DK142875B - Fremgangsmåde til fremstilling af adenin. - Google Patents

Description

.S' (11) FREMLÆGGELSESSKRIFT 1 U2S7 5 DANMARK (51) Int. Cl.3 C 07 D 473/34 _±_ (21) Ansøgning nr. 1717/77 (22) Indleveret den 19* &pr. 1977 f(24) Løbedag 19. apr. 1977 (44) Ansøgningen fremlagt og ro fremlæggelsesskriftet offentliggjort den 1 O· f©b. 1 9°1

DIREKTORATET FOR

PATENT-OG VAREMÆRKEVÆSENET (30) Prioritet begæret fra den mm (71) MERCK & CO. INC., Rahway, New Jersey, US.

(72) Opfinder: Michael Cornells Vander Zwan, 30 Shelley Drive, Somerset, New Jersey, US: Donald Floyd Reinhold, 564 Parkview Avenue, North Plainfield,

New Jersey, US.

(74) Fuldmægtig under sagens behandling:

Ingeniørfirmaet Hofman-Bang & Boutard.

(54) Fremgangsmåde til fremstilling af adenin.

Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af adenin ud fra arylazomalononitril og formamid i nærværelse af ammoniak.

Adenin og β-aminopurin er et naturligt forekommende produkt, der er velkendt som mellemprodukt ved fremstilling af forskellige slutprodukter (se USA patentskrift nr. 3 846 426). Det er kendt, at adenin kan fremstilles ud fra 4,6-diamino-5-arylazopyrimidin (se Baddi-ley et al., "Jour. of the Chem. Soc." Part II (1943) side 386-387 og Cavalieri et al., "Jour. of the Am.Chem.Soc." Vol. LXXI (Jan.-April 1949) side 533-536). Det fremgår af Japansk patent publikation 2 142875 28497/73» at adenin kan fremstilles i ét trin ved omsætning mellem arylazomalononitril og formamid i nærværelse af ammoniak under samtidig katalytisk reduktion. Det har dog vist sig, at det ved denne proces fremstillede produkt er yderst urent og ikke opnås i tilfredsstillende udbytte. Dette skyldes formentlig for tidlig fjernelse af arylgruppen i arylazomalononitril ved hydrogeneringr Det resulterende aminomalononitril menes at være relativt ustabilt og dekomponere under reaktionsbetingelserne. Det fremgår endvidere af japansk patentpublikation nr. 81394, at adenin kan fremstilles ved behandling af arylazomalononitril med formamid i nærværelse af ammoniak efterfulgt af behandling af den opnåede pyri-midin med myresyre eller et derivat deraf under reducerende betingelser. Denne fremgangsmåde giver også et ret ringe udbytte af mindre ren adenin.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen, der er ejendommelig ved det i krav 11 s kendetegnende del anførte, giver yderst ren adenin i stort udbytte.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan udføres i et opløsningsmiddel, såsom methanol, ethanol, isopropanol, cycliske og acyoliske ethere, methylenchlorid, ethylendichlorid, hexan, oxan eller de-can. Arten af opløsningsmidlet er ikke kritisk, ;men ifølge en foretrukken udførelsesform anvendes formamid som opløsningsmiddel i betydeligt overskud, såsom 10-20 mol pr. mol arylazomalononitril. Da der kun kræves et mol til reaktionen, udnyttes overskuddet kun som opløsningsmiddel. De anvendte ammoniumsalte omfatter ammoniumsalte af enhver uorganisk eller organisk syre. Eksempler herpå er ammoniumacetat, -sulfat, -iodid, -chlorid, -carbonat, -propionat og -nitrat. Saltet er fortrinsvis et ammoniumhalogenid , som er billigt og let tilgængeligt. Ammoniumsaltene ankendes sædvanligvis i mængder på mindst 0,1% efter vægt, baseret på vægten af arylazomalononitril, dog fortrinsvis 5 - 100 %, især 10 - 60 %.

Den ved reaktionen anvendte temperatur ligger sædvanligvis mellem 50°Gi og 400°C, men temperaturen kan om ønsket varieres. Hvis en særlig lang reaktionstid ikke er nogen ulempe, kan der f.eks.

5 U2875 anvendes stuetemperatur, men i så fald kræves mange dage til afslutning af reaktionen. Under sædvanlige omstændigheder anvendes en temperatur mellem 90° C og 250°C, og det foretrukne område er 100 - 200°C, fortrinsvis 140 - 160°C.

Ved reaktionens udførelse anvendes mindst 1 mol ammoniak pr. mol arylazomalononitril, hvis optimale udbytter ønskes. Selv om der kan anvendes mindre mængder kræver reaktionen 1 mol, og enhver mindre mængde vil resultere i formindsket udbytte. Baseret på vægten af arylazomalononitril bør ammoniak være til stede i mængder fra 10 til 300%, fortrinsvis 25 til 100% efter vægt. Sædvanligvis benyttes 50 til 90%.

Det her anvendte udtryk "aryl" benyttes om ethvert organisk radikal» der er afledt af et aromatisk carbonhydrid. Også omfattet er sådanne radikaler, som indeholder substituenter, såsom amino, halogen, alkyl, nitro, hydroxy, alkoxy, aryloxy, carboxyl eller cyano.

Ved fremstilling af adenin fjernes arylgruppen tander slutreaktio-nen, og arten af denne substituent er ikke kritisk. Der kan endog anvendes substituenter, som indgår i reaktionen, da sådanne reaktioner kun resulterer i dannelsen af urenheder, når arylgruppen fjernes. Fortrinsvis er arylgruppen usubstitueret.

Ved udtrykket "derefter” skal forstås, at reaktionen af arylazomalononitril til dannelse af 4,6-diamino-5-arylazopyrimidin kan forløbe til afslutning, før pyrimidin-forbindelsen hydrogeneres til dannelse af adenin. Med andre ord gennemføres hydrogeneringsreaktionen ikke samtidig med dannelse af pyrimidin, hvilket medfører en forbedring af udbytterne og renheden.

Ved udførelse af hydrogeneringsreaktionen kan der benyttes et vilkårligt opløsningsmiddel af den ovenfor angivne art, men også i dette tilfælde foretrækkes amid som opløsningsmiddel. Da 2 mol formamid kræves ved reaktionen for hvert mol pyrimidinforbindelse, foretrækkes det at anvende et overskud, såsom fra 4 til 20 mol formamid som reagens og opløsningsmiddel. Hvis opløsningsmidlet er det samme for begge reaktionstrin, er det unødvendigt at isolere mellemproduktet. Fortrinsvis anvendes en hydrogeneringskata 4 142875 lysator ved reaktionen i mængder på 0,1 - 10%, baseret på vægten af pyrimidinforbindelsen, foretrukkent 0,5 - 2,5% og sædvanligvis 1%. Hydrogeneringskatalysatoren kan være en vilkårlig velkendt katalysator, såsom platin, bly, Raney-nikkel, kobber, rhodium, ruthenium og alle andre metaller fra grupperne VIII, IB, IIB, VB, VIB og VTIB i det periodiske system. Andre hydrogeneringskatalysatorer kan om ønsket udvælges.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen skal i det efterfølgende illustreres nærmere ved hjælp af nogle udførelseseksempler. Alle delene er udtrykt i vægtdele, med mindre andet er angivet.

EKSEMPEL 1

Præparation af 4,6-diamino-5-phenvlazopyrimidin I en 500 ml autoklav blev i rækkefølge indført 2,12 g ammoniumchlo-rid (0,04 mol), 17,0 g phenylazomalononitril (0,10 mol) og 92 ml formamid. Apparatet blev skyllet med ammoniak, lukket og derefter mættet med ammoniak ved et tryk på 0,7 kg/cm . Apparatet blev derefter opvarmet under omrøring ved 1000 omdrejninger per min. til 160°C i 5 timer, idet trykket lejlighedsvis blev aflastet til p opretholdelse af 2,8 til 5,5 kg/cm . Efter afkøling til stuetemperatur blev ammoniakken udskyllet med nitrogen, de dannede orange stoffer blev frafiltreret (modervæsken blev anvendt til recirkulering) , og kagen blev først skyllet med 12 ml frisk formamid og derefter med 10 ml vand. Filterkagen blev tørret i vakuum (100°C, 20 mm Hg i tre timer) og gav 19,55 g 4,6-diamino-phenylazopyrimidin (91,4% udbytte); U.V. (0,1M HC1 i methanol)^max = 570, E% = 895, smp: 295-500°C, ækv. vægt (HC10^) 216,5 (99,0 rent), tic (silicagel, CHCl^iMeOH 6:1 efter vol.): enkelt plet.

EKSEMPEL 2

Præparation af adenin. fra phenylazomalononitril I en glasklædt autoklav indføres 20 ml ethylalkohol, 4,5 g formamid, 0,55 ammoniumchlorid, 4,25 g phenylazomalononitril, 4 g ammoniak og 0,15 g Raney-nikkel. Apparatet lukkes og opvarmes til 5 142875 150°C og henstår ved denne temperatur uden rystning i 4 timer. Efter dette tidspunkt indføres hydrogen til opnåelse af et tryk på 91-98 kg/cm^ i apparatet, og reaktionen fortsættes ved 150°C under omrystning i yderligere 8 timer. Efter afkøling til stuetemperatur afdestilleres flygtige stoffer, og remanensen opløses i vand indeholdende 0,40 g natriumhydroxid. Efter omrystning i 20 minutter frafiltreres den uopløselige katalysator. Filtratet oparbejdes på sædvanlig måde (dvs. ved tilsætning af saltsyre til en pH-værdi på 7,0 og frafiltrering af faste stoffer) til opnåelse af et stof, som efter tørring i vakuum og ved 80°C udgør 3,0 g.

Dette stof har samme som adenin ved tyndtlagschromatografi og udviser en enkelt plet. U.V. (N/10 HCl)Amax 263, E% 822 viser 85% renhed. Væskechromatografi (L.C.) svarer til analytisk adenin og indicerer 73,8% renhed. L.C. indicerer også, at filtratet indeholder yderligere 0,25 g adenin. Det totale udbytte korrigeret for renhed (3,0) (0,738) + 0,25 g, svarer til 2,47 g eller 73%.

EKSEMPEL 3

Præparation af 4,6-diamino-5-nhenylazopyrlmldln

Eksempel 1 gentages som beskrevet med den ændring, at intet am-moniumchlorid tilsættes. Efter oparbejdning på samme måde fås 19,5 g, (udbytte 91,16%) mindre rent 4,6-diamino-5-phenylazopyri-midin, U.V. (0,1N HCl)Amax = 365, E% = 786; smp: 280-297°C; ækv. vgt. (HC104) 224,8 (95,3% rent); tic, silicagel (CHCl^:

MeOH 6:1, efter vol.): spor af to urenheder. Dette eksempel viser, at der uden ammoniumsalt opnås et lavere udbytte, og at produktet er urent.

EKSEMPEL 4

Præparation af 4.6-diamino-5-phenylazopyrimidin

Eksempel 1 gentages som beskrevet med den ændring, at ammoniumacetat tilsættes. Efter oparbejdning på samme måde fås 19,92 g 4,6-diamino-5-phenylazopyrimidin (93,2%): U.V. (0,1N HCl)Amax = 365, E% = 773; smp: 298-300°C; ækv. vgt. (HCIO^) 218; tic, silicagel (CHCl^:Me0H 6:1, efter vol.): enkelt plet. Eksemplet viser, at andre ammoniumsalte er egnede til reaktionen.

6 142875 EKSEMPEL 5

Præparation af 4,6-diamino-5-pherryiazopyrimidin

Eksempel 1 gentages som beskrevet med den ændring, at ammonium-iodid tilsættes. Efter oparbejdning på samme måde fås 19,20 g 4.6- diamino-5-phenylazopyrimidin (89,7%): U.V. (0,1 N HCl)7\,max = 365, E% = 817; smp: 299-302°C; ækv. vgt. (HC104) 213,8; tic, silicagel (CHCl^tMeOH 6:1, efter vol.): enkelt plet. Eksemplet viser, at andre ammoniumsalte er egnede til reaktionen.

EKSEMPEL 6

Præparation af 4,6-diamino-5-phenylazopyrimidin

Eksempel 1 gentages som beskrevet med den ændring, at ammoniumsulfat tilsættes. Efter oparbejdning på samme måde fås 19,6 g 4.6- diamino-5-phenylazopyrimidin (91,4%) : U.V. (0^1 N HC1) ^ max = 365, E% = 808; smp: 293-297°C; ækv. vgt. (HC104) 217,6; tic, silicagel (CHGl^:Me0H 6:1, efter vol.): enkelt plet. Eksemplet viser, at andre ammoniumsalte er egnede til reaktionen.

EKSEMPEL 7-10

Eksempel 1 gentages med den ændring, at reaktionen udføres ved forskellige temperaturer som angivet i følgende tabel:

Smp. Ækv. U.V

Eksempel Temp. Udbytte Udbytte ( C) vgt. (0, IN HCl) (V) (gram) (%) (HCIO4) l^max 365) 7 90 17,0 17,0 255-264 190,4 1090 8 120 18,5 86,5 252-259 206,7 863 9 250 13,2 61,8 299-305 214,8 785 10 25 Noget materiale ved tic.

7 142875

Tabellen viser, at reaktionen kan udføres under varierende temperaturbetingelser . Fortrinsvis ligger temperaturen i området fra 90°C til 250°C.

EKSEMPEL 11

Præparation af adenin fra 4,6-diamino-5-arvlazopyrimidin I en 300 ml autoklav indføres i rækkefølge 24 ml formamid (27 g, 0,6 mol), 21,42 g 4,6-diamino-5-phenylazopyrimidin (0,1 mol), 80 ml isopropanol og 240 mg 5% Pd/C. Apparatet lukkes, og der indføres hydrogen til et tryk på 84 kg/cm^, hvorpå der opvarmes til 200°C under rystning i 8 timer. Beholderen afkøles til stuetemperatur, og det lysegule adenin filtreres (alle overførsler sker med modervæsken). Filterkagen opløses i 50 ml 2N natriumhydroxidopløsning. Reduktionskatalysatoren frafiltreres, og filtratet neutraliseres til pH-værdi på 7,0. Det hvide adenin opsamles på en tragt og vaskes med 20 ml vand. Efter tørring i vakuum (100°C, 20 mmHg, 3 timer) fås 12,75 g adenin (udbytte 94,5%): U.V. (0,1 N HCl)Amax = 263, E% = 928; smp: 358°C, væske chroma to gr af i, vægt % adenin = 94,7% rent; tic, silicagel (CHCl^iMeOH 6:1 efter vol.): enkelt plet.

EKSEMPEL 12

Præparation af adenin uden isolation af 4,6-diamino-5-phenylazo-pyrimidin_ I en 300 ml autoklav indføres i rækkefølge 2,13 g ammoniumchlorid (0,04 mol), 17,0 g phenylazomalononitril (0,10 mol), 240 mg 5%

Pd/C og 92 ml formamid, som indeholdt 12% ammoniak efter vægt. Apparatet rystes ved 150°C i 5 timer og fyldes derefter med hydro-gen ved et tryk på 84 kg/cm' . Efter henstand under rystning ved denne temperatur i yderligere 5 timer afkøles apparatet til stuetemperatur. Ved samme oparbejdningsmetode som beskrevet for adenin i eksempel 11 fås 10,8 g adenin (udbytte 80%) U.V. (0,1 N HCl) 7^ max = 263, = 900, smp: 355°C, L.C. vægt% adenin = 92% rent, tic enkelt plet.