DK147126B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af acetylenisk umaettede aminosyreforbindelser eller farmaceutisk acceptable salte eller de enkelte optiske isomere af disse forbindelser - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af acetylenisk umaettede aminosyreforbindelser eller farmaceutisk acceptable salte eller de enkelte optiske isomere af disse forbindelser Download PDF

Info

Publication number
DK147126B
DK147126B DK031376AA DK31376A DK147126B DK 147126 B DK147126 B DK 147126B DK 031376A A DK031376A A DK 031376AA DK 31376 A DK31376 A DK 31376A DK 147126 B DK147126 B DK 147126B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
compounds
acid
amino
optical isomers
acceptable salts
Prior art date
Application number
DK031376AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK147126C (da
DK31376A (da
Inventor
Brian Walter Metcalf
Michel Jung
Original Assignee
Merrell Toraude & Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merrell Toraude & Co filed Critical Merrell Toraude & Co
Publication of DK31376A publication Critical patent/DK31376A/da
Publication of DK147126B publication Critical patent/DK147126B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK147126C publication Critical patent/DK147126C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

147126
O
i
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangs-måde til fremstilling af hidtil ukendte acetylenisk umættede aminosyreforbindelser eller farmaceutisk acceptable salte eller de enkelte optiske isomere af disse forbindelser.
5 Adskillige tidligere undersøgelser har vist, af γ-ami- nosmørsyre er en af de vigtigste hæmmende transmittere for centralnervesystemet som rapporteret f.eks. af Y. Godin et al i Journal Neurochemistry, 16, 869 (1969), og at forstyrrelse af excitatioh/inhibition-samspillet kan føre til sygdomstil-10 stande såsom Huntingtons's chorea (The Lancet, November 9, 1974, side 1122-1123), Parkinsonisme, schizophreni, epilepsi, depression, hyperkinesis og maniske depressionssygdomme, se Biochem, Pharmacol., 23, 2637-2649 (1974). Visse forbindelser vides at forøge hjerneniveauet af γ-aminosmørsyre, således 15 f.eks. n-dipropylacetat (Simler et al., Biochem. Pharm., 22, 1701, 1973) ved kompetitiv hæmning af γ-aminosmørsyre-trans-aminase resulterende i en reversibel virkning, som kun varer ca. 2 timer. Også 4-aminotetrolsyre (P.M. Beart et al., J. Neurochem. 19, 1849, 1972) vides at være en kompetitiv re-20 versibel inhibitor for γ-aminosmørsyre-transaminase.
Det har nu overraskende vist sig, at visse hidtil ukendte acetylenisk umættede aminosyreforbindelser er i stand til irreversibelt at hæmme γ-aminosmørsyre-transaminase og i kendelig grad forøge hjerneniveauet af γ-aminosmørsyre hos dyr, 25 hvilket gør disse forbindelser anvendelige til behandling af de ovenfor nævnte sygdomstilstande. Desuden er denne forøgelse længe varende (over 24 timer), og disse forbindelser er derfor ikke blot strukturmæssigt hidtil ukendte, men er også med hensyn til deres egenskaber ganske forskellige fra de kendte 30 forbindelser, der forøger hjerneniveauet af γ-aminosmørsyre i kun et kort tidsrum.
Disse acetylenisk umættede aminosyreforbindelser har formlen 0 35 HC=C-CH-[A]-C-R2 (I) «
NHR
2 147126 o hvor R er hydrogen eller alkylcarbonyl med 1-4 carbonatomer 2 i alkylgruppen, R er en hydroxygruppe eller en ligekædet eller forgrenet alkoxygruppe med 1-8 carbonatomer, og [A] er -(CH2-)n, hvor n er 1 eller 2, eller 5 -CH-CH2- , έ6Η5 og de eller deres farmaceutisk acceptable salte eller de enkelte optiske isomere deraf fremstilles ifølge opfindelsen ved en analogifremgangsmåde, der er ejendommelig ved, at et 10 beskyttet propargylamin-derivat af formlen (R5)--Si-C=C-CH«
J Δ 6 N=C-R
'7
R
5 6 hvor R er alkyl med 1-4 carbonatomer, R er hydrogen eller 7 15 phenyl, og R er phenyl, tert.butyl eller triethylmethyl, i nærværelse af en stærk base og i et aprotisk opløsningsmiddel ved en temperatur på mellem -120 og ca. 25°C i et tidsrum på mellem 1/2 og 24 timer omsættes med et alkyleringsmid-del, som 20 (A) når [A] er -CH2~CH2- eller -CH-CH2-, har formlen c6h5 H2C=CH-Z eller CgHg-HCCH-Z, og (B) når [A] er -CH2~, har formlen Hal-CH2-Z eller
Hal-CH2-Hal, i hvilke formler 25 0 "9 9 Z er cyano eller -C-R , hvor R er en ligekædet eller forgrenet alkoxygruppe med 1-8 carbonatomer, og Hal er iod eller brom, og, når der som alkyleringsmiddel anvendes et dihalogenid, med 30 et alkalimetalcyanid, hvorefter reaktionsproduktet omsættes med en yderligere base eller med en syre, hvorefter der, om ønsket, foretages en omdannelse af en forbindelse, hvori R er hydrogen, til en forbindelse, hvori R er alkylcarbonyl, og/eller 2 en omdannelse af en forbindelse, hvori R er hydroxy, til en 2 35 forbindelse, hvori R er alkoxy, og/eller en omdannelse af den 3 147126
O
opnåede forbindelse til et salt og/eller en adskillelse af de optiske isomere.
Forbindelserne af formlen I er alle anvendelige som sedativer, medens forbindelserne af formlen I, hvori [A] re-5 præsenterer -(CH2-)n> hv°r n er 1 eller 2, desuden er anvendelige som inhibitorer for γ-aminosmørsyre-transaminase resulterende i en forøgelse af hjernekoncentrationen af γ-amino-smørsyre, hvilket gør forbindelserne anvendelige til behandling af sygelige tilstande i centralnervesystemets funktion 10 bestående i de uvilkårlige bevægelser, der er forbundet med Huntington's chorea, Parkinsonisme og extrapyramidale virkninger af lægemidler, f.eks. neuroleptika, anfaldstilstande forbundet med epilepsi, alkoholfratagelse og barbiturat-fratagelse, psykoser forbundet med schizophreni, depression, ma-15 nisk depression og hyperkinesis. De omhandlede forbindelser er også anvendelige som hypotermiske midler, myorelaxanter, cholinerge midler, antibakterielle midler, antikonvulsive midler, analgetika, anorexigene midler, antiobesitetsmidler, tra-quilizers, og stimulanser for centralnervesystemet.
20 Eksempler på ligekædede eller forgrenede alkoxygrup- per med 1-8 carbonatomer er methoxy, ethoxy, n-propoxy, iso-propoxy, n-butoxy, tert.butoxy, neopentoxy, pentoxy, octyl-oxy, heptyloxy og hexyloxy.
Eksempler på farmaceutisk acceptable salte af de om-25 handlede forbindelser omfatter ikke-toksiske syreadditions-salte, dannet med uorganiske syrer, f.eks. saltsyre, hydro-genbromidsyre, svovlsyre og phosphorsyre, og organiske syrer såsom methansulfonsyre, salicylsyre, maleinsyre, malonsyre, vinsyre, citronsyre og ascorbinsyre, samt ikke-toksiske salte 30 dannet med uorganiske eller organiske baser, f.eks. af alkalimetaller såsom natrium, kalium og lithium, jordalkalimetaller såsom calcium og magnesium, samt letmetaller af gruppe IIIA som f.eks. aluminium, og organiske aminer såsom primære, sekundære eller tertiære aminer, f.eks. cyclohexylamin, ethyl-35 amin, pyridin, methylaminoethanol, ethanolamin og piperazin.
147126 o 4
Saltene kan fremstilles efter sædvanlige metoder.
Foretrukne af de her omhandlede forbindelser er forbindelserne af formlen I, hvor [A] er -(OH--) , hvor n er 1 eller 2, og især forbindelser af formlen I, hvori er hy- 5 droxy. En ganske speciel gruppe foretrukne forbindelser er 2 forbindelser af formlen I, hvori R er hydroxy, [A] er -(CH2-)n, n er 1 eller 2, og R er hydrogen. Af de foretrukne forbindelser er endvidere (+)-isomerene de særligt foretrukne.
Eksempler på forbindelser, der kan fås ved fremgangs-10 måden ifølge opfindelsen, er 3-amino-4-pentynsyre og 4-amino--5-hexynsyre.
Forbindelsernes sedative egenskaber bestemmes ved måling af den spontane motoriske aktivitet hos gnavere efter den metode, der er beskrevet af P. Dews i Brit. J. Pharmacol., 15 8, 46, 1953. Ved f.eks. indgivning af mellem 100 og 200 mg/kg af forbindelsen 4-amino-5-hexynsyre enten intravenøst, intra-peritonealt eller oralt på mus eller rotter fås der en væsentligt nedsat motorisk aktivitet, som viser sig 1 time efter indgivning af forbindelsen og stadig kan iagttages 48 timer efter 20 indgivningen.
Den evne til at hæmme γ-aminosmørsyre-transaminase, som visse af forbindelserne af formlen I er i besiddelse af, bestemmes ved in vitro- og in vivo-måling af γ-aminosmørsyre--transaminase-aktiviteten. Koncentrationerne af γ-aminosmør-25 syre bliver kendeligt forøget i muse- og rotte-hjerner efter behandling med forbindelserne i doser på mellem 25 og 200 mg/kg ad parenteral eller oral vej. Denne evne er yderligere påvist gennem denne behandlings beskyttende virkning mod audiogene anfald hos mus af DBA-stammen, målt efter den generelle metode, 30 der er beskrevet af Semier et al. i Biochem. Pharmacol., 22, 1701, 1973, og som er den for øjeblikket anvendte til påvisning af anti-epileptisk aktivitet. Således har f.eks. indgivning af mellem 50 og 200 mg/kg 4-amino-5-hexynsyre til mus af DBA-stammen, der var tilbøjelige til audiogene anfald, resul-35 teret i en fuldstændig beskyttelse 1 time efter behandlingen, 147126
O
5 hvilken beskyttelse varede i over 16 timer.
At de her omhandlede forbindelser er i stand til i doser på mellem 50 og 200 mg/kg at lindre reserpin-ptosis, er påvist ved den klassiske prøve angivet af B. Rubin et al. i 5 J. Pharmacol., 120, 125, 1957, der er den, der for øjeblikket anvendes til bestemmelse af antidepressant-aktivitet. Herved har f.eks. intraperitoneal injektion af 50 mg/kg 4-amino-5--hexynsyre hos mus 1 time efter intravenøs injektion af 2 mg/kg reserpin opløst i 2% ascorbinsyre/vand resulteret i en palpe-10 bral åbning på 5,5 3 timer efter indgivningen sammenlignet med 6,5 for reserpinindgivne kontroldyr.
At de her omhandlede forbindelser er i stand til at fremme tab i legemsvægt hos rotter, er blevet påvist ved vejning af dyr, som havde fået daglige doser af disse forbindelser på 15 mellem 10 og 50 mg/kg. Rotter, der vejede 190 g, og som i 4 døgn fik orale doser på 25 mg/kg 4-amino-5-hexynsyre (hvilket ikke er en sedativ dosis), vejede f.eks. kun 170 g, medens dyr, som i samme tidsrum fik fysiologisk saltopløsning, vejede 250 g.
20 De her omhandlede forbindelser kan indgives oralt el ler parenteralt til dyr, især varmblodede dyr og pattedyr, samt mennesker, enten alene eller i form af farmaceutiske præparater, der som aktiv bestanddel indeholder de omhandlede forbindelser, til opnåelse af den ønskede virkning. Farmaceutiske 25 præparater indeholdende de omhandlede forbindelser og sædvanlige farmaceutiske bærere kan anvendes i enhedsdosisformer såsom faste præparater, f.eks. tabletter, piller og kapsler, eller flydende opløsninger, suspensioner eller eliksirer til oral indgivning eller flydende opløsninger, suspensioner og 30 emulsioner til parenteral anvendelse. Den indgivne mængde forbindelse kan variere over et bredt område fra ca. 0,1 mg til ca. 300 mg pr. kg legemsvægt pr. døgn. Enhedsdoser af disse forbindelser kan f.eks. indeholde fra ca. 50 til ca. 2000 mg af forbindelserne og kan indgives f.eks. 1-4 gange dagligt.
35
O
6 14712 $
Forbindelserne af formlen I, hvori R er hydrogen, fremstilles ved omsætning af et passende beskyttet propargylamin--derivat, repræsenteret ved den nedenfor angivne forbindelse 1, med et alkyleringsmiddel i nærværelse af en base og derpå føl-5 gende fjernelse af beskyttelsesgrupperne ved behandling med syre eller base efter ligningen (R8) ,-Si-C-C-CH., forbindelse 1 •3 ' Δ 6 N=C-R '7
10 R
base
p V
(R5),-Si-CSC-CH(_) J I c
15 N=C-R
' 7
R
1. alkyleringsmiddel 2. syre eller base 20 \f 0 HC=C-CH-[A]-C-R8 (VI) NH2 I det ovenfor anførte reaktionsskema har [A] den for g 25 formlen I angivne betydning, R er hydroxy eller ligekædet eller forgrenet alkoxy med 1-8 carbonatomer, R5 er alkyl med g 1-4 carbonatomer, f.eks. methyl, ethyl eller n-propyl, R er 7 hydrogen eller phenyl, og R er phenyl, tert.butyl eller tri-ethylmethyl. Det bemærkes, at man uden vanskelighed selektivt 30 kan hydrolysere de beskyttende grupper under milde betingelser og undgå hydrolyse af den netop nævnte alkoxygruppe.
Ved den ovenfor anførte reaktion behandles den beskytteide propargylamin-forbindelse 1 med en stærk base til dannelse af carbanion-mellemproduktet. Hertil egnede stærke ba-35 ser er sådanne, som vil fjerne en proton fra nabo-carbonato- 7 147126
O
met til acetylengruppen, såsom alkyllithium, f.eks. butyl-lithium eller phenyllithium, lithium-di-alkylamid, f.eks. lithiumdiisopropylamid, lithiumamid, tert.kaliumbutylat, natriumamid og natriumhydroxid.
5 Efter tilsætning af basen tilsættes alkyleringsmidlet, som vælges blandt de ovenfor anførte grupper (A) og (B).
Når det anvendte alkyleringsmiddel er et under (B) angivet di-halogenid, erstattes cu-halogenet efter alkylerin-gen med cyanid. Ved behandling af reaktionsblandingen med sy-10 re eller base vil et nitrilderivat blive hydrolyseret til det tilsvarende syrederivat. Endvidere kan beskyttelsesgrupperne, dvs. acetylen- og amino-beskyttelsesgrupperne og en eventuelt esterfunktion fjernes. Hydrolysen kan udføres med vandig syre, f.eks. saltsyre eller toluensulfonsyre, eller vandig ba-15 se, f.eks. natrium- eller kaliumhydroxid.
Alkyleringsreaktionen udføres i et aprotisk opløsningsmiddel, f.eks. benzen, toluen, ethere, tetrahydrofuran, dime-thylsulfoxid, dimethylformamid, dimethylacetamid, hexamethyl-phosphoramid eller hexamethylphosphortriamid. Reaktionstempe-20 raturen varierer fra -120 til ca. 25°C, og en foretrukken reaktionstemperatur er ca. -70°C. Reaktionstiden varierer fra 1/2 til 24 timer.
De beskyttede propargylamin-derivater (forbindelse 1) fremstilles ved addition af beskyttelsesgrupper til acetylen-25 -funktionen og nitrogen-funktionen i propargylamin. Beskyttelse af nitrogen-funktionen i propargylamin sker ved, at der på kendt måde dannes en Schiff'sk base med en ikke-enoliserbar carbonyl-holdig forbindelse såsom benzaldehyd, benzophenon eller triethylacetaldehyd. Beskyttelse af den acetyleniske funk-30 tion sker ved omsætning af den ovenfor nævnte Schiff'ske base med trimethylsilylchlorid, triethylsilylchlorid eller højere trialkylsilylchlorider, hvorved der på kendt måde (E.J. Co-rey og H.A. Kirst, Tetrahedron Letters, 1968, 5041) dannes de tilsvarende trialkylsilyl-derivater.
35 8 147126 o
De alkyleringsmidier, der anvendes til denne reaktion, er kendte forbindelser eller kan fremstilles efter kendte metoder .
De af de her omhandlede forbindelser, hvori R er alkyl-5 carbonyl, fremstilles ud fra den tilsvarende syre, hvori R er hydrogen, under anvendelse af et passende syreanhydrid eller -halogenid af eddikesyre, propionsyre, smørsyre eller valerianesyre. Amidderivaterne kan isoleres som syren eller et derivat deraf, f.eks. esteren ved omdannelse af syren til syreha-10 logenidet, f.eks. ved behandling med thionylchlorid efterfulgt af en alkoholyse til dannelse af den pågældende ester efter kendte metoder.
De optiske isomere af de her omhandlede forbindelser kan adskilles ved anvendelse af et (+)- eller (-)-binaphthyl-15 phosphorsyrederivat eller et salt deraf og en optisk aktiv ba se efter den metode, der er beskrevet af R. Viterbo et al. i Tetrahedron Letters, 48^, 4617-4620, 1971, og i USA patentskrift nr. 3.848.030.
De følgende eksempler skal tjene til nærmere illustre-20 ring af fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
Eksempel 1 N-benzyliden-2-propynylamin
En opløsning af 26,1 g (0,47 M) propargylamin og 52 g 25 (49 m) benzaldehyd i 150 ml benzen behandles med 20 g MgSO^, idet reaktionsblandingen omrøres ved stuetemperatur i 30 minutter og derpå filtreres. Overskud af vand fjernes ved azeotrop destillation, opløsningen inddampes, og remanensen destilleres, hvorved der fås 55,5 g (udbytte 82%) N-benzyliden-2-propynyl-30 amin med kp. 107-110°C ved 10 mm Hg.
N-benzyliden-3-trimethylsilyl-2-propynylamin
Til en mekanisk omrørt opløsning af 43,5 g (0,30 Μ) N--benzyliden-2-propynylamin i 400 ml tetrahydrofuran sættes ved 35 0°C i løbet af 30 minutter 285 ml af en 1,12 M opløsning af 9 147126
O
ethylmagnesiumbromid (0,316 M), og efter 30 minutter ved 0°C behandles den fremkomne opløsning med en opløsning af 32,4 g (0,30 M) trimethylsilylchlorid i 100 ml tetrahydrofuran, idet tilsætningen tager 45 minutter. Efter omrøring ved 0°C i yder-5 ligere 1 1/2 time behandles opløsningen med 8 x 100 ml mættet natriumchlorid-opløsning, hvorpå den tørres og inddampes på et roterende fordampningsapparat. Remanensen destilleres, hvorved der fås 52,2 g (80% udbytte) af en væske med kgp. 92-110°C ved 0,6 mm Hg. Ved redestillation af en aliquot mængde fås N-10 -benzyliden-3-trimethylsilyl-2-propynylamin.
4-Amino-5-hexynsyre
Til 11,25 g (50 mmol) N-benzyliden-3-trimethylsilyl-2--propynylamin i 500 ml tetrahydrofuran sættes 25 ml af en 2 M 15 opløsning af n-butyllithium (50 mmol) ved -70°C, og efter 20 minutter ved -70°C tilsættes 4,3 g (50 mmol) frisk destilleret methylacrylat. Efter 30 minutter ved -70°C tilsættes 10 ml vand, og reaktionsblandingen får lov at antage stuetemperatur. Derefter afdampes tetrahydrofuranen, og der tilsæt-20 tes 20 ml koncentreret HC1 i 150 ml vand, og blandingen opvarmes til tilbagesvalingstemperatur natten over. Efter køling vaskes den vandige opløsning med methylenchlorid, indstilles på en pH-værdi på 8 og gen-ekstraheres med methylenchlorid.
Den vandige base indstilles på en pH-værdi på 6, og produktet 25 isoleres ved ionbytterchromatografi på en syreharpiks efterfulgt af omkrystallisation fra ethanol/vand. Smeltepunktet er 172°C.
Eksempel 2 30 3-Amino-4-pentynsyre I 250 ml tetrahydrofuran opløses 3,8 g (17,75 mmol) N--benzyliden-3-trimethylsilyl-2-propynylamin, og opløsningen køles til -78°C, hvorefter der successivt tilsættes 9 ml te-tramethylethylendiamin og 9 ml 2 M n-butyllithium. Efter nog-35 le få minutters omrøring tilsættes 2,98 g (17,75 mmol) ethyl- 147126 10 o bromacetat opløst i 20 ml tetrahydrofuran, og reaktionsblandingen omrøres i 5 minutter, hvorpå kølingen standses,og der tilsættes 100 ml mættet vandig natriumchlorid-opløsning. Reaktionsblandingen ekstraheres med ether, og den organiske fa-5 se tørres og inddampes, hvorved der fås 6,5 g af en olieagtig remanens. Halvdelen af denne remanens opløses i 30 ml tetrahy-drofuran og tilsættes 30 ml 6 N HCl, og reaktionsblandingen holdes under tilbagesvaling natten over, hvorefter de neutrale komponenter i reaktionsblandingen ekstraheres med methylenchlo-10 rid under basiske og sure betingelser. Den organiske fase inddampes til tørhed og anbringes på en søjle af "Amberiite®I.R.
120 H". Fraktioner elueret med 1 N NH^OH samles, inddampes til tørhed og omkrystalliseres fra Et0H/H20 (1:1), hvorved der fås 50 mg 3-amino-4-pentynsyre.
15 Analyse, C^H^N02, beregnet: C = 53,08, H = 6,25, N = 12,38, fundet: C = 53,23, H = 6,40, N = 12,19.
I.R. (film) 32 cm-1 (C=CH) 2150 cm-1 (C-CH, N+H2) 20 1570 cm”1 (C00").
Eksempel 3 (-)-4-Amino-5-hexynsyre og 25 (+)-4-amino-5-hexynsyre
I 5 ml absolut ethanol opløses 300 mg af den racemiske forbindelse 4-amino-5-hexynsyre, fremstillet ifølge eksempel 1, og der tilsættes 900 g (+)binaphthylphosphorsyre (BNPA). Efter at opløsningen er blevet næsten klar og en eventuelt fast rema-30 nens er filtreret fra, afdampes opløsningsmidlet, og den tørre remanens opløses ved ca. 80°C i Et0H/H20-l:l. Ved afkøling opsamles 440 mg af den krystalliserede enantiomere A. Moderluden behandles med HCl 1/N til en pH-værdi på 1 og filtreres, hvorefter filtratet indstilles på en pH-værdi på 6 og filtreres gen-35 nem en søjle af "Amberlite I.R. 120". Aminosyren elueres 1 M
o 11 147126 NH^OH. Efter inddampning til tørhed omkrystalliseres remanensen i EtOH/H20-9:1, og der fås 40 mg (-)4-amino-5-hexynsyre med [a]^° = -29° (H20, C « 1,33).
De 440 mg af enantiomeren A behandles på samme måde 5 som den tilsvarende moderlud. Efter omkrystallisation i etha- 20 nol/vand (9:1) fås 30 mg (+) 4-amino-5-hexynsyre med [a]D = +30° (H20, C = 1,05).
Eksempel 4 10 4-Acetamido-5-hexynsyre-methylester
En suspension af 1,27 g (10 mmol) 4-amino-5-hexynsyre, fremstillet ifølge eksempel 1, i 25 ml eddikesyreanhydrid i 10 ml vand opvarmes i oliebad i 1 time, hvorefter eddikesyre-anhydridet afdampes under vakuum, den tilbageblivende sirup 15 tages op i chloroform, og opløsningen inddampes til tørhed.
Dette sidste gentages flere gange til fjernelse af eddikesyren, og derefter opløses sirupen i 10 ml chloroform, opløsningen køles i isvand, og under udelukkelse af fugtighed tilsættes 0,9 ml thionylchlorid. Opløsningen omrøres i kulden i 20 30 minutter og tilsættes derefter 2 ml methanol, medens køle badet fjernes. Omrøringen fortsættes i 1 time, og afdampning af opløsningsmidlet giver da reaktionsproduktet som en olie med kp. 160°C.
25 Eksempel 5 4-Amino-3-phenyl-5-hexynsyre-hydrochlorid
Til en opløsning af 2,15 g N-benzyliden-3-trimethylsi-lyl-2-propynylamin (10 mmol) i 250 ml tetrahydrofuran afkølet til -78°C sættes 10 mmol n-butyllithium, og efter 10-15 minut-30 ters forløb en opløsning af 1,65 g (10 mmol) trans-kanelsyre--methylester, hvorefter opløsningen omrøres ved -78°C i 45 minutter, og derpå behandles med mættet natriumchlorid-opløsning. Reaktionsproduktet ekstraheres med ether, og opløsningen tørres over magnesiumsulfat og inddampes til tørhed, hvorved der 35 fås en olie, som behandles med 6 N HCl i 24 timer. Efter ind-
O
12 147126 dampning til tørhed opløses den tilbageblivende sirup i vand, og reaktionsproduktet isoleres ved ionbytterchromatografi på en syreharpiks og renses ved omkrystallisation fra ethanol/-ether, hvorefter det smelter ved 210°C.

Claims (1)

  1. 25 C6H5 H2c=CH-z eller C6H5-HC=CH-Z, og (B) når [A] er -C^-, har formlen Hal-CH2~Z eller Hal-CH2~Hal, i hvilke formler 30. er cyano eller 0 " 9 -C-R, o hvor R er en ligekædet eller forgrenet alkoxygruppe med 1-8 carbonatomer, og Hal er iod eller brom, og, når der som alkyleringsmiddel anvendes et dihalogenid, med 35 et alkalimetalcyanid, hvorefter reaktionsproduktet omsættes med
DK31376A 1975-03-18 1976-01-27 Analogifremgangsmaade til fremstilling af acetylenisk umaettede aminosyreforbindelser eller farmaceutisk acceptable salte eller de enkelte optiske isomere af disse forbindelser DK147126C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US05/559,547 US3959356A (en) 1975-03-18 1975-03-18 Acetylene derivatives of amino acids
US55954775 1975-03-18

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK31376A DK31376A (da) 1976-09-19
DK147126B true DK147126B (da) 1984-04-16
DK147126C DK147126C (da) 1984-09-24

Family

ID=24234008

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK31376A DK147126C (da) 1975-03-18 1976-01-27 Analogifremgangsmaade til fremstilling af acetylenisk umaettede aminosyreforbindelser eller farmaceutisk acceptable salte eller de enkelte optiske isomere af disse forbindelser

Country Status (20)

Country Link
US (1) US3959356A (da)
JP (1) JPS51125319A (da)
BE (1) BE839658A (da)
CA (1) CA1080715A (da)
CH (1) CH630604A5 (da)
DE (1) DE2607592A1 (da)
DK (1) DK147126C (da)
ES (1) ES445660A1 (da)
FR (1) FR2304330A1 (da)
GB (1) GB1467138A (da)
IE (1) IE42409B1 (da)
IL (1) IL48911A (da)
MX (1) MX3626E (da)
NL (1) NL7601117A (da)
NO (1) NO147104C (da)
NZ (1) NZ179835A (da)
PH (1) PH11863A (da)
PT (1) PT64762B (da)
SE (1) SE427029B (da)
ZA (1) ZA76410B (da)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4039549A (en) * 1975-03-18 1977-08-02 Merrell Toraude Et Compagnie Olefinic derivatives of amino acids
US4041041A (en) * 1975-03-18 1977-08-09 Merrell Toraude Et Compagnie Acetylene derivatives of amino acids
US4190586A (en) * 1977-07-01 1980-02-26 Merrell Toraude Et Compagnie α-Acetylenic derivatives of α-amino acids
CA1121375A (en) * 1977-07-01 1982-04-06 Brian W. Metcalf Derivatives of amines and amino acids
US4182891A (en) * 1977-07-01 1980-01-08 Merrell Toraude Et Compagnie α-Acetylenic derivatives of α-amino acids
US4088667A (en) * 1977-07-01 1978-05-09 Merrell Toraude Et Compagnie Lower alkyl 2-tri-(lower)alkylsilylacetylene-N-carbethoxyglycinates and process for using same
US4267374A (en) * 1977-07-01 1981-05-12 Merrell Toraude Et Compagnie Derivatives of amines and amino acids
CA1161451A (en) * 1977-07-01 1984-01-31 Brian W. Metcalf .alpha.-ACETYLENIC AMINO ACIDS
US4187316A (en) * 1978-01-12 1980-02-05 Merrell Toraude Et Compagnie Substituted 1,5-cyclohexadiene carboxylic acid derivatives
US4178463A (en) * 1978-01-30 1979-12-11 Merrell Toraude Et Compagnie Process for making 4-aminohex-5-enoic acid
US4254284A (en) * 1978-01-30 1981-03-03 Merrell Toraude Et Compagnie Process for preparing 4-aminohex-5-ynoic acid
US4323704A (en) * 1979-06-25 1982-04-06 Merrell Toraude Et Compagnie αAcetylene and α-vinyl derivatives of amino acids
GB2133002B (en) * 1982-12-30 1986-01-29 Merrell Toraude & Co Process for preparing 4-amino-5-hexenoic acid
US4668703A (en) * 1983-07-07 1987-05-26 Syntex (U.S.A.) Inc. γ-allenyl-γ-aminobutyric acids
US4661510A (en) * 1983-08-17 1987-04-28 Syntex (U.S.A.) Inc. α-allenic-α-amino acids as enzyme inhibitors
DE3718563A1 (de) * 1987-06-03 1988-12-15 Basf Ag Verfahren zur herstellung von substituierten lactamen
JPH0833628B2 (ja) 1987-12-15 1996-03-29 富士写真フイルム株式会社 ハロゲン化銀カラー写真感光材料
IL100360A (en) * 1990-12-17 1998-08-16 Merrell Dow Pharma HISTORY OF PYROLIDINONE USED AS SUBSTANCE (S) -Vinyl and Alanyl GABA
US5208345A (en) * 1990-12-17 1993-05-04 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Process for the production of (S)-vinyl and allenyl gaba
DE19535948A1 (de) * 1995-09-27 1997-04-03 Beiersdorf Ag Gegen Bakterien, Mycota und Viren wirksame kosmetische Zubereitungen enthaltend Alkin-, Alkadiin-, und/oder Alkatriincarbonsäuren
ES2133072B1 (es) * 1996-08-27 2000-04-01 Lilly Sa Derivados de glicina n-sustituidos con actividad terapeutica sobre el sistema nervioso central.
GB9617822D0 (en) * 1996-08-27 1996-10-09 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical compounds

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2460708A (en) * 1946-03-22 1949-02-01 Merck & Co Inc Process for making acetamido dimethylacrylic acid
US2531595A (en) * 1949-06-09 1950-11-28 Sterling Drug Inc Preparation of alpha-acylamino-alpha-substituted-acetic acids
US2588969A (en) * 1949-11-26 1952-03-11 Eastman Kodak Co Certain acylamino-acrylates and-crotonates as insecticides
US3223729A (en) * 1962-06-06 1965-12-14 Sterling Drug Inc 3-allylhydantoic acid

Also Published As

Publication number Publication date
IE42409L (en) 1976-09-18
FR2304330A1 (fr) 1976-10-15
SE427029B (sv) 1983-02-28
IL48911A0 (en) 1976-03-31
AU1071376A (en) 1977-08-11
MX3626E (es) 1981-04-03
NZ179835A (en) 1978-06-02
GB1467138A (en) 1977-03-16
PT64762A (en) 1976-03-01
SE7601207L (sv) 1976-09-19
NL7601117A (nl) 1976-09-21
DK147126C (da) 1984-09-24
BE839658A (fr) 1976-07-16
FR2304330B1 (da) 1980-07-18
CH630604A5 (de) 1982-06-30
NO760235L (da) 1976-09-21
PH11863A (en) 1978-08-03
JPS51125319A (en) 1976-11-01
IL48911A (en) 1980-07-31
DE2607592A1 (de) 1976-09-30
NO147104C (no) 1983-02-02
DK31376A (da) 1976-09-19
ES445660A1 (es) 1977-10-01
IE42409B1 (en) 1980-07-30
ZA76410B (en) 1977-01-26
CA1080715A (en) 1980-07-01
US3959356A (en) 1976-05-25
PT64762B (en) 1977-06-06
NO147104B (no) 1982-10-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK147126B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af acetylenisk umaettede aminosyreforbindelser eller farmaceutisk acceptable salte eller de enkelte optiske isomere af disse forbindelser
DK145339B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-amino-5-hexensyre eller farmaceutisk acceptable salte deraf
KR20190026827A (ko) 방향족 아세틸렌 또는 방향족 에틸렌계 화합물, 그의 중간체, 제조 방법, 약물 조성물 및 용도
CH645091A5 (fr) Derives de la glycinamide, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2576901A1 (fr) Nouveaux derives de l'acide a-(oxo-2 hexahydro-2,4,5,6,7,7a thieno (3,2-c) pyridyl-5) phenyl acetique, leur procede de preparation et leur application therapeutique
FR2606018A1 (fr) Nouveaux a-aminoacides substitues, leur preparation et leur utilisation en therapeutique comme medicaments
CH683996A5 (fr) Dérivés aminophosphonates substitués, leur procédé de préparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
DK149269B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af beta-mono- eller -difluormethyl-beta-alanin-derivater eller farmaceutisk acceptable salte eller optiske isomere deraf
US5356923A (en) 1-hydroxy-4(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-pyrrolidone and anti-hypertensive use thereof
FR2613364A1 (fr) Nouvelles amines tricycliques derivees du tetrahydro-5, 6, 7, 8 naphto (2, 3b) dihydro-2, 3 furanne, et du tetrahydro-6, 7, 8, 9 5h-benzocyclohepta (2, 3b) dihydro-2, 3 furanne, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP0326766B1 (en) 5-substituted ornithine derivatives
US4041041A (en) Acetylene derivatives of amino acids
US4946862A (en) Thiophene derivative and process for preparing the same
KR910003362B1 (ko) 중추 신경계 활성을 갖는 피롤리디논의 제조방법
HU187429B (en) Process for preparing benzylidine derivatives and medical preparatives containing such compounds
IE47930B1 (en) Benzylidene derivatives
CA1088562A (en) Acetylene derivatives of amino acids
FR2570695A1 (fr) Diphenylazomethines a chaine ramifiee ou cyclique, leur preparation et leur application en therapeutique
CA1093582A (fr) Procede d'obtention de nouvelles propylenediamines
FR2526793A1 (fr) Nouveaux a-(n-pyrrolyl)-acides et leurs sels et esters, utiles comme medicaments et procede de la preparation de tels composes
EP0736032A1 (en) Heterocyclic compounds
FR2717803A1 (fr) Dérivés substitués d'hétérocycles azotés et leurs isomères, actifs sur le système nerveux central, procédé d'obtention et compositions pharmaceutiques les contenant.
CS247083B2 (en) Production method of the new derivatives of bicyclo(3,2,1) octan-3-carboxyl acid
USRE31980E (en) Olefinic derivatives of amino acids
GB1565021A (en) Pharmaceutical compositions containing alkylamine deratives

Legal Events

Date Code Title Description
PUP Patent expired