DK147622B - Fremgangsmaade til rensning af en l-aspartyl-l-phenylalanin-alkylester for ildelugtende urenheder - Google Patents
Fremgangsmaade til rensning af en l-aspartyl-l-phenylalanin-alkylester for ildelugtende urenheder Download PDFInfo
- Publication number
- DK147622B DK147622B DK391980AA DK391980A DK147622B DK 147622 B DK147622 B DK 147622B DK 391980A A DK391980A A DK 391980AA DK 391980 A DK391980 A DK 391980A DK 147622 B DK147622 B DK 147622B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- aspartyl
- approx
- phenylalanine
- alkyl ester
- ester
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 19
- YZQCXOFQZKCETR-UWVGGRQHSA-N Asp-Phe Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 YZQCXOFQZKCETR-UWVGGRQHSA-N 0.000 title description 2
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 title 1
- 239000003344 environmental pollutant Substances 0.000 title 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 26
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 claims abstract description 22
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N D-OH-Asp Natural products OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N L-Aspartic acid Natural products OC(=O)[C@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N 0.000 claims abstract description 19
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 claims abstract description 19
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 16
- -1 alkali metal periodate Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 34
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims description 21
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 claims description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 10
- 230000009965 odorless effect Effects 0.000 claims description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 claims 3
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 claims 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 claims 2
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 claims 2
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 claims 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 claims 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 claims 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 claims 1
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 claims 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-Phenylalanine Natural products OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 10
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XTEGARKTQYYJKE-UHFFFAOYSA-M chlorate Inorganic materials [O-]Cl(=O)=O XTEGARKTQYYJKE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000019645 odor Nutrition 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N periodic acid Chemical compound OI(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- BZSXEZOLBIJVQK-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfonylbenzoic acid Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O BZSXEZOLBIJVQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- 238000004332 deodorization Methods 0.000 description 4
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 4
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 3
- 125000005233 alkylalcohol group Chemical group 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- SWVMLNPDTIFDDY-FVGYRXGTSA-N methyl (2s)-2-amino-3-phenylpropanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 SWVMLNPDTIFDDY-FVGYRXGTSA-N 0.000 description 2
- NALMPLUMOWIVJC-UHFFFAOYSA-N n,n,4-trimethylbenzeneamine oxide Chemical compound CC1=CC=C([N+](C)(C)[O-])C=C1 NALMPLUMOWIVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VKJKEPKFPUWCAS-UHFFFAOYSA-M potassium chlorate Chemical compound [K+].[O-]Cl(=O)=O VKJKEPKFPUWCAS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011697 sodium iodate Substances 0.000 description 2
- 235000015281 sodium iodate Nutrition 0.000 description 2
- 229940032753 sodium iodate Drugs 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- 125000000570 L-alpha-aspartyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[C@]([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000001877 deodorizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- GNGKJKOKYSKNNW-UHFFFAOYSA-N o-propan-2-yl methylsulfanylmethanethioate Chemical compound CSC(=S)OC(C)C GNGKJKOKYSKNNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001230 potassium iodate Substances 0.000 description 1
- 235000006666 potassium iodate Nutrition 0.000 description 1
- 229940093930 potassium iodate Drugs 0.000 description 1
- FJVZDOGVDJCCCR-UHFFFAOYSA-M potassium periodate Chemical compound [K+].[O-]I(=O)(=O)=O FJVZDOGVDJCCCR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06104—Dipeptides with the first amino acid being acidic
- C07K5/06113—Asp- or Asn-amino acid
- C07K5/06121—Asp- or Asn-amino acid the second amino acid being aromatic or cycloaliphatic
- C07K5/0613—Aspartame
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S530/00—Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof
- Y10S530/801—Peptide sweetners
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Seasonings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
Description
i 147622
Opfindelsen angår en fremgangsmåde til rensning af en L-aspartyl-L-phenylalanin-alkylester med 1-3 carbonato-mer i alkylgruppen for ildelugtende urenheder dannet under fremstillingen af esteren ved omsætning af L-5 asparaginsyre-N-thiocarboxyanhydrid og den tilsvarende L-phenylalanin-alkylester.
L-aspartyl-L-phenylalanin-alkylestere med 1-3 carbon-atomer i alkylgruppen, især methylesteren, er nyttige som sødemidler. En fordelagtig metode til fremstilling af 10 sådanne estere består i omsætning af L-asparaginsyre-N-thiocarboxyanhydrid og den tilsvarende L-phenylalanin-alkylester i vandig opløsning, f.eks. ifølge de almene procedurer, som er beskrevet i J. Org. Chem. _36, 49-59 (1971). Imidlertid lider denne fremgangsmåde af den ulem-15 pe, at der ved denne reaktion dannes små mængder af visse urenheder ved uønskede sidereaktioner eller nedbrydning af komponenter i reaktionsblandingen, som giver en ubehagelig lugt til den fremstillede L-aspartyl-L-phenylala-nin-alkylester. Sådanne ildelugtende urenheder fjernes ikke 20 ved konventionelle procedurer til udvinding og rensning af den ønskede ester, såsom omkrystallisation eller fjernelse af aminosyreurenheder ved chromatografiske metoder, og er til stede i det ellers rensede krystallinske produkt. Den ubehagelige lugt, som er forbundet med tilstedeværelsen 25 af disse urenheder, er særlig uønskelig i betragtning af den påtænkte brug af L-aspartyl-L-phenylalanin-alkylester-ne som sødemidler for fødevarer og drikke, og udvikling af et kommercielt acceptabelt sødemiddel til sådan brug kræver fjernelse af de uønskede ildelugtende urenheder.
30 Sådanne urenheder kan også skade smagskvaliteten af produkter indeholdende disse sødemidler.
Ifølge den foreliggende opfindelse deodoriseres en L-aspartyl-L-phenylalanin-alkylester indeholdende ildelugtende urenheder ved omsætning med et alkalimetalperiodat 2 147622 i vandig opløsning. Nærmere bestemt er fremgangsmåden ifølge opfindelsen ejendommelig ved, at L-aspartyl-L-phenylalanin-alkylesteren i vandig opløsning ved en pH-værdi på fra ca. 2 til ca. 6, fortrinsvis fra ca.
5 4,5 til ca. 6, bringes i kontakt med en til fjernel se af de ildelugtende urenheder effektiv mængde af et alkalimetalperiodat ved en temperatur på fra ca. 0 til ca. 50 °C, fortrinsvis 10-25 °C.
Fortrinsvis sættes også aktivkul i en mængde på fra ca.
10 1 til ca. 25 vægt-%, beregnet på mængden af L-aspartyl- L-phenylalanin-alkylester, til reaktionsopløsningen. Om ønsket sættes et alkalimetalchlorat til reaktionsopløsningen i en tilstrækkelig mængde til at give et chlorat/-periodat-forhold på fra 1:1 til 20:1, fortrinsvis 1:1 til 15 10:1. Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er af særlig interesse for deodoriseringen og rensningen af L-aspartyl-L-phenylalanin-methylester.
L-aspartyl-L-phenylalanin-alkylesterne fremstilles let ved omsætning af L-asparaginsyre-N-thiocarboxyanhydrid 20 og de tilsvarende L-phenylalanin-alkylestere med 1-3 carbonatomer i alkylgruppen i overensstemmelse med følgende reaktionsskema:
O
; C6H5 (1} PH 8~10 ,_/NHo rJ å ♦ H.H-/ <2> £>« 2-s·5 ΓΛ 2 rV5
/ V" 2 \ -> ·' CONiL-C
• 11 ' H0_C Λ H02C o C02CH3 2 L-asparaginsyre-N-thiocarboxyanhydridet fremstilles ved kendte metoder, f.eks. som beskrevet i J. Org. Chem. 36, 25 49-59 (1971), f.eks. ved omsætning af en N-alkoxythiocar- bonyl-L-asparaginsyre med et phosphortrihalogenid. L-phenylalanin-alkylesterne er kommercielt tilgængelige eller kan let fremstilles ved opvarmning af L-phenylalanin 3 147622 og den passende alkylalkohol i nærvær af en katalytisk mængde af en mineralsyre, såsom saltsyre.
Omsætningen af L-asparaginsyre-N-thiocarboxyanhydridet og L-phenylalanin-alkylesteren gennemføres i vandig opløs-5 ning ved en pH-værdi på fra ca. 8 til ca. 10, fortrinsvis ca. 9, og en temperatur fra ca. -10 til ca. 40 °C, fortrinsvis fra ca. 0 til ca. 10 °C. Om ønsket kan der tilsættes inerte organiske hjælpeopløsningsmidler, såsom en alkylalkohol med 1-3 carbonatomer, en ether, såsom 10 dioxan eller tetrahydrofuran, og lignende. Det som mellemprodukt ved denne reaktion dannede N-thiocarboxyaminodi-peptid omdannes derpå til den ønskede L-aspartyl-L-phenyl-alanin-alkylester ved indstilling af reaktionsopløsningens pH-værdi til mellem ca. 2 og ca. 6. Ved pH-værdier nær ved 15 det isoelektriske punkt, fra ca. 4,5 til ca. 5,5 udfældes L-aspartyl-L-phenylalanin-alkylesteren fra opløsningen og kan opsamles, f.eks. ved filtrering.
Ved den ovenfor beskrevne reaktion til dannelse af den ønskede L-aspartyl-L-alanin-alkylester dannes uønskede 20 ildelugtende urenheder i små mængder som resultat af uønskede sidereaktioner eller ved nedbrydning af aminosyre-og peptidderivater, som er til stede i reaktionsopløsningen. Selv om identiteten af de ildelugtende urenheder ikke er blevet fastslået, har sådanne urenheder vist sig at dan-25 nes altid ved omsætningen af L-asparaginsyre-N-thiocarboxy- anhydrid og en L-phenylalanin-alkylester, og fremgangsmåden ifølge opfindelsen udgør et middel til deodorisering af esterne, uanset de ildelugtende urenheders præcise kemiske struktur, og tilvejebringelse af L-aspartyl-L-phenylalanin-30 alkylestere i en renset form, som er egnet til brug i kommercielle sødemiddelprodukter. Ligeledes er deodoriseringens mekanisme ikke blevet fastslået, hvorfor man ikke kan knytte fremgangsmåden til en bestemt reaktionsmekanisme mellem de uønskede ildelugtende urenheder og alkali-35 metalperiodatet.
147622 4
De uønskede lugte, som er forbundet med urenheder dannet ved reaktionen mellem L-asparaginsyre-N-thiocarboxyanhydridet og L-phenylalanin-alkylesteren, fjernes ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen ved, at en vandig opløsning af den ønskede 5 ester bringes i kontakt med et alkalimetalperiodat„ Det vil forstås, at periodatet i en udførelsesform af fremgangsmåden kan sættes til reaktionsblandingen indeholdende den rå ester dannet ved reaktionen af L-asparaginsyre-N-thiocarboxy-anhydrid og en L-phenylalanin-alkylester og efterfølgende syr-10 ning, dvs. før isolering af esteren fra reaktionsblandingen. Alternativt kan den ønskede L-aspartyl-L-phenylalanin-alkyl-ester isoleres fra den oprindelige reaktionsblanding og derpå igen bringes i vandig opløsning, hvortil alkalimetalperio-datet sættes.
15 Om ønsket kan den vandige opløsning indeholde organiske hjælpeopløsningsmidler, såsom alkylalkoholer med 1-3 car-bonatomer, ethere, såsom dioxan eller tetrahydrofuran, og lignende.
Alkalimetalperiodatet er fortrinsvis natrium- eller kalium-20 metaperiodat. En effektiv mængde af alkalimetalperiodatet til fjernelse af de ildelugtende urenheder er typisk fra omkring 0,1 mol-% til omkring 20 mol-%, fortrinsvis fra omkring 0,5 til omkring 5 mol-%, beregnet på mængden af L-as-partyl-L-phenylalanin-alkylester i opløsningen. Om ønsket 25 kan alkalimetalperiodatet dannes in situ ved tilsætning af et alkalimetaliodat, såsom kalium- eller natriumiodat, sammen med et oxidationsmiddel, såsom et alkalimetalchlorat, f. eks. natrium- eller kaliumchlorat.
Om ønsket kan et alkalimetalchlorat, fortrinsvis natrium-30 eller kaliumchlorat, også sættes til reaktionsopløsningen indeholdende alkalimetalperiodatet i en tilstrækkelig mængde til at give et chlorat/periodat-forhold på fra omkring 1:1 5 147622 til omkring 20:1, fortrinsvis fra 1:1 til 10:1. Alkalimetal-chloratet har den virkning at gendanne periodat, som reduceres ved reaktionen, hvorved det letter fjernelsen af de uønskede urenheder og giver driftsøkonomi.
5 Ved en foretrukken procedure har det vist sig, at deodoriseringen af den L-aspartyl-L-phenylalanin-alkylester-holdige reaktionsopløsning lettes ved tilsætning af en fast adsor-bant til opløsningen. En særlig foretrukken fast adsorbant er aktivkul, almindeligvis anvendt i en mængde på fra omkring 10 1 til omkring 25 vægt-%, fortrinsvis fra omkring 5 til om kring 15 vaegt-%, beregnet på mængden af L-aspartyl-L-phenyl-analin-alkylester i opløsningen. Andre adsorbanter, såsom diatoméjord, silicageler og lignende, kan også anvendes.
Reaktionen gennemføres i vandig opløsning, eventuelt inde-15 holdende organiske hjælpeopløsningsmidler som beskrevet ovenfor, ved en pH-værdi på fra ca. 2 til ca 6, fortrinsvis fra ca. 4,5 til ca. 6. L-aspartyl-L-phenylalanin-alkylesternes opløselighed er størst ved pH-værdier mellem ca. 2 og ca. 4. Altså må der, hvis reaktionen gennemføres 20 ved pH-værdier på fra ca. 4 til ca. 6, tilsættes tilstrækkeligt opløsningsmiddel til at sikre, at esteren opløses. Deodoriseringsprocessen gennemføres ved en temperatur på fra ca. 0 til ca. 50 °C, fortrinsvis fra ca. 10 til ca.
25 °C. Reaktionen fortsættes, indtil der ikke kan spores 25 nogen lugt. Reaktionstiden vil variere afhængigt af reaktionstemperaturen, den tilsatte mængde periodat, koncentrationen af urenheder og andre faktorer, men vil almindeligvis være fra ca. 2 til ca. 24 timer.
6 147622
De ønskede L-aspartyl-L-phenylalanin-alkylestere, deodoriseret som beskrevet ovenfor, så de ikke indeholder mærkbare ildelugtende urenheder, kan udvindes fra reaktionsopløsningen ved om nødvendigt at indstille pH-værdien til mellem ca.
5 4,5 og ca. 5,5, fortrinsvis fra ca. 5 til c'a. 5,2, og kon centrere opløsningen, f. eks. under vacuum, så den ønskede ester udfældes fra opløsningen.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere ved de følgende eksempler.
10 PRÆPARATION
L-asparaginsyre (571 g, 4,29 mol) sattes gradvis under omrøring til 350,9 g (8,58 mol) 50% natriumhydroxidopløsning ved 0° C. Derpå tilsattes så hurtigt som muligt methyl-methylxanthat (550 g, 4,51 mol) i 405 ml methanol. Blandin-15 gen blev opvarmet til 45° C i 1,5 timer, afkølet til stuetemperatur og vasket med 2 portioner methylenchlorid. Me-thylenchloridvaskeopløsningerne blev smidt væk, og den vandige fase gjort sur med koncentreret saltsyre ved 0° C. Opløsningen blev ekstraheret med 3 portioner ethylacetat, 20 og de kombinerede ekstrakter vasket med saltvand og tørret over vandfrit magnesiumsulfat. Opløsningen blev inddampet i vacuum til opnåelse af en gul olie, som krystalliserede ved tilsætning af ethylendichlorid og n-hexan. N-methoxy-thiocarbonyl-L-asparaginsyren blev opsamlet ved filtrering, 25 vasket med frisk n-hexan og tørret (420 g, 47%).
Smp. 128 - 130° C; nmr (DMSO-dg) <^2,73 (d, 2H, J=6 Hz), 3,63 (s, 3H), 4,43 (dt, IH, J=6 Hz, 8 Hz), 6,63 (d, IH, J=8 Hz); ir (KBr) 1715, 1515 cm-1.
N-Methoxythiocarbonyl-L-asparaginsyre (207,0 g, 1,00 mol) 30 blev opløst i 1200 ml ethylacetat ved 0° C, og der tilsattes phosphortribromid (47 ml, 0,50 mol) i 1 portion. Kølebadet blev fjernet, og opløsningen blev omrørt i 10 minutter, hvorefter der var dannet et granulært hvidt bundfald. Reak 7 147622 tionsblandingen blev afkølet til 0 - 5° C, og produktet opsamlet ved filtrering, vasket med et lille volumen ether og tørret. Udbyttet af analytisk rent L-asparaginsyre-N-thiocarboxyanhydrid var 157,4 g (90%).
5 Smp. 200 - 205° C (dec.); [a]^5 = -109,5° (C=l, THF); ir (KBr) 3225, 1739, 1724, 1653, 1399 cm"1; nmr (DMS0-d6) 0^2,83 (d, 2H, J=5 Hz), 4,70 (t, IH, J=5 Hz).
L-phenylalanin-methylester-hydrochlorid (108 g, 0,50 mol) blev opløst i 1000 ml vand ved 0 - 5° C, og opløsnin-10 gens pH-værdi indstillet til 9,0 med 50% natriumhydroxidopløsning. Derpå tilsattes L-asparaginsyre-N-thiocarboxyanhy·»· drid (91,9 g, 0,522 mol) portionsvis under kraftig omrøring; pH-værdien blev holdt ved 8,9 - 9,1 ved tilsætning af 50% natriumhydroxidopløsning efter behov. Omrøringen og tilsæt-15 ningen af hydroxid fortsattes, indtil pH-værdien stabiliseredes ved 9,0 (ca. 60 minutter). pH-værdien blev derpå indstillet til 5,0 - 5,5 med 12 N saltsyre. Der tilsattes tilstrækkeligt methanol til at lette god omrøring. Den udfældede L-aspartyl-L-phenylalanin-methylester blev opsamlet ved 20 filtrering, vasket med en lille mængde isvand og tørret.
Det isolerede udbytte af råt produkt var 92 g (63%).
L-aspartyl-L-phenylalanin-methylesteren havde en ubehagelig lugt.
EKSEMPEL 1 25 Rå, ildelugtende L-aspartyl-L-phenylalanin-methylester (100 mg, 0,34 mmol ) blev opløst i 10 ml vand ved stuetemperatur. Til denne opløsning med en pH-værdi på 4,8 sattes 2 mg (0,01 mmol, 3 mol-%) natriummétaperiodat. Blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 18 timer, hvorefter svovl-30 lugten blev bedømt til at være næsten umærkelig.
8 147622 EKSEMPEL 2 Rå, ildelugtende L-aspartyl-L-phenylalanin-methylester (1,00 g, 3,4 mmol), fremstillet ud fra L-asparaginsyre-N-thiocarboxyanhydrid, blev opløst i 100 ml vand ved 5 25 °C. Til denne opløsning med en pH-værdi på 4,8 sattes 100 mg aktivkul ("DARCO G-60", 10 vægt-S) og 15 mg natriummetaperiodat (0,068 mmol, 2 mol-%). Blandingen blev omrørt ved 25 °C i 16 timer, filtreret, koncentreret i vacuum og fortyndet med isopropanol. Ren krystal-10 linsk L-aspartyl-L-phenylalanin-methylester blev opsamlet ved filtrering, vasket med ethylether og tørret (0,81 g, 81%). Dette materiale fandtes at være fuldstændig uden lugt, selv efter lang tids opbevaring i en lukket ampul.
EKSEMPEL 3 15 Rå, ildelugtende L-aspartyl-L-phenylalanin-methylester (28,4 g, 96,9 mmol), fremstillet ud fra L-asparaginsyre-N-thiocarboxyanhydrid, blev opslæmmet i 250 ml vand ved 0° C.
Der tilsattes 6 N saltsyre, indtil der var nået en pH-værdi på 2,2; og derpå tilsattes 3,0 g aktivkul ("DARCO G 60", 10 20 vægt-%) og 0,65 g natriummetaperiodat (3 mmol, 3 mol-%). Blandingen blev omrørt ved 25° C i 16 timer, filtreret, og pH-værdien indstillet til 5,0 med vandig natriumhydroxidopløsning. Opløsningens volumen blev reduceret til 150 ml vand, og blandingen blev afkølet til 0 - 5° C natten 25 over. Lugtfri L-aspartyl-L-phenylalanin-methylester blev op samlet ved filtrering, vasket med en lille mængde isvand og tørret (17,0 g, 60%) : Smp. 236 - 237° C (dec.); [a]^p = +31,2 (C=l, iseddike).
EKSEMPEL 4 30 Rå, ildelugtende L-aspartyl-L-phenylalanin-methylester (2,00 g, 6,8 mmol), fremstillet ud fra L-asparaginsyre-N-thiocarboxyanhydrid, blev opløst i 200 ml vand ved 25° C.
9 147622
Til denne opløsning med en pH-værdi på 4,8 sattes 0,20 g aktivkul ("DARCO G-60", 10 vægt-%), 7 mg natriummeta-periodat (0,034 mmol, 0,5 mol-%) og 29 mg natrium-chlorat (0,27 mmol, 4 mol-%). Blandingen blev omrørt 5 ved 25 °C i 16 timer, filtreret, koncentreret i vacuum til et fugtigt fast stof og fortyndet med isopropanol.
Ren, fuldstændig lugtfri L-aspartyl-L-phenylalanin-methylester blev opsamlet ved filtrering (2 mængder), vasket med ethylether og tørret (1,09 g, 54%).
10 EKSEMPEL 5 Rå, ildelugtende L-aspartyl-L-phenylalanin-methylester (2,00 g, 6,8 mmol), fremstillet ud fra L-asparaginsyre-N-thiocarboxyanhydrid, blev opslæmmet i 17 ml vand ved 0° C.
Der tilsattes 12 N saltsyre, indtil der var nået en pH-værdi 15 på 2,2; derpå tilsattes 0,20 g aktivkul ("DARCO G-60", 10 vægt-%), 7 mg natriummetaperiodat (0,034 mmol, 0,5 mol-%) og 29 mg natriumchlorat (0,27 mmol, 4 mol-%). Blandingen blev omrørt ved 25° C i 16 timer, filtreret, og pH-værdien indstillet til 5,0 med vandig natriumhydroxidopløsning.
20 Blandingen blev koncentreret i vacuum til et fugtigt fast stof og fortyndet med isopropanol. Lugtfri L-aspartyl-L-phenylalanin-methylester blev opsamlet ved filtrering (2 mængder), vasket med ethylether og tørret (1,01 g, 51%).
EKSEMPEL 6 25 Rå, ildelugtende L-aspartyl-L-phenylalanin-methylester (2,00 g, 6,8 mmol), fremstillet ud fra L-asparaginsyre-N-thiocarboxyanhydrid, blev opløst i 400 ml vand ved 0 -5° C. Til denne opløsning med en pH-værdi på 4,8 sattes 0,20 g aktivkul ("DARCO G-60", 10 vægt-%), 7 mg natrium-30 metaperiodat (0,034 mmol, 0,5 mol-%) og 29 mg natriumchlorat (0,27 mmol, 4 mol-%). Blandingen blev omrørt ved U 7622 ίο 0-5 °C i 16 timer, filtreret, koncentreret i vacuum til et fugtigt fast stof og fortyndet med isopropanol. Fuldstændig lugtfri L-aspartyl-L-phenylalanin-methylester blev opsamlet ved filtrering (2 mængder), vasket med 5 ethylether og tørret (1,03 g, 52%).
EKSEMPEL 7
Ifølge proceduren fra eksempel 3 omsattes L-aspartyl-L-phenylalanin-methylester (3,0 g, 10,2 mmol) i 100 ml vand i 3 timer ved 50 °C med natriumiodat (80,7 mg, 10 0,41 mmol, 4 mol-%) og natriumchlorat (43,4 mg, 0,41 mmol, 4 mol-%) i nærvær af aktivkul ("DARCO G-60", 300 mg). Lugtfri L-aspartyl-L-phenylalanin-methylester blev udvundet i 63% udbytte.
EKSEMPEL 8 15 L-phenylalanin-methylester-hydrochlorid (10,8 g, 50 mmol) blev opløst i 90 ml vand ved 0 - 5° C, og opløsningens pH-værdi indstillet til 9,0 med 50% natriumhydroxidopløsning.
Derpå tilsattes L-asparaginsyre-N-thiocarboxyanhydrid (9>19 S> 52,2 mmol) i portioner under kraftig omrøring; ph-20 Værdien holdtes ved 8,9 - 9,1 ved tilsætning af 50% natriumhydroxidopløsning efter behov. Efter fuldførelse af tilsætningen fortsattes omrøringen, indtil pH-værdien stabiliseredes ved 9,0 (ca. 30 minutter). Derpå blev pH-værdien ved 0° C indstillet til 2,0 - 2,2, og der tilsattes natriummetaperio-25 dat (0,33 g> 1>5 mmol) og aktivkul (1,50 g). Blandingen blev omrørt i 16 timer ved 20° C, filtreret og indstillet til pH
5,0 med 6 N natriumhydroxidopløsning ved 0° C. Den udfældede, lugtfrie L-aspartyl-L-phenylalanin-methylester blev opsamlet ved filtrering, vasket med en lille mængde isvand og 30 tørret. Det isolerede produktudbytte var 11,20 g (76%).
Claims (2)
1. Fremgangsmåde til rensning af en L-aspartyl-L-phenylalanin-alkylester med 1-3 carbonatomer i alkyl-gruppen for ildelugtende urenheder dannet under frem- 20 stillingen af esteren ved omsætning af L-asparagin- syre-N-thiocarboxyanhydrid og den tilsvarende L-phenyl“ alanin-alkylester, kendetegnet ved, at L-aspartyl-L-phenylalanin-alkylesteren i vandig opløsning ved en pH-værdi på fra ca. 2 til ca. 6 bringes i kon-25 takt med en til fjernelse af de ildelugtende urenheder effektiv mængde af et alkalimetalperiodat ved en temperatur på fra ca. 0 til ca. 50 °C.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at temperaturen er fra ca. 10 til ca. 25 °C.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US8964079 | 1979-10-29 | ||
| US06/089,640 US4238392A (en) | 1979-10-29 | 1979-10-29 | Purification of L-aspartyl-L-phenylalanine alkyl esters |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK391980A DK391980A (da) | 1981-04-30 |
| DK147622B true DK147622B (da) | 1984-10-22 |
| DK147622C DK147622C (da) | 1985-04-22 |
Family
ID=22218770
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK391980A DK147622C (da) | 1979-10-29 | 1980-09-16 | Fremgangsmaade til rensning af en l-aspartyl-l-phenylalanin-alkylester for ildelugtende urenheder |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4238392A (da) |
| EP (1) | EP0030076B1 (da) |
| JP (1) | JPS5855135B2 (da) |
| AT (1) | ATE5069T1 (da) |
| AU (1) | AU519719B2 (da) |
| CA (1) | CA1148147A (da) |
| DE (1) | DE3065387D1 (da) |
| DK (1) | DK147622C (da) |
| ES (1) | ES8107158A1 (da) |
| GR (1) | GR70665B (da) |
| IE (1) | IE50537B1 (da) |
| IN (1) | IN154693B (da) |
| PH (1) | PH15276A (da) |
| PL (1) | PL127338B1 (da) |
| YU (1) | YU41007B (da) |
| ZA (1) | ZA806612B (da) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4820729A (en) * | 1981-03-30 | 1989-04-11 | Rorer Pharmaceutical Corporation | N-substituted-amido-amino acids |
| GB0210446D0 (en) * | 2002-05-08 | 2002-06-12 | 3M Innovative Properties Co | Conformable pouch reservoir for spray gun |
| WO2005020930A2 (en) * | 2003-09-02 | 2005-03-10 | Danisco A/S | Improved syntheses of alitame |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS4941425B1 (da) * | 1970-10-26 | 1974-11-08 | ||
| US4031258A (en) * | 1972-03-30 | 1977-06-21 | General Foods Corporation | Inorganic salts of dipeptide sweeteners |
| US4173562A (en) * | 1976-12-27 | 1979-11-06 | Monsanto Company | Process for the preparation of α-L-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester |
-
1979
- 1979-10-29 US US06/089,640 patent/US4238392A/en not_active Expired - Lifetime
-
1980
- 1980-09-15 IN IN673/DEL/80A patent/IN154693B/en unknown
- 1980-09-16 DK DK391980A patent/DK147622C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-09-23 CA CA000360826A patent/CA1148147A/en not_active Expired
- 1980-10-11 GR GR63134A patent/GR70665B/el unknown
- 1980-10-22 EP EP80303748A patent/EP0030076B1/en not_active Expired
- 1980-10-22 AT AT80303748T patent/ATE5069T1/de not_active IP Right Cessation
- 1980-10-22 DE DE8080303748T patent/DE3065387D1/de not_active Expired
- 1980-10-24 PL PL1980227475A patent/PL127338B1/pl unknown
- 1980-10-27 YU YU2747/80A patent/YU41007B/xx unknown
- 1980-10-28 IE IE2220/80A patent/IE50537B1/en not_active IP Right Cessation
- 1980-10-28 ZA ZA00806612A patent/ZA806612B/xx unknown
- 1980-10-28 PH PH24777A patent/PH15276A/en unknown
- 1980-10-28 JP JP55151310A patent/JPS5855135B2/ja not_active Expired
- 1980-10-28 ES ES496351A patent/ES8107158A1/es not_active Expired
- 1980-10-28 AU AU63763/80A patent/AU519719B2/en not_active Ceased
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU519719B2 (en) | 1981-12-17 |
| YU41007B (en) | 1986-10-31 |
| PL127338B1 (en) | 1983-10-31 |
| ES496351A0 (es) | 1981-10-01 |
| DK391980A (da) | 1981-04-30 |
| AU6376380A (en) | 1981-05-07 |
| ES8107158A1 (es) | 1981-10-01 |
| IE50537B1 (en) | 1986-05-14 |
| DE3065387D1 (en) | 1983-11-24 |
| PH15276A (en) | 1982-11-02 |
| YU274780A (en) | 1982-10-31 |
| EP0030076A1 (en) | 1981-06-10 |
| JPS5673053A (en) | 1981-06-17 |
| ATE5069T1 (de) | 1983-11-15 |
| US4238392A (en) | 1980-12-09 |
| IN154693B (da) | 1984-12-08 |
| CA1148147A (en) | 1983-06-14 |
| ZA806612B (en) | 1982-01-27 |
| EP0030076B1 (en) | 1983-10-19 |
| GR70665B (da) | 1982-12-06 |
| IE802220L (en) | 1981-04-29 |
| PL227475A1 (da) | 1981-07-10 |
| JPS5855135B2 (ja) | 1983-12-08 |
| DK147622C (da) | 1985-04-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Yang et al. | Effects of solvents and additives on the reaction of N-(benzyloxycarbonyl)-L-aspartic anhydride with L-phenylalanine methyl ester (synthesis of aspartame) | |
| DK147622B (da) | Fremgangsmaade til rensning af en l-aspartyl-l-phenylalanin-alkylester for ildelugtende urenheder | |
| JPWO1999033785A1 (ja) | β−ハロゲノ−α−アミノカルボン酸並びにフェニルシステイン誘導体及びその中間体の製造方法 | |
| NO148069B (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av alfa-l-aspartyl-l-fenylalaninmethylester | |
| US6335461B1 (en) | Process for purification of aspartame derivative | |
| US3678026A (en) | Method of purifying lower alkyl esters of {60 -l-aspartyl-l-phenylalanine | |
| EP0574135B1 (en) | Process for producing peptide derivatives and salts thereof | |
| DK155947B (da) | I det vaesentlige rene, vandfrie eller hydratiserede salte af l-aspartyl-d-aminosyre-dipeptid-amider med aromatiske sulfonsyrer og fremgangsmaade til fremstilling deraf | |
| US6225493B1 (en) | Metal ion assisted N-[N-(3,3-dimethylbutyl)-L-α-aspartyl]-L-phenylalanine 1-methyl ester isomer resolution | |
| US4801732A (en) | Preparation process of α-L-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester | |
| Benoiton | Conversion of β-chloro-l-alanine to α-carbobenzoxy-dl-diaminopropionic acid | |
| JP2662287B2 (ja) | α―Ｌ―アスパルチル―Ｌ―フェニルアラニンメチルエステルの分離方法 | |
| JPH0570638B2 (da) | ||
| Benn et al. | Attempts at the Synthesis of the Penicillin Ring System by Transannular Reactions | |
| JP3888402B2 (ja) | 光学活性Ｎ−カルボベンゾキシ−ｔｅｒｔ−ロイシンの製造法 | |
| CH508590A (fr) | Procédé de préparation des esters d'alcoyle inférieurs de l'a-L-aspartyl-L-phénylalanine | |
| US4918216A (en) | Preparation process of α-l-aspartyl-l-phenyl-alanine methyl ester or hydrohalide thereof | |
| JPS62142199A (ja) | ジペプチド類および方法 | |
| WO1993015082A1 (fr) | SEPARATION DES ISOMERES DE DERIVES DE LA FURO [3,4-c] PYRIDINE | |
| CH616424A5 (da) | ||
| MXPA00003292A (es) | Proceso para la purificacion de derivado de aspartame | |
| Wilkinson et al. | 523. Amino-acids and peptides. Part XIII. γ-L-glutamyl-L-aspartic acid | |
| JPH0730049B2 (ja) | ジケトピペラジン誘導体の製造方法 | |
| JPS63159363A (ja) | α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニンメチルエステルの製造法 | |
| JPH11100364A (ja) | 高純度ｎ−保護基−ｓ−フェニルシステインの製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |