DK144524B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-methyl-2-(alkylsulfonylphenoxymethyl)-5-nitro-imidazoler - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-methyl-2-(alkylsulfonylphenoxymethyl)-5-nitro-imidazoler Download PDFInfo
- Publication number
- DK144524B DK144524B DK84177AA DK84177A DK144524B DK 144524 B DK144524 B DK 144524B DK 84177A A DK84177A A DK 84177AA DK 84177 A DK84177 A DK 84177A DK 144524 B DK144524 B DK 144524B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- methyl
- nitro
- imidazole
- imidazoles
- alkyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/91—Nitro radicals
- C07D233/92—Nitro radicals attached in position 4 or 5
- C07D233/94—Nitro radicals attached in position 4 or 5 with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen or sulfur atoms, attached to other ring members
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Preventing Corrosion Or Incrustation Of Metals (AREA)
Description
i U4524 o
Fra dansk patentansøgning nr. 5692/75 kendes en analogifremgangsmåde til fremstilling af l-alkyl-2-(phenoxymethyl)--5-nitro-imidazoler af formlen R2 5 ,-L^.r3
I ^cV°-(W
'-' °2N p 1 2 hvor R er methyl eller ethyl, R er trifluormethyl, tri- 10 chlormethyl, nitro, cyan, methylsulfonyl eller ethylsulfonyl, 3 og R er hydrogen, fluor, chlor, brom, iod, trifluormethyl, trichlormethyl, nitro eller cyan, hvilke forbindelser er virksomme mod forskellige protozoer, især trichomonader, amøber og trypanosomer. Ved denne analogifremgangsmåde fremstilles de 15 ønskede forbindelser ved omsætning af l-alkyl-2-methyl-5-ni-troimidazoler, der i 2-methylgruppen er substitueret med halogen, acyloxy eller arylsulfonyloxy eller med hydroxy, med 2 3 2 3 henholdsvis R - og R -substitueret phenol eller R - og R - -substitueret 1-halogen-, 1-acyloxy- eller 1-arylsulfonyloxy- 2 3 20 -benzen eller ved alkylering af R - og R -substituerede 2-phen-oxymethyl-5-nitroimidazoler.
Det har nu vist sig, at de hidtil ukendte l-methyl-2-- (alkyls.ulfonYlphenoxymethyll-5-nitro-^imidazoler af formlen 25 f\—cH9-0—fi ^—R2 1 °2N . CE3 2 3 hvori R er methylsulfonyl eller ethylsulfonyl, og R er hy- 30 drogen, methyl eller halogen som fluor, chlor, brom eller iod, har lignende virksomhed, og nærværende opfindelse angår derfor en analogifremgangsmåde til fremstilling af disse forbindelser, hvilken fremgangsmåde ifølge opfindelsen er kendetegnet ved, at man oxiderer en 1-methy1-2-phenoxymethyl-5-nitro-35 -imidazol af formlen 2 14452Λ
O
.^N
I - —CB2-0 /' \ A - R II
/''ΐ'' H 3
o2n ^ R
5 hvori A er et svovlatom eller en sulfoxidgruppe (-S0-), R er 3 methyl eller ethyl, og R er hydrogen, methyl eller halogen såsom fluor, chlor, brom eller iod.
De som udgangsforbindelser anvendte l-methyl-2-phen-0xymethyl-5-nitro-imidazoler af formlen II findes beskrevet 10 i dansk patentansøgning nr. 3135/76, og de kan fås ud fra l-methyl-2-chlormethyl-5-nitro-imidazol (der kan fås som beskrevet i de tyske offentliggørelsesskrifter nr. 1.595.929 og 1.470.102) og eventuelt substituerede alkylmercaptopheno-ler eller alkylsulfinylphenoler (der kan fås ud fra de til-15 svarende mercaptophenoler og dialkylsulfat og en eventuelt derpå følgende oxidation med perbenzoesyre) i dimethylform-amid og i nærværelse af kaliumcarbonat.
Til oxidationen anvendes hensigtsmæssigt lige så store eller dobbelt så store molære mængder af et oxidations-20 middel, men ofte kan der med fordel anvendes et overskud af oxidationsmiddel. Anvendes der som udgangsforbindelse de tilsvarende sulfider (A = -S- i formel II), kræves der mindst to molækvivalenter oxidationsmiddel, men anvendes der som udgangsforbindelse de tilsvarende sulfoxider (A = -SO- i formel II), 25 kræves der kun ét molækvivalent oxidationsmiddel. Som oxidationsmiddel kan f.eks. anvendes hydrogenperoxid og persyrer som pereddikesyre, pertrifluoreddikesyre og chlorperbenzoesy-re, især 3-chlorperbenzoesyre, samt salpetersyre, chromsyre og deres salte, og endvidere chromsyreanhydrid, permanganater, 30 hypochloriter, chlorater, perchlorater, periodater og nitrogenoxider, især dinitrogentetroxid.
Oxidationsreaktionerne udføres fordelagtigt i et opløsnings- eller fordelingsmiddel, og hertil egner sig især sådanne opløsningsmidler, som ikke angribes af oxidationsmidlet, 35 f.eks. eddikesyre eller trifluoreddikesyre. Ved anvendelse af perbenzoesyre er også methylenchlorid og chloroform egnede som opløsningsmidler.
144524
O
3
Oxidationsreaktionerne udføres almindeligvis ved temperaturer mellem 0 og 100°C, især ved 40-60°C, og reaktionstiderne er alt efter reaktionsbetingelserne fra nogle minutter til nogle timer.
5 Isoleringen af reaktionsprodukterne sker ved fortyn ding af reaktionsopløsningen med vand under samtidig udfældning eller ved afdampning af det organiske opløsningsmiddel i vakuum. Eventuelt kan der derefter ske en rensning ved omkrystallisation fra egnede opløsningsmidler eller opløsnings-10 middelblandinger.
l-Methyl-2-(alkylsulfonylphenoxymethyl)-5-nitro-imid-azolerne af formlen I egner sig til bekæmpelse af protozosygdomme hos mennesker og dyr som dem, der f.eks. frembrin-15 ges ved infektion med T. vag&ialis, E. histolytica og I. cruci, T. brucci og T. congolense, og de kan anvendes oralt eller lokalt. Til oral indgivning anvendes farmaceutiske præparater som tabletter eller kapsler, som til den daglige dosis indeholder mellem ca. 10 og ca. 750 mg af det virksomme stof, 20 fortrinsvis 30-300 mg, sammen med de sædvanlige tilsætninger af bærere, fortyndingsmidler og/eller strækkemidler. Til lokal anvendelse kan der bruges geleer, cremer, salver eller suppositorier.
Forbindelserne af formlen I udmærker sig ved, at de tå-25 les godt, samtidig med, at de mod trichomonader og amøber in vivo har en tydelig bedre virkning end det kendte sammenligningspræparat Metronidazol.
Forbindelserne af formlen I egner sig især til behandling af fluor-genitalis, hvortil de til lokalbehandling for-30 trinsvis opberedes til vaginal-suppositorier (ovula) eller vaginal-tabletter, som indeholder det virksomme stof i en mængde på 150-500 mg pr. dosisenhed.
I en række sammenligningsforsøg er virkningen af to forbindelser af formlen I mod Trichomonas foetus hos mus sam-35 menlignet med virkningen af fire tidligere kendte, nært beslægtede forbindelser, hvilket gav de i nedenstående tabel anførte resultater.
4
O
U452A
Overlevelsesgraden
Dosis i mg/kg mus for Trichomonas foetus
Fprb._per os_ i 4 mus
Eks. (A) 2 x 25 0 0 0 0 5 2 X 12,5 0000 2 x 6,25 0 0 0 0 2 X 3,125 0111
Eks. (C) 2 X 25 0 0 0 0 10 2 x 12,5 0000 2 X 6,25 0 0 0 0 _2 X 3,125_0 12 1_ M 2x 25 0000 2 x 12,5 0000 15 2 x 6,25 1122 2 x 3,125 2333 N 2 x 100 0000 2 x 50 2 2 3 3 20 2 x 25 3 3 3 4 0 2 x 100 0 0 0 0 2 x 50 0 1 2 2 2 x 25 2 2 3 3 25 P 2x 25 0000 2 x 12,5 0000 2 x 6,25 1 2 2 1 _2 x 3,125_2 3 3 3_ 30 Infektions- kontrol_-___ 3 4 4 4 _ M l-Methyl-2-(2-pyridylsulfonylmethyl)-5-nitro-imidazol DE-Pat. 23 29 376, eksempel 1.
N 1-Methyl-2-hydroxymethyl-5-nitro-imidazol 35 Dansk patent 107.618, eksempel 1.
0 2-Methyl-5-nitro-l-[2-(3-pyridyloxy)-ethyl]-imidazol Dansk patent 135.166, eksempel 1.
P l-Methyl-2-(pyridyl-2-thiomethyl)-5-nitro-imidazol DE-pat. 23 25 159, eksempel 1.
5 14452Λ
O
Af disse resultater fremgår det klart, at de to forbindelser af formlen I er de kendte forbindelser langt overlegne, og lignende virksomhed har de øvrige af formlen I omfattede forbindelser.
5 Fremgangsmåden ifølge opfindelsen illustreres nærme re gennem følgende eksempel.
Eksempel (A) l-Methyl-2-(4-methylsulfonyl-phenoxymethyl)-5-nitro-imidazol 10 I 250 ml iseddike opløses 27,9 g (0,1 mol) l-methyl-2- -(4-methylthiophenoxymethyl)-5-nitro-imidazol (smp. 116°C), og under omrøring tildryppes ved stuetemperatur 24,3 g (0,25 mol) 35%'s hydrogenperoxid, hvorunder temperaturen ved den exoterme reaktion stiger til ca. 45°C. Derefter opvarmes der i endnu 15 1 time til 60°C under omrøring, og efter afkøling til stuetem peratur hældes reaktionsblandingen ud på 800 ml af en is/vand--blanding, hvorpå udfældningen suges fra, vaskes med vand og omkrystalliseres fra isopropanol under tilsætning af aktivkul.
Der fås herved 29 g (dvs. 93% af det teoretiske) l-methyl-2-20 -(4-methylsulfonylphenoxymethyl)-5-nitro-imidazol i form af gullige krystaller med smp. 157°C.
I stedet for udgangsforbindelsen 1-methyl-2-(4-methylthiophenoxymethyl) -5-nitro-imidazol kan der også anvendes det tilsvarende sulfoxid l-methyl-2-(4-methylsulfinylphenoxymethyl)-25 -5-nitro-imidazol (smp. 130°C), og det er da tilstrækkeligt at anvende den halve mængde hydrogenperoxid.
På samme måde kan fremstilles følgende forbindelser: (Bl 1-Methyl-2-(4-ethylsulfonylphenoxymethyl)-5-nitro-imidazol 30 med smp. 132°C ved oxidation af l-methyl-2-(4-ethylthiophenoxy-methyl)-5-nitro-imidazol (smp. 90°C) eller l-methyl-2-(4-ethyl-sulfinylphenoxymethyl)-5-nitro-imidazol (smp. 103°C).
(C) 1-Methyl-2-(3-methyl-4-methylsulfonylphenoxymethyl)-5-ni-35 tro-imidazol med smp. 141°C ved oxidation af l-methyl-2-(3-me-thyl-4-methylthiophenoxymethyl)-5-nitro-imidazol (smp. 108°C)
O
144524 6 eller l-methyl-2-(3-methyl-4-methylsulfinylphenoxymethyl)--5-nitro-imidazol (smp. 121°Cl.
(D} l-Methyl-2-(3-methyl-4-ethylsulfonylphenoxymethyl)-5-njtro-5 -imldazol med smp. 115°C ved oxidation af l-methyl-2-(3-methyl--4-ethylthiophenoxymethyl)-5-nitro-imidazol (smp. 80°C) eller l-methyl-2-(3-methyl-4-ethylsulfinylphenoxymethyll-5-nitro-imidazol (smp. 95°C] .
10 (El 1-Methy1-2-(3-chlor-4-methyIsulfonylphenoxymethylI-5-nitro--imidazol med smp. 153°C ved oxidation af l-methyl-2-(3-chlor--4-methylthiophenoxymethyl)-5-nitro-imidazol eller l-methyl-2--(3-chlor-4-methylsulfinylphenoxymethyl)-5-nitro-imidazol.
15 (Fl l-Methyl-2-(3-chlor-4-ethylsulfonylphenoxymethyll-5-nitro--imidazol med smp. 98°C ved oxidation af l-methyl-2-(3-chlor--4-ethylthiophenoxymethyl)-nitro-imidazol eller l-methyl-2-(3--chlor-4-ethylsulfinylphenoxymethyll-5-nitro-imidazol.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19762607789 DE2607789A1 (de) | 1974-12-16 | 1976-02-26 | Verfahren zur herstellung von 1-methyl-2-(alkylsulfonyl)-phenoxy-methyl)- 5-nitro-imidazolen |
DE2607789 | 1976-02-26 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DK84177A DK84177A (da) | 1977-08-27 |
DK144524B true DK144524B (da) | 1982-03-22 |
DK144524C DK144524C (da) | 1982-09-06 |
Family
ID=5970911
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DK84177A DK144524C (da) | 1976-02-26 | 1977-02-25 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-methyl-2-(alkylsulfonyl-phenoxymethyl)-5-nitro-imidazoler |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
AT (1) | AT361468B (da) |
CA (1) | CA1079738A (da) |
CH (1) | CH624942A5 (da) |
DK (1) | DK144524C (da) |
EG (1) | EG13828A (da) |
ES (1) | ES456117A2 (da) |
FI (1) | FI770599A (da) |
IT (1) | IT1115608B (da) |
LU (1) | LU76834A1 (da) |
NL (1) | NL7701838A (da) |
NO (1) | NO770648L (da) |
SE (1) | SE7702126L (da) |
-
1977
- 1977-02-21 NL NL7701838A patent/NL7701838A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-02-21 ES ES456117A patent/ES456117A2/es not_active Expired
- 1977-02-23 EG EG111/77A patent/EG13828A/xx active
- 1977-02-24 FI FI770599A patent/FI770599A/fi not_active Application Discontinuation
- 1977-02-24 LU LU76834A patent/LU76834A1/xx unknown
- 1977-02-24 CA CA272,551A patent/CA1079738A/en not_active Expired
- 1977-02-24 CH CH231377A patent/CH624942A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-02-24 IT IT20658/77A patent/IT1115608B/it active
- 1977-02-25 NO NO770648A patent/NO770648L/no unknown
- 1977-02-25 AT AT128477A patent/AT361468B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-02-25 DK DK84177A patent/DK144524C/da not_active IP Right Cessation
- 1977-02-25 SE SE7702126A patent/SE7702126L/xx unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NL7701838A (nl) | 1977-08-30 |
DK144524C (da) | 1982-09-06 |
DK84177A (da) | 1977-08-27 |
IT1115608B (it) | 1986-02-03 |
EG13828A (en) | 1982-09-30 |
ES456117A2 (es) | 1978-03-01 |
NO770648L (no) | 1977-08-29 |
CA1079738A (en) | 1980-06-17 |
ATA128477A (de) | 1980-08-15 |
SE7702126L (sv) | 1977-08-27 |
LU76834A1 (da) | 1977-09-26 |
CH624942A5 (en) | 1981-08-31 |
AT361468B (de) | 1981-03-10 |
FI770599A (da) | 1977-08-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0163324A2 (en) | Aminoalkylphenoxy derivatives | |
HU181868B (en) | Process for preparing new imidazole derivatives | |
IL42640A (en) | Substituted 2'-phenoxyalkane-sulfonanilides | |
US3984426A (en) | (1-Alkyl-5-nitro-imidazolyl-2-alkyl)-heteroaryl compounds | |
DK168010B1 (da) | Tetrahydroisoquinolinforbindelser og farmaceutisk middel indeholdende en saadan forbindelse | |
JPS6350353B2 (da) | ||
DK144524B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-methyl-2-(alkylsulfonylphenoxymethyl)-5-nitro-imidazoler | |
JPS60248678A (ja) | 1,2,4,‐トリアゾール誘導体およびその製法 | |
US4933338A (en) | Benzimidazolesulfonamides and their application as drugs | |
JPS58126882A (ja) | フラン化合物及びその製造方法並びにそれを含有する薬剤 | |
US4164412A (en) | Perfluoroalkylsulfonamidoaryl compounds | |
JPH02223570A (ja) | 2―イミノ―6―ポリフルオロアルコキシベンゾチアゾール誘導体類、それらの製造およびそれらを含有している薬学的組成物 | |
Goralski et al. | A convenient synthesis of (chloromethyl) thio aromatics and (chloromethyl) thio heteroaromatics | |
JPS61106574A (ja) | オキサ(またはチア)ジアジン誘導体 | |
US3922277A (en) | (1-Alkyl-5-nitro-imidazolyl-2-alkyl)-pyridyl compounds | |
NO170931B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 2-alkylbenzimidazolderivater | |
JPS6341388B2 (da) | ||
JPS5842195B2 (ja) | チアゾロイソキノリン誘導体の製法 | |
US4057634A (en) | Antiprotozoal(1-alkyl-5-nitro-imidazolyl-2-alkyl)-pyridazines | |
JPS6019317B2 (ja) | チエノチアジン誘導体及びその製造方法 | |
US4110456A (en) | 4-substituted-2-arylimidazoles | |
IL28229A (en) | Benzothiadiazine compounds | |
FI70011B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 3-metyl-4-halogen-5-aminooximetyl-isoxazoler | |
US3551444A (en) | Lower alkyl sulfinyl methyl imidazoles | |
KR800001147B1 (ko) | 1-알킬-2-(페녹시메틸)-5-니트로-이미다졸의 제조방법 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PBP | Patent lapsed |