DK155328B

DK155328B - Fremgangsmaade til fremstilling af 1-substituerede 1,3,4,9-tetrahydropyrano-(eller thiopyrano)-(3,4-b)indol-1-alkan-syrer, deres estere eller salte

Info

Publication number: DK155328B
Application number: DK271972AA
Authority: DK
Inventors: Christopher Alexander Demerson; Leslie George Humber; Thomas Albert Dobson; Ivo Ladislav Jirkovsky
Original assignee: American Home Prod
Priority date: 1971-06-01
Filing date: 1972-05-31
Publication date: 1989-03-28
Also published as: NL173405C; ES403343A1; AU4255472A; GB1391005A; AU463079B2; IL39466A; DE2226340A1; IL39466A0; DE2226340C2; AR198787A1; CS178409B2; FR2140154B1; US3843681A; HU169432B; MY7800237A; BE784284A; CA1006875A; FI54125B; ZA723344B; FI54125C

Description

DK 155328 B

Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte indolderivater.

Uanset de fremskridt, der er gjort i løbet af de sidste 4 årtier i udviklingen af midler til behandling af 5 inflammatoriske tilstande, er der stadig et behov for effektive midler uden de bivirkninger, der er forbundet med de terapeutiske midler, der nu anvendes til dette formål.

Indolderivater fremstillet ifølge opfindelsen har vist sig at have interessante og nyttige farmakodynamiske 10 egenskaber uden uønskede bivirkninger, nemlig antiinflam-matorisk hhv. analgetisk aktivitet.

De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede 1-substituerede 1,3,4,9-tetrahydropyrano (eller thiopyrano)--[3,4-b]indol-l-alkansyrer eller deres estere eller salte 15 har formlen R63 r5 r4

VwV

i6a 17 R^^TT-Z

K K

hvori R1 er valgt blandt alkyl, C2_g alkenyl, C2_g alkynyl, C3_6 cycloalkyl, phenyl, benzyl og 2-thienyl, R2, 25 r3, R4 og r5 har samme eller forskellig betydning og er hver især valgt blandt hydrogen og C^_6 alkyl, R6a-R6d er hver især valgt blandt hydrogen, hydroxy, C^.g alkyl, Ci_4 alkoxy, benzyloxy, C2_6 alkanoyloxy, nitro, halogen, mercap-to, C^-e alkylthio, trifluormethyl, amino og sulfamoyl, R7 30 er valgt blandt hydrogen, C^g alkyl og C2_6 alkenyl, X er valgt blandt oxygen og svovl, Y er valgt blandt carbonyl, r8 o R8 R10 O R8 R10 R12 0 35 i n i i η mi n —c—c—, —c—c-C— og —o—c-c-c- R9 R9 Ril R9 Ril r!3

DK 155328 B

2 hvori R8, R9, R10, R11, R12 og R13 hver især er hydrogen eller alkyl, og Z er valgt blandt hydroxy, C1-4 alkoxy eller en farmakologisk acceptabel baserest.

Indolderivaterne med formlen I fremstilles ved frem-5 gangsmåden ifølge opfindelsen, der er ejendommelig ved, at en forbindelse med formlen 6b R&a Ψ IX^rrt"· - HSd hvori R2, R3, R4, R^, R8a-R8<* og R^ har de ovenfor angivne 15 betydninger, og X' er hydroxy eller mercapto, omsættes med en forbindelse med formlen

O

1 1

20 Ri-C-Y-Z

hvori R1, Y og Z har de ovenfor angivne betydninger, i nærværelse af en syrekatalysator, og om ønsket en forbindelse med formlen I, hvori Z er C^-4 alkoxy, hydrolyseres til den 25 tilsvarende 1-alkansyre, og om ønsket en således fremstillet forbindelse med formlen I, hvori Z er hydroxy, omdannes til sit salt med en base, især et alkali- eller jordalkalimetal-salt.

Alkyl betegner her såvel ligekædede som forgrenede 30 alkylgrupper med 1-6 carbonatomer og omfatter bl.a. methyl, ethyl, propyl, isopropyl, bnutyl, isobutyl og 2-methylpentyl.

Alkenyl betegner her både ligekædede og forgrenede alkenylgrupper med 2-6 carbonatomer og omfatter bl.a. vinyl, allyl, 1-propenyl, methallyl og 2-ethyl-3-butenyl.

35 Alkynyl anvendes i den foreliggende tekst både om ligekædede og forgrenede alkynylgrupper med 2-6 carbonatomer

DK 155328 B

3 og omfatter bl.a. ethynyl, propargyl og 1,1-dimethylpropar- gyi.

Cycloalkyl anvendes i den foreliggende tekst om mættede cycliske carbonhydridgrupper med 3-6 carbonatomer og 5 omfatter bl.a. cyclopropyl, cyclobutyl og cyclopentyl.

Alkoxy anvendes i den foreliggende tekst om både ligekædede og forgrenede alkoxygrupper indeholdende 1-4 carbonatomer og omfatter bl.a. methoxy, ethoxy og isopropoxy.

Alkanoyloxy anvendes i den foreliggende tekst både 10 om ligekædede og forgrenede alkanoyloxygrupper indeholdende 2-6 carbonatomer og omfatter bl.a. acetoxy, propionyloxy og hexanoyloxy.

Halogen anvendes her om halogenerne fluor, chlor, brom og iod.

15 Indolderivaterne med formlen I, hvori Z er hydroxy, dvs. syreforbindelserne, danner additionssalte med hensigtsmæssige uorganiske og organiske baser. Disse salte har de samme egenskaber som moderforbindelserne, når de indgives til dyr, og kan anvendes på samme måde. Hensigtsmæssige 20 baser, der danner disse salte, omfatter f.eks. natriums, kaliums, calciums og magnesiums hydroxider, lavere alkoxider, carbonater og bicarbonater såvel som baserne ammoniak, tri-ethylamin og benzylamin. De således opnåede additionssalte er funktionelle ækvivalenter til den sure moderforbindelse 25 i henseende til terapeutisk anvendelse, dvs. de baser, der anvendes ved fremstilling af saltene, er farmaceutisk acceptable.

Der fås også isomere af forbindelserne med formel I stammende fra de asymmetriske centre indeholdt deri.

30 De nyttige antiinflammatoriske og analgetiske virk ninger hos indolderivaterne fremstillet ifølge opfindelsen kan påvises ved standardfarmakologiske prøver, f.eks. ved de prøver, der beskrives af R.A. Turner i "Screening Methods in Pharmacology", Academic Press, New York og London, 1965, 35 side 152-163 og side 100-117.

DK 155328 B

4

Antiinflammatorisk og analcretisk aktivitet.

Den antiinflammatoriske virkning hos forbindelserne fremstillet ifølge den foreliggende opfindelse kan påvises 5 ved en modifikation af Freund's adjuvantprøve, nemlig prøven for adjuvantinduceret akut ødem som beskrevet af J.R. Boissier et al., Therapie, 25, 43 (1970). Denne prøve er kendt for at passe udmærket sammen med data opnået fra kliniske resultater med mennesker. Boissier et al har påvist denne 10 sammenhæng med sådanne klinisk aktive forbindelser som f.eks. phenylbutazon, mefenaminsyre, indomethacin, aspirin, hydro-cortison og prednisolon.

Mere specielt eksemplificeret kan påvises en væsentlig antiinflammatorisk virkning for forbindelserne angivet neden-15 for ved orale doser på 100 mg/kg eller mindre ved denne akutte ødemprøve. Ved denne prøve behandles hanrotter med forsøgsforbindelsen 1 time før indgivelse af Freund's adjuvant i poten (dag 0). Rotterne behandles derpå med samme dosis af forsøgsforbindelsen i de næste tre dage. Den an-20 tiinflammatoriske virkning for forsøgsforbindelsen måles ved reduktion af inflammation i foden, jf. Turner nævnt ovenfor, og udtrykkes som en procentvis inhibering af adjuvant indgivet til kontrolrotter på 3. dagen.

DK 155328 B

5

Daglig dosis

Forbindelse (mg/kg) Inhibition % 1-methyl-1,3,4,9-tetrahydropyran[3,4-b]- indol-l-eddikesyre, eksempel nr. 1 100 30 1-ethyl-1,3,4,9-tetrahydropyran[3,4-b]- indol-1-eddikesyre, eksempel nr. 5 100 47 1-propyl-1,3,4,9-tetrahydropyran[3,4-b]- indol-1-eddikesyre, eksempel nr. 6 100 40 8-methyl-1-propyl-1,3,4,9-tetrahydropyran- [3,4-b]indol-l-eddikesyre, eksempel nr. 14 100 44 1-butyl-1,3,4,9-tetrahydropyran[3,4-b]- indol-1-eddikesyre, eksempel 13 100 40 1-t-butyl-1,3,4,9-tetrahydropyran[3,4-b]- indol-l-eddikesyre, eksempel nr. 12 100 30 5-methyl-1-propyl-1,3,4,9-tetrahydro-pyran[3,4-b]indol-1-eddikesyre, eksempel nr. 20 100 44 1-ethyl-1,3,4,9-tetrahydrothiopyran- [3,4-b]indol-l-eddikesyre, eksempel nr. 25 25 32

Antiinflammatorisk aktivitet hos nogle repræsentative 1-substituerede 1,3,4,9-tetrahydropyrano (3,4-b) indol-l-alkan-syrer med formlen

DK 155328 B

6 7kA»Ai/02

8 ' I N3HoC00H

H Alk 2

Fremstil- ..

let if øl- ED50, mg/kg ge eks. Substitu- +

nr. Alk enten Smp., °C Bruttoformel - SE

20 n-propyl 5-methyl 177-178 ^17H21N^3 Γ^ΙΟ 44 ethyl 5-C1 154-157 ci5Hi6ClN03 7/° " 2'° 42 ethyl 5-methyl 170-172 ^16H19N^3 H*0 - 4,0 52 n-propyl 7-C1 182-183 Ci6H18ClN03 nJ 3,7 51 ethyl 7-C1 182-183 C15H16C1N03 3,2 - 0,8 14 n-propyl 8-methyl 127-128 ^17^21^3 H/8 - 2,9 76 n-propyl 8-ethyl 103-105 ^18^23^3 7,4 - 1,8 77 n-propyl 8-n-propyl 109 C19H25N03 6,0 " 1/6 50 ethyl 8-C1 168-171 C15H16C1NC>3 2,4 - 0,7 47 ethyl 8-methyl 160-161 C^H^NOg 4,3 - 1,3 53 ethyl 8-ethyl 145-148 ^17^21^3 0/7 - 0,1 65 ethyl 8-n-propyl 111-114 ^18^23^3 0,4 - 0,1 66 ethyl 8-(2-propyl) 165-167 ^18^23^3 1,6 - 0,3 70 ethyl 8-t-butyl 169-170 ci9H25N03 1,9 - 0,3 68 ethyl 8-sek.butyl 135-137 C19^25N<^3 2,6 ” 69 ethyl 8-i-butyl olie C19^25N^3 5,0 ” 2/^ 55 ethyl 5,8-dimethyl 175-176 ^17^21^3 3,2 ” 56 ethyl 5,8-(Cl)2 168-169 C15H15C12N03 5,5 ± 1,3 72 ethyl 7,8-(Cl) 2 112-117 ci5Hi5cl2N03 1,1 - 0,3 ‘73 ethyl 7-methyl, 8CL 117-120 ci6Hl8C1N03 4,1-1,0 74 ethyl 7-Cl, 8-methyl 119-123 ci6Hi8N03 °'6 " °'1 78 n-propyl 7-C1,8-methyl 156-158 ^17^20^^3 3,4-0,6 phenyl- + butazon 5,4 - 1,2 5 ethyl 137-140 ci5hi7N03 6,8 ± 1,3 6 n-propyl 152-153 C16H19N03 9/0 ~ 2/8 38 ethyl 4-methyl 153-154 ^16^19^3 3,3 ~

DK 155328 B

7

Manglen på bivirkninger for forbindelserne fremstillet ifølge den foreliggende opfindelse kan påvises ved standardforsøg for akut toksicitet (jfr. Turner ovenfor) og ved forlænget indgivelse af forbindelsen til varmblodede dyr.

5 Når indolderivaterne fremstillet ifølge den forelig gende opfindelse anvendes som antiinflammatoriske og anal-getiske midler i varmblodede dyr, f.eks. rotter, kan de indgives oralt, enten alene eller i dosisform, f.eks. kapsler eller tabletter, kombineret med farmakolotisk acceptable 10 strækkemidler, såsom stivelse, mælkesukker osv. De kan også indgives oralt i form af opløsninger i hensigtsmæssige bæremedier f.eks. vegetabilske olier.

Doseringen af indolderivaterne fremstillet ifølge den foreliggende opfindelse varierer alt efter den forbin-15 delse, der vælges, og indgivelsesmåden. Ydermere varierer den alt efter det forsøgsdyr, der behandles. I almindelighed indgives forbindelserne fremstillet ifølge den foreliggende opfindelse ved et koncentrationsniveau, der giver beskyttende virkninger uden nogen skadelige bivirkninger. Disse antiin-20 f lamator isk/analgetisk effektive koncentrationsniveauer opnås sædvanligvis inden for et terapeutisk område fra 1,0 mg til 500 mg/kg pr. dag, med et foretrukket område fra 10 til 100 mg/kg pr. dag.

25 Fremstilling af indolderivater.

Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen anvendes forbindelser med den almene formel II som udgangsmaterialer.

„6a 30 R „5 „3 R6b 4/ ? ? v /C-c-X* ^'rll /R2* R2

Al J

r6c /^1 35 R^

DK 155328 B

8 hvori R2, R3, R4, R5, R6a-R6<* og R7 har de ovenfor angivne betydninger, og X1 er hydroxy eller mercapto.

Udgangsmaterialerne med formlen II, hvori X‘ er hydroxy, er enten kendte, f.eks. tryptophol, beskrevet af 5 H.R. Snyder og F.J. Pilgrim i J. Am. Chem. Soc. 70, 3770 (1948), eller de kan fremstilles på følgende måde: R6b R6a r6c / \-N-NH0 + H0CH20 (R4) (R5)C (-R2) (R3)0H -> 10 “W/ R7 RSd

III IV

II(X1 = OH) 15

Ifølge denne fremgangsmåde omsættes phenylhydraziner med formel III og hydroxyaldehydet med formel IV med hinanden ifølge betingelserne ved Fischers indolsyntese, jf. f.eks.

P.L. Julian, E.N. Myer og H.C. Printy, "Heterocyclic Com-20 pounds", R.C. Elderfield, Ed. bind 3, John Viley and Sons,

Inc., New York, 1952 side 8-11 til dannelse af det ønskede udgangsmateriale (II, X' = OH).

Phenylhydrazinerne med formlen III er enten kendte eller kan fremstilles på kendt måde. En foretrukken frem-25 gangsmåde medfører diazotisering af en passende substitueret anilin til opnåelse af det tilsvarende diazoderivat. Sidstnævnte forbindelse reduceres derpå med stannochlorid eller natriumsulfit til opnåelse af den tilsvarende phenylhydrazin, jf. L.F. Fieser og M. Fieser, "Advanced Organic Chemistry", 30 Reinhold Publishing Corporation, New York, 1961, side 734.

Hydroxyaldehyderne med formlen IV er enten kendte, jf. f.eks. "Rodd's Chemistry of Carbon Compounds", S. Coffey,

Ed., bd. I d, 2nd ed. Elsevier Publishing Co., Amsterdam, ♦ 1965, side 44-49, eller de kan fremstilles ved kendte me-35 toder. En hensigtsmæssig fremgangsmåde medfører reduktion af en passende lacton med formlen

DK 155328 B

9 0==C-CH2C(R4>(R5)C(R2) (R3)-O med bis-(3-methyl-2-butyl)boran, jfr. H.C. Brown og D.B. Bigley, J. Am. Chem. Soc., 83, 486 5 (1961), med diisobutylaluminiumhydrid, jfr. L.I. Zakharkin og I. M. Khorlina, Tetrahedron Letters, 619 (1962) eller med natriumaluminiuxnhydrid, jfr. L.I. Zakharkin et al., Tetrahedron Letters, 2087 (1963). De rette lactoner, som anvendes ved denne kondensation, er enten almindeligt til-10 gængelige i handlen, f.eks. S-valerolacton eller a-methyl--butyrolacton, eller de beskrives ved mange forskellige metoder til deres fremstilling i organisk/kemiske lærebøger, f.eks. "Methoden der Organischen Chemie", Houben-Weyl, E. Muller, Ed., bind VI/2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 15 1963, side 561-852 eller ovennævnte L.F. Fieser og M. Fieser, "Advanced Organic Chemistry".

Yderligere kan udgangsmaterialerne med formlen II, hvori R2, R3, R4 og R7 er hydrogen, og X' er hydroxy, fremstilles ved lithiumaluminiumhydridreduktion, N.G. Gaylord, 20 "Reduction with Complex Metal Hydrides", Interscience Publishers, Inc., New York, 1956, side 322-370, af forbindelser med formlen R63 R6b I f

25 _. -CHC00R15 V

I6d H

30 hvori R15 er lavere alkyl, og R5 og R6a-R6<^ har de ovenfor angivne betydninger, således som beskrevet i USA patentskrift nr. 3.161.654.

Udgangsmaterialerne med formel II, hvori X' er mer-capto, og R2, R3, R4, R5, R6a-R6c* og R7 har de ovenfor an-35 givne betydninger kan opnås på følgende måde: Den rette forbindelse med formel II (X' = OH) beskrevet ovenfor, behandles med phosphortribromid i et indifferent opløsnings-

DK 155328 B

10 middel, f.eks. ether eller carbontetrachlorid, til opnåelse af det tilsvarende 3-(2-bromethyl)-indolderivat. Sidstnævnte forbindelse omdannes derpå til det ønskede udgangsmateriale med formlen IX (X* = SH) ved en lignende fremgangsmåde som 5 beskrevet af N.N. Suvorov og V.N. Buyanov, Khim.-Farm. Zh., 1, 4 (1967), [Chem. Abstr. 67, 73474a (1967)] til omdannelse af 3-(2-bromethyl)indol til indol-3-ethanthiol (II; R2, R3, R4, R5, R6a-R6d og R7 = H og X' = SH). Følgelig behandles det hensigtsmæssige 3 - (2-bromethyl) indolderivat med natrium-10 eller kaliumthiosulfat til opnåelse af det tilsvarende natrium- eller kalium-/3-(3-indolyl) ethyl-thiosulfatderivat, som efter behandling med stærk alkali f.eks. natrium- eller kaliumhydroxid omdannes til det tilsvarende bis-[o-(3-in-dolyl)ethylJdisulfidderivat. Reduktion af sidstnævnte for-15 bindelse med lithiumaluminiumhydrid giver som produkt de ønskede forbindelser med formlen II.

Til fremstilling ifølge den foreliggende opfindelse af syre- og esterforbindelserne med formlen I, hvori Z er hydroxy eller lavere alkoxy, og R1, R2, R3, R4, R5, R6a-20 R6d, R7, X og Y har de ovenfor angivne betydninger, har det vist sig, at den følgende hidtil ukendte fremgangsmåde både er praktisk og hensigtsmæssig; R6a R5 R3 “ Vy-nTT'. ,iw. ^ -W „ II vi 30 fih r6& R5 R4

VII

I.(Z = OH eller , lavere alkoxy) 35 r6c 11

DK 1 55328 B

hvori R1, R2, R3, R4, R5, R6a-R6å, R7, X, Y og Z har de ovenfor angivne betydninger, X’ er hydroxy eller mercapto, og R16 er hydrogen eller lavere alkyl. (For tydeligheds skyld repræsenteres dise særlige syre- og esterforbindelser 5 med formlen I ovenfor ved formlen VII).

Som vist i ovenstående reaktionsskema kondenseres udgangsmaterialet med formlen II med en ketosyre (VI, R16 = H) eller en ketoester (VI, R·*·® er lavere alkyl) i nærværelse af en hensigtsmæssig syrekatalysator, hvilket som produkt 10 giver forbindelserne med formlen VII.

Almindeligvis fås sammenlignelige produktudbytter ved denne fremgangsmåde, når enten ketosyren eller den tilsvarende ketoester anvendes. I tilfælde, hvor det er foretrukket at fremstille syreforbindelser med formlen VII, hvori 15 R8 0 1 11 16 ...

Y er -C—C-, og Rxo er hydrogen, er det imidlertid af hensyn R9 20 til udbyttet at foretrække først at kondensere den rette β--ketoester med formlen VI fremfor den tilsvarende /3-ketosyre og derpå at hydrolysere det opnåede esterprodukt til opnåelse af den ønskede syreforbindelse.

25 I øvrigt er det almindeligvis ved den praktiske ud øvelse af fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse ofte mere hensigtsmæssigt at fremstille syreforbindelserne med formlen VII under anvendelse af ketoesteren i stedet for ketosyren ved denne fremgangsmåde og derpå hydrolysere 30 det opnåede esterprodukt til den ønskede syre, simpelt hen fordi ketoestrene i almindelighed er lettere tilgængelige enten kommercielt eller syntetisk.

Hydrolyse af forbindelserne med formel VII, hvori R16 er lavere alkyl, til deres tilsvarende syrer med formlen 35 VII udføres hensigtsmæssigt ved behandling med et passende alkali, f.eks. kaliumhydroxid eller natriumcarbonat, i vandig methanol eller vandig ethanol.

DK 155328 B

12

Ved udøvelse af kondensationen (II + VI -> VII) har det vist sig hensigtsmæssigt at anvende et opløsningsmiddel som reaktionsmedium. Ethvert opløsningsmiddel, der er indifferent under reaktionsbetingelserne, kan anvendes.

5 Hensigtsmæssige opløsningsmidler omfatter benzen, toluen, diethylether, dioxan, tetrahydrofuran, methylenchlorid og carbontetrachlorid. Benzen og tetrahydrofuran er særlig hensigtsmæssige og praktiske til denne anvendelse. Forskellige hensigtsmæssige syrekatalysatorer kan anvendes til 10 denne kondensation, f.eks. den katalysatortype, der anvendes ved Fischers indolsyntese, dvs. p-toluensulfonsyre, phosphor-pentoxid, bortrifluorid, zinkchlorid, saltsyre eller svovlsyre. p-Toluensulfonsyre, bortrifluorid og phosphorpentoxid hører til de foretrukne syrekatalysatorer. Mængden af anvendt 15 syrekatalysator er ikke specielt kritisk og kan variere fra 0,01 mol-ækvivalenter til 100 mol-ækvivalenter; et område fra 0,1 til 10 mol-ækvivalenter foretrækkes imidlertid. Reaktionstiden kan variere fra 10 minutter til 60 timer, idet det foretrukne område er fra 30 minutter til 24 timer.

20 Reaktionstemperaturen kan variere fra -20°C til reaktionsblandingens kogepunkt. Den foretrukne temperatur ligger fra 20°C til 120°C.

α-, β-, ύ— og 6-ketosyrerne og -ketoesterne med formlen VI er enten kendte, f.eks. ethylpyruvat, levulinsyre, 25 ethyl-a,a-dimethylacetoacetat, β,Ø-dimethyllevulinsyre og benzoyleddikesyre, eller de kan fremstilles ved kendte metoder beskrevet i de almindeligt tilgængelige organisk-ke-miske lærebøger. En detaljeret redegørelse af egenskaberne og fremstillingen af sådanne a-, β-, ύ- og 5-ketosyrer og-30 ketoestere findes f.eks. i ovennævnte "Rodd's Chemistry of the Carbon Compounds'1, bind Id, side 226-274.

De følgende eksempler tjener til yderligere illustration af fremgangsmåden ifølge opfindelsen.

35 13

DK 155323 B

Eksempel 1 1-Methvl-l,3.4.9-tetrahvdropyranoΓ3.4-blindol-l-eddikesvre (I; R1 = CH3, R2, R3, R4, R5, R6a-R6b og R7 = Η, X = 0, Y = CH2C0 og Z = OH) 5 23,4 g ethylacetoacetat (0,18 mol) sættes til en opløsning af udgangsmaterialet med formlen II, 10,0 g tryp-tophol (0,06 mol) i 200 ml benzen. Efter henstand i 10 minutter tilsættes 1,3 g p-toluensulfonsyre og ca. 5 g hydra-tiseret alkali-aluminiumsilicat (molekylsigte nr. 4). Blan-10 dingen opvarmes under tilbagesvaling i 30 minutter, yderligere 600 mg p-toluensulfonsyre tilsættes, og tilbagesvalingen fortsættes i 2\ time. Molekylsigterne samles, og benzenopløsningen vaskes successivt med 5%'s natriumbicar-bonat og vand, tørres med natriumsulfat og inddampes under 15 formindsket tryk til tørhed, hvilket giver en olie. Olien underkastes chromatografi på silicagel. Eluering med 5% ether i benzen giver som rodukt esteren l-methyl-1,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]indol-l-eddikesyre-ethylester som en olie u£axl3 1715 cm-1.

20 Hydrolyse af denne ester til den i overskriften nævnte forbindelse udføres på følgende måde: Esteren opløses i 230 ml methanol. Hertil sættes 10 g Κ0Η i 30 ml H20, og opløsningen henstår natten over ved stuetemperatur. Methanolen inddampes, der tilsættes vand, og opløsningen vaskes med 25 benzen. Den vandige fase gøres sur med 6 N HC1 og ekstraheres med benzen. Denne organiske fase vaskes med vand, tørres med natriumsulfat og inddampes til tørhed, hvilket som produkt giver en olie, som krystalliseres fra benzen indeholdende en smule petroleumsether, hvilket giver den i over- CHClo 30 skriften nævnte forbindelse, smeltepunkt 150-152eC, umay3 3325 og 1705 cm"1.

En ækvivalent mængde methylacetoacetat kan erstatte ethylacetoacetat ved fremgangsmåden ifølge dette eksempel.

I dette tilfælde fås esteren 1-methyl-1,3,4,9-tetrahydropy-35 rano[3,4-b]indol-eddikesyre-methylester, smeltepunkt 87--90°C, efter omkrystallisation fra benzen-hexan.

DK 155328B

14

Eksempel 2 1-Methyl-l,3,4,9-tetrahvdropyranor3,4-blindol-l-propionsyre (I? R1 = CH3, R2, R3, R4, R5, R6a-R6d og R7 = Η, X = O, Y = CH2CH2CO og Z = OH) 5 En blanding af udgangsmaterialet med formlen II, 500 mg tryptophol, 580 mg levulinsyre, 75 ml benzen, 1,7 g phos-phorpentoxid og ca. 0,5 g diatoméjord ("Celite") omrøres med magnetomrører ved stuetemperatur i 15 minutter og derpå ved 70°C i Ih time. Reaktionsblandingen filtreres. Filtratet 10 vaskes tre gange med 5 N NaOH; den kombinerede vandige fase vaskes to gange med ether og gøres derpå sur med kold 50%'s HC1. Den vandige fase ekstraheres med chloroform. Chloroform-ekstrakten tørres (Na2S04) og inddampes til tørhed. Remanensen omkrystalliseres fra ethylacetat-petroleumsether, hvilket 15 som produkt giver den i overskriften nævnte forbindelse, smeltepunkt 104-110°C, NMR (CDC13) S 1,47 (3H), 2,18 (4H), 2,74 (2H), 3,96 (2H), 7,18 (4H), 7,85 (IH), 9,60 (IH).

Den i overskriften nævnte forbindelse kan også fås ved fremgangsmåden i eksempel 1, idet ethylacetoacetat er-20 stattes med en ækvivalent mængde ethyllevulinat. I dette tilfælde fås l-methyl-l,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]indol- ΛΤΤΛ1 -1-propionsyreethylester, smeltepunkt 116-118°C, oj5ax 3 1716 cm-1, efter omkrystallisation fra benzen-petroleums-ether, som esteren inden hydrolyse.

25

Eksempel 3 1-Methvl-l,3,4,9-tetrahvdrothiopvrano Γ3.4-blindol-l-eddike-svre (I, R1 = CH3, R2, R3, R4, R5, R6a-R6d og R7 = Η, X = S, Y = 30 CH2CO og Z = OH)

Indol-3-ethanthiol (1,5 g) og methylacetoacetat blandes med 50 ml benzen, og opløsningen opvarmes i 30 minutter (badtemperatur 70-80“C). 0,15 g p-toluensulfonsyre tilsættes, og reaktionsblandingen opvarmes under tilbagesvaling og 35 omrøring i 12 timer. Vand dannet i reaktionsblandingen i løbet af dette tidsrum opsamles ved hjælp af en vandsepara-

DK 155328 B

15 tor. Efter afkøling vaskes benzenopløsningen med en 10%'s opløsning af natriumbicarbonat, vand og mættet saltopløsning og tørres med natriumsulfat. Inddampning af benzenopløsningen giver 1-methyl-l ,3,4,9-tetrahydrothiopyrano [ 3,4-b] in-5 dol-l-eddikesyremethylester som et halv-faststof, wmax 3 1715 cm-1 som det ønskede esterprodukt.

Denne ester behandles derpå med vandig alkoholisk KOH på samme måde som beskrevet for esterne i eksempel 1 og 2, hvilket som produkt giver den i overskriften nævnte for-iO bindel se, smeltepunkt 147-149eC NMR (CDC13) δ 1,86 (S, 3H) 3,06 og 8,12 (6H), 7,35 (multiplet, 4H), 8,71 (IH), 10,31 (IH) efter omkrystallisation fra benzen-hexan.

Fremgangsmåderne ifølge eksempel 1 eller 3 kan følges til fremstilling af andre forbindelser med formlen I, hvori 15 R1, R2, R3, R4, R5, R6a-R6d, X og Y har de ovenfor angivne betydninger, R7 er hydrogen, og Z er hydroxy. Eksempler på sådanne forbindelser mef formlen I angives i nedenstående tabeller I og II. I hvert af disse eksempler anvendes en ækvivalent mængde passende udgangsmateriale med formlen II 20 i stedet for det ved fremgangsmåden ifølge eksempel 1 og 3 beskrevne udgangsmateriale. Det skal bemærkes, at i hvert af disse eksempler er esteren, som fås inden hydrolyse, den tilsvarende esterforbindelse med formlen I, hvori Z er lavere alkoxy, af det i tabellerne anførte produkt, idet alkyIdelen 25 af dette lavere alkotfy er afledt af R16-delen af den derved anvendte ketoester med formlen VI.

På lignende måde kan fremgangsmåden ifølge eksempel 2 anvendes til fremstilling af produkterne angivet i tabel I og II. I dette tilfælde anvendes en ækvivalent mængde af 30 det deri anførte udgangsmateriale med formlen II i stedet for det i eksempel 2 benyttede udgangsmateriale, og en ækvi-vivalent mængde af den her anførte tilsvarende ketosyre med formlen VI af ketoesteren med formlen VI anvendes i stedet for ketoesteren i eksempel 2.

16

DK 155328 B

I nU 1 I I- <D Φ I O CO I - ω u ο- α ri i x o o u (do \ ^ foo)*· tf id I I 2 -HO U X ^4γμ \ 1 1 I I f-l ^ ond >^^>1 m -ηιΠγ-ι οι h >1 co ό in w X M o χ . τι o to (D . Ti h x to ο X tn h Η I Ό'ΰ-ρ H 0)rl J) X ti I ft Hsf £ CD (Ί a)lgjg

Cn— X d (D 1¾ \l r^U-rlU (DO O ' H X,^ d ,9 H 1> Eq \n rio tiO \K1 H ,£ H ^ j£j m “

Pi O lir-t-ri: (3 ηοτ}οτ5Η\Η0ι O · 4-> o HH h

ΛΉ MJ2 m οα XH ti^1 (lin ri I ·*·0 04 (DO O X

r— d -P I CS \ ,d CD Η \H X . H (D O g — i (D CO Λ

-> <D CD id \ 4J.\I\| ftft I Uto II1(Q H\ o H +Ja<3U

Ό T ** . X G) ft \C" H co OS H >1 I l \ I P- ·» (D O co X i— H ggHcoX'S’kinXWLn^HHHco g S “ ^ -P d *.—Ήfa -H CO >iH OjH a Xl ^HD >ι XH O H 0^

X ^OEnk H· Ti X O O * +> .< g -d .£ U K

34J »dftO Pi I (D 4J · M » W (D (ϋ H · O-O-PEtdoldOl

Tti (D co (tf D >4-f fa (D ft O.O4HM g Ti Οι M W (D (JJ U g H Η M CO co o > *· j-t ca d - x i g i g ι X i Ό g a> h tg ^ r- - ><hio

Μ H Γ-t X—' 0) ri® HM Η» rlio Pliltog^'il <Ή·Η <3 (0 I

Pj tn 1 ft i ti_____;___ " " in m m in m in in ta e e ca e ® e

O™ lT U™ u™ cf1 u1_cT

Ti ^ 3 (D m (η

gH OOOOO O Q

H Pi UUOUO U n S-t > O CM CM CM CM CM CM ϋ <d i ca e e e e e e -P £ X X O U o u o_o___o

SAo=c!> sT sT sP

°M h' CO K cT U° Un HI S'

H (DOP? H · ta CM I I I O E

XH-I— EUU £ H d_E_u

(D X OOOOO O O

Λ ^___-- al

Em ΛΟ tf o $'

g . ca t a E E E E E E

(D co

H m E

id PiEEEEE U E

Ή . ............... . — .— — II .III 1.11.1.11·.

d m

(D CO E

4-i h "vf ca CM

id H caUEEEE u E

g--———- to d t n (D co

dH PCEEEEE E E

id g _________________. .. _ t n M co co

Ό 0 cm t a E

DM4 PiEEEEU O E

Et \

<D

(0 H

Αί(ϋ m 10 r- οσ σ> o

W ft H

DK 155328 B

17

.k ar 0U 10U

, , ' . (DM·* i4d -ηΗ* L‘Hi. M >1 tD \ -rln oo

S p'i .. >1 tn U \ Ό i—f OH

tf Μ h £ S tn <D >ιΗ τι i 0 i

"0 O H Q) ,V4 tn >, 0 Γ" >s. CM

1 51¾ m r4 X -ri (ϋ Οι \CM ^ 00 fc ·ηο -ΰϋ o o \ η η η rioS'H5 m ΌΟ 'do HO u O — >1 £ .R M 77 i? 'dotDcN'dr- Oi oo h · m · ?* ti ti 9 ? O om \H tJCN I .K(\| >tft +) ft £l S 5 JL S ^ \h ωΗ H ω --1 ββ ? s — Oj-P^rtJ >< \ I Hl \ i f M 1 <D ra [ tn

m pi ppT^ P i—i 00 >lO H >ll^ -H H

.. 0) cn m >< r-, m >,sr .μ h h cm >m tn cnj .£ ... i ...

+J β ft TT S aHpJCMXH^ØH-PØg Ø

? 0) Λ +1 -P Λ! I Μ O M

i2m«r£ÉJi2 iJ. i . S· ®Ή>Ν>ιΡ>ι n £ 9. u m d aft P α fl ft gflft - Μ Λ ffl I g IS IS I Ό g I ω itu

£ ig, |jSjjO_ H tn H tn HW 00 ® ω H

to lo un tn tn lo m H ® m m S3 S3 ®

pi CM CM CM CM CM CM

-— - U U U U_U o

Ttls OOOOOO

H UUUU UU

(Q M» CM CM CM CM CM CM

“ y ? m m m m MK

ΐ S« £ _a_y_9.......-Q-—u—ti— O to (D i X t"· .

m 0 rj O: tj--CTl cn m -1 ^ ~ °S I ri) W W rp =Αβ

PM H pF tF ° 9 CM

H 0 0 Pi p* O r I *—/ rj X ιμ — H i) £_C----

^__O O O O O O

X) X --- ø --

S ίΐΓ M

«θ'« V ? I m‘ m m m r>. m m to _ 0 Pi

^ --K m W W ω M

•H in —-- ω ØH ~5 κ m m m W to S Pi-- tn C! __ m m ω m tu mm øg m - tn S -__ g £ fvj mmmm mm m k ø S 7} li 1 h cm co ^ mto

Wft* Η Η Η H HH

* DK 155328 Β 18 \ άόΤ1«!) \ \ X \ \ ^ ι ·*· njj-ιΗβ χ ^ τΐ 'S \ 8 ρ •d Ο η χ X -Ρ bi ι !><rrt aJ ft Xi id · <D · X >i · H · ft ·* ri1 h^jS S (1) ft +> -P ft S ft ft ft ft ft >igi _L ? n S n fcpd-S> d a> o a) S Ig os os ag η ρ u hoL^ ra So S ω hcq Ρω ptn οω JL 1¾ P3 u-j -P X5 ft \ i co i i (¾ ft η T 2: μ ίη

ft Π (D I C. \ ri «·<ί ri Λ >1 ·* I ··> I ··* ft **" ^ I

ίϋ φ 4j 4· S X I Q) Η I Q) X Φ H <U H <D ι 0)rl \H

.. Φ σι cn X r-, ft X X(N X >0 Η >i Η ΧΟ H Xft I ί>ιΟ Τ' ™ .μ £ h—* ft o tn O ran X cn u X en oo X cn oo O cn o S d oo >i^ λ< ^ o ft M ft xJ Q) H -P (U Γ" N (DO X!Oi> x!(Din P O ™ l3 ^ H fi d4J -PftO ft -Ρ A4 J),yrl Cl^iil +lilH +l>!H 4JiiH d\ +>.

Tj φ (O dj D <H Φ -Η * O Ή I Φ H «· Φ -Hl O -H I -Η -Η ι I \ * 2 Λ 0> »itofi gdft cd d o Λ^η S d r- S d r- C!23 ^ ^ & 7 p μ -Η H X'-' S l'OS I d t" 1 'd ID I ad c— I d m I H ‘>iE j, 5 ft ft I ft I d ιοφϋί'ΧφΗ'ΧφΗΐηΦΗΓ" (1).-1 ίθ (D H ^ftM HQ) _ _ in in m m Jf1

lofnjTHtqKaiainW

i—I ft f\j f\j ΟΊ CN CN CN JM

ft U U U U O u u u

--— Q

u d ^ "

φ ID M

+JSHHft OOOOOOON

tf p > O uuoouuu ffi

COm i <N CN CN CN CN CN CN U

-P i) C X a a a a a a a aT

ρ ω φ i x u o u υ o u o u

o (UH 0 = 0--F-F-F F

iH os ι m a æ in -Ρ Ρ H (V) CO C") (v)

H <u o ft JP JP JP V o O u M

X IH '-'HKftiUTLLl®

H auOUCfifiPO

Jq OOOOOOOO

(d ----—————-

Eh _ ™ T) a

ko n U l X

>d Ρί lX O SXro m n) o) iuu φ o a a o g cd O O ΛΗ U U 3 ID I I I X I I I HH hr.

0) ρήιοιηιηΝ'!ΐΐοιηϊΕ|ρϊ H _ ____

« ” jjP

p ftaaaaaaua oH ,-:---- g H ''a a a a a a a u a tn a ---—- ft Q) dg ^aaaaaaaaa ft P _____— d o D 4-1 ^ tuaaaaaaa k CQH Γ'-ΟΟΟΟΗΜΓΟΗ1 ^0) HHHOJCslOgCNCN!

M ft I

__I___i

DK 155328 B

19

Sk ti ' ·*· 0) o es I cd u

I μ ft ft μ X

X tn x >i cn η- μ χλ β η ω 0)

ft. ο X I β ft <ϋ X

ΗΉΛ^ *-» ft X ·Η U

ft β μ *.χ >~. β> -Η -οο μ ο) +>η η Μ ω ΐ3 Ό σι -— ο)>—='h ο \ *ϋ α)cvi '-a <d -μ ο ft m χ. (du \ft

β I β D β. X! \0 \ I

·· σ> β co 0ί Η \ CO r-ι r— -Ρ -Ρ - μ —ί3 ιμ η <η xcn X Φ * >1 I <ϋ[ Μ >1Η ftft β Χ ·* ftft β i ft Si Ο U ft σ Ο I ft -Ρ · μ · o&'v’H'~t-p (usftiift μΡΓίίο«) ι g ι g ft β ί -P 13 > ,—I CQ —i to LO in

S H H

H CM CN

ft u O

ra — ω vo o o

g ft U U

H ft CM CN

μ > O MM

cd i x ϋ o

-Ρ β X

m cd I -----^

0) H O S U J

Og i m Η β μ H M rj Η 0) ο ft ft CM Υ I ft ft -- ft u δ r—j a) ------- Λ X ω ω cd-- EH Ό co ft

13 I

CD β

g ID

ft Μ M

<D

ft ________ β μ in

μ ft Μ M

CD ____

ft H β H

g ft K ffi ω β---

tn (D

β ft co

mg ft μ K

tn μ___ *a o M ft cm

ft Μ M

k

CD

m ft m io

CD CM CM

ft Oi

DK 155328 B

20

Tabel III viser yderligere eksempler på forbindelserne fremstillet ifølge den foreliggende opfindelse. De bemærkninger , der gælder for fremgangsmåden, udgangsmaterialet og produktet anvendt i tabel I, gælder også for tabel III.

21

DK 155328 B

I I H

α o i i - - —......

tli firl <D > \ H ' b'Sn α ft 'H.Pi rf· Pi >-P< & 11,¾ B &'s &g !” &§ f" S” Il

H m . f?n E J4 ·> fn «λ Η ί · £-i ί ft'' 4> *> ·» M -S

B p»p * P<ω » ®p &p* · ® * S:® n 1—,rcf I * «5 ^ H ^e3 H h α >> b tr\ J. I I !^0 s-Ze 5 15¾¾^ > J«& Η&”σ> 8&3 'ί I® t?«S 3 ” uH Ώ 3^-gE-S S 5¾. 53 a 83 1 S3, 53, 53 , I , £33&,Sg “ fSvo tSj ?Stg f§(3 iSsag; (¾ &0 ^ &3·φ H-. PH 'P P ITNPVO ΙΛ C— P η Ηα)Η'-Ή VO 1f\ tf\ Jf* Jf* JP>

H W W tU W M W

OG OJ OJ CVJ CVI CVl CVI

Γζ3 ^ o_o p o o o p vo 5 5 b σ o-σ-

S H SiO O O O O O

H P3 ~ OJ CVJ ..cu ^ .OJ CVJ __________ fe1» ?__S R R R S g -P β >l ω p i Π Ss°=Cf H tS~ »Τ’ uT" H HK « cT cT cT cT o *Γ ^ tS S 1 1 i 1 cvi

H ^ H ^ OOflCOP

p . ~~———- P s *000000

^ o P

'h N"\ rOv

05 ΚΛ O W

πΰ I W i H p

<D cd W O H O O

s ^ ΐΛ Η- H VO tu P-- ——-—-———--

i—I

•s ΙΛ M ►- p K w_m_w_w_w

P · tfS

i P J* nP fP

I "«kwwkB

ra —3Γ- 1 1 1 —................................................... ..............

Mh Pc ! ph w k k fa w w cd --—---—---- &o ΰ ^ w w w w » I " ~~~~ s

P

, ca i—i cp tn vo r~- aa 33 P p co ro ro ro co ro _Μ P_[_L______

DK 155328 B

22 r .i I H i C! O I 1 cd p-ι Η Φ P O ej. ^ i) o . *h · fø μ ώ -π φ ^ B "^j-s · a p h W O f> X £? g H'S H« ^J.g p 15¾¾¾ i i: I" l.r|r r

-‘|^§ 1 ?£d P.£o f£0°_;0°^ §ωό xH

P^ggg- g §sS ϊ^ώ ^HSHi P& P

p φ γλ «I fa <« fe nji j? 2 i ‘SB iai ^ O > *N Ph p a K Λ ·ϋ +? p 0 « P t— ca ir\ ω -p rj 1 ,,Γ Ρ» ·Η H >s CO © pH V Ρ & <? P R I'd^t-H.d-H «^O ιλ ®

Ph hO i Di'-^O ^0)¾ ΛωΏ ΗΦ HWHW ^P£ jU

-i-1—--- CQ

CTC-~~ ir\ ....... ...............lA er; h tn ία « w tn 'd^W-iN^. cvi Ai cu © vo _ ° ^ o o o ε ih -o-—-π-o " nr

δρ ? * | å I

- Pd ^--—-S-52-2-o- +* « Φ i fd Φ rH o= O r>_ “ ° S i ^ "H +3 Pi H r~L· K~\ Cf\ m y © O fa 05 tA o td jr· ΝΛ O fa td · r Al1 ej td m ^__o fl P> o o

Hig X ° ° ° o o H ! g -----

^ S

® 1 ΐ d «r «Γ B s cd i · M o o id ^ i_q j· ^ ts || * Φ / ^-=£- *(3 f-4

la td td W

£ K td_td___w Φ ’ g id td w W w w

ω ; ----"T

&oh k> td tn . dH · (C td td w- cd -___ b0 q P <D „ „ t- td td P <H C^, td_«_W ___ -1--:.

E - © »

Wi—lin _ i cn n v| m c C?iOiH _ULm

w ac w ^ ^ -..... ^ I

DK 155328B

23 § μ Λ 4J ^ ^ ' η ι >,$ > η :Ν a "τ1 ρ. "d'a ^g< ^ = ' ^ ·\' q wp1hU fe £§ $« &« £« Η·ω £ω S'giJ·?0 Si S»·. ?ω . ?« · S® · Η® , 3®- '£« · -SSA«- \ ·®·®ρ ·1·μρ Η,Ο SSjP £t.« 8¾.° ®£" -Ιά^ΓΞ» Η Η a&rf-fc&rt <?!£ S «Λ tigR HLg£ SH^o^S| 6SH 1¾3 ϋ!Η §3? |S? ΐ51 $3? s1¾ 1Sp ?Ss 1?« 4¾ -s1 is®

M-Hr-t^HO) if\ (D rH H u"\ Φ H H^H -=t· ^ Η Η ^ H 03 ^ H

CPI w I G i__ b ΊΚ ^ txT txT F «" £ cS" c? ο<\ o™ . ow ow ow

(ti <1) »-O o O ~ O O - O O O

ω g h o o o o o o u g g> o .». ^ tr gw g1 tf1 £ s 4-1 4J c! i1 —' , in οι i q\ t—

(UH 0 = 0 H5W

H o g I IA -4- ΙΑ ΙΑ ιA _ (A

H JjdiH ta O O W tti (A «

H iii Λ (V r-t · · w <U W „CU

H ^ i2 o pc; o -p α o o o o pH _ _ . . - - Τ·Γ· -,---,--1 — 0)

i2 XOOOOOOO

(ti 1 ___ * ΰ -- “

X) fA (A JA <A

* ΐ H g 8 O S O

pd -^- W -d- (U --------- H -- fd i ^Pi w w w w w w w : <u ------------—— —1— -——————

•PH.’ hP\ rA JA

(d H ^ M W rø g . S ti o td td o o ta M C...................— &> O)

Bdn^w w w w « w w (Or 05 . .......

t n p __________

Ό O

3Ή „ w W pj W W W

^ 1/1 ^ ^ 5 m co . ^j. ^ ^ Λί M · · - Η β ________________:- - --—y_

DK 155328B

24 ·. Λ S ό . « 0° f ..¾ ' ! . I’ Μ Η ρ ,\ > · 0) cp d 1Ζ m Η I >fd > Η \ ft Η ft Η Η ft 5 η, .2°

'— -Ci iS 'Γ* fe Η ε >1 S "dl X S β)ρ'φβ * . jL

:ΜΜΠ3·Η&1 fe iX (Q ft ω -d O ω ( g , ® d . Pi O Urnd D j£ O Q) ΙΑ Λ H UJ ' ΐ 5¾

i ΛΉ+<Λ Itf æ P *» , k *\ , >-'-3 m ^ _L * i Λ (0 OJ

i '— P3 <U I \ (D J). ft ® ri ^TH S® d <» U ® n 1 I *-> <D P «tf X \ 1^0° I Sh P ti*· I ^ 5 O in nU ^N.’

ΌΙ - H ^ t—{· E>jN"V i—I · >3 fA pft OO >s P r^PL H !>a JL

.. (D σι ro fe >-) h irøcO j te oo P.S i to a> w’·® p to fjj vi t?

P G *.>-· fe O fe fPd) H Ki Q) H o iQ Hg) S 0)1" o - φ v® p g H

id ODW W O w o v» *h >i'vi * vr-i *d _y* H 7% S * 3p *g§ d S H .¾ . h3 , «η 3h0° ^ .3 I ? 3-1 - ·5 ft' S TrS 01 . *8"d<y oOcvj CO® tvoi «O «> 3 2 i § §

P ITJcO I V 00 - U t -d«'' htS H H CQ

Μ HH >»H ® >- JIH t— <u Η H>3 Η <p Η IA 0)H ΙΑ g) Ή fe o* l ft i C t__ ω to ir\ ΙΑ IA JA 3"* " ,jr\ tri tti jr! W KW Ed & , Oi CV1 fe fe fe fe fe

res — — O o O o o O O

p 1 1 ""q π o u O O ~ O ’ S 8P o X .3» „y j< $ g“ ^ ^ to $ g ^ o_Q_o o_° u p t! w gj i o ® d Osu

U_i O R i LA LrT in .Λ -LA

_ p ^ Η W m' h/' IA IA tG

Q) 0 fe H fe cT fe Ww w «, CVJ

H χ m — fe O γ o O 0 ° H J1 ° ° O o O 0.0 Η ϋ : ~ P-W-.

ti ra ^ O g nT g ww^ B 1 g >i 3 "N ? w uD> 8 s

e « , J r1· VV VV Λ tL

ø * · * ^ >4 C* r—1 - •Η ΙΛ hi W WW·^ u Pi ____w_w_w · _w pH.

fO H R’ W tri tn >T> g Ρί ixj W W ww«.

Cn d) --- I ~ ~ GHn m H W trj W K « (ti S Pi -------- '—- — I.

tn M — - .

Ό O w tS W

d p _ « ww w fe w *** · H fe m ^ m vo _ ή. tn tn mm tningj H C . —:-:----- , _,x3.-gai,.iii nmr->

---U—L

25

DK 155328 B

i I — § O I I ® O) k B +> I NU I k I k > X! rø 0 (D X rø COO \ -a1 X \ ^ N I ·- \ Η I Nrø > H (U <DH\· ICO \ · ICO 0) CD B ·

Pn r·^ ,fi fi B fri\ A4 -tf k Qj BO) kØi H <D fik NØt H k cd B t n ft \ * B B O fi NA4 U O fi NA4 U I NU ft fi

(¾ O kn Cl D I—I ft til fi CO X! -HO xi to X! BO 'tf CO O O CO

ppm-PAicd cn N fi H +j rø CO B -k rø co I (i) o u — fd (D I \ diCQ (D co M-i ·· (D rø *tf B ·»· (DOco HXci ft·»

—' <D +J B X! r-. \ o \B I CD I O) B i Φ I 0) Η NB Η I CD

rø i -Η ~ X k ·*-υ \ co k U B \ I >ku Η \ I Χί rø I co k O

»djmnEnk H acDOi Η I NO I \B I NO I \t'- -P Ό ίο I NO

4J fi ·.·— pnO ft Ok<?> N ft H co cd kri^1 ri w co k B m cd <d oj H co -tf

Μ Ί1 ODW Η H Ncm N fi N (D CN O NB N <D co O NB B\B N 0) B

d+i-fiuifift Oillrl dffi dAiB rlfi fi Ai H Hfi rø \ X! A4 B

•T3 0) m fd'—' <D Ck N <D I O +* B 1 Χί -P * -P B ι Χί P · I B · P B *

o > -kid O A4 oo Λ ·-· (Drøm Ό <D ft (D rø •tf OCDftcoNft (DrøB

k B B NB <D |B(M | <D 1 rø CM Ififi Irøvo Ififi ‘X; fi I dr)

ft tn I ft I fi__i—I rø H Bk B CD B [-"I (0 B ffl B OO I (0 B -P CO B (PH

i- ·. m mm m m m m m 2 tu. m m ft tn tn ft ft

B r\i f-J CM fM CN CM CM CM

ft u u u rør u u u u •b Ό 1 η o o δ <3 o o o p ø u υυ u o u u, u (6 fi B CM CM CM CM CM CM CM es] CQ H ft ffiftftftftftftft P 54 > O NU UU U U U u u k fl) I (\i ' ‘

O P fi N

B CO CD I rj

w CD B O = U T

O fi i m m m co m m h p k b a y\\ tfi trj ft ft ft tfi

H (DO ft B /\ L· II CM CM CM Oi CM CM

H ft IH B· ft Z-Λ U U U U U U

i—I

<D ftOOOOO OOO

rQ ----— ti rø r» B & m ft ^ ft , , tn m i iH i—I CN n

(D td ftUftUUV

fi co I I I > fi ftft ftm co co r*- o l (D r» H--——-------—--— -- cd M^ftft ftft ft ft ft ft ft (U-----

Jj H co co co ; cd Η •tf ft ftft i g -ftft ftft U ft U U ft co fi___

i t n (D

§ fi Ί*: ft «ft K ft w ft ft tn k----—---——---

rø O

DB cm ftft ftft ft ft ft ft ft CO · co <y> o B cm co -tf m pqfi m mco co co co co co (

DK 155328 B

26 S. ^ j SOI φ > S o

P fH 4-1 . v ,—i Lj M

X-dOOJX'^OMH >,+J?s >1 H I >ιΌ > H g'!- Vi, v W 0^3

ϋι^Λ β·Η fe o 2 n g Γ" ι Φ U Λ S ^ Η Φ U

fe MS-Η tn fe ^nU ?2ο I H O Soi K I ft* O

Pi o s-i —> c D S^L i c° (Λ a - fo h -h o ω “ S VO O *-H - H T3 CO -H «° * >ι^ $4 0) I i «j i i m i—ί I Q) -P ^ *""1 \ * q ^ Λ S <£> -ρωι co u.co ^^ o> i T3 I -H -> X! “,3* 7 5,*° _ S<Ln I >1 Α\<3ϊ .. O cn n fe Μ H · Λ W ^-v ^ ,£}\co Hil^ iri .\vd

-P G fe O fe 7 m ,_< t>i (D ro ΪΧί -___ Η H >1 Φ CO ·> -P Η H

M ^00¾ fe 4?M H S B Λί >1 S M H i- Μ >ι 3 -p * β ω a Pi , ϋ3π "S W · ·υ·Γΐυ ι »Λ 2 'ΰ ^ (βγω Λ ΦΗ ft Λ-ϋΟ rv - ιοί ft MQ ο -u 4J g*

Ο > “ Μ I Τ) I 7. ^ I «ΤΙ Ο II S I Φ S I flu - I o S

£‘5.7 £7 G, Η α! I CO Φ- °0 ι Μ Η <Ρ~ »> co !, Μ_ m u i- -· *---1--—— γ ld ϊη m - b æ a a a a <s 7¾ o o_u o_y--

M -d — O O O Q

ΓΦΙΟ OO OO X

° sh H« »f «" ίϋ H> O X ϋ U U 0__u Φ I - - ------

,, -PC? >H

□ ω φ ι H os °:CI m* o' sT sf a1"1

γη -P H H , a Π V CM CM

Eh ,*, Ο Ο OOO

--- ---- ------------- " " \ O 'cm J* , 'cm „ '.

S «> Y g « r^f Υα ι O

m « tlV r*. ft o ri. I P.J___ rH --' t “« a « « a _ __^__ Φ ------------- f” Λ a a a a « W G -—------------ σ> φ S1 "« w « aa a tn M--—--—-—--' Ό o d ^ K a a a a w · ,n p* co C?1 O' ga s 5 « ___ Li: __________ 27

DK 155328 B

j >>· ««k tk> ik p; ·* ... dl G) 0) ild) I cd Id) G) I P I P l P \ -HU H ^ ><! .— l i -rH S-I P Γ' >1 CO >1 CO >1 \ OO I Ep Η p >ir-, . X P EP >i ltd I 01 |W H· rdcnHtn I, o Λ Λ X — Η -P 01 01 H 0) i—l d) PC) Ep Oi 0)0 >id)

ΗΉ d I H H fri ld)U l(UU >iM <ϋ EPS4 U OXU Pi g \H ,£3 P4 U

ffi C UMMii O fri oo ,ΧΟ H friO ί·ΗΟ £! HO O-HO 0 01 \ -P -H0

Pi <D -p - fri Μ-l ED »-H oo | -Η r- -ΡΌΟ ΡΌ Cl Η Ό o p -H · dlflco dlnp il co in vo μ ό H (DO« G) τι cn m Tf <n (¾ ··* EP Pi Sum

—ιφ+1·—C/ldl'N. -¾ Η O Tf Η I 0) i—I I ΰ) H |d)H Id) Pi g ld)H

ί3 I 0 Tf \ ^ 0) I i—1 0) I Ή \ I H\| Γ- \ I rHPU 0 01 C0\ i .. cn pj I d) X I s3\cn I \r~ I \σν i \co ι >ιΟ O I \vo +J+J »· cd H £3 Η H \ VD 0 \ i—1 PHH PHi—1 Η H Kl H 01 in Oi ·*- 0 «Η in ώ (D 'S* P I fri EhH H -Hi—li—t O EPH O EPr—1 tP EP·—1 Ep G) O -H d) O EP«—1 p > k. JprH 4J HXJEP Tf EP H S3 ΗΛ S3 Si ΛΧΗ ΌΡ Ηίι tiHOftOaJ « PÆ · is3*S3-P*£i-P*-P-P*-P-PI I >ι S3 Ο · Ο Οι - ΟΌ > fri Ο-P ft co-p Οι Ο G) Οι Ο 0) ft Ο) CD Ρι CD Tf cn cool Ο p ft PCHPO-H ld)g PDg I gg 1 S6 I g g ΙΌΟ -CD I ftg fridJlO-H&i rHgOlfr'IOlOOIOlt^lOlHIOloOCUHH^r^lOl , u ι . , ......— -—-- "

Lf) LD LO Loin LD LOLO

iD EC S3 S3 S3 SI S3 S3 M

H CN CM CN CN CN CN CNCN

τΐ - Pi o o u u u u uu dl CO--_____- Λ g h oooooooo •p H Pi u u u u u u uu

rrt P>0 CN CN CN CN CN CN CN CN

tfld) I S3S3S3S3S3S3SJ S3 +) -P ί3 X X U u u u u u uu p 01 QJ I fC pc O 0) Η O = U jxj S3 S3 m o g l cn in in in in m m cn

— -p p i—1 S3 S3 S3 Si S3 U UU

OOSJHcn cn cn cn cn i II

H xm P3 U U U U U £3 £3 0 -H__________ H xoooooooo I—( CD--—--- S3 cd E-c

Tf di » I g Tl S3 5 /—-s ----- r—' «λ ^ r—i d) rs <n cn n—o cn ^ cn cn S3 U cn Η ι S3 S3 HH S3H H S3 S3 CN I 1-HS3

π3 π; U U UU UU UU friU U £3 UU

•H VO ι I II II II II I I II

p p3 «^i t"· vo^t^ vcu^, vor··^ .vo^r^, r-~ r- -P H —--- <d η n _ g P3S3 S3 S3 S3 S3 S3 S3S3 01 P3-------------------------- tn d) cn ^ S3 cd g fri U S3 S3 S3 _ _S3 _ _ M___S3.....__ S3___

Tl O cn D 4H _S3___S3____S3______ S3___S3 S3 _________S3_______S3_ __S3_S3_S3_S3_S3_S3_S3 S3 01 .

Si ρ η cn cn in vo r-· co [x|p| Γ' r- r- r>· r·- r>· γ»

DK 155328 B

28 • It ·** *fc (1) CD CD \ B λ I u u p \ ” Sh-P I >1 Ι>Ί >i ^ bd rri n CD bd H cn i—ICO I 0)

w i sLrS Μ I <DU | 0J O H 0) O 6 O

SJLåfi-H S Η ,ΜΟ ΗΛΟ ΙΛΟ ® O

Suri-Hbi £ >ι·Η^ >i-H σ> Η -Η σ> <ύ r-

SoS^c D ft<d m -P ti co ft-CO

M O-Srl βΰΗ XTJH |(DH

Cdø i \ p cd i cd cd i co 0) i co μ i ω Jj 4* bd \ ft\co ft\f" a!\co i

rfj I ^ H ^ bd 0\in o \ CO 0\LO H 03 CO

»ffl <* CO ftp H HHH o>LH £,$Η ti H,'odS S S.5 >,£ · åi? · 5¾ · § u ^ g S c S yti g,?tig,l?ti§,i,8§' g g η βτ·8 ft ijJLAlJLAIJJiJJ—.

o!a<i Si.BL-. „j" sf ai"

to CM CM CM CM

H _0_O_0__ O________

ro ^ —1 O O O O

CD co O O O O

§H cm cm cm cm t* i_i ry* £E{ Ph ffi P3 ti n> o * o ο υ υ S I · i-- f m m i m m cn cn

S $H 0 = 0 tu B B B

o o g I CM CM CM CM

° P H UOUU

CD O Pi H -- - Η M ^ w tf o o O o H * -—-

I—I

(D O

Λ Λ s if Π ιΛι 3 - <1 ο υ ο •η m ι ι ι μ ρ' in m m m (D ------- -Ρ Η cd Η "d* Μ „ « g . ft Β Β Μ Β to ΰ ---------------- tr> ω § S n« a ^ a «__

Gi P--

SiH cm B B B B

(¾ -— ___a_a_a_κ__ m · σ> ο H cm ^ r~~ co oo oo m p --——1 -U_

Claims

1. Fremgangsmåde til fremstilling af 1-substituerede 1,3,4,9-tetrahydropyrano-(eller thiopyrano)-[3,4-b]indol-1--alkansyrer, deres estere eller salte med formlen

5 E6a R5 R4 R R hvori R1 er valgt blandt alkyl med 1-6 carbonatomer, alkenyl med 2-6 carbonatomer, alkynyl med 2-6 carbonatomer, cyclo-alkyl med 3-6 carbonatomer, phenyl, benzyl og 2-thienyl,

15 R2, R3, R4 og R^ har samme eller forskellig betydning og er hver især valgt blandt hydrogen og alkyl med 1-6 carbonatomer, R6a, R6b, R6c, og R6d har samme eller forskellig betydning og er valgt blandt hydrogen, alkyl med 1-6 carbonatomer, hydroxy, alkoxy med 1-4 carbonatomer, benzyloxy, 20 alkanoyloxy med 2-6 carbonatomer, nitro, halogen, mercapto, alkylthio med 1-6 carbonatomer, trifluormethyl, amino og sulfamoyl, R7 er valgt blandt hydrogen, alkyl med 1-6 carbonatomer og alkenyl med 2-6 carbonatomer, X er oxygen eller svovl, Y er en alkanoylbro med formlen 25 0 II -c-, 30 R8 O R8 R10 O R8 R10 R12 O f II I I II I I I II —C—C—, —C—C-C— eller —C-C-C-C—

35 R9 R9 R11 R9 R11 R13 hvori R8, R9, R10, R11, R12 og R13 er hydrogen eller alkyl med 1-6 carbonatomer, og Z er hydroxy, alkoxy med 1-4 car-40 bonatomer eller en farmakologisk acceptabel baserest, k e n- \ DK 155328 B detegnet vedf at en forbindelse med formlen R6a R5 R3 R6b ___ X—C — X' VN—s' u i2 11 5 6o t I R R h“ e? hvori R2, R3, R4, R5, R6a-R6d Qg ρ7 har ovenfor beskrevne 10 betyndinger, og X' er hydroxy eller mercapto, omsættes med en forbindelse med formlen O , »

15 R-L-C-Y-Z hvori R1, Y og Z har de ovenfor beskrevne betydninger, i nærværelse af en syrekatalysator, og om ønsket en forbindelse, hvori Z er alkoxy, hydrolyseres til den tilsvarende 20 1-alkansyre, og en således fremstillet forbindelse med formlen I, hvori Z er hydroxy, om ønsket omdannes til sit salt med en base, især et alkali- eller jordalkalimetalsalt.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, til fremstilling af pyranoindoleddikesyreforbindelser med formlen I, hvori Z er 25 hydroxy og X er oxygen, kendetegnet ved, at forbindelser med formel R6a R5 R3 R6b I || \ i C-C-X' -if U *2 11

30 R4 R6d hvori R2, R3, R4, R5, R7, R6a, R6b, R6c og R6d har de i 35 krav 1 angivne betydninger, og X' er hydroxy, kondenseres med en forbindelse med formlen DK 155328 B O 1 11 r1_C-Y-Z 5 hvori R1 er som defineret i krav 1, Y er CH2CO, og Z er alkoxy med 1-4 carbonatomer, i nærværelse af en syrekatalysator, hvorefter en således fremstillet forbindelse med formel I, hvori Z er alkoxy, hydrolyseres til den tilsvarende eddikesyreforbindelse.

3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kende tegnet ved, at man fremstiller l-propyl-l,3,4,9-tetra-hydropyrano[3,4-b]indol-l-eddikesyre.

4. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at man fremstiller 1,8-diethyl-l,3,4,9-15 tetrahydropyrano[3,4-b]indol-l-eddikesyre.