DK143159B - Fremgangsmaade til fremstilling af 4-hydroxymethyl-1-keto-1,2-dihydrophthalazin eller syreadditionssalte deraf - Google Patents

Description

O

143169

Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af den kendte 4-hydroxymethyl-l-keto--1,2-dihydrophthalazin såvel som syreadditionssalte deraf.

4-Hydroxymethyl-l-keto-l,2-dihydrophthalazin udtrykt 5 ved formlen (I)

CHo0H

r c OO· (i> 10 „ o er en kendt forbindelse med smp. 204°C, jf. "Annual Report of Department of Pharmacy", Kanazawa University, Japan, bind 12, 1-6 (1961). Det har imidlertid hidtil overhovedet 15 ikke været kendt, at denne forbindelse har farmaceutisk virkning. I det ovenfor anførte litteratursted er anført, at forbindelsen med formlen (I) fremstilles ved bromering af o-acetylbenzoesyre, hydrolysering af produktet med en syre og omsætning af hydrolysatet med hydrazin, i overensstemmelse 20 med den i "Ber." 40, 72 (1907) beskrevne metode.

I det nævnte litteratursted anføres intet om den fremstillede forbindelses eventuelle farmaceutiske virkninger eller dens eventuelle anvendelighed. Endvidere anføres det, at forbindelsen med formlen (I) fås i et meget lavt udbytte 25 fra nogle få procent op til 10% ved denne uhensigtsmæssige proces, der omfatter mange trin.

Forbindelsen med formlen (I) har farmaceutisk virkning, især ved behandling, herunder forebyggelse og helbredelse, af blødningstilstande, thrombosis og atherosclero-30 sis, og den har ligeledes lav toksicitet (f.eks.

LD^q>4500 mg/kg mus).

Det har nu vist sig, at forbindelsen med formlen (I) let kan fremstilles i højt udbytte på over 90% ved ifølge opfindelsen at omsætte en forbindelse med formlen (II) 35 2

O

143159

COR

i 5 (II)

II

o i hvilken R er en alkoxygruppe med 1-5 carbonatomer eller et halogenatom, med et alkalimetalborhydrid i et indifferent 1° organisk opløsningsmiddel, og at forbindelsen med formlen (I) danner hidtil ukendte additionssalte med organiske eller uorganiske syrer, hvilke additionssalte har farmaceutiske virkninger, der svarer til virkningerne af forbindelserne med formlen (I) eller er disse overlegne.

15 Det er kendt, at der sædvanligvis anvendes lithium- aluminiumhydrid til fremstilling af en primær alkohol ved reduktion af en carboxylsyreester, og at reaktionen ikke finder sted i væsentlig grad med natriumborhydrid, jf.

"Angew. Chem.", 73, 81 (1961) og H.C. Brown: "Hydroboration" 20 242 (1963). Det er ligeledes velkendt, at den nitrogenholdige heteroring let reduceres ved behandling af en nitrogenholdig heterocyclisk forbindelse, især en diazinforbindelse såsom phthalazin eller quinoxalin med lithiurnaluminiumhydrid, jf. "Jikken Kagaku Koza" eller "Lectures on Experimental 25 Chemistry", bind 17, side 61.

I modsætning til hvad der kunne forventes ud fra den ovennævnte kendte teknik har det nu vist sig, at forbindelsen med formlen (I) kan fremstilles i højt udbytte ved omsætning af forbindelsen med formlen (II) med et alkalimetalborhydrid.

20 Ifølge opfindelsen kan forbindelsen med formlen (I) således fremstilles i højt udbytte ud fra et billigt materiale ved en simpel omsætning, ved hvilken reaktionstrinnene forkortes meget.

Den ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen anvendte 25 forbindelse med formlen (II) kan let fremstilles ved en kendt metode. Den kan f.eks. let fremstilles ved den i

O

143159 3 "J. Am. Chem. Soc.", bind 68, side 1316, beskrevne metode ved oxidation af naphthalen med kaliumpermanganat, omsætning af det oxiderede produkt med hydrazin og esterificering af den fremkomne 4-carboxy-l-keto-l,2-dihydrophthalazin ^ på gængs måde eller behandling af denne med thionylchlorid, hvorved den omdannes til syrechloridet.

Som eksempler på forbindelser med formlen (II) kan nævnes 4-methoxycarbonyl-l-keto-l,2-dihydrophthalazin, 4-ethoxycarbonyl-l-keto-l,2-dihydrophthalazin, 4-propoxycar-10 bonyl-l-keto-1,2-dihydrophthalazin, 4-butoxyoarbonyl-l- -keto-1,2-dihydrophthalazin, 4-amyloxycarbony1-1-keto-l,2-dihydrophthalazin , 4-chlorcarbonyl-l-keto-l,2-dihydrophthalazin og 4-bromcarbonyl-l-keto-l,2-dihydrophthalazin.

Som alkalimetalborhydrid kan f.eks. anvendes lithium-15 borhydrid, natriumborhydrid, kaliumborhydrid eller natrium- trimethoxyborhydrid.

Ved fremstilling af forbindelsen med formlen (I) anvendes alkalimetalborhydridet i en mængde på mellem 0,8 og 20 mol, fortrinsvis 1-3 mol pr. mol af forbindelsen med formlen (II), 2° og omsætningen gennemføres i et indifferent organisk opløsningsmiddel. Det har i praksis vist sig hensigtsmæssigt at gennemføre omsætningen i nærværelse af et metalhalogenid såsom calci-umchlorid, magnesiumbromid, lithiumchlorid, lithiumbromid eller lithiumiodid. Når R i formlen (II) er en alkoxygruppe, 25 kan der som opløsningsmiddel anvendes vand eller en C^_g aliphatisk alkohol såsom methanol, ethanol, propanol eller amylalkohol. Det foretrækkes at anvende C^_3-alkoholer.

Når R i formlen (II) er et halogenatom, kan der som opløsningsmiddel anvendes gængse indifferente organiske 30 opløsningsmidler såsom benzen, ethylether, dioxan eller tetrahydrofuran eller blandinger deraf. Når R er et halogenatom, er det tilstrækkeligt at anvende alkalimetalborhydridet i en mængde på ca. 1 til ca. 5 mol pr. mol phthal-azinderivat. Omsætningen kan sædvanligvis gennemføres ved en 35 temperatur i området 0-250°c, fortrinsvis 0-200°C, 4

O

1A3159 helst 0-100°C. Sædvanligvis er reaktionen tilendebragt i løbet af 0,5-3 timer, men reaktionen kan også gennemføres ved lave temperaturer i længere tid. Produktet kan let isole-res og renses.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen illustreres nærmere i de efterfølgende eksempler.

Eksempel 1 *·0 Til en opløsning af NaBH^ i ethanol, fremstillet ved opløsning af 19 g NaBH^ i 120 ml ethanol ved 0-10°C sættes 12 g 4-ethoxycarbonyl-l-keto-l,2-dihydrophthalazin ved 0-10°C under omrøring. Til den således fremstillede suspension sættes en opløsning af 3 g calciumchlorid i 36 ml ethanol, og reaktionsblandingen omrøres i yderligere 5 timer ved stuetemperatur. Ethanolen afdestilleres under formindsket tryk, og remanensen opløses i vand. Opløsningens pH-værdi indstilles på 6-7 med eddikesyre, og der tørres under formindsket tryk. Remanensen ekstraheres kontinuert med chloroform under Π anvendelse af et Soxhlet-apparat. Chloroformekstrakten afdestilleres, og remanensen omkrystalliseres af methanol, hvorved der fås 4-hydroxymethyl-l-keto-l,2-dihydrophthala-zin med smp. 206-208°C. Produktudbyttet er 8,6 g (90%).

25 UV-spektrum: Λ 225 ηιμ (e=l6.100), 245 ηιμ (e=7*T00),

IIlcwC

253 πιμ (e=8.200), 2θ1 ιημ (ε=β.4θθ), 300 πιμ (e=4.500), 312 πιμ (e=2.800).

Eksempel 2 30 En blanding af 3 g 4-carboxy-l-keto-l,2-dihydrophthal- azin og 40 ml thionylchlorid tilbagesvales forsigtigt ved 70-80°C i 1 time på et vandbad. Overskud af thionylchlorid afdestilleres derpå, og remanensen opløses i 30 ml dioxan.

Til dioxanopløsningen sættes portionsvis 2 g natriumborhy-35 drid ved 0-10°C under omrøring. Reaktionsblandingen omrøres i yderligere 1 time, og derpå afdestilleres opløsningsmidlet.

O

143159 5

Remanensen omkrystalliseres af vand, hvorved der fås 4-hydroxymethyl-l-keto-l,2-dihydrophthalazin med smp. 201-202°C. Produktudbyttet er 2,1 g (70%),