DK143448B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 13-alkyl-d-homogonadiener - Google Patents

Description

(19) DANMARK (i®?) \Ra/

^ (12) FREMLÆGGELSESSKRIFT od 143448 B

DIREKTORATET FOR PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET

(21) Ansøgning nr. 859/77 (51) intCI.3 C 07 J 63/00 (22) Indleveringsdag 25· feb. 1977 (24) Løbedag 17· okt· 1975 (41) Aim. tilgængelig 25· feb. 1977 (44) Fremlagt 24. aug. 1981 (86) International ansøgning nr. - (86) International indleveringsdag - (85) Videreførelsesdag - (62) Stamansøgning nr. 4699/75

(30) Prioritet 18. okt. 1974, 15989/74, CH

(71) Ansøger F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. AKTIENGESELLSCHAFT, CH-4002 Basel, CH.

(72) Opfinder Andor Fuerst, CH: Marcel Mueller, CH: Juerg Albert

Walter Gutzwiller, CH: Ulrich Kerb, DE: Rudolf Wlechert, DE.

(74) Fuldmægtig Plougmann & Vlngtoft Patent bureau· (54) Analogifremgangsmåde til fremstil®

Ung af 15-alkyl-D-homogonadlener.

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsraåde til fremstilling af hidtil ukendte 13-alkyl-D-homogonadiener med den almene formel I

OR17af5 CQ R13! ^R17aa I ^TT1 ' □ 3 2 143448 hvor R betegner (H,H) eller (a-H,β-0-acyl med højst 7 carbonato-mer), betegner alkyl med højst 7 carbonatomer, R^^a^ betegner hydrogen eller acyl med højst 7 carbonatomer, R^aa betegner alkyl med højst 7 carbonatomer, ethynyl, 1-propynyl eller chlorethy-nyl, og den punkterede linje i A-ringen betegner en yderligere carbon-carbon-binding i 4,5- eller 5(10)-stillingen, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at

et D-homosteroid med den almene formel III

13 0

frS

i 13 3 hvor R , R og den punkterede linje i A-ringen har den ovenfor uaa anførte betydning, omsættes med en en gruppe R afgivende metalorganisk forbindelse, og et vundet D-homosteroid med formlen I, hvor R p er hydrogen, om ønsket, forestres.

Udtrykket "acyl" betegner i nærværende beskrivelse især organiske syrerester, f.eks. rester af alkancarboxylsyrer såsom eddikesyre, propionsyre, capronsyre og valerianesyre, eller oxalsyre, ravsyre, citronsyre eller rester af aromatiske carboxylsyrer såsom benzoesyre.

Alkylgrupper indeholdende op til 7 carbonatomer kan være ligekædede eller forgrenede. Eksempler herpå er methyl, ethyl, propyl, iso- 13 propyl, butyl og isomere deraf. Foretrukne grupper R er methyl og ethyl.

3 U3U8

En foretrukken klasse af forbindelser omfattet af formlen I er 13 sådanne forbindelser, hvor R er methyl eller ethyl, og dobbeltbindingen i ringen A sidder i 4,5-stillingen. Endvidere foretrækkes sådanne forbindelser med formlen I, i hvilke R er ethynyl 1 7aft eller chlorethynyl, og R p er hydrogen.

Eksempler på forbindelser med formlen I er: 17a3-Hydroxy-13-methyl-D-homogona-4,16-dien, 17aa-ethynyl-17afi-hydroxy-13-methyl-D-homogona-4,16-dien, 17aa-ethynyl-13-ethyl-17a3-hydroxy-D-homogona-4,16-dien, 17af}-acetoxy-17aa-ethynyl-13-ethyl-D-homogona-4,16-dien, 3&,17a3-diacetoxy-13’-methyl-D-homogona-4,6-dien, 3|3,17a|3-diacetoxy-17aa-ethynyl-13-methyl-D-homogona-4,6-dien og 3(3,17a3-diacetoxy-17aa-ethynyl-13-ethyl-D-hoinogona-4,6-dien.

Omsætningen af 17a-ketogruppen i en forbindelse med formlen XII med en metalorganisk forbindelse kan udføres på i og for sig kendt måde. Den metalorganiske forbindelse kan være en Grignard-forbindelse, f.eks. ethynylmagnesiumbromid eller propynylmagnesiumbromid, eller en alkalimetalorganisk forbindelse, f.eks. natrium-, kalium- eller lithiumacetylid, eller vinyllithium.

De som udgangsmateriale anvendte D-homosteroider med formlen III kan fremstilles som beskrevet i eksemplerne eller i analogi hermed .

Forbindelserne med formlen I er hormonalt virksomme, idet de f.eks. er stærkt gestagent virksomme. De kan f.eks. anvendes som cyklusregulatorer. Til dette fomål kan bruges doseringer på 0,01 -0,1 mg/kg. Endvidere kan der iagttages en androgen virkning.

De ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse fremstillede forbindelser kan anvendes i fom af farmaceutiske præparater, som indeholder dem i blanding med et til enteral eller parenteral applikation egnet farmaceutisk, organisk eller uorganisk inert bærestof.

143448 4 I modsætning til de i dansk fremlæggelsesskrift nr. 132031 beskrevne steroider indeholder forbindelserne med formlen I en dobbeltbinding i 16,17-stilling. De sidstnævnte forbindelser er de kendte forbindelser overlegne, således har det f.eks. i Clauberg-testen vist sig, at 17aa-ethynyl-13(3-ethyl-17a-hydroxy-D-homogona-4,16-dien (forbindelse A i nedenstående tabel), 33-acetoxy-17aa-ethynyl-13&--ethyl-17a-hydroxy-D-homogona-4,16-dien (forbindelse B) og 38-ace-toxy-17a,18-dimethyl-D-homoestra-4,16-dien-17aB-ol (forbindelse C) har kraftigere gestagen virkning end 17aa-ethynyl-13p-ethyl-D-ho-mogon-4-en-17a-ol-3-on (D-homonorgestrel). Resultaterne fremgår af nedenstående tabel:

Forbindelse Dosis Mc Phail-Index mg (til _kaniner_ A 0,3 peroralt 2,5 0,1 peroralt 1,4 B 0,3 peroralt 2,2 C 0,1 subcutant 3,7 0,03 subcutant 2,9 D-Homonorgestrel 0,3 peroralt 1,3 0,1 peroralt 1,0 På grund af den særlig gode virkning, der udvises af sådanne forbindelser, går foretrukne varianter af fremgangsmåden ifølge opfindelsen ud på, at der fremstilles D-homosteroider med formlen I, hvor Rx er ethynyl, at der fremstilles forbindelser med formlen 13 I, hvor R er ethyl, og dobbeltbindingen i A-ringen sidder i 4,5--stilling, og at der fremstilles sådanne forbindelser med formlen I, hvor R^a^ er hydrogen.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere ved nedenstående eksempler: U3U8 5

Eksempel 1.

Til en opløsning af 2,6 g 13-ethyl-D-homogona-4,16-dien-17a-on i 50 ml absolut tetrahydrofuran sættes 1,66 g lithiumacetylid--ethylendiamin-coruplex, og blandingen omrøres under stadig gennemstrømning af acetylen i 90 minutter ved stuetemperatur. Til oparbejdning hældes blandingen forsigtigt ud på 250 ml vand og ekstra-heres tre gange med ether. Etherekstrakterne vaskes med vand, tørres med natriumsulfat og inddampes i vakuum. Remanensen chromato-graferes på 100 g silicagel. Med hexan-acetone i forholdet 95:5 elueres 1,8 g rent 17aa-ethynyl-13-ethyl-17a-hydroxy-D-homogona--4,16-dien, smeltepunkt 95 - 97°C (ether-hexan), [a]^ ° -193° (c = 1,0 i dioxan).

Udgangsmaterialet kan fremstilles på følgende måde:

Til en opløsning af 3,14 g 13-ethyl-3-methoxy-D-homogona-2,5(10),16--trien-17aØ-ol i 150 ml methanol sættes 10 ml IN og 3 ml koncentreret vandig saltsyre, og der omrøres i 12 timer ved 25 C. Methanolet afdampes på rotationsfordamper, og den vandige remanens ekstraheres tre gange med dichlormethan. Efter vask af de organiske faser med hy-drogencarbonatopløsning, tørring over natriumsulfat og inddampning på rotationsfordamper fås 2,9 g 13-ethyl-17aØ-hydroxy-D-homogona--4,16-dien-3-on; smeltepunkt 191 - 192°C.

4,0 g 17a3-hydroxy-13-ethyl-D-homogona-4,16-dien-3-on omsættes med ethandithiol i methanol og bortrifluoridetherat som katalysator til dannelse af 3,3-ethylendithio-13-ethyl-17af3-hydroxy--D-homogona-4,16-dien, smeltepunkt 156 - 158°C. Dette stof opløses i tetrahydrofuran, sættes til en blanding af 150 ml flydende ammoniak og 30 ml tetrahydrofuran ved -50°C og reduceres derefter ved tilsætning af 800 mg lithium i 50 ml flydende ammoniak til amorft 13-ethyl-17aP-hydroxy-D-homogona-4,16-dien. 1,90 g af dette stof opløses i 65 ml acetone, afkøles til 0°C og behandles i løbet af 5 minutter med 2,0 ml Jones-reagens (Cr03 i 8n h2S04^. Efter omkrystallisation af råproduktet fås 1,3 g rent 13-ethyl-D-homo-gona-4,16-dien-17a-on, smeltepunkt 78 - 79°C (methanol); [α]ρ5 = -10,1° (c = 1,0 i dioxan); ^225 = ^870·

Claims (3)

1. 6 U3U8 Eksempel 2. Analogt med eksempel 1 fremstilles 3|3-acetoxy-13-ethyl-17aø-hy-droxy-17a-methyl-D-homogona-4,16-dien, smeltepunkt 119 - 121°C, [a]^ = -103° (c.= 1,0 i dioxan) . Patentkrav,
2. 1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af 13-alkyl-D-homogona-diener med den almene formel I
3. 13 OR17ai3 R .,17aa / Jtv t A I 3 hvor R betegner (H,H) eller (a-H, β-O-acyl med højst 7 carbon- 1 o 1 7aQ atomer), Rx betegner alkyl med højst 7 carbonatomer, R p be- ILVcict tegner H eller acyl med højst 7 carbonatomer, Rx betegner alkyl med højst 7 carbonatomer, ethynyl, 1-propynyl eller chlor-ethynyl, og den punkterede linje i A-ringen betegner en yderligere carbon-carbon-binding i 4,5- eller 5(10)-stillingen, kendetegnet ved, at et D-homosteroid med den almene formel III O R13 jj A '1 R III