seyler§ Z-Physiol. Chem., 353, (1972, s . 1250)". Den som racemiseringstest kendte syntese af Z-Gly-Phe-Gly-OEt (J. Am. Chem. Soc., 80, (1958), s.
2902) gav ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen L-for-bindelsen i et udbytte på 75% af det teoretiske, jfr.
35 eksempel 10. Andele (DL-peptider), tungtopløselige i ethanol, dannedes ikke. Derimod forekommer der 32% af
O
DK 158345B
5 den i ethanol tungtopløselige DL-forbindelse og 32% af L-forbindelsen ved syntesen af tripeptidet med polyphos-phorsyreethylesterne ifølge J.Org. Chem., 26_, 2534, (1961).
En yderligere fordel ved fremgangsmåden ifølge 5 opfindelsen er syntesereagensets gode termiske stabilitet.
I forhold til polyphosphorsyreesterne må desuden først og fremmest destillerbarheden af alkanphosphonsyreanhydri-derne noteres som en fordel, hvilken destillerbarhed åbner vejen til definerede oligomere.
10 Den stærke opløsningsformidlende virkning af al- kanphosphonsyreanhydrideme og deres følgeprodukter under peptidsyntesen er desuden meget ønskelig, især ved syntesen af længere peptidkæder og tungtopløselige peptidsekvenser.
15 De ved fremgangsmåden fremstillede produkter an vendes som mellemprodukter eller til fremstilling af farmaceutisk virksomme peptider.
De følgende eksempler tjener til nærmere belysning af fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
20
Eksempel 1
Carbobenzoxy-glycylglycinethylester
Til en opløsning af 10,5 g (0,05 mol) carbobenz-oxy-glycin sætter man under omrøring og god afkøling 25 efter hinanden ved 0°C 7,0 g (0,05 mol) H-Gly-CX^H,- ,HC1, 15 ml (0,118 mol) N-ethylmorpholin og 36 ml af en 55%1 s (W/V) opløsning af n-propanphosphonsyreanhydrid (0,1 mol) i methylenchlorid. Der opvarmes under omrøring til stuetemperatur. Efter 16 timers henstand ved stuetemperatur 3Q afdestillerer man opløsningsmidlet under formindsket tryk og optager remanensen i en blandning af 200 ml eddikesyreester og 100 ml 5%'s kaliumbisulfatopløsning. Eddikesyrees teropløsnin gen vaskes endnu to gange med 100 ml mættet natriumbicarbonatopløsning pr. gang, tørres over natrium-35 sulfat og inddampes under formindsket tryk.
O
DK 158345B
6
Udbytte: 11,8 g Z-dipeptidester med et smp. på 81°C (80% af det teoretiske). Efter omkrystallisation fra eddikesyreester/petroleumsether: 82°C.
5 Eksempel 2 Z-Val-Tyr(But)His-OCH,,
Til en suspension af 11,5 g H-His-OCH^,HC1 i 100 ml dimethylformamid sætter man ved 0°C og under omrøring efter hinanden 30 ml N-ethylmorpholin, 21,5 g Z-Val-Tyr-OH og 10 40 ml af en 38%'s opløsning af n-propanphosphonsyrean- hydrid i methylenchlorid ved temperaturer op til 10°C.
Den praktisk talt klare reaktionsopløsning, som fremkommer efter, at den exoterme reaktion er løbet til ende, henstår natten over ved stuetemperatur, hvorefter man afdam-15 per opløsningsmidlerne under formindsket tryk ved stue temperatur og sætter en blanding af 100 ml mættet NaHCOg--opløsning og 200 ml eddikesyreethylester til remanensen.
Råproduktet overføres i eddikesyreesterfasen under omrystning, denne vaskes med lidt vand, tørres over na-20 triumsulfat og bringes til tørhed under formindsket tryk.
Den i remanensen tilbageblevne Z-tripeptidester stivner ved digereringen med diethylether.
Udbytte: 20 g med et smp. på 188-190°C; [aJD = -8,2° (c = 1, DMF). Af moderluden kan der ved afdampning af 25 opløsningsmidlet og omfældning fra eddikesyreethylester/- diethylether udvindes yderligere 3,5 g af peptidet. Samlet udbytte: 76% af det teoretiske.
Eksempel 3 30 Z-Pro-Ala-Lys-(Boc)-Phe-NH^ 19,1 g Η-Lys (Boc) -Phe-NE^HCl (0,044 mol) opløses i 100’ ml dimethylformamid, og der tilsættes ved 0°C under omrøring 26 ml N-ethylmorpholin, 16,0 g (0,005 mol) Z-Pro-Ala-OH og 22 g n-propanphosphonsyreanhydrid som 35 38%'s (W/V) opløsning i methylenchlorid. Man lader reak tionsblandingen henstå ved stuetemperatur i 48 timer,
O
DK 158345B
7 hvorefter man bringer den til tørhed under formindsket tryk ved stuetemperatur, digererer remanensen med 100 ml 2 N natriumcarbonat-opløsning, 100 ml 10%'s vandig citronsyreopløsning og 100 ml destilleret vand og tørrer 5 under formindsket tryk over phosphorpentoxid.
Udbytte: 30,1 g = 87% af det teoretiske. [a]D = -27,0° (c = 1, DMF). Smp. 163°C.
Eksempel 4 10 Z-Asp(QBu^)-Phe-NH2 1,6 g (0,01 mol) H-Phe-NI^ opløses sammen med 28 ml (0,22 mol) N-ethylmorpholin ved 0°C i 20 ml di-methylformamid. Til denne opløsning sætter man under omrøring og afkøling 3,23 g (0,01 mol) Z-Asp(OBu1*) -OH og 15 11,4 ml 38%'s n-propanphosphonsyreanhydridopløsning i methylenchlorid. Den således fremstillede reaktionsopløsning lader man henstå natten over ved stuetemperatur.
Efter afdestillation af opløsningsmidlet og tilsætning af vand ekstraherer man med eddikesyreester, vasker med 20 vand, vandig natriumbicarbonatopløsning, 5% vandig KHSO^- -opløsning, koncentrerer den over natriumsulfat tørrede eddikesyreesteropløsning, og fælder slutproduktet med diethylether.
Udbytte: 4,0 g (85% af det teoretiske). Smp. 162°C [a]D = 25 -33,1°, (c = 1, CH3OH).
Eksempel 5 Boc-Met-Gly-OEt
Til 115 ml dimethylformamid sættes under omrøring 30 og udelukkelse af fugtighed ved 0°C og efter hinanden 24,8 g Boc-Met-OH, 14,0 g H-Gly-OEt,HCl, 60 ml N-ethylmorpholin og 67 ml af en 67%'s methylenchloridopløsning af n-propanphosphonsyreanhydrid. Man efterrører i yderligere 20 timer ved stuetemperatur, afdestillerer opløs-35 ningsmidlet under formindsket tryk ved stuetemperatur og sætter vand til remanensen. Den udfældede peptidester op-
O
DK 158345B
8 tages i eddikesyreester, og eddikesyreesteropløsningen vaskes i nævnte rækkefølge med mættet, vandig NaHCO^--opløsning, 5%'s KHSO^-opløsning og vand. Acylpeptid-esteren udkrystalliserer af den over natriumsulfat tør-5 rede eddikesyreesteropløsning efter vidtgående afdampning af opløsningsmidlet under formindsket tryk ved stuetemperatur. Der vaskes med lidt absolut diethylether og filtreres ved frasugning.
Udbytte efter tørring under formindsket tryk over ?2°5: 10 29,5 g = 93% af det teoretiske. Smp. 53°C [a]p = -15,4°, (c = 1, DMF).
Eksempel 6
Boc-Tyr(Etoc)-Met-Gly-OCpH^ 15 23 g H-Met-Gly-CX^H^,HC1 opløses i 200 ml di me thylformamid, og der tilsættes under stærk afkøling ved 0°C 58 ml N-ethylmorpholin, 31,5 g Boc-Tyr(Etoc)-OH og 44 g n-propanphosphonsyreanhydrid, opløst i 60 ml methylenchlorid. Man lader opløsningen henstå i 20 timer 20 ved stuetemperatur, hvorefter man afdestillerer opløsningsmidlet under formindsket tryk ved stuetemperatur og oparbejder reaktionsblandingen som i eksempel 5.
Udbytte: 40,7 g (84% af det teoretiske). Smp. 137,5°C.
[a]D = -11,7°, (c = 1, DMF).
25
Eksempel 7 Z-Gly-Thr(Bufc)-Phe-OCH^ I 120 ml dimethylsulfoxid (p. A. Merck) opløses i nævnte rækkefølge 18,6 g (0,05 mol) H-Thr(Bu1")-Phe-30 -OCH^,HC1, 30 ml (0,238 mol) N-ethylmorpholin og 10,4 g (0,05) Z-Gly-OH, og man tilsætter derpå under isafkøling og udelukkelse af fugtighed 16,3 g methanphosphonsyre-anhydrid portionsvis under omrøring. Methanphosphonsyre-anhydridet går langsomt i opløsning. Man efterrører i 35 yderligere 24 timer ved stuetemperatur og hælder derefter reaktionsopløsningen i 500 ml mættet natriumbicarbonatop-
O
DK 158345B
9 løsning. Reaktionsproduktet udfælder herved. Man dekanterer den ovenstående opløsning fra og optager fældningsproduktet i eddikesyreethylester. Eddikesyreesteropløs-ningen vaskes med vand, tørres over magnesiumsulfat, kon-5 centreres vidtgående under formindsket tryk, og slutpro duktet fældes med petroleumsether. Det udkrystalliserer natten over ved +4°C.
Eksempel 8 10 Z-Phe-cyclohexylamid 30 g (0,01 mol) Z-Phe-OH, 1,0 g (0,01 mol, 1,2 ml) cyclohexylamin og 5 ml N-ethylmorpholin opløses i 30 ml DMF, og der tilsættes derpå under isafkøling 8,8 g af en 50 vægtprocents n-propanphosphonsyreanhydridopløs-15 ning i methylenchlorid (0,0435 mol). Efter at den ekso-terme reaktion er løbet til ende (temperaturstigning til +10°C), lader man opløsningen opvarme til stuetemperatur under omrøring og oparbejder derefter reaktionsblandingen som beskrevet under eksempel 1.
20 Udbytte: 3,1 g (81% af det teoretiske). [a]D = -2,8°, (c = 1, DMF). Smp. 167°C.
Eksempel 9 Z-Ala-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH^ 25 En blanding af 4,99 g (0,01 mol) Z-Ala-Tyr-Gly- -OH, 5,13 g (0,01 mol) H-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2,2HCl, 20 ml dimethylformamid og 10 ml (0,078 mol) N-ethylmorpholin afkøles til -10°C under omrøring og udelukkelse af fugtighed. Derefter tildrypper man under fortsat omrøring 30 6,6 g (0,022 mol) n-hexanphosphonsyreanhydrid som 50%'s opløsning i methylenchlorid (p.A., destilleret over P2C>5) . Temperaturen må under tildrypningen ikke overstige +10°C. Den fremkomne opløsning efterrøres i yderligere 3 timer og henstår natten over. Derefter koncen-35 trerer man under højvakuum ved stuetemperatur til ca.
30 ml, tilsætter 100 ml mættet natriumbicarbonatopløs-
. DK 158345 B
10 o ning og ekstraherer blandingen tre gange med i alt 400 ml eddikesyreester. Eddikesyreesteropløsningen ekstraherer man endnu to gange med 50 ml mættet natriumbicarbonat-opløsning og to gange med 50 ml vand, tørrer over na-5 triumsulfat og isolerer produktet ved afdampning af eddikesyreesteropløsningen under formindsket tryk, hvorefter man udriver remanensen med absolut diethylether.
Udbytte: 7,46 g (81% af det teoretiske). Smp. 130°C (sønderdeling) Γa]D = -29,2°, (c = 1, DMF) .
10
Fremstilling af n-hexanphosphonsyreanhydridet: 200 g n-hexanphosphonsyre opvarmes i en glaskolbe med en påmonteret, ikke-spejlende 12 cm Vigreux--kolonne og en tilsluttet luftkøler med forlag til max.
15 340°C ved et tryk på ca. 0,3 Torr. I løbet af 10 timer afdestillerer hexanphosphonsyreanhydrid ved en overgangstemperatur på 225°C til 250°C. I en efter apparatet tilkoblet afkølingsfælde kondenserer ca. 22 g vand. Man får 170 g af anhydridet. Produktet fraktioneres endnu en 20 gang inden omsætningen.
Det er klart opløseligt i methylenchlorid, chloroform, dimethylformamid, dimethylsulfoxid, petroleums-ether med kogepunkt 40-80°C, ether, toluen, dioxan, cyclo-hexan og tetrahydrofuran.
25
Eksempel 10 Z-Gly-Phe-Gly-OEt 1,4 g (0,01 mol) H-Gly-Oet,HCl og 3,56 g (0,01 mol) Z-Gly-Phe-OH suspenderes under omrøring i 30 ml dimethyl-30 formamid, og efter afkøling til -5°C tilsættes der under omrøring og udelukkelse af fugtighed 5,6 ml (0,044 mol) N-ethylmorpholin. Derefter tildrypper man under omrøring og afkøling 8,8 g af en 50%'s methylenchloridopløsning af n-propanphosphonsyreanhydrid (0,021 mol). Reaktionsblan-35 dingens temperatur må derved ikke overskride +10°C. Derefter efterrører man endnu i 1 time og lader henstå ved stuetemperatur i 48 timer.
DK 158345B
11 o
Man afdestillerer opløsningsmidlet under højvakuum og tilsætter 50 ml isvand. Det udfældede slutprodukt skilles fra ved sugning efter udkrystallisation, vaskes med natriumbicarbonatopløsning, citronsyreopløsning (5%1 s) 5 og vand, og tørres over ?2°5 u^er formindsket tryk.
Udbytte: 4,30 g (98% af det teoretiske). [a]D = -11,9°, (c = 2, ethanol). Smp. 119°C.
Eksempel 11 10 l-Phenyl-2,3-dimethyl-4-(4-oxyphenylpropionylaminopyra-zolon(5)
Til en under udelukkelse af fugtighed omrørt opløsning af 16,6 g (0,1 mol) p-oxyphenylpropionsyre, 21 g (0,1 mol) l-phenyl-2,3-dimethyl-4-aminopyrazolon(5) og 15 68 ml N-ethylmorpholin sætter man dråbevis 88 g af en 50%'s opløsning af propanphosphonsyreanhydrid i methylen-chlorid. Temperaturen holdes herved, eventuelt ved at drosle tilstrømningen af propanphosphonsyreanhydrid, under +40°C. Man efterrører i yderligere 6 timer og lader 20 derefter henstå ved stuetemperatur i 24 timer. Derefter fortynder man reaktionsopløsningen med 800 ml methylen-chlorid, vasker opløsningen tre gange med 50 ml 5%'s kaliumbisulfatopløsning, tre gange med 50 ml mættet natriumbicarbonatopløsning og tre gange med 50 ml vand.
25 Man tører over magnesiumsulfat. Produktet udkry stalliserer ved koncentreringen af den tørrede methylen-chloridopløsning under formindsket tryk ved stuetemperatur. En mindre restfraktion kan endda fås af det med petroleumsether fældede filtrat.
30 Samlet udbytte: 25,0 g = 70% af det teoretiske med et smp. på 218°C.
Eksempel 12
Benzoesyre-g-phenylethylamid 35 Til en opløsning af 2,4 g β-phenylethylamin, 2,2 g benzoesyre og 14 ml N-ethylmorpholin i 25 ml methylen-chlorid sætter man under omrøring og udelukkelse af fug-
O
DK 158345B
12 tighed i 3 portioner 17,6 g af en SOS's opløsning af n--propanphosphonsyreanhydrid i methylenchlorid. Temperaturen stiger derved til ca. +40°C. Man lader afkøle til stuetemperatur under omrøring og oparbejder efter 24 5 timers henstand, idet man tilsætter 350 ml methylenchlorid, og ekstraherer opløsningen 3 gange med 50 ml vand, 50 ml mættet natriumcarbonatopløsning og 50 ml kalium-bisulfatopløsning. Råproduktet udkrystalliserer af den over magnesiumsulfat tørrede methylenchloridopløsning.
10 Råproduktet skilles fra ved sugning sammen med lidt pe-troleumsether (kogepunkt: 40-60°) .
Udbytte: 3,8 g = 84% af det teoretiske. Smp. 111-112°C.
Efter omkrystallisation fra ethanol: 116°C (spåner) .
15
Eksempel 13
Thiophen-2-carboxylsyre^-pheny le thy lamid
Analogt med eksempel 12 får man af 2,6 g thiophen--2-carboxylsyre, 2,4 g β-phenylethylamin, 14 ml N-ethyl-20 morpholin opløst i 15 ml methylenchlorid og 17,6 g af en 50%'s opløsning af propanphosphonsyreanhydrid i methylenchlorid thiophen-2-carboxylsyre-2-phenylethylamid.
Udbytte: 3,5 g = 76% af det teoretiske. Smp. 108-109°C.
Efter omkrystallisation fra ethanol: 111°C.
25
Eksempel 14
Benzoesyre-4-nitroanilid
Til en blanding af 2,8 g 4-nitroanilin, 15,5 ml triethylamin, 2,2 g benzoesyre og 15 ml methylenchlorid 30 sætter man under omrøring og afkøling i 3 portioner i alt 17,6 g af en 50%'s opløsning af n-propanphosphonsyre-anhydrid. Man efterrører endnu i én time ved stuetemperatur, og herunder klarer blandingen. Efter 32 timers henstand ved stuetemperatur oparbejder man som beskrevet 35 under eksempel 1.
Udbytte efter omkrystallisation fra ethanol: 3,38 g = 70% af det teoretiske. Smp. 198°C.

Claims (1)

  1. O DK 158345B Fremgangsmåde til fremstilling af carboxylsyre-amider og peptider, kendetegnet ved, at man omsætter forbindelser, som indeholder en fri aminogruppe, 5. nærværelse af anhydrider af alkanphosphonsyrerne, med forbindelser, som indeholder en fri carboxylgruppe. 10 15 20 25 30 35
DK020980A 1979-01-18 1980-01-17 Fremgangsmaade til fremstilling af carboxylsyreamider og peptider DK158345C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2901843 1979-01-18
DE19792901843 DE2901843A1 (de) 1979-01-18 1979-01-18 Verfahren zur herstellung von carbonsaeureamiden und peptiden

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK20980A DK20980A (da) 1980-07-19
DK158345B true DK158345B (da) 1990-05-07
DK158345C DK158345C (da) 1990-10-01

Family

ID=6060848

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK020980A DK158345C (da) 1979-01-18 1980-01-17 Fremgangsmaade til fremstilling af carboxylsyreamider og peptider

Country Status (10)

Country Link
US (1) US4331592A (da)
EP (1) EP0014834B1 (da)
JP (1) JPS55100346A (da)
AT (1) ATE1745T1 (da)
AU (1) AU531637B2 (da)
CA (1) CA1138439A (da)
DE (2) DE2901843A1 (da)
DK (1) DK158345C (da)
ES (1) ES487617A1 (da)
IL (1) IL59138A (da)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3101427A1 (de) 1981-01-17 1982-09-02 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt "verfahren zur herstellung von carbonsaeureamidgruppen enthaltenden verbindungen, insbesondere von peptiden"
DE3333454A1 (de) * 1983-09-16 1985-04-11 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur herstellung von n-alkylierten dipeptiden und deren estern
DE3333456A1 (de) * 1983-09-16 1985-04-11 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur herstellung von carbonsaeureamidgruppen enthaltenden verbindungen, insbesondere von peptiden
DE3333455A1 (de) * 1983-09-16 1985-04-11 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur herstellung n-alkylierter dipeptide und deren estern
US5191065A (en) * 1988-11-22 1993-03-02 Hoechst Aktiengesellschaft Process for the preparation of tripeptides
US5319138A (en) * 1991-08-08 1994-06-07 Hoechst Aktiengesellschaft Process for the preparation of pure propanephosphonic anhydride
DE19503325C2 (de) * 1995-02-02 1997-03-06 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von 3-Hydroxy-N-arylnaphthoesäure-2-amiden aus 3-Hydroxy-2-napthoesäure und aromatischen Aminen mit Alkanphosphonsäureanhydrid als Kondensationsmittel
EP0750002B1 (de) * 1995-06-19 1999-08-25 Siemens Aktiengesellschaft Verfahren zur Herstellung von Poly-o-hydroxyamiden
DE19527574A1 (de) * 1995-07-28 1997-01-30 Basf Ag Verfahren zur Herstellung vona-(N,N-Dialkyl)-aminocaarbonsäureamiden
EP0761719B1 (de) * 1995-08-31 2001-03-28 Infineon Technologies AG Verfahren zur Herstellung von Poly-o-hydroxyamiden und Poly-o-mercaptoamiden
DE59606486D1 (de) * 1995-08-31 2001-04-05 Infineon Technologies Ag Herstellung von Poly-o-hydroxyamiden und Poly-o-mercaptoamiden
EP0761720B1 (de) * 1995-08-31 2001-02-28 Infineon Technologies AG Verfahren zur Herstellung von Poly-o-hydroxyamiden und Poly-o-mercaptoamiden
EP0761721B1 (de) * 1995-08-31 2001-02-28 Infineon Technologies AG Verfahren zur Herstellung von Poly-o-hydroxyamiden und Poly-o-mercaptoamiden
EP0761717B1 (de) * 1995-08-31 2001-06-06 Infineon Technologies AG Verfahren zur Herstellung von Poly-o-hydroxyamiden und Poly-o-mercaptoamiden
EP0765894B1 (de) * 1995-08-31 2001-02-28 Infineon Technologies AG Herstellung von Poly-o-hydroxyamiden und Poly-o-mercaptoamiden
DE59606616D1 (de) * 1995-08-31 2001-04-26 Infineon Technologies Ag Dicarbonsäurederivate und ihre Verwendung zur Herstellung von Poly-o-hydroxyamiden oder Poly-o-mercaptoamiden
DE59606485D1 (de) * 1995-08-31 2001-04-05 Infineon Technologies Ag Verfahren zur Herstellung von Poly-o-hydroxyamiden und Poly-o-mercaptoamiden
DE19802969A1 (de) * 1998-01-27 1999-07-29 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Verfahren zur Herstellung von S-Alkyl(Aryl)-substituierten Imidazol-Derivaten
WO2000005234A1 (fr) 1998-07-22 2000-02-03 Suntory Limited INHIBITEURS DE NF-λB CONTENANT DES DERIVES D'INDANE EN TANT QU'INGREDIENT ACTIF
US8168592B2 (en) * 2005-10-21 2012-05-01 Amgen Inc. CGRP peptide antagonists and conjugates
FR3016879A1 (fr) * 2014-01-29 2015-07-31 Guillaume Laconde Procede de preparation de benzotriazole n-acyles
FR3118035A1 (fr) * 2020-12-23 2022-06-24 Centre National De La Recherche Scientifique Nouveau procédé de synthèse de composés NCAs

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1972142A (en) * 1931-04-07 1934-09-04 Ici Ltd Process for the production of carboxylic acid amides
US1938902A (en) * 1931-05-14 1933-12-12 Dow Chemical Co Substituted anilide of 2.3-hydroxynaphthoic acid
GB714427A (en) * 1951-05-30 1954-08-25 Nat Res Dev New antibiotics and methods of preparation thereof
US2691010A (en) * 1951-07-10 1954-10-05 American Cyanamid Co Amide synthesis
US3630875A (en) * 1970-03-10 1971-12-28 Beckman Instruments Inc Hygrometer electrolytic cell
JPS4840321A (da) * 1971-09-07 1973-06-13
JPS523B2 (da) * 1971-11-12 1977-01-05
GB1410339A (en) * 1971-11-12 1975-10-15 Sumitomo Chemical Co Process for the preparation of amides
CA990283A (en) * 1972-08-07 1976-06-01 Sumitomo Chemical Company Method of producing amides
JPS514104A (ja) * 1974-05-02 1976-01-14 Sumitomo Chemical Co Amidokahoho
GB1519997A (en) * 1974-09-20 1978-08-02 Sumitomo Chemical Co Preparation o peptides and cephalosporis
GB1585076A (en) * 1976-07-13 1981-02-25 Roche Products Ltd Peptides of phosphonic and phosphinic acids
IT1081511B (it) * 1976-07-13 1985-05-21 Hoffmann La Roche Derivati di peptidi e loro preparazione

Also Published As

Publication number Publication date
IL59138A0 (en) 1980-05-30
CA1138439A (en) 1982-12-28
EP0014834A1 (de) 1980-09-03
AU531637B2 (en) 1983-09-01
JPH0144693B2 (da) 1989-09-29
DE3061009D1 (en) 1982-12-09
DK158345C (da) 1990-10-01
IL59138A (en) 1983-05-15
JPS55100346A (en) 1980-07-31
ATE1745T1 (de) 1982-11-15
AU5469480A (en) 1980-07-24
DK20980A (da) 1980-07-19
ES487617A1 (es) 1980-06-16
US4331592A (en) 1982-05-25
DE2901843A1 (de) 1980-07-31
EP0014834B1 (de) 1982-11-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK158345B (da) Fremgangsmaade til fremstilling af carboxylsyreamider og peptider
US4154942A (en) Certain tetrahydropyridine-2-carboxylic acids and pyrroline-2-carboxylic acids and derivatives thereof
JP4171423B2 (ja) 高純度ペリンドプリルの調製方法および合成に有用な中間体
Zeng et al. A new peptide coupling reagent—Dialkyl phosphite
DK155947B (da) I det vaesentlige rene, vandfrie eller hydratiserede salte af l-aspartyl-d-aminosyre-dipeptid-amider med aromatiske sulfonsyrer og fremgangsmaade til fremstilling deraf
Linstead et al. 650. Anodic syntheses. Part II. Synthesis of (±)-tuberculostearic acid
Harington et al. A new synthesis of 2-thiolhistidine together with experiments towards the synthesis of ergothioneine
HU200985B (en) Process for production of active esthers of carbonic acid
KR840000962B1 (ko) 카복실산아마이드의 제조방법
US5929251A (en) Process for the preparation of carboxylic acid succinimidyl esters
US3598856A (en) T-alkyl pentachlorophenyl carbonate
PL160887B1 (pl) Sposób wytwarzania kwasu L-(-)-2amino-3-(3,4-dwuhydroksyfenylo)propionowego PL PL PL PL
DK160547B (da) Fremgangsmaade til fremstilling af carboxylsyreamidgruppe-holdige forbindelser, isaer peptider
US2788341A (en) Process for the manufacture of aminoacyl compounds
CA2121801A1 (en) N-(mercaptoacyl)amino acids, methods of their preparation and therapeutic use, and pharmaceutical compositions containing them
US3120542A (en) Imidazolephosphites
US5047573A (en) Process for the production of peptides using diacylamines
US4888440A (en) Process for the preparation of aspartic acid 4-(phenylmethyl) ester
JP2587859B2 (ja) ペンタメチルクロマン誘導体、その製造法、保護アミノ酸
EP0130464B1 (en) Method and intermediates for producing alpha-l-aspartyl-l-phenylalanine
JPH0667902B2 (ja) ３―チオプロピオン酸誘導体の製造法
Rothstein 419. Experiments in the synthesis of derivatives of α-aminoacrylic acid from serine and N-substituted serines
JPS62132846A (ja) ４−アミノブタン酸誘導体及びその製法
KR100543980B1 (ko) 2-(4-니트로페닐)설포닐에톡시카르보닐 치환된 아미노산유도체와 이의 제조방법
KR20220145941A (ko) 구아니디노-벤조에이트 설폰산 화합물의 제조 방법

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed