DK143130B - Indazolderivater til anvendelse som mellemprodukter til fremstilling af indazolderivater med beta-receptorblokerende virkning - Google Patents

Description

(11) FREMLÆGGELSESSKRIFT 1^-3130 DANMARK (51) Int. Cl.3 c 07 D 231/56 §(21) Ansøgning nr. 1928/80 (22) indleveret den 1 . maj 1 980 (24) Løbedag 27· apr. 1977 (44) Ansøgningen fremlagt og ffomlæggelsøsakriftet offentliggjort den 29· jun. 1 9 8l

DIREKTORATET FOR

PATENT-OG VAREMÆRKEVÆSENET (30) Prioritet begsret fre døn

50. apr. 1976, 2619165, DE

(4l) Aim. tilg. 1. maj 198Ο <71> BOEHRINGER MANNHEIM GMBH, Mannhelm-Waldhof, DE.

(72) Opfinder: Fritz Wiedemann, DE: Wolfgang Kampe, DE.

(74) Fuldmægtig under ugens behandling:

Firmaet Chas. Hude.

(54) Indazolderivater til anvendelse som mellemprodukter til fremstilling af indazolderivater med beta-receptorblokerende virkning.

Den foreliggende opfindelse angår indazolderivater til anvendelse som mellemprodukter til fremstilling af indazolderivater med β-receptorblokerende virkning og med den almene formel 0-CHo-CH-CHo-NH-R2 i 2 , 2 'bo

H

143130 i 2 hvori R betyder hydrogen eller en alkvlqruppe med 1-3 carbon-2 atomer, og R betyder en ligekædet eller forqrenet alkylqruope med 3-4 carbonatomer, som eventuelt kan være substitueret med en methylmercaptogruppe.

5 Forbindelserne ifølge opfindelsen er ejendommelige ved, at de har den almene formel

OH

A— C il

R I

Ac hvori R^ har den ovenfor angivne betydning, og Ac betyder en acylgruppe med 1-7 carbonatomer.

Det har vist sig, at de hidtil ukendte forbindelser med den al-10 mene formel I er værdifulde mellemprodukter til fremstilling af nyttige, farmakologisk virksomme stoffer med den almene formel II som om-handlet i DK fremlæggelsesskrift nr. 137.956. Således kan der ved hjælp af simple omsætninger af forbindelserne med den almene formel I, først med reaktive forbindelser med formlen III

Hal - CH0- CH - CH„ 2 \/ 2 X0 (III) 15 hvori Hal betegner et halogenatom, opnås mellemprodukter, som der på med alkylaminer med 3-4 carbonatomer, såsom ispropylamin og tert.-butylamin, resulterer i 3-indazol-(4)-oxy-propanol-(2)-aminer, der egner sig som hæmningsstoffer overfor de adrenerge B-re-ceptorer til behandling og forebyggelse af hjerte- og kredsløbs-20 sygdomme. Ved omsætning af l-acetyl-4-(2,3-epoxynropoxy)-indazo-lyl med isopropylamin opnås f.eks. 1-[indazolyl-(4)-oxy]-3-iso-propylaminopropanol-(2), jvf. eksempel 1 i fremlægcelsesskrift 143130 3 nr. 137.956. Ved hjælp af omsætninger med andre komponenter kan der udfra disse også fremstilles kredsløbsaktive og antialler-giske virksomme forbindelser, jvf. side 2-3 i nævnte fremlæggelsesskrift samt den tilhørende tabel med forsøgsresultater.

5 Forbindelserne med den almene formel I kan fremstilles på i og for sig kendt måde, fortrinsvis ved at man fra forbindelser med den almene formel IV

fCHrO

A <IV)

r1 I

Ac hvori R^ og Ac har de ovenfor anførte betydninger, fraspalter benzylgruppen hydrolytisk i nærværelse af ædelmetalkatalysato-10 rer*

Forbindelser med den almene formel IV er beskrevet i beskrivelsen til dansk patentansøgning nr. 1996/78.

Substituenten i betydningen en alkylgruppe kan som nævnt indeholde 1-3 carbonatomer, idet methylgruppen foretræk-15 kes

Med acylgruppen skal som nævnt forstås grupoer med 1-7 carbonatomer, fortrinsvis acetylgruppen eller benzoylgruppen.

Ved fremgangsmåden spaltes forbindelserne med den almene formel IV hydrogenolytisk i nærværelse af ædelmetalkatalysatorer i et 20 protisk opløsningsmiddel (f.eks. methanol) og ved normalt tryk.

I de efterfølgende eksempler beskrives fremstillingen af forbindelserne ifølge opfindelsen nærmere.

4 143130

Eksempel 1 l-acetyl-4-hydroxy-indazol

Ved hjælp af hydrogenolyse af l-acetyl-4-benzyloxy-indazol i nærværelse af palladium-carbon (10%) i methanol ved normalt 5 tryk opnås beige krystaller med smeltepunkt 140-142°C (fra vand).

Eksempel 2 l-acetyl-4-hydroxy-6-methyl-indazol

Analogt med eksempel 1 opnår man ved hjælp af hydrogenering af 10 l-acetyl-4-benzyloxy-6-methyl-indazol et fra methanol i svagt gullige krystaller krystalliserende produkt med smeltepunkt 191-192°C.

På analog måde opnår man: a) l-acetyl-4-hydroxy-5-methyl-indazol med smeltepunkt 185-196°C 15 b) l-acetyl-4-hydroxy-7-methyl-indazol med smeltepunkt 135-136°C c) l-acetyl-4-hydroxy-6-ethyl-indazol med smeltepunkt 161-163°C.