DK158263B - Decahydroquinolinolderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf samt farmaceutiske eller veterinaere midler indeholdende disse - Google Patents
Decahydroquinolinolderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf samt farmaceutiske eller veterinaere midler indeholdende disse Download PDFInfo
- Publication number
- DK158263B DK158263B DK264385A DK264385A DK158263B DK 158263 B DK158263 B DK 158263B DK 264385 A DK264385 A DK 264385A DK 264385 A DK264385 A DK 264385A DK 158263 B DK158263 B DK 158263B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- methoxy
- trans
- phenyl
- phenoxy
- propyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
- C07D215/233—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
Description
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte decahydroqui- no1 i no 1 der i vater med den almene formel: i
DK 15 8 2 6 3 B
S
5 O-C-NH-^ I
I 0R
10 ch2-ch2-ch2-o-^X , eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, hvori R betyder en alkylgruppe med 1 til 3 carbonatomer, Rj betyder 15 fluor, chlor, brom eller methoxy, R2 betyder hydrogen eller methoxy, eller Rj og R2 betyder tilsammen en 2,3-methylendioxy-eller 3,4-methy1 end ioxygruppe.
Et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt af derivaterne 20 med formlen I er f.eks. hydroch1 or i det.
Forbindelserne med formlen I har i decahydroquinol i nol ri ngens 4-stilling en thiocarbamoyloxygruppe, der kan have en aksial eller ækvatorial konfiguration.
25
Opfindelsen angår både de omhandlede aksiale og ækvatoriale epimerer, når de foreligger individuelt eller i form af blandinger.
30 Decahydroquinolinolderivaterne ifølge opfindelsen har bemærkelsesværdige farmakologiske egenskaber. Nærmere betegnet er de i stand til at inhibere calciumtranslokation på cellemembranniveauet.
35 Disse egenskaber gør de omhandlede forbindelser særlig egnede til behandling af visse patologiske syndromer i det cardiovas- kulære system.
DK 158263B
2
Opfindelsen angår også farmaceutiske eller veterinære midler, der som aktiv bestanddel indeholder mindst et decahydroquino-linolderivat ifølge opfindelsen sammen med en farmaceutisk bærer eller excipiens derfor.
5
Decahydroquinonder.ivaterne ifølge opfindelsen kan anvendes til behandling af patologiske syndromer i det cardiovaskulære system, hvilket omfatter administration af en effektiv dosis af mindst et decahydroquinolinolderivat ifølge opfindelsen til 10 det individ, der har behov- for en sådan behandling.
Afhængigt af administrationsvejen vil den daglige dosis til et menneske, der vejer 60 kg, være fra 2 til 500 mg af en aktiv forbindelse med formlen I.
15
Forbindelserne med formlen I kan fremstilles ved, at man ved stuetemperatur og i et indifferent organisk opløsningsmiddel, såsom eksempelvis benzen, toluen, methylenchlorid eller chloroform, omsætter et N-substitueret 4-hydroxy-trans-decahydro-20 quinolinderivat med den almene formel :
OH
ΛΛ
Cu
ch2-ch2-ch2-o-<^' I
30 hvori R, og R- har samme betydning som ovenfor anført, med X £* en forbindelse med den almene formel :
S
II
ci-c-r3 III
35 hvori Rø betyder et chloratom eller en phenoxygruppe til opnåelse af et thiocarbonyloxyderi vat med den almene formel
IV
DK 158263 B
3
O-C-IL IV
i ^ 6 L Λ) s"
iH2-CH2-CH2-0-^^X
R2^ 10 hvori R^, R2 og R^ har samme betydning som ovenfor anført., som derpå i et indifferent opløsningsmiddel og ved stuetemperatur kondenseres med en primær amin med den almene formel :
Η2ί,-<~7'> V
15 OR
hvori R har samme betydning som ovenfor anført, til dannelse af thiocarbaminsyreesteren med formlen I i fri baseform.
20 Når R^ betegner en phenoxygruppe udføres omsætningen til opnåelse af en forbindelse med formel IV i nærværelse af en tertiær amin, såsom eksempelvis pyridin, medens kondensationen af forbindelserne med formlerne IV og V udføres i en alkohol som op-25 løsningsmiddel, f.eks. methanol.
Når R^ betegner et chloratom, udføres kondensationen af forbindelserne med formlerne IV og V i et opløsningsmiddel, såsom eksempelvis toluen, methylenchlorid eller chloroform.
30
De farmaceutisk acceptable syreadditionssalte kan fremstilles ved hjælp af klassisk procedure ved omsætning af den tilsvarende forbindelse med formlen I i fri baseform med en passende organisk eller uorganisk syre.
35
Den N-substituerede 4-hydroxy-trans-decahydroquinolin med formlen II kan opnås ved hjælp af metoden beskrevet af M. Prost et al. i Eur. J. Med. Chem., 1981, 16, 119, eller ved hjælp af
DK 158263 B
4 andre kendte procedurer/ f.eks. ud fra 4-hydroxy-trans-deca-hydroquinolin og en halogeneret forbindelse med den almene formel : / 1 \
5 ^-\s<r V
Hal-CH2-GH2-CH2-0-«</ R2 " hvori Hal betyder et chlor-, brom- eller jodatom, og og R2 10 har samme betydning som ovenfor anført.
Med hensyn til udgangsforbindelsen 4-hydroxy-trans-decahydro-quinolin er denne forbindelse også en kendt forbindelse, der kan fremstilles ved reduktion af 4-oxo-trans-decahydroquinolin 15 i overensstemmelse med den metode, der eksempelvis er beskrevet i Bull. Acad. Sci. U.S.S.R. 1962, 1599. -
Denne metode fører til en blanding af aksiale og ækvatoriale epimerer på hydroxyniveauet. Disse isomerer har i separat 20 form været beskrevet af M. Prost et al. i Eur. J. Med. Chem. 1976,11 (4), side 337-342.
Til den ovenfor beskrevne fremgangsmåde til fremstilling af derivaterne med formlen I ud fra 4-hydroxy-trans-decahydroqui-25 nolin kan derfor benyttes enten den aksiale isomer eller den ækvatoriale isomer af 4-hydroxy-trans-decahydroquinol in med henblik på fremstillingen af de tilsvarende epimerer med formlen I.
30 4-carbamoyloxy-trans-decahydroquinolinderivater/ som er substitueret i carbamoyloxydelen, nærmere betegnet med en 4-brom-phenylgruppe, er beskrevet i europæisk patentskrift nr.0026168.
På lignende måde er 1-[4-(4-f1uor-pheny1)oxobuty1]-trans-de-35 cahydroquinol i nderivater, som indeholder en substitueret car-bamoyloxygruppe eller en substitueret thiocarbamoy1oxygruppe i 4-st i 11 i ngen, nævnt i FR-patentskrift nr. 2.160.939. Disse derivater udviser bl.a. antiadrenerge egenskaber.
DK 158263 B
5
Det har vist, at forbindelserne med formlen I, der har en struktur, der minder om strukturen af de ovenfor omtalte kendte forbindelser, men hvori 4-brom-phenylgruppen er erstattet af en alkoxy-phenylgruppe, nærmere betegnet en 4-methoxy-phe-5 nylgruppe, inhiberer calciumtranslokation på cellemembrannive-auet i langt højere grad end tilfældet er for de kendte (4-brom-phenyl)-carbamoy1 oxyder i vater.
I nogle tilfælde viste forbindelserne ifølge opfindelsen sig 10 at være mere end ti gange mere aktive en den kendte forbindelse 4[(4-brom-phenyl)-carbamoy1oxy]-l-[3-(4-f1uor-phenoxy)-pro-pyl]-trans-decahydroquinol in (aksial form).
Forbindelserne ifølge opfindelsen har også vist sig at være 15 meget mere aktive end 4-[(4-methyl-phenyl)-carbamoyloxy]-1-[3-(4-fluor-phenoxy)-propyl]-trans-decahydroqui nol in (aksial form), som er omfattet af det ovenfor nævnte europæiske patent nr. 0 026 168, men ikke er omtalt i patentskriftet med fysiske eller biologiske data.
20
Disse egenskaber gør de omhandlede forbindelsr meget nyttige til behandling af visse patologiske syndromer i det cardiovas-kulære system, nærmere betegnet til behandling af angina pectoris, hjertearrhythmi og for højt blodtryk.
25
Endvidere er den toksisitetsgrad, forbindelserne ifølge opfindelsen udviser,ikke således, at den hindrer forbindelsernes terapeutiske anvendelse.
30 De af forbindelserne ifølge opfindelsen udviste inhiberende egenskaber med hensyn til calciumtranslokation på cellemembranniveauet er blevet bestemt ved måling af deres antagonistiske virkning med hensyn til den kontraktile reaktion på kaliuminduceret depolarisation af den isolerede rotteaorta 35 (M. Spedding, Naunyn-Schmiedeberg’s Arch. Pharmakol. 1982, 318, 234).
Det er velkendt,at depolarisation af glatmuskelmembranen ved hjælp af kalium gør membranen gennemtrængelig for ekstracel- 6
DK 1S8263B
lulært calcium og fremkalder muskulær kontraktion.
Måling af inhiberingen af den kontraktile reaktion på kaliuminduceret depolarisation eller den toniske kontraktion som 5 reaktion på kaliuminduceret depolarisation kan derfor udgøre et middel til bedømmelse af en forbindelses evne til at inhi-bere cellulær membrangennemtrængelighed for Ca++-ioner.
Der blev benyttet følgende metode:
Hanrotter af Wistar arten med en vægt på ca. 300 g fik fjernet 1 o deres brystaorta, og denne blev efter en spiral skåret i strimler, der var ca. 40 mm lange og 3 mm brede. Disse stykker blev anbragt i en 25 ml beholder indeholdende en modificeret Krebs-bicarbonatopløsning (NaCl 112 mM; KCL 5 mM; NaHCO^ 25 mM; KH2PC>4 1 mM; MgSO^ 1,2 mM; CaCl2 2,5 mM; glukose 11,5 mM; destil-leret vand indtil 1000 ml). Denne opløsning blev oxygeneret, idet den blev holdt ved 37°C.
Præparatet blev forbundet med en isometrisk krafttransducer, og den kontraktile reaktion blev registreret efter at være ble- 20 vet forstærket.
En spænding på 2 g blev udøvet på organet, der i 60 minutter blev holdt i den modificerede Krebs-bicarbonatopløsning. Kontraktioner blev derpå fremkaldt ved at erstatte Krebs-bicarbo-25 natopløsningen med en Krebs-kaliumopløsning (Nacl 17 mM; KC1 100 mM; NaHCC>3 25 mM; KH2P04 1 mM; MgS04 1,2 mM; CaCl2 2,5 mM; glukose 11,5 mM; destilleret vand indtil 1000 ml).
Efter at den kontraktile reaktion viste sig at være reproducerbar, blev en dosis på 10-7 eller 10"8 mol pr. liter af en 30 forbindelse ifølge opfindelsen indført i badet. 60 minutter senere fremkaldtes en ny spasme ved hjælp af kaliumdepolarisa-tion.
De med hver undersøgt aorta opnåede resultater blev derpå ud-35 trykt i procent af den maksimale kontraktive effekt, der blev registreret før inkubering med forsøgsforbindelsen.
Eksempler på således opnåede resultater er anført nedenfor, idet forbindelserne ifølge opfindelsen foreligger i aksial
DK 158263 B
7 form og i form af hydrochloridet.
1 1 ^Maksimal kontraktiv effekt [ : R : R, : R0 : : 5 : : : 2 :-i-: : : : : 10~7 Μ : 1θ“8 M : : CH3 : F : H : 25,6 : 85,8 : ; ch3 i Br ; h ; 49,2 ; ; 10 : CH3 : 0CH3 : H : 6,8 : 44,2 : ; ch3 ; och3 ; och3 ; 28,7 ; 82,6 ; ; ch3 ; o-ch2-o * 9.8 ; 75,3 ; 15 Det bemærkes, at subst i tuenterne R, Rj og R2 er placeret i henholdsvis 4-, 4- og 3-stillingen på phenyl ringen.
En sammenlignende prøve foretaget under de samme betingelser med 4-[(4-methyl-phenyl)-carbamoyloxy]-1-[3-(4-fluor-phenoxy)-20 propyl] -trans-decahydroquinolinhydrochlorid (aksial form) har vist en maksimal kontraktiv effekt på 74,3% ved en dosis på ΙΟ-7 M.
Til terapeutisk anvendelse vil forbindelserne ifølge opfindel-25 sen normalt blive administreret i form af et farmaceutisk eller veterinært middel, som kan foreligge i en doseringsenhedsform, der er hensigtsmæssig til den ønskede administrationsmåde .
30 Det farmaceutiske eller veterinære middel kan således foreligge i en doserings’enhedsform, der er egnet til oral administration, f.eks. en overtrukket eller ikke-overtrukket tablet, en hård eller blød gelatinekapsel, et emballeret pulver, eh suspension eller en sirup. Midlet kan alternativt foreligge i form af et 35 suppositorium til rektal administration eller en steril opløsning eller suspension til parenteral administration.
DK 158263 B
8 Når de foreligger i doseringsenhedsform, kan midlerne f.eks. indeholde fra 15 til 50 vægt% aktiv bestanddel med henblik på oral administration, fra 3 til 15 vægt% aktiv bestanddel til rektal administration og fra 3 til 5 vægt% aktiv bestanddel 5 til parenteral administration.
Uanset den form, de måtte foreligge i, vil de farmaceutiske eller veterinære midler ifølge opfindelsen normalt blive fremstillet ved at forene mindst én af forbindelserne med den almene formel 10 I eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf med en passende bærer eller excipiens derfor, f.eks. et eller flere af følgende materialer: laktose, stivelser, talk, magne-siumstearat, polyvinylpyrrolidon, alginsyre, kolloidalt silica, destilleret vand, benzylalkohol eller aromatiserende midler.
15
De efterfølgende eksempler illustrerer fremstillingen af forbindelser med formlen I ifølge opfindelsen.
Eksempel 1 20 1-[3-(4-fluor-phenoxy)-propyl]-4-[N-(4^methoxy-phenyl)-thio-carbamoyloxy]-trans-decahydroquinolinhydrochlorid (aksial form).
En opløsning af 50 g thiophosgen i 100 ml methylenchlorid blev mellem 0 og 5°C indført i en opløsning af 40 g 1-[3-(4-fluor-2 5 phenoxy)-propyl]-4-hydroxy-trans-decahydroguinolin (aksial form) i 300 ml methylenchlorid.
Efter at denne operation var afsluttet blev reaktionsblandingen holdt under omrøring ved en temperatur fra 20 til 22°C i 3 dage. 30
Det overskydende thiophosgen blev fjernet ved hjælp af et vacuum dannet med en vandpumpe,idet temperaturen blev holdt ved 20 til 25°C ved hjælp af forsigtig opvarmning.
Volumenet blev indstillet med methylenchlorid, reaktionsblan- 35 o dingen blev afkølet til 0-10 C, og en opløsning af 60 g 4-metho- xy-anilin i 400 ml methylenchlorid blev tilsat.
DK 158263 B
9
Efter at denne operation var afsluttet, blev reaktionsblandingen holdt under omrøring ved en temperatur på 20 til 22°C i 3 dage, og derpå tilsattes vand. Efter dekantering vaskedes den organiske fase 8 gange,hver gang med 1 liter IN saltsyre.
5 Efter tørring og affarvning med aktivt carbon blev opløsnings midlet fjernet, og resten fik lov til at krystallisere i 150 ml acetone.
På denne måde opnåedes 24,3 g 1[3-(4-fluor-phenoxy)-propyl]-4-10 [N-(4-methoxy-phenyl)-thiocarbamoyloxy]-trans-decahydroquino- linhydrochlorid (aksial form).
Udbytte: 36,8%. Smeltepunkt: 220- 1°C.
15 Ved at gå ud fra de tilsvarende forbindelser og ved at anvende den ovenfor beskrevne fremgangsmåde fremstilledes nedenstående forbindelser: 1- [3- (4-brom-phenoxy) -propyl] -4-{N- (4-methoxy·-phenyl) -thiocarb-2° amoyloxy]-trans-decahydroquinolinhydrochlorid (aksial form).
Smeltepunkt: 149- 1°C (ethylacetat)..
1-[3-(4-methoxy-phenoxy)-propyl]-4-[N-(4-methoxy-pheny1)-thiocarbamoyloxy] -trans-decahydroquinolinhydrochlorid (aksial form) . 2 5 Smeltepunkt: 199- 1°C (ethylacetat) ,.
1-[3-(3,4-dimethoxy-phenoxy)-propyl]-4-[N-(4-methoxy-phenyl)-thiocarbamoyloxy]-trans-decahydroquinolinhydrochlorid (aksial form).
30 Smeltepunkt: 188- 1°C (ethylacetat) ,.
4-[N-(4-methoxy-phenyl)-thiocarbamoyloxy]-1-[3-(3,4-methylen-dioxy-phenoxy)-propyl]-trans-decahydroquinolinhydrochlorid (aksial form).
35 Smeltepunkt: 204^ 1°C (ethylacetat).
DK 158263 B
10
Eksempel 2 1-[3-(4-methoxy-phenoxy)-propyl]-4-[N-(4-methoxy-phenyl)-thiocarbamoyloxy]-trans-decahydroquinolinhydrochlorid (ak-5 s i al form) .
Til en opløsning af 7,5 g 4-hydroxy-l-[3-(4-methoxy-phenoxy)-propyl]-trans-decahydroquinolin (aksial form) i 50 ml toluen og indeholdende 4,5 ml pyridin sattes en opløsning af 7 g 10 phenoxythiocarbonylchlorid i 30 ml toluen ved en temperatur på 5 til 10°C.
Efter at operationen var afsluttet, blev reaktionsblandingen holdt under omrøring ved en temperatur fra 20 til 22°C i 3 15 dage. Mediet blev derpå udhældt i 200 ml mættet natriumbi- carbonatopløsning. Efter dekantering blev den vandige fase reekstraheret med en toluen/ethyletherblanding. De organiske faser blev samlet, vasket med vand, tørret og inddampet til tørhed.
20
Resten blev optaget i 50 ml ethanol, og ved 0 til 5°C blev denne opløsning sat til en mættet opløsning af 4-methoxyanilin i methanol. Efter at denne operation var afsluttet, blev reaktionsblandingen holdt under omrøring ved en temperatur fra 20 25 til 22°C i 3 dage. Mediet blev opvarmet til 50-60°C og inddam pet til tørhed. Resten blev derpå optaget i isopropanol. Ved tilsætning af en saltsyreopløsning i isopropanol dannedes hydro-chloridet. Efter inddampning til tørhed blev saltet krystalliseret fra en hexan/isopropanoIblanding.
30 På denne måde opnåedes 1-[3-(4-methoxy-phenoxy)-propyl]-4-[N-(4-methoxy-phenyl)-thiocarbamoyloxy]-trans-decahydroquinolin-hydrochlorid (aksial form).
35 Udbytte: 24%. Smeltepunkt: 199- 1°C (ethylacetat).
Claims (5)
1. Decahydroquinol indolderivater med den almene formel:
20 S /ys or .. Uy 'N CHo-CHo-CHo-0-<y \ 2 2 2 ^ , r2 - 30 eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, hvor R betyder en alkylgruppe med 1 til 3 carbonatomer, betyder fluor, chlor, brom eller methoxy, og R2 betyder hydrogen eller methoxy, eller R^ og R2 betyder tilsammen en 2,3-methylendi-oxy-eller 3,4-methy1 end i oxygruppe. 35
2. Decahydroquinolinolderivat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det foreligger i form af den aksiale epimer. DK 158263 B
3. Decahydroquinol i no Ideri vat ifølge krav 2, kendetegnet ved, at derivatet er 1-[3-(4-fluor-phenoxy)-propyl]-4-[N-(4-methoxy-phenyl)-thiocarbamoyloxy] -trans-decahydroquinolin,1- [3- (4-brom-phenoxy) -5 propyl]-4-[N-(4-methoxy-phenyl)-thiocarbamoyloxy]-trans-deca-hydroquinolin, 1-[3-(4-methoxy-phenoxy)-propyl]-4-[N-(4-metho-xy-phenyl)-thiocarbamoyloxy]-trans-decahydroquinolin, 1- [ 3- (3,4-dimethoxy-phenoxy)-propyl]-4-[N-(4-methoxy-phenyl)-thiocarbamoyloxy] -^trans-decahydroquinolin eller 4-[N-(4-methoxy-phenyl)-10 thiocarbamoyloxy]-1-[3-(3,4-methylendioxy)-phenoxy)-propyl]-trans-decahydroquinolin.
4. Decahydroquinolinolderivat ifølge ethvert af kravene 1 til 3, kendetegnet ved, at det farmaceutisk acceptable 15 syreadditionssalt er hydrochloridet.
5. Farmaceutisk eller veterinært middel, kendetegnet ved, at det som aktiv bestanddel omfatter mindst et decahydroquinol inolderivat ifølge ethvert af kravene 1 til 4 sammen med 20 en farmaceutisk bærer eller excipiens derfor. 25 30 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8409242 | 1984-06-13 | ||
| FR8409242A FR2565979B1 (fr) | 1984-06-13 | 1984-06-13 | Nouveaux derives de decahydroquinoleinol, leur procede de preparation et les compositions les contenant |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK264385D0 DK264385D0 (da) | 1985-06-12 |
| DK264385A DK264385A (da) | 1985-12-14 |
| DK158263B true DK158263B (da) | 1990-04-23 |
| DK158263C DK158263C (da) | 1990-10-08 |
Family
ID=9304961
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK264385A DK158263C (da) | 1984-06-13 | 1985-06-12 | Decahydroquinolinolderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf samt farmaceutiske eller veterinaere midler indeholdende disse |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4663330A (da) |
| EP (1) | EP0169186B1 (da) |
| JP (1) | JPS6110558A (da) |
| AT (1) | ATE33135T1 (da) |
| AU (1) | AU575758B2 (da) |
| BE (1) | BE902633A (da) |
| CA (1) | CA1286673C (da) |
| DE (1) | DE3561946D1 (da) |
| DK (1) | DK158263C (da) |
| ES (1) | ES8707725A1 (da) |
| FR (1) | FR2565979B1 (da) |
| GR (1) | GR851422B (da) |
| NZ (1) | NZ212387A (da) |
| PT (1) | PT80624B (da) |
| ZA (1) | ZA854260B (da) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100237166B1 (ko) * | 1997-03-26 | 2000-01-15 | 홍상복 | 이온빔을 이용한 TiN박막의 코팅방법 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE791678A (fr) * | 1971-11-23 | 1973-05-21 | Labaz | Nouveaux derives de decahydroquinoleinol, leur procede de preparation ainsi que les compositions therapeutiques les contenant |
| US4173636A (en) * | 1975-12-16 | 1979-11-06 | Labaz | Decahydroquinolines, pharmaceutical compositions and methods of use |
| FR2465724A1 (fr) * | 1979-09-19 | 1981-03-27 | Sanofi Sa | Nouveaux derives de decahydroquinoleinol, leur procede de preparation ainsi que leurs applications en therapeutique |
| FR2549475B1 (fr) * | 1983-07-18 | 1986-02-07 | Labaz Sanofi Nv | Nouveaux derives de benzofuranne, leur preparation et leur utilisation therapeutique |
-
1984
- 1984-06-13 FR FR8409242A patent/FR2565979B1/fr not_active Expired
-
1985
- 1985-06-05 ZA ZA854260A patent/ZA854260B/xx unknown
- 1985-06-11 EP EP85870083A patent/EP0169186B1/fr not_active Expired
- 1985-06-11 DE DE8585870083T patent/DE3561946D1/de not_active Expired
- 1985-06-11 AT AT85870083T patent/ATE33135T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-06-11 PT PT80624A patent/PT80624B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-06-11 BE BE0/215168A patent/BE902633A/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-06-11 GR GR851422A patent/GR851422B/el unknown
- 1985-06-12 NZ NZ212387A patent/NZ212387A/en unknown
- 1985-06-12 CA CA000483817A patent/CA1286673C/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-06-12 AU AU43605/85A patent/AU575758B2/en not_active Ceased
- 1985-06-12 DK DK264385A patent/DK158263C/da not_active IP Right Cessation
- 1985-06-13 JP JP60129095A patent/JPS6110558A/ja active Pending
- 1985-06-13 ES ES544111A patent/ES8707725A1/es not_active Expired
- 1985-06-13 US US06/744,213 patent/US4663330A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0169186B1 (fr) | 1988-03-23 |
| DK264385A (da) | 1985-12-14 |
| FR2565979A1 (fr) | 1985-12-20 |
| DK158263C (da) | 1990-10-08 |
| DE3561946D1 (en) | 1988-04-28 |
| ES544111A0 (es) | 1986-05-16 |
| PT80624B (en) | 1987-04-28 |
| BE902633A (fr) | 1985-12-11 |
| GR851422B (da) | 1985-11-25 |
| EP0169186A1 (fr) | 1986-01-22 |
| NZ212387A (en) | 1987-10-30 |
| FR2565979B1 (fr) | 1987-03-20 |
| AU575758B2 (en) | 1988-08-04 |
| PT80624A (en) | 1985-07-01 |
| ATE33135T1 (de) | 1988-04-15 |
| JPS6110558A (ja) | 1986-01-18 |
| AU4360585A (en) | 1985-12-19 |
| US4663330A (en) | 1987-05-05 |
| CA1286673C (en) | 1991-07-23 |
| ES8707725A1 (es) | 1986-05-16 |
| ZA854260B (en) | 1987-02-25 |
| DK264385D0 (da) | 1985-06-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPS6089474A (ja) | モルフイナン誘導体，その製造方法，及び該化合物を含有する抗腫瘍剤 | |
| DK156717B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af indomethacinderivater | |
| US4337263A (en) | 1-Aryl-4-γ-arylsulphonyl-3-aminopropoxy-1H-pyrazoles and their use as hypolipemiant and hypocholesterolemiant agents | |
| AU609359B2 (en) | New indolylpropanols, processes for their preparation and their use, and preparations containing the compounds | |
| DK168010B1 (da) | Tetrahydroisoquinolinforbindelser og farmaceutisk middel indeholdende en saadan forbindelse | |
| AU644082B2 (en) | Indenoindole compounds | |
| US4395559A (en) | 2,3-Indoledione derivatives | |
| US4442102A (en) | 1,5-Diphenylpyrazolin-3-one compounds, process and intermediates for preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same | |
| DK158263B (da) | Decahydroquinolinolderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf samt farmaceutiske eller veterinaere midler indeholdende disse | |
| RU2067576C1 (ru) | Производные 4-фенилметил-1н-индола в виде энантиомеров, рацематов или диастереоизомеров или в виде кислотно-аддитивных солей, обладающие антиаритмической или антикальциевой активностью | |
| FI71318B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1,2,4-oxadiazolin-5-onderivat | |
| US4419355A (en) | Condensed as-triazine derivatives and method of using the same | |
| US4237135A (en) | 2-(4-Ethyl-1-piperazinyl)-4-phenylquinoline, process for preparation thereof, and composition thereof | |
| US4537975A (en) | 1-Phenylindazol-3-one compounds | |
| CZ325196A3 (en) | Derivatives of hydroximic acid, pharmaceutical compositions containing thereof, process of their preparation and intermediates used in the preparation process | |
| US3530137A (en) | Certain alkyl and aryl ethers and thioethers of tropine and derivatives thereof | |
| US4517365A (en) | Isocarbostyril derivative | |
| JPH02115166A (ja) | ピリジルケトオキシムエーテル誘導体 | |
| NO179513B (no) | 2-substituerte kinolylmetoksy-fenyleddiksyrederivater, legemidler inneholdende dem samt deres anvendelse for fremstilling av legemidler | |
| NO813107L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av imidazoler med antidepressiv aktivitet. | |
| JPH0587514B2 (da) | ||
| JPS62212386A (ja) | ２−ピリジルメチルベンズイミダゾ−ル誘導体 | |
| JPH06104664B2 (ja) | 置換チオフエン‐２‐スルホンアミド抗緑内障剤 | |
| US4997833A (en) | Aryloxy-aminoalkanes, and antihypertensive use thereof | |
| US11174270B2 (en) | Crystal form of 3,4-dihydrothieno[3,2-d]pyrimidine compound and preparation method thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |