DK146735B - Fremgangsmaade samt middel til at undertrykke farvedannelse i en salicylatholdig farmaceutisk formulering - Google Patents

Description

i U6735

Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde samt et middel til at undertrykke farvedannelse i en salicylat-holdig farmaceutisk formulering.

Cholin-salicylat beskrives i USA-patent nr. 3.069.321, 5 Cholin-salicylat har enestående fordele fremfor andre salicylatforbindelser, og det er blevet bragt i anvendelse i terapien som en aktiv bestanddel i adskillige farmaceutiske doseringsformer, såsom opløsninger, geler, salver pastiller, tabletter, kapsler og suppositori-10 er.

En ulempe ved brug af cholin-salicylat både ved farmaceutisk fremstilling og anvendelse er fremkomsten af farve i formuleringer, der indeholder cholin-salicylat, hvad enten de fremstilles i vandige eller ikke-vandige opløs-15 ningsmidler, flydende eller faste doseringsformer. Denne farvedannelse nødvendiggør fremstillingen af adskillige portioner for at undgå opbevaring af forbindelsen i længere perioder og forøger derved omkostningerne ved gentagne behandlingsoperationer. Fremkomsten af en farve i en fær-20 dig farmaceutisk doseringsform forårsager forvirring og bekymring hos patienten, som ikke kender årsagen til denne forandring og derved eventuelt afbryder behandlingen.

Skønt den nøjagtige årsag til farvedannelse i cholin-salicyl-atformuleringer ikke kendes, og der har været fremsat for-25 skellige teorier om dens oprindelse, er det alment accepteret, at der sker en elektronforskydning i den molekylære konfiguration, således at der dannes en chromophor. Formålet med den foreliggende opfindelse er at forhindre og væsentligt reducere dannelsen af farve i salicylatpræpara-30 ter, herunder cholin-salicylatpræparater, både i flydende og fast doseringsform eller i store mængder, der skal anvendes til videre fremstilling.

Det har vist sig, at undertrykkelsen eller undgåelsen af 2 146735 farvedannelse i salicylatholdige sammensætninger kan opnås ved at tilsætte en molekylær koordineringsforbindelse mellem cholin-salicylat og svovldioxid eller en alkalimetal-sulfitholdig forbindelse valgt blandt natriumbisulfit (NaHSO^)/ 5 natriummetabisulfit (Na2S20^), natriumhydrosulfit (^2820^), natriumdithionat (Na2S20g), natriumhyposulfit (Na2S202) og natriumsulfit (Na2S02) eller de tilsvarende lithium- og kaliumsalte. De hidtil ukendte molekylære koordineringsforbindelser kan siges at hæmme den elektronforskydning, 10 der er nødvendig for at danne en chromophor, og derved hæmme farvedannelsen. Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er således ejendommelig ved, at man tilsætter 0,1-5,0%, baseret på vægten af aktiv salicylatforbindelse, af en cholin- salicylatsulfitholdig forbindelse med formlen CEL· ° Θ

C - O - N - CH-CH-OH

0© 2 2 -OH-----R-Me, \ <n> hvori Me betyder natrium, kalium eller lithium, og R er sulfit, bisulfit, metabisulfit, dithionat, hydrosulfit eller hyposulfit, og n er 1 eller 2, eller R er SO2, og n er 0.

Midlet ifølge opfindelsen er ejendommeligt ved, at det er 20 en cholin-salicylat-sulfitholdig forbindelse med formlen CH3 S Θ C^//CH3

C - 0 - N - CHoCHo0H

0© 22 -OH-----R-Me, .

hvori Me betyder natrium, kalium eller lithium, og R er sulfit, bisulfit, metabisulfit, dithionat, hydrosulfit eller hyposulfit, og n er 1 eller 2, eller R er S02, og n er 0.

146735 3

Dannelsen af den omhandlede molekylære koordineringsforbindelse mellem en alkalimetalsulfitholdig forbindelse og cholin-salicylat påvises ved ændring i den specifikke elektriske ledningsevne hos en opløsning, der indeholder nævn-5 te forbindelse. Når to eller flere stoffer indføres i samme opløsningsmiddel, udtrykkes blandingens specifikke elektriske ledningsevne i almindelighed som den aritmetiske sum af antallet af ioner, der findes i opløsningen. Hvis der imidlertid opstår molekylær kompleksdannelse blandt mole-10 kylerne i opløsningen, kan dette ses af naturen af den ændring, der viser sig i den specifikke elektriske ledningsevne for blandingen.

Hvis den specifikke elektriske ledningsevne af en blanding af stoffer i opløsning er større end den sammenlagte sum 15 af komponenternes separate værdier for ledningsevne, viser dette, at der er sket en ny molekylær forandring, der forøger det nye molekyles elektriske ledningsevne i opløsningen. Tilstedeværelsen af den nu dannede forbindelse påvises ved forøgelsen i den specifikke elektriske ledningsevne, 20 idet den har en egenskab, som er forskellig fra blandingen af de separate komponentstoffer.

Hvis blandingens elektriske ledningsevne er mindre end den aritmetiske sum for de enkelte ledningsevneværdier, der er bestemt for komponenten i opløsning, er der dannet en ny 25 molekylær forbindelse, som har formindsket elektrisk ledningsevne eller formindsket ioniseringspotential i opløsningen. Dette kan ske ved en indre elektrondeling, der resulterer i et sænket ioniseringsniveau for den nye forbindelse. En sådan kompleksdannelse er blevet iagttaget ef-30 ter dannelse af chelat-forbindelser.

Hvis der ikke opstår en ny kemisk binding, således at der ikke sker modifikation i den elektriske ledningsevne hos blandingen af stoffer i opløsning, forbliver den specifikke elektriske ledningsevne for blandingen i det væsentlige den 4 146735 sammenlagte sum af værdierne for de enkelte komponenter.

Den metode, der anvendes til bestemmelse af en opløsnings specifikke elektriske ledningsevne, er,at man måler den grad af modstand, der møder en elektrisk standardstrøm 5 gennem et nøjagtigt udmålt volumen af opløsningen. Modstanden mod den elektriske strøm (ohm) bestemmes for et volumen af den ledende opløsning i en terningforaiet beholder med en kantlængde på 1 cm. Opløsningens specifikke ledningsevne beregnes derved som den reciprokke værdi af den specifikke modstand og udtryk-10 kes i enheder, der kaldes mho, den reciprokke værdi af ohm.

Ved bestemmelse af cholin-salicylats specifikke elektriske ledningsevne i vandig opløsning har det vist sig, at en 0,5 M opløsning af cholin-salicylat har en elektrisk modstand på 2,3 ohm og en specifik ledningsevne på 0,035 mho/cm.

15 Den elektriske modstand, der bestemmes for en 0,5 M opløsning af natriumbisulfit er 0,8 ohm, og den specifikke elektriske ledningsevne beregnes til 0,10 mho/cm. Når man imidlertid lader en 0,5 M opløsning af cholin-salicylat reagere med en 0,5 M opløsning af natriumbisulfit, bestemmes den 20 specifikke elektriske ledningsevne til 0,007 mho/cm. Denne værdi er betydeligt mindre end den forventede aritmetiske sum af de separate elektriske ledningsevneværdier for blandingen af komponenterne. Den beregnede aritmetiske sum af den specifikke elektriske ledningsevne af komponenterne i 25 ovennævnte blanding er 0,135 mho/cm. Dette viser, at der dannes et nyt molekyle mellem cholin-salicylat og natriumbisulfit, som har et formindsket ioniseringspotential, der er forskelligt fra det, der forventes for en blanding af cholin-salicylat og natriumbisulfit.

30 På lignende måde har det vist sig, at en forøgelse i den elektriske modstand opstår med en efterfølgende formindskelse i den specifikke elektriske ledningsevne, når de andre alkalimetalsulfitforbindelser bringes til reaktion med cholin-salicylat. Når således forbindelser som natrium-35 dithionat (Na2S2Og), natriummetabisulfit (Na^^^), na- 146735 5 trium-hydrosulfit (^2820^) , natriumsulfit (Na2S0.j) og na-triumhyposulfit (Na2S202) eller de respektive tilsvarende lithium- og kaliumsulfitsalte bringes til reaktion med cholin-salicylat, dannes en ny forbindelse, der har andre 5 egenskaber end blandingen af dens komponenter. Det har endvidere vist sig, at dannelsen af de nye forbindelser åbenbart sker gennem sulfitradikalet. Luftformigt svovldioxid reagerer også med cholin-salicylat, så der dannes en ny forbindelse, cholin-salicylatsulfit. Ovennævnte hidtil 10 ukendte forbindelser viser ikke farvedannelse ved oplagring og blokerer eller undertrykker dannelsen af en farve, når de sættes til forbindelser, der danner phenolfarve.

De cholinsalicylatsulfitholdige forbindelser fremstilles ved, at man i nærværelse af et opløsningsmiddel lader en 15 cholinholdig forbindelse, nemlig cholin-citrat, -carbonat, -bicarbonat eller -salicylat, reagere med en ækvimolær mængde af en sulfitholdig forbindelse, nemlig svovldioxid, natriumsulfit, -bisulfit, -metabisulfit, -dithionat, -hydro-sulfit eller -hyposulfit, kaliumsulfit, -bisulfit, -meta-20 bisulfit, -dithionat, -hydrosulfit eller -hyposulfit eller lithiumsulfit, -bisulfit, -metabisulfit, -dithionat, -hydrosulfit eller -hyposulfit, og om nødvendigt med en ækvimolær mængde af salicylsyre, ved en pH-værdi på mellem 4,5 og 7, hvorefter den dannede cholinsalicylatsulfitholdige forbin-25 delse om ønsket isoleres fra reaktionsblandingen.

Når farvedannelsen skal undertrykkes i cholin-salicylatfor-muleringer, kan de cholinsalicylatsulfitholdige forbindelser fortrinsvis dannes samtidig med fremstillingen af cholin-salicylat, men de omhandlede forbindelser vil også dannes, 30 når man lader et egnet sulfitholdigt reagens reagere med allerede dannet cholin-salicylat. Den omhandlede forbindelse, der dannes mellem cholinsalicylat og de respektive alkalimetalsulfitholdige salte eller svovldioxid, kan være i form af den faste cholin-salicylat-sulfitforbindelse 35 eller være til stede i opløsning. Når de omhandlede forbindelser dannes under fremstillingen af cholin-salicylat, op- 6 146735 løses den sulfitholdige forbindelse, f.eks. i det vandige medium eller det polære opløsningsmiddel, der anvendes som medium til reaktionen. Når det ønskes, at den omhandlede forbindelse skal dannes efter fremstillingen af 5 cholin-salicylat, sættes den sulfitholdige forbindelse til det dannede cholin-salicylat, enten i opløsning eller i tør form. Der foretrækkes imidlertid minimale mængder vand under dannelsen af de omhandlede cholin-salicylat-alkali-metalsulfitholdige forbindelser. De i handelen gående kva-10 liteter af de respektive sulfitholdige forbindelser har krystalvand, og dette er nok til at få reaktionen til at foregå, når de faste reagenser blandes. Hvis man derfor ønsker at bruge de faste former både af den sulfitholdige forbindelse og af cholin-salicylat, vil de omhandlede for-15 bindeiser alligevel dannes på grund af tilstedeværelse af krystalvand. Dette er især vigtigt ved fremstilling af faste farmaceutiske doseringsformer, der indeholder cholin-salicylat .

Ved en foretrukket fremgangsmåde til fremstilling af de 20 cholinsalicylatsulfitholdige forbindelser blandes en opløsning af cholin-carbonat med salicylsyre, der er opløst i vand, som indeholder en passende mængde sulfitholdig forbindelse, f.eks. na-triumrretabisulfit. Under tilsætning af reagenserne bør man være opmærksom på, at mediets pH-værdi ikke overskrider grænserne pH 5 til 7.

25 Reaktionen skrider glat frem, og luftformigt carbondioxid frigøres, således at der opstår en i det væsentlige ren opløsning af cholin-salicylat-natriummetabisulfit. Denne opløsning kan anvendes til videre fremstilling af farmaceutiske doseringsformer eller anvendes direkte. Cholinsalicylat-30 natriummetabisulfit kan om ønsket også isoleres i fast form.

I stedet for ovennævnte natriummetabisulfit kan man anvende et andet alkalimetalmetabisulfit, alkalimetaldithionat, alkalimetalbisulfit, alkalimetalhydrosulfit, alkalimetal-sulfit og alkalimetalhyposulfit.

35 Om Ønsket kan man danne den sulfitholdige forbindelse ved hjælp af luftformigt svovldioxid, i hvilket tilfælde den 146735 7 virksomme mængde svovldioxid, der skal anvendes, er den samme som beskrevet ovenfor for de virksomme mængder af de alkalimetalsulfitholdige forbindelser. En fordel ved luftformigt svovldioxid er, at man undgår indførelse af 5 alkalimetalioner, som måske ikke er ønskelige i farmaceutiske præparater til brug ved behandling af visse patologiske tilstande.

I praksis har det vist sig, at cholin-salicylat-alkalimetal-bisulfit, cholin-salicylat-alkalimetalmetabisulfit, cholin-10 salicylat-alkalimetalsulfit, cholin-salicylat-alkalimetal-dithionat, cholin-salicylat-alkalimetalhydrosulfit, cholin-salicylat-alkalimetalhyposulfit og cholin-salicylat-sulfit, både i fast form og i opløsning,er i det væsentlige fri for farve, selv efter længere lagringsperioder. Dette kan 15 let påvises ved sammenligning af farven, der dannes efter 24 timers opvarmning ved 90-95°C i en vandig opløsning af cholin-salicylat, med farven i en på lignende måde behandlet opløsning, der indeholder en ækvivalent koncentration af en af de cholinsalicylat-sulfitholdige forbindelser. Når 20 de ovennævnte respektive opløsninger opvarmes 24 timer ved en temperatur fra 90-95°C, udvikles en lyserød farve i den vandige opløsning af cholin-salicylat, medens opløsningerne, der er fremstillet med de cholinsalicylat-sulfitholdige forbindelser, faktisk er farveløse.

25 De cholinsalicylat-sulfitholdige forbindelser har som nævnt den egenskab, at de undertrykker farvedannelse i farmaceutiske præparater, der indeholder salicylatforbindelser. Disse salicylatforbindelser kan foruden cholinsalicylat være acetylsalicylsyre, salicylsyre, metalsalte af salicylsyre, 30 para-aminosalicylsyre, metalsalte af para-aminosalicylsyre, estere af salicylsyre, såsom methylsalicylat og menthyl-salicylat og N-methylglucammoniumsalicylat. Sådanne farmaceutiske præparater kan holdes fri for farvedannelse ved tilsætning af ovennævnte cholin-salicylat-sulfitholdige forbin-35 delser, og den mængde cholin-salicylat-sulfitholdig forbin- 146735 8 delse, der skal tilsættes for at hindre farvedannelse, er mindst 0,1% og højst 5,0% af den cholinsalicylatsulfithol-dige forbindelse, baseret på mængden af aktiv salicylat-bestanddel i det præparat, der skal stabiliseres.

5 De omhandlede cholinsalicylatsulfitholdige forbindelsers gunstige virkning på farvedannelsen i salicylatpræparater illustreres ved hjælp af nedenstående sammenligningsforsøg.

100 ml 5%'s vandig natriumsalicylatopløsning fremstilles og opdeles i to 50 ml's portioner. Til den ene portion sættes 10 0,5 vægtprocent (baseret på mængden af natriumsalicylat) cholinsalicylatsulfitholdig forbindelse, medens den anden portion forbliver ubehandlet. De to opløsninger anbringes i hver sin kvartsglasflaske og bestråles med ultraviolet lys ved 37°C. Opløsningerne undersøges regelmæssigt med henblik 15 på udvikling af farve.

På tilsvarende måde afprøves en mættet acetylsalicylatopløs-ning, en 10%'s natrium-p-aminosalicylatopløsning og en mættet methylsalicylatopløsning.

Forsøgsresultaterne er anført i nedenståehde tabel I, hvor-20 af det fremgår, at de cholinsalicylatsulfitholdige forbindelser undertrykker eller hæmmer farvedannelsen i de sali-cylatholdige farmaceutiske præparater.

146735 9

S

ti i iQ -Η Ό.

1¾

i -a S SSS8S8SSSSSSSSS|SS

+)>ι-μ tiPtitiøtititititititiPPti223 xj-Hvo «si^iiinnton^inin^in^in^^^^ $'3 S ω i

Γ—I

L· H ov d o

W H

i~ u .5 B1 i ^¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾ §3 3 B'B’B'B'B'B'B'B'B'B'B'B'B'B'B’B’B'B1 i m (¾¾ ko inrj'Ln'ii'^fin^Lnro'i'VDinnM'inm«^'^ I rii ja & * is o

jU

Η Ή fo r-1 IH (d M tn 3 S3 H φ is ω *3 ^5, ι η η η h n y n y y y η h d tn -P o -3 & & & & S' S' S' S1 & 5|5'S’5'S1S'5'S15' hj 4-1 43 id a 4J H ro^'ÆinrovD^'Lnro-^rvDin'^nmro·^'? s s& d —~ S 0\0 •3 I in +J v 3 $ -9-3 1 ^¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾ 3 6 3 g'B’B’S'B'B'B’B'B'S’B'B'B1 B1 B1 S' B* £ u

ω ©. O

I i—i co (Nifiifl^acof'i'fino'iin^i'iiJi^ifinn ja a Μ

CD

X

& , ^

•H -P -P pH

d -η -p -P -η -p g

H Ή -ri -P -H -P IH , -H -P -H

O r) 4J Ή -H M-f-H-P

r; 4J 3 «J H m H-pip-ri -p 3 fd i—i m fd ΐ) -HracdtH -P 3 (d d ^ -3 δ g 3 h 3

•ri -P 4-1 -Η O M 3 ·ΗΜΰΓ3Η·Ρ1-1·Η0Μ3Α IH τΐ H i Ή O Μ -P 4-1 -3 O M p ·Η r-1 d -3 0 WH

ΦΗΗ ‘udtdÆPO-ri-H.S-HpmiHpfdiPpp mop r-iM4J5d&44 prods oh M-P+Jdp.^

hhm 3-HQd>f&dtn+)+3Oaj3-HmvH>igid d)4J+j MxigfdxidP-rio-ri^^fflxisdÆldS

% B 3 b b b b b b f T y -h -h -b -b -b -h B

H-P-rlM........ ....-3

O Q) 4 r-| i—1'—I i—1 i—I r—1 i—Il—Il—I i—1 i—|i—II—Il—Il—Il—Il—li—II—Ir-j mi-i(d(Drd(dididididfdtd(dfd fdididfdrdfdidrd«fd Μ d md MMMMWMMMMMMMMMMMMMH

§ § .3.3 '. '. '. '. '. >. '. '. '. '. '. '. '. '. '. i

^ ^ ^ Ho ^ ^ Γο S

δ έ) 6£i 666666666666666566*

U673S

ίο I praksis blandes den stabiliserende cholinsalicylatsulfit-holdige forbindelse enten med den aktive salicylat-bestand-del, eller den kan blandes i formuleringen før det afsluttende trin. Rækkefølgen for tilsætning af konserveringsmid-5 let vil afhænge af arten af det farmaceutiske præparat, der stabiliseres. Hvis der anvendes stoffer, der ikke kan blandes, som f.eks. olie-vandsystemer, er det vandfasen, der skal have konserveringsmidlet, selv om den aktive salicylat-forbindelse kan opløses i oliefasen.

10 Skulle man således ønske at stabilisere en tablet, der indeholder en salicylatforbindelse, som f.eks. N-methylgluc-ammoniumsalicylat, acetylsalicylsyre eller et metalsalt af salicylsyre, blandes mindst 0,1% og højst 0,5% af den valgte cholin-salicylat-sulfitholdige forbindelse med den aktive 15 salicylat-bestanddel. Blandingen sættes derpå til egnede fortyndingsmidler, binde- og granuleringsmidler, og det ude granuleres, således at der opnås en granulatblanding til tabletter. Blandingen presses derpå til enhedstabletter af passende størrelse og form, indeholdende hver den 20 ønskede mængde aktiv bestanddel. De færdige tabletter forbliver i det væsentlige fri for farve i længere perioder.

En anden fremgangsmåde til stabilisering af ovennævnte salicylatholdige tablet er at sætte den valgte cholin-salicylatsulfitholdige forbindelse til blandingen af den 25 valgte salicylatforbindelse, fortyndingsmidlet, bindemidler og granuleringsmidler før granuleringstrinet. I dette tilfælde blandes den stabiliserende forbindelse helt med granuleringsblandingen for at sikre en ensartet dispersion.

På lignende måde kan den cholinsalicylatsulfitholdige for-30 bindelse blandes med en passende aktiv salicylat-bestanddel før dens blanding i en salve, gel eller opløsning. Ønsker man at beskytte en salicylatopløsning mod farvedannelse, tilsættes den beskyttende forbindelse fortrinsvis før tilsætning af eller samtidig med den aktive salicylatbestand-35 del, skønt der også kan iagttages en god beskyttende virkning, 146735 11 hvis den stabiliserende forbindelse tilsættes før sidste trin.

De følgende eksempler illustrerer fremstillingen af de omhandlede midler samt fremgangsmåden ifølge den foreliggen-5 de opfindelse.

Eksempel 1.

Til 1000 ml af en 0,5 M vandig opløsning af cholin-carbonat sættes 52,5 g natriumbisulfit (vandfrit) og 69,0 g salicylsyre. Hver af de faste reagenser tilsættes skiftevis i små 10 portioner og under konstant omrøring. Opløsningens pH-vær-di bestemmes straks efter tilsætning af hver portion for at undgå, at opløsningens pH-værdi falder under 4. Når alle de faste reagenser er tilsat, og udviklingen af carbondioxid er ophørt, opvarmes opløsningen forsigtigt til 35°C for at 15 fjerne eventuelt tilbageværende opløst carbondioxid. Opløsningen af cholin-salicylat-natriumbisulfit, der således er dannet, er i det væsentlige fri for farve og er tilstrækkeligt ren til at anvendes som sådan til yderligere farmaceutisk fremstilling. Analyse af forbindelsen cholin-20 salicylat-natriumbisulfit er i god overensstemmelse med teoretiske værdier for indhold af salicylat. Beregnet: 57 vægtprocent salicylatdel, baseret på vægten af cholin-salicylat. Fundet: 56,9% salicylatdel.

Ved opvarmning af opløsningen af det dannede cholin-salicylat-25 natriumbisulfit i 24 timer ved en temperatur på 90-95°C er der faktisk ingen forandring fra den oprindelige farve. Cholin-salicylat-natriumbisulfitopløsningens pH-værdi er mellem 6 og 6,8.

Den specifikke elektriske ledningsevne af en 0,5 M opløs-30 ning af cholin-salicylat-natriumbisulfit bestemt ved 25°C er 6,654 x 10 mha Den specifikke elektriske ledningsevne af en 0,5 M vandig opløsning af cholin-salicylat er 3,448 x 10 2mha Den specifikke elektriske ledningsevne af en 0,5 M opløsning af natriumbisulfit er 9,9125 x 10 ^nho. Den bereg- 146735 12 nede specifikke elektriske ledningsevne for en opløsning, der er 0,5 M med hensyn til cholin-salicylat og 0,5 M med _2 hensyn til natriumbisulfit, er 13,3605 x 10 mho, baseret på deres aritmetiske sum af værdierne. Forskellen i elektrisk 5 ledningsevne fra cholin-salicylat-natriumbisulfit og fra dets komponentdele viser dannelse af en ny forbindelse.

Eksempel 2.

3

Til 500 cm propylenglycol sættes 82,6 g cholinhydrogen-carbonat, og blandingen omrøres, indtil der er opnået fuld-10 stændig opløsning. 95,06 g natriummetabisulfit og 69,0 g salicylsyre tilsættes i små portioner, medens man kontrollerer, at pH-værdien er mellem 4,5 og 7. Blandingen omrøres, indtil udviklingen af carbondioxid er ophørt. Forsigtig opvarmning kan anvendes for at opnå opløsning og for 15 at lette fjernelsen af carbondioxid. Opløsningen indeholder det dannede cholin-salicylat-natriummetabisulfit.

En passende prøve af den dannede cholin-salicylat-natrium-metabisulfitopløsning fortyndes med så meget destilleret vand, at der opnås en koncentration på 0,1 M cholin-20 salicylat-natriummetabisulfit, og den specifikke elektriske ledningsevne bestemmes til at være 1,064 x 10 _2mho. Den specifikke elektriske ledningsevne for en 0,1 M opløsning -3 af cholin-salicylat er 4,19 x 10 mho, og den specifikke elektriske ledningsevne for en 0,1 M opløsning af natriummeta- -2 25 bisulfit er 1,46 x 10 mho. Reduceringen i specifik elektrisk ledningsevne for forbindelsen, cholin-salicylat-natrium-metabisulfit, sammenlignet med den aritmetiske sum af ledningsevnerne af de enkelte komponenter i blandingen viser dannelsen af en hidtil ukendt forbindelse.

30 Eksempel 3.

3

Til en egnet beholder, der indeholder 100 cm destilleret vand, sættes 14 g cholin-chlorid og 17,4 g natriumhydro-sulfit. Blandingen omrøres for at opnå en opløsning, og 3 der tilsættes 16 g natriumsalicylat opløst i 100 cm vand.

35 Opløsningsmidlet fjernes i vakuum for at opnå en opslæm- 146735 13 ning, som opløses i absolut methanol og filtreres. Vandfri ether tilsættes indtil uklarhed, og det hele anbringes i et isskab for at krystallisere. Det krystallinske materiale opsamles, tørres i vakuum, og man får et hygroskopisk 5 krystallinsk salt, cholin-salicylat-natriumhydrosulfit.

Den specifikke elektriske ledningsevne bestemt for en 0,1 M opløsning af cholin-salicylat-natriumhydrosulfit er -4 8,8 x 10 mho. Denne værdi er mindre end summen af de individuelle specifikke elektriske ledningsevner for de enkel-10 te komponenter.

Eksempel 4.

Til en egnet beholder, der indeholder 100 ml destilleret vand, sættes 0,1 mol cholincitrat og 0,1 mol lithium-salicylat. Blandingen omrøres, indtil der opnås fuldstæn-15 dig opløsning. Opløsningsmidlet fjernes ved vakuumdestillation, og remanensen opløses i vandfri amylalkohol og filtreres. Opløsningen sættes i isskab for at krystallisere efter tilsætning af tilstrækkeligt acetone til, at der forårsages uklarhed. Det krystalliserede lithiumcitrat 20 fjernes ved filtrering, og filtratet koncentreres i 3 vakuum. Til remanensen sættes 250 cm vandig opløsning indeholdende 0,1 M natriumhyposulfit, og blandingen filtreres, og opløsningsmidlet fjernes på ny i vakuum for at give cholin-salicylat-natrium-hyposulfit.

25 Den specifikke elektriske ledningsevne bestemt for en 0,5 M opløsning af cholin-salicylat-natriumhyposulfit er 6,31 x -3 10 '.nhq> som er mindre end den beregnede sum af de specifikke elektriske ledningsevner bestemt for en ækvimolær koncentration af de enkelte komponenter.

30 Eksempel 5.

Til en vandig opløsning, der består af 5 g cholin-salicylat opløst i 100 ml destilleret vand, sættes 7,26 g natrium-dithionat. Blandingen omrøres og filtreres. Filtratet indeholder en opløsning af cholin-salicylat-natriumdithionat, 35 som kan anvendes til videre farmaceutisk fremstilling· 146735 14

Den aritmetiske sum af den specifikke ledningsevne for ækvi- molære koncentrationer af natriumdithionat og cholin-salicy--2 lat er 9,82 x 10 mho. Den specifikke elektriske ledningsevne af en 0,25 M opløsning af cholin-salicylat-natrium-5 dithionat er 5,36 x 10 mho, hvilket er mindre end den beregnede sum af de separate værdier.

Eksempel 6.

Til en vandig opløsning, der indeholder 28,5 g cholin-carbonat, sættes 13,8 g salicylsyre og 12,6 g natrium-10 sulfit. Blandingen omrøres, indtil der er opnået fuldstændig opløsning, og udviklingen af gasser ophører. Opløsningen af det således dannede cholin-salicylat-natrium-sulfit er tiltræHceligt ren til at anvendes til yderligere farmaceutisk fremstilling. Forbindelsen cholin-salicylat-15 natriumsulfit kan opnås ved at fjerne opløsningsmidlet i højvakuum ved hjælp af forsigtig opvarmning. Forbindelsen danner farveløse krystaller, som er stærkt hygroskopiske og hurtigt absorberer vand ved berøring med atmosfæren. En 0,1 M opløsning af cholin-salicylat-natriumsulfit har en _3 20 specifik elektrisk ledningsevne på 8,16 x 10 mho.

Eksempel 7.

I en trehalset rundbundet kolbe forsynet med omrører, gastilledningsrør og afgangsrør forsynet med fælde anbringes 100 ml vandig opløsning indeholdende 0,1 M cholin-salicylat.

25 Omrøringen begyndes, og opløsningen afkøles til ca. 0°C.

Gasformigt svovldioxid ledes derpå gennem opløsningen, indtil stigningen i opløsningens nettovægt er 8 g. Man bør være opmærksom på, at opløsningens temperatur ikke overstiger 5°C. Når den nødvendige mængde svovldioxid er tilsat, 30 fortsættes omrøringen, medens opløsningen opvarmes til stuetemperatur. Et lige så stort rumfang destilleret vand tilsættes, og den resulterende opløsning, der indeholder det dannede cholin-salicylat-sulfit, er i tilstrækkeligt ren form til anvendelse som sådan eller til yderligere 35 farmaceutisk fremstilling. En 0,05 M opløsning af cholin- 146735 15 salicylat-sulfit har en specifik elektrisk ledningsevne på 9,87 x 10 ^mho.

Eksempel 8.

I stedet for natriumbisulfit anvendt som beskrevet i eksem-5 pel 1, natriummetabisulfit anvendt som beskrevet i eksempel 2, natriumhydrosulfit anvendt som beskrevet i eksempel 3, natriumhyposulfit anvendt som beskrevet i eksempel 4, natriumdithionat anvendt som beskrevet i eksempel 5 og natriumsulfit anvendt som beskrevet i eksempel 6 kan der an-10 vendes en forbindelse i ækvimolære proportioner udvalgt fra gruppen, der består af natriumsulfit, natriumbisulfit, natriummetabisulfit, natriumdithionat, natriumhydrosulfit, natriumhyposulfit, lithiumsulfit, lithiumbisulfit, lithium-metabisulfit, lithiumdithionat, lithiumhydrosulfit, 15 lithiumhyposulfit, kaliumsulfit, kaliumbisulfit, kaliummeta-bisulfit, kaliumdithionat, kaliumhydrosulfit og kalium-hyposulfit. Da resten af trinene er de samme, dannes den respektive cholin-salicylat-alkalimetalsulfitholdige forbindelse. En 0,05 M vandig opløsning af ovennævnte dannede 20 cholin-salicylat-alkalimetalsulfitholdige forbindelse har følgende specifikke elektriske ledningsevne.

Elektrisk Specifik modstand elektrisk led- (ohm) ningsevne _3 25 Forbindelse___(x 10 mho)

Cholin-salicylat-natriumsulfit 41,1 1,93

Cholin-salicylat-natriumbisulfit 30,4 2,61

Cholin-salicylat-natriummetabisulfit 18,8 4,21

Cholin-salicylat-natriumdithionat 16,8 4,71 30 Cholin-salicylat-natriumhydrosulfit 34,3 2,31

Cholin-salicylat-natriumhyposulfit 27,3 2,91

Cholin-salicylat-kaliumsulfit 37,2 2,13

Cholin-salicylat-kaliumbisulfit 26,3 3,01

Cholin-salicylat-kaliummetabisulfit 15,5 5,13 35 Cholin-salicylat-kaliumdithionat 17,3 4,58

Cholin-salicylat-kaliumhydrosulfit 22,0 3,61 146735 16

Elektrisk Specifik modstand elektrisk led-(ohm) ningsevne -3

Forbindelse___(x 10 mho) 5 Cholin-salicylat-kaliumhyposulfit 25,4 3,12

Cholin-salicylat-lithiumsulfit 37,2 2,13

Cholin-salicylat-lithiumbisulfit 28,2 2,81

Cholin-salicylat-lithiummetabisulfit 16,2 4,89

Cholin-salicylat-lithiumdithionat 15,6 5,07 10 Cholin-salicylat-lithiumhydrosulfit 27,3 2,91

Cholin-salicylat-lithiumhyposulfit 23,2 3,42

Den specifikke elektriske ledningsevne for en 0,05 M opløsning af de enkelte reagenser er:

Elektrisk Specifik 15 modstand elektrisk led- (ohm) ningsevne _3

Reagens___(x 10 mho)

Natriumsulfit 51,4 1,543

Natriumbisulfit 34,3 2,31 20 Natriummetabisulfit 18,17 4,36

Natriumdithionat 17,1 4,637

Natriumhydrosulfit 39,9 1,987

Natriumhyposulfit 29,9 2,652

Lithiumsulfit 49,6 1,764 25 Lithiumbisulfit 37,1 2,137

Lithiummetabisulfit 17,9 4,430

Lithiumdithionat 17,0 4,665

Lithiumhydrosulfit 37,7 2,103

Lithiumhyposulfit 28,9 2,744 30 Kaliumsulfit 47,2 1,680

Kaliumbisulfit 32,1 2,470

Kaliummetabisulfit 16,9 4,692

Kaliumdithionat 16,3 4,800

Kaliumhydrosulfit 26,1 3,038 35 Kaliumhyposulfit 26,7 2,970

Cholin-salicylat 78,4 1,01 17 U6735

Eksempel 9.

Til 100 ml af en 50%'s opløsning af cholin-carbonat, opløst i destilleret vand, sættes 0,25 g natriumbisulfit. Blandingen omrøres, indtil der opnås opløsning. Til denne opløs-5 ning sættes derpå 27,6 g salicylsyre i små portioner under omrøring. Carbondioxid frigøres, og når udviklingen af gas ophører, indeholder den vandige opløsning af det således dannede cholin-salicylat en stabiliserende mængde cholin-salicylat-natriumbisulfit, og opløsningen doseres direkte 10 i enhedsdoseringsform for at opnå den tilsigtede terapeutiske virkning.

Skulle man ønske, et flydende farmaceutisk præparat, andet end en opløsning, som f.eks. en sirup, tilsættes en passende mængde sukker, efter at udviklingen af carbondioxid er 15 ophørt. Ønskes en eliksir, tilsættes den rette mængde ethanol i stedet for en del af det vand, der er anvendt til at danne opløsningen af cholin-carbonat. Glycerol, propylenglycol og polyoxyethylenglycol kan anvendes til at danne en flydende opløsning til dosering, og ovennævn-20 te opløsningsmidler kan anvendes som erstatning for det vand og/eller ethanol, som er beskrevet ovenfor. Glycerol, propylenglycol og polyoxyethylenglycol kan være det eneste anvendte opløsningsmiddel eller anvendes som blandinger deraf eller blandes med vand, alkohol eller blandinger 25 deraf. Smagsmaterialer kan om ønsket tilsættes.

I stedet for ovennævnte natriumbisulfit kan der i ækvimolære proportioner anvendes en forbindelse udvalgt fra gruppen, der består af natriumsulfit, natriummetabisulfit, natrium-dithionat, natriumhydrosulfit, natriumhyposulfit, lithium-30 sulfit, lithiumbisulfit, lithiummetabisulfit, lithiumdi-thionat, lithiumhydrosulfit, lithiumhyposulfit, kaliumsulfit, kaliumbisulfit, kaliummetabisulfit, kaliumdithionat, kaliumhydrosulfit og kaliumhyposulfit.

Eksempel 10 18 146735 /Ønsker man en fast doseringsform af en salicylatholdig forbindelse, f.eks. cholinsalicylat, som f.eks. kapsler, tabletter, salver eller geler, anvendes enten en koncentreret 5 opløsning af cholinsalicylat, som f.eks. en opløsning, der indeholder fra 80 til 90% cholinsalicylat, eller den faste form af cholinsalicylat. Den stabiliserende nye forbindelse, som f.eks. cholin-salicylat-lithiummetabisulfit, 0,1-5,0%, sættes til cholinsalicylatet før dets blanding med basis-10 materialet eller bærestoffet. Resten af trinene, der er nødvendige for at tilberede det respektive farmaceutiske præparat, er velkendt for fagmanden og forbliver de samme, og det resulterende produkt findes at være fri for farvedan-nelse, selv ved forlænget lagring.

15 Ved tilberedningen af en tablet kan anvendes bærere og/el-ler fortyndingsmidler, såsom magnesiumsulfat, lactose, sucrose, stivelse eller blandinger deraf, enten sammen med en koncentreret opløsning af cholinsalicylat eller dets tørre form. Efter blanding af de aktive ingredienser og den sta-20 biliserende forbindelse med fortyndingsmidlet og/eller bæreren kan man tilsætte egnede granuleringsmidler og tabletsmøremidler. Tabletter af egnet størrelse, der indeholder en passende mængde cholinsalicylat, tilberedes derpå ved kompression.

25 Foretrækkes kapsler, fyldes en blanding af ovennævnte bærer plus det aktive stof og en passende mængde af den far-vestabliserende nye forbindelse, der er beskrevet heri, direkte i kapsler af egnet størrelse og form.

Ønskes salver, geler og suppositorier, blandes de aktive 30 bestanddele og den udvalgte farvestabiliserende nye forbindelse og sættes til den egnede farmaceutisk antagelige salvebase, gelbærestof eller suppositoriebasismateriale, og det hele males for at opnå ensartet fordeling. Det færdige salve- eller gelpræparat pakkes derpå i enhedsdose-35 ringsformer til dosering, medens suppositoriemassen formes til suppositorier af egnet størrelse til dosering.

146735 19

Farvestabilisering af salicylatholdig gel kan f.eks. opnås ved blanding af 8,72 g N-methylglucammoniumsalicylat med 0,05 g cholin-salicylat-natriummetabisulfit, hvorefter det 3 hele opløses i 40 cm ethylalkohol. Når opløsningen er fuld-5 stændig, sættes 0,01 g cetyldimethylbenzylammoniumchlorid til ethanolet, og det hele filtreres. Egnede smagsstoffer kan om ønsket sættes til alkoholopløsningen.

I en separat flaske, der indeholder 40 ml destilleret vand, opløses 2,75 g methylcellulose-4000 og 5 g glycerol. Op-10 løsningen opvarmes til ca. 50°C og blandes med ovennævnte alkoholopløsning. Blandingen filtreres, og pH-værdien indstilles til at være mellem 5 og 7. Blandingen afkøles hurtigt, således at den danner en gel, som derpå pakkes i enhedsbeholdere. Den resulterende gel er fri for farvedannel-15 se, selv efter lagring i længere perioder.

Ønsker man at stabilisere en emulsion, der indeholder en salicylatforbindelse, som f.eks. menthylsalicylat, opløses 2,5 mg cholin-salicylat-natriumbisulfit i 50 ml jord-nøddeolie, og dertil sættes 1 g menthylsalicylat. Opvarmning 20 kan anvendes for at lette opløsning. I en separat beholder, der indeholder 50 ml destilleret vand, sættes 2 g sorbitol-mono-oleat, den vandige opløsning sættes til jordnøddeolien, og det hele homogeniseres. Det resulterende præparat er en hvid emulsion, der er nyttig som et solbeskyttende derma-25 tologisk præparat, der ikke tager farve selv ved forlænget lagring.

Eksempel 11

Til 0,5 g cholin-salicylat-kaliumsulfit sættes 100 g para-aminosalicylsyre, og blandingen blandes i en tromle, indtil 30 der opstår en ensartet dispersion. Det resulterende pulver kan lagres i længere perioder uden ændring i farven og kan anvendes til yderligere farmaceutisk fremstilling.

Claims (5)

146735

1. Fremgangsmåde til at undertrykke farvedannelse i en salicylatholdig farmaceutisk formulering, kendetegnet ved, at man tilsætter 0,1-5,0% baseret på 5 vægten af aktiv salicylatforbindelse, af en cholin-salicy-lat-sulfitholdig forbindelse med formlen CH., ° θ™3/>™3 C - 0 - N - CH2CH2OR A)“OH -----R-Me(n) hvori Me betyder natrium, kalium eller lithium, og R er sulfit, bisulfit, metabisulfit, dithionat, hydrosulfit eller hypo-10 sulfit, og n er 1 eller 2, eller R er SC>2, og n er 0.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den salicylatholdige farmaceutiske formulering er cholin-salicylat-sirup, cholin-salicylat-tabletter, cholin-salicylat-gel, cholin-salicylat-opløsning eller cholin-sali- 15 cylat-øredråber, og at den cholin-salicylat-sulfitholdige forbindelse er cholin-salicylat-natriumbisulfit eller cholin-salicylat-natriummetabisulfit.

3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den salicylatholdige farmaceutiske formulering er 20 acetylsalicylsyretabletter, og at den cholin-salicylat- sulfitholdige forbindelse er cholin-salicylat-kaliumsulfit.

4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den salicylatholdige farmaceutiske formulering er N-methylglucammoniumsalicylat-bulkpulver, og at den cholin-25 salicylat-sulfitholdige forbindelse er cholin-salicylat-natriummetabisulfit-

5. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den salicylatholdige farmaceutiske formulering er menthylsalicylat-emulsion, og at den cholin-salicylat-sulfit-