DK155913B

DK155913B - Fremgangsmaade til fremstilling af depotlegemer, isaer til kvaeg, paa basis af siliconkautsjuk til protraheret frigivelse af aktivt stof

Info

Publication number: DK155913B
Application number: DK025080AA
Authority: DK
Inventors: Bernhard Reul; Dietrich Hiller
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1979-01-23
Filing date: 1980-01-22
Publication date: 1989-06-05
Also published as: DK25080A; ES487783A1; FI800162A; JPS55100315A; AR228570A1; AU5480380A; IE800117L; AU526914B2; PH16639A; IE49142B1; DK155913C; EP0013949A2; IL59173A0; ATE3943T1; ZA80377B; EP0013949A3; US4331651A; DE2902414A1; PT70713A; IL59173A

Description

DK 155913 E

Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde til fremstilling af depotlegemer, især til kvæg, på basis af siliconkautsjuk til protrakteret frigivelse af aktivt stof og eventuelt indeholdende faste hjælpestoffer. Depot-5 legemerne er egnede til påføring af aktive stoffer på hud, f.eks. næseslimhinden, hos kvæg.

Til grund for den foreliggende opfindelse ligger den opgave at stille depotlegemer indeholdende aktive stoffer til rådighed, hvilket depotlegemer er egnede til frigivelse 10 af aktive stoffer over et længere tidsrum. Depotlegemerne skal især være egnede til påføring af aktive stoffer ved hjælp af sådanne anordninger, som f.eks. er beskrevet i DE-patentskrift 2 125 464. Til denne påføringstype stilles særlig høje krav.

15 Det eller de aktive stof(fer), doseringen deraf og indgiftsvarigheden ligger fast af de foreliggende, medicinske grunde. De tab af aktivt stof, der naturnødvendigt forekommer ved en påføring på slimhinden i næseforkammeret, skal udlignes ved en højere mængde aktivt stof, hvilket betinger en 20 høj koncentration af aktivt stof i depotlegemet som følge af den begrænsede plads på påføringsstedet. Frigivelsen af de aktive stoffer bestemmes af-deres egenskaber og egenskaberne af bærematerialet. Frigivelsen af aktivt stof skal ske over lang tid, f.eks. fra 6 uger til 3 måneder, så højt 25 og nøjagtigt kontrollabelt som muligt. Bæretider på fra uger til måneder fordrer i særlig høj grad, at de anvendte stoffer er farmakologisk uskadelige, samt at de anvendte materialer ikke fremkalder irritation. I dette tidsrum skal lægemiddelformerne forblive bestandige mod næsesekretet og 30 bestanddelene i næringen, betinget af dyrenes spisevaner, f.eks. mod mælkenæring hos kalve. Det er ligeledes nødvendigt, at de er bestandige mod de mekaniske krav, som depotlegemerne udsættes for under en så lang bæretid i dyrets næse. Under hensyntagen til alle synspunkter skal lægemid-35 delformen være holdbar og kunne fremstilles rationelt.

Det har nu vist sig, at opgaven kan løses ved den

DK 155913B

2 her omhandlede fremgangsmåde til fremstilling af depotlegemer på basis af siliconkautsjuk og af den ovenfor angivne art. Fremgangsmåden er ejendommelig ved, at man i siliconkaut-sjukmassen forud for dennes vulkanisering opløser 2-50 vægt-5 procent, beregnet på siliconkautsjukken, af en frigivelsesfremmende forbindelse eller en frigivelsesfremmende forbindelseblanding valgt blandt alkoholer, estere, ethere eller ketoner med et carbonatomantal på 8-60, opløser eller dispergerer det eller de aktive stof(fer) eller inkorporerer 10 en eller flere tabletter indeholdende det eller de aktive stof(fer) og til sidst vulkaniserer.

De på denne måde fremstillede depotlegemer frigiver de aktive stoffer i forudbestemt mængde pr. tidsenhed. De forbliver praktisk taget formstabile i anvendelsestidsrummet.

15 Bærematerialet er opbygget på basis af fysiologisk acceptabelt siliconkautsjuk. Det skal f.eks. opfylde bestemte renhedskriterier. Udvælgelsen af hjælpestoffer samt depotlegemets udformning og overflade tager hensyn til de anatomiske forhold på påføringsstedet, de biofarmaceutiske krav 20 og muligheden for en rationel, teknisk ralisering.

Depotlegemerne er især egnede til påføring af aktive stoffer ved hjælp af sådanne anordninger, som f.eks. er beskrevet i DE-patentskrift 2 125 464. Sådanne anordninger betegnes nedenfor som næsespænde og består fortrinsvis af 25 en bøjle og to holdere for hvert depotlegeme.

Foruden påføringen af aktive stoffer på hud er også andre anvendelsearter af de fremstillede depot legemer mulige, såsom implantering. Anvendelsen kan således også ske ved indsprøjtning af den endnu flydende masse i et væv, i til-30 slutning til hvilket tværbindingen og dermed udviklingen af depotlegemet sker.

Siliconkautsjuk udmærker sig ved kemisk indifferens, bestandighed, høj permeabilitet og derudover ved let forarbejdelighed. Sådanne egenskaber af siliconkautsjuk som ringe 35 krympning og lav udvidelseskoefficient begunstiger befæstelsen af depotlegemerne på anordninger til påføringen.

DK 155913B

3

Anvendelsen af siliconkautsjuk som bærer for aktive stoffer og til påvirkning af frigivelsen af aktivt stof er kendt. Den anvendte siliconkautsjuk vulkaniseres fortrinsvis ved hjælp af peroxider, tin- eller platinforbindelser.

5 Sådanne lægemiddelformer er bestemt til implantering eller indføring i legemshulrum. De aktive stoffer er opløst eller suspenderet i siliconkautsjukken. Lægemiddelformerne er af matriks-type eller foreligger som membran-matriks-type (jfr. f.eks. P.J. Dziuk og B. Cook, Endocrinology 78, 208 (1966), 10 og US-patentskrift 3 279 996).

En særlig udførelsesform er en sådan matriks ud fra siliconkautsjuk med opløsningsmiddelsystemer indeholdende emulgeret, hydrofilt aktivt stof, eventuelt omhyllet med en membran, som er beskrevet i DE-offentliggørelsesskrift 15 2 547 378.

På grund af de høje krav, der stilles til depotlegemet, var sådanne på basis af de beskrevne forslag ikke tilfredsstillende.

Mod forventning har man blandt de i vand tungtoplø-20 selige, i siliconkautsjuk opløselige tilsætningsstoffer fundet sådanne, som i koncentrationer på 2-50%, beregnet på siliconkautsjuk, bevirker en tilfredsstillende frigivelse af aktivt stof fra depotlegemet. Derudover påvirker disse stoffer ikke eller ikke i væsentlig grad de mekaniske egen-25 skaber af siliconkautsjukken. Disse tilsætningsstoffer formindsker viskositeten af siliconmassen og tillader derved højere koncentrationer af aktivt stof. Tilsætningen af disse stoffer er en forudsætning for fremstillingen af depotlegemer, som opfylder de ovenfor beskrevne høje krav, således 30 at der også opnås terapeutisk virksomme koncentrationer i dyret.

Egnede som siliconkautsjuk er fortrinsvis sådanne på basis af ét- eller tokomponentsystemer, der er tværbundet ved addition eller kondensation. Siliconkautsjukker på basis 35 af dimethylpolysiloxan (såsom "Silgel 601”® fra Wacker Chemie GmbH., en additionstværbindende tokomponentmasse ud fra 9 4

DK 155913 B

dele af den ene komponent (A) og 1 del af den anden komponent (B)), dimethyldiphenylpolysilioxan, dimethylpolysiloxanol og silicon-copolyraere er særlig egnede.

De frigivelsesfremmende, fysiologisk acceptable, i 5 siliconkautsjuk opløselige tilsætningsstoffer er lipidoplø-selige, i vand tungtcpløselige alkoholer, estere, ethere og ketoner med et antal på 8-60 carbonatomer. Depotlegemet kan indeholde ét eller flere af disse tilsætningsstoffer, dvs. en blanding af disse frigivelsesfremmende forbindelser.

10 Frigivelsen af det eller de aktive stof (fer) afhænger bl.a. af koncentrationen af den frigivelses fremmende forbindelse eller den frigivelsesfremmende blanding.

Den er desto større, jo mere frigivelsesfremmende forbindelse der er opløst i siliconekautsjukken. Som frigi-15 velsesfremmende forbindelser anvendes derfor sådanne, som har en tilstrækkelig høj opløselighed i siliconmassen. Et yderligere, væsentligt kriterium er nødvendigheden af, at de frigivelsesfremmende forbindelser i anvendelseskoncentrationen ikke udsondres ved opbevaring af siliconkautsjukken.

20 Koncentrationen er derfor 2-50 vægtprocent, fortrinsvis 5-40 vægtprocent, beregnet på siliconkautsjuk.

Eksempler på egnede frigivelsesfremmende tilsætninger er alkoholer, såsom 2-octyldedecanol, oleylalkohol og phe-nylethanol, estere, såsom myristinsyre-isopropylester, cap-25 rylcaprinsyre-laurylstearylester, laurinsyrehexylester ("Cetiol A"®), propionsyre-myristylester, isostearinsyre-ethyllauryl-ester, oliesyre-ethylester, eddikesyre-phenyl-ester, benzoesyre-benzylester, salicylsyre-methylester, laurinsyre-mono-1,2-propandiolester, fedtsyre-polyethylen-30 glycolestere, caprylcaprinsyre-1,2-propandioldiester ("Miglyol 840'1®), caprylcaprinsyre-glycerolmonoester, lau-rinsyre-glycerol-diester, smørsyreglycerol-triester, capryl-caprinlaurinsyre-glyceroltriester ("Miglyol 812"®), eddike-stearinoliesyre-glyceroltriester, adipinsyre-dibutylester, 35 sebacinsyre-dibutylester, phthalsyreestere, og citronsyre-triethylester ("Citroflex 2"®), ethere, såsom didecylether,

DK 155913B

5 fedtalkohol-polyethylenglycol-ethere og alkylaryl-polyethy-lenglycolethere, anisol og ketoner, såsom methylnonylketon.

Af de nævnte grunde er tilsætninger af fedtsyreestere med gennemsnitlig molekylvægt af typen myrinstinsyre-isopro-5 pylester, laurinsyre-hexylester eller caprylcaprinsyre-1,2-propandioldiester samt af ethere mad gennemsnitlig molekylvægt af typen didecylether at foretrække.

Tilsætningerne af sådanne forbindelser, der fremmer frigivelsen af aktivt stof gør det muligt at tilføre aktive 10 stoffer, såsom anabolika, til dyr i virksomme doser over længere tidsrum ved hjælp af et næsespænde, uden at der opstår restanceproblemer, .hvis dyrene er bestemt til menneskelig fortæring.

Depotlegemet kan indeholde ét eller flere aktive 15 stoffer. Det aktive stof er helt eller delvis omhyllet af siliconkautsjukken. Det kan foreligge i opløst eller dis-pergeret form eller i form af mere eller mindre store partikler af aktivt stof eller dele indeholdende aktivt stof, såsom krystaller, granulater, pulvere med og uden yderligere 20 hjælpestoffer. En ensartet fordeling i siliconkautsjukken er ikke nødvendig, tværtimod kan det aktive stof, der foreligger i ikke opløst eller dispergeret form, også befinde sig i et eller flere kamre i depotlegemet. Det aktive stof kan også foreligge i en eller flere tabletter, der yderligere 25 kan indeholde polyethylenglycol(er) og yderligere hjælpestoffer, i depotlegemet. Et depotlegeme kan indeholde én eller flere tabletter. Der foretrækkes et sådant, som indeholder én tablet, der kun er delvis omhyllet af silicon-kautsjuk.

30 De ifølge opfindelsen fremstillede depotlegemer på basis af siliconkautsjuk påføres fortrinsvis på slimhinder, især under anvendelse af et næsespænde. De har den fordel, at de som følge af deres elasticitet forøger den totale elasticitet af den anordning, der skal anvendes, og derved 35 især over lange tidsrum, forbedrer dyrenes evne til at bære dem og forringer deres mulighed for irritation.

DK 155913B

6 Sådanne former er f.eks. egnede til indgift af steroidhormoner. De kan imidlertid også anvendes til andre aktive stoffer, såsom antibiotika, kemoterapeutika, prostaglandiner eller vitaminer.

5 Som aktive stoffer til påføring på slimhinden i næse forkammeret hos kvæg har anabolika af naturlig, delvis syntetisk eller syntetisk oprindelse den største interesse. De forbedrer kødansatsen og dermed slagtekropkvaliteten. Sådanne anabolika er f.eks. testosteron eller trenbolon, eventuelt 10 i kombination med estrogener, såsom estradiol-17/3. Disse forbindelser kan anvendes som alkoholer eller i form af deres derivater, såsom estere eller ethere (jfr. f.eks. DE-of-fentliggørelsesskrift 2 323 615).

Depotlegemerne er også egnede til profylaktisk og 15 terapeutisk behandling af dyr.

De fremstillede depotlegemer kan have forskellige former, afhængigt af påføringsarten. De kan være mere eller mindre afrundede, terning- ©Iler kasseformede, cylindriske, rektangulære, ovale eller i øvrigt være udviklet i en form, 20 hvor overfladen kan være glat eller struktureret. Når de påføres i næseforkammeret, bør de ligge fast på slimhinden og ikke hindre åndedrættet. De depotlegemer, der skal indsættes i næseforkammeret, kan være identiske eller forskellige.

25 Sammensætningen og fremstillingen af depotlegemerne såvel som afprøvningen og resultaterne af frigivelsen af aktivt stof in vitro er beskrevet i eksempel 1-3. I afhængighed af størrelsen af dyret eller dets næseforkammer kan målene på depotlegemerne og doseringen af de aktive stoffer 30 afvige fra de her angivne værdier, hvilket også kan have en modificering af metoden til bestemmelse af'frigivelsen af aktivt stof til følge. Eksemplerne tjener til belysning af opfindelsen.

Virkningen af de fremstillede depotlegemer ved dyre-35 forsøg fremgår af eksempel 4.

DK 155913B

7

Eksempel 1

Fremstilling af 16 depotlegemer a) 10,712 g dimethylpolysiloxan (additionstværbindende), komponent A, blandes med 2,976 g caprylcaprinsyre-5 1,2-propandioldiester (svarende til 20% frigivelsesfremmende forbindelse).

Til denne blanding sættes 1,192 g dimethylpolysiloxan, komponent B. Der evakueres under omrøring for at befri blandingen for indesluttet luft. Efter afbrydelse af vakuummet 10 tilsættes 3,200 g mikrofint testosteron og 0,320 g mikrofin estradiol-17/3 på siliconblandingens overflade. Der evakueres på ny. Derefter dispergeres faststofferne i siliconblandingen ved omrøring. Den beskrevne proces forløber inden for 10 minutter ved stuetemperatur. Omrøringshastigheden er mak-15 simalt 250 omdrejninger pr. minut. Dernæst hældes massen ud i forme. Der tempereres ved 70°C i 30 minutter, hvorefter depotlegemerne tages ud af formen.

Depotlegemerne har cylindrisk form med en diameter på 15 mm og en højde på 8 mm samt en vægt på 1,15 g svarende 20 til et indhold af aktivt stof på 0,2 g testosteron og 0,02 g estradiol-17/3. Oversiden er afrundet i kalotform. Undersiden dækkes med en af formstof bestående plade med befæstelsesanordninger.

Yderligere sammensætninger af depotlegemerne fremgår 25 af tabellerne 3.1-3.5.

Eksempel 2

Fremstilling f 16 depotlegemer 21 g mikrofint trenbolonacetat, 4 g mikrofin estra-30 diol-170 (som den frie alkohol) og 26,7 g pulver af polyet-hylenglycol 4000-typen blandes, forpresses, granuleres gennem en sigte med en maskevidde på 1,5 mm og sammenpresses til biplane tabletter med en diameter på 11 mm.

10,876 g dimethylpolysiloxan (additionstværbindende), 35 komponent A, blandes med 0,636 g caprylcaprinlaurinsyregly-ceroltriester (svarende til 5% frigivelsesfremmende forbin-

DK 155913B

8 delse). Til denne blanding sættes 1,208 g dimethylpolysilo-xan, komponent B. Der evakueres under omrøring ved stuetemperatur i 5 minutter for at befri blandingen for indesluttet luft.

5 En tablet anbringes på en plade, der består af form stof og er forsynet med befæstelsesanordning, og overhældes med den for luft befriede siliconblanding i en egnet form.

Der tempereres ved 40°C i 60 minutter og udtages dernæst fra formen. Siliconkautsjukkens lagtykkelse er 2 mm.

10 Depot legemet har cylindrisk form med en diameter på 15 mm og en højde på 8 mm samt en vægt på 1,0535 g svarende til et indhold af aktivt stof på 0,125 g trenbolonacetat og 0,02 g estradiol-17/3. Oversiden er afrundet i kalotform. Undersiden er dækket af en af formstof bestående plade med 15 befæstelsesanordninger.

Yderligere sammensætninger fremgår af tabel 3.6.

Eksempel 3

Metode til afprøvning af frigivelsen af aktivt stof 20 in vitro af depotlegemer med et indhold på 210-280 mg trenbolonacetat eller 200-400 mg testosteron, eventuelt i kombination med 40-60 mg estradiol-17/3 eller estradiol-diacetat.

Erlenmeyerkolber med et pålydende volumen på 300 ml fyldes med 250 ml afsaltet vand. De lukkes med propper med 25 slib, der på den del, der er vendt mod kolbens indre, er udstyret med en befæstelse for de holdere, der er forbundet med depotlegemerne. Befæstelsen er så lang, at depotlegememe dypper ned i vandet og er fjernet 1 cm fra kolbens bund. Kolberne bevæges med en frekvens på 200/minut ved. 38,5°C i 30 en inkubationsrystemaskine (f.eks. luftbad fra firmaet Braun eller vandbad fra firmaet Infors).

Det vand, der anvendes til elueringen, erstattes dagligt. I eluatet bestemmes indholdet af testosteron eller trenbolonacetat direkte spektrofotometrisk, eventuelt efter 35 fortynding med vand. Indholdene af estradiol-17/3 bestemmes kolorimetrisk med dansylchlorid (5-dimethylamino-l-naph- 9

DK 155913 B

thalensulfonylchlorid) efter forening af eluaterne fral uge og berigelse på en ionbyttersøjle.

Resultaterne af frigivelsen af aktivt stof fra her omhandlede depotlegemer med forskellige sammensætninger, er 5 angivet i nedenstående tabeller. I disse tabeller er yderligere også angivet frigivelsen fra et depotlegeme uden tilsætning af en frigivelsesfremmende forbindelse til sammenligning.

10 Tabel 3.1

Sammenligning af testosteron-frigivelse in vitro fra en siliconkautsjuk af typen "Silgel 601" med tilsætning af opløste, i vand tungtopløselige forbindelser. Angivelserne er hver især beregnet på to depotlegemer med samme volumen og 15 samme overflade (jvf. eksempel 1).

3.1.1

Sammensætning_mg mg mg mg 20 Testosteron (fri alkohol) mikrofint 200 200 300 300

Estradiol-17S (fri alkohol) mikrofin 40 40 60 40 2-0ctyl-dodecanol - 115

Caprylcaprinlaurinsyreglycerolester 63 "Silgel 601" 1950 1945 1240 1197 25 Totalvægt 2190 2300 1600 1600

Testosteron-frigivelse in vitro_mg mg mg mg 30 på 1 dag 4 9 10 12 på 4 dage 10 19 20 29 på 11 dage 19 36 34 51 på 14 dage - - 40 57 på 15 dage - - 41 59 35

DK 155913 B

10 fn m m II I |. | I | VO Γ"' O (Il DO (Π 00 (Ί 00 i 3 ” 1 ro o m g η ω Η o n w

1-1 p* ^ ro cm HHHH

\ H CM

Kl o o il i i i i Η i σι o Ki pi co o ro ιη κ-

go 00 O CM O g H CM m in U0 LO

pi c~> ro

i—I CM

hi o o il i i i ro i i r- o !? ^ H n 5 i? ΰ g 5 h< σ\ lo o g H pf h co oo o

pj< Γ' ro H

H CM

Kl O O II I I CO I I I r~" o S’ 3 S! go pi* σι voo gi—i pi lo r·» co pi ro

H CM

tj O O CM I 1 CM I· I 1 I CO O S' 2 £1 2 1 1

go CO 00 00 LD O g CM CO O CM

«Μ« Η H pi ro HH

H CM

"*"κι O O II I CM I I I I 00 O Kl O M1 LO H CO K- go ^ ro cm o g cm r- ro in lo co

pi ro rO H HHHH

H CM

Ki o O i l I σι I I I I H O S1 H 00 ro CM CM o

g o ^ Γ- 00 O g CM Pi 00 o q CM

Pi CM uO ro HH

H CM

κι o o il I uo ( i i i pi o KipfcMcnr''OUO

go pt oo p~ o g cm tn c·" oo <n o

H lo ro H

H CM

KlO O II CM I I I I I 00 O (71 00 O CM Pi en CM

^ O H £ oo O gcMr-HCMCMin

4 ^ ro -^ί4 Γ0 HHlHH

I—I C\J

Kl O O II ro I I I I I K- O S? 5 t li S

go Η* σι LO O g H CM Pi U0 LO LO

M pi p~ ro

H CM

κι o o i pi i i i iii co o S' ri ri 3 1 1

go oo co m o gcMinqH

«3« ro pi ro HH

H CM

Kl O O CM I I I | | I | 00 O K1 CM ΟΊ £ CM P ^ go ^ p:1 oo o g ro cn in in oo

pji ro pi ro HHHH

H CM

Kio o ro i i i i i i i r— o Ki lo in lo H co co g o ^ cji LO o g h ro m lo lo co r-~ ro

H CM

ty o o il i I i i i i O O S1 Π 2 2 ΰ t ΰ

go Pi LD O g H CM Pi in in LO

Pi 00 CO

I H CM

. ~ © § _ H M pi Q o ω c? u

ni(l) I fi U <D

rjQrH r—! Qj (D -P 5-i 0 -^ ίκΜίκΓ-PW©

Sri S © y cm cdo)4J h H^O+Jd VQJHW ri © nj-H Ih W (d Η Η !>i © Oi^i g* - £ i i s. 5 3 fJ n « ® l CM ·Η β Ή Μ I ·Η Φ ·Η I Φ Q fl\ « Λ\ Λ\ Λ\ /ί\ Λ\ • d 0 I >ι φ Ρ -Ρ Μ φΜΦ,^ο S Ο w. Si Si Si Si S* HHM+JH ffy QiCQ OiM U >1 y -fej -ti. — •1S©E3 0C!G>i££J©fd©>iM>i© ,¾1 ro cn-PHH-HH tfl CIH 0+) Cfl Cj tflHH ffi ^dririTlririri ο!Μ,Ι-ΙΓΟ|Μ+,ΰΗ>ιΗ03ΰ·ΗΗ>ι©ί> s Cfl -P , „ ,

HmoOroOm-H;>iy!>i©HU(dqKiH O OHHPiHpiinH

(|iB4-»yyyHyy(OMHaimj3aiH(d = -P > hhhcm

jj S (Βΐ -ϋΐί Η P ft® OiO Ή Λ ? Ό tI (J W

c3 S φ η © h J* ro ro -p ro η ri ® i y ta o ω ΰ °nl °d °rt °© giWEHSMSSHlOOIO'diiQMaiPE EH+ H il Pi Pi Pi ft ft ft 11

DK 155913 B

o

Tabel 3.2.

Sammenligning af testosteron-frigivelse in vitro fra siliconkautsjuk på basis af et additionstværbindende 5 tokomponentsystem på basis af dimethyldiphenylpolysiloxan (nedenfor betegnet "Silicon SLM 71260") med tilsætning af opløste, i vand tungtopløselige forbindelser. Angivelserne er i hvert tilfælde beregnet på to depotlegemer med samme volumen og samme overflade (jvf. eksempel 1).

10 3.2.1.

Sammensætning__mg mg mg mg

Testosteron (fri alkohol), mikrofint 300 300 300 300

Caprylcaprinsyreglycerolester - 260 15 Caprylcaprinsyrelaurinsyre- glycerolester - - 260

Caprylcaprinsyre-1,2-propan- diolester - 260 "Silicon SLM 71260" 1300 1040 1040 1040 20 Totalvægt 1600 1600 1600 1600

Frigivelse af aktivt stof in vitro__mg mg mg mg 25 På 1 dag 20 22 20 22 På 4 dage 45 76 71 81 På 14 dage 81 158 145 154 30 35

DK 155913B

12

O

3.2.2.

Sammensætning _mg_mg 5 Testosteron (fri alkohol), mikrofint 300 400

Caprylcaprinsyre-1,2-propandiolester 260 240 "Silicon SLM 71260" 1040 960

Totalvægt 1600 1600 10

Frigivelse af aktivt stof in vitro_mg_mg På 1 dag 22 31 På 4 dage 81 93 15 På 14 dage 154 178 På 21 dage 180 207 20 25 30 35 13

DK 155913 B

tnl O O l I CO O iji H O CO O I I

g o oo co in o G m t> n in

ro 'Φ 00 HH

H CM

"*"tn o o I h1 i vo o tn ro o r^· cm tn r·- g o ^ co σιο g n oo h o co in «tf CO θ'! Η Η N N 00

CM

tn O I CM ΟΊ I CT\ O !TiH00r0Hr~Ln

go m to oo g N oo h m in H

*tf Γ-~ Η ro HHCMrO

H CM

tjioicM'tfl -^o t n Η σ* co σ* r-' -31 go lo uo o o g cm c-' ^ m o in

«tf LD CM ro HHCMCM

H CM

tJI O O I CM ( 00 O iji CM O CM CO I I

go'd* r*- oo o g cm æ n1 m

h cn -f ro HH

H CM

tn Ο I CM 0Ί f GM O ijl CM ID CM CM I i- go in co r-> o g cm Is m1 m

«tf ro 'i1 ro HH

H CM

friooii ioo tjiinHinHr^H

g O 'S' CO O g H -tf C' 00 H -tf

«tf 00 C0 HH

H CM

t n o i cm i i oo o tn m co oo i i go in 'ΦΟ g H ro co «tf oo ro

H CM

ti -PH Li 5 ’S o) -H O jj ^ H -p ω P ^ cl 0)

b 'd H H O

s IH o u

Η o Η -P

6 - u Ό H

o X ti > - 'd H ns —' o g Q, £

Η Λ o H

0 0 v H ^ ^ ^ ·Ρ di , 0 'd « 1 u m ®

Ή ^ +j CM OJ ϊ H

rj . <D ·» +J = 9* 0) *0 Η o H m o S >

nj I 0) vo 8 H

T* ^ -H <D H cm 8 tn

,b ^ Ό P >1 Η ^ H

^ i >1 x r-' ω P

oi w cq. ca ω o π> h ti r- ι> β ,β S % i •Η β Η Η Η I ιβ .ti

dOIIPQ)cn O 0) CD <D <D <D

-PMHHOjP -P s-i t n t n t n t n t n Φ

fB<l)00«i>ifltn s ω iS JS

m+JHHOcnOfB ϋι -P Ό Ό Ό Ό Ό Ό • βωΌΌΗβϋίί s ω rOd)0(ti(Ci>oHHH O Η H co oo ro • g-PMPPPHrtS II -P Η H CM 'tf CMEC0+I+»OjC3H+) ra • (3 o tn tn nJ n3 OT O — o ois οιβ mi oj| ojj ud roc/lBWWOHl=E-i + e-i 1¾ PM CM ft Αί ft 14

DK 155913 B

G

Φ I

ft <D >i Λ

il tnj o o I I I i ro r-' o tx> i—^ cr\ «3 i I I

G g ri <ί O 'ί’ O g H LO CM

m Φ CM H o ro H

G I—I CM

G

M Φ 3 CO · (ji O O I I 10 1-0 0 tn O O 00 I 1 Γ0 H -- g H ^ H ^ o β cm h in Γ'

CO Φ H CM m 00 HH

+) > H CM

G Η H

G tn Φ ,Μ G Oj tn o o i i ro i i r- o t n o o ro i l l

β rtl g g H If o ^ O g CM O CM

0 Φ cm H o ro H

o · CD H CM

H G Si Η φ φ HM-i tn o o i ro i i i t^· o jj> H r" ro ro t l

CD m · g H O H*0 g Η H CO

om CM H oro HH

G +3 > H CM

G CO -ro m Φ tn o o o i i I- i o o tn ro ro ro ^ i i 0 t n Φ g Η Η -ψο g H o in co

M ri G cm 'Φ coro HH

4J H G H CM

Η φ H

> cd m -ø. H tn o o ro i i i i c-" o tn o o in r- i i ΰΗφβΗ-^ο ^ o g h in H ro

•H ft > cm H o ro HH

0 0 H CM

G -P

Φ tn Φ „ co G E t n o o i i I I i-oo [ji in oo σι m oo m HGSgH'a' in o g h m* o ro in co

(IJ4JGCM OrO HHHH

> CD CM CM

H ^ tn G tn

H G O

G >

m G

1 -Η Φ

-P S

G - G

P Φ H c Φ -P O .¾

O CD > Jj G

G ©. n G s Φ O

G Η Φ H G Φ +> G

O ft E ΠΦ-ΡΜ -P

HOg 3 -P cn φ H

OG 2 CO φ rH >

Si m cd B φ h o

G G ,. Η O H G

φ m >1 G Τ3

G tn G 3 G Φ G

+) G -p n G G O G Φ

-HG G Φ Φ >i ft W

m G Φ -H ft -P -P H p H

G -P g m w W CD tn G Φ g Φ O 3 φ Η Φ ft G >

tn CO tn G π« H G I Φ -H

G Η φ ,ϋ u N G >1 CM 4J tn

Η -Η H -H mrj ft G CD * CD -H

G -P -P g £ O G G Η Φ G

tno uj G H -H I H m Η T3 ft ‘ ϋ ft ® G ® >i I,

ΗΦΦ -P OGGG-P -P

G g "G G CD >i G >i G G

® tn+>ca-HcoHco,Q -P

gr OG®t^®GGGm= Φ g H m ·Η OH G -Η ·Η ·Η Ό Η ϋ GO GGI>iGGG®0 ^ Si 2. Si & & WCOoG-PG'HWftftftGiO-P G S' S’ 51 51 S?

ftgOOGGGG>i tn O cd ctf rd cd nd fO

H COH-H-HOOOCOHg HO'd’d’d’d'd φ-P G O’d-PHHH G ® t> o

tn® Φ Λ G G >i >i >t -H tn Η Λ H ^ Η M N

HGgGG-HGGGft'HG G H CM CM ^

ro H tn g Φ -P G Οι a ft H H 4J ? * M

• CO Φ G G CO >i G G G 'G CO O G °G oG °G »G »G »G

ro rGWE-iHSUUUi<=E-i g) ft ft ft ft ft ft 15

DK 155913 B

G ‘H tJi σ> 00 1 I I ! ! I co t" o §1 ^ ^ 2 5 1 mu g id n room g γ- r^· oo vd σι tf ο,ω -tf 'tf ro c\i - - " - ^ ^

Ir ω . hcn ro m Γ" σ o cn

i^1 __f >_I

-P <D m ^ m S ·π Iji o o i I I I i ro I r^· o (¾ m — g o tf σ vdo g m c-· σ m ^ I- ro * * *

^Hd) Η (N CM ro "tf I 1 I

2 <D T3

ω ·Η H tn o o i i I I ro i i r- o 5 ™ ^ S

m &i in g o tf σ vdo g vo m H

rtfilj rti Γ*» CO *.·.*.

tf rfj φ Η N CM CO "tf I I

M > G · 0 OH — 2 (2 § +h1 O O I I I CM Ϊ I I 00 o gn tf o o vo tf tf HM-lg g O -tf ro CM O g vo co co m o σ □ O S tf CO COrM ^ k ^ * mjjm i—I CM m o ro vo σ o

“ £ ω Hr-IHrHCM

ΜΦ0 ijlOO ! I CM I I I I 00 O &1VD00CN

m tn S o tf t" 52 gcMCOoo •Mc! ->tf ro "tf ro »-·** 0 Η Φ H CM ^.r-Olll HOS 1-1 +J 05 0 .

Η "©. rH tp O O I tf !· I I 1- l CO O σ' CM

> h o g o oo vo mo S

Q, > "tf CO "tf CO - ... I

£ o ri cm m i i i i i •Η -P 0)

G C 1 CP o O CM I ! Ϊ I [. I CO o 5 ™ 5 S! ^ I

φ G (ti g O tf t"· CO O g CO H CO VO j rnjJc/1 "tfro "tfco *,»,*.*. , H CN -tf 00 O CM I 1 1 H) -d ti Η H j •ί-ΐ r3 g bi O o I I I i I i i O o

En> g O "tf CO O g Η Γ-· CM O CO CO I

•rM Cj tf 00 ro - ^ G d) iH CM rH rH CM CO CO "tf j

CH S

1 -> d) ώ 0) t? t" -P Φ G t

Η ω H 4-1 -Η Η I

I ©. +) G Ή , ^ i

Η i—I O ·ι-( O H +J

oacOcmH^w o

•H 0 d) 0 Λ -P Φ H

ro Td Η -H W Η -P

(ti m ^ g (DO -H

H (ti o -H 7* 2 ^ +) +) g *. >ι Ό _ i B m - , ^ S S 1

d) G °(ti ^ 1 Ht (ti (ti -Η I

•HQ) - O ® ® ft -· rt. ; IHG HiJ-P-PO > (ti-p-p ootøMPP ® s g φ c ,¾ 0) H ft Η Φ Η H i

b ID fl o Η Ή >ι I 0) -P Φ ^ I

G H tn jiiti>iHHN+lB Q) !> η ή ø h £. φ 2 _r “ 2 e G-ph g -h o -p (tit—) Di—i ω 21 iji φ g H CQ H I H >1 m -p : •H ti Λ ·Η m ft 0) Φ 0) >< -p Λί H i ,-IQ) G'-'O'-* H H-P 3 Φ ^

G S 0) m W >i >i >i £ Λ I

(1)¾ £η^οα-Η!χ!ωΜΛ·Η qjcQ.

g s H · G hdiiltifi-HtiH: m I"; g H g'-'-H G Η H »G ·Η ·Η Td d) d)H '-'T1 ! (tioM-tiHGOI >id)HHd)HX!o I i

to ID ri 4JHHC0HOcPL|H>I+JVD4J

HHgd)Oc!>itti(ti>(C0d) tn = O d) Φ d) Φ Φ 0) i iHMJtDcn+J-H-HcnOOCflCHHg • d) ϋιΰΜ'ϋ-ΡίπΉΉίΜ'ΗίόίΙ)^ : ti b b 3 3 b 3 , H b'-PS(UO(tim-H>i>i-HOOCr'H (ti i • HHd)S-PH-rlHHHP!'ri'1)rH'r( IIHHcMCOtfmvol tf "H d) W S 01 "P Η ί ft (¾ "Η Λ *ΰ Ή -P ^ ^ ^ μ μ • cn > m (ti Φ m >i <tf <ΰ ιΰ Td tu -Η cn o ^ u m m «ij κβ id ·® ro EjtidStn&HHgPIUUrfJWQEEH + , 16

DK 155913 B

β CD —

Q. S "*"ΐτι O O I I M1 VD O tjll CO Ά Ό CO

go^i vo σι o g ^ in in o co

Jjtncu ^ νο σι h ' ' ^ v H ^ cn id n m <i m n ih O ιί Η H cn cn ro β > h . _ H 4H tn o o I I (N CO o σ> co co t H g o ^ r- CO o g cn cm D β m ro xtf ro - ' π rtj > H ΓΜ vo Η I I I l·

10 O H

H-> · β β φ iji O o 1 ro I r~ O Dl CO VO "tf

β φ g g O ^ σι VD O g ID Ol CO

Mm g t-'co " *> *· β Η β h cn x^r-cni ii O <D cn u d .

•H c (ji di o o i i ro r- o tn vo χϊ ·3< H-HO g o ^ σι vo o g σ> cn ro •H j] ^ r- ro ·» *> χ- φ β pj H CN ro VO CO I I I- 0 0)

fd 4-ί S

β β Εηοο'Φΐΐυοο tn cn oo vo m (U ι-i g o co m m o g m vo oo

Di O -tf ro -*r ro .

0 τΐ > hin vo H in i I I

P H HH

Η φ g tnOOl ll-OO &l O M (O ii N «

> -q. g g σ vo o gHHinr'VoH

Η β χψ co ro ' v β β, Φ H cm ro xtf in r- co o

H O H

-P rd β Oi ©

CD β E

ω β H -P Ρ

<D CD

> Ό E

Η β (!)

Dl Cd Dl

H > (U

P H

<4-1 Η -P

1 O

eo. » ft ru α) Η +> Ό -P ti

I to β β (D

H S O -H (D -P

o H 4J ΜΗ -P tn o

H di O tn CD P

d O ·Λ P CD Η -P

β β) i4 Η O ·Ρ Η ή η O -h !> -ρ β -p s p m β Q) β β Φ Di β χ· ϋ β ·Ρ ί O' >ι ft

if-lHCD Η HO χ-* CD

ββΡ Οβ&ιΡ x^W

-μ CD XI ·Η I ft Η

Di S Λ OHPCDI- Η β β ω ^ 0 CD Ρ <Ν ω > •Η Η CD Η Ρ -Ρ >ι “ s ft -Η ej ·η Ό · β^ίωωΗο 5 σ

Dl 4J Η — -Η CD CD I vo CD Η Η dj Η Η g Η Η CD CN C0 Ρ Η Ό m Ρ >1 Η Ρ Η Μ Ή

β φ Η Η CD I

CD g Η CD DiwCQ-(D β CD ca g χΐ ft β . r- χ| Η β g ω Γ- g = g Η β Η I Ρ Η (β CD Η βΟ-ΡΦβΟΙΦβΡω ^ I, tnvoPcnxJPHPCDft -Ρ Η ΡΡΡΡΡ

“NffljiWfflODi+jffeU' = Ο CD CD CD CD CD CD

Η>οω-Ρ·Ηωωοοί8 ft d 5* 5* S' S' S' ? • f~ χ| ίΚββΙϋΗϋΙϊ s <0 β β β β β β c\j · CD Ο β H ,±4 >1 -Η H <0 . g-HM-lg-PPP-ΗΡΗβ II p H CN ro m vo

si* PI !> g CD -Ρ βΌ ftH-P -P

. cn P TO β CD CD β <0 β CO O w οβ οβ οβ οβ οβ οβ ro = (U-MBHhlHO: El + W (¼ ft ft ft ft ft 17

DK 155913 B

<D

G

G G

o. w tn| o i cm cm i l co o 0} o co

>, Η Φ g H tno CO o gCTiCM

I) 0) Ό CM H (Ti CO - -

Jd i—I CM H CO I I I I

m ·Η H

ni S' Ή ,ϋ ^ al tn o l cm I i I 00 o g, co co oo co co co

rj |> SH lo CO O g CO CD CM H CD

•Π . O CM O CO - ω μ CM CM rl CM "ί ΙΟ > 00 -GOO G 03 g id Η g .

*4 0 0 tn o o i I i ο ο o ¢1 ^ CM ; f< 1¾ Bl g Η ^ Η ·Μ* O 6 ^ fO O i 0 £ CM <ί CO (O ---

ϋ-HCn Ή CM CM ^ CD I I I

•ΗΛΟ Η G

•Η Ο β ω m Φ tn o o i i ο i ο ο gi co cm ο

g g Η 'φ- Η 'tf Ο g Η -Μ1 CO

Id φ 3 CM "Μ* coco

G tn Η Η CM CM^COIII

CM ·Η Ο Η > Ο Φ _ G οι o tn o ο I· co ι ι r- ο &icocm +J Ο- ε g Η ·=? Ο -Μ* Ο goico -H rHg CM Η on CO --

> 0,(3 H CM H CO I I I I

0 M

G Λ £ φ tTOOII I l OO Qi ^ 00 CO O O 00 φ3β g h cf in o g ·3< o co r·' o ω 4J CM O co - - - ^ v

P_| CM CM Ο ιΗ I—I CM CM CO

Φ Ό Φ > g ε •η id Φ tn > Cn •Η Φ

G -Η H

m .0 1-0 οα φ a r- 4J Φ ,, :

rH m tJ G G

1 s Φ Φ Η H 0 +» +> 0

ο cl λ +> cn t n G

•HO GOO -G

oflj -Η I—1 ι—1 Ή i ιβ in a moo > i GO 0 G -h

4J +J GOO G

M tn φ O G G -H

φ £ £ +» ·Η >i Id 0

•H tJl G 6 ^ ft 4J *G

4-IG0-H tnotfl 0

id +) G mG-I G0 -G

ftjo Ο *H +> Φ (¾ H 03 tji bi Λ g m o G ι >i

£ H ^ 0 +1 >i CM ft -G

Η -Η Φ -H G Φ 03 - 0 >

d jj Ό 1 g ,ίί 0 £ H G -H

tn i—I r-s -H (d -H t 0, -G

-Η Ό fU Ή - g Ή G Φ 0 H0m -POGGW (d S g rH t—I id - I id >i ·Η Φ -HOtn-GcaaiHo3i y

gs+JG4G0^^GG0= «J

g t—I g -H U rH Ή -H *H G H

id O -G Φ £ id I I G G >i O 0 ,,,,,

COvoG 03+J £ rH r-l ft ft 01 CD +1 03 GGGGG

o^fBOOOfdidG Cn ηφφφφφφ i—I >0 03 Η ·Η -H 0 O-HH fB ^ !? ? S' 91 51 ΦΛ fdOO'O'H'-l-GO^ >££££££ tn ·φλΦΦ>*!>ι03ΙτιγΗ Ή . H-HmgGGGGG-HHid tn H cm co ^ in co m -H > g Φ -G -G ft ft G Ή +J 71 n • co G -ri (d G οι οι id id >i co O G °(d «id °(d “(d “id »id

co : O — COEnHWOOSsEH rm ρμ Cu (¾ PG GG GG

DK 155913B

18

O

3,6.

Sammenligning af trenbolonacetat-frigivelsen in vitro gennem et 2 mm tykt lag af siliconkautsjuk af typen "Silgel 601" eller "Silicon SLM 71260" med tilsætning af 5 opløste, i vand tungtopløselige forbindelser. Angivelserne i tabellen er beregnet på to depotlegemer af samme art (jvf. eksempel 2).

Sammensætning__mg mg mg mg 10 Tablet

Trenbolonacetat, mikrofint 210 210 210 210

Estradiol-173 (fri alkohol), mikrofin 40 40 40

Estradiol-17S-diacetat, mikrofint 52

Polyethylenglycol 4000 267 267 15 Polyethylenglycol 6000 - - 267 255

Siliconlag

Caprylcaprinlaurinsyre-glycerol- ester - 79 - - 20 Caprylcaprinsyre-l,2-propan- diolester - 636 "Silgel 601" 1590 1511 "Silicon SLM 71260" - - 1590 954 25

Trenbolonacetat-frigivelse in vitro mg mg mg mg På 1 dag 4 4 4 13 På 4 dage 12 14 17 57 På 14 dage 42 49 51 138 30 På 21 dage 59 77 75 193 På 28 dage 84 103 107 236 På 35 dage 105 125 På 42 dage 130 152 35

. DK 155913 B

19

O

Eksempel 4

Virkningsforsøg med mælkeernærede kalve med depotlegemer som beskrevet i tabel 3.1.2., "G” eller 3.2.3., "F" 5 for testosteron og 3.4.1., "G" eller 3.4.2., "F" for estra-diol-173·

Forsøgsgennemførelse 10 2 gruppér med hver 7 mælkeernærede kalve med en gennemsnitsvægt på henholdsvis 75,4 og 74,8 kg får indsat næsespænder svarende til DE-patentskrift 2 125 464 med depotlegemer og lades i ro i 6 uger. En 3. gruppe med 6 kalve med en gennemsnitsvægt på 76,5 kg forbliver ubehandlet 15 og anvendes som kontrol.

Til konstatering af vægtudviklingen vejes kalvene 3 gange med 14 dages mellemrum, og den daglige vægtstigning samt foderudnyttelsen (foderforbrug: vægtstigning) pr. gruppe under behandlingsperioden udregnes.

20

Resultater I nedenstående tabeller er sammenstillet resultaterne for den daglige vægtstigning, foderudnyttelsen samt den 25 kumulative vægtudvikling af grupperne 1-3 (3 = kontrolgruppen)..

30 35 20

DK 15 5 913 B

0

Gennemsnitsværdier for de daglige vægtændringer i g og % _Tid__

Gruppe_1. og 2. uge 3. og 4. uge 5. og 6. uge 5 1 n = 7 1377 126% 1337 153% 1133 129% svarende til "G” 2 n = 7 1367 125% 1327 152% 1255 143% svarende til "F" 10 3 n = 6 1055 100% 869 100% 881 100%

Kontrol

Gruppegennemsnit for foderudnyttelsen i 6 ugers forsøgs- 15 perioden_

Gruppe 1, n = 7 Gruppe 2, n = 7 Gruppe 3, n = 6 svarende til "G"_svarende til "F"_Kontrol_ 1,45 1,44 1,81 +19,9% +20,6% -0 20 -

Kumulativ vægtudvikling i kg og %

Gennemsnitlig vægtstigning i Gruppe 1, n = 7 Gruppe 2, n = 7 Gruppe 3, n = 6 25 tidsrummet_svarende til "G" svarende til "F" Kontrol _ indtil 2. uge 19,3 126,1% 19,1 124,8% 15,3 100% indtil 4. uge 38,0 138,2% 37,7 137,1% 27,5 100% indtil 6. uge 53,9 135,4% 55,3 138,9% 39,8 100% 30__

Resultaterne viser, at der opnås merstigninger på henholdsvis 14,1 og 15,5 kg/kalv med depotlegemerne svarende til "G" og "F" indgivet via næsespænde i forhold til en kon-35 trol (gruppe 3). Hertil kommer en ca. 20% forbedret foderudnyttelse i sammenligning med kontrollen.

21

DK 155913 B

Enkeltresultaterne af den kumulative vægtudvikling er statistisk sikre ved parvis sammenligning ved T-prøven ifølge Student (P<0,01).

Claims

1. Fremgangsmåde til fremstilling af depotlegemer, især til kvæg, på basis af siliconkautsjuk til protraheret frigivelse af aktivt stof og eventuelt indeholdende faste 5 hjælpestoffer, kendetegnet ved, at man i sili-conkautsjukmassen forud for dennes vulkanisering opløser 2-50 vægtprocent, beregnet på siliconkautsjukken, af en frigivelsesfremmende forbindelse eller en frigivelsesfremmende forbindelsesblanding, valgt blandt alkoholer, estere, 10 ethere eller ketoner med et carbonatomantal på 8-60, opløser eller dispergerer det éller de aktive stof(fer) eller inkorporerer en eller flere tabletter indeholdende det eller de aktive stof(fer) og til sidst vulkaniserer.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendete g- 15 net ved, at den eller de frigivelsesfremmende forbindelseir) anvendes enkeltvis eller i blanding i en koncentration på 5-40 vægtprocent.

3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendeteg net ved, at der som frigivelsesfremmende forbindelser 20 anvendes myristinsyre-isopropylester, laur insyre-hexy lester, caprylcaprinsyre-1,2-propandioldiester eller didecylether.

4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendeteg net ved, at der anvendes siliconkautsjuk på basis af di-methylpolysiloxan, dimethyldiphenylpolysiloxan, dimethyl- 25 polysiloxanol eller silicon-copolymere.

5. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendeteg net ved, at det eller de aktive stof(fer) anvendes i opløst eller dispergeret form og således, at siliconkautsjukken omhyller det eller de aktive stof(fer) delvis eller 30 helt.

6. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendeteg net ved, at det eller de aktive stof(fer) forefindes i et eller flere kamre eller i en eller flere tabletter, eventuelt med polyethylenglycol (er) og yderligere hjælpestoffer.

7. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendeteg net ved, at der som det eller de aktive stof (fer) anvendes DK 155913 B steroider, eventuelt som kombination af androgener og est-rogener, antibiotika, kemoterapeutiska, prostaglandiner eller vitaminer.

8. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendete g-5 net ved, at der som det eller de aktive stof (fer) anvendes testosteron og dets estere, trenbolon og dets estere, eventuelt i kombination med estradiol-17/3 og dets estere.