DK150615B

DK150615B - Fremgangsmaade til fremstilling af substituerede 3-isoxazololer

Info

Publication number: DK150615B
Application number: DK319283A
Authority: DK
Inventors: Niels Jacobsen; Hans Kolind-Andersen
Original assignee: Cheminova As
Priority date: 1982-10-26
Filing date: 1983-07-11
Publication date: 1987-04-21
Also published as: WO1984001774A1; DK319283D0; DK150615C; JPS59501907A; EP0125253A1; DK319283A

Description

i 150515

Opfindelsen angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af substituerede 3-isoxazololer, hvoraf nogle er kendte. De er anvendelige som fungicider til plantebeskyttelse eller som mellemprodukter til fremstilling 5 af f.eks. pesticider.

De omhandlede forbindelser har den almene formel I R0 ,OH

VY

10 /N

*1^° hvor R^ betyder lavere alkyl eller substitueret lavere alkyl, aryl eller substitueret aryl, heteroaryl eller 15 substitueret heteroaryl, og R2 betyder hydrogen, lavere alkyl eller substitueret lavere alkyl, eller R^ danner sammen med R2 og de carbonatomer, hvortil de er knyttede, en ring med 5 til 7 carbonatomer, eller er tautomere deraf.

20 Det er kendt at fremstille forskellige substitue rede 3-isoxazololer ved tilsætning af en passende substitueret β-ketoester, f.eks. methyl- eller ethylesteren, til en vandig alkalisk opløsning af hydroxylamin og efterfølgende hurtig blanding af reaktionsblandingen med 25 et overskud af vandig syre, f.eks. koncentreret saltsyre, til dannelse af en stærkt sur blanding, hvori det ønskede 3-isoxazololderivat dannes, og hvorfra det derefter kan isoleres (jfr. således Ref. 1, Ref. 3-5 og Ref. 7-8 i litteraturlisten i slutningen af denne beskrivelse).

30 Benyttes i stedet for den nævnte hurtige blanding med overskud af syre en langsom syrning af reaktionsblandingen til en pH-værdi på 3-5, opnås normalt ingen 3-isoxa-zolol, men i stedet en 5-isoxazolon. Således opnåede R.

Jacquier et al. (Ref. 5) ved indvirkning af γ-cyclopro-35 pyl", α-methyl- eller a-ethyl-aceteddikesyreethylester på hydroxylamin i basisk opløsning og påfølgende langsom syrning til pH 4,5 henholdsvis 3-cyclopropyl-5-isoxazo-lon, 3,4-dimethyl-5-isoxazolon og 3-methyl-4-ethyl-5-isoxazolon (i udbytter på 50-55%), medens der ved hurtig 150615 2 syrning med et stort overskud af koncentreret saltsyre kunne isoleres henholdsvis 5-cyclopropyl-3-isoxazolol, 4,5-dimethyl-3-isoxazolol og 4-ethyl-5-methyl-3-isoxazo-lol (i udbytter på 35-40%).

5 For så vidt angår indvirkning af hydroxylamin i alkalisk opløsning på den ikke-substituerede aceteddike-syreethylester angiver Jacguier et al. (Ref. 5), at denne altid fører til 3-methyl-5-isoxazolon og til et kondenseret produkt, for hvilket der er blevet foreslået forskellige strukturer. Overensstemmende hermed fremgår det af tabel I og III i Ref. 7, side 2687 og 2688, at 5-methyl-3-isoxazolol ikke er påvist.

Selv om det i litteraturen også er angivet, at substitution i α-stillingen i 3-ketoesteren normalt be-^ gunstiger dannelsen af 3-isoxazololer (Ref. 7, side 2688), så er udbytterne af 3-isoxazololer også lave ved anvendelse af substituerede 3-ketoestere, som det fremgår af førnævnte tabel I i Ref. 7, side 2687.

Der er derfor til fremstilling af 3-isoxazololer 2g blevet foreslået forskellige andre fremgangsmåder. Således har man foreslået at fremstille 5-methyl-3-isoxazo-lol eksempelvis ved omsætning af hydroxylamin i alkalisk opløsning med ethyl-3-chlorbut-2-enoat, hvilket sidste stof fremstilles ved indvirkning af phosphorpentachlorid „ på ethyl-3-oxobutyrat, og man har foreslået at fremstil-Zd le dette og andre isoxazololer ved blokering af 3-carbo-nylgruppen i 3~ketoesteren, specielt ved dannelsen af en dimethylacetalgruppe eller ethylenacetalgruppe (1,3-dioxolan), hvorefter esteren med den blokerede carbonylgruppe emsættes med hydroxylamin til den tilsvarende hydroxamsyre, som ved efterfølgende syrning af den hydroxamsyréholdige reaktionsblan-ding ringsluttes til 5-methyl-3-isoxazolol (Ref. 6).

Andre fremgangsmåder til fremstilling af 3-isoxa- zololer er beskrevet i beskrivelserne til DE-Auslege- schrift nr. 1.620.306 og 1.795.821, USA-patent nr.

35 3.607.880 og DE-Offenlegungsschrift nr. 2.251.910. I de to første af disse publikationer foreslås fremstilling af 3-isoxazololer ved omsætning af en propiolsyreester med hydroxylamin i et overskud af alkalimetalhydroxid og et 150515 3 med vand blandbart opløsningsmiddel og/eller vand og påfølgende ringslutning af den dannede hydroxamsyre. I US-patent nr. 3.607.880 anvendes ligeledes omsætning af en propiolsyreester med hydroxylamin, men i nærværelse 5 af et jordalkalimetalhydroxid i stedet for et alkalime-talhydroxid. Anvendelsen af propiolsyreestere ved fremstillingen af 3-isoxazololer i teknisk produktion er dog, som også anført i beskrivelsen til DE-Offenlegungsschrift nr. 2.251.910, forbundet med vanskeligheder, fordi den 10 som udgangsmateriale benyttede propiolsyreester ikke er teknisk let tilgængelig. I sidstnævnte Offenlegungsschrift foreslås i stedet anvendelse af β-alkoxyacrylsy-reestere til omsætning med hydroxylamin i nærværelse af alkali. Sådanne β-alkoxyacrylsyreestere kan betragtes son "beskyttede" aceteddikesyreestere, ligesom de førnævnte dimethylacetaler og ethylenacetaler. Anvendelsen af sådanne beskyttede aceteddikesyreestere besværliggør og fordyrer fremstillingen i forhold til anvendelsen af ik-ke-beskyttede aceteddikesyreestere.

2q En fremstilling af 3-isoxazololer ved en direkte indvirkning af hydroxylamin på β-ketoestere med påfølgende syrning, uden behov for forudgående beskyttelse af β-carbonylgruppen, vil således i sammenligning med de omtalte kendte fremgangsmåder være en teknisk enkel og 25 økonomisk fordelagtig fremgangsmåde, såfremt den kan ledes på en sådan måde, at udbytterne kan forøges.

Opfindelsen er baseret på den erkendelse, at dette sidste faktisk er muligt, endda under opnåelse af udbytter af 3-isoxazololer, der er mindst lige så høje og 3Q ofte endda væsentligt højere end ved de kendte fremgangsmåder, når der iagttages særlige forholdsregler ved fremgangsmådens gennemførelse. Man har endog kunnet få dannet 3-isoxazololer i tilfælde, hvor de ikke tidligere har kunnet påvises.

33 Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at man til en vandig alkalisk opløsning af hydroxylamin med en pH-værdi i området 8-12 sætter enten a) en β-ketoester med formlen R^’CO'CH(R2)COOR3, hvor R·^ og R2 150615 4 har den ovenfor angivne betydning, og Rg er en esterdannende gruppe, der kan være en del af R2 (som f .éks. i 2-acetylbutyro-lacton), fortrinsvis en lavere alkylgruppe, såsom en methyl- eller ethylgruppe, eller b) diketen, idet der drages emsorg for hurtig 5 opblanding i den alkaliske opløsning og fastholdelse af blandingens pH-værdi inden for det angivne område under hele reaktionen, samt for at blandingens temperatur holdes under ca. 30°C, og at man efter afslutning af omsætningen af hydroxylamin med β-ketoeste-ren eller diketen blander reaktionsblandingen hurtigt med et overskud af vandig syre under opnåelse af en stærkt sur blanding, så at 3-isoxazololen dannes som overvejende reaktionsprodukt, hvorefter man isolerer dette produkt.

Ifølge opfindelsen er det hensigtsmæssigt, at der fremstilles forbindelser med den almene formel I, hvor 15 betyder en lige eller forgrenet og eventuelt substitueret alkylgruppe med op til 6, fortrinsvis op til 4, carbonatomer eller en eventuelt substitueret arylgruppe med 4-10 carbonatomer, navnlig en phenylgruppe, eller en heteroarylgruppe indeholdende et eller flere heteroatom-er, fortrinsvis valgt blandt 0, S og N, R^ betyder hydrogen eller en lige eller forgrenet og eventuelt substitueret alkylgruppe med op til 6, fortrinsvis op til 4, carbonatomer, eller R-^ og R2 danner sammen med de carbon- atomer, hvortil de er knyttede, en ring med 5-7, for-25 trinsvis 6 carbonatomer.

Som eksempler på aryl- og heteroarylgrupper kan der nævnes naphthyl, thiophen og pyridin.

Ifølge opfindelsen er det endvidere hensigtsmæs-sigt, at substituenter i alkyl- eller arylgrupperne tilhører gruppen bestående af OH, halogen, fortrinsvis chlor, iod og brom, NH2, N02 og alkoxy med op til 6, fortrinsvis op til 4, carbonatomer.

I øvrigt kan der benyttes forskellige hensigts-25 mæssige udførelsesformer for fremgangsmåden ifølge opfindelsen som angivet i krav 4-11.

Det er for den omhandlede fremgangsmåde vigtigt, at der drages omsorg for hurtig opblanding af den tilsatte ester 5 150611 eller diketen i den alkaliske opløsning, så at der ikke i væsentlig grad dannes lokale overskud, som kan give anledning til uønskede sidereaktioner, og det er et specielt vigtigt træk ved fremgangsmåden, at der under re-aktionen mellem hydroxylamin og β-ketoester eller diketen sørges for kontrol af pH-værdien og fastholdelse på samme værdi i det angivne område under reaktionen. Fortrinsvis fastholdes pH på 10 eller nær 10, f.eks. 9,5, hvilket har vist sig at sikre de bedste udbytter.

Reaktionsmekanismen ved omsætninger af denne art er diskuteret af flere forfattere, og det er blevet anset for sandsynligt (Ref. 7), at der ved reaktionen mellem hydroxylamin og β-ketoesteren dannes to intermedia-ter, nemlig en oxim og en hydroxamsyre, og at den første ved passende moderat eller langsom syrning ringslutter ^ til en 5-isoxazolon, medens den sidste ved hurtig syrning med stort overskud af syre ringslutter til en 3-is-oxazolol. Jacquier et al. (Ref. 5} angiver, at de ved anvendelsen af de to syrningsmåder, og prøver af samme reaktionsblanding, opnår henholdsvis 5-isoxazoloner og 3-isoxa-zololer i udbytter, der sammenlagt giver under 100%. Ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse kan de fra to ens udtagne prøver tilsvarende sammenlagte udbytter, i hvert fald i nogle tilfælde, overstige 100%. Da det ved fremgangsmåden er lykkedes væsentligt at forøge udbyttet af 3-isoxazololeme i forhold til det af Jacquier et al. (Ref. 5) angivne, tyder 25 dette på, at man ved denne fremgangsmåde med det valgte og nøje fastholdte pH har en kraftig overvægt af et in-termediat, som ved den kraftige surgøring giver 3-isoxa-zololer, hvor Jacquier et al. også må have et intermedi- at, der alene kan give 5-isoxazolon.

30 I den efterfølgende tabel er angivet eksempler på forbindelser, der er fremstillet ved fremgangsmåden i-følge opfindelsen, ligesom der er angivet de opnåede udbytter tillige med udbytter angivet i den refererede litteratur. De i kantede parenteser angivne numre er Chemical Abstracts Registry Numbers. Længst til venstre i tabellen er angivet estergruppen i det anvendte udgangsmateriale. I forbindelse med udbytteangivelserne er anført den benyttede renhedsbestemmelsesmetode.

150615 6

(D Lf\ IN D- IN

h K

0)___ •ri ^—

Ό C P O EB H > O

Μ ω « _ V» ο <ΰ ΙΛ ΙΛ Ο / CM ΙΛ οο ΙΛ Κ, 0^0 % ω \ <ϋ V-* Η ' \ it-ι i Μ Ο Λ ο ο ΐΛ (U I / Κ -Ρ -III ...... .... ..................

Ο / Ν Ο Η / . Λ Ρ Η ο (Ν ν Η Ό Ο Ν pi Πύ (3 Ν _ S t s 5 5 ο ° S “

Η w V

1 £ Λ ro Ο · -------- *η ο § ! / * g 11 ' £ ^

I—I Η CM I I

C) Η Ρί Η dj if\ rQ ·Η Pi -Ρ _____ ------- ....--- — td -Ρ *. +> Η Β ω ^ Ν ο β £ Η α) ό ο Ρ Ρ g U_1 Co η ΜΙΝΟΟΝ Η Ν ^ pi ο σ\ οο οο Ν-νο <1> Ο η' « Κ Μ > ο 7 i ο s I ο ΝΛ S CD ί5 S5C3 φ CM κ ———*—— —————— ———— ——— -μ Pi -ο -Ρ I ΓΛ NO c\j W w Λ ο «ο

rri I I

^ , .ft 00 -ft ·ΡΗ Ί-ΜΉ ^ ry O W ΙΛ CM <1- ΙΛ

η J-S I -4-11 II

M3 Ο Ο Ο O' C'- θ'» I (Λ- — I ον O —*—-d- οο

ΙΛ I II IN I I

ΙΛΟΟ H CM oO m -3* CM

H W I 00 IN Ο ΓΛΟΗ K O O CM CN LTN 0 0-3" K\ IN CN On I O On

On H CM (Μ ·γΙ HOI

W W HH WW

(d p (d P (dp • <u ΙΛ ΙΛ

b0+> KN W ΙΛ W

Ό tfl W CM K CM

ΰ o> Ο Ο n 7 150815

* I

(D 00! • ^ Ol «Η

0> O' O N

h « ω •ri ' ^ ————— —— ————— *“

Ό C

k O

83 H

> O

K a> V* o td Ο 1Λ

/ OK IN IN

5/ ω /~v o V U (0

\ 0) W H

* ' ΉΙ H Ο Λ ο ο ιτν 0) / rr. λ* - ......

H ><5s / +» H

H / \ JQ H

0 <N ' H -dO

n k (¾ o 5 0 s ti s ° ,ί *

1 5 rA

.-- η O - .——.......—........ — ""— - "— -p \ n td m o to rd γ^Λ h •PIN o U G o · id 5 ir. , .

0 0) / « H Li Ϊ g M/ - o " •S / 1 Si, Η H rg I , (ϋ Η K rH ft) Lf\ Λ Η Pi .μ -11------

td -P . -PH

Η ω v >> o

g ,ο H

δ Ό o ^ ^ g O' co It n •o pT o ^ ·* o " > o 7 o g a, a ο Λ ώ a w a u i ----------- d> cm a — Μ ϋ «-γ "ο

ft ο « L " M

λ o K ^ w S 1 I (Μ Ή D H -3" O Ό

Ρί O I <t-i I

O O' O

• ,.- ------ .......- I O'--

Η ΙΛ I

t> W ΓΛ ΙΛ O t\] O'

W W Μ I H W

ni tA & O \D O'J- -t

^ O O tA Ov O

tO O' OJ I

O HH -P

_cd___td £>__

ώ " ΚΛ “Ol ΙΑ IA

gg* ; »* 8 S

150615 8

Om de i tabellen angivne forbindelser skal i øvrigt bemærkes følgende: 4,5-Dimethyl-3-isoxazolol [930-83-6]: I Ref. 5 er denne forbindelse ligesom ved fremgangsmåden ifølge 5 den foreliggende opfindelse fremstillet under anvendelse af kraftig surgøring af reaktionsblandingen. I Ref. 7 er reaktionsblandingen først langsomt surgjort til moderat lav pH, hvorpå den udskilte 5-isoxazolon er blevet isoleret. Derefter er reaktionsblandingen blevet gjort kraf- 10 tigt sur og 4,5-dimethyl-3-isoxazolol isoleret.

4,5,6,7-Tetrahydro!-l,2-benzisoxazol-3-ol [27772 — 90-3] : I Ref. 7 angives det at være umuligt at fremstille denne forbindelse ud fra ethyl-2-cyclohexanoncarboxylat, og i Ref. 6 angives, at det ikke har været muligt at 15 fremstille forbindelsen ad anden vej end via den dioxo-lanbeskyttede β-ketoester. Ud fra ethyl-2-cycloheptanon-carboxylat er det derimod tidligere lykkedes at fremstille den tilsvarende 7-ringsforbindelse i et udbytte på 41% (Ref. 4).

20 5-Isopropyl-3-isoxazolol [10004-47-4]: Denne for bindelse har det tilsyneladende, ifølge Ref. 7, ikke tidligere været muligt at fremstille direkte ud fra ethyl-isobutyrylacetat, hvorimod den kan fremstilles via dioxo-lanbeskyttet ethyl-isobutyrylacetat (Ref. 6).

25 5-Propyl-3-isoxazolol [10004-46-3]: Denne forbin delse synes ikke tidligere at have været fremstillet ud fra butyrylacetat og hydroxylamin.

4- (2-Hydroxyethyl)-5-methyl-3-isoxazolol: Denne forbindelse er ny.Tidligere udførte reaktioner mellem 2- 30 acetylbutyrolacton og hydroxylamin har givet 4-(2-hydro-xyethyl)-3-raethyl-2-isoxazolin-5-on (Ref. 9).

5- Phenyl-3-isoxazolol [939-05-9]: Hvor denne forbindelse tidligere er blevet fremstillet ud fra en ester af benzoylacetat og hydroxylamin, er det sket via dioxo- 35 lanbeskyttet benzoylacetat (Ref. 6 og Ref. 10). Tidligere udførte reaktioner mellem estere af benzoylacetat og hydroxylamin har givet 3-phenyl-2-isoxazolin-5-on (Ref.

7 og Ref. 11), og i Ref. 7 angives, at man ikke har kun- 9

1506 1 E

net påvise dannelsen af 3-isoxazololen ud fra ethyl-ben-zoylacetat.

5-t-Butyl-3-isoxazolol: Denne forbindelse er ny. Tidligere udførte reaktioner mellem ethyl-4,4-dimethyl-5 3-oxovalerat og hydroxylamin har givet 3-t-butyl-2-isoxa-zolin-5-on [Ref. 3].

Desuden har man ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen ud fra hydroxylamin og aceteddikesyreester eller diketen kunnet fremstille 5-methyl-3-isoxazolol i så hø-10 je udbytter som 70%, medens denne 3-isoxazolol ikke har kunnet påvises ved gennemførelse af omsætningen på kendt måde, således som det fremgår af tabel I og tabel III i Ref. 7.

Nærmere enkeltheder ved udførelse af fremgangsmå-15 den ifølge opfindelsen i praksis vil fremgå af det følgende :

Den anvendte alkaliske opløsning af hydroxylamin kan fremstilles ved at opløse den ønskede mængde hydroxylamin i form af et salt, såsom chloridet eller sulfa-20 tet, i en vandig alkalihydroxidopløsning, fortrinsvis en vandig natriumhydroxidopløsning, der kan være af en koncentration på 1 N til 20 N, bedst 2 N til 6 N. Temperaturen herunder er ikke så væsentlig og kan variere inden for ret vide grænser, f.eks. fra -5°C til +50°C. Opløs-25 ningens pH indstilles på den ønskede værdi i området fra 8 til 12, helst på eller omkring 10. Inden den efterfølgende til- · sætning af β-ketoester eller diketen drages der omsorg for, at opløsningens temperatur ikke er så høj, at det i væsentlig grad vil kunne skade reaktionsforløbet. Tempe-30 raturen bør under reaktionen holdes under ca. 30°C, og der foretrækkes i reglen en væsentlig lavere temperatur, helst en temperatur i området fra ca. -5°C til ca. +10°c.

Til den opnåede alkaliske opløsning af hydroxyl- am’in sættes lidt efter lidt β-ketoesteren eller diketen, 35 .der ligesom aceteddikesyreester giver 5-methyl-3~isoxazolol.

Dette kan ske ved tildrypning, på en sådan måde, at der sker en hurtig opblanding i den alkaliske opløsning, og til hjælp her-•med anvendes hensigtsmæssigt mekanisk omrøring. Under 150615 10 reaktionen kontrolleres reaktionsblandingens pH-værdi, og den ønskede værdi kan fastholdes ved tilsætning af den herfor nødvendige mængde af den anvendte vandige base, der fortrinsvis er vandig natriumhydroxidopløsning, pas-5 sende med en koncentration mellem 1 N og 20 N, og bedst fra 2 N til 6 N. Endvidere sørges der for, eventuelt ved anvendelse af konventionelt kølearrangement, at reaktionsblandingen holdes på den forholdsvis lave temperatur, under ca. 30°C, og fortrinsvis mellem ca. -5°C og ca.

10 +10°C.

Den til omsætning med hydroxylamin anvendte β-ke-toester eller diketen tilsættes fortrinsvis i en med hydroxylamin i det væsentlige ækvivalent mængde. Væsentligt overskud eller underskud bør undgås for at sikre undgåel- 15.se af uheldige reaktioner i blandingen.

Ved passende langsom tilsætning af β-ketoesteren eller diketenen vil det være muligt at opnå, at omsætningen med hydroxylamin kan være afsluttet praktisk taget samtidig med, at tilsætningen er tilendebragt. Imidler-20 tid kan de nævnte reaktanter godt tilsættes noget hurtigere (under sikring af den omtalte hurtige opblanding i den alkaliske opløsning), idet man da blot efter endt tilsætning må lade blandingen henstå et stykke tid til efterreaktion. Man lader i så fald blandingen henstå, 25 indtil dens forbrug af base i det væsentlige er ophørt, hvilket markerer reaktionens afslutning, og fortrinsvis afpasses tilsætningen således, at efterreaktionen er afsluttet inden 6 timer, bedst 1/2 til 1 time, efter endt tilsætning.

30 Den opnåede reaktionsblanding skal derefter hur tigt gøres stærkt sur, fortrinsvis til opnåelse af en negativ pH, ved en hurtig blanding med stort overskud af en vandig syre. Til dette formål anvendes i praksis fortrinsvis en mineralsyre, først og f ranmest saltsyre eller svovlsyre. Det er 25 klart, at der i princippet vil kunne anvendes andre syrer,men ud fia blandt andet økonomiske og miljømæssige hensyn og ønsket om undgåelse af risiko for sidereaktioner foretrækkes disse to syrer. Saltsyre kan passende anvendes i form af 150615 11 koncentreret saltsyre, medens svovlsyre bedst anvendes i fortyndet form.

Under alle omstændigheder skal det ved den nævnte surgøring sikres, at det derved dannede slutprodukt i 5 hvert fald i overvejende grad består af den ønskede 3-isoxazolol, og ikke i stedet 5-isoxazolonen, der som tidligere nævnt overvejende dannes ved langsom surgøring til pH 3-5. Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen anvendes altså den i og for sig kendte surgøringsforanstalt-10 ning, der i den refererede litteratur er betegnet som "voldsom" surgøring ("acidification brusque" eller "acidification brutale", jvf. f.eks. Ref. 5, side 3003, 2. spalte, 1. afsnit, og Ref. 7, side 2686, 1. spalte, sidste afsnit). Også ved denne surgøring drages der omsorg 15 for, at blandingens temperatur holdes tilstrækkelig lav til, at der ikke i væsentlig grad indtræffer dekompositionsreaktioner, som i øvrigt vil kunne give anledning til brun- eller sortfarvning af det isolerede reaktionsprodukt. Bedst sørges for, at temperaturen ikke væsent-20 ligt overstiger stuetemperatur. Den hurtige blanding med vandig syre kan passende ske ved, at syren på én gang hældes i reaktionsblandingen eller, hvad der anses for bedst, at reaktionsblandingen på én gang hældes i syren.

For at sikre omgående, fuldstændig blanding kan der om 25 ønsket anvendes særlige foranstaltninger, specielt mekanisk omrøring. Efter sammenblanding af de to væsk r vil det normalt være tilrådeligt at lade den opnåede blanding henstå i nogen tid til sikring af reaktionens afslutning.

Denne henstand kan ved stuetemperatur passende have en 30 varighed på op til omkring et døgn. Ved noget højere temperatur kan man nøjes med kortere henstand og eventuelt helt undvære henstand.

Efter afslutning af reaktionen i forbindelse med surgøringen isoleres det ønskede reaktionsprodukt fra 35 reaktionsblandingen, og dette kan ske under anvendelse af i og for sig velkendte arbejdsmetoder. Fortrinsvis isoleres den dannede 3-isoxazolol fra den sluttelige reaktionsblanding ved anvendelse af filtrering af udfældet 150615 12 produkt eller ved anvendelse af ekstraktion af produktet med et med vand ikke-blardbart, organisk opløsningsmiddel, som f.eks. dichlormethan, om ønsket efter forudgående afstumpning af syren, f.eks. til pH 0 til 3. Ved inddamp-5 ning af den organiske opløsning fås et produkt, der sædvanligvis foruden 3-isoxazololen indeholder en mindre mængde biprodukt. Produktet kan, såfremt det er ønskeligt for den praktiske anvendelse af isoxazololen, renses yderligere på kendt måde, f.eks. ved omkrystallisation.

10 Fysiske og spektroskopiske data på isolerede produkter, som i forvejen er kendt, stemmer overens med data nævnt i referencerne.

Blandt andre organiske opløsningsmidler, der kan anvendes som ekstraktionsmidler, kan nævnes chloroform, 15 ethylacetat og ether.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere i de efterfølgende udførelseseksempler.

Eksempel 1 5-Methyl-3-isoxazolol.

20 13,90 g (0,2 mol) N^OH’HCl opløstes i en 2 N na triumhydroxidopløsning ved stuetemperatur til opnåelse af en opløsning, hvis pH-værdi var 10,0. Opløsningen køledes til en temperatur mellem 0 og 5°C, og under omrøring tildryppedes i løbet af 21 minutter 23,22 (0,2 mol)

33 aceteddikesyremethylester, medens reaktionsblandingens pH-værdi fastholdtes ved 10,0. Herefter henstod blandingen under omrøring i 1 1/2 time, til stadighed ved pH

10,0, hvorpå den afkøledes og hældtes i 150 ml af i forvejen kølet koncentreret saltsyre. Den sure reaktions-blanding henstod ved stuetemperatur i 18-20 timer, hvorefter den ekstraheredes ca. 24 timer med dichlormethan.

Ved inddampning af dichlormethan-fasen opnåedes 16,7 g af et produkt indeholdende 5-methyl-3-isoxazolol, og hvis renhed ved hjælp af HPLC bestemtes til 81,7%. Dette 33 var ensbetydende med et udbytte af 5-methyl-3-isoxazolol på 68,2%.

150615 13

Eksempel 2 5-Methyl-3-isoxazolol.

13.90 g (0,2 mol) N^OH’HCl opløstes i løbet af 7 minutter ved 0°C i en vandig 2 N natriumhydroxidopløs- 5 ning til opnåelse af en opløsning, hvis pH-værdi var 10,0. Derefter tildryppedes stadig ved Q°C, og under omrøring, i løbet af 30 minutter 16,81 g (0,2 mol) diketen, medens reaktionsblandingens pH-værdi holdtes fast ved 10,0.

Blandingen henstod derefter under omrøring i 30 minutter 10 ved en temperatur mellem 0 og -2°C, og ved pH 10,0, hvorpå den hældtes i 150 ml af i forvejen kølet koncentreret saltsyre. Den sure reaktionsblandingen henstod ved stuetemperatur i 22 timer, hvorefter den ekstraheredes i ca.

24 timer med dichlormethan. Ved inddampning af dichlor-15 methan-fasen opnåedes 16 g af et produkt indeholdende 5-methyl-3-isoxazolol, og hvis renhed ved hjælp af HPLC bestemtes til 87,5%. Dette var ensbetydende med et udbytte af 5-methyl~3-isoxazolol på 70,6%.

Eksempel 3 20 4,5-Dimethyl-3-isoxazolol 13.90 g (0,2 mol) NH^OH’HCl opløstes i en 2 N natriumhydroxidopløsning ved stuetemperatur til opnåelse af en opløsning, hvis pH-værdi var 10,0. Opløsningen køledes til en temperatur mellem 0 og 5°C, og under omrøring til- 25 dryppedes i løbet af ca. 30 minutter 21,9 g (0,15 mol) ethyl-2-methylacetoacetat [forurenet med 6,9 g (C 94 mol) ethyl-2,2-dimethylacetoacetat], medens reaktionsblandingens pH-værdi fastholdtes ved 10,0 ved hjælp af 2 N natriumhydroxidopløsning. Herefter henstod blandingen under 30 omrøring i 2 timer ved +2°C, til stadighed ved pH 10,0, hvorpå den hældtes i 150 ml af i forvejen kølet koncentreret saltsyre. Den sure reaktionsblanding henstod nogle timer ved stuetemperatur, hvorefter den ekstraheredes i ca. 18 timer med dichlormethan. Ved inddampning af di-35 chlormethanfasen opnåedes 21,4 g af et produkt indeholdende 4,5-dimethyl-3-isoxazolol, og hvis renhed ved hjælp af NMR bestemtes til 78% og ved hjælp af gaschromatogra-fi (GC) bestemtes til 64%. Dette er ensbetydende med et 150615 14 udbytte af 4,5-dimethyl-3-isoxazolol på henholdsvis 97% (NMR) og 80% (GC) . Omkrystallisation fra 240 ml I^O gav 11,5 g krystaller med smeltepunkt 122 -124°C (Ref. 6: 123 - 24°C).

5 Eksempel 4 4,5,6,7-Tetrahydro-l,2-benzisoxazol-3-ol.

På samme måde som i eksempel 3 reageredes og oparbejdedes 6,9 g (0,1 mol) NI^OH'HCl og 15,6 g (renhed 92,5%) (0,093 mol) ethyl-2-cyclohexanoncarboxylat. Ved 10 inddampning af dichlormethanfasen opnåedes 12,7 g af et produkt indeholdende 4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzisoxazol- 3-ol, hvis renhed ved hjælp af NMR bestemtes til 90%.

Dette er ensbetydende med et udbytte af 4,5,6,7-tetrahy-dro-1,2-benzisoxazol-3-ol på 89%. Omkrystallisationen 15 fra methylacetat gav krystaller med smeltepunkt 90,6 -92,8°C.

Analyse: C^H^NC^ kræver: C 60,42%; H 6,52%; N 10,07%; O 22,99%.

fundet: C 59,74%; H 6,49%, N 10,21%; 20 O 23,00%.

UV (EtOH): λ = 218 nm. max

Eksempel 5 5-Isopropyl-3-isoxazolol.

På samme måde som i eksempel 3 reageredes og be-25 handledes 7,0 g (0,1 mol) ΝΙ^ΟΗ,ΗΟΙ og 15,8 g (renhed 99,8%) (0,1 mol) ethyl-isobutyrylacetat. Ved henstand af den sure reaktionsblanding i ca. 18 timer ved ca.

10°C skete en udfældning af 5,9 g af et produkt indeholdende 5-isopropyl-3-isoxazolol, hvis renhed ved hjælp af 30 NMR bestemtes til 95% og ved hjælp af GC bestemtes til 99%. Dette er ensbetydende med et udbytte af 5-isopro-pyl-3-isoxazolol på henholdsvis 44% (NMR) og 46% (GC). Smeltepunktet bestemtes til 40,0 - 43,6°C (Ref. 6: 41 -42°C.

35 Filtratet fra de 5,9 g ekstraheredes i ca. 18 ti mer med dichlormethan. Ved inddampning af dichlormethan- 150615 15 fasen opnåedes 4,8 g af et produkt indeholdende 5-iso-propyl-3-isoxazolol, hvis renhed ved hjælp af NMR bestemtes til 70% og ved hjælp af GC bestemtes til 55%.

Dette er ensbetydende med et udbytte af 5-isopropyl-3-5 isoxazolol på henholdsvis 27% (NMR) og 21% (GC) og dermed ensbetydende med et totalt udbytte af 5-isopropyl-3-isoxazolol på henholdsvis 71% (NMR) og 67% (GC). De 4,8 g bestemtes ved hjælp af NMR og GC til at indeholde henholdsvis 30% (NMR) og 41% (GC) 3-isopropyl-5-isoxazolon.

10 Dette er ensbetydende med et udbytte af 3-isopropyl-5-isoxazolon på henholdsvis 11% (NMR) og 16% (GC).

Eksempel 6 5-Propyl-3-isoxazolol, På samme måde som i eksempel 3 reageredes og op-15 arbejdedes 13,9 g (0,2 mol) NH2OH,HCl og 31,6 g (renhed 97,4%) (0,19 mol) ethyl-butyrylacetat. Ved inddampning af dichlormethanfasen opnåedes 21,8 g af et produkt indeholdende 5-propyl-3-isoxazolol, hvis renhed ved hjælp af GC bestemtes til 67%. Dette er ensbetydende med et udbytte 20 af 5-propyl-3-isoxazolol på 59%. De 21,8 g bestemtes ved hjælp af GC til at indeholde 17% 3-propyl-5-isoxazolon.

Dette er ensbetydende med et udbytte af 3-propyl-5-isoxa-zolon på 15%.

Omkrystallisation af den inddampede reaktionsblan-25 ding fra vand gav 5-propyl-3-isoxazolol med smelt punkt 42°C.

Eksempel 7 4-(2-Hydroxyethyl)-5-methyl-3-isoxazolol.

På samme måde som i eksempel 3 reageredes og be-30 handledes 3,5 g (0,05 mol) Ν^ΟΗ,ΗΟΙ og 6,4 g (0,045 mol) 2-acetylbutyrolacton. Filtrering efter henstand i køleskab af den sure reaktionsblanding gav 2,1 g 4-(2-hydro-xyethyl)-5-methyl-3-isoxazolol med smeltepunkt 161 -169°C. Filtratet efter de 2,1 g justeredes til pH = 1 35 med NaOH og ekstraheredes i ca. 18 timer med dichlorme-than. Ved henstand og afkøling af dichlormethanfasen ud- 150615 16 fældede yderligere 1,4 g 4-(2-hydroxyethyl)-5-methyl-3-isoxazolol, og de 3,5 g er ensbetydende med et udbytte på 48%. Dichlormethanfasen indeholdt 2-acetylbutyrolac-ton, dvs. udgangsstoffet, i en mængde svarende til 24% 5 af udgangsmængden og indeholdt 3-acetyl-l-propanol; udbytte 24%.

Omkrystallisation af 4-(2-hydroxyethyl)-5-methyl- 3-isoxazolol fra methanol gav krystaller med smeltepunkt 163 -170°C.

10 Analyse: CgHgNO-j kræver: C 50,34%; H 6,34%; N 9,79%; O 33,53%.

fundet: C 50,26%; H 6,41%; N 9,76%; UV (EtOH): Xmax = 225 nm.

IR (KBr): 3180, 2940, 2810, 1660, 1520, 1390, 1350, 1330, 15 1245 og 1050 cm-1.

NMR {CDCI2 + deut. DMSO): δ = 2,33 ppm, s, (CH^); δ = 2,53 ppm, t, J = 7,0 cps, (CH^ ; δ = 3,77 ppm, t, J = 7,0 cps, (CH2); δ = 7 - 9 ppm, bredt 20 signal, (2 x OH).

Eksempel 8 5-Phenyl-3-isoxazolol.

På samme måde som i eksempel 3 reageredes og behandledes 13,9 g (0,2 mol) NH20H,HC1 og 35,6 g (0,2 mol) 25 methyl-benzoylacetat. Filtrering efter henstand ved stuetemperatur af den sure reaktionsblanding gav 27,0 g af et produkt indeholdende 5-phenyl-3-isoxazolol, og hvis renhed ved hjælp af HPLC bestemtes til 59,2%. Dette er ensbetydende med et udbytte af 5-phenyl-3-isoxazolol på 49%.

30 Eksempel 9 5-t-Butyl-3-isoxazolol.

På samme måde som i eksempel 3 reageredes og behandledes 8,7 g (0,125 mol) Ν^ΟΗ,ΗΟΙ og 19,8 g (0,125 mol) ethyl-4,4-dimethyl-3-oxovalerat. Filtre«.

35 ring efter henstand ca. 1 time af den sure reaktionsblanding gav 3,4 g af et produkt indeholdende 5-t-butyl- 150615 17 3-isoxazolol, hvis renhed ved hjælp af NMR bestemtes til 21%. Filtratet efter de 3,4 g hensattes ca. 18 timer i køleskab og 11,5 g udfældet 5-t-butyl-3-isoxazolol fra- filtreredes; smeltepunkt 98 - 100°C. Filtratet efter de 5 11,5 g ekstraheredes tre gange med dichlormethan, der inddampedes og gav et produkt indeholdende 5-t-butyl-3- isoxazolol, hvis renhed ved hjælp af NMR bestemtes til 37%. Dette er ensbetydende med et samlet udbytte af 5- t-butyl-3-isoxazolol på 73%. Det samlede udbytte af 3-t- 10 butyl-5-isoxazolon opgjordes på tilsvarende vis til 22%.

Følgende spektroskopiske data fra 5-t-butyl-3- isoxazolol observeredes: UV (EtOH) : λ = 207 nm. max IR (KBr): 3400, 2960, 1615, 1530, 1455, 1365, 1345 og 15 1270 cm_1.

NMR (deut. DMSO): δ = 1,25 ppm, s, (9 Η); δ = 5,65 ppm, s, (1 Η) ; δ = 10,5 ppm, bred s, (IH).

Referencer 1. R. Uhlenhuth, Annalen der Chemie, 296, 33-62, (1897).

20 2. A.J.Boulton og A.R.Katritzky, Tetrahedron, 12_, 41-50, (1961).

3. A.R.Katritzky og S. Øksne, Proc.Chem.Soc. 1961, 387- 88.

4. A.J.Boulton, A.R.Katritzky, A.M.Hamid og S. Øksne, 25 Tetrahedron, 20, 2835-40, (1964).

5. R.Jacquier, C.Petrus, F.Petrus og J.Verducci, Bull.

Soc. Chim. France, 1967, 3003-4.

6. R.Jacquier, C.Petrus, F.Petrus og J.Verducci, Bull.

Soc. Chim. France, 1970, 1978-85.

30 7. R.Jacquier, C.Petrus, F.Petrus og J.Verducci, Bull.

Soc. Chim. France, 1970, 2685-90.

8. R.Jacquier, F.Petrus, J.Verducci og Y.Vidal, Bull.

Soc. Chim. France, 1971, 3664-65.

9. H. Wamhoff og F.Korte, Chem. Ber. 99., 2962-70, (1966).

35 10. T.Kikuchi, J.Taguchi, S.Kanazawa og E.Tatsuya (Nippon Chemical Industrial Co., Ltd.), Japan Kokai 76,127,072. CA 87, 68335, (1977).

Claims

15. S1S 11. L.K.Gibbons (FMC Corp.), U.S. 3,781.438. CA 80, 82936, (1974).

1. Fremgangsmåde til fremstilling af substituere-5 de 3-isoxazololer med den almene formel I R OH 2ΎΥ 10 hvor betyder lavere alkyl eller substitueret lavere alkyl, aryl eller substitueret aryl, heteroaryl eller substitueret heteroaryl, og R^ betyder hydrogen, lavere alkyl eller substitueret lavere alkyl, eller R^ danner sammen med R2 og de carbonatcmer, hvortil de er knyttede, en ring med 5-7 car-15 bonat emer, og tautemere deraf, kendetegnet ved, at man til en vandig alkalisk opløsning af hydroxylamin med en pH-værdi i området 8-12 sætter enten a) en β-ketoester med den almene formel R^ * CO * CH(R2)COOR^, hvor R^ og R2 har den ovenfor angivne betydning, og R^ er en esterdannende 20 9rtppe, der kan være en del af R2, eller b) diketen, idet der drages omsorg for hurtig opblanding i den alkaliske opløsning og fastholdelse af blandingens pH i det angivne område under hele reaktionen, samt for, at blandingens temperatur holdes under ca. 30°C, og at man efter afslutning af omsætnin-25 gen af hydroxylamin med β-ketoesteren eller diketen blander reaktionsblandingen hurtigt med et overskud af vandig syre under opnåelse af en stærkt sur blanding, så at 3-isoxazololen dannes som overvejende reaktionsprodukt, hvorpå man isolerer dette produkt.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendeteg net ved, at der fremstilles forbindelser med den almene formel I, hvor R^ betyder en lige eller forgrenet og eventuelt substitueret alkylgruppe med op til 6, fortrinsvis op til 4, carbonatomer eller en eventuelt substitue-35 ret arylgruppe med 4-10 carbonatcmer, navnlig en phenylgruppe, eller en heteroarylgruppe indeholdende et eller flere heteroatomer, fortrinsvis valgt blandt O, S og N, R2 betyder hydrogen eller en lige eller forgrenet og eventu- 150615 elt substitueret alkylgruppe med op til 6, fortrinsvis op til 4, carbonatomer, eller og R2 danner sammen med de carbonatomer, hvortil de er knyttede, en ring med 5-7, fortrinsvis 6 carbonatomer.

3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kende tegnet ved, at substituenter i alkyl- eller aryl-grupperne tilhører gruppen bestående af OH, halogen, fortrinsvis chlor, iod og brom, NH2, N02 og alkoxy med op til 6, fortrinsvis op til 4, carbonatomer.

4. Fremgangsmåde ifølge et vilkårligt af kravene 1-3, kendetegnet ved, at reaktionsblandingens pH under reaktionen mellem hydroxylamin og β-ketoester eller diketen fastholdes på en værdi på eller nær 10.

5. Fremgangsmåde ifølge et vilkårligt af kravene 15 1-4, kendetegnet ved, at temperaturen af reaktionsblandingen under reaktionen mellem β-ketoesteren eller diketen og hydroxylamin holdes på en værdi mellem ca. -5°C og ca. +10°C.

6. Fremgangsmåde ifølge et vilkårligt af kravene 20 1-5, kendetegnet ved, at R^ i β-ketoesteren er en methyl- eller ethylgruppe.

7. Fremgangsmåde ifølge et vilkårligt af kravene 1-5, kendetegnet ved, at β-ketoesteren er 2-acetylbutyrolacton.

8. Fremgangsmåde ifølge et vilkårligt af kravene 1-7, kendetegnet ved, at reaktionsbian "ingen efter afslutning af tilsætningen af β-ketoester eller diketen henstår, indtil dens forbrug af base i det væsentlige er ophørt.

9. Fremgangsmåde ifølge et vilkårligt af kravene 1-8, kendetegnet ved, at man efter den hurtige sammenblanding med vandig syre lader reaktionsblandingen henstå til sikring af reaktions-afslutning, hensigtsmæssigt i et tidsrum, som ved stuetemperatur opgår til om-55 kring et døgn.